CZ20012841A3 - Soli farmaceuticky účinných peptidů s prodlouľeným uvolňováním a způsob jejich výroby - Google Patents
Soli farmaceuticky účinných peptidů s prodlouľeným uvolňováním a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012841A3 CZ20012841A3 CZ20012841A CZ20012841A CZ20012841A3 CZ 20012841 A3 CZ20012841 A3 CZ 20012841A3 CZ 20012841 A CZ20012841 A CZ 20012841A CZ 20012841 A CZ20012841 A CZ 20012841A CZ 20012841 A3 CZ20012841 A3 CZ 20012841A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- peptide compound
- peptide
- ionic
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 60
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 55
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 52
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 46
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims abstract 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 12
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- OFQNFLLLCMQNEP-KQCGYNJJSA-N chembl2106408 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCNC(/NCC)=N\CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OFQNFLLLCMQNEP-KQCGYNJJSA-N 0.000 claims description 5
- 108700027435 detirelix Proteins 0.000 claims description 5
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims description 4
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims description 4
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N (2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC(N)C(C)C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=NC=C1 WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N 0.000 claims description 3
- WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5r,6s) Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N 0.000 claims description 3
- VSZVSSYQFUFEQG-GJZGRUSLSA-N (2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CC=C21 VSZVSSYQFUFEQG-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 3
- 108010082661 2-naphthylalanyl-glutamic acid Proteins 0.000 claims description 3
- 108010046892 A 75998 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 claims description 3
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- -1 azaline B Chemical compound 0.000 claims description 3
- 229940127233 azaline B Drugs 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 claims description 3
- 108010092834 ramorelix Proteins 0.000 claims description 3
- 229950000277 ramorelix Drugs 0.000 claims description 3
- 229950011372 teverelix Drugs 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229950003747 detirelix Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 claims description 2
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 101710150620 Anionic peptide Proteins 0.000 claims 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Soli farmaceuticky účinných peptidů s kontinuálním uvolňováním a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických kompozic farmakologicky účinných polypeptidů, které poskytují kontinuální uvolňováni polypeptidů v prodloužené době.
Dosavadní stav techniky
Podle dosavadního stavu techniky (WO 98/2^42) se nárokují farmaceutické formulace obsahující stabilní, ve vodě nerozpustný komplex složený z peptidové sloučeniny (například z peptidu, polypeptidů, proteinu, peptidomimetika apod.), přednostně z farmaceuticky účinné peptidové sloučeniny a nosné makromolekuly, které umožňují kontinuální dodávání peptidové sloučeniny in vivo po podání komplexu. Komplex podle dosavadního stavu techniky může umožňovat kontinuální dodávání farmaceuticky účinné peptidové sloučeniny pacientovi po prodlouženou dobu, například po dobu jednoho měsíce. Kromě toho spojení peptidové sloučeniny a nosné makromolekuly do pevného stabilního komplexu umožňuje zavedení vysokých koncentrací peptidové sloučeniny do formulace.
Komplex podle dosavadního stavu techniky je tvořen kombinací peptidové sloučeniny a nosné makromolekuly za podmínek, za kterých se vytváří v podstatě ve vodě nerozpustný komplex, například vodné roztoky peptidové sloučeniny a nosičové makromolekuly se míchají, dokud se komplex nevysráží.
• ·
Komplex může být ve formě pevné látky (například pasty, granule, prášku nebo lyofilizátu) nebo prášková forma komplexu se může rozmělnit dostatečně jemně pro vytvoření stabilních kapalných suspenzí nebo polotuhých disperzí.·
V přednostním provedení je peptidovou sloučeninou ve vodě nerozpustného komplexu analog LHRH, více přednostně antagonista LHRH, a nosnou makromolekulou je aniontový polymer, přednostně karboxymethylcelulóza sodná. Komplex podle vynálezu je vhodný pro sterilizaci, jako je ozařování zářením gama nebo ozařování elektronovými paprsky, před podáváním in vivo.. Poskytují se také způsoby léčení pacienta za podmínek vhodných k léčení analogem LHRH podáváním kompozice obsahující analog LHRH podle vynálezu pacientovi.
Pro výrobu nárokovaných komplexů se mají připravovat poměrně vysoko koncentrované roztoky peptidové sloučeniny ve vodě (5 až 25 mg/ml). Kvůli vlastní tendenci mnoha peptidových sloučenin agregovat nelze zajistit, aby se mohly připravit roztoky bez agregátů v čisté vodě použitím nárokovaných výrobních postupů. V závislosti na rozpustnosti specifické peptidové sloučeniny ve vodě a na technice použité pro přípravu tohoto roztoku může být koncentrovaný roztok peptidu ve vodě bez agregátů nebo znečištěn měnícími se koncentracemi a odlišnými typy peptidových agregátů a sraženin. Protože tento vysoce koncentrovaný roztok peptidu je výchozí látkou pro výrobu nárokovaných komplexů, rozpouštění peptidové sloučeniny ve vodě je zřejmě kritickým stupněm.
Pomocí přidání vodného roztoku karboxymethylcelulózy sodné k těmto neúplně definovaným a charakterizovaným vysoce koncentrovaným peptidovým roztokům v proměnlivých poměrech (0,1:1 až 0,5:1 (hmotn./hmotn.)) se spontánně vytvářejí • ·
komplexy nebo sraženiny nedefinovaným a nekontrolovaným způsobem. Sraženiny se shromažďuji filtraci nebo centrifugováním, promytim vodou a sušením. Pevná látka se potom rozmělňuje použitím třecí misky a těrky. Potom se analyticky stanoví obsah peptidové sloučeniny. Vzhledem k výrobnímu postupu se nemůže zaručit tvorba stechiometrických komplexů reprodukovatelným a úplně definovaným způsobem.
Kromě toho přidáním karboxymethylcelulózy sodné (obsahující 6,5 až 9,5 % sodíku podle USP) se dostává do kontaktu s peptidovou sloučeninou významné množství kovových iontů, tj. sodných iontů. V přítomnosti solí by se mohly peptidy a proteiny srážet. Proto není' jasné, zda komplexy nebo sraženiny popsané v dosavadním stavu techniky se vytvářejí z důvodu interakcí mezi peptidovou sloučeninou a funkčními skupinami karboxymethylcelulózy samotné nebo výhradně účinkem sodných iontů způsobujícím srážení peptidů nebo neznámými a nekontrolovatelnými kombinacemi těchto dvou procesů.
Po vysušení a rozmělnění se peptidové formulace popsané v dosavadním stavu techniky suspendují ve fyziologickém roztoku, což také vede k dalším nežádoucím nekontrolovaným procesům.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující stabilní, úplně definovanou stechiometrickou sůl skládající se z kyselé nebo zásadité peptidové sloučeniny (jako je například peptid, polypeptidový protein, peptidomimetikum atd.) a iontové zásadité nebo kyselé nosné makromolekuly, umožňující kontinuální dodávání peptidové sloučeniny po podání soli specifické peptidové sloučeniny in vivo.
• ·
Iontovou nosnou makromolekulou může být aniontový polymer, například aniontový polyalkohol, jeho derivát nebo fragment.
Dále může být iontovou nosnou makromolekulou aniontový polysacharid a jeho derivát nebo fragment. Přednostně je nosnou makromolekulou karboxymethylcelulóza. Nosná'makromolekula ve farmaceutické kompozici může být dále vybrána ze souboru zahrnujícího algin, alginovou kyselinu, alginát sodný, aniontový acetátový polymer, iontové akrylové nebo methakrylové polymery a kopolymery, pektin, tragant, xantanové gumy, aniontové deriváty karagenanu, aniontové deriváty polygalakturonové kyseliny, sulfatovaný a sulfonovaný polystyren, sodný glykolát škrobu a jejich deriváty a.fragmenty.
Iontovou nosnou makromolekulou může být také albumin, želatina (typu A nebo typu B) a jejich deriváty a fragmenty.
Kationtovými polymery mohou být také poly-L-lysin a jiné polymery zásaditých aminokyselin.
Peptidem ve směsi je farmaceuticky účinná peptidová sloučenina a může být monovalentním, divalentním nebo vícevalentním kationtovým nebo aniontovým poplypeptidem, přičemž polypeptid má délku 5 až 100 aminokyselin, přednostně 5 až 20 aminokyselin, více přednostně má peptid délku 8 až 12 aminokyselin. Podrobněji je peptidovou sloučeninou analog LHRH a analogem LHRH je antagon.ista LHRH. Analogem LHRH je například cetrorelix, teverelix (Antarelix, Deghenghi et al., Biomed & Pharmacother 1993, 47, 107), abarelix (Molineaux et al. , Molecular Urology 1998, 2^ 265), ganirelix (Nestor et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3942), azaline B, antide, A-75998 (Cannon et al., J. Pharm. Sci. 1995, 84, 953), detirelix (Andreyko et • · • ·
al·., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 7 4, 399), RS-68439, ramorelix (Stoeckemann and Sandow, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119, 457), Nal-Glu. Struktury výše uvedených analogů LHRH se nacházejí například ve výše citovaných odkazech a následujících sbornících: Behre et al., GnRH antagonists: přehled, Proceedings of the 2nd World Conference on Ovulation Induction, The Parthenon Publishing Group Ltd, UK; Kutscher et al., Angew. Chem. 1997, 109, 2240.
Následuje podrobný popis přípravy takových solí.
Podle vynálezu se volná zásada nebo volná kyselina peptidové sloučeniny připraví odstraněním antiiontů (opačných iontů) použitím iontoměniče. Také volná zásada nebo volná kyselina nosné makromolekuly se připraví odstraněním antiiontů použitím iontoměniče. Ihned potom se smíchá ekvivalentní množství čerstvě připraveného roztoku peptidové zásady nebo peptidové kyseliny s roztokem makromolekulárního nosiče zbaveného antiiontů. Hmotnostní poměr peptidové sloučeniny k nosné makromolekule může být například 1:0,1, 1:0,213, 1:0,5, 1:2,13. Neomezující příklady podmínek a postupů pro přípravu ve vodě nerozpustného komplexu podle vynálezu jsou popsány v příkladech 1 až 4.
Výsledkem tohoto způsobu jsou úplně definované, stechiometrické a čisté soli peptidové sloučeniny s antiiontovou makromolekulou. Tyto čisté soli nejsou znečištěny žádnými jinými ionty, ani aniont.y (například acetátovými) , ani kationty (například sodnými).
Farmaceutické kompozice podle vynálezu umožňují kontinuální dodávání peptidové sloučeniny pacientovi in vivo po podání kompozice pacientovi. Trvání a prodloužení kontinuál-
ního dodávání se může měnit v závislosti na koncentraci peptidové sloučeniny a nosné makromolekuly použité pro vytvoření soli.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Lyofilizát soli cetrotelixu s CMC (karboxymethylcelulózou) s hmotnostním poměrem cetrotelixu k CMC 1:0,1 odpovídajícím molárnímu poměru cetrotelixu ke karboxylové. funkci CMC 1:0,48 se připravil následujícím způsobem. 0,22 g Na-CMC (karboxymethylcelulóza s nízkým stupněm viskozity, Hercules) se rozpustilo v 40 g vody a přidaly se 3 g iontoměniče (Amberlite®) . Po míchání po dobu 20 minut se filtrací odstranil iontoměnič použitím filtru ze skleněných vláken. 2,21 g acetátu cetrorelixu se rozpustilo v 23,4 g vody a přidalo se 74,6 g 96% (obj./obj.) ethanolu. Potom se přidalo 20 g iontoměniče (Amberlite®) . Po míchání po dobu 20 minut se filtrací odstranil iontoměnič použitím filtru ze skleněných vláken. Roztok 'přefiltrované zásady cetrorelixu se přidal za nepřetržitého míchání k roztoku CMC neobsahující sodík za vzniku čirého roztoku. Po 1 hodině míchání se z roztoku odpařením za vakua odstranil ethanol a vznikla disperze. Nakonec se disperze zmrazila a lyofilizovala.
Příklad 2
Lyofilizát soli cetrotelixu s CMC s hmotnostním poměrem cetrotelixu k CMC 1:0,213 odpovídajícím molárnímu poměru cetrotelixu ke karboxylové funkci CMC 1:1 se připravil následujícím způsobem. 0,426 g Na-CMC (karboxymethylcelulóza s nízkým stupněm viskozity, Hercules) se rozpustilo v 40 g
vody a přidalo se 5 g iontoměniče (Amberlite®) . Po mícháni po dobu 25 minut se filtraci odstranil iontoměnič použitím filtru ze skleněných vláken. 2,21 g acetátu cetrorelixu se rozpustilo v 23,4 g vody a přidalo se 74,6 g 96% (obj./obj.) ethanolu. Potom se přidalo 20 g iontoměniče (Amberlite®) . Po míchání po dobu 20 minut se filtrací odstranil iontoměnič použitím filtru ze skleněných vláken. Přefiltrovaný roztok cetrórelixové zásady se přidal za nepřetržitého míchání k roztoku CMC neobsahující sodík za vzniku čirého roztoku. Po 1 hodině míchání se z roztoku odpařením za vakua odstranil ethanol.a . vznikla disperze. Nakonec se disperze zmrazila a lyofilizovala.
Příklad 3
Lyofilizát soli cetrotelixu s CMC s hmotnostním poměrem cetrotelixu k CMC 1:0,5 odpovídajícím molárnímu poměru cetrotelixu ke karboxylové funkci CMC 1:2,41 se připravil následujícím způsobem. 1,1 g Na-CMC (karboxymethylcelulóza ‘ s nízkým stupněm viskozity, Hercules) se rozpustilo v 200 g vody a přidalo se 15 g iontoměniče (Amberlite®) . Po míchání po dobu 20 minut se filtrací odstranil iontoměnič použitím filtru ze skleněných vláken. 2,21 g acetátu cetrorelixu se rozpustilo v 23,4 g vody a přidalo se 74,6 g 96% (obj./obj.) ethanolu. Potom se přidalo 20 g iontoměniče (Amberlite®) . Po míchání po dobu 20 minut se filtrací odstranil iontoměnič použitím filtru ze skleněných vláken. Přefiltrovaný roztok cetrorelixové zásady se přidal za nepřetržitého míchání k roztoku CMC neobsahující sodík za vzniku čirého roztoku. Po 1 hodině míchání se z roztoku odpařením za vakua odstranil ethanol a vznikla disperze. Nakonec se disperze zmrazila a lyofilizovala.
Příklad 4
Lyofilizát soli cetrotelixu s CMC s hmotnostním poměrem cetrotelixu k CMC 1:2,13 odpovídajícím molárnímu poměru cetrotelixu ke karboxylové funkci CMC 1:10 se připravil následujícím způsobem. 4,26 g Na-CMC (karboxymethylcelulóza s nízkým stupněm viskozity, Hercules) se rozpustilo v 400 g vody a přidalo se 50 g iontoměniče (Amberlite®) . Po míchání po dobu 25 minut se filtrací odstranil iontoměnič použitím filtru ze skleněných vláken. 2,21 g acetátu cetrorelixu se rozpustilo v 23,4 g vody a přidalo se 74,6 g 96% (obj./obj.) ethanolu. Potom se přidalo 20 g iontoměniče (Amberlite®) . Po míchání pó ' dobu 20 minut se iontoměnič odstranil filtrací použitím filtru ze skleněných vláken. Přefiltrovaný roztok cetrorelixové zásady se přidal za nepřetržitého míchání k roztoku CMC neobsahující sodík za vzniku zakalené disperze. Po 1 hodině míchání se z disperze odpařením za vakua odstranil ethanol. Nakonec se disperze zmrazila a lyofilizovala.
Příklad 5
Rozpustnost čistých solí CMC neobsahujících sodík s proměnlivým složením peptidová zásada : kyselina CMC se stanovila v izotonickém Ringerově roztoku. Soli cetrorelixu s CMC se připravily podle příkladu 1 až 4. Kromě toho se testovalo uvolňování cetrorelixu in vitro v Ringerově roztoku z těchto soli CMC neobsahujících sodík po dobu 168 hodin použitím průtokového systému. Množství cetrorelixu uvolněného po 168 hodinách je vyjádřeno jako procento cetrorelixové dávky aplikované v této testovací metodě in vitro.
| Peptidová zásada:CMC (hmotn./hmotn.) | Rozpustnost v Ringerově roztoku v gg/ml | Uvolňování in vitro v Ringerově roztoku po 168 h v % |
| 1:0,1 | 3,5 | 23 |
| 1:0,213 | 2,7 | 30 |
| 1:0,5 | 17,5 | 63 |
| 1:2,13 | 54 | 76 |
Tyto in vitro údaje pro soli CMC neobsahující sodík podle tohoto vynálezu se porovnaly s cetrorelixovými komplexy vyrobenými s Na-CMC ve stejných hmotnostních poměrech peptidu a CMC podle dosavadního stavu techniky (WO 98/25642).
| Peptidové zásada:Na-CMC (m/m) | Rozpustnost v Ringerově roztoku v μρ/ml | Uvolňování in vitro v Ringerově roztoku po 168 h v % |
| 1:0,1 | 2,5 | 46 |
| '1:0,253 | 1,5 | 48 |
| 1:0,5 | 2 | 45 |
| 1:2,13 | 2 | 17 |
Odstranění sodných a acetátových iontů v solích peptidu s CMC vede k významnému zlepšení chování takových formulací in vitro, tj. ke zlepšení rozpustnosti a charakteristik uvolňování in vitro.
V komplexech Na-CMC podle dosavadního stavu techniky je rozpustnost v Ringerově roztoku velmi nízká a nemůže se modifikovat změnou poměru složek peptidu a Na-CMC. Tedy kinetika uvolňování peptidové sloučeniny z těchto formulací se nemůže měnit.
Naopak v solích CMC a peptidové sloučeniny neobsahujících sodík, připravených podle vynálezu existuje jednoznačná závislost mezi hmotnostním poměrem složek solí a jejich chováním in vitro. Zvýšení percentuálního podílu kyseliny CMC neobsahující sodík v takových formulacích vede k významnému zvýšení rozpustnosti peptidové sloučeniny v Ringerově roztoku. Tedy kinetika uvolňování peptidové sloučeniny z těchto formulací na bázi solí CMC neobsahujících sodík se může měnit a kontrolovat. Proto v závislosti na požadované kinetice uvolňováni pro jisté klinické aplikace se mohou efektivně vyrábět definované formulace solí CMC s vhodnými charakteristikami uvolňování.
Přiklad 6
Připravily se soli cetrorelixu s CMC neobsahující sodík podle příkladů 1 až 4 a komplexy cetrorelixu a Na-CMC s ekvivalentími hmotnostními poměry cetrorelix : CMC podle dosavadního stavu techniky. Připravily se suspenze takových solí cetrorelixu a CMC neobsahující sodík a komplexů cetrorelixu a Na-CMC a krysám se intramuskulárně vstříkla jednorázová dávka v množství 1,5 mg/kg. V různých dobách se stanovovala hladina testosteronu v plazmě a hladina cetrorelixu v plazmě. Kromě toho na konci potlačení testosteronu se krysy usmrtily. Sval, do kterého byla vstříknuta dávka, se odstranil a analyzoval na zbytek podané dávky cetrorelixu v místě vstříknutí. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 1.
Absolutní biologická využitelnost solí cetrorelixu s CMC byla v rozsahu 78 % až 111 %. Biologická využitelnost komplexů cetrorelixu a Na-CMC byla pouze 32 % naznačujíc negativní vliv sodných iontů na vlastnosti formulací vyrobených podle dosavadního stavu techniky.
Příklad 7
Připravily se soli cetrorelixu s CMC neobsahující sodík podle tohoto vynálezu ve formě lyofilizátů tak, jak se popisuje v předcházejících příkladech. Lyofilizáty se dispergovaly ve vodě a psům se subkutánně vstříkla jednorázová dávka v množství 1,0 mg/kg. V různých dobách se stanovovala hladina testosteronu v plazmě a hladina cetrorelixu v plazmě. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 2.
Claims (55)
1. Farmaceutická kompozice obsahující ve vodě nerozpustnou sůl farmaceuticky účinné iontové peptídové sloučeniny a antiiontové nosné makromolekuly, připravitelná ve stupních odděleného vytvoření volných iontů obou sloučenin pomoci odstranění antiiontů použitím iontoměniče, potom sloučení peptídové sloučeniny zbavené antiiontů a nosné makromolekuly zbavené antiiontů za podmínek vhodných pro vytvoření ve vodě nerozpustné soli peptídové sloučeniny a nosné makromolekuly a potom přípravy farmaceutické kompozice obsahující získanou ve vodě nerozpustnou sůl.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná peptidová sloučenina je kationtová a nosná makromolekula je aniontová.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná peptidová sloučenina je aniontová a nosná makromolekula je kationtová.
4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že vytvoření ve vodě nerozpustné soli se může zprostředkovat přídavně alespoň částečně pomocí vodíkového můstku mezi farmaceuticky účinnou iontovou peptidovou sloučeninou a nosnou makromolekulou-.-·
5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že vytvoření ve vodě nerozpustné soli se může zprostředkovat přídavně alespoň částečně hydrofobními interakcemi mezi farmaceuticky účinnou peptidovou sloučeninou a nosnou makromolekulou.
Změněný list
6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jednorázová dávka ve vodě nerozpustné soli poskytuje kontinuální dodáváni farmaceuticky účinného peptidu pacientovi po dobu alespoň jednoho týdne po podání farmaceutické kompozice pacientovi.
7. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jednorázová dávka ve vodě nerozpustné soli poskytuje kontinuální dodávání farmaceuticky účinného peptidu pacientovi po dobu alespoň dvou týdnů po podání farmaceutické kompozice pacientovi.
8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jednorázová dávka ve vodě nerozpustné soli poskytuje kontinuální dodávání farmaceuticky účinného peptidu pacientovi po dobu alespoň tří týdnů po podání farmaceutické kompozice pacientovi.
9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jednorázová dávka ve vodě nerozpustné soli poskytuje kontinuální dodávání farmaceuticky účinného peptidu pacientovi po dobu alespoň čtyř týdnů po podání farmaceutické kompozice pacientovi.
10. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinnou iontovou peptidovou sloučeninou je mono-, di- nebo vícevalentní kationtový nebo aniontový peptid.
11. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinnou iontovou peptidovou sloučeninou je mono-, di- nebo vícevalentní amfolytický peptid.
Změněný list
12. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že iontová peptidová sloučenina má délku 5 až 100 aminokyselin.
13. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že iontová peptidová sloučenina má délku 5 až 20 aminokyselin.
14. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že iontová peptidová sloučenina má délku 8 až 12 aminokyselin.
15. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že antiiontovou nosnou makromolekulou je aniontový polymer.
16. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že antiiontovou nosnou makromolekulou je amfolytický polymer.
17. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že antiiontovou nosnou makromolekulou je aniontový polyalkohol, jeho derivát nebo fragment.
18. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že antiiontovou nosnou makromolekulou je aniontový polysacharid, jeho derivát nebo fragment nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
19. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že antiiontovou nosnou makromolekulou je karboxymethylcelulóza.
Změněný list
20. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků
1 až 9, vyznačující se tím, že antiiontová nosná makromolekula je zvolena ze souboru zahrnujícího algin, alginovou kyselinu, alginát sodný, aniontové acetátové polymery, iontové akrylové nebo methakrylové polymery a kopolymery, pektin, tragant, xantanové gumy, aniontové deriváty karagenanu, aniontové deriváty polygalakturonové kyseliny, sulfatovaný a sulfonovaný polystyren, sodný glykolát škrobu a jejich deriváty nebo fragmenty.
21. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že antiiontová nosná makromolekula je zvolena ze souboru zahrnujícího albuminy, želatinu typu A, želatinu typu B' a jejich fragmenty nebo deriváty.
22. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že antiiontovou nosnou makromolekulou je kationtové makromolekula, přednostně poly-L-lysin a jiné polymery zásaditých aminokyselin.
23. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že je ve formě suché pevné látky.
24. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že je ve formě kapalné suspenze nebo polotuhé disperze.
25. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24,vyznačující se tím, že makromolekulou je karboxymethylcelulóza a sůl peptidu s karboxymethylceluló-zou má hmotnostní poměr peptidu a karboxymethylcelulózy
Změněný list v rozmezí od 1:0,006 do 1:40, přednostně od 1:0,04 do 1:14, více přednostně od 1:0,1 do 1:5, zejména od 1:0,1 do 1:3.
26. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že peptidovou sloučeninou je analog LHRH.
27. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že analogem LHRH je antagonista LHRH.
28. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že antagonista LHRH je zvolen ze souboru zahrnujícího cetrorelix, teverelix, abarelix, ganirelix, RS-26306, azaline B, antide, ORF-23541, A-75998, detirelix, RS-68439, ramorelix, HOE-2013, Nal-Glu, ORF-21234.
29. Farmaceutická kompozice podle nároku 27 nebo 28, vyznačující se tím, že antagonistou LHRH je cetrorelix.
30. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 25 až 29, vyznačující se tím, že obsahuje komplex cetrorelixu a karboxymethylcelulózy s hmotnostním poměrem cetrorelixu a karboxymethylcelulózy 1:0,1.
31. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 25 až 29, vyznačující se tím, že obsahuje komplex cetrorelixu a karboxymethylcelulózy s hmotnostním poměrem cetrorelixu a karboxymethylcelulózy 1:0,213.
32. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 25 až 29, vyznačující se tím, že obsahuje
Změněný list • · komplex cetrorelixu a karboxymethylcelulózy s hmotnostním poměrem cetrorelixu a karboxymethylcelulózy 1:0,5.
33. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 25 až 29, vyznačující se tím, že obsahuje komplex cetrorelixu a karboxymethylcelulózy s hmotnostním poměrem cetrorelixu a karboxymethylcelulózy 1:2,13.
34. Způsob přípravy farmaceutické formulace obsahující peptidovou sloučeninu a nosnou makromolekulu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně vytvoření volných iontů obou sloučenin pomocí odstranění antiiontů; sloučení iontové peptidové sloučeniny a iontové nosné makromolekuly za podmínek vhodných pro vytvoření ve vodě nerozpustné soli peptidové sloučeniny a nosné makromolekuly; a přípravy farmaceutické kompozice obsahující ve vodě nerozpustnou sůl.
35. Způsob podle nároku 34,vyznačující se tím, že antiontová sloučenina se odstraňuje použitím iontoměniče.
36. Způsob podle nároku 34 nebo 35, vyznačuj ící se t í m , že roztok iontové peptidové sloučeniny a roztok nosné makromolekuly se připravují čerstvé před sloučením pro vytvoření ve vodě nerozpustné soli peptidové sloučeniny a nosné makromolekuly.
37. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 34 až 36, vyznačující se tím, že roztok iontové peptidové sloučeniny a roztok nosné makromolekuly se slučují pro vytvoření ve vodě nerozpustné soli peptidové sloučeniny a nosné makromolekuly.
Změněný list
38. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 34 až 37, vyznačující se t i m , že dále zahrnuje sterilizaci ve vodě nerozpustné soli ozařováním zářením gama nebo ozařováním elektronovými paprsky.
39. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 34 až 38, vyznačující se tím, že ve vodě nerozpustná sůl se vytváří použitím aseptických postupů.
40. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 34 až 39, vyznačující se tím, že peptidová sloučenina je kationtová a nosná makromolekula je aniontová.
41. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 34 až 39, vyznačující se tím, že peptidová sloučenina je aniontová a nosná makromolekula je kationtová.
42. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 34 až 39, vyznačující se tím, že peptidovou sloučeninou je mono-, di- nebo vícevalentní kationtový nebo aniontový peptid.
43. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 34 až 39, vyznačující se tím, že peptidovou sloučeninou je mono-, di- nebo vícevalentní amfolytický peptid.
44. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 34 až 39, vyznačující se tím, že peptidovou sloučeninou je analog LHRH.
45. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že analogem LHRH je antagonista LHRH.
Změněný list
46. Způsob podle nároku tím, že antagonistou LHRH
47. Způsob podle nároku tím, že antagonistou LHRH
48. Způsob podle nároku tím, že antagonistou LHRH
49. Způsob podle nároku tím, že antagonistou LHRH
50. Způsob podle nároku tím, že antagonistou LHRH
51. Způsob podle nároku tím, že antagonistou LHRH
52. Způsob podle nároku tím, že antagonistou LHRH
53. Způsob podle nároku tím, že antagonistou LHRH
54. Způsob podle nároku tím, že antagonistou LHRH
55. Způsob podle nároku tím, že antagonistou LHRH
Změněný list
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11907699P | 1999-02-08 | 1999-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012841A3 true CZ20012841A3 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=22382454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012841A CZ20012841A3 (cs) | 1999-02-08 | 2000-01-29 | Soli farmaceuticky účinných peptidů s prodlouľeným uvolňováním a způsob jejich výroby |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1150717B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002536421A (cs) |
| KR (1) | KR100661768B1 (cs) |
| CN (1) | CN1203897C (cs) |
| AR (1) | AR022537A1 (cs) |
| AT (1) | ATE298252T1 (cs) |
| AU (1) | AU768882B2 (cs) |
| BG (1) | BG65581B1 (cs) |
| BR (1) | BR0008786A (cs) |
| CA (1) | CA2360110C (cs) |
| CO (1) | CO5160256A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20012841A3 (cs) |
| DE (1) | DE60020939T2 (cs) |
| DK (1) | DK1150717T3 (cs) |
| ES (1) | ES2242601T3 (cs) |
| HK (1) | HK1044719B (cs) |
| HU (1) | HUP0200127A3 (cs) |
| IL (2) | IL144739A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01007983A (cs) |
| NO (1) | NO20013851L (cs) |
| NZ (1) | NZ513748A (cs) |
| PL (1) | PL196094B1 (cs) |
| PT (1) | PT1150717E (cs) |
| RU (1) | RU2239457C2 (cs) |
| SI (1) | SI1150717T1 (cs) |
| SK (1) | SK285358B6 (cs) |
| TR (1) | TR200102289T2 (cs) |
| TW (1) | TWI237568B (cs) |
| UA (1) | UA72502C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000047234A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200106467B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100452752B1 (ko) * | 2000-04-18 | 2004-10-12 | 주식회사 펩트론 | 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제 |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| US6818613B2 (en) | 2001-11-07 | 2004-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aqueous sustained-release formulations of proteins |
| US7214662B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-05-08 | Zentaris Gmbh | Injectable solution of an LHRH antagonist |
| BRPI0314546B8 (pt) * | 2002-09-27 | 2021-05-25 | Zentaris Gmbh | composição de gel farmacêutico compreendendo peptídeos farmaceuticamente atvos com liberação sustentada, método para a produção dos mesmos kit. |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN105878174B (zh) * | 2016-04-26 | 2021-06-29 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种固体分散体及其制备方法与应用 |
| CN113368041B (zh) * | 2020-07-17 | 2023-01-03 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 药物组合物、缓释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4581169A (en) * | 1982-12-21 | 1986-04-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Zentaris Gmbh | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| WO1998032423A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| DE19712718C2 (de) * | 1997-03-26 | 1999-09-23 | Asta Medica Ag | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
-
2000
- 2000-01-28 CO CO00005024A patent/CO5160256A1/es unknown
- 2000-01-29 KR KR1020017009966A patent/KR100661768B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-29 MX MXPA01007983A patent/MXPA01007983A/es active IP Right Grant
- 2000-01-29 AT AT00906245T patent/ATE298252T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 JP JP2000598185A patent/JP2002536421A/ja active Pending
- 2000-01-29 CZ CZ20012841A patent/CZ20012841A3/cs unknown
- 2000-01-29 PL PL350054A patent/PL196094B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 PT PT00906245T patent/PT1150717E/pt unknown
- 2000-01-29 DK DK00906245T patent/DK1150717T3/da active
- 2000-01-29 RU RU2001125033/15A patent/RU2239457C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 CA CA002360110A patent/CA2360110C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-29 HU HU0200127A patent/HUP0200127A3/hu unknown
- 2000-01-29 CN CNB008048177A patent/CN1203897C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-29 HK HK02106380.3A patent/HK1044719B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 ES ES00906245T patent/ES2242601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-29 BR BR0008786-6A patent/BR0008786A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 TR TR2001/02289T patent/TR200102289T2/xx unknown
- 2000-01-29 DE DE60020939T patent/DE60020939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-29 SI SI200030705T patent/SI1150717T1/xx unknown
- 2000-01-29 NZ NZ513748A patent/NZ513748A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-29 IL IL14473900A patent/IL144739A0/xx unknown
- 2000-01-29 AU AU27997/00A patent/AU768882B2/en not_active Ceased
- 2000-01-29 EP EP00906245A patent/EP1150717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-29 WO PCT/EP2000/000697 patent/WO2000047234A1/en not_active Ceased
- 2000-01-29 UA UA2001096159A patent/UA72502C2/uk unknown
- 2000-01-29 SK SK1131-2001A patent/SK285358B6/sk unknown
- 2000-01-31 TW TW089101652A patent/TWI237568B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 AR ARP000100535A patent/AR022537A1/es unknown
-
2001
- 2001-08-06 IL IL144739A patent/IL144739A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-07 NO NO20013851A patent/NO20013851L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 ZA ZA200106467A patent/ZA200106467B/en unknown
- 2001-09-01 BG BG105864A patent/BG65581B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4033498B2 (ja) | 持続した薬物送達のための水不溶性複合体を含む薬学的処方物 | |
| JPH08507064A (ja) | 有機溶媒を用いて処理したポリペプチドの賦形剤安定化 | |
| JP4180120B2 (ja) | Ｌｈｒｈ−アンタゴニストの固定化及び活性安定化複合体及びその製法 | |
| JP4898118B2 (ja) | 徐放性を有する薬剤学的に活性なペプチドのための投与形及びそれらの製造方法 | |
| AU777185B2 (en) | Pharmaceutical form of administration for peptides, methods for its production and use | |
| CZ20012841A3 (cs) | Soli farmaceuticky účinných peptidů s prodlouľeným uvolňováním a způsob jejich výroby | |
| CN112955181A (zh) | 一种长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物 | |
| HK1081855B (en) | Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof |