ES2242601T3 - Sales de liberacion retardada de peptidos farmaceuticamente activos y su produccion. - Google Patents
Sales de liberacion retardada de peptidos farmaceuticamente activos y su produccion.Info
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Abstract
Un método para preparar una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto peptídico y una macromolécula trasportadora, caracterizada por las etapas de formar los iones libres de ambos compuestos, mediante la eliminación de los contra-iones; combinar el compuesto peptídico iónico y la macromolécula trasportadora iónica, bajo condiciones tales que se forma una sal del compuesto peptídico y de la macromolécula trasportadora insoluble en agua; y preparar una formulación farmacéutica que comprende la sal insoluble en agua.
Description
Sales de liberación retardada de péptidos
farmacéuticamente activos y su producción.
La invención se refiere a composiciones
farmacéuticas de polipéptidos farmacológicamente activos, las cuales
proporcionan liberación sostenida de los polipéptidos durante largos
periodos de tiempo.
Según la técnica anterior (WO 98/25642), se
reivindican formulaciones farmacéuticas que comprenden complejos
insolubles en agua, estables, formados por compuestos peptídicos
(por ejemplo, un péptido, polipéptido, proteína, peptidomimético y
similares), preferiblemente un compuesto peptídico farmacéuticamente
activo, y una macromolécula trasportadora, que permite la
liberación sostenida del compuesto peptídico in vivo, tras
la administración del complejo. El complejo según la técnica
anterior puede permitir la liberación continua de un compuesto
peptídico farmacéuticamente activo a un sujeto, durante periodos de
tiempo prolongados, por ejemplo 1 mes. Además, la asociación del
compuesto peptídico y la macromolécula trasportadora en un complejo
firme, estable, permite la carga de altas concentraciones del
compuesto peptídico en la formulación.
El compuesto de la invención según la técnica
anterior se forma mediante la combinación del compuesto peptídico y
la macromolécula trasportadora bajo condiciones tales, que se
forman dichos complejos sustancialmente insolubles en agua, por
ejemplo las soluciones acuosas del compuesto peptídico y la
macromolécula trasportadora se mezclan hasta que el complejo
precipita.
El complejo puede estar en forma de un sólido
(por ejemplo una pasta, gránulos, un polvo o un liofilizado) o la
forma en polvo del complejo puede pulverizarse lo suficiente
finamente como para formar suspensiones líquidas estables o
dispersiones semi-sólidas.
En una realización preferida, el compuesto
peptídico del complejo insoluble en agua es un análogo de LHRH, más
preferiblemente un antagonista de LHRH, y la macromolécula
trasportadora es un polímero aniónico, preferiblemente
carboximetilcelulosa sódica. El complejo de la invención es adecuado
para esterilización, tal como irradiación gamma o irradiación con
haz de electrones, antes de la administración in vivo.
También se proporcionan métodos para tratar a un
sujeto por una condición tratable con un análogo de LHRH mediante
la administración al sujeto de una composición que contiene el
análogo de LHRH.
Para fabricar los complejos reivindicados, deben
prepararse soluciones con concentraciones bastante altas
(5-25 mg/ml) del compuesto peptídico en agua. Dada
la tendencia inherente de muchos compuestos peptídicos a agregarse,
no puede asegurarse que puedan prepararse soluciones libres de
agregados en agua pura, utilizando el procedimiento de fabricación
reivindicado. Dependiendo de la solubilidad en agua de un compuesto
peptídico específico, y de la técnica utilizada para preparar esta
solución, la solución concentrada de péptidos en agua puede estar
libre de agregados, o estar contaminada con concentraciones
variables y diferentes tipos de agregados y precipitados
peptídicos. Como esta solución peptídica altamente concentrada es el
material de inicio para la producción de los complejos
reivindicados, la disolución del compuesto peptídico en agua es
obviamente una etapa crítica.
Mediante la adición de una solución acuosa de
carboximetilcelulosa a estas soluciones de péptidos altamente
concentradas no bien definidas ni caracterizadas, en varias
proporciones (0,1:1 a 0,5:1 peso/peso), se forman complejos o
precipitados espontáneamente, de una forma no definida,
descontrolada. Los precipitados se recolectan mediante filtración o
centrifugación, se lavan mediante aclarado con agua, y se secan. El
material sólido se pulveriza después utilizando un mortero. Después
se determina analíticamente el contenido del compuesto peptídico.
Debido al procedimiento de fabricación, no puede garantizarse la
formación de complejos estoiquiométricos de una forma reproductible
y bien definida.
Adicionalmente, mediante la adición de una
solución de carboximetilcelulosa sódica (que contiene
6,5-9,5% de sodio según USP), entra en contacto con
el compuesto peptídico una cantidad significativa de iones de
metales, es decir iones de sodio. Los péptidos y las proteínas
podrían precipitarse en presencia de sales. Así, no está claro si
los complejos o precipitados descritos en la técnica anterior se
forman por la interacción entre el compuesto peptídico y los grupos
funcionales de carboximetilcelulosa en si mismos, o solamente por
el efecto de precipitación de los péptidos producido por los iones
de sodio, o por mezclas no conocidas y no controlables de estos dos
procesos.
Después de secar y de triturar las formulaciones
de péptidos descritos en la técnica anterior, se suspenden en
solución salina, lo que también puede llevar a más procesos de
interacción no deseables, incontrolables.
El documento WO 93/24150 de la técnica anterior
describe sales compuestas por un catión derivado de un péptido, con
al menos un grupo básico y un anión derivado de un poliéster con
carboxi terminal.
Las sales se refieren exclusivamente a
poliésteres que contienen un grupo carboxilo terminal,
particularmente a los polímeros de ácido láctico y a los copolímeros
de ácido láctico y glicólico. Los complejos se preparan utilizando
un anión de un poliéster. El poliéster puede tener solamente una
carga negativa por polímero, y según esto, solo es posible preparar
complejos en los que debe haber una molécula de polímero por cada
molécula de péptido.
Tales poliésteres liberan el péptido in
vivo mediante hidrólisis del puente éster.
Otro documento más, el US 4.581.169, describe
análogos antagonistas de LHRH nona y deca-péptidos
sintéticos, que tienen en la posición 6 un nuevo residuo aminoacilo
terciario o cuaternario, guanido sustituido, amidina. Los análogos
pueden administrarse en forma de sales de liberación lenta, que
tienen un bajo grado de solubilidad después de la
administración.
El documento US 4.581.169, sin embargo, no
describe ningún ejemplo de un proceso para preparar tales
formulaciones de depósito, y no dice nada sobre la pureza de esas
formulaciones.
Además, puede asumirse que, como no se describe
ningún proceso, una formulación de depósito de este tipo ha sido
producida mediante un proceso de la técnica anterior en el año
1983, lo que no permite la preparación de un producto libre de
contra-iones.
El documento WO 98/32423 describe microesferas de
liberación sostenida, que comprenden partículas de un tamaño de
desde alrededor de 0,01 hasta alrededor de 10 \mum de una sal
parnoica de un péptido fisiológicamente activo y un polímero
biodegradable, tal como ácido glicólico, ácido láctico, ácido
hidroxilo butírico, ácido málico, ácido cítrico y ácidos de
poliamino, además de sus complejos, y un método para la producción
de microesferas de liberación sostenida.
Este documento se refiere a un nuevo proceso de
preparación para las así llamadas microesferas, que incluye primero
formar una sal de parmoato de un péptido, la cual es después
embebida en el polímero, o mediante la formación de un sistema de
tres componentes.
La presente invención proporciona un método de
preparación de una sal estoiquiométrica estable, bien definida,
compuesta por un compuesto peptídico ácido o básico (como péptido,
proteína polipeptídica, péptido mimético etc.), y de una molécula
trasportadora iónica, básica o ácida, respectivamente, permitiendo
la liberación sostenida del compuesto peptídico después de la
administración in vivo de la sal de un compuesto peptídico
específico.
Según la invención, la base libre o el ácido
libre del compuesto peptídico se preparan eliminando el
contra-ión utilizando intercambiadores iónicos.
También, la base libre o el ácido libre de la macromolécula
trasportadora se preparan eliminando el contra-ión
utilizando intercambiadores iónicos. A partir de esto, se combinan
cantidades equivalentes de la solución de péptido básico o péptido
ácido recién preparada, respectivamente, y de la solución de
macromolécula trasportadote libre de contra-iones.
La razón del compuesto peptídico a la macromolécula trasportadora
(peso/peso) puede ser, por ejemplo, 1:0,1, 1:0,213, 1:0,5, 1:2,13.
En los Ejemplos 1 a 4 se describen ejemplos no limitantes de
condiciones y procedimientos para preparar un complejo insoluble en
agua de la invención.
Este proceso da como resultado unas sales del
compuesto peptídico con una macromolécula
contra-iónica, bien definidas, estoiquiométricas y
puras. Estas sales puras no están contaminadas con otros iones, ni
aniones (por ejemplo acetato) ni cationes (por ejemplo sodio).
Además, se describen composiciones farmacéuticas
que contienen dichas sales.
La invención se refiere particularmente a
composiciones farmacéuticas que contienen una sal insoluble en agua
o un compuesto peptídico catiónico farmacéuticamente activo, y a
una macromolécula trasportadora contra-iónica
obtenida mediante el método descrito previamente, caracterizadas
porque la macromolécula trasportadora contra-iónica
es carboximetilcelulosa y la composición farmacéutica obtenida está
esencialmente libre de otros iones.
La macromolécula trasportadora iónica puede ser
un polímero aniónico, por ejemplo un polialcohol aniónico, un
derivado o uno de sus fragmentos.
Además, la macromolécula trasportadora iónica
puede ser un polisacárido aniónico, un derivado o uno de sus
fragmentos. Preferiblemente, la macromolécula trasportadora es
carboximetilcelulosa. La macromolécula trasportadora en la
composición farmacéutica puede además seleccionarse de un grupo que
consiste en algina, ácido algínico, alginato sódico, polímeros de
acetato aniónicos, polímeros y copolímeros iónicos acrílicos o
metacrílicos, pectina, tragacanto, gomas de xantano, derivados de
caragenina aniónica, derivados de ácido poligalacturónico aniónico,
poliestireno sulfatado y sulfonatado, glicolato de almidón de
sodio, y sus fragmentos o derivados.
La macromolécula trasportadora iónica también
puede ser albúmina, gelatina (tipo A o tipo B), y uno de sus
fragmentos o derivados.
Los polímeros catiónicos pueden también ser
poli-L-lisina y otros polímeros de
aminoácidos básicos.
El péptido en el compuesto es un compuesto
peptídico farmacéuticamente activo y puede ser un polipéptido
aniónico o catiónico, mono-, di- o multivalente, en el que el
polipéptido tiene de 5 a 100 aminoácidos de longitud,
preferiblemente de 5 a 20 aminoácidos de longitud, más
preferiblemente el péptido tiene de 8 a 12 aminoácidos de longitud.
Más en detalle el compuesto peptídico es un análogo de LHRH y el
análogo de LHRH es un antagonista de LHRH. El análogo de LHRH es por
ejemplo Cetrorelix, Teverelix (Antarelix, Deghenghi et al.,
Blomed & Pharmacother 1993, 47, 107), Abarelix (Molineaux et
al., Molecular Urology 1998, 2, 265), Ganirelix
(RS-26306, Nestor et al., J. Med. Chem. 1992,
35, 3942), Azaline B, Antide (ORF-23641),
A-75998 (Cannon et al., J. Pharm. Sci. 1995,
84, 953), Detirelix (Andreyko et al., J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1992, 74, 399), RS-68439,
Ramorelix (HOE-2013, Stoeckemann and Sandow, J.
Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119, 457),
Nal-Glu (ORF-21234). Las estructuras
de los análogos de LHRH mencionados previamente se proporcionan por
ejemplo en las referencias citadas previamente y en las siguientes
revisiones: Behre et al., Ngr. Antagonists: an overview,
Proceedings of the 2nd World Conference on Ovulation induction, The
Parthenon Publishing Group Ltd., UK; Kutscher et al., Angew
Chem. 1997, 109, 2240.
En una realización preferida de la presente
invención, la sal insoluble en agua consiste esencialmente en un
compuesto peptídico farmacéuticamente activo, preferiblemente un
análogo de LHRH, más preferiblemente un antagonista de LHRH, y la
macromolécula trasportadora carboximetilcelulosa, en el que el
péptido-CMC-sal tiene una razón de
masa péptido:CMC en el intervalo entre 1:0,006 y 1:40,
preferiblemente de 1:0,04 a 1:14, más preferiblemente de 1:0,1 a
1:5, especialmente de 1:0,1 a 1:3.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
permiten la liberación sostenida del compuesto peptídico a un
sujeto in vivo, después de la administración de la
composición al sujeto. La duración y la extensión de la liberación
sostenida puede variarse dependiendo de la concentración del
compuesto peptídico y de la macromolécula trasportadora utilizados
para formar la sal.
Un liofilizado de
Cetrorelix-CMC-sal con una razón de
masa Cetrorelix:CMC de 1:0.1, que representa una razón molar
Cetrorelix:función carboxílica de CMC de 1:0,48, se preparó como
sigue. Se disolvieron 0,22 g de Na-CMC
(carboximetilcelulosa de bajo grado de viscosidad, Hercules), en 40
g de agua y se añadieron 3 g de intercambiador iónico (Amberite®).
Después de agitarlo durante 20 minutos, el intercambiador iónico se
eliminó mediante filtración utilizando un filtro de fibra de vidrio.
Se disolvieron 2,21 g de acetato de Cetrorelix en 23,4 g de agua y
74,6 g de etanol al 96% (v/v), y se añadieron 20 g de
intercambiador iónico (Amberite®). Después de agitarlo durante 20
minutos, el intercambiador iónico se eliminó mediante filtración
utilizando un filtro de fibra de vidrio. La solución base de
Cetrorelix filtrada se añadió bajo agitación continua a la solución
de CMC libre de sodio, proporcionando una solución clara. Después de
1 hora en agitación, la solución se evaporó bajo vacío para
eliminar el etanol, proporcionando una dispersión. Finalmente, la
dispersión se congeló y se secó en congelación.
Un liofilizado de
Cetrorelix-CMC-sal con una razón de
masa de Cetrorelix:CMC de 1:0,213 que representa una razón molar de
Cetrorelix:función carboxílica de CMC de 1:1, se preparó como
sigue. Se disolvieron 0,426 g de Na-CMC
(carboximetilcelulosa de bajo grado de viscosidad, Hercules) en 40 g
de agua, y se añadieron 5 g de intercambiador iónico (Amberite®).
Después de agitarlo durante 25 minutos, el intercambiador iónico se
eliminó mediante filtración utilizando un filtro de fibra de vidrio.
Se disolvieron 2,21 g de acetato de Cetrorelix en 23,4 g de agua y
74,6 g de etanol al 96% (v/v), y se añadieron 20 g de
intercambiador iónico (Amberite®). Después de agitarlo durante 20
minutos, el intercambiador iónico se eliminó mediante filtración
utilizando un filtro de fibra de vidrio. La solución base de
Cetrorelix filtrada se añadió bajo condiciones de agitación a la
solución de CMC libre de sodio, proporcionando una solución clara.
Después de 1 hora en agitación la solución se evaporó bajo vacío
para eliminar el etanol, proporcionando una dispersión. Finalmente
la dispersión se congeló y se secó congelada.
Un liofilizado de
Cetrorelix-CMC-sal con una razón de
masa de Cetrorelix:CMC de 1:0,5 que representa una razón molar de
Cetrorelix:función carboxílica de CMC de 1:2,41, se preparó como
sigue. Se disolvieron 1,1 g de Na-CMC
(carboximetilcelulosa de bajo grado de viscosidad, Hercules) en 200
g de agua, y se añadieron 15 g de intercambiador iónico (Amberite®).
Después de agitarlo durante 20 minutos, el intercambiador iónico se
eliminó mediante filtración utilizando un filtro de fibra de
vidrio. Se disolvieron 2,21 g de acetato de Cetrorelix en 23,4 g de
agua y 74,6 g de etanol al 96% (v/v), y se añadieron 20 g de
intercambiador iónico (Amberite®). Después de agitarlo durante 20
minutos, el intercambiador iónico se eliminó mediante filtración
utilizando un filtro de fibra de vidrio. La solución base de
Cetrorelix filtrada se añadió bajo condiciones de agitación a la
solución de CMC libre de sodio, proporcionando una solución clara.
Después de 1 hora en agitación la solución se evaporó bajo vacío
para eliminar el etanol, proporcionando una dispersión. Finalmente
la dispersión se congeló y se secó congelada.
Un liofilizado de
Cetrorelix-CMC-sal con una razón de
masa de Cetrorelix:CMC de 1:2,13 que representa una razón molar de
Cetrorelix:función carboxílica de CMC de 1:10, se preparó como
sigue. Se disolvieron 4,26 g de Na-CMC
(carboximetilcelulosa de bajo grado de viscosidad, Hercules) en 400
g de agua, y se añadieron 50 g de intercambiador iónico (Amberite®).
Después de agitarlo durante 25 minutos, el intercambiador iónico se
eliminó mediante filtración utilizando un filtro de fibra de
vidrio. Se disolvieron 2,21 g de acetato de Cetrorelix en 23,4 g de
agua y 74,6 g de etanol al 96% (v/v), y se añadieron 20 g de
intercambiador iónico (Amberite®). Después de agitarlo durante 20
minutos, el intercambiador iónico se eliminó mediante filtración
utilizando un filtro de fibra de vidrio. La solución base de
Cetrorelix filtrada se añadió bajo condiciones de agitación a la
solución de CMC libre de sodio, proporcionando una dispersión
turbia. Después de 1 hora en agitación la solución se evaporó bajo
vacío para eliminar el etanol. Finalmente la dispersión se congeló
y se secó congelada.
La solubilidad de las sales CMC puras, libres de
sodio, con varias composiciones de
péptido-base:ácido CMC se determinó en solución
isotónica de Ringer. Las sales de Cetrorelix-CMC se
prepararon según los ejemplos 1 a 4. Adicionalmente, se examinó la
liberación in vitro de Cetrorelix de estas sales CMC libres
de sodio en solución de Ringer, a lo largo de un periodo de tiempo
de 168 horas, utilizando un sistema de paso de flujo. La cantidad
de Cetrorelix liberada después de 168 horas se expresa como
porcentaje de la dosis de Cetrorelix aplicada en este último método
in vitro.
| Péptido-base:CMC | Solubilidad en solución de | Liberación in vitro en solución de |
| (peso/peso) | Ringer en \mug/ml | Ringer después de 168 horas, en % |
| 1:0,1 | 3,5 | 23 |
| 1:0,213 | 2,7 | 30 |
| 1:0,5 | 17,5 | 63 |
| 1:2,13 | 54 | 76 |
Estos datos in vitro de las sales CMC
libres de sodio según la invención se compararon con los complejos
de Cetrorelix fabricados con Na-CMC, en razones de
masa de péptido y CMC idénticos, según la técnica anterior (WO
98/25642).
| Péptido-base:CMC | Solubilidad en solución de | Liberación in vitro en solución de |
| (peso/peso) | Ringer en \mug/ml | Ringer después de 168 horas, en % |
| 1:0,1 | 2,5 | 46 |
| 1:0,213 | 1,5 | 48 |
| 1:0,5 | 2 | 45 |
| 1:2,13 | 2 | 17 |
La eliminación de iones de sodio y acetato en
los péptidos de las sales CMC lleva a mejoras significativas en el
comportamiento in vitro de tales formulaciones, es decir,
las características de solubilidad y de liberación in
vitro.
En los complejos Na-CMC según la
técnica anterior, la solubilidad en solución de Ringer es muy baja
y no puede modificarse cambiando la razón de los componentes
péptido y Na-CMC. Así, la cinética de liberación del
compuesto peptídico de estas formulaciones no puede
modificarse.
En contraste, dentro de las sales CMC libres de
sodio del compuesto peptídico preparado según la invención, hay una
clara dependencia entre la razón de masa de los componentes sales y
su comportamiento in vitro. Un aumento en el porcentaje de
ácido CMC libre de sodio con tales formulaciones, lleva a un aumento
significativo en la solubilidad de los compuestos peptídicos en la
solución de Ringer. Así, la cinética de liberación del compuesto
peptídico de estas formulaciones CMC-sal libre de
sodio, puede modificarse y controlarse. De esta forma, dependiendo
de la cinética de liberación deseada para ciertas aplicaciones
clínicas, pueden estar disponibles formulaciones
CMC-sal definidas con patrones apropiados de
liberación.
Se prepararon tanto sales CMC de Cetrorelix
libres de sodio según los ejemplos 1 a 4, como complejos
Na-CMC de Cetrorelix, con razones de masa Cetrorelix
: CMC equivalentes según la técnica anterior. Se prepararon
suspensiones de dichas sales CMC de Cetrorelix libres de sodio y de
complejos Na-CMC de Cetrorelix, respectivamente, y
se inyectó una dosis única intramuscularmente en ratas, a una dosis
de 1,5 mg/kg. Se determinaron los niveles plasmáticos de
testosterona y los niveles plasmáticos de Cetrorelix en diversos
puntos de tiempo. Adicionalmente, al final de la supresión de
testosterona, las ratas fueron sacrificadas. El músculo en el cual
se inyectó la dosis, se extrajo y se analizó para determinar el
residuo de la dosis de Cetrorelix administrada en el lugar de
inyección.
Los resultados se muestran en la Figura 1.
La biodisponibilidad absoluta de las sales de
Cetrorelix-CMC estaba en el intervalo del 78%-111%.
La biodisponibilidad de los complejos
Cetrorelix-Na-CMC era solo del 32%,
indicando la influencia negativa de los iones de sodio sobre las
propiedades de las formulaciones preparadas según la técnica
anterior.
Se prepararon CMC-sales de
Cetrorelix libres de sodio según esta invención, como las descritas
en los ejemplos previos, como liofilizados. Los liofilizados se
dispersaron en medio acuoso, y se inyectó una dosis única
subcutáneamente en perros, en una dosis de 1,0 mg/kg. Los niveles
plasmáticos de testosterona y los niveles plasmáticos de Cetrorelix
se determinaron en diversos puntos de tiempo. Los resultados se
muestran en la Figura 2.
Claims (42)
1. Un método para preparar una formulación
farmacéutica, que comprende un compuesto peptídico y una
macromolécula trasportadora, caracterizada por las etapas de
formar los iones libres de ambos compuestos, mediante la eliminación
de los contra-iones; combinar el compuesto
peptídico iónico y la macromolécula trasportadora iónica, bajo
condiciones tales que se forma una sal del compuesto peptídico y de
la macromolécula trasportadora insoluble en agua; y preparar una
formulación farmacéutica que comprende la sal insoluble en
agua.
2. El método según la reivindicación 1, en el que
el contra-ión es eliminado utilizando un
intercambiador iónico.
3. El método según las reivindicaciones 1 ó 2, en
el que una solución del compuesto peptídico iónico y una solución
de la macromolécula trasportadora iónica se preparan justo antes de
combinarlas, para formar una sal insoluble en agua del compuesto
peptídico y de la macromolécula trasportadora.
4. El método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que una solución del compuesto
peptídico iónico y una solución de la macromolécula trasportadora
se combinan para formar una sal insoluble en agua del compuesto
peptídico y la macromolécula trasportadora.
5. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
que además comprende esterilizar la sal insoluble en agua mediante
irradiación gamma o irradiación con flujo de electrones.
6. El método según las reivindicaciones 1 ó 2, en
el que la sal insoluble en agua se forma utilizando procedimientos
asépticos.
7. El método según las reivindicaciones 1 ó 2, en
el que el compuesto peptídico es catiónico y la macromolécula
trasportadora es aniónica.
8. El método según las reivindicaciones 1 ó 2, en
el que el compuesto peptídico es aniónico y la macromolécula
trasportadora es catiónica.
9. El método según las reivindicaciones 1 ó 2, en
el que el compuesto peptídico es un péptido catiónico o aniónico
mono-, di- o multivalente.
10. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que el compuesto peptídico es un péptido amfolítico mono-,
di- o multivalente.
11. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que el compuesto peptídico iónico tiene una longitud de entre
5 y 100 aminoácidos.
12. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que el compuesto peptídico iónico tiene una longitud de entre
5 y 20 aminoácidos.
13. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que el compuesto peptídico iónico tiene una longitud de entre
8 y 12 aminoácidos.
14. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que la macromolécula trasportadora iónica es un polímero
aniónico.
15. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que la macromolécula trasportadora iónica es un polímero
amfolítico.
16. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que la macromolécula trasportadora iónica es un polialcohol
aniónico, un derivado, o uno de sus fragmentos.
17. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que la macromolécula trasportadora iónica es un polisacárido
aniónico, un derivado o uno de sus fragmentos, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
18. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que la macromolécula trasportadora iónica es
carboximetilcelulosa.
19. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que la macromolécula trasportadora iónica se selecciona de un
grupo que consiste en algina, ácido algínico, alginato sódico,
polímeros de acetato aniónicos, polímeros y copolímeros acrílicos o
metacrílicos iónicos, pectina, tragacanto, gomas de xantano,
derivados de caragenina aniónicos, derivados de ácido
poligalacturónico aniónicos, poliestireno sulfatado y sulfonatado,
glicolato de almidón sódico, y sus fragmentos y derivados,
respectivamente.
\newpage
20. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que la macromolécula trasportadora iónica se selecciona de un
grupo que consiste en albúmina, gelatina de tipo A, gelatina de
tipo B, y sus fragmentos y derivados.
21. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que la macromolécula trasportadora iónica es una
macromolécula catiónica, preferiblemente
poli-L-lisina y otros polímeros de
aminoácidos básicos.
22. El método según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que el compuesto peptídico es un análogo de LHRH.
23. El método según la reivindicación 22, en el
que el análogo de LHRH es un antagonista de LHRH.
24. El método según la reivindicación 23, en el
que el antagonista de LHRH se selecciona de un grupo que consiste
en Cetrorelix, Teverelix, Abarelix, Genirelix
RS-26306, Azaline B, Antide
ORF-23541, A-75998, Detiretix,
RS-68439, Ramorelix HOE-2013 o
Nal-Glu ORF-21234.
25. El método según la reivindicación 24, en el
que el antagonista de LHRH es Cetrorelix.
26. Una composición farmacéutica, que comprende
una sal insoluble en agua de un compuesto peptídico catiónico
farmacéuticamente activo y una macromolécula trasportadora
contra-iónica, en la que la sal insoluble en agua
puede obtenerse mediante un método según la reivindicación 1,
caracterizada en que la macromolécula trasportadora
contra-iónica es carboximetilcelulosa y en que la
composición farmacéutica obtenida está esencialmente libre de
otros
iones.
iones.
27. La composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que la formación de la sal insoluble en
agua puede ser mediada adicionalmente, al menos en parte, por un
puente de hidrógeno entre el compuesto peptídico iónico
farmacéuticamente activo y la macromolécula trasportadora.
28. La composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que la formación de la sal insoluble en
agua puede ser mediada adicionalmente, al menos en parte, por
interacciones hidrófobas entre el compuesto peptídico iónico
farmacéuticamente activo y la macromolécula trasportadora
contra-iónica.
29. La composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que una dosis única de la sal insoluble en
agua proporciona la liberación sostenida del péptido
farmacéuticamente activo a un sujeto, durante al menos una semana
después de que la composición farmacéutica se administra al
sujeto.
30. La composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que una dosis única de la sal insoluble en
agua proporciona la liberación sostenida del péptido
farmacéuticamente activo a un sujeto, durante al menos dos semanas
después de que la composición farmacéutica se administra al
sujeto.
31. La composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que una dosis única de la sal insoluble en
agua proporciona la liberación sostenida del péptido
farmacéuticamente activo a un sujeto, durante al menos tres semanas
después de que la composición farmacéutica se administra al
sujeto.
32. La composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que una dosis única de la sal insoluble en
agua proporciona la liberación sostenida del péptido
farmacéuticamente activo a un sujeto, durante al menos cuatro
semanas después de que la composición farmacéutica se administra al
sujeto.
33. La composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que el compuesto peptídico iónico
farmacéuticamente activo es un péptido catiónico mono-, di- o
multivalente.
34. La composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que el compuesto peptídico iónico tiene
una longitud de 5 a 100 aminoácidos, preferiblemente de 5 a 20
aminoácidos, más preferiblemente de 8 a 12 aminoáci-
dos.
dos.
35. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 26 a 34, que es un sólido
seco.
36. La composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 26 a 34, que es una suspensión
líquida o una dispersión semi-sólida.
37. La composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que la macromolécula es CMC y la sal
péptido-CMC tiene una razón de masa péptido:CMC en
el intervalo desde 1:0,006 hasta 1:40, preferiblemente desde 1:0,04
hasta 1:14, más preferiblemente desde 1:0,1 hasta 1:5,
especialmente desde 1:0,1 hasta 1:3.
38. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 26 ó 37, en la que el compuesto peptídico es un
análogo de LHRH.
39. La composición farmacéutica según la
reivindicación 38, en la que el análogo de LHRH es un antagonista
de LHRH.
40. La composición farmacéutica según la
reivindicación 39, en la que el antagonista de LHRH se selecciona de
un grupo que consiste en Cetrorelix, Teverelix, Abarelix, Ganirelix
RS-26306, Azaline B, Antide
ORF-23541, A-75998, Detirelix,
RS-68439, Ramorelix HOE-2013,
Nal-Glu ORF-21234.
41. La composición farmacéutica según la
reivindicación 40, en la que el antagonista de LHRH es
Cetrorelix.
42. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 37 ó 41, que comprende un complejo
Cetrorelix-CMC con una razón de masa Cetrorelix:CMC
de 1:0,1 ó 1:0,213 ó 1:0,5 ó 1:2,13.
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