CZ20012875A3 - Polymorfní krystalické formy celecoxibu - Google Patents

Polymorfní krystalické formy celecoxibu Download PDF

Info

Publication number
CZ20012875A3
CZ20012875A3 CZ20012875A CZ20012875A CZ20012875A3 CZ 20012875 A3 CZ20012875 A3 CZ 20012875A3 CZ 20012875 A CZ20012875 A CZ 20012875A CZ 20012875 A CZ20012875 A CZ 20012875A CZ 20012875 A3 CZ20012875 A3 CZ 20012875A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
celecoxib
solvate
heated
crystalline form
crystalline
Prior art date
Application number
CZ20012875A
Other languages
English (en)
Inventor
Leonard J. Ferro
Patricia J. Miyake
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of CZ20012875A3 publication Critical patent/CZ20012875A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

Polymorfní krystalické formy celecoxibu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká orálních farmaceutických prostředků obsahujících inhibitor cyklooxygenasy-2 jako aktivní složku, způsobů přípravy takových prostředků, způsobů léčby onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 zahrnujících orální podání takových prostředků jedincům, a použití takových prostředků pro výrobu léků.
Předkládaný vynález se týká farmaceutických činidel inhibujících cyklooxygenasu-2 a přesněji se týká nové krystalické formy I a krystalické formy II celecoxibu, způsobů přípravy těchto krystalických forem celecoxibu, farmaceutických prostředků obsahujících tyto krystalické formy celecoxibu, a způsobů léčby a/nebo prevence onemocnění a/nebo poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2.
Dosavadní stav techniky
Bylo popsáno mnoho sloučenin majících terapeuticky a/nebo profylakticky použitelný selektivní inhibiční účinek na cyklooxygenasu-2 a také bylo popsáno, že jsou použitelné pro léčbu nebo prevenci specifických poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 nebo takových onemocnění obecně. Mezi takovými sloučeninami je velký počet substituovaných pyrazolylbenzensulfonamidů, jak jsou popsány v U.S. Patent č. 5,760,068, Talley et al., včetně například sloučeniny 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu, též známé jako celecoxib, a sloučeniny 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]benzensulfonamidu, též známé jako deracoxib. Celecoxib má vzorec:
a deracoxib má vzorec:
Jinými sloučeninami, o kterých je známo, že mají terapeuticky a/nebo profylakticky použitelný inhibiční efekt na cyklooxygenasu-2, jsou substituované isoxazolylbenzensulfonamidy, které jsou popsány v U.S. Patentu č.
5,633,272, Talley et al., včetně například sloučeniny 4—[5— i -methyl-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamidu, též označované jako valdecoxib, která má vzorec:
(lil)
Ještě Jinými sloučeninami, o kterých je známo, že mají terapeuticky a/nebo profylakticky použitelný inhibiční efekt na cyklooxygenasu-2, jsou substituované (methylsulfonyl)fenylfuranony, jak jsou popsány v U.S. Patentu č. 5,474,995, Duchařme et al., včetně například sloučeniny 3-fenyl-4-[4(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-onu, též známé jako rofecoxib,
U.S. Patent č. 5,981,576, Belley et al., popisuje další sérii (methylsulfonyl)fenylfuranonů, o kterých uvádí, že jsou účinné jako inhibitory cyklooxygenasy-2, včetně 3-(l-cyklopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-onu a 3-(1-cyklopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-onu.
Evropská patentová přihláška č. 0 863 134 popisuje sloučeninu
2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4(methylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-on jako použitelný inhibitor cyklooxygenasy-2.
Mezinárodní přihláška č. WO 99/55380 popisuje, mimo jiné, sloučeninu mající vzorec:
Mnoho selektivních inhibitorů cyklooxygenasy-2, včetně celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu a rofecoxibu, jsou hydrofobní a mají špatnou rozpustnost ve vodě. Toto způsobuje praktické problémy při přípravě takových sloučenin pro orální podání, zejména tehdy, když je žádoucí nebo nutný rychlý nástup terapeutického účinku.
Pro ilustraci, příprava celecoxibu pro účinné orální podání jedinci byla doposud komplikována jedinečnými fyzikálními a chemickými vlastnostmi celecoxibu, zejména jeho slabou rozpustností a faktory asociovanými s jeho krystalickou strukturou, včetně soudržnosti, nízké objemové hmotnosti a nízké stlačitelnosti. Celecoxib je neobvykle nerozpustný ve vodném mediu. Neformulovaný celecoxib se špatně rozpouští a disperguje pro rychlou absorpci v gastrointestinálním traktu po orálním podání, například ve formě kapslí. Dále, neformulovaný celecoxib, který má krystalickou strukturu, která má tendenci ke tvoření dlouhých kohesivních jehel, typicky fúzuje do monolitické hmoty po stlačeni v tabletovacím lisu. I při smísení s jinými substancemi mají krystaly celecoxibu tendenci k separaci od jiných substancí a aglomerovat dohromady během míšení prostředku, což vede k zisku nehomogenně smíšeného prostředku, který obsahuje nežádoucí veliké agregáty celecoxibu. Proto je obtížné připravit farmaceutický prostředek obsahující celecoxib, který by měl požadovanou homogenitu směsi. Dále existuji problémy se zpracováním během přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího celecoxib. Například, nízká objemová hustota celecoxibu stěžuje zpracování malých množství požadovaných během přípravy farmaceutických prostředků. Proto existuje potřeba vyřešení mnoha problémů spojených s přípravou vhodných farmaceutických prostředků a dávkových forem obsahujících celecoxib, zejména orálních dávkových jednotek.
Obecněji, existuje potřeba orálních prostředků obsahujících sloučeniny inhibující cyklooxygenasu-2 s nízkou rozpustností ve vodě, jako je celecoxib, které by měly jednu nebo více z následujících charakteristik ve srovnání s neformulovaným celecoxibem nebo jinými přípravky celecoxibu:
(1) zlepšenou rozpustnost;
(2) kratší dobu rozpadu;
(3) kratší dobu rozpouštění;
(4) menší drolivost tablet;
(5) vyšší tvrdost tablet;
(6 lepší smáčivost;
(7) lepší stlačitelnost;
(8) lepší tekutost kapaliny a částicových pevných prostředků;
(9) lepší fyzikální stabilitu konečného prostředku;
(10) menší velikost tablet nebo kapslí;
(11) lepší homogenitu směsi;
(12) lepší homogenitu dávky;
(13) lepší kontrolu variací hmotnosti během enkapsulace a/nebo tabletování;
(14) vyšší hustotu granulí pro prostředky granulované za vlhka;
(15) nižší potřebu vody pro granulování za vlhka;
(16) kratší dobu granulování za vlhka; a (17) kratší dobu sušení pro směsi granulované za vlhka.
Dále existuje značná potřeba orálních prostředků obsahujících sloučeniny inhibující cyklooxygenasu-2 s nízkou rozpustností ve vodě, jako je celecoxib, které by měly rychlejší nástup terapeutického účinku než příslušné neformulované léky nebo známé přípravky těchto léků. V rozsahu, ve kterém rychlý nástup terapeutického účinku souvisí s farmakokinetickými parametry jako je vysoká maximální sérová koncentrace léku (Cmax) a krátká doba od orálního podání do dosažení takové maximální sérové koncentrace (Tmax) , existuje potřeba orálních prostředků obsahujících sloučeniny inhibující cyklooxygenasu-2 s nízkou rozpustností ve vodě, jako je celecoxib, které měly vyšší Cmax a/nebo kratší Tmax než příslušné neformulované léky nebo známé přípravky těchto léků.
Jak je uvedeno dále, je léčba selektivními inhibitory cyklooxygenasy-2, včetně celecoxibu, indikována nebo potenciálně indikována u různých onemocnění a stavů zprostředkovaných cyklooxygenasou-2. Bylo by výhodné mít prostředky s farmakokinetickými vlastnostmi odpovídajícími rychlému nástupu terapeutického účinku zejména pro léčbu akutních onemocnění, u kterých je žádoucí nebo nutná rychlejší úleva od bolesti nebo jiných příznaků.
Takové prostředky budou znamenat značný pokrok v léčbě onemocnění a poruch zprostředkovaných cyklooxygenasou-2.
Sloučeniny inhibující cyklooxygenasu-2, včetně celecoxibu, které mají špatnou rozpustnost ve vodě, jsou nejvýhodněji připraveny ve formě pevných částic. Jednotlivé nebo primární částice léku mohou být dispergovány v kapalném mediu, jak je tomu v suspenzích, nebo mohou agregovat za vzniku sekundárních částic nebo granulí, které mohou být plněny do kapslí nebo které mohou být lisovány nebo odlívány za zisku tablet.
V oboru je známo a používáno mnoho procesů pro přípravu prostředků majících velikost primárních částic v požadovaném rozsahu, nebo majících požadovanou průměrnou velikost částic, nebo majících distribuci velikosti částic charakterizovanou parametrem jako je D90, který je zde definován jako lineární měření průměru majícího takovou hodnotu, že 90% objemu částic v prostředku, v nej delším rozměru částic, je menších než tento průměr. V praxi je vhodnější použít D90 podle 90% hmotnosti místo obj emu.
Pro sjednocení s předešlými publikacemi jsou zde termíny mikročástice a nanočástice definovány stejně jako v U.S. patentu č. 5384124, Courteille et al., a označují částice mající, v příslušném pořadí, průměr mezi 1 mm a 2000 mm, a průměr menší než 1 mm (1000 nm). Příprava mikročástic a nanočástic, podle U.S. patentu č. 5384124, je použita pro zpomalení rozpouštění aktivních složek. Nicméně, U.S. patent č. 5145684, Liversidge et al., popisuje nanočásticové prostředky, které mají neočekávaně vysokou biologickou dostupnost léků, zejména léků majících špatnou rozpustnost v kapalném mediu, jako je voda. Mezinárodní přihláška č. WO 93/25190 uvádí farmakokinetická data ze studie na krysách, která ukazují vyšší rychlost absorpce po podání nanočásticové (průměrná velikost částic 240-300 nm) než po podání mikročásticové (velikost částic v rozmezí 20-30 mm) disperze naproxenu.
Je známo mnoho způsobů pro přípravu nanočásticových přípravků terapeutických činidel. Obvykle využívají tyto způsoby mechanické prostředky, jako je mletí nebo drcení, pro snížení velikosti částic na nano velikost (menší než 1 mm), nebo vysrážení nano částic z roztoku. Ilustrativní procesy jsou popsány v následujících odkazech: U.S. Patent č. 4,826,689, Violanto & Fischer, výše citovaný U.S. Patent č. 5,145,684, Liversidge et al., U.S. Patent č. 5, 298,262, Na & Rajagopalan, U.S. Patent č. 5,302,401, Liversidge et al., U.S. Patent č. 5,336,507, Na & Rajagopalan, U.S. Patent č. 5,340,564, Illig & Sarpotdar, U.S. Patent č. 5/346,702, Na & Rajagopalan, U.S. Patent č. 5,352,459, Hollister et al., U.S. Patent č. 5,354,560, Lovrecich, výše citovaný U.S. Patent č. 5,384,124, Courteille et al., U.S. Patent č. 5/429,824, June, U.S. Patent č. 5/510,118, Bosch et al., U.S. Patent č. 5,518,738, Eickhoff et al., U.S. Patent č. 5,503,723, Ruddy & Eickhoff, U.S. Patent č. 5,534,270, De Castro, U.S. Patent č. 5,536,508, Canal et al., U.S. Patent č. 5,552,160, Liversidge et al., U.S. Patent č. 5,560,931, Eickhoff et al., U.S. Patent Č. 5,560,932, Bagchi et al., U.S. Patent č. 5/565,188, Wong et al., U.S. Patent č. 5,569,448, Wong et al., U.S. Patent č. 5,571,536, Eickhoff et al., U.S. Patent č.
5,573,783, Desieno & Stetsko, U.S. Patent č. 5,580,579, Ruddy et al., U.S. Patent č. 5/585,108, Ruddy et al., U.S. Patent č.
5,587,143, Wong, U.S. Patent č. 5,591,456, Franson & Snyder, U.S. Patent č. 5,662,883, Bagchi et al., U.S. Patent č. 5/665,331, Bagchi et al., U.S. Patent č. 5,718,919, Ruddy & Roberts, U.S. Patent č. 5/747,001, Wiedmann et al., Mezinárodní přihláška č. WO 93/25190, Mezinárodní přihláška č. WO 96/24336, Mezinárodní přihláška č. 98/35666.
Podstata vynálezu
Podle předkládaného vynálezu má sloučenina inhibující cyklooxygenasu-2 mající špatnou rozpustnost ve vodě, jako je celecoxib, deracoxib, valdecoxib nebo rofecoxib, rychlejší nástup terapeutického účinku když, po orálním podání prostředku obsahujícího sloučeninu, vykazuje sloučenina farmakokinetické vlastnosti vedoucí k vyšší maximální sérové koncentraci (Cmax) a/nebo kratší době po podáni k dosažení maxima (Tmax) . Předpokládá se, že vyšší Cmax a/nebo kratší Tmax jsou dosaženy redukcí velikosti pevných částic obsahujících sloučeninu tak, že značný podíl hmotnosti částic jsou částice menší než 1 mm v průměru, v nejdelším rozměru částic. Bez vazby na určitou teorii se soudí, že vyšší Cmax a/nebo kratší Tmax jsou důsledkem rychlejšího rozpouštění, ke kterému dochází tehdy, když jsou částice menší než 1 mm.
V souladu s tím vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující jednu nebo více orálních dávkových jednotek, které každá obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny selektivně inhibující cyklooxygenasu-2 s nízkou rozpustností, kde tato sloučenina je přítomna v pevných částicích majících D90 velikosti částic od přibližně 0,01 do přibližně 200 mm, kde dostatečný podíl hmotnosti částic je menší než 1 mm, aby bylo dosaženo významně vyšší Cmax a/nebo významně kratší Tmax ve srovnání s jinak podobným prostředkem, ve kterém jsou v podstatě všechny částice větší než 1 mm.
Vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující jednu nebo více orálních dávkových jednotek, které každá obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny selektivně inhibující cyklooxygenasu-2 s nízkou rozpustností, kde tato sloučenina je přítomna v pevných částicích majících D90 velikosti částic od přibližně 0,01 do přibližně 200 mm, a kde přibližně 25% až 100% hmotnosti částic je menších než 1 mm.
Dávkové jednotky obsahující přípravek mohou být ve formě diskrétních pevných výrobků, jako jsou tablety, pilulky, měkké nebo tuhé kapsle, pastilky, medicinální bonbony nebo váčky s práškem; nebo může být ve formě v podstatě homogenní tekuté hmoty, jako je částicový nebo granulám! pevný materiál nebo kapalná suspenze, ze kterých je možno odměřit jednotlivé dávky.
Vynález také poskytuje způsob pro léčbu onemocnění nebo stavů u jedince, u kterých je indikována léčba inhibitorem cyklooxygenasy-2, který zahrnuje podání jedné nebo více dávkových jednotek prostředku podle předkládaného vynálezu jednou nebo dvakrát za den. Takový způsob je zejména výhodný tehdy, když je onemocnění nebo stav doprovázen akutní bolestí.
Předkládaný vynález také poskytuje novou pevnou formu celecoxibu, formu I celecoxibu. Předkládaný vynález také poskytuje jinou novou pevnou formu celecoxibu, formu II celecoxibu. Každá z těchto nových pevných forem zahrnuje solvatované krystalické formy, nesolvatované a nehydratované krystalické formy. Tyto nové formy celecoxibu popsané v předkládaném vynálezu mají jednu nebo více z výše uvedených výhodných chemických a/nebo fyzikálních vlastností vzhledem k jiným pevným formám popsaným zde nebo v literatuře.
V jiném provedení vynález poskytuje novou krystalickou formu celecoxibu. Jedno provedení předkládaného vynálezu například poskytuje formu I krystalické formy celecoxibu, výhodně krystalickou formu mající rentgenogram prášku s píky v 5,5, 5,7, 7,2 a 16,6 stupních 2-theta.
V jiném provedeni vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství formy I krystalické formy celecoxibu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, pomocné činidlo nebo ředidlo.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence onemocnění nebo stavu zprostředkovaného cyklooxygenasou-2 u jedince, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství formy I celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy I celecoxibu zahrnující krystalizaci celecoxibu ze směsi obsahující celecoxib a rozpouštědlo, kde krystalizace je provedena při teplotě vyšší než je teplota enantiotropního přechodu formy I celecoxibu, čímž se získá forma I celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy krystalické formy celecoxibu zahrnující zahřívání solvátu celecoxibu, čímž se získá forma I celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy I celecoxibu zahrnující mletí nebo drcení formy III celecoxibu za zisku formy I celecoxibu.
V ještě jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy I celecoxibu zahrnující mletí nebo drcení solvátu celecoxibu za zisku formy I celecoxibu.
V jiném provedeni vynález poskytuje způsob přípravy formy I celecoxibu zahrnující roztavení formy II celecoxibu a ochlazení taveniny, čímž se získá forma I celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy I celecoxibu zahrnující roztavení formy III celecoxibu a ochlazení taveniny, čímž se získá forma I celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy I celecoxibu zahrnující odpaření rozpouštědla z roztoku celecoxibu, čímž se získá forma I celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje novou krystalickou formu
celecoxibu. Jedno provedeni předkládaného vynálezu například poskytuje formu II krystalické formy celecoxibu, výhodně krystalickou formu mající rentgenogram práškové difrakční rentgenografie s píky v 10,3, 13,8 nebo 17,7 stupních 2-theta.
V jiném provedení vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství krystalické formy II celecoxibu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, pomocné činidlo nebo ředidlo.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence onemocnění nebo stavu zprostředkovaného cyklooxygenasou-2 u jedince, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství formy II celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy II celecoxibu zahrnující krystalizaci celecoxibu ze směsi obsahující celecoxib a rozpouštědlo, kde krystalizace je provedena při teplotě vyšší než je teplota enantiotropního přechodu formy II celecoxibu, čímž se získá forma II celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy krystalické formy celecoxibu zahrnující zahřívání solvátu celecoxibu, čímž se získá forma II celecoxibu.
V jiném provedeni vynález poskytuje způsob přípravy formy II celecoxibu zahrnující mletí nebo drcení formy III celecoxibu za zisku formy II celecoxibu.
V ještě jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy II celecoxibu zahrnující mletí nebo drcení solvátu celecoxibu za zisku formy II celecoxibu.
• · • · 4 ·
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy II celecoxibu zahrnující roztavení formy I celecoxibu a ochlazení taveniny, čímž se získá forma II celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy II celecoxibu zahrnující roztavení formy III celecoxibu a ochlazení taveniny, čímž se získá forma II celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje pevnou formu celecoxibu obsahující formu I celecoxibu a formu II celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje pevnou formu celecoxibu obsahující formu I celecoxibu a formu III celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje pevnou formu celecoxibu obsahující formu II celecoxibu a formu III celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje pevnou formu celecoxibu obsahující formu I celecoxibu, formu II celecoxibu a formu II celecoxibu.
Další rysy předkládaného vynálezu budou jasné z následujícího popisu.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 ukazuje srovnání experimentálních PXRD výsledků pro formu I celecoxibu (obr. la), směs formy II celecoxibu a formy III celecoxibu (obr. lb) a formu III celecoxibu (obr. lc).
Obr. 2 ukazuje srovnání IR spektra pro formu I celecoxibu, směs formy II celecoxibu a formy III celecoxibu, a formu III celecoxibu.
• « * to * »
Obr. 3 ukazuje srovnání DCS termogramů skanovaných při 0,5 °C/minutu pro jednotlivé formy celecoxibu s převrstvením (endotermy dolů).
Popis výhodných provedení
Termíny selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 nebo sloučenina selektivně inhibující cyklooxygenasu-2 označují sloučeniny, které inhibují cyklooxygenasu-2 v terapeuticky použitelném rozsahu a které inhibují cyklooxygenasu-1 významně méně než běžná nesteroidní antirevmatika (NSAID).
Termíny špatně rozpustný ve vodě nebo špatná rozpustnost ve vodě použité v souvislosti s inhibitorem cyklooxygenasy-2 označují rozpustnost ve vodě při teplotě 25 °C menší než přibližně 10 g/1, výhodně menší než přibližně 1 g/1.
Termín orální podání označuje jakýkoliv způsob podání terapeutického činidla nebo prostředku jedinci, při kterém je činidlo nebo prostředek vložen do úst jedince, bez ohledu na to, zda je činidlo nebo prostředek polknut. Proto termín orální podání zahrnuje bukální a sublinguální, stejně jako esofageální podání. Absorpce činidla může proběhnout v jakékoliv části gastrointestinálního traktu včetně úst, jícnu, žaludku, duodena, ilea a tlustého střeva.
Termín orálně aplikovatelný znamená vhodný pro orální podání.
Jedincem, kterému může být podáno terapeutické činidlo nebo » · ·»·· . . i · · · ' ·Ι·< · »·* ♦·· ·* ·* prostředek, může být člověk jakéhokoliv pohlaví a věku, ale i živočich jiný než člověk, zejména domácí zvíře, například kočka, pes nebo kůň.
Termín dávková jednotka označuje část farmaceutického prostředku, která obsahuje množství terapeutického činidla, v tomto případu selektivního inhibitoru cyklooxygenasy-2, která je vhodná pro jedno orální podáni za dosažení terapeutického účinku. Obvykle dodává jedna dávková jednotka, nebo více menších jednotek (až 4) dostatečné množství činidla pro dosažení požadovaného efektu.
Termín přítomen v pevných částicích , jak je použit pro sloučeniny inhibující selektivně cyklooxygenasu-2, označuje prostředky, ve kterých se pevné částice skládají v podstatě jenom ze sloučeniny, a prostředky, ve kterých pevné částice obsahují sloučeninu ve směsi s jednou nebo více dalšími přísadami. Těmito dalšími přísadami mohou být jedno nebo více dalších terapeutických činidel jiných než selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 a/nebo jedna nebo více dalších farmaceuticky přijatelných přísad.
Termín přísada, jak je zde použit, označuje jakoukoliv substanci, která sama není terapeutickým činidlem a která je použita jako nosič nebo vehikulum pro podání terapeutického činidla jedinci nebo která je přidána do farmaceutického prostředku pro zlepšení jeho zpracování nebo skladování nebo pro usnadnění přípravy dávkových jednotek, jako jsou kapsle nebo tablety vhodné pro orální podání. Mezi přísady patří, například, ředidla, činidla podporující rozpadavost, pojivá, adhesiva, smáčivá činidla, kluzná činidla, lubrikační činidla, chuťová korigens nebo činidla upravující zápach, barviva a substance •· ···· • 9 · · · « · ·«·· · Λ *· 9·· ** **· přidávané pro zlepšení vzhledu prostředku.
Termín v podstatě homogenní použitý pro farmaceutický prostředek obsahující několik složek označuje to, že složky jsou promíseny tak, že jednotlivé složky nejsou přítomny jako samostatné vrstvy a nevytvářejí gradienty koncentrace v prostředku.
Termín čistota označuje chemickou čistotu celecoxibu podle běžných HPLC testů.
Termín fázová čistota označuje čistotu pevné fáze celecoxibu pro jednotlivé krystalické nebo amorfní formy celecoxibu, která je určena infračervenou spektroskopií, jak je zde popsána.
Termín teplota enantiotropního přechodu označuje teplotu, při které se termodynamicky stabilní polymorfní sloučenina mění z jedné formy na jinou. Například, pro dvě polymorfní formy, formu A a formu B, může být pod teplotou enantiotropního přechodu stabilní formou forma A, zatímco nad teplotou enantiotropního přechodu může být stabilní formou forma B.
Nové farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují jednu nebo více orálně aplikovatelných dávkových jednotek. Každá dávková jednotka obsahuje selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2, například celecoxib, v terapeuticky účinném množství, což je výhodně množství od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg.
Je třeba si uvědomit, že terapeuticky účinné množství selektivního inhibitoru cyklooxygenasy-2 pro jedince závisí mimo jiné na tělesné hmotnosti jedince. Když je inhibitorem ·«···· · ··· • · · ·· · * ··· • · · ·· · «· · ·♦♦·· • · · ·· · *··· · · · · · « · ·· · cyklooxygenasy-2 celecoxib a jedincem je dítě nebo malé zvíře (například pes), je pravděpodobné, že dávka celecoxibu relativně nízká v uvedeném rozmezí 10 mg až přibližně 1000 mg bude dostatečné pro dosažení sérových koncentrací odpovídajících terapeutické účinnosti. Když je jedincem dospělý člověk nebo větší zvíře (například kůň), bude dosažení takových sérových koncentrací celecoxibu vyžadovat podání dávkové jednotky obsahující relativně vysoké množství celecoxibu.
Typické dávkové jednotky v prostředku obsahují přibližně 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 1000, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 nebo 400 mg inhibitoru cyklooxygenasy-2, například celecoxibu. Pro dospělého člověka je terapeuticky účinné množství celecoxibu na dávkovou jednotku v prostředku obvykle přibližně 50 mg až přibližně 400 mg. Zejména výhodná množství celecoxibu na dávkovou jednotku jsou přibližně 100 mg až přibližně 200 mg, například přibližně 100 mg nebo přibližně 200 mg.
Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2, například celecoxib, samostatně nebo ve směsi s jednou nebo více přísad, v nanočásticové formě, tj. ve formě pevných částic o průměru menším než 1 mm v nejdelším rozměru částic.
Vliv zmenšení velikosti částic z mikročástic (větších než 1 mm) na nanočástice na farmakokinetické vlastnosti je obecně nepředvídatelný pro jakýkoliv lék nebo třídu léků. Podle předkládaného vynálezu mají nanočásticové prostředky selektivního inhibitoru cyklooxygenasy-2 s nízkou rozpustností ve vodě vyšší Cmax a/nebo kratší Tmax než mikročásticové prostředky. V jednom provedení vynálezu je proto procento hmotnosti částic, které jsou nanočásticemi, dostatečné pro dosažení významně vyšší Cmax a/nebo významně kratší Tmax ve srovnání se srovnatelným prostředkem, ve • · · · • ·
kterém jsou v podstatě všechny částice větší než 1 mm. Výhodně obsahuje prostředek podle tohoto provedení dostatečné procento hmotnosti nanočástic pro dosažení významně kratší Tmax, a lépe obsahuje dostatečné procento hmotnosti nanočástic pro dosažení jak významně vyšší Cmax, tak významně kratší Tmax, ve srovnání se srovnatelným prostředkem.
Při orálním podání dospělému člověku na lačno dávky 100 mg má prostředek Tmax méně než přibližně 90 minut, lépe méně než přibližně 60 minut a ještě lépe méně než přibližně 45 minut, a Cmax alespoň přibližně 100 ng/mlz lépe alespoň přibližně 200 ng/ml. Obvykle umožňuje prostředek podle předkládaného vynálezu dosažení sérových koncentrací selektivního inhibitory cyklooxygenasy-2 alespoň přibližně 50 ng/ml během 30 minut po orálním podání; výhodné prostředky umožňují dosažení takových koncentrací během 15 minut. Předpokládá se, že rychlé zvýšení sérových koncentrací je spojeno s rychlým nástupem terapeutického účinku, který je dosažen prostředky podle předkládaného vynálezu.
V jiném provedení vynálezu je selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2, například celecoxib, přítomen v pevných částicích majících Dgo velikosti částic od přibližně 0,01 do přibližně 200 mm, kde přibližně 25% až 100% hmotnosti částic jsou nanočástice. Když je procento hmotnosti nanočástic relativně nízké, například přibližně 25% až přibližně 50%, tak je výhodně D90 velikosti částic přibližně 0,01 až přibližně 100 mm, lépe přibližně 0,01 až přibližně75 mm, ještě lépe přibližně 0,01 až přibližně 40 mm a nejlépe přibližně 0,01 až přibližně 25 mm. Velikost částic se může plynule různit v nanočásticovém a mikročásticovém rozsahu, nebo může mít prostředek bimodální nebo multimodální distribuci velikosti částic, s jednou sadou částic majících D90 velikosti částic menší než 1 mm a jinou sadou částic majících D90 velikosti částic významně vyšší než 1 mm. Obecně je • · · · výhodné, aby alespoň přibližně 50% hmotnosti, lépe alespoň 75% hmotnosti částic byly nanočástice. V jednom provedení jsou v podstatě všechny částice menší než 1 mm, tj. procento hmotnosti nanočástic je 100% nebo skoro 100%.
Primární částice, připravené například mletím nebo drcením, nebo vysrážením z roztoku, mohou aglomerovat za vzniku sekundárních částic. Termín velikost částic, jak je zde použit, označuje nejdelší rozměr primárních částic, pokud z kontextu nevyplývá jiný význam.
Pro nanočásticovou složku prostředku podle předkládaného vynálezu je průměrná velikost částic výhodně přibližně 0,1 až přibližně 0,8 mm (přibližně 100 až přibližně 800 nm), lépe přibližně 0,15 až přibližně 0,6 mm (přibližně 150 až přibližně 600 nm) a ještě lépe přibližně 0,2 až přibližně 0,4 mm (přibližně 200 až přibližně 400 nm) . Selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2, například celecoxib, může být v nanočásticích v krystalické nebo v amorfní formě. Způsoby pro přípravu nanočástic, které zahrnují mletí nebo drcení, obvykle poskytují lék v krystalické formě, zatímco procesy zahrnující srážení z roztoku obvykle poskytují lék v amorfní formě.
Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 se špatnou rozpustností ve vodě, například celecoxib, volitelně ve směsi s jednou nebo více přísadami vybranými ze skupiny zahrnující ředidla, činidla podporující rozpadavost, pojivá, smáčivá činidla a kluzná činidla. V jednom provedení mají nanočástice obsahující selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 na svém povrchu adsorbované činidlo modifikující povrch. V jiném provedení jsou nanočástice selektivního inhibitoru cyklooxygenasy-2 obsaženy v matrici • ·
tvořené polymerem. Výhodně je alespoň jednou přísadou ředidlo rozpustné ve vodě nebo smáčivé činidlo. Taková ředidla rozpustná ve vodě nebo smáčivá činidla napomáhají dispergování nebo rozpuštění inhibitoru cyklooxygenasy-2 po požití prostředku podle předkládaného vynálezu. Výhodně je obsaženo jak ředidlo rozpustné ve vodě, tak smáčivé činidlo.
Prostředek podle předkládaného vynálezu může být v podstatě homogenní tekutá hmota, jako je částicový nebo granulární pevný materiál nebo kapalina, nebo může být ve formě diskrétních výrobků, jako jsou tablety nebo kapsle, které každá obsahují jednu dávkovou jednotku.
V prostředku, kterým je v podstatě homogenní tekutá hmota, lze dávkovou jednotku odměřit vhodným prostředkem pro odměření objemu, jako je lžička nebo šálek. Vhodnými tekutými materiály jsou, například, prášky a granule. Alternativně může být tekutou hmotou suspenze, ve které je inhibitor cyklooxygenasy-2 ve formě pevných částic dispergován v kapalné fázi, výhodně ve vodné fázi. Alespoň část pevné fáze je ve formě nanočástic. Při přípravě takové suspenze je výhodné použití smáčivého činidla, jako je polysorbat 80 a jiná podobná činidla. Suspenze může být připravena dispergováním nanočásticového nebo částečně nanočásticového inhibitoru cyklooxygenasy-2 v kapalné fázi; alternativně může být inhibitor cyklooxygenasy-2, například celecoxib, vysrážen z roztoku v rozpouštědle jako je alkohol, výhodně ethanol. Vodná fáze výhodně obsahuje poživatelné vehikulum, jako je voda, sirup nebo ovocná šťáva, například jablečná šťáva.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu a prevenci různých onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné, například, pro léčbu zánětu u jedince, jako analgetika, například při léčbě bolesti a bolesti hlavy, a jako antipyretika při léčbě horečky. Například jsou takové prostředky použitelné pro léčbu artritidy, včetně například revmatoidní artritidy, spondyloartropatií, dnavé artritidy, osteoartritidy, systémového lupus erythematodes a juvenilní artritidy. Takové prostředky jsou také použitelné při léčbě asthmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, předčasného porodu, tendinitidy, bursitidy, alergické neuritidy, apoptosy včetně apoptosy indukované HIV, lumbaga, jaterních onemocnění včetně hepatitidy, onemocnění kůže jako je psoriasa, ekzém, akné, popálení UV zářením, spáleniny a dermatitida, a pooperačního zánětu, včetně zánětů po očních chirurgických zákrocích, jako jsou operační zákroky při kataraktě nebo při refrakčních vadách. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu gastrointestinálních onemocnění, jako jsou zánětlivá onemocnění střevní, Crohnova nemoc, gastritida, syndrom dráždivého tračníku a colitis ulcerosa. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu zánětu u takových onemocněni, jako je migréna, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anemie, Hodkginova nemoc, sclerodoma, revmatická horečka, diabetes I. typu, onemocnění neuromuskulárních spojení, jako je myastenia gravis, onemocnění bílé hmoty nervové, jako je roztroušená sklerosa, sarkoidosy, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, hypersensitivity, otoků po poranění, včetně edému mozku, ischemie myokardu a podobně. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu očních onemocnění, jako je retinitis, conjunctivitis, retinopatie, uveitis, oční fotofobie a akutní poranění tkání oka. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu plicních zánětů, jako jsou záněty spojené s virovými infekcemi a cystickou fibrosou, a pro léčbu resorpce kosti, jako je resorpce spojená s osteoporosou. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu některých onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou kortikální demence, včetně Alzheimerovi nemoci, neurodegenerativních onemocnění a poškození centrálního nervového systému v důsledku iktu, ischemie a traumatu. Termín léčba, jak je zde použit, označuje částečnou nebo úplnou inhibici demencí, včetně Alzheimerovi demence, ischemické demence, pre-senilní demence, alkoholové demence a senilní demence.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné hlavně jako protizánětlivá činidla, například pro léčbu artritidy, a mají další výhodu v tom, že mají méně nežádoucích vedlejších účinků než běžná nesteroidní antirevmatika (NSAID).
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu alergické rhinitidy, syndromu respirační nedostatečnosti, syndromu endotoxinového šoku a jaterních onemocnění. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu bolesti, včetně bolesti po operaci, bolesti zubů, svalové bolesti a bolesti při nádorech.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu a prevenci kardiovaskulárních onemocnění souvisejících se zánětem u jedince. Takové prostředky jsou použitelné pro léčbu a prevenci cévních onemocnění, ischemické choroby srdeční, aneurysmat, rejekce cév, arteriosklerosy, atherosklerosy, infarktu myokardu, embolie, iktu, trombózy včetně žilní trombózy, angíny pectoris včetně nestabilní angíny pectoris, zánětu v koronárních plakách, bakteriálního zánětu včetně Chlamydiového zánětu, virového zánětu a zánětu spojeného s chirurgickými zákroky, jako jsou cévní štěpy včetně koronárních by-passů, revaskularizační procedury včetně angioplastik, vkládání stentů, ···· · ··· * • ·« · ····· • · ·· · · • · ···«*· • ♦ ·» · · * ««· ··» ·· *·· endarterektomie, nebo jiných invazivních zákroků na arteriích, žílách a kapilárách. Takové prostředky jsou použitelné také pro léčbu onemocnění souvisejících s angiogenesí. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podány jedinci, který potřebuje inhibici angiogenese. Takové prostředky jsou použitelné pro léčbu neoplasií, včetně metastas; oftalmologických onemocnění jako je rejekce rohovkového štěpu, oční neovaskularizace, neovaskularizace sítnice včetně neovaskularizace po chirurgickém zákroku nebo infekci, diabetické retinopatie, makulární degenerace, retrolentární fibroplasie a neovaskulárního glaukomu; vředových onemocnění jako jsou žaludeční vředy; patologických, ale benigních onemocnění jako jsou hemangiomy, včetně dětských hemangiomů, angiofibromu nasopharyngu a avaskulární kostní nekrosy; a onemocnění ženského reprodukčního systému, jako je endometriosa.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu nebo prevenci benigní a maligních nádorů/neoplasií včetně karcinomů, jako je kolorektální karcinom, mozkových nádorů, neoplasie z epitelových buněk (epiteliálních karcinomů), jako je bazaliom, adenokarcinomů, gastrointestinálních nádorů jako je karcinom rtu, dutiny ústní, jícnu, tenkého střeva a žaludku, tlustého střeva, jater, karcinom močového měchýře, slinivky břišní, vaječníků, čípku děložního, plic, prsu a kůže, jako jsou spinocelulární a bazocelulární karcinomy, karcinomu prostaty, karcinomu ledviny a jiných epitelových nádorů. Neoplasie, pro které jsou prostředky podle předkládaného vynálezu zejména vhodné, jsou gastrointestinální nádory, Barrettův jícen, karcinom jater, karcinom močového měchýře, karcinom vaječníků, karcinom prostaty, karcinom čípku děložního, karcinom plic, karcinom prsu a karcinomy kůže, jako je spinaliom a bazaliom. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné pro léčbu fibrosy po ozáření. Prostředky podle předkládaného vynálezu • · · · mohou být použity pro léčbu jedinců s adenomovými polypy, včetně jedinců s familiární adenomatosní polyposou (FAP). Dále mohou být takové prostředky použity pro prevenci tvorby polypů u jedinců s rizikem FAP.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mají také protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti podobné nebo lepší než běžná nesteroidní antirevmatika. Prostředky podle předkládaného vynálezu také inhibují hormonálně indukované kontrakce dělohy a mají potenciální protinádorové účinky, a mají menší schopnost indukovat některé vedlejší účinky běžných NSAID. Konkrétně, prostředky podle předkládaného vynálezu mají sníženou gastrointestinální toxicitu a méně dráždí gastrointestinální trakt, včetně menšího rizika gastrointestinálních vředů a krvácení, mají méně renálních vedlejších účinků jako je snížení funkce ledvin vedoucí k retenci tekutin a exacerbace hypertense, méně inhibují krvácivost včetně menší inhibice funkce trombocytů, a patrně mají menší schopnost indukovat astmatické záchvaty u astmatiků sensitivních na aspirin, ve srovnání s běžnými NSAID.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro zmírnění bolesti, horečky a zánětu u onemocnění jako je revmatoidní horečka, příznaky spojené s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, běžné nachlazení, bolest bederní a krční páteře, dysmenorhea, bolest hlavy, bolest zubů, výrony a natažení svalů, myositida, neuralgie, synovitida, artritida, včetně revmatoidní artritidy, degenerativní onemocnění kloubů (osteoartritida), dna a ankylosující spondylitida, bursitida, popáleniny a poranění po chirurgických a dentálních zákrocích. Dále se předpokládá, že prostředky podle předkládaného vynálezu jsou účinné v inhibici neoplastické transformace buněk a metastazování nádorů a proto jsou použitelné v léčbě nádorů, jako je karcinom tlustého střeva. Prostředky podle předkládaného • · · · vynálezu jsou také použitelné pro léčbu a/nebo prevenci proliferativnich onemocněni zprostředkovaných cyklooxygenasou, které se mohou vyskytovat při diabetické retinopatii a nádorové angiogenesi.
Prostředky podle předkládaného vynálezu inhibuji kontrakce hladkého svalu indukované prostanoidy tím, že brání syntéze kontraktilních prostanoidů, a proto mohou být použity pro léčbu dysmenorhey, předčasného porodu, astmatu a onemocnění souvisejících s eosinofily. Mohou být také použity pro léčbu Alzheimerovi nemoci, pro snížení ztráty kosti u postmenopauzálních žen (tj. pro léčbu osteoporosy) a pro léčbu glaukomu.
Díky vyšší inhibiční aktivitě pro cyklooxygenasu-2 (COX-2) a/nebo specifické inhibici cyklooxygenasy-2 ve srovnání s s cyklooxygenasou-1 (COX-1) jsou prostředky podle předkládaného vynálezu použitelné jako alternativa k běžným NSAID, zejména tehdy, když jsou běžná NSAID kontraindikována, jak je tomu například u pacientů s peptickými vředy, gastritidou, regionální enteritidou, ulcerosní kolitidou, divertikulitidou nebo anamnesou recidivujících gastrointestinálních lézí; gastrointestinálním krvácením; poruchami koagulace včetně anemie, jako je hypoprotrombinemie, hemofilie nebo jiných krvácivých stavů; onemocněni ledvin; nebo u pacientů před chirurgickým zákrokem nebo u pacientů užívajících antikoagulační léky. Stručný popis potenciálního použití inhibitorů cyklooxygenasy-2 je uveden v článku John Vane, Nátuře, svazek 367, str. 215-216; a v Drug News and Perspectives, svazek 7, str. 501-512, 1994.
Výhodné použití farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je jejich použití pro léčbu revmatoidní artritidy a osteoartritidy, pro léčbu bolesti obecně (zejména bolesti po orálním chirurgickém zákroku, celkovém chirurgickém zákroku, po ortopedickém zákroku a při akutním vzplanutí osteoartritidy), pro léčbu Alzheimerovi nemoci a pro léčbu karcinomu tlustého střeva.
Díky rychlému nástupu terapeutického účinku jsou prostředky podle předkládaného vynálezu výhodnější než běžné prostředky obsahující inhibitor cyklooxygenasy-2 při léčbě akutních stavů zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, zejména pro léčbu bolesti.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity v kombinaci s opiáty nebo jinými analgetiky, včetně narkotických analgetik, antagonistů Mu receptoru, antagonistů Kappa receptorů, nenarkotických (tj. nenávykových) analgetik, inhibitorů vychytávání monoaminu, činidel regulujících adenosin, derivátů kanabinoidů, antagonistů substance P, antagonistů receptorů pro neurokinin-1 a blokátorů sodíkového kanálu. Výhodnými kombinacemi jsou prostředky podle předkládaného vynálezu společně se sloučeninami vybranými ze skupiny zahrnující morfin, meperidin, kodein, pentazotocin, buprenorfin, butorfanol, dezocin, meptazinol, hydrokodon, oxykodon, methadon, DuP-747, Dynorfin A, Enadolin, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetaminofen (paracetamol), propoxyfen, nalbufin, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitryiptylin, DuP-631, GP-531, acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W921, racemát tramadolu a izolované (+) a (-) enantiomery, AXC-3742, SNX-111, ADL2-1294, CT-3 a CP99994.
Dávková jednotka obsahující určité množství inhibitoru cyklooxygesy-2, například celecoxibu, může být vybrána tak, aby vyhovovala požadované frekvenci podání za dosažení požadované denní dávky. Denní dávka a frekvence podání, a tak i výběr vhodné dávkové jednotky, závisí na mnoha faktorech, včetně věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu jedince, a charakteru a
závažnosti onemocnění nebo poruchy, a proto může být různá.
V případě celecoxibu v prostředcích podle předkládaného vynálezu vykazuje režim podání jednou denně nebo dvakrát denně pro podání požadované denní dávky lepší účinnost než jiné režimy podání. Proto je pro dosažení terapeutické nebo profylaktické účinné inhibice cyklooxygenasy-2 výhodné podání prostředku podle předkládaného vynálezu jednou denně nebo dvakrát denně.
Pro léčbu revmatoidní artritidy mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu použity pro podání denní dávky celecoxibu přibližně 50 mg až přibližně 1000 mg, lépe přibližně 100 mg až přibližně 600 mg, ještě lépe přibližně 150 mg až přibližně 500 mg, a nejlépe přibližně 175 mg až přibližně 400 mg, například přibližně 200 mg. Dávka může být podána jednou denně, dvakrát denně, třikrát denně nebo častěji. Například může být dávkou dávka 200 mg bid. Při podání prostředku podle předkládaného vynálezu je vhodnou denní dávkou celecoxibu dávka přibližně 0,67 až přibližně 13,3 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe přibližně 1,33 až přibližně 8,0 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě lépe přibližně 2,00 až přibližně 6,67 mg/kg tělesné hmotnosti, a ještě lépe přibližně 2,33 až přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti, například přibližně 2,67 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podána v jedné nebo ve čtyřech dávkách za den, výhodně je podána v jedné nebo dvou dávkách za den. Podání prostředku podle předkládaného vynálezu v dávce 100 mg dvakrát za den je výhodné pro většinu pacientů, ale pro některé pacienty může být výhodné podání jedné 200 mg dávkové jednotky nebo dvou 100 mg dávkových jednotek dvakrát denně.
Pro léčbu osteoartritidy mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu použity pro podáni denní dávky celecoxibu přibližně 50 mg až přibližně 1000 mg, lépe přibližně 100 mg až přibližně 600 mg, ještě lépe přibližně 150 mg až přibližně 500 mg, a nejlépe přibližně 175 mg až přibližně 400 mg, například přibližně 200 mg. Při podání prostředku podle předkládaného vynálezu je vhodnou denní dávkou celecoxibu dávka přibližně 0,67 až přibližně 13,3 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe přibližně 1,33 až přibližně 8,0 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě lépe přibližně 2,00 až přibližně 6,67 mg/kg tělesné hmotnosti, a ještě lépe přibližně 2,33 až přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti, například přibližně 2,67 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podána v jedné nebo ve čtyřech dávkách za den, výhodně je podána v jedné nebo ve dvou dávkách za den. Podání prostředku podle předkládaného vynálezu v dávce 100 mg dvakrát za den je výhodné pro většinu pacientů, ale pro některé pacienty může být výhodné podání jedné 200 mg dávkové jednotky nebo dvou 100 mg dávkových jednotek dvakrát denně.
Pro léčbu Alzheimerovi nemoci mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu použity pro podání denní dávky celecoxibu přibližně 50 mg až přibližně 1000 mg, přibližně 100 mg až přibližně 800 mg, ještě lépe přibližně 150 mg až přibližně 600 mg, a nejlépe přibližně 175 mg až přibližně 400 mg, například přibližně 400 mg. Při podání prostředku podle předkládaného vynálezu je vhodnou denní dávkou celecoxibu dávka přibližně 0,67 až přibližně 13,3 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe přibližně 1,33 až přibližně 10,67 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě lépe přibližně 2,00 až přibližně 8,0 mg/kg tělesné hmotnosti, a ještě lépe přibližně 2,33 až přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti, například přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podána v jedné nebo ve čtyřech dávkách za den, výhodně je podána v jedné nebo ve dvou dávkách za den. Podání prostředku podle předkládaného vynálezu v jedné 200 mg dávkové jednotce nebo ve dvou 100 mg dávkových jednotkách dvakrát denně je vhodné pro většinu pacientů.
Pro léčbu nádorů mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu použity pro podání denní dávky celecoxibu přibližně 50 mg až přibližně 1000 mg, přibližně 100 mg až přibližně 800 mg, ještě lépe přibližně 150 mg až přibližně 600 mg, a nejlépe přibližně 175 mg až přibližně 400 mg, například přibližně 400 mg. Při podání prostředku podle předkládaného vynálezu je vhodnou denní dávkou celecoxibu dávka přibližně 0,67 až přibližně 13,3 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe přibližně 1,33 až přibližně 10,67 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě lépe přibližně 2,00 až přibližně 8,0 mg/kg tělesné hmotnosti, a ještě lépe přibližně 2,33 až přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti, například přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podána v jedné nebo ve čtyřech dávkách za den, výhodně je podána v jedné nebo ve dvou dávkách za den. Podání prostředku podle předkládaného vynálezu v jedné 200 mg dávkové jednotce nebo ve dvou 100 mg dávkových jednotkách dvakrát denně je vhodné pro většinu pacientů.
Pro léčbu bolesti mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu použity pro podání denní dávky celecoxibu přibližně 50 mg až přibližně 1000 mg, lépe přibližně 100 mg až přibližně 600 mg, ještě lépe přibližně 150 mg až přibližně 500 mg, a nejlépe přibližně 175 mg až přibližně 400 mg, například přibližně 200 mg. Při podání prostředku podle předkládaného vynálezu je vhodnou denní dávkou celecoxibu dávka přibližně 0,67 až přibližně 13,3 mg/kg tělesné hmotnosti, lépe přibližně 1,33 až přibližně 8,0 mg/kg tělesné hmotnosti, ještě lépe přibližně 2,00 až přibližně 6,67 mg/kg tělesné hmotnosti, a ještě lépe přibližně 2,33 až přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti, například přibližně 2,67 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být podána v jedné nebo ve čtyřech dávkách za den, výhodně je podána v jedné nebo ve dvou dávkách za den. Při podání prostředku podle předkládaného vynálezu je výhodné podání jedné 50 mg dávkové jednotky čtyřikrát
denně, jedné 100 mg nebo dvou 50 mg dávkových jednotek dvakrát denně nebo jedné 200 mg dávkové jednotky, dvou 100 mg dávkových jednotek nebo čtyř 50 mg dávkových jednotek jednou denně.
Obecně je prostředek podle předkládaného vynálezu podáván v dávkách a frekvenci dostatečné pro dosažení průměrné sérové koncentrace celecoxibu u jedince alespoň 100 ng/ml během období přibližně 24 hodin po podání.
Ačkoliv je množství celecoxibu ve zde popsaných prostředcích výhodně v rozmezí uvedeném výše, mohou být prostředky také použity pro podání celecoxibu mimo toto rozmezí. Pro jiné selektivní inhibitory cyklooxygenasy-2 mohou být vhodné dávky vybrány podle patentové literatury uvedené výše.
Nanočástice obsahující nebo skládající se v podstatě ze sloučeniny selektivně inhibující cyklooxygenasu-2 se špatnou rozpustností ve vodě, jako je celecoxib, deracoxib, valdecoxib nebo rofecoxib, mohou být připraveny jakýmkoliv způsobem použitým dříve pro přípravu léků špatně rozpustných ve vodě ve formě nanočástic. Vhodné způsoby, bez jakéhokoliv omezení, jsou ilustrativně popsány pro takové jiné léky ve výše uvedených US patentech č. 4826689, 5145684, 5298262, 5302401, 5336507,
5340564,
5518738,
5565188,
5346702,
5503723,
5569448,
5352459,
5534270,
5571536,
5354560,
5536508,
5573783,
5384124,
5552160,
5580579,
5429824,
5560931,
5585108,
5510118,
5560932,
5587143,
5591456,
5662883,
5665331,
5718919 a 5747001, a ve výše uvedených
Mezinárodních přihláškách č. WO 93/25190, WO 96/24336 a 98/35666, jejichž obsahy jsou zde uvedeny jako odkazy. Odborník v oboru si snadno upraví popsané způsoby pro přípravu selektivního inhibitoru cyklooxygenasy-2 špatně rozpustného ve vodě, například celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu nebo forecoxibu, ve formě nanočástic.
Přísady použité v prostředku podle předkládaného vynálezu mohou být pevné nebo kapalné. Prostředek výhodně obsahuje přibližně 1% až přibližně 95%, lépe 10% až přibližně 90%, ještě lépe přibližně 25% až přibližně 85%, a ještě lépe přibližně 30= až přibližně 80%, hmotnostních selektivního inhibitoru cyklooxygenasy-2, například celecoxibu. Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahující přísady mohou být připraveny jakoukoliv známou farmaceutickou technikou zahrnující smísení přísad s lékem nebo terapeutickým činidlem, s tou výjimkou, že v tomto případě je lék nebo terapeutické činidlo, jmenovitě selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2, alespoň částečně předem připraven, společně s jednou nebo více přísadami, ve formě nanočástic, jak byla popsána výše.
Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují požadované množství inhibitoru cyklooxygenasy-2, například celecoxibu, na dávkovou jednotku a mohou být například ve formě tablety, pilulky, tuhé nebo měkké kapsle, pastilky, oplatky, prášku, granulí, suspenze, elixíru, kapaliny nebo jakékoliv jiné formy vhodné pro orální podání. Takový prostředek je výhodně vyroben ve formě diskrétních dávkových jednotek, které každá obsahují předem určené množství inhibitoru cyklooxygenasy-2, jako jsou například tablety nebo kapsle. Tyto orální dávkové formy mohou dále obsahovat, například, pufrovací činidla. Tablety, pilulky a podobně mohou být dále připraveny s potahem nebo bez potahu.
Prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro bukální nebo sublinguální podání zahrnují, například, pastilky obsahující inhibitor cyklooxygenasy-2 v ochucené bázi, jako je sacharosa a arabská klovatina a tragant, a pastilky obsahující inhibitor cyklooxygenasy-2 v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská klovatina.
• · * · <
• · ·
Mezi kapalné dávkové formy pro orální podání patří farmaceuticky přijatelné suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla běžně používaná v oboru, jako je voda. Takové prostředky mohou také obsahovat, například, smáčivá činidla, emulgační a suspendační činidla, a sladidla, chuťová korigens a činidla upravujících zápach.
Jak bylo uvedeno výše, prostředek podle předkládaného vynálezu obsahující přísady může být připraven jakoukoliv vhodnou farmaceutickou metodou, která zahrnuje provedení smísení inhibitoru cyklooxygenasy-2, alespoň částečně ve formě nanočástic, a přísad. Obecně jsou takové prostředky připraveny homogenním a důkladným promísením částečně nebo zcela nanočásticového inhibitoru cyklooxygenasy-2 (která se dále označuje někdy jako nanočásticová sloučenina) s kapalným nebo jemně děleným ředidlem, nebo oběma, a potom, pokud je to nutné nebo žádoucí, enkapsulaci nebo tvarování produktu. Například, tableta může být připravena lisováním nebo odlitím prášku nebo granulí nanočásticové sloučeniny, spolu s jednou nebo více přísadami. Lisované tablety mohou být připraveny lisováním volně tekutého přípravku, jako je prášek nebo granule, který obsahuje nanočásticovou sloučeninu, volitelně ve směsi s jedním nebo více pojivý, kluznými činidly, inertními ředidly, smáčivými činidly a/nebo disperzními činidly, na vhodném přístroji. Odlívané tablety mohou být připraveny odlitím - na vhodném přístroji nanočásticové sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem.
Jak bylo uvedeno výše, obsahují prostředky podle předkládaného vynálezu selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2, například celecoxib, zcela nebo částečně ve formě nanočástic, v terapeuticky nebo profylakticky účinné množství na dávkovou jednotku, v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami vhodnými pro orální podání. Prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují nanočásticovou sloučeninu v požadovaném množství ve směsi s jednou nebo více přísadami vybranými ze skupiny zahrnující farmaceuticky přijatelná ředidla, činidla podporující rozpadavost, pojivá, adhesiva, smáčivá činidla, kluzná činidla a anti-adherentní činidla. Dále, nanočástice sami o sobě mohou volitelně obsahovat jeden nebo více polymerů jako matrici a/nebo činidla upravující povrch, jak jsou popsána v několika výše uvedených odkazech. Výhodněji jsou takové prostředky tabletovány nebo enkapsulovány pro běžné podání ve formě tablet nebo kapslí s okamžitým uvolňováním.
Vhodným výběrem a kombinováním přísad mohou být připraveny prostředky mající lepší vlastnosti v účinnosti, biologické dostupnosti, klírens, stabilitě, kompatibilitě celecoxib a nosičů, bezpečnosti, profilu rozpouštění, profilu rozpadání a/nebo jiných farmakokinetických, chemický a/nebo fyzikálních vlastnostech. Přísady jsou výhodně rozpustné ve vodě a mají smáčivé vlastnosti vhodné pro překonání špatné rozpustnosti ve vodě a hydrofobnosti inhibitoru cyklooxygenasy-2. Když je prostředek připraven jako tableta, tak umožňuje kombinace vybraných přísad přípravu tablet, které mají - mimo jiné - lepší profily rozpouštění a rozpadu, tvrdost, menší drolivost a/nebo odolnost vůči rozdrcení.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jako přísady jedno nebo více farmaceuticky přijatelných ředidel.
Mezi vhodná ředidla patří, samostatně nebo v kombinaci, laktosa
USP; laktosa USP, bezvodá; laktosa USP, sušená postřikem; škrob
USP; přímo lisovatelný škrob; manitol USP; sorbitol; monohydrát dextrosy; mikrokrystalická celulosa NF; dibazický fosforečnan ···»«· · · ·· • · · · ·· · · • · · · · · • · · · ♦ · ♦ ···· · ··· ··· ·· ··· vápenatý, dihydrát NF; ředidla na bázi sacharosy; běžný cukr; monohydrát síranu vápenatého; dihydrát síranu vápenatého NF; granulární trihydrát calcium-laktátu NF; dextráty NF (např. Emdex); Celutab; dextrosa (např. Cerelose); inositol; hydrolyzované obilninové extrakty, jako je Maltrons a Mor-Rex; amylose; Rexcel; prášková celulosa (např. Elcema); uhličitan vápenatý; glycin; bentonit; polyvinylpyrrolidon; a podobně. Taková ředidla, pokud jsou přítomna, tvoří celkově přibližně 5% až přibližně 99%, lépe přibližně 10% až přibližně 85%; a nejlépe přibližně 20% až přibližně 80% celkové hmotnosti prostředku. Vybraná ředidla mají výhodně vhodnou tekutost a, pokud se jedná o přípravu tablet, stlačitelnost.
Výhodnými ředidly jsou laktosa a mikrokrystalická celulosa, samostatně nebo v kombinaci. Obě ředidla jsou chemicky kompatibilní s celecoxibem. Použití extragranulární mikrokrystalické celulosy (tj. mikrokrystalické celulosy přidané do vlhkého granulárního přípravku po kroku sušení) může být použito pro zlepšení tvrdosti (tablet) a/nebo doby rozpadu. Výhodná je laktosa, zejména monohydrát laktosy. Při použití laktosy se obvykle připraví prostředky mající vhodnou rychlost uvolňování inhibitory cyklooxygenasy-2, stabilitu, tekutost před stlačením a/nebo vlastnosti pro sušení, při relativně nízkých nákladech na ředidlo. Také je substrátem s vysokou hustotou, což napomáhá zahuštění během granulování (když se použije granulování za vlhka) a tak zlepšuje tekutost směsi.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných činidel podporujících rozpadavost, zejména tabletové prostředky. Mezi vhodná činidla podporující rozpadavost patří -samostatně nebo v kombinaci například škroby; glykolát škrob sodný; hlinky (jako je Veegum
HV); celulosy (jako je přečištěná celulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná a karboxymethylcelulosa); algináty; pregelatinizované kukuřičné škroby (jako je National 1551 a National 1550); krospovidon USP NF; a klovatiny (jako je arabská klovatina, guárová klovatina, chlebovníková klovatina, Karaya, pektin a tragant). Činidla podporující rozpadavost mohou být přidána v jakémkoliv vhodném stupni přípravy prostředku, výhodně jsou přidána před granulováním nebo během lubrikačního stupně před lisováním. Taková činidla podporující rozpadavost tvoří, pokud jsou přítomna, celkem přibližně 0,2% až přibližně 30%, výhodně přibližně 0,2% až přibližně 10%, nejlépe přibližně 0,2% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku.
Kroskarmellosa sodná je výhodným činidlem podporujícím rozpadavost tablety nebo kapsle a tvoří, pokud je přítomna, přibližně 0,2% až přibližně 10%, lépe přibližně 0,2% až přibližně 6%, ještě lépe přibližně 0,2% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku. Kroskarmellosa sodná zlepšuje intragranulární rozpadavost prostředků podle předkládaného vynálezu.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných pojiv nebo adhesiv jako přísady, zejména tabletové prostředky. Taková pojivá a adhesiva způsobují dostatečnou kohesivitu tabletovaného prášku a umožňují zpracování, jako je určení velikosti, přidání kluzných činidel, lisování a balení, ale zároveň umožňují rozpad tablety a prostředku po požití. Mezi vhodná pojivá a adhesiva patří, samostatně nebo v kombinaci, arabská klovatina, tragant; sacharosa; želatina; glukosa; škrob; celulosy jako je například methylcelulosa a karboxymethylcelulosa sodná (např. Tylosa); kyselina alginová a soli kyseliny alginové; silikát hořečnatohlinitý; polyethylenglykol; guarová klovatina; polysacharidové kyseliny; bentonity; polyvinylpyrrolidon; polymethakryláty; hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC); hydroxypropylcelulosa
(Klucel); ethylcelulosa (Ethocel); pregelatinizovaný škrob (jako je National 1511 a Starch 1500). Taková pojivá a/nebo adhesiva tvoří, pokud jsou přítomna, celkově přibližně 0,5% až přibližně 25%, lépe přibližně 0,75% až přibližně 15%, a ještě lépe přibližně 1% až přibližně 10% celkové hmotnosti prostředku.
Polyvinylpyrrolidon je výhodným pojivém pro zlepšení soudržnosti práškové směsi inhibitoru cyklooxygenasy-2 a dalších přísad pro granulování. Polyvinylpyrrolidon tvoří, pokud je přítomen, přibližně 0,5% až přibližně 10%, lépe přibližně 0,5% až přibližně 7%, a ještě lépe přibližně 0,5% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku. Může být použit polyvinylpyrrolidon s viskozitou do přibližně 20 cPs, ačkoliv výhodnější jsou viskozity přibližně 6 cPs nebo nižší, zejména přibližně 3 cPS nebo nižší. Polyvinylpyrrolidon zlepšuje soudržnost práškové směsi a usnadňuje nutnou vazbu pro vznik granulí během granulování za vlhka.
Sloučeniny inhibující cyklooxygenasu-2 použité v předkládaném vynálezu, konkrétně celecoxib, jsou značně nerozpustné ve vodném roztoku. Proto prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně, ale výhodně obsahují jako přísady jedno nebo více farmaceuticky přijatelných smáčivých činidel. Taková smáčivá činidla jsou použita pro udržení inhibitoru cyklooxygenasy-2 v těsné asociaci s vodou, což je podmínka pro zlepšení relativní biologické dostupnosti prostředku. Mezi vhodná smáčivá činidla patří, samostatně nebo v kombinaci, kyselina olejová; glycerylmonostearát; sorbitanmonooleát; sorbitanmonolaurát; triethanolaminoleát; polyoxyethylensorbotanmonooleát; polyoxyethylensorbotanmonolaurát; oleát sodný; a laurylsíran sodný. Výhodná jsou smáčivá činidla, která jsou aniontovými surfaktanty. Taková smáčivá činidla tvoří, pokud jsou přítomna, celkově přibližně 0,25% až přibližně 15%, výhodně přibližně 0,4% • · · · · ·
• · · • · · · • e · • «4 ··« až přibližně 10%, a nejlépe přibližně 0,5% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku.
Lauryl síran sodný je výhodným smáčivým činidlem. Lauryl síran sodný tvoří, pokud je přítomen, přibližně 0,25% až přibližně 7%, lépe přibližně 0,4% až přibližně 6%, a ještě lépe přibližně 0,5% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku.
Prostředky podle předkládaného vynálezu volitelně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných lubrikačních a/nebo kluzných činidel jako přísadu. Mezi vhodná lubrikační a/nebo kluzná činidla patří, samostatně nebo v kombinaci, glycerylbehapat (Compritol 888); stearany (hořečnatý, vápenatý a sodný); kyselina stearová; hydrogenované rostlinné oleje (například Sterotex); talek; vosky; Stearowet; kyselina boritá; natrium-benzoát; natrium-acetát; natrium-fumarát; chlorid sodný; DL-leucin; polyethylenglykoly (např. Carbowax 4000 a Carbowax 6000); natrium-oleát; lauryl síran sodný a lauryl síran hořečnatý. Taková kluzná činidla tvoří, pokud jsou přítomna, výhodně přibližně 0,1% až přibližně 10%, lépe 0,2% až přibližně 8% a ještě lépe přibližně 0,25% až přibližně 5% celkové hmotnosti prostředku.
Magnesium-stearát je výhodným použitým kluzným činidlem a slouží, například, pro redukci tření mezi vybavením a granulovanou směsí během lisování tabletových prostředků.
Jiné přísady (jako jsou činidla zabraňující adhesi, barviva, chuťová korigens, sladidla a konzervační činidla) jsou známé ve farmacii a mohou být použity v prostředcích podle předkládaného vynálezu. Pro dosažení žlutého zbarvení může být do prostředku přidán oxid železa.
V jednom provedeni předkládaného vynálezu je prostředek ve formě tablety nebo kapsle, která je dávkovou jednotkou, a obsahuje částečně nebo zcela nanočásticový selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2, například celecoxib, v požadovaném množství, společně s pojivém. Takový prostředek výhodně obsahuje jednu nebo více přísad vybraných ze skupiny zahrnující farmaceuticky přijatelná ředidla , činidla podporující rozpadavost, pojivá, smáčivá činidla a kluzná činidla. Výhodněji obsahuje prostředek jednu nebo více přísad vybraných ze skupiny zahrnující laktosu, lauryl síran sodný,polyvinylpyrrolidon, kroskarmellosu sodnou, magnesium-stearát a mikrokrystalickou celulosu. Ještě výhodněji obsahuje prostředek monohydrát laktosy a kroskarmellosu sodnou. Ještě výhodněji prostředek dále obsahuje jeden nebo více nosičů, jako je lauryl síran sodný, magnesium-stearát a mikrokrystalická celulosa.
Ačkoliv může být dávková jednotka ve formě kapsle nebo tablety podle předkládaného vynálezu připravena například přímou enkapsulací nebo přímým lisováním, výhodně se před enkapsulací nebo lisováním provede granulování za vlhka. Granulování za vlhka, mimo jiné, zahušťuje rozemletý materiál, což zlepšuje tekutost, zlepšuje kompresní charakteristiky a usnadňuje odměření nebo odvážení prostředku pro enkapsulací nebo tabletování. Velikost sekundárních částic vzniklých při granulování (tj. velikost granulí) není zásadní a je významná pouze z toho hlediska, zda je vhodná pro snadnou manipulaci a zpracování a pro tablety - zda umožňuje tvorbu přímo stlačitelné směsi, která vytváří farmaceuticky přijatelné tablety.
Požadovaná objemová hustota granulí je obvykle přibližně 0,3 g/ml až přibližně 1,0 g/ml.
Přísady pro kapsle a tablety podle předkládaného vynálezu jsou ♦ · ··*· výhodně vybrány tak, aby bylo dosaženo času rozpadu tablety nebo kapsle kratšího než přibližně 30 minut, lépe kratšího než přibližně 25 minut, ještě lépe kratšího než přibližně 20 minut, a ještě lépe kratšího než přibližně 15 minut.
Pro přípravu tabletových prostředků se kompletní směs v množství dostatečném pro výrobu uniformní šarže tabletuje v běžném rozsahu na tabletovacím přístroji při normálním lisovacím tlaku (například aplikací síly přibližně 1 kN až přibližně 50 kN v typickém tabletovém lisu). Může být použita jakákoliv tvrdost tablet, která je vhodná pro manipulaci, zpracování, skladování a pozření. Pro 100 mg tablety je tvrdost výhodně alespoň 4 kP, lépe alespoň přibližně 5 kP a ještě lépe přibližně alespoň 6 kP. Pro 200 mg tablety je tvrdost výhodně alespoň 7 kP, lépe alespoň přibližně 9 kP a ještě lépe alespoň přibližně 11 kP. Nicméně, směs by neměla být stlačena natolik, aby bylo potom obtížné dosažení hydratace při vystavení působení žaludeční kapalině.
Pro tabletové prostředky je drolivost tablet výhodně menší než přibližně 1,0%, lépe menší než 0,8% a ještě lépe menší než přibližně 0,5% ve standardních testech.
Předkládaný vynález je také zaměřen na terapeutický způsob léčby onemocnění nebo poruchy, u kterého je indikována léčba inhibitorem cyklooxygenasy-2, který zahrnuje orální podání jedné nebo více dávkových jednotek prostředku podle předkládaného vynálezu jedinci, který potřebuje takovou léčbu. Dávkový režim pro prevenci, zmírnění nebo dosažení úlevy při onemocnění výhodně odpovídá léčbě jednou denně nebo dvakrát denně, jak byla popsána výše, ale může být modifikován podle mnoha faktorů. Mezi tyto faktory patří typ, věk, hmotnost, pohlaví, dietní zvyklosti a ·· e · »··· ···· · *·· ♦ ·♦ ·· ··· celkový zdravotní stav jedince, a charakter a závažnost onemocnění. Proto může být použitý dávkový režim značně odlišný od výhodného dávkového režimu uvedeného výše.
Počáteční léčba onemocnění nebo poruchy, u kterého je indikována léčba inhibitorem cyklooxygenasy-2, může být zahájena dávkami uvedenými výše. Léčba obvykle pokračuje podle potřeby po dobu několika týdnů až měsíců či roků, dokud není onemocnění kontrolováno nebo eliminováno. Jedinci v léčbě prostředkem podle předkládaného vynálezu mohou být rutinně sledováni jakoukoliv metodou známou v oboru pro stanovení účinnosti terapie. Kontinuální analýza takových dat umožňuje modifikaci léčebného režimu během takové terapie tak, aby byla vždy podávána optimální dávka inhibitoru cyklooxygenasy-2, a takto může být také určeno trvání léčby. Tímto způsobem může být léčebný režim/dávkování racionálně modifikován během terapie tak, aby se podávalo nejnižší množství inhibitoru cyklooxygenasy-2 vykazující uspokojivou účinnost, a tak, aby podávání prostředku pokračovalo pouze podobu nutno pro úspěšnou léčbu onemocnění nebo stavu.
Předkládaný vynález je také zaměřen na způsoby pro přípravu prostředků obsahujících selektivní inhibitor cyklooxygenasy-2 špatně rozpustný ve vodě, například celecoxib, částečně nebo zcela v nanočásticové formě podle předkládaného vynálezu. Přesněji, vynález se týká způsobů přípravy takových prostředků ve formě diskrétních dávkových jednotek, jako jsou tablety nebo kapsle, kde každá tableta nebo kapsle obsahuje množství inhibitoru cyklooxygenasy-2 dostatečné pro dosažení rychlého nástupu terapeutického účinku, jak je popsáno výše, a výhodně pro trvání terapeutického účinku po dobu přibližně 12 až 24 hodin. Každá tableta nebo kapsle výhodně obsahuje přibližně 50 mg až přibližně 200 mg, například přibližně 50 mg až přibližně 100 mg nebo přibližně 200 mg inhibitoru cyklooxygenasy-2, například • · · · · ·
celecoxibu. Pro přípravu tablet nebo kapslí podle předkládaného vynálezu může být použito granulace za vlhka, granulace za sucha, přímého lisování nebo enkapsulace.
Granulace za vlhka je výhodným způsobem pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu. V procesu granulování za vlhka se jakýkoliv podíl inhibitoru cyklooxygenasy-2, který není v nanočásticové formě (pokud je to žádoucí, tak s jedním nebo více nosiči) nejprve rozemele nebo mikronizuje na požadovanou velikost částic větší než 1 mm. Ačkoliv mohou být použity různé konvenční mlýnky nebo drtiče, dosahuje mletí nárazem, jako je mletí pomocí hrotu, lepší homogenity směsi ve srovnání s jinými typy mletí. Chlazení mletého materiálu, například kapalným dusíkem, může být nutné během mletí pro zabránění zahřátí inhibitoru cyklooxygenasy-2 na nežádoucí teploty. D90 velikosti částic je během tohoto stupně mletí výhodně snížena na méně než přibližně 25 mm.
Namletý nebo mikronizovaný inhibitor cyklooxygenasy-2, pokud je nějaký, se potom smísí s požadovaným množství inhibitoru cyklooxygenasy-2 v nanočásticové formě, který je připraven jakýmkoliv procesem známým v oboru, jak jsou uvedeny výše, za zisku inhibitoru cyklooxygenasy-2 částečně nebo zcela ve formě nanočástic (nanočásticové sloučeniny) . Současně nebo potom se nanočásticové sloučenina smísí, například v míchačce s vysokým smykem/granulačním zařízení, planetovém mixéru, mixéru s dvojitým pláštěm nebo sigma mixéru, s jednou nebo více přísadami, včetně přísad, které byly mlety společně s celecoxibem nebo které jsou přítomny v nanočásticích, za zisku směsi suchého prášku. Obvykle se nanočásticové sloučenina smísí v tomto stupni s jedním nebo více ředidly, činidly podporujícími rozpadavost a/nebo pojivý, a volitelně s jedním nebo více smáčivými činidly, ale alternativně • · ♦ ·
může být veškerá nebo část přísad přidána v pozdějším stupni. Například, v tabletových prostředcích obsahujících kroskarmellosu sodnou jako činidlo podporující rozpadavost bylo zjištěno, že přidání podílu kroskarmellosy sodné během míšení (za zisku intragranulární kroskarmellosy sodné) a přidání zbývajícího podílu po stupni sušení popsané dále (za zisku extragranulární kroskarmellosy sodné) může zlepšit rozpadavost produkovaných tablet. V této situaci se výhodně přibližně 60% až přibližně 75% kroskarmellosy sodné přidá intragranulárně a přibližně 25% až přibližně 40% kroskarmellosy sodné se přidá extragranulárně. Obdobně, pro tabletové prostředky bylo zjištěno, že přidání mikrokrystalické celulosy po stupni sušení (za zisku extargranulární mikrokrystalické celulosy) může zlepšit stlačitelnost granulí a tvrdost tablety připravené z granulí.
Krok míšení v procesu podle předkládaného vynálezu výhodně zahrnuje smísení nanočásticové sloučeniny, laktosy, polyvinylpyrrolidonu a kroskarmellosy sodné. Bylo zjištěno, že doba míšení již tři minuty může vést k zisku suché práškové směsi mající dostatečně homogenní distribuci inhibitoru cyklooxygenasy-
2.
Potom se ke směsi suchého prášku přidá voda, výhodně přečištěná voda, a směs se mísí po další dobu za zisku vlhké granulované směsi. Výhodně se použije smáčivé činidlo a toto činidlo se výhodně nejprve přidá do vody a mísí se sní po dobu alespoň 15 minut, lépe 20 minut, před přidáním vody ke směsi suchého prášku. Voda může být přidána ke směsi najednou, postupně během určité doby nebo v několika podílech během určité doby. Voda se výhodně přidává postupně během určité doby. Alternativně může být smáčivé činidlo přidáno ke směsi suchého prášku a potom se může do vzniklé směsi přidat voda. Další míšení po přidání vody je výhodné pro zajištění homogenní distribuce vody ve směsi.
• · · ·
Vlhká granulovaná směs se potom výhodně mele za vlhka, například na prosévacím mlýnku, pro eliminaci velkých aglomerátů materiálu, které se tvoří jako vedlejší produkt granulování za vlhka. Pokud by nebyly odstraněny, mohly by tyto aglomeráty prodloužit následné sušení ve fluidním loži a mohly by zvýšit variabilitu při kontrole vlhkosti.
Směs granulovaná nebo mletá za vlhka se potom suší, například v pícce nebo v sušičce s fluidním ložem, výhodně v sušičce s fluidním ložem, za zisku suchých granulí. Pokud je to žádoucí, může být směs granulovaná za vlhka protlačena nebo sféronizována před sušením. Při sušení jsou podmínky jako je vstupní teplota vzduchu a doba sušení upraveny tak, aby měly suché granule požadovaný stupeň vlhkosti. Může být žádoucí kombinovat dvě nebo více granulací pro tento krok sušení a následné zpracování.
V nutné míře se potom sníží velikost granulí při jejich přípravě pro lisování nebo enkapsulaci. Může se použít běžné vybavení pro snížení velikosti částic, jako jsou oscilátory nebo nárazové mlýnky (jako je Fitzův mlýnek).
Mírné snížení velikosti granulí se pozoruje při prodlužování doby míšeni směsí obsahujících malá množství vody. Předpokládá se, že když je koncentrace vody příliš nízká pro úplnou aktivaci použitého pojivá, jsou soudržné síly mezi primárními částicemi v granulích nedostatečné pro odolání střihových sil vznikajících působením mísících listů a tak dochází ke zmenšení velikosti granulí místo jejich růstu. Naopak, když se zvýší množství vody dostatečně pro úplnou aktivaci pojivá, tak soudržné síly mezi primárními částicemi překonávají střihové síly vznikající působením mísících listů a tak dochází během míšení při prodlužování doby míšení a/nebo zvyšování koncentrace vody • · · · k růstu velikosti granulí. Velikost síta v mlýnku má větší vliv na velikost granulí než rozsah pohybů a/nebo rychlost mletí.
Suché granule se potom vloží do vhodného mísícího zařízení, jako je dvouplášťové mísící zařízení, a volitelně se přidá kluzné činidlo (jako je magnesium-stearát) a jakýkoliv další nosič (jako je extragranulární mikrokrystalická celulosa a/nebo extragranulární kroskarmellosa sodná v některých tabletových prostředcích) za zisku konečné směsi. Když ředidla zahrnuji mikrokrystalickou celulosu, tak bylo zjištěno, že přidání podílu mikrokrystalické celulosy během tohoto stupně významně zvyšuje stlačitelnost granulí a tvrdost tablet. Nicméně, zvýšení množství magnesium-stearátu nad přibližně 1% až přibližně 2% snižuje tvrdost tablet a zvyšuje drolivost a dobu rozpouštění.
Konečná směs se potom plní do kapslí (nebo při přípravě tablet se lisuje do tablet požadované hmotnosti a tvrdosti za použití vhodného nástroje). Mohou být použity běžné techniky lisování a plnění do kapslí, které jsou známé v oboru. Vhodné výsledky jsou dosaženy pro kapsle při použití výšky lože v rozmezí od přibližně 20 mm do přibližně 60 mm, zhutnění od přibližně 0 mm do přibližně 5 mm, a rychlosti od přibližně 60000 kapslí za hodinu do přibližně 130000 kapslí za hodinu. Tvorba agregátů může být minimalizována nebo eliminována použitím nejnižšího stupně zhutnění, při kterém může být kontrolována hmotnost kapsle. Při výrobě potahovaných kapslí je možno použít běžné potahovací techniky známé odborníkům v oboru.
Tato kombinace operací vede k zisku granulí, které mají uniformní obsah inhibitoru cyklooxygenasy-2, například celecoxibu, v dávkové jednotce, které se snadno rozpadají, které mají dostatečnou tekutost pro to, aby byla snadno kontrolována hmotnost během plněni kapslí nebo tabletování, a které mají • ·
dostatečnou objemovou hustotu pro to, aby mohla být šarže zpracována ve vybraném vybaveni a jednotlivé dávky odpovídaly specifických kapslím nebo tabletám.
Předkládaný vynález se také týká použití prostředku podle předkládaného vynálezu při přípravě léků použitelných pro léčbu a/nebo profylaxi onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenasou-2, zejména takových onemocnění a poruch, při kterých je požadovaný nebo nutný rychlý nástup terapeutického účinku.
Předkládaný vynález se také týká nové pevné formy celecoxibu, formy I celecoxibu. Předkládaný vynález se také týká jiné nové pevné formy celecoxibu, formy II celecoxibu. Každá z těchto nových pevných forem zahrnuje solvatované krystalické formy, nesolvatované a nehydratované krystalické formy. Tyto nové formy celecoxibu popsané v předkládaném vynálezu mají jednu nebo více z výše uvedených výhodných chemických a/nebo fyzikálních vlastností vzhledem k jiným pevným formám popsaným zde nebo v literatuře.
V jednom provedení vynálezu je pevnou formou forma I celecoxibu. Bez omezení předkládaného vynálezu se předpokládá, že forma I celecoxibu má vyšší rozpustnost a větší rychlost rozpouštění než forma III, protože forma III je více termodynamicky stabilní a má nižší volnou energii než forma I. Větší rychlost rozpouštění je výhodná z toho důvodu, že vyšší rychlost rozpouštění léku obvykle zvyšuje jeho biologickou dostupnost.
Forma I celecoxibu je krystalická forma celecoxibu mající rentgenogram prášku s píky v 5,5, 5,7, 7,2 a 16,6 stupních 2theta. Forma I celecoxibu má rentgenogram prášku stejný, jako je rentgenogram uvedený v horní křivce na obr. la. Forma I • · · · · · · ···· · ·♦· ··· ·· ··· celecoxibu má teplotu tání přibližně 162,5 °C až přibližně 163 °C, výhodně přibližně 162,8 °C. Forma I celecoxibu má maximum endotermy při diferenční skanovací kalorimetrii při přibližně
163,3 °C při skanování po 0,5 °C/minutu, jak je uvedeno na obr.
3. Forma I celecoxibu je charakterizována IR spektrem uvedeným na obr. 2, s pikem mezi přibližně 3250 a 3260 cm-1, a dalším mezi 3350 a 3360 cm1, výhodně jsou píky při přibližně 3256 cm-1 a 3356 cm'1, v příslušném pořadí. Pevná forma podle předkládaného vynálezu má fázovou čistotu alespoň přibližně 5% formy I celecoxibu, lépe alespoň přibližně 10% formy I celecoxibu, ještě lépe alespoň přibližně 25% formy I celecoxibu, ještě lépe alespoň přibližně 50% formy I celecoxibu, ještě lépe alespoň přibližně 75% formy I celecoxibu, ještě lépe alespoň přibližně 90% formy I celecoxibu, a ještě lépe se jedná o v podstatě fázově čistou formu I celecoxibu.
V jiném provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství pevné formy celecoxibu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, pomocné činidlo nebo ředidlo, kde pevná forma celecoxibu obsahuje alespoň 2% formy I celecoxibu, a výhodně alespoň 10% formy I celecoxibu, lépe alespoň 50% formy I celecoxibu a ještě lépe alespoň 98% formy I celecoxibu. V jednom provedení je pevnou formou celecoxibu především forma I celecoxibu.
V ještě jiném provedení předkládaný vynález poskytuje způsob pro léčbu nebo prevenci onemocnění zprostředkovaného cyklooxygenasou-2 u jedince, při kterém je jedinci podáno terapeuticky účinné množství formy I celecoxibu. Výhodně je léčeným onemocnění zprostředkovaným cyklooxygenasou-2 bolest, zánět, artritida, nádorový růst, metastasování nebo familiární adenomatosní polyposa.
• ·
• · · ♦ · · · • ♦ ·· « · · ·· • · ·· ···· · ····**
Ještě jiným provedením vynálezu je způsob přípravy formy I celecoxibu, který zahrnuje krystalizací formy I celecoxibu ze směsi celecoxibu a rozpouštědla, kde tato krystalizace je provedena při teplotě vyšší než je teplota enantiotropního přechodu formy I celecoxibu. Před krystalizací formy I celecoxib musí být do rozpouštědla přidány zárodečné krystaly formy I celecoxibu, což vede k produkci formy I celecoxibu s fázovou čistotou alespoň přibližně 5% hmotnostních, lépe s fázovou čistotou alespoň přibližně 10% hmotnostních, ještě lépe s fázovou čistotou alespoň přibližně 25% hmotnostních, ještě lépe s fázovou čistotou alespoň přibližně 50% hmotnostních, a ještě lépe s fázovou čistotou alespoň přibližně 90% hmotnostních.
Ještě jiným provedením vynálezu je způsob přípravy krystalické formy celecoxibu, který zahrnuje zahřívání solvátu celecoxibu za zisku formy I celecoxibu. Solvát může být zahříván, například, při teplotě přibližně 50 °C až přibližně 160 °C, lépe přibližně 60 °C až přibližně 150 °C, ještě lépe přibližně 70 °C až přibližně 140 °C, ještě lépe přibližně 80 °C až přibližně 130 °C, ještě lépe přibližně 85 °C až přibližně 120, ještě lépe při teplotě přibližně 90 °C až přibližně 110 °C a ještě lépe při teplotě přibližně 100 °C. Zahřívání může být prováděno po jakoukoliv vhodnou dobu, například po dobu více než 1 minuta, výhodně více než přibližně 5 minut, lépe déle než přibližně 60 minut, ještě lépe přibližně 2 hodiny a nejlépe přibližně 4 hodiny nebo déle. Dále, tento způsob může být proveden při jakémkoliv tlaku, výhodně při tlaku nižším než je atmosférický tlak. Solvát použitý ve způsobu podle předkládaného vynálezu obsahuje celecoxib a rozpouštědlo. Rozpouštědlem může být například amidové rozpouštědlo. Vhodnými amidovými rozpouštědly jsou N,Ndimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, l-methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon, a 1,1,3,3-tetramethylmočovina, nebo jakákoliv směs těchto rozpouštědel.
······ · · ·· · • · · ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · ····· • · · · · · * ···· · ··· ··· ·· ···
Výhodným rozpouštědlem je 1,1,3,3-tetramethylmočovina. Jiným výhodným rozpouštědlem je 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon. Ještě jiným výhodným rozpouštědlem je l-methyl-2pyrrolidinon. Ještě jiným výhodným rozpouštědlem je N,Ndimethylformamid. Ještě jiným výhodným rozpouštědlem je N,Ndimethylacetamid.
Solvát může být připraven způsobem zahrnujícím smísení celecoxibu s amidovým rozpouštědlem vybraným ze skupiny zahrnující N,N-dimethy1formamid, N,N-dimethylacetamid, 1-methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon, a 1,1,3,3-tetramethylmočovinu, nebo jakoukoliv směs těchto rozpouštědel. Výhodným rozpouštědlem je 1,1,3,3tetramethylmočovina. Jiným výhodným rozpouštědlem je 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon. Ještě jiným výhodným rozpouštědlem je l-methyl-2-pyrrolidinon. Ještě jiným výhodným rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid. Ještě jiným výhodným rozpouštědlem je N,N-dimethylacetamid.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy formy I celecoxibu, který zahrnuje mletí nebo drcení formy III celecoxibu. Vhodným mletím je, například, mletí za vlhka nebo mletí v kulovém mlýně. Vhodným drcením je například drcení nebo třepání.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy formy I celecoxibu, který zahrnuje mletí nebo drcení solvátu celecoxibu. Vhodným mletím je, například, mletí za vlhka nebo mletí v kulovém mlýně. Vhodným drcením je například drcení nebo třepání.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy I celecoxibu zahrnující roztavení formy II celecoxibu a ochlazení taveniny, čímž se získá forma I celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy I celecoxibu zahrnující roztavení formy III celecoxibu a ochlazení taveniny, čímž se získá forma I celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy I celecoxibu zahrnující odpaření rozpouštědla z roztoku celecoxibu. Rozpouštědlem může být například ether nebo uhlovodík, nebo směs etheru a uhlovodíku. Výhodně obsahuje rozpouštědlo ethylacetat a heptan, výhodně v poměru 15:85. Tento způsob může být proveden při jakémkoliv tlaku, výhodně je proveden při tlaku nižším než je atmosférický tlak. Způsob může být proveden při různých teplotách, výhodně je proveden při teplotě přibližně 35 °C.
V jiném provedení vynálezu je pevnou formou forma II celecoxibu. Bez omezení předkládaného vynálezu se předpokládá, že forma II celecoxibu má vyšší rozpustnost a větší rychlost rozpouštění než forma III, protože forma III je více termodynamicky stabilní a má nižší volnou energii než forma II. Větší rychlost rozpouštění je výhodná z toho důvodu, že vyšší rychlost rozpouštění léku obvykle zvyšuje jeho biologickou dostupnost.
Forma II celecoxibu je krystalická forma celecoxibu mající rentgenogram prášku s píky v 10,3, 13,8, 17,7 stupních 2-theta. Směs formy I a formy II má píky uvedené v horní křivce na obr. Ib. Forma II celecoxibu má teplotu tání přibližně 161 °C až přibližně 162 °C, výhodně přibližně 161,5 °C. Forma II celecoxibu má maximum endotermy při diferenční skanovací kalorimetrii při přibližně 162,0 °C při skanování po 0,5 °C/minutu. Předpokládá se, že forma II celecoxib má lepší rozpustnost a větší rychlost rozpouštění než forma III celecoxibu. Pevná forma podle předkládaného vynálezu má fázovou čistotu alespoň přibližně 5% • · · · · · • · · · ··· · · ··· formy II celecoxibu, lépe alespoň přibližně 10% formy II celecoxibu, ještě lépe alespoň přibližně 25% formy II celecoxibu, ještě lépe alespoň přibližně 50% formy II celecoxibu, ještě lépe alespoň přibližně 75% formy II celecoxibu, ještě lépe alespoň přibližně 90% formy II celecoxibu, a ještě lépe se jedná o v podstatě fázově čistou formu II celecoxibu.
V jiném provedeni předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství pevné formy celecoxibu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, pomocné činidlo nebo ředidlo, kde pevná forma celecoxibu obsahuje alespoň 2% formy II celecoxibu, a výhodně alespoň 10% formy II celecoxibu, lépe alespoň 50% formy II celecoxibu a ještě lépe alespoň 98% formy II celecoxibu. V jednom provedení je pevnou formou celecoxibu především forma II celecoxibu.
V ještě jiném provedení předkládaný vynález poskytuje způsob pro léčbu nebo prevenci onemocnění zprostředkovaného cyklooxygenasou-2 u jedince, při kterém je jedinci podáno terapeuticky účinné množství formy II celecoxibu. Výhodně je léčeným onemocnění zprostředkovaným cyklooxygenasou-2 bolest, zánět, artritida, nádorový růst, metastasování nebo familiární adenomatosní polyposa.
Ještě jiným provedením vynálezu je způsob přípravy formy II celecoxibu, který zahrnuje krystalizaci formy II celecoxibu ze směsi celecoxibu a rozpouštědla, kde tato krystalizace je provedena při teplotě vyšší než je teplota enantiotropního přechodu formy II celecoxibu. Před krystalizaci formy II celecoxib musí být do rozpouštědla přidány zárodečné krystaly formy II celecoxibu, což vede k produkci formy II celecoxibu s fázovou čistotou alespoň přibližně 5% hmotnostních, lépe s fázovou čistotou alespoň přibližně 10% hmotnostních a ještě • · · lépe s fázovou čistotou alespoň přibližně 25% hmotnostních.
• · · · · • · •9 •· •· • · · ·9
Ještě jiným provedením vynálezu je způsob přípravy krystalické formy celecoxibu, který zahrnuje zahřívání solvátu celecoxibu za zisku formy II celecoxibu. Solvát může být zahříván, při teplotě přibližně 50 °C až přibližně 160 °C, lépe 60 °C až přibližně 145 °C, ještě lépe přibližně 70 °C
140 °C, ještě lépe přibližně 80 °C až přibližně 140 °C, ještě lépe 90 °C až přibližně 140, °C °c °c °c °c.
například, přibližně až přibližně přibližně přibližně přibližně přibližně přibližně
100
110
120
125
130 až v az až až
140
140
140
135 přibližně vhodnou dobu, než přibližně ještě lépe při teplotě °C a ještě lépe při teplotě °C, ještě lépe při teplotě °C, ještě lépe při teplotě °C a ještě lépe při teplotě prováděno po jakoukoliv než 1 minuta, výhodně více přibližně 60 minut, ještě přibližně přibližně přibližně přibližně
Zahřívání může být například po dobu více 5 minut, lépe déle než lépe přibližně 2 hodiny a nejlépe přibližně 4 hodiny nebo déle. Dále, tento způsob může být proveden při jakémkoliv tlaku, výhodně při tlaku nižším než je atmosférický tlak. Solvát použitý ve způsobu podle předkládaného vynálezu obsahuje celecoxib a rozpouštědlo. Rozpouštědlem může být například amidové rozpouštědlo. Vhodnými amidovými rozpouštědly jsou N,řídíme thylformamid, N,N-dimethylacetamid, l-methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon, a 1,1,3,3-tetramethylmočovina, nebo jakákoliv směs těchto rozpouštědel. Výhodným rozpouštědlem je výhodným rozpouštědlem je -pyrimidinon. Ještě jiným pyrrolidinon. Ještě jiným dimethylformamid. Ještě jiným výhodným rozpouštědlem je N,Ndimethylacetamid.
1.1.3.3- tetramethylmočovina. Jiným
1.3- dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)výhodným rozpouštědlem je l-methyl-2výhodným rozpouštědlem je N,NV jiném provedeni předkládaného vynálezu, ve kterém je forma • · · · · · · ···· 9 ··· ··· ·· ···
II celecoxibu připravena zahříváním solvátu celecoxibu za zisku formy II celecoxibu, je solvát připraven způsobem zahrnujícím smísení celecoxibu s amidovým rozpouštědlem vybraným ze skupiny zahrnující N,N-dímethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, 1-methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon, a 1,1,3,3-tetramethylmočovinu, nebo jakoukoliv směs těchto rozpouštědel. Výhodným rozpouštědlem je 1,1,3,3tetramethylmočovina. Jiným výhodným rozpouštědlem je 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon. Ještě jiným výhodným rozpouštědlem je l-methyl-2-pyrrolidinon. Ještě jiným výhodným rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid. Ještě jiným výhodným rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylacetamid.
Jiným provedením předkládaného vynálezu je pevná forma celecoxibu skládající se z formy I celecoxibu a formy II celecoxibu.
Ještě jiným provedením předkládaného vynálezu je pevná forma celecoxibu skládající se z formy I celecoxibu a formy III celecoxibu.
Ještě jiným provedením předkládaného vynálezu je pevná forma celecoxibu skládající se z formy II celecoxibu a formy III celecoxibu.
Ještě jiným provedením předkládaného vynálezu je pevná forma celecoxibu skládající se z formy I celecoxibu, formy II celecoxibu a formy III celecoxibu.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy formy II celecoxibu, který zahrnuje mletí nebo drcení formy III celecoxibu. Vhodným mletím je, například, mletí za vlhka nebo mletí v kulovém mlýně. Vhodným drcením je například drcení nebo třepáni.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy formy II celecoxibu, který zahrnuje mletí nebo drcení solvátu celecoxibu.
Vhodným mletím je, například, mletí za vlhka nebo mletí v kulovém mlýně. Vhodným drcením je například drcení nebo třepání.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy II celecoxibu zahrnující roztavení formy I celecoxibu a ochlazení taveniny, čímž se získá forma II celecoxibu.
V jiném provedení vynález poskytuje způsob přípravy formy II celecoxibu zahrnující roztavení formy III celecoxibu a ochlazení taveniny, čímž se získá forma II celecoxibu.
Forma III celecoxibu se připraví krystalizací celecoxibu z rozpouštědla obsahujícího isopropanol a vodu (viz např. US 5910597) .
Forma III celecoxibu má podle diferenční skanovací kalorimetrie komplexní přechodové tání. Při skenování po 0,5 °C/minutu se tání formy III celecoxibu pozoruje při přibližně
160,8 °C a potom dochází k rekrystalizací na formu II celecoxibu a následnému tání formy II při přibližně 162,0 °C. Forma III celecoxibu je termodynamicky stabilní formou celecoxibu.
Charakterizace polymorfních krystalických forem celecoxibu
Pro charakterizaci forem I a II se použila rentgenová prášková difrakce (PXRD), infračervená absorpční spektroskopie (IR) a diferenční skanovací kalorimetrie (DSC), stejně jako Ramanova spektroskopie.
Rentgenová prášková difrakce (PXRD)
Různé krystalické formy celecoxibu mohou být analyzovány buď na Siemens D5000 Powder Diffractometer, nebo na Inel Multipurpose Diffractometer. Pro Siemens D5000 Powder Diffractometer mohou být prvotní data měřena pro 2-theta hodnoty od 2° do 50°, s kroky 0,02° a periodou kroku 2 sekundy. Pro Inel Multipurpose Diffractometer se vzorky vloží do hliníkového držáku vzorků a prvotní data se měří pro všechny hodnoty theta simultánně.
Jak je uvedeno na obr. 1, pomocí PXRD se snadno odlišily tři formy. Za použití Cu zdroje rentgenového záření (1,54 nm) se charakteristické difrakce pozorovaly při 2-theta hodnotách přibližně 5,5°, 5,7°, 7,2° a 16,6° pro formu I celecoxibu a přibližně 10,3°, 13,8° a 17,7° pro formu II celecoxibu.
Teplota tání/rozkladu
Teploty tání a/nebo rozkladu nesolvátovaných krystalických forem celecoxibu byly určeny za použití TA Instruments 2920 diferenčního skanovacího kalorimetru. Každý vzorek (1-2 mg) se vložil do uzavřené nebo neuzavřené hliníkové pánve a zahříval se po 0,5 °C/minutu. Rozmezí tání/rozkladu se definovala z extrapolovaného dosažení maxima endotermy tání/rozkladu.
Identifikovaly se tři polymorfní formy celecoxibu. Polymorfní forma I celecoxibu tála při přibližně 162,8 °C; forma II celecoxibu tála při přibližně 161,5 °C; a forma III celecoxibu tála při přibližně 160,8 °C. Při tání bylo pozorováno, že forma III celecoxibu částečně rekrystalizuje na formu II celecoxibu nebo na formu I celecoxibu.
Identifikovaly se tři polymorfní formy a solváty N,N55 dimethylacetamidu (DMA) a N,N-dimethylformamidu (DMF). Fyzikální vlastnosti a odlišující charakteristiky nových polymorfních forem jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Forma Teplota tání (°C) Δη (J/g) Odlišující přechod
IR Raman PXRD (2 theta)
I 162,8 72 3256 cm'1 3356 cm 1 NA 2,5°, 5,7°, 7,2U, 16, 6°
II** 161,5 <84 žádná 712 cm-1 10,3U, 13,8°, 17,7ϋ
III 160,8 91 — — —
*charakteristické přechody nepozorované pro jiné formy ** čisté vzorky formy II celecoxibu nebyly připraveny
Diferenční skanovací kalorimetrie (DSC)
DSC se použila pro charakterizaci polymorfních forem celecoxibu. Forma I celecoxibu má nejvyšší teplotu tání polymorfní formy při 162,8 °C s maximem endotermy při 163,3 °C. Forma II celecoxibu taje při 161,5 °C a má maximum endotermy při 162,0 °C. Komplexní přechod je pozorován pro formu III celecoxibu. Komplexita tohoto přechodu, která je pozorovatelná pouze při pomalé rychlosti skenování, představuje tání formy III celecoxibu, po které dochází k rekrystalizaci formy II celecoxibu a následnému tání formy II celecoxibu. Pokud se bere v úvahu pouze první endotermní přechod, taje forma III celecoxibu při
160,8 °C a má maximum endotermy při 161,5 °C. DSC detekuje nízké koncentrace formy I celecoxibu ve formě III celecoxibu.
Infračervená absorpční spektroskopie
Μ·«
IR odlišuje formu I celecoxibu od formy II celecoxibu a formy
III celecoxibu (viz obr. 2).
Předpokládá se, že bez dalších úprav bude odborník v oboru podle předešlého popisu schopen využít předkládaný vynález v jeho plném rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou, proto, pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady obsahují podrobný popis způsobů přípravy krystalické formy I a formy II celecoxibu popsaných v předkládaném vynálezu. Tyto podrobné popisy spadají do rozsahu vynálezu a slouží jako příklady jeho provedení. Proto jsou tyto podrobné popisy pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Všechny podíly jsou hmotnostní a teploty jsou uvedeny v °C, pokud není uvedeno jinak. Výchozí materiál (celecoxib) použitý v každém z následujících příkladů se připravil způsobem podle US 5910597.
Příklady přípravy
Příklad 1: Příprava DMA solvátu celecoxibu (poměr celecoxib:DMA = 1:1)
Způsob A: V baňce s oblým dnem se 4,84 g celecoxibu smísí s přibližně 125 ml DMA. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a při teplotě 60 °C za indukce krystalizace. Suchý pevný materiál se získá na filtru. Tímto způsobem se získá 5 g 1:1 solvátu. Jak se určí TGA při 10 °C/minutu, začíná rozklad při přibližně 100 °C s maximem při přibližně 148 °C, a celkový úbytek hmotnosti je 17%.
Způsob B: Do 1 1 kádinky se umístí 38,2 g celecoxibu v přibližně 1000 ml DMA a směs se mísí. Získaný roztok se přenese do 2 1 kádinky. Přidá se přibližně 400 ml vody, což způsobí krystalizaci. Krystaly se izolují filtrací. Výtěžek za vlhka je
5,44 g. Další vznik krystalů se indukuje přidáním vody ke krystalům. Jak se určí TGA při 10 °C/minutu, začíná rozklad při přibližně 100 °C s maximem při přibližně 150 °C, a celkový úbytek hmotnosti je 18% rozpouštědla.
Příklad 2: Příprava DMF solvátu celecoxibu (poměr celecoxib:DMF = 1:1)
V krystalizačním disku se přibližně 1 g celecoxibu rozpustí v 50 ml DMF. krystalizační disk, pokrytý hliníkovou folií, která je perforována malými otvory, se vloží do digestoře a nechá se odpařit do sucha. Tímto způsobem se získá přibližně 1,02 g. TGA při 10 °C/minutu ukazuje dva úbytky hmotnosti během rozkladu, které začínají při přibližně 75 °C a pokračují s druhým maximem při přibližně 156 °C. Celkový úbytek hmotnosti je 13,4%.
Příklady zpracování
Příklad 1: Obecné způsoby přípravy formy I celecoxibu
A. Příprava formy I celecoxibu zahříváním solvátu celecoxibu
Otevřený zásobník solvátu celecoxibu se zahřívá v pícce při nejnižší teplotě, při které se pozoruje desolvatace. Stručně, 0,3 g celecoxib-DMA se zahřívají v pícce při přibližně 100 °C po dobu přibližně 48 hodin. PXRD získaného vzorku vykazuje odrazy charakteristické pro formu I celecoxibu, stejně jako pro • · • · ··· · • o .:.. : ......
celecoxib-DMA; TGA ukazuje 9,6% úbytek hmotnosti nejvýznamnějši při přibližně 147 °C, což ukazuje na přibližně 50% konverzi na formu I.
B. Příprava formy I celecoxibu odpařením
Vzorek celecoxibu s vysokou čistotou se krystalizuje z ethylacetatového-heptanového rozpouštědla odpařením. Celecoxib (16,03 g) se přečistí preparativní kapalinovou chromatografii za použití 15/85 (obj./obj.) ethylacetatu/heptanu a 150 mm kolony (50,8 mm id) obsahující 40-63 mm silikagelu. Frakce eluované mezi 270 ml a 900 ml se odeberou a smísí. Rozpouštědlo se odstraní při přibližně 35 °C ve vakuu za indukce krystalizace a odpaří se do sucha. Tímto způsobem se získá 8,6 g formy I celecoxibu. Krystaly neobsahují rozpouštědlo, jak se určí TGA, a forma I má PXRD rentgenogram uvedený na obr.la.
C. Příprava formy I celecoxibu tavením
Obecně, celecoxib se umístí do otevřeného zásobníku a roztaví se a potom se nechá zchladnout. Přesněji, kádinka obsahující celecoxib se zahřeje na plotně na teplotu 170 °C a celecoxib se nechá zcela roztavit. Roztavený celecoxib se potom nalije na sklo a nechá se vychladnout. Podle DSC, se skanovánim při 0,5 °C/minutu, se tání formy I pozoruje při přibližně 163 °C. Také se pozoruje tání formy III a rekrystalizace na formu II, a tání formy II.
Příklad 2: Obecné způsoby přípravy formy II celecoxibu
A. Příprava formy II celecoxibu zahříváním solvátu celecoxibu
1. Použití DMA solvátu • · • · · ♦ · ·
Obecně, otevřený zásobník DMA solvátu celecoxibu se zahřívá v pícce při téměř vrcholné teplotě, při které se pozoruje desolvatace. Stručně, 0,3 g celecoxibu-DMA se zahřívá v pícce při přibližně 130 °C po dobu přibližně 48 hodin. PXRD získaného vzorku vykazuje odrazy charakteristické pro formu II celecoxibu, stejně jako odrazy charakteristické pro formu III; DSC při 0,5 °C/minutu ukazuje jednu endotermu tání s vznikem při 161,4 °C a maximem při 161,9 °C; TGA neukazuje žádný úbytek hmotnosti do 200 °C. PXRD rentgenogram směsi je uveden na obr. lb.
2. Použití DMF solvátu
Obecně, otevřený zásobník DMF solvátu celecoxibu se zahřívá v pícce při téměř vrcholné teplotě, při které se pozoruje desolvatace. Stručně, přibližně 0,2 g celecoxibu-DMA se zahřívá v pícce při přibližně 130 °C přes noc. PXRD získaného vzorku vykazuje odrazy charakteristické pro formu II celecoxibu, stejně jako odrazy charakteristické pro formu III; DSC při 0,5 °C/minutu ukazuje jednu endotermu tání s vznikem při 161,5 °C a maximem při
161,8 °C a slabý endotermní přechod s maximem při přibližně 163,8 °C (forma I); TGA neukazuje žádný úbytek hmotnosti do 200 °C.
B. Příprava formy II celecoxibu z formy III celecoxibu mechanickou konverzí
Obecně, forma III celecoxibu se mele v kulovém mlýnku.
Stručně, za použití wiggle-bug se forma III celecoxibu mele při maximální intenzitě po dobu 30 sekund. Získaný pevný materiál je směsí formy III a formy II, jak bylo určeno rentgenovou práškovou difrakcí.
• ·
C. Příprava formy II celecoxibu tavením
Celecoxib se roztaví v testovací zkumavce při 170 °C v olejové lázni. Teflonová lžička se ponoří do roztaveného celecoxibu, vyjme se, seškrábne se a odebere se suchý pevný materiál ze lžičky. Získaný pevný materiál je směsí formy III a formy II, jak bylo určeno rentgenovou práškovou difrakcí. DSC při 10 °C/minutu také ukazuje na přítomnost formy I.

Claims (173)

1. Forma I krystalické formy celecoxibu.
2. Krystalická forma podle nároku lvyznačující se tím, že má rentgenogram práškové diferenční rentgenografie s píky při přibližně 5,5, 5,7, 7,2 nebo 16,6 stupních dvou theta.
3. Krystalická forma podle nároku lvyznačující se tím, že má rentgenogram práškové diferenční rentgenografie v podstatě stejný, jako je rentgenogram uvedený v horní křivce na obr. la.
4. Krystalická forma podle nároku lvyznačující se tím, že má teplotu tání v rozmezí přibližně 165 °C až přibližně 164 °C.
5. Krystalická forma podle nároku lvyznačující se tím, že má teplotu tání v rozmezí přibližně 162 °C až přibližně 163 °C.
6. Krystalická forma podle nároku 5vyznačující se tím, že má teplotu tání 162,8 °C.
7. Krystalická forma podle nároku 5vyznačující se tím, že má diferenční skanovací kalorimetrické endotermní maximum od přibližně 160,0 °C do přibližně 164,0 °C.
8. Krystalická forma podle nároku 5vyznačující se tím, že má endotermní maximum při přibližně 163,3 °C.
9. Krystalická forma podle nároku 8vyznačující se • · · · tím, že dále má teplotu tání v rozmezí od přibližně 160 °C do přibližně 164 °C.
10. Krystalická forma podle nároku 9vyznačující se tím, že má teplotu tání přibližně 162,8 °C.
11. Krystalická forma podle nároku lvyznačující se tím, že má infračervené spektrum s pikem při přibližně 3250 až přibližně 3260 cm-1.
12. Krystalická forma podle nároku 11 vyznačující se tím, že má infračervené spektrum s pikem při přibližně 3256 cm-1.
13. Krystalická forma podle nároku lvyznačující se tím, že má infračervené spektrum s pikem při přibližně 3350 až přibližně 3360 cm’1.
14. Krystalická forma podle nároku 13 vyznačuj ící se tím, že má infračervené spektrum s pikem při přibližně 3356 cm’1.
15. Krystalická forma podle nároku lvyznačující se tím, že má infračervené spektrum s píky při přibližně 3256 cm’1 a přibližně 3356 cm’1 a teplotu tání přibližně 162,8 °C.
16. Krystalická forma podle nároku lvyznačující se tím, že má alespoň přibližně 5% fázovou čistotu formy I celecoxibu.
17. Krystalická forma podle nároku lvyznačující se tím, že má alespoň přibližně 10% fázovou čistotu formy I celecoxibu.
• · • · • * · ·
18. Krystalická forma podle nároku lvyznačujíci se tím, že má alespoň přibližně 25% fázovou čistotu formy I celecoxibu.
19. Krystalická forma podle nároku lvyznačujíci se tím, že má alespoň přibližně 50% fázovou čistotu formy I celecoxibu.
20. Krystalická forma podle nároku lvyznačujíci se tím, že má alespoň přibližně 75% fázovou čistotu formy I celecoxibu.
21. Krystalická forma podle nároku lvyznačujíci se tím, že má alespoň přibližně 90% fázovou čistotu formy I celecoxibu.
22. Krystalická forma podle nároku lvyznačujíci se tím, že se jedná o v podstatě fázově čistou formu I celecoxibu.
23. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství krystalické formy podle jakéhokoliv z nároků 2 až 22 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, pomocné činidlo nebo ředidlo.
24. Prostředek podle nároku 23 v že celecoxib obsahuje alespoň 2%
25. Prostředek podle nároku 23 v že celecoxib obsahuje alespoň 10'
26. Prostředek podle nároku 23 v že celecoxib obsahuje alespoň 50:
yznačuj ící formy I celecoxibu. s e t i m, yznačuj ící s e t i m, formy I celecoxibu. yznačuj ící s e t i m, formy I celecoxibu.
• * · · «
• 9 · ·
27. Prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že celecoxib obsahuje alespoň 98% formy I celecoxibu.
28. Prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že celecoxibem je především forma I celecoxibu.
29. Způsob léčby nebo prevence onemocnění nebo stavu zprostředkovaného cyklooxygenasou-2 u jedince vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství formy I celecoxibu jedinci.
30. Způsob podle nároku 29 v m, ze onemocněním nebo poruchou je bolest
31. Způsob podle nároku 29 v m, že onemocněním nebo poruchou je zánět.
32. Způsob podle nároku 29 v m, že onemocněním nebo poruchou je artritida
33. Způsob podle nároku 29 v m, ze onemocněním nebo poruchou je nádor.
34. Způsob podle nároku 29 v m, že onemocněním nebo poruchou jsou metastasy
35. Způsob podle nároku 29 v y m, že onemocněním nebo poruchou je familiární adenomatosní polyposa.
36. Způsob přípravy formy I celecoxibu vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci celecoxibu ze směsi obsahující celecoxib a rozpouštědlo, kde krystalizace je provedena při • 9 teplotě vyšší než je teplota enantiotropniho přechodu formy I celecoxibu, čímž vzniká forma I celecoxibu.
37. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že dále zahrnuje přidání zárodečných krystalů formy I celecoxibu do rozpouštědla před krystalizací.
38. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že takto připravená forma I celecoxibu má fázovou čistotu alespoň 5% hmotnostních.
39. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že takto připravená forma I celecoxibu má fázovou čistotu alespoň 10% hmotnostních.
40. Způsob podle nároku 36vyznačující se tím, že takto připravená forma I celecoxibu má fázovou čistotu alespoň 50% hmotnostních.
41. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že takto připravená forma I celecoxibu má fázovou čistotu alespoň 90% hmotnostních.
42. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že takto připravená forma I celecoxibu má fázovou čistotu alespoň 25% hmotnostních.
43. Způsob přípravy krystalické formy celecoxibu vyznačující se tím, že zahrnuje zahřívání solvátu celecoxibu za zisku formy I celecoxibu.
44. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 50 °C až přibližně 160 °C.
• · · ·
45. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 60 °C až přibližně 150 °C.
46. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 70 °C až přibližně 140 °C.
47. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 80 °C až přibližně 130 °C.
48. Způsob podle nároku 128vyznačující se tím, že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 85 °C až přibližně 120 °C.
49. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 90 °C až přibližně 110 °C.
50. Způsob podle nároku 128 v y z n a č u solvát se zahřívá na teplotu přibližně 100 j i c °C.
i se m, že i se
51. Způsob podle nároku 128 vyznačuj íc solvát se zahřívá po dobu déle než přibližně 1 minuty.
m, že
52. Způsob podle nároku 128 vyznačující se solvát se zahřívá po dobu déle než přibližně 5 minut.
m, že
53. Způsob podle nároku 128 vyznačuj íc solvát se zahřívá po dobu déle než přibližně 60 i se m, že minut.
54. Způsob podle nároku 128 vyznačuj íc solvát se zahřívá po dobu déle než přibližně 2 hodiny.
i se m, že
55. Způsob podle nároku 128 vyznačující se solvát se zahřívá po dobu přibližně 4 hodiny nebo déle.
m, že
56. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 43-55 vyznačuj ící se t í m, že zahřívání se provádí při tlaku nižším než je atmosférický tlak.
57. Způsob podle nároku 56vyznačuj ící solvát celecoxibu obsahuje celecoxib a se t i m, že amidové rozpouštědlo.
58. Způsob podle nároku 57 vyznačuj ící se t i m, že amidové rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, l-methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon a 1,1,3,3-tetramethylmočovinu.
59. Způsob podle nároku 146 v y z n a č u j íc amidovým rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid.
m, že
60. Způsob podle nároku 146 vyznačuj íc amidovým rozpouštědlem je N,N-dimethylacetamid.
m, že
61. Způsob podle nároku 146vyznačuj íc amidovým rozpouštědlem je l-methyl-2-pyrrolidinon.
m, že
62. Způsob podle nároku 146 vyznačuj ící m, že amidovým rozpouštědlem je 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon.
63. Způsob podle nároku 146vyznačující se tím, že amidovým rozpouštědlem je 1,1,3,3-tetramethylmočovina.
64. Způsob podle nároku 146vyznačující se tím, že solvát celecoxibu je připraven způsobem zahrnujícím smísení celecoxibu s amidovým rozpouštědlem vybráným ze skupiny • ·
1-methyl68 • · «
·« · · •* •· •· • ♦ zahrnující N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, -2-pyrrolidinon, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H) -pyrimidinon a 1,1,3,3-tetramethylmočovinu.
65. Způsob podle nároku 64 vyznačuj ící amidovým rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid.
m, že
66. Způsob podle nároku 64 vyznačuj ící amidovým rozpouštědlem je N,N-dimethylacetamid.
m, že
67. Způsob podle nároku 64 vyznačuj ící amidovým rozpouštědlem je l-methyl-2-pyrrolidinon.
m, že m, že
68. Způsob podle nároku 64 vyznačující s amidovým rozpouštědlem je 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon.
69. Způsob podle nároku 64 vyznačující se tím, že amidovým rozpouštědlem je 1,1,3,3-tetramethylmočovina.
70. Způsob přípravy formy I celecoxibu v y tím, že zahrnuje mletí nebo drcení zisku formy I celecoxibu.
formy
III a č u j ící celecoxibu za
71. Způsob podle nároku 70 v y z n a zahrnuje mletí formy III celecoxibu.
m, že
72. Způsob podle nároku 71 v y z n a m, že mletím je mletí za vlhka.
73. Způsob podle nároku 71 v y z n a mletím je mletí v kulovém mlýnku.
m, že
Μ·»
74. Způsob podle nároku 70vyznačující se tím, že zahrnuje drcení formy III celecoxibu.
75. Způsob podle nároku 74vyznačující se tím, že drcení je provedeno třepáním.
76. Způsob přípravy formy I celecoxibu vyznačující se tím, že zahrnuje mletí nebo drcení solvátu celecoxibu za zisku formy I celecoxibu.
77. Způsob podle nároku 76 v y z n m, že zahrnuje mletí solvátu celecoxibu.
78. Způsob podle nároku 77 v y z n mletím je mletí za vlhka.
m, že
79. Způsob podle nároku 77 v y z n m, že mletím je mletí v kulovém mlýnku.
80. Způsob podle nároku m, v ze zahrnuje drcení solvátu celecoxibu.
81. Způsob podle nároku
80 v y z n a m, že drcení je provedeno třepáním.
82. Způsob přípravy formy I celecoxibu tím, y
že zahrnuje roztavení formy II celecoxibu taveniny za zisku formy I celecoxibu.
ochlazení
83. Způsob přípravy formy I celecoxibu vyznačující se tím, že zahrnuje roztavení formy III celecoxibu a ochlazení taveniny za zisku formy I celecoxibu.
84. Způsob přípravy formy I celecoxibu vyznačující se tím, že zahrnuje odpaření rozpouštědla z roztoku celecoxibu za zisku formy I celecoxibu.
85. Způsob podle nároku 84 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující ether a uhlovodík.
86. Způsob podle nároku rozpouštědlo obsahuje ether a uhlovodík.
m, že
87. Způsob podle nároku 86vyznačuji rozpouštědlo obsahuje ethylacetát a heptan.
m, že
88. Způsob podle nároku 87 v y z n ethylacetát a heptan jsou v poměru a č u j i přibližně
15:85.
89. Způsob podle nároku 84 v odpaření se provede za tlaku y z n nižšího než j í je atmosférický y z n a odpaření se provede při teplotě přibližně 35
90. Způsob podle nároku 84 v jící se t °C.
m, m, že tlak.
že i m, že
91. Forma II krystalické formy celecoxibu.
92. Krystalická forma podle nároku 91 vyznačující se tím, že má rentgenogram práškové diferenční rentgenografie s píky při přibližně 10,3, 13,8 nebo 17,7 stupních dvou theta.
93. Krystalická forma podle nároku 91 vyznačující se tím, že má rentgenogram práškové diferenční rentgenografie v podstatě stejný, jako je rentgenogram uvedený na obr. la.
94. Krystalická forma podle nároku 91 vyznačující se • · · · • · • » ·' «
• · tím, že má teplotu tání v rozmezí přibližně 159 °C až přibližně 164 °C.
95. Krystalická forma podle nároku 91 vyznačující se tím, že má teplotu tání v rozmezí přibližně 161 °C až přibližně 163 °C.
96. Krystalická forma podle nároku 95 vyznačující se tím, že má teplotu tání 161,5 °C.
97. Krystalická forma podle nároku 95 vyznačující se tím, že má diferenční skanovací kalorimetrické endotermní maximum od přibližně 160,0 °C do přibližně 164,0 °C.
98. Krystalická forma podle nároku 95 vyznačující se tím, že má endotermní maximum při přibližně 162,0 °C.
99. Krystalická forma podle nároku 98 vyznačující se tím, že dále má teplotu tání v rozmezí od přibližně 160 °C do přibližně 163 °C.
100. Krystalická forma podle nároku 99 vyznačující se tím, že má teplotu tání přibližně 161,5 °C.
101. Krystalická forma podle nároku 91 vyznačující se tím, že má alespoň přibližně 5% fázovou čistotu formy II celecoxibu.
102. Krystalická forma podle nároku 91 vyznačuj ící se tím, že má alespoň přibližně 10% fázovou čistotu formy II celecoxibu.
103. Krystalická forma podle nároku 91 vyznačuj íci s e • *
» · » · • · • · • · · * *
II s
e tím, že má alespoň přibližně 25% fázovou čistotu formy celecoxibu.
104. Krystalická forma podle nároku 91 v y znač ují tím, že má alespoň přibližně 50% fázovou čistotu formy
II celecoxibu.
105. Krystalická forma podle nároku 91 v y znač ují tím, že má alespoň přibližně 75% fázovou čistotu formy
II celecoxibu.
106. Krystalická forma podle nároku 91 v y znač ují tím, že má alespoň přibližně 90% fázovou čistotu formy
II celecoxibu.
107. Krystalická forma podle nároku 91 v y znač ují tím, že se jedná o v podstatě fázově čistou formu II celecoxibu.
108. Farmaceutický prostředek v yznačující se m, že obsahuje terapeuticky účinné množství krystalické formy podle jakéhokoliv z nároků 91 až 107 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, pomocné činidlo nebo ředidlo.
109. Prostředek podle nároku
108 v y tím, že celecoxib obsahuje alespoň
2% formy II.
110. Prostředek podle nároku
108 v y tím, že celecoxib obsahuje alespoň
10% formy
II.
111. Prostředek podle nároku
108 v y tím, že celecoxib obsahuje alespoň
50% formy
112. Prostředek podle nároku 108 vyznačující se tím, že celecoxib obsahuje alespoň 98% formy II.
113. Prostředek podle nároku 108 vyznačující se tím, že celecoxibem je především forma II celecoxibu.
114. Způsob léčby nebo prevence onemocnění nebo stavu zprostředkovaného cyklooxygenasou-2 u jedince vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství formy II celecoxibu jedinci.
115. Způsob podle nároku 114 že onemocněním nebo poruchou vyznač je bolest.
m,
116. Způsob podle nároku 114 že onemocněním nebo poruchou vyznač je zánět.
m,
117. Způsob podle nároku 114 že onemocněním nebo poruchou vyznač je artritida.
m,
118. Způsob podle nároku 114 že onemocněním nebo poruchou v y z n a č u je nádor.
m,
119. Způsob podle nároku 114 že onemocněním nebo poruchou m, jsou metastasy.
120. Způsob podle nároku 114 že onemocněním nebo poruchou v y z n a č u je familiární j adenomatosní m, polyposa.
121. Způsob přípravy formy II celecoxibu vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje krystalizaci celecoxibu ze směsi obsahující celecoxib a rozpouštědlo, kde krystalizace je provedena při teplotě vyšší než je teplota enantiotropního
9 · * · • · · • · • · • · • · · přechodu formy II celecoxibu, čímž vzniká forma II celecoxibu.
122. Způsob podle nároku 121 vyznačující se tím, že dále zahrnuje přidání zárodečných krystalů formy II celecoxibu do rozpouštědla před krystalizací.
123. Způsob podle nároku 121 vyznačující se tím, že takto připravená forma II celecoxibu má fázovou čistotu alespoň 5% hmotnostních.
124. Způsob podle nároku 121 vyznačující se tím, že takto připravená forma II celecoxibu má fázovou čistotu alespoň 10% hmotnostních.
125. Způsob podle nároku 121 vyznačující se tím, že takto připravená forma II celecoxibu má fázovou čistotu alespoň 25% hmotnostních.
126. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že takto připravená forma II celecoxibu má fázovou čistotu alespoň 50% hmotnostních.
127. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že takto připravená forma II celecoxibu má fázovou čistotu alespoň 90% hmotnostních.
128. Způsob přípravy krystalické formy celecoxibu vyznačující se tím, že zahrnuje zahřívání solvátu celecoxibu za zisku formy II celecoxibu.
129. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 50 °C až přibližně 160 • · · • · • · · • · • · · · ící °C až e ti τη,
130. Způsob podle nároku 128 vyznačuj že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 60 °C.
přibližně
145
131. Způsob podle nároku 128 vyznačuj že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 70 °C.
ící °C až se ti přibližně m,
140
132. Způsob podle nároku 128 vyznačuj že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 80 °C.
ící °C až se ti přibližně m,
140
133. Způsob podle nároku 128 vyznačuj že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 90 °c.
lei °C až se ti přibližně m,
140 í c že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 100 °C °c.
134. Způsob podle nároku 128 vyznačuj až se ti m, přibližně 140 *
135. Způsob podle nároku 128 vyznačuj íc že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 110 °C °c.
v az se tím, přibližně 140
136. Způsob podle nároku 128 vyznačuj íc že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 120 °C °C.
až se tím, přibližně 140
137. Způsob podle nároku 128 vyznačuj íc že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 125 °C °C.
až se tím, přibližně 135
138. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát se zahřívá na teplotu přibližně 130 °C.
139. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát se zahřívá po dobu déle než přibližně 1 minuty.
140. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát se zahřívá po dobu déle než přibližně 5 minut.
141. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát se zahřívá po dobu déle než přibližně 60 minut.
142. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát se zahřívá po dobu déle než přibližně 2 hodiny.
143. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát se zahřívá po dobu přibližně 4 hodiny nebo déle.
144. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 128-143 vyznačující se tím, že zahřívání se provádí při tlaku nižším než je atmosférický tlak.
145. Způsob podle nároku 128 vyznačující se tím, že solvát celecoxibu obsahuje celecoxib a amidové rozpouštědlo.
146. Způsob podle nároku 145 vyznačující se tím, že amidové rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, l-methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon a 1,1,3,3-tetramethylmočovinu.
147. Způsob podle nároku 146 vyznačující se tím, že amidovým rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid.
148. Způsob podle nároku 146 vyznačuj ící že amidovým rozpouštědlem je
N,N-dimethylacetamid.
149. Způsob podle nároku 146 vyznačuj ící že amidovým rozpouštědlem je l-methyl-2-pyrrolidinon.
m, m,
150. Způsob že amidovým podle nároku 146 rozpouštědlem je vyznačující s m,
1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon.
151. Způsob podle nároku 146vyznačující se tím, že amidovým rozpouštědlem je 1,1,3,3-tetramethylmočovina.
152. Způsob podle nároku 145 vyznačující se tím, že solvát celecoxibu je připraven způsobem zahrnujícím smísení celecoxibu s amidovým rozpouštědlem vybraným ze skupiny zahrnující Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, 1-methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H) -pyrimidinon a 1,1,3,3-tetramethylmočovinu.
»
153. Způsob že amidovým podle nároku 152 rozpouštědlem je vyznačuj ící Ν,Ν-dimethylformamid.
m,
154. Způsob že amidovým podle nároku 152 rozpouštědlem je vyznačuj ící
N,N-dimethylacetamid.
m,
155. Způsob že amidovým podle nároku 152 rozpouštědlem je vyznačuj ící l-methyl-2-pyrrolidinon.
m,
156. Způsob podle nároku 152 vyznačující s m, že amidovým rozpouštědlem je
1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon.
• · · ·
157. Způsob podle nároku 152 vyznačující s e tím, že amidovým rozpouštědlem je 1,1,3,3-tetramethylmočovina.
158. Pevná forma celecoxibu ačující s m, že obsahuje formu I celecoxibu formu
II celecoxibu.
159. Pevná forma celecoxibu m, že obsahuje formu I celecoxibu formu
III celecoxibu.
160. Pevná forma celecoxibu m, že obsahuje formu II celecoxibu a formu III celecoxibu.
161. Pevná forma celecoxibu vyznačuj ící m, že obsahuje formu I celecoxibu, formu II celecoxibu a formu III celecoxibu.
162. Způsob přípravy formy II celecoxibu vyzná se tím, že zahrnuje mletí nebo drcení formy III celecoxibu za zisku formy
II celecoxibu.
163. Způsob podle nároku 162 vyznač m, že zahrnuje mletí formy III celecoxibu.
164. Způsob podle nároku 163 v y z n m, •· · •· •» •· ·· · že mletím je mletí za vlhka.
165. Způsob podle nároku 163 v y z n že mletím je mletí v kulovém mlýnku.
166. Způsob podle nároku 162 v y z n m, m, že zahrnuje drcení formy III celecoxibu.
• * • · ··· · • » ·
167. Způsob podle nároku 166 vyznačující se tím, že drcení je provedeno třepáním.
168. Způsob přípravy formy II celecoxibu vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje mletí nebo drcení solvátu celecoxibu za zisku formy II celecoxibu.
169. Způsob podle nároku 168 vyzná č u j ✓ z 1 C 1 se t i m, že zahrnuje mletí solvátu celecoxibu. 170. Způsob podle nároku 169 vyzná č U j ící se t í m
že mletím je mletí za vlhka.
171. Způsob podle nároku 169 vyznačuj ící se tím, že mletím je mletí v kulovém mlýnku.
172. Způsob podle nároku 168 vyznačuj ící se tím, že zahrnuje drcení solvátu celecoxibu.
173. Způsob podle nároku 172 vyznačuj ící se tím, že drcení je provedeno třepáním.
174. Způsob přípravy formy II celecoxibu vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje roztavení formy I celecoxibu a ochlazení taveniny za zisku formy II celecoxibu.
175. Způsob přípravy formy II celecoxibu vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje roztavení formy III celecoxibu a ochlazení taveniny za zisku formy II celecoxibu.
CZ20012875A 1999-12-08 2000-12-01 Polymorfní krystalické formy celecoxibu CZ20012875A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012875A3 true CZ20012875A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=22617480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012875A CZ20012875A3 (cs) 1999-12-08 2000-12-01 Polymorfní krystalické formy celecoxibu

Country Status (21)

Country Link
KR (1) KR100717570B1 (cs)
CN (1) CN1216869C (cs)
AR (2) AR027897A1 (cs)
AU (1) AU2041201A (cs)
BG (1) BG65239B1 (cs)
CO (1) CO5251445A1 (cs)
CZ (1) CZ20012875A3 (cs)
EA (1) EA200401397A1 (cs)
EC (1) ECSP003807A (cs)
ES (1) ES2236011T3 (cs)
HU (1) HUP0200580A3 (cs)
MY (2) MY128366A (cs)
NZ (1) NZ529933A (cs)
OA (1) OA11831A (cs)
PE (1) PE20010911A1 (cs)
PT (2) PT1150960E (cs)
SV (1) SV2002000235A (cs)
TW (1) TWI276435B (cs)
WO (1) WO2001041536A2 (cs)
YU (1) YU57801A (cs)
ZA (2) ZA200107146B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ524252A (en) 2000-07-20 2004-03-26 Lauras As Cox-2 inhibitors for treating HIV and AIDS
MXPA03011784A (es) 2001-06-22 2004-04-02 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones de farmacos y polimeros neutros.
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2003074474A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7446107B2 (en) 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
EP1505987A2 (en) * 2002-05-13 2005-02-16 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
EP1511490A4 (en) 2002-05-31 2009-03-11 Transform Pharmaceuticals Inc NOVEL CONAZOLE CRYSTALLINE FORMS AND RELATED METHODS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
AU2003303591A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-29 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP1916994B1 (en) * 2004-06-29 2013-12-11 Takeda Pharma A/S Manufacturing of quick release pharmaceutical composition of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention
GB0423103D0 (en) * 2004-10-19 2004-11-17 Boots Healthcare Int Ltd Therapeutic agents
WO2006097459A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Nycomed Gmbh Method for preventing cardiovascular diseases
CN103462920A (zh) * 2012-06-06 2013-12-25 南京亿华药业有限公司 一种口服环加氧酶-2抑制剂塞来昔布的组合物
CN103524416B (zh) * 2013-10-29 2016-08-17 湖北华世通生物医药科技有限公司 一种塞来昔布新晶型a及其制备方法
CN103539739B (zh) * 2013-10-30 2016-02-10 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种塞来昔布新晶型b及其制备方法
CN103508958A (zh) * 2013-10-30 2014-01-15 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种塞来昔布新晶型c及其制备方法
KR101476096B1 (ko) * 2014-03-28 2014-12-24 대원제약주식회사 용해도가 향상된 쎄레콕시브의 약제학적 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
RO118291B1 (ro) * 1993-11-30 2003-04-30 Searle & Co Derivati de pirazol 1,3,4,5 - tetrasubstituiti si compozitie farmaceutica care ii contine
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
ATE223390T1 (de) * 1995-02-13 2002-09-15 Searle & Co Substituierte isoxazole zur behandlung von entzündung
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
CA2328992A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Northwest Hospital Nr-cam gene, nucleic acids and nucleic acid products for therapeutic and diagnostic uses for tumors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200107149B (en) 2003-02-28
WO2001041536A2 (en) 2001-06-14
ZA200107146B (en) 2002-08-29
KR100717570B1 (ko) 2007-05-15
HUP0200580A2 (hu) 2002-11-28
OA11831A (en) 2005-08-23
PE20010911A1 (es) 2001-09-10
ECSP003807A (es) 2005-07-06
BG65239B1 (bg) 2007-09-28
YU57801A (sh) 2005-07-19
CO5251445A1 (es) 2003-02-28
MY128366A (en) 2007-01-31
PT1150960E (pt) 2005-06-30
KR20020002386A (ko) 2002-01-09
SV2002000235A (es) 2002-06-13
CN1216869C (zh) 2005-08-31
EA200401397A1 (ru) 2005-08-25
CN1411447A (zh) 2003-04-16
BG105808A (en) 2002-09-30
PT1150959E (pt) 2008-04-21
HUP0200580A3 (en) 2002-12-28
AR030039A1 (es) 2003-08-13
ES2236011T3 (es) 2005-07-16
TWI276435B (en) 2007-03-21
NZ529933A (en) 2005-06-24
AR027897A1 (es) 2003-04-16
AU2041201A (en) 2001-06-18
MY128971A (en) 2007-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1150960B1 (en) Polymorphic crystalline forms of celecoxib
RS57801B1 (sr) Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa
US9750756B2 (en) Celecoxib compositions
ES2236011T3 (es) Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
HRP20010582A2 (en) Valdecoxib compositions
HK1072602A (en) Polymorphic crystalline forms of celecoxib
MXPA00007471A (es) Composiciones de celecoxib
CZ20002769A3 (cs) Kompozice obsahující celecoxib