CZ20012980A3 - Thioamidové deriváty - Google Patents

Thioamidové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20012980A3
CZ20012980A3 CZ20012980A CZ20012980A CZ20012980A3 CZ 20012980 A3 CZ20012980 A3 CZ 20012980A3 CZ 20012980 A CZ20012980 A CZ 20012980A CZ 20012980 A CZ20012980 A CZ 20012980A CZ 20012980 A3 CZ20012980 A3 CZ 20012980A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
lower alkyl
thioxomethyl
phenylalanine
amino
carbonyl
Prior art date
Application number
CZ20012980A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth Gregory Hull
Achytharao Sidduri
Jefferson Wright Tilley
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20012980A3 publication Critical patent/CZ20012980A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/46—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Gyroscopes (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká thioamidových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Vaskulární buněčná adhezní molekula (VCAM-1), člen imunoglobulinové (Ig) supergenové rodiny je exprimována na aktivované, nikoliv zbývající endothelium. Integrin VLA4(a4bi), který je exprimován na řadu buněčných typů zahrnující cirkulační lymfocyty, eosinofily, basofily a monocyty, nikoliv však neutrofily, je základní receptor pro VCAM-1. Protilátky proti VCAM-1 nebo VLA-4 mohou blokovat adhezi těchto mononukleárních leukocytů a rovněž melanomových buněk na aktivované endothelium in vitro. Protilátky k oběma proteinům jsou účinné při inhibici leukocytové infiltrace a prevenci poškození tkáně u několika zvířecích modelů zánětů. Bylo prokázáno, že anti-VLA-4 monoklonálni protilátky blokují Tbuněčnou emigraci v adjuvantem zavedené artritidě, zabraňují akumulaci eosinofilů a bronchokostrikci v modelech astma a snižují paralýzu a inhibují monocytovou a lymfocytovou infiltraci v experimentální autoimunní encefalitidě (EAE). Bylo prokázáno, že anti-VCAM-1 monoklonálni protilátky prodlužují dobu přežití srdečních aloimplantátů. Dřívější studie ukázaly, že anti-VLA-4 mAbs mohou zabránit insulitidě a diabetů u neobézní diabetické myši a podstatně zeslabují zánět v modelech kolitidy.
Tak sloučeniny, které inhibují interakci mezi cc4obsahující integriny a VCAM-1 budou užitečné jako terapeutická činidla pro léčbu chronických zánětlivých nemocí, jako je
revmatická artritida, násobná skleróza (MS)*, astma, a zánětlivé nemoci tlustého střeva (IBD).
Podstata vynálezu
Vjednom provedeni se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce:
OíH kde X je skupina obecného vzorce:
X-l
Ris je halogen, nitro, nižší alkylsulfonyl, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, karboxy, nižší alkylaminosulfonyl, perfuor nižší alkyl, nižší alkylthio, hydroxy nižší alkyl, alkoxy nižší alkyl, nižší alkylthio nižší alkyl, nižší alkylsulfinyl nižší alkyl, nižší alkylsulfonyl nižší alkyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkanoyl, aroyl, aryl, aryloxy;
Ri6 je vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl, OH, perfluor nižší alkyl nebo nižší alkylthio; nebo
X-2
O kde Het je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahující
1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané z N, 0 a S, nebo
Het je 9- nebo 10-členný bicyklický heteroaromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané z 0, S a N;
Ris a Ri6 má význam jako v X-l shora;
R30 je vodík nebo nižší alkyl; a p je celé číslo od 0 do 1; nebo
X je skupina obecného vzorce X-3
Ris je aryl, heteroaryl, aryl nižší alkyl, heteroaryl nižší alkyl,
R19 je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, a
R20 je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl nebo aroyl;
a Y je skupina obecného vzorce Y-l
Y-l
R-22 a R-23 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, nitro, kyano, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkanoyl, halogen, perfluor nižší alkyl a alespoň jeden z R22 a R23 je jiný než vodík, a
R24 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, aryl, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl nebo halogen;
nebo Y-2 je skupina obecného vzorce:
[^3θ]ρ
Het je pěti nebo šestičlenný heteroaromatický kruh vázaný přes atom uhlíku, kde uvedený kruh obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, 0 a S a R30 a R31 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, halogen, kyano, perfluoralkyl nebo aryl a alespoň jeden z R30 a R31 sousedí s místem připojení, p je celé číslo 0 nebo 1 nebo Y je skupina obecného vzorce Y-3
Y-3 kde
R25 je nižší alkyl, nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný nižší alkenyl nebo skupina obecného vzorce R26-(CH2)e-, R26 je aryl, heteroaryl, azido, kyano, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro nebo R26 je skupina obecného vzorce -NR28R29, kde
R28 je H, nižší alkyl,
R29 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, aroyl, perfluor nižší alkanoylamino, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl nebo
R2s a R29 společně tvoří 4, 5 nebo 6-členný nasycený karbocyklický kruh případně obsahující jeden heteroatom vybraný z 0, S a N; kde atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituované nižším alkylem nebo halogenem,
Q je -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, - (CH2) fN (R27)-, -(CH2)f- nebo vazba;
R-2? je H, nižší alkyl, aryl, nižší alkanoyl, aroyl nebo nižší alkoxykarbonyl, e je celé číslo od 0 do 4, f je celé číslo od 1 do 3, a přerušovaná čára je případně hydrogenovaná;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Výrazy používané v tomto popise mají následující význam:
Výraz „halogen znamená brom, chlor, fluor nebo jod a výraz „halo znamená halogenový substituent.
Výraz „perfluor znamená úplnou substituci atomů vodíku s atomy fluoru, jako je perfluor nižší alkyl, perfluor nižší alkanoyl a perfluoralkanoylamino. Příkladem je trifluormethyl
Výraz „nižší alkyl, jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek. butyl, terč, butyl, n-pentyl, n-hexyl apod. Nižší alkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, vybranými nezávisle ze souboru zahrnující cykloalkyl, nitro, aryloxy, aryl (výhodně fenyl nebo pyridyl), hydroxy (nižší alkylhydroxy nebo hydroxy nižší alkyl), halogen, kyano, nižší alkoxy (alkoxy nižší alkyl nebo nižší alkylalkoxy), nižší alkanoyl, nižší alkylthio (nižší alkylthio nižší alkyl), sulfinyl (nižší alkylsulfinyl), sulfinyl nižší alkyl (nižší alkylsulfinyl nižší alkyl), sulfonyl (nižší alkylsulfonyl), sulfonyl nižší alkyl (nižší alkylsulfonyl nižší alkyl), perfluor (perfluor nižší alkyl) a substituovaný amino jako je aminosulfonyl (nižší alkylaminosulfonyl) nebo aminokarbonyl (nižší aminokarbonyl). Příklady substituovaných nižších alkylových skupin zahrnují
2- hydroxyethyl, 3-oxobutyl, kyanomethyl a 2~nitropropyl. Výraz „nižší alkylthio znamená nižší alkylovou skupinu vázanou přes dvojmocný atom síry, například methylmerkapto nebo izopropylmerkapto.
Výraz „cykloalkyl znamená nesubstituovaný nebo substituovaný
3- až 7-členný karbocyklický kruh. Substituenty používané v souladu s předkládaným vynálezem jsou hydroxy, halogen, kyano, nižší alkoxy, nižší alkanoyl, nižší alkyl, aroyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, a substituovaný amino.
Výraz „nižší alkoxy znamená nižší alkylovou skupinu jak je definována shora vázanou přes atom kyslíku. Příklady jsou methoxy, ethoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, terč, butoxy apod.
Výraz „nižší alkenyl znamená nearomatický částečně nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, který obsahuje 1 až 10, výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku. Skupina může být nesubstituovaná nebo je substituovaná obvyklými substituenty, výhodně fluorem. Příklady jsou vinyl, allyl, dimethylallyl, butenyl, izobutenyl, pentenyl.
Výraz „aryl znamená mono- nebo bicyklickou aromatickou skupinu, jako je fenyl nebo naftyl, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná konvenčními substituenty. Výhodné substituenty jsou nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy nižší alkyl, hydroxy, hydroxyalkoxy, halogen, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, nitro, perfluoralkyl, alkanoyl, aroyl, aryl alkinyl, nižší alkinyl, aminoalkylkarbonyl (arylaminokarbonyl) a nižší alkanoylamino. Zvlášť výhodné substituenty jsou nižší alkyl, hydroxy a perfluor nižší alkyl. Příklady arylových skupin, které mohou být použity v souladu s vynálezem zahrnují fenyl, p-tolyl, p-methoxyfenyl, p-chlorfenyl, m-hydroxyfenyl, m-methylthiofenyl, 2-methyl-5-nitrofenyl, 2, 6-dichlorfenyl, 1-naftyl apod.
Výraz „aralkyl znamená nižší alkylovou skupinu jak je,, definována shora, kde jeden nebo více atomů vodíku je nahrazeno arylovou nebo heteroarylovou skupinou, jak je zde definována. V souladu s vynálezem se může použít jakákoliv ·· ·· · · «· «··· · · · · *· • · · · · * ♦ aralkylová skupina, jako je benzyl apod. Podobně výraz „heteroarylalkyl má stejný význam jako arylakylová skupina s výjimkou, že je heteroarylová skupina jak je definována shora na místě arylové skupiny. Kterákoliv z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná na kruhové části konvenčními substituenty.
Výraz „heteroaryl znamená nesubstituovaný nebo substituovaný 5- nebo 6-členný monocyklický heteroaromatický kruh nebo 9- až 10-členný bicyklický heteroaromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které jsou nezávisle N, S nebo O. Příklady heteroarylových kruhů jsou pyridin, benzimidazol, indol, imidazol, thiofen, izochinolin, chinolizin apod. V definici heteroarylu jsou rovněž zahrnuty substituenty uvedené shora pro „aryl. Výraz „heteroaromatický kruh může být použit zaměnitelně s výrazem heteroaryl.
Výraz „nižší alkoxykarbonyl znamená nižší alkoxyskupinu vázanou přes karbonylovou skupinu. Příklady alkoxykarbonylových skupin jsou ethoxykarbonyl apod.
Výraz „nižší alkoxykarbonyloxy znamená nižší alkoxykarbonyloxylové skupiny vázané přes atom kyslíku, například acetoxyskupinu.
Výraz „nižší alkanoyl znamená nižší alkylové skupiny vázané přes karbonylovou skupinu a zahrnuje ve smyslu shora uvedených definic skupiny, jako je acetyl, propionyl apod. Nižší alkanoylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované konvenčními substituenty, jako je alkoxy, nižší alkyl, hydroxy a heteroaryl.
··«· *· ·· · · ♦· ·· · ΐ ; e ; ζ í ΐ « v · · ··· ·· ♦·♦♦ ·♦· ··· ·· ··*
Výraz „nižší alkylkarbonylamino znamená nižší alkylkarbonyiové skupiny vázané přes atom dusíku, jako je acetylamino.
Výraz „aroyl znamená mono- nebo bicyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu vázanou přes karbonylovou skupinu. Příklady aroylových skupin zahrnuji benzoyl, 3-kyanobenzoyl, 2-naftyl apod. Aroylové slupiny mohou být nesubstituované nebo substituované konvenčními substituenty.
Výraz „aryloxy znamená arylovou skupinu, jak je definována shora, která je vázána přes atom kyslíku. Výhodná aryloxyskupina je fenoxy.
Výraz „substituent s deficitním elektronem znamená substituent na aromatickém kruhu, který má kladnou hodnotu, jak je definováno například v Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 2. vydání, McGraw Hill, 1977, str. 246-253. typické skupiny odebírající elektron jsou kyano, nitro, chloro, alkoxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl a aminokarbonyl.
Ve sloučenině 1 je Y výhodně skupina Y-l, čímž vynález zahrnuje sloučeninu .obecného vzorce:
kde X, R22, R23 a R24 mají význam uvedený shora.
Ve skupině Y-l je R?? výhodně vodík, halogen, nižší alkyl, perfluoralkyl (zejména trifluormethyl), R23 je halogen, nižší alkyl, perfluoralkyl (zejména triíluormethyl), je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo halogen; výhodněji R22 a R23 jsou nižší alkyl, trifluormethyl nebo halogen, nej výhodněji jsou R22 a R23 nižší alkyl nebo halogen a R24 je výhodně vodík.
Výhodně skupiny Y-l, kde R23 je nižší alkyl nebo halogen jsou
F
Jestliže Y je skupina Y-2, „Het je výhodně 6 členný heteroaromatický kruh, výhodně jeden, dva nebo tři heteroatomy jsou N, kde Y-2 skupiny
jsou nej výhodnější.
Jestliže Y je skupina Y-3, Q je výhodně - (CH2) fO~, -(CH2)fS-,
- (CH2) fN (R27) - nebo -(CH2)f-, výhodněji -(CH2)f-; zejména Y je výhodně:
kde Q má význam uvedený shora a přerušovaná vazba může být výhodně hydrogenována, výhodně je Q skupina (CH2)f a přerušovaná vazba je hydrogenována, R25 je R25-(CH2)e-; e je 0 až 4, výhodně 2 až 4 a R2g je azido, kyano, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro, nižší alkylthio, fenyl nebo fenyl substituovaný alkoxy nebo halogenem, výhodně azido, kyano, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro nebo nižší alkylthio nebo R26 je NHR29, kde R29 je nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl nebo nižší alkylaminokarbonyl.
Výhodněji Y-3 je čtyř až pěti nebo čtyř až šestičlenný cykloalkylový kruh (Q je (CH2)f, f je 1, 2 nebo 3), R25 je R2fi-(CH2)e, e je 0 až 4, výhodně 2 až 4 a R26 je alkoxy, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylthio, fenyl nebo fenyl substituovaný alkoxy nebo halogenem, výhodně alkoxy, nižší alkylsulfonyl nebo nižší alkylthio nebo R26 je NHR29, kde R29 je nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl nebo nižší alkylaminokarbonyl a přerušovaná vazba je hydrogenovaná.
Nej výhodněji Y-3 je skupina vzorce
φφ φφ' φ φ φ · φ ♦ · φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ »
φφ φφ
Ve skupině X-l jsou skupiny Ri5 a Rie výhodně vodík, nižší alkyl, nitro, kyano, halogen, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylthio nebo perfluoralkyl, výhodněji R15 je nižší alkyl, nitro, kyano, halogen, nižší alkylsulfonyl nebo perfluoralkyl a R16je vodík, nižší alkyl, nitro, halogen (zejména chlor nebo fluor), perfluoralkyl, nižší alkylthio nebo kyano. Zejména je R15 nižší alkyl, nitro, kyano, halogen, nižší alkylthio, perfluor nižší alkyl (zejména trifluormethyl) a Ri6 je v ortho ··· * · · ♦ · »«·· ··· ··· ·»· poloze a je vodík, nižší alkyl, nitro, kyano, halogen, nižší alkylthio nebo perfluor nižší alkyl (zejména trifluormethyl). Nej výhodněji jsou Ris a Rie nezávisle chlor nebo fluor.
Dále je výhodné, když jsou skupiny vybrané z R15 nebo Ri5 a R16 s deficitem elektronu jak je uvedeno shora.
Zvlášť výhodné skupiny X-l mají vzorec:
Ve skupině X-2 je „Het výhodně 5- nebo 6-členný monocyklický heteroaromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku nebo dusík a síru nebo dusík a kyslík. Jestliže je Het bicyklický heteroaromatický kruh, výhodně obsahuje 1 až 3 atomy dusíku jako heteroatomy. R15 je výhodně nitro, nižší alkylsulfonyl, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, perfluor nižší alkyl, nižší alkylthio, nižší alkanoyl nebo aryl (zejména nesubstituovaný fenyl); R^ je výhodně vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl, perfluor nižší alkyl; a R30 pokud je přítomen, je výhodně vodík nebo nižší alkyl.
Výhodněji v X-2 je Het 6 členný monocyklický heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, výhodně pyridin nebo pyrimidin nebo 10-členný bicyklický heteroaromatický kruh obsahující jeden atom dusíku, Ri5 je nižší alkyl nebo perfluoralkyl a Rie je vodík, nižší alkyl nebo perfluoralkyl a R30 není přítomen.
Zvlášť výhodné skupiny X-2 mají vzorec:
Ve skupině X-3 je Rig výhodně fenyl. Rig je výhodně nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován pyridylovou skupinou nebo fenylovou skupinou. R2o je výhodně substituovaný nebo výhodně nesubstituovaný nižší alkanoyl, přičemž nejvýhodnější je acetyl.
Ve výhodné kombinaci Rig je fenyl, Rig je nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován pyridylem nebo fenylem a R2o je nižší alkanoyl. V dalším provedení X-3 je Rig fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován halogenem nebo nižší alkoxy; Rig je fenyl nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován nižším alkoxy, pyridyl nižším alkylem nebo nižším alkylem; a R2o je substituován nebo výhodně nesubstituován nižším alkanoylem, kde acetyl je nejvýhodnější.
Zvlášť výhodné skupiny X-3 mají vzorec:
* « «< ir ♦
* * * 4 ·· *· • · ··
• • * • ♦ * •
• • * • • •
<· >··♦ ·*» ·· « * ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako stereoizomery a diastereomery, přičemž všechny jsou zařazeny do rozsahu předkládaného vynálezu.
Další provedení, která definuji zvláštní provedení sloučenin obecného vzorce 1 jsou uvedena dále.
1.1 V jednom provedeni sloučeniny obecného vzorce 1 shora má skupina X obecný vzorec
O
X-l
a Y, Ris a Ri& mají význam uvedený shora, zejména kde Ri5 je nižší alkyl, nitro, halogen, perfluormethyl nebo kyanoskupina a R16 je vodík, nižší alkyl, nitro, halogen, perfluormethyl nebo kyano, výhodněji jsou Ris a Ri6 nezávisle chlor nebo fluor, nejvýhodněji se X-l zvolí ze skupin
1.2 V dalším provedeni sloučeniny obecného vzorce 1 má skupina
X vzorec X-2
a ρ, Y, R15, R16 a R30 mají uvedený význam, zejména kde Het je 5- nebo 6-členný monocyklický heteroaromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku nebo dusík a sira nebo dusík a kyslík nebo kde Het je bicyklický heteroaromatický kruh obsahující od 1 do 3 atomů dusíku; výhodněji, kde R)5 je nitro, nižší alkylsulfonyl, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, perfluor nižší alkyl, nižší alkylthio, nižší alkanoyl nebo aryl (zejména nesubstituovaný fenyl), zejména Ris je nesubstituovaný fenyl a kde Rie je vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl, perfluor nižší alkyl; a R30 je vodík nebo nižší alkyl.
• * •9 ·♦··
V tomto provedení Het jev dalším výhodném provedení 6 členný monocyklický heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku nebo 10 členný bicyklický heteroaromatický kruh obsahující jeden dusík, R15 je nižší alkyl nebo perfluoralkyl a Ri6 je vodík, nižší alkyl nebo perfluoralkyl a R30 není přítomen.
1.3 Ještě v dalším provedení sloučeniny obecného vzorce 1 je X skupina vzorce X-3
X-3 a Y, Ria, R19 a R2o mají význam uvedený shora, zejména kde R18 je fenyl nebo zejména kde Rig je nižší alkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný pyridylem nebo fenylem nebo zejména kde R20 je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl.
Ve výhodnějším provedeni je Rí0 fenyl, R19 je nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován pyridylem nebo fenylem a R20 je nižší alkanoyl nebo R18 je fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován halogenem nebo nižším alkoxy, R19 je fenyl nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován nižším alkoxy, pyridyl nižším alkylem nebo nižším alkylem a R20 je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl; kde skupiny X-3
jsou nej výhodnější.
1.4 V dalším provedení sloučeniny obecného vzorce I je Y skupina vzorce
Y-l a X, R22, R23 a R24 mají význam uvedený shora; zejména kde R22 je vodík, nižší alkyl, trifluormethyl nebo halogen, R23 je nižší alkyl, trifluormethyl nebo halogen a R24 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo halogen; výhodněji kde R22 a R23 jsou nižší alkyl, trifluormethyl nebo halogen a R24 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo halogen; výhodněji, když Y-l se zvolí ze skupiny
1.5. V dalším provedení sloučeniny obecného vzorce 1 je Y skupina vzorce Y-2
Y-2 a p, X, Het, R30 a R31 mají význam uvedený shora, zejména Het je 6 členný heteroaromatický kruh, zejména kde heteroatom je N.
Nejvýhodněji se Y-2 zvolí ze skupiny
1.6 Ještě v dalším provedení sloučeniny obecného vzorce 1 Y je skupina obecného vzorce Y-3
a Y, R25 a Q mají význam uvedený shora a přerušovaná Čára může být případně hydrogenovaná, výhodněji se Y-3 zvolí ze skupiny
CHaO
1.7 V dalším specifickém provedení sloučeniny obecného vzorce 1, jak je definováno shora, X je skupina obecného vzorce X-l a Y je skupina obecného vzorce Y-l, Y-2 nebo Y-3; nebo X je skupina obecného vzorce X-2 a Y-3 je skupina obecného vzorce Y-l, Y-2 nebo Y-3; nebo X je skupina obecného vzorce X-3 a Y je skupina obecného vzorce Y-l, Y-2 nebo Y-3, kde X-l, X-2, X-3, Y-l, Y-2 a Y-3 mají význam v kterémkoliv provedení shora,
Ve výhodnějším provedení sloučeniny obecného vzorce 1 je X skupina obecného vzorce X-l
X-l kde Ris je v ortho poloze a je vodík, nižší alkyl, nitro, kyano, halogen, nižší alkylthio, perfluor nižší alkyl a RiS je nižší-alkyl, nitro, kyano, halogen, nižší alkylsulfonyl, perfluor nižší alkyl a Y je skupina obecného vzorce
Y-l
Y-l kde R.22 je vodík, halogen, trifluoralkyl nebo je halogen, trifluoralkyl nebo nižší alkyl a Y je skupina obecného vzorce nižší
R24 je alkyl vodík a R.23 nebo
Y-3 • ·
kde Q má význam uvedený shora a přerušovaná vazba může být případné hydrogenovaná, R25 je R26-(CH2)e-; e je 2 až 4 a R2e je azido, kyano, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro nebo nižší alkylthio nebo R25 je NHR29 kde R29 je nižší alkanoyl nebo nižší alkylaminokarbonyl; výhodněji X je skupina obecného vzorce X-l
X-l kde Ri6 je v orťho poloze a je vodík, nižší alkyl, nitro, kyano, halogen, nižší alkylthio, perfluor nižší alkyl a R1S je nižší alkyl, nitro, kyano, halogen, nižší alkylsulfonyl, perfluor nižší alkyl a Y je skupina obecného vzorce Y-l
kde R22 je vodík, halogen nebo nižší alkyl a R23 je halogen nebo nižší alkyl a R24 je vodík; výhodněji, kde R2s je vodík nebo halogen a Ri5 je halogen, R22 je vodík, halogen, ethyl nebo methyl a R23 je halogen, ethyl nebo methyl; výhodněji kde R15 je v ortho poloze a Ris a R1S jsou oba chlor a R22 je methyl a R23 je chlor nebo ethyl; zejména sloučenina, kterou je 4-[[(2-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-chlor-6-methylfenyl) thioxomethyl]-L-f enylalanin;
nebo výhodněji kde X je skupina obecného vzorce X-l
X-l • · kde Rig je v ortho poloze a je vodík, nižší alkyl, nitro, kyano, halogen, nižší alkylthio, perfluor nižší alkyl a Ri5 je nižší alkyl, nitro, kyano, halogen, nižší alkylsulfonyl, perfluor nižší alkyl a Y je skupina obecného vzorce Y-3
Y-3 která je čtyř až šestičlenný cykloalkylový kruh, R25 je R26”(CH2)e~; e je 2 až 4 a R26 je azido, kyano, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro nebo nižší alkylthio a přerušovaná vazba je hydrogenovaná; zejména kde Ri6 je halogen a Ris je vodík nebo halogen; a Y-3 je čtyř až pěti členný kruh a R26 je nižší alkoxy, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl nebo nižší alkylthio; výhodněji kde Ri5 je v ortho poloze a Ri5 a Ri6 jsou oba chlor a R2s je nižší'alkylsulfonyl nebo nižší alkylthio; zejména sloučenina, kterou je 4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l-[ (4-methylsulfonyl) butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin;
nebo zejména kde X je skupina obecného vzorce X-l
kde R16 je vodík nebo halogen a R15 je halogen a Y je skupina obecného vzorce Y-l
Y-l
kde R22 je vodík, halogen, ethyl nebo methyl a R23 je halogen, ethyl nebo methyl a R24 je vodík nebo Y je skupina obecného vzorce Y-3
Y-3 kde Y-3 je čtyř až pěti členný kruh a R25 je R26~(CH2)e _; e je 2 až 4 a R26 je nižší alkoxy; nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl nebo nižší alkylthio a přerušovaná vazba je hydrogenovaná, zejména kde R1S je v ortho poloze a R15 a Rie jsou oba chlor a když Y je Y-l, potom R22 je methyl a R23 je chlor nebo ethyl a když Y je Y-3, Y-3 je čtyř nebo pěti členný kruh a R2g je nižší alkylsulfonyl nebo nižší alkylthio.
V dalším provedení sloučenin obecného vzorce 1 je Y jako v obecném vzorci 1 a X je X-l
kde Říš je ortho a je halogen, nižší alkyl nebo perfluoralkyl a R15 je vodík, halogen, nižší alkyl nebo perfluoralkyl; zejména kde R15 je chlor a R16 je vodík nebo chlor.
V tomto provedení Y je zejména Y-l
Y-l kde R22 je vodík nebo nižší alkyl, R23 je halogen, nižší alkyl nebo perfluoralkyl a R24 je vodík; zejména kde Ri5 je chlor a R16
Φ φ je vodík nebo chlor; zejména sloučeniny 4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-bromfenyl) thioxomethyl]-L-f enylalanin,
4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-ethyl-6-methylfenyl) thioxomethyl]-L-fenylalanin, 4-[[ (2, β-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-fluorfenyl} thioxomethyl]-L-f enylalanin nebo
4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[ (2-trif luormethyl) f enyl] thioxomethyl]-L-f enylalanin.
Alternativně v tomto provedení Y je skupina Y-3
Y-3 která je čtyř až šesti členný cykloalkylový kruh, R25 je R26“ (CH2)e- e je 2 až 4 a R2Ě je alkoxy, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylthio; výhodně je R2g methoxy, methylsulfonyl nebo methylthio nebo NHR29 kde R29 je nižší alkoxykarbonyl nebo nižší alkylaminokarbonyl a přerušovaná vazba je hydrogenovaná; zejména sloučenina která je vybrána ze souboru, který zahrnuje 4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l-[2- (acetylamino) ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-f enylalanin, [[1 - [2 - [[ (methyl amino) karbonyl]amino]ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-4-([ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino-L-fenylalanin, 4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbony l]amino]-N-[[l- (2-methoxyethyl) cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin, 4 —[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l-[ (4- (methylsulfonyl) butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin, 4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- (3-methylthio) propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin nebo 4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbon.yl]amino]-N-[[l- (3-methylsulfonyl) propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-f enylalanin.
V dalším provedeni sloučeniny obecného vzorce 1 Ύ má význam jako ve vzorci 1 a X je X-2
kde Het je pyridin nebo pyrimidin a Ri5 je nižší alkyl nebo perfluoralkyl a Rie a R20 jsou vodík, nižší alkyl nebo perfluoralkyl.
V tomto provedení Y je zejména Y-l
kde R22 je vodík nebo nižší alkyl, R23 je halogen, nižší alkyl nebo perfluoralkyl a R24 je vodík.
Alternativně Y je v tomto provedení skupina Y-3
R,c
Y-3 která je čtyř až šesti členný cykloalkylový kruh, R25 je
R26-(CH2) e~/ e je 2 až 4 a R26 je alkoxy, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylthio; výhodně je R26 methoxy, methylsulfonyl nebo methylthio nebo NHR2g kde R29 je nižší alkoxykarbonyl nebo nižší alkylaminokarbonyl a přerušovaná vazba je hydrogenovaná;
zejména sloučenina která je vybrána ze souboru, který zahrnuje 4-[ (2, 6-dimethyl-3-pyridinylkarbonyl) amino]-N-[[l-[ (4-methylsulfonyl) butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin, 4-[[[427 «
- (trifluormethyl) -5-pyrimidinyl]karbonyl]amino]-N-[[l-[ (4-methylsulfonyl) butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin nebo
4-[ (2, 6-dimethyl-6-trif luormethyl-3—pyridinyl) karbonyl]amino]-N-[[l-[ (4-methylsulionyl) butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin.
V dalším provedeni sloučeniny obecného vzorce 1 je Y jako v obecném vzorci 1 a X je skupina obecného vzorce X-3
• · • * ·* ·««* *
*
X-3 kde R19 je pyridinyl nižší alkyl nebo fenyl nižší alkyl, R20 je nižší alkanoyl a Rig je fenyl.
Zejména Y je v tomto provedení skupina Y-l
Y-l kde R22 je vodík nebo nižší alkyl, R23 je halogen, nižší alkyl nebo perfluoralkyl a R24 je vodík; zejména 4-[ (2S, 4R)-3-acetyl-2-fenyl-4-[ (3-pyridinyl) methyl]-5-oxoimidazolidin-l-yl]-N-[ (2- ethyl - 6-methyl fenyl) thi oxomethyl]-L-fenyl alanin.
Alternativně Y je v tomto provedení skupina Y-3
Y-3 která je čtyř až šesti členný cykloalkvlový kruh, R25 je
R26*(CH2)e-, e je 2 až 4 a R26 je alkoxy, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylthio; výhodně je R26 methoxy, methylsulfonyl nebo methylthio nebo R25 je NHR29 kde R29 je nižší alkoxykarbonyl nebo nižší alkylaminokarbonyl a přerušovaná vazba je hydrogenovaná; zejména sloučenina která je vybrána ze souboru, který zahrnuje 4-[(2S,4R)-3-acetyl-2-fenyl-4-[(3~fenyl)methyl]-5-oxoimidazolidin-l-yl]-N-[[ (4-methylsulfonyl) butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin nebo 4-[(2R,4R)-3-acetyl-2-fenyl-4-[ (3-fenyl) methyl]-5-oxoimidazolidin-l-yl]-N-[[ (4-methylsulfonyl) butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L~fenylalanin.
Y je skupina obecného vzorce
V dalším provedení sloučeniny obecného vzorce 1 je X jako v obecném vzorci 1 a
Y-l
Y-l kde R22 je vodík nebo nebo perfluoralkyl a nižší alkyl, R23 je halogen, R24 je vodík, zejména kde R2s nižší alkyl je vodík nebo methyl a R23 je halogen, ethyl nebo trifluormethyl.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce 1 jsou sloučeniny, kde X je jako v obecném vzorci 1 a Y je skupina obecného vzorce Y-3
Y-3 která je čtyř až šesti členný cykloalkylový kruh, R25 je R26-(CH2)e-, e je 2 až 4 a R26 je alkoxy, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylthio; výhodně je R26 methoxy, methylsulfonyl nebo methylthio nebo R2s je NHR29 kde R2g je nižší alkoxykarbonyl
nebo nižší alkylaminokarbonyl a přerušovaná vazba je hydrogenovaná.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují vazbu VCAM-1 a fibronectinu k VLA-4 na cirkulační lymfocyty, eosinofily, basofily a monocyty („VLA-4-exprimující buňky). Je známo, že vazba VCAM1 a fibronectinu k VLA-4 na takové buňky je zahrnuta v určitých nemocných stavech, jako je revmatická artritida, násobná skleróza, zánět tlustého střeva a zejména ve vazbách eosinofilů k pulmonárnímu endotheliu, což je příčinou pulmonárního zánětu, který se vyskytuje u astma. Tak mohou být sloučeniny podle vynálezu užitečné jako léčiva, zejména pro léčbu revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětlivé nemoci tlustého střeva a zejména pro léčbu astma.
V dalším aspektu, s ohledem na svoji schopnost inhibovat vazbu VCAM-1 a fibronectinu k VLA-4 na cirkulační lymfocyty, eosinofily, basofily a monocyty, sloučeniny podle vynálezu se mohou použít pro léčbu nemocí, o kterých je známo, že jsou spojeny s takovou vazbou. Příklady takových chorob zahrnují revmatickou artritidu, násobnou sklerózu, astma a zánět tlustého střeva. Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodně použity k léčbě nemocí které zahrnuji pulmonární zánět, jako je astma. Pulmonární zánět, který se vyskytuje u astma se vztahuje k eosinofilní infiltraci do plic, kde se eosinofily vážou k endotheliu, který se aktivuje některými příčinami nebo látkami spouštějícími astma.
Dále, sloučeniny podle vynálezu také inhibují vazbu VCAM-1 a MadCAM k buněčnému receptoru alfa4-beta7, také známého jako LPAM, který je exprimován na lymfocytech, eosinofilech a Tbuňkách. Zatímco přesná úloha interakce alfa4-beta7 s různými ligandami při zánětlivých stavech jako je astma není zcela objasněna, sloučeniny podle vynálezu, které inhibují receptorovou vazbu jak alfa4-betal a alfa4-beta7 jsou účinné u zvířecích modelů astma. Další výzkum s monoklonálnimi protilátkami k alfa4-beta7 ukazuje, že sloučeniny, které inhibují vazbu alfa4-beta7 k MadCAM nebo VCAM jsou užitečné při léčbě zánětu tlustého střeva. Budou také užitečné při léčbě dalších nemocí, kde se taková vazba implikuje jako příčina poškození nebo symptomů nemoci.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány orálně, rektálně nebo parenterálně, například intravenózně, intramuskulárně, subkutánně; intratekálně nebo transdermálně; nebo sublinguálně nebo jako oftalmické preparáty nebo jako aerosol pro ošetření pulmonárního zánětu. Jako příklady dávkových forem se uvádějí kapsle, tablety, suspenze nebo roztoky pro orální podání, čípky, injekce, roztoky, oční kapky, masti nebo sprejové roztoky.
Výhodná forma podání je intravenózní, intramuskulární, orální nebo inhalační forma podání. Dávky, ve kterých se sloučeniny podle vynálezu podávají jsou závislé na účinném množství závislém na povaze aktivní složky, na věku a požadavcích pacienta a na způsobu podání. Dávky mohou být určeny jakýmkoliv konvenčním způsobem, například klinickými zkouškami. Tak předkládaný vynález také zahrnuje způsob ošetření hostitele, který trpí nemocí u které je kauzativním faktorem vazba VCAM-1 nebo fibronektinu k VLA-4-exprimující buňky, symptomy nebo poškození nemocí, tak, že se podá množství sloučeniny podle vynálezu, které je dostatečné k inhibici vazby VCAM-1 nebo fibronektinu k VLA-4-exprimující buňky, takže se uvedené symptomy nebo uvedené poškození sníží. Obecně jsou výhodné dávky 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, výhodnější dávky jsou 1 až 25 mg/kg denně a zvlášť výhodné jsou dávky 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
Vynález se dále týká farmaceutických kompozic nebo léčiv, které obsahuji farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky a terapeuticky přijatelný nosič. Takové kompozice mohou být formulovány jakýmkoliv konvenčním způsobem. V dalším provedení se předkládaný vynález týká přípravy farmaceutického preparátu, zejména farmaceutického preparátu pro léčbu nebo profylaxe revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětu střeva a astma převedením jedné nebo více sloučenin podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru a je-li to žádoucí jedné nebo více terapeutických substancí do galenické formy podání společně s farmaceuticky inertním nosičovým materiálem.
Tablety nebo granule mohou obsahovat řadu pojiv, plniv, nosičů nebo ředidel. Kapalné kompozice mohou být například ve formě sterilního, ve vodě mísitelného roztoku. Kapsle mohou obsahovat vedle aktivní složky plniva nebo ztužovadla. Dále mohou být také přítomné aditiva zvyšující aroma a substance obvykle používané jako konzervační činidla, stabilizátory, vlhkost zadržující činidla a emulgační činidla a rovněž soli pro změnu osmotického tlaku, pufry a další aditiva.
Shora uvedené nosičové materiály a ředidla mohou zahrnovat jakékoliv konvenční farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické substance, například vodu, želatinu, laktózu, škrob, stearát hořečnatý, talek, arabskou gumu, polyalkylenglykoly apod.
Orální jednotkové dávkové formy, jako tablety a kapsle výhodně obsahují 25 mg až 1000 mg sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit jakýmkoliv konvenčním způsobem. V reakčním schématu 1 se 4nitro-L-fenylalaninový derivát obecného vzorce 1, kde RL je • · V · · · · ·9 « « · · ♦· «i · * ·· · • · · · · • « ··«* « · · 4··· nižší alkyl, což je známá sloučenina nebo se snadno připraví konvenčními způsoby, acyluje s derivátem kyseliny benzoové obecného vzorce 2, kde R2 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, nitro, kyano, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkanoyl, halogen nebo perfluor nižší alkyl, R3 je vodík, halogen nebo nižší alkyl a R4 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, aryl, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl nebo halogen za použití konvenčních metod pro tvorbu amidové vazby. Například sloučenina obecného vzorce 2 se může převést na odpovídající chlorid kyseliny a může se kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce 1 v přítomnosti protonového akceptoru jako je terciární alkylamin. Alternativně se může sloučenina obecného vzorce 1 kopulovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce 2 za použití standardních peptidových kopulačních podmínek, například HBTU v přítomnosti DIPEA v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je DMF při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou místnosti za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3.
Konverze sloučeniny obecného vzorce 3 na odpovídající thioamid obecného vzorce 4 se může provést působením Lawessonova činidla, které je [2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4disulfid]. Tento postup je standardní a byl popsán podrobněji. Viz například Scheibey, S., Pederson, B.S., Lawesson, S., O. Bull Soc. Chim. Belg. 1978, 229 a Cava, M.P., Levinson, M.I., Tetrahedron 1985, 41, 5061. Nitroskupina sloučeniny obecného vzorce 4 se může redukovat na odpovídající amin kterýmkoliv konvenčním způsobem, který je kompatibilní s thioamidy. Jeden konvenční postup používá zinkový prášek jako redukční činidlo v přítomnosti methanolu, chloridu amonného a vody při teplotě od 35 °C do 60 °C za získání sloučeniny obecného vzorce 5. Acylací této sloučeniny s aryl- nebo heteroarylkarboxylovou kyselinou obecného vzorce 6 za použití standardních peptidových kopulačních podmínek, například HBTU v přítomnosti
• * * « • Τ · • · · · • » « • · ♦♦♦·
DIPEA v polárním aprotickém rozpouštědle jako je DMF při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti se získá sloučenina obecného vzorce Ί. V některých případech, například s bráněnými karboxylovými kyselinami 6 může být výhodné připravit odpovídající halogenid a ten nechat reagovat s aminem obecného vzorce 5, obvykle v přítomnosti mírného přebytku báze jako je terciární amin nebo 4-(dimethylamino)pyridin. Karboxylová kyselina obecného vzorce 6 může být substituována halogenem, nitro, nižším alkylsulfonylem, kyano, nižším alkylem, nižším alkoxy, nižším alkoxykarbonylem, karboxy, nižším alkylaminosulfonylem, perfluor nižším alkylem, nižším alkylthio, hydroxy nižším alkylem, alkoxy nižším alkylem, alkylthio nižším alkylem, alkylsulfinyl nižším alkylem, alkylsulfonyl nižším alkylem, nižším alkylsulfinylem, nižším alkanoylem, aroylem, arylem, aryloxy. Kde to je vhodné, mohou se zavést chránící skupiny, které se musí odstranit aby mohla být provedena finální konverze na sloučeniny podle vynálezu. Výběr a použití takových skupin je odborníkovi známý. Návod pro výběr a použití chránících skupin je uveden ve standardních referncích, například: „T.W. Green a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic synthesis, 2. vydání, Wiley Interscience, New York, 1991. Esterová část sloučeniny obecného vzorce 7 se může obecně štěpit na odpovídající karboxylovou kyselinu působením hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu lithného ve vodném methanolu, při teplotě od teploty místnosti do 50 °C. V závislosti na povaze Ri se také může použít alternativní postup. Výběr podmínek pro štěpení esteru v přítomnosti funkčních skupin, jako jsou thioamidy je odborníkovi známý.
• ·
Ortho substituované deriváty kyseliny benzoové, které nejsou komerčně dostupné se mohou připravit konvenčními způsoby. Například ortho substituované aryljodidy nebo trifláty mohou být karbonylovány v přítomnosti oxidu uhelnatého a vhodného palladiového katalyzátoru. Příprava takových jodidových nebo triflátových meziproduktů je závislá na požadovaném konkrétním substitučním modelu a mohou být získány přímou jodací nebo diazotací anilinu s následným zpracováním se zdrojem například jodidem draselným. Trifláty mohou být odvozeny od odpovídajících fenolů konvenčními způsoby, jako je působení s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v přítomnosti ·« ««·· ♦·* ··· ·· ··· báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin v inertním rozpouštědle. Další způsoby získání ortho substituovaných benzoových kyselin zahrnují zpracování 2-methoxyfenyloxazolinového derivátu, jako je 9 s Grignardovým činidlem a následnou hydrolýzou oxazolinového kruhu podle obecného postupu, který popsal Meyers, A.I., Gabel, R., Michelick, E.D., J. Organ. Chem. 1978, 43, 1372-1379, za získáni kyseliny obecného vzorce 10. 2- nebo 2,6disubstituované benzonitrily také slouží jako konvenční prekurzory k přípravě odpovídajících benzoových kyselin.
V případě vysoce bráněných nitrilů, například 2-chlor-6-methylbenzonitrilu je obvyklá hydrolýza při kyselých nebo bázických podmínkách je obtížné a lepších výsledků se dosáhne DIBAL redukcí na odpovídající benzaldehyd a následnou oxidací za použití oxidačního činidla na bázi směsi chloritanu sodného a hydroperoxidu.
Schéma 2
1. RMgCI
2. CH3I
3. Hydrolýza
Za použití v podstatě stejného způsobu jak je popsáno v schématu 1, použitím heteroaromatické kyseliny místo 2 se mohou získat sloučeniny obecného vzorce 11.
Hel
Při přípravě analogických částí s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylových částí se použijí stejné způsoby jako u schématu 1, vychází se vsak z vhodných karboxylových kyselin s rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylových kyselin obecného vzorce 12. V tomto případě představuje R6 nižší alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo fluorem substituovanou nižší alkenylovou skupinu nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu, kde substituenty se mohou vybrat ze souboru, který zahrnuje aryl, heteroaryl, azido, kyano, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro nebo chráněnou aminoskupinu. Aminová skupina musí být vybrána tak, aby byla kompatibilní s reakčními složkami potřebnými k přeměně karboxamidů na thioamidy. Vhodné jsou karbamáty, například terc.butoxykarbonylové skupiny. Tyto chránící mohou být později během syntézy odstraněny a výsledný volný amin může být dále funkcionalizován za použití standardních metod, například amin může být acylován zpracováním s vhodným anhydridem, izokyanátem nebo halogenidem kyseliny.
Příprava imidazolidinonů obecného vzorce 21 je popsána v reakčním. schématu 3. Aminofenylalaninový derivát struktury 13, kde R6 je aryl, heteroaryl, alkyl s rozvětveným řetězcem nebo je odvozený od sloučeniny obecného vzorce 12 a RX7 je nižší alkyl se kopuluje s N-chráněnou a-aminokyselinou obecného vzorce 14, kde Rs může být přírodní nebo nepřírodní, D- nebo L- aminokyselinový postranní řetězec a R9 je dusíková chránící skupina obvykle používaná v chemii peptidů, například skupina Fmoc, za použití standardních kopulačních podmínek používaných v chemii peptidů, například HBTU v přítomnosti DIPEA v polárním aprotickém rozpouštědle jako je DMF při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti za získání sloučeniny obecného vzorce 15. V závislosti na povaze chránící skupiny Rg se použije vhodná metoda k odstranění chránící skupiny za získáni sloučeniny obecného vzorce 16. V případě, že chránící skupina je skupina Fmoc, může být odstraněna ze sloučeniny 15 za použití standardního bázického zpracování dobře známého odborníkům v chemii peptidů, například s piperidinem v DMF a získá se amin obecného vzorce 16. Sloučenina 16 může potom reagovat s aldehydem 17, kde Ri0 je nižší alkyl, aryl nebo aryl nižší alkyl v přítomnosti lapače vody, jako jsou molekulární síta 4A ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo THF při 25 až 60 °C za získáni iminové sloučeniny obecného vzorce 18. Imin 18 se může potom zpracovat acylačním činidlem, jako je acetylchlorid obecného vzorce 19, kde Ru může být alkylová nebo arylová skupina, v přítomnosti báze, jako je DIPEA nebo DBU ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo THF při teplotě 25 až 60 °C za získáni imidazolidinonu obecného vzorce 20. Alternativně se mohou použít při této reakci další reaktivní skupiny. Sloučenina 20 se může převést na sloučeninu podle vynálezu vhodným hydrolyzním postupem, například zpracováním s s hydroxidem alkalického kovu, například hydroxidem sodným ve vodném alkoholu, za získání, po okyselení karboxylové kyseliny obecného vzorce 21.
Schéma 3
Obecně. Teploty táni byly stanoveny na Thomes-Hooverově aparatuře a jsou nekorigované. Optická rotace byla stanovena s polarimetrem Perkin-Elmer model 241. 1H-NMR spektra byla zapsána spektrometry Varian XL-200 a Unitplus 400 MHz za použití tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu. Ionizace nárazem elektronu (El, 70 ev) a FAB hmotová spektra byly stanoveny na hmotových spektrometrech VG Autospec nebo VG 70E-HF. Silikagel používaný pro sloupcovou chromatografii byl silikagel Mallinkrodt SiliCar 230-400 mesh pro mžikovou chromatograf ii; kolony pracovaly při 0 až 0,0352 MPa dusíku k usnadnění průtoku. Chromatografie na tenké vrstvě se prováděla na tenkém skle povlečeném silikagelem dodávaným E. Měrek (E. Měrek # 1,05719) a byly sledovány při 254 nm UV světlem v prohlížecím bloku tím, že byly vystaveny jodovým parám nebo postřiku s kyselinou fosfomolybdenovou (PMA) ve vodném ethanolu a nebo po expozici chlorovým parám a po reakci s 4,4'-tetramethyldiaminodífenylmethanovým činidlem připraveným podle E. Von Arx-e, M. Faupel-a a M. Brugger-a, J. Chromatography, 1976, 120, 224-228.
HPLC s reverzními fázemi se provádí za použití buď Waters Delta prep 4000 zahrnující kolonu 3 x 30 cm, Walters Delta Pak 15 μΜ C-18 při průtoku 40 ml/min. zahrnující gradient acetonitril:vodě (každý obsahuje 0,75 % TFA) , typicky od 5 do 95 % acetonitrilu během 35 až 40 minut nebo Raininovou HPLC zahrnující kolonu 41,4 x 300 mm, 8 μΜ, Dynamax™ C-18 při průtoku 49 ml/min a podobným gradientem acetonitrilu:vodě jak je uvedeno shora. Podmínky HPLC jsou typicky popsány ve formátu(5-95-35-214); toto udává lineární gradient od 5 % do 95 % acetonitrilu ve vodě po dobu 35 minut za současného sledování eluentu s UV detektorem 214 nM.
Methylenchlorid (dichlormethan), 2-propanol, DMF, toluen, hexan, ether a methanol byly podle Fischerova reakčního stupně a použily se bez dalšího čištění, pokud nebylo uvedeno jinak, a acetonitril byl podle Fischerova hplc stupně a použil se jako takový.
Definice:
THF je tetrahydrofuran,
DMF je N,N-dimerthylformamid,
HOBT je 1-hydroxybenzotriazol,
BOP je [ (benzotriazol-l-yl) oxyjtris-(dimethylamino) fosfonium hexafluorfosfát,
HATU je O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorfosfát,
HBTU je O-benzotriazol-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium hexafluorfosfát
DIPEA je diizopropylethylamin,
DMAP je 4-(N,N-dimethylamino)pyridin,
DPPA je difenylfosforylazid,
DPPP je 1,3-bis(difenylfosfino)propan,
DBU je 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en,
NaH je hydrid sodný, solanka je nasycený vodný roztok chloridu sodného,
TLC je chromatografie na tenké vrstvě,
LDA je lithiumdiizopropylamid,
BOP-C1 je bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid,
NMP je N-methylpyrrolidinon
Lawessonovo činidlo je [2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4difosfetan-2,4-disulfid].
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester N-[ [1-(2-methoxyethyl)cyklopentyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
Lawessonovo činidlo
Toluen, 50 °C, 18 h
C19H26N,O6
Mol. hmot. 378,42
CiqH^NtOjS
Mol. hmoto. 394,49
K roztoku methylesteru [[1-(2-methoxyethyl)cyklopentyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (4,30 g, 11,4 mmol) v toluenu (20 ml) se přidá Lawessonovo činidlo (2,60 g, 6,27 mmol). Výsledná směs se zahřeje na teplotu 50 °C a míchá se 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes nálevku ze slinutého skla a filtrát se koncentruje ve vakuu. Čištěním sloupcovou chromatografií eluováním směsi hexan/ethylacetát (9:1, poté 8:1) se získá methylester N-[[1-(2-methoxyethyl)cyklopentyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (2,44 g, 54 %; 70 % vzhledem ke zpětně získanému výchozímu materiálu) jako světle žlutý olej.
HRMS.: Nalezená hmotnost: 395,1639. Vypočtená hmotnost: 395, 1640 (M+H) .
Příklad 2
Methylester 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[1-(2-(methoxyethyl)cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
K suspenzi methylesteru N-[[1-(2-methoxyethyl)cyklopentyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (4,58 g, 11,6 mmol), zinkového prachu (7,50 g, 116 mmol) a chloridu amonného (9,20 g, 174 mmol) v methanolu (200 ml) se během 5 minut pomalu přidá H2O (100 ml). Po dvacetiminutovém míchání se reakční směs zředí ethylacetátem (400 ml) a nasyceným roztokem chloridu amonného (150 ml). Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) a organické vrstva se spojí, suší se nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Olej se suší 2 hodiny ve velkém vakuu a získá se surový methylester 4-amino-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin (4,5 g).
K roztoku výše získaného surového aminu (3,40 g, cca 8,77 mmol založeno na 94% čistotě) a diizopropylethylaminu (1,70 ml, 9,65 mmol) v CH2C12 (15 ml) se přidá roztok 2, 6-dichlorbenzoylchloridu (1,9 g, 9,21 mmol) v CH2CI2 (5 ml). Výsledná směs se míchá přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a přenese se do dělicí nálevky obsahující ethylacetát (150 ml) a vodu (40 ml). Vodná vrstva se oddělí a znovu se extrahuje ethylacetátem (1 x 50 ml). Spojená organická vrstva se promyje nasyceným roztokem Na2CO3 a poté solankou, suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Čištěním mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexan/ethylacetát (3:1) se získá methylester 4-[ [ (2,6-dichlorfenyl)karbonyl)amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyklopentyl]thioxomethyl] -L-fenylalanin (4,50 g, 95 %) .
HRMS; Nalezená hmotnost: 559,1201. Vypočtená hmotnost: 559,1201 (M+Na).
Příklad 3
4- [ [ (2,6-Dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin.
Mol. hmotn. 523,47
CjůHMřhNjOjS
Mol. hmotn. 537,50
K roztoku methylesteru 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu (4,00 g, 7,44 mmol·) v MeOH (18 ml) se přidá k roztoku NaOH (421 mg, 10,5 mmol) ve vodě (3 ml). Směs se míchá 2 hodiny a poté se okyselí (pH cca 1-2) 0,5M HC1. Reakční směs se vlije do dělící nálevky obsahující ethylacetát (150 ml) a vodu (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a znovu se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojená organická vrstva se promyje nasycenou solankou, suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Čištěním HPLC s reverzními fázemi za použiti 15 - 95% směsi acetonitril/voda jako gradientu se během 25 minut získá 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N44
- [ [ 1-(2-methoxyethyl)cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin (3,05 g, 78 %) .
HRMS: Nalezená hmotnost: 545, 1043. Vypočtená hmotnost: 545,
1045 (M+Na).
Příklad 4
1-(2-Azidoethyl)cyklopentankarboxylová kyselina
CgH
Mol. hmotn 183,21
K ledově ochlazenému roztoku diizopropylaminu (56 ml, 0,396 mmol) v THF (85 ml) se během 20 minut přidá n-butyllithium v roztoku hexanu (240 ml, 1,6 M, 0,393 mol). Směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C, poté se ochladí na teplotu lázně (-65 °C) a během 20 minut se přidá ethylcyklopentankarboxylát (37,4 g, 0,263 mol) v THF (50 ml). Po 1 hodině se přidá roztok 1,2-dibromethanu (47 ml, 0,545 mol) v THF (50 ml), směs se 3 hodiny udržuje při teplotě -65 °C a poté se přes noc zahřívá při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (200 ml), vodné vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické extrakty se promyji směsí solanka/voda (1:1) (250 ml) a suší se (Na2SO4) . Roztok se filtruje a koncentruje, zředí se toluenem (100 ml) a koncentruje se. Ředění a koncentrace se dvakrát opakují a získá se ethyl 1-(2-bromethyl)cyklopentanhydrochlorid (52,5 g) .
Roztok výše uvedeného bromidu (52,5 g, 0,21 mmol) a azidu sodného (54 g, 0,831 mol) v DMF (200 ml) se míchá při teplotě 50 °C v atmosféře dusíku 5 hodin a poté se filtruje. Filtrát se koncentruje téměř do sucha, zředí se ethylacetátem (500 ml), filtruje se a koncentruje se a získá se surový ethyl
1-(2-azidoethyl)cyklopentankarboxylát (40,9 g) jako hnědý olej. Tento materiál se spojí s produktem z předchozího kroku (dohromady 63,5 g) a čistí se chromatografií na 250 g silikagelu eluováním 5% ethylacetátem v hexanu a získá se 50,3 g produktu jako světle hnědý olej.
Výše uvedený olej (50,3 g, 0,238 mol) se rozpustí v THF (750 ml) a methanolu (375 mol) a přidá se roztok hydrátu LiOH (15 g, 0,357 mol) ve vodě (300 ml). Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě 40 °C a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v 2 1 vody obsahující 40 ml 1N NaOH a promyje se hexanem (1 1) . Vodná vrstva se okyselí 1N HC1 (375 ml) a extrahuje se etherem (2x1 1). Spojené organické extrakty se suší (NazSOJ a koncentrují se a získá se 1-(2-azidoethyl)cyklopentankarboxylová kyselina (37,5 g) jako jantarově žlutá tekutina.
Příklad 5
Methylester [[1-(2-azidoethyl)cyklopentyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
C10H12N2O4
Mol. hmotn. 224,21
Ct8H33N5O3
Mol. hmotn. 389,41
Na roztok hydrochloridu methylesteru 4-nitro-L-fenylalaninu (3,0 g, 11,5 mmol), 1-(2-azidoethyl)cyklopentankarboxylové kyseliny (2,3 g, 12,7 mmol) a BOP (5,34 g, 12,1 mmol) v dichlormethanu (6 ml) a DMF (4 ml) se působí diizopropylethylaminem (4,2 ml, 24,2 mmol). Směs se míchá přes noc a v této době TLC (1:1 hexan/ethylacetát) nevykazuje žádný další výchozí materiál. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou a nasycenou solankou a suší se nad síranem sodným. Filtrací a odpařením se získá zbytek, který se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexan/ethylacetát (3:1) a získá se 4,26 g methylesteru N- [ [1- (2-azidoethyl)cyklopentyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu.
Příklad 6
Methylester N-[ [1-[2-[(1,1-dimethoxyethoxy)karbonyl]amino]ethyl]cyklopentyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
Mol. hmotn. 389,41 CjgHjsNsOs
Mol. hmotn. 363,41
a. Na roztok methylesteru N-[[1-(2-azidoethyl)cyklopentyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (1,92 g, 4,93 mmol) v THF (20 ml) se po kapkách působí 1M roztokem trimethylfosfinu v THF. Poté, co je přidávání dokončeno, se směs míchá 20 minut a přidá se voda (0,17 ml). Reakční směs se míchá další 2 hodiny a poté se přidá malé množství TFA a směs se suší nad síranem sodným a koncentruje se.
Mol. hmotn. 463,52
CisHjíN-A
Mol. hmotn. 363,41 • ·
b. K roztoku soli methylestertrifluoroctové kyseliny N-[[l-{2aminoethyl)cyklopentyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (2,35 g, 4,93 mmol) v dioxanu (25 ml) se přidají diizopropylethylamin (0,860 ml, 4,93 mmol) a di terč.butylhydrogenuhličitan (1,08 g, 4,93 mmol). Výsledná směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes nálevku ze slinutého skla a filtrát se koncentruje ve vakuu. Čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexan/ethylacetát (3:1) se získá methylester N-[[l-[2-[[(l,l-dimethoxyethoxy)~ karbonyl]amino]ethyl]cyklopentyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (2,20 g, 95 %).
HRMS.: Nalezená hmotnost: 464,2397. Vypočtená hmotnost: 464,2397 (M+H).
Příklad 7
Methylester N-[[1-[2-[[(1,1-dimethoxyethoxy)karbonyl]amino]ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
C23H33N3O7
Mol. hmotn. 463,52 . C23H33N3O6S
Mol, hmotn. 479,59
K roztoku methylesteru N-[[1-[2-[[(1,1-dimethoxyethoxy)karbonyl]amino]ethyl]cyklopentyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (1,00 g, 2,16 mmol) ve směsi toluen/dioxan (1:1, 10 ml) se přidá Lawessonovo činidlo (0,524 g, 1,29 mmol).
Výsledná směs se zahřeje na teplotu 50 °C a míchá se 24 hodin. Reakční směs se filtruje přes nálevku ze slinutého skla a filtrát se koncentruje ve vakuu. Čištěním mžikovou sloupcovou ·♦ *· ♦ « *« * » · » · · · · ♦ · • · · · ♦ φ · chromatografií na silikagelu eluovánim směsi hexan/ethylacetát (6:1, poté 4:1) se získá methylester N-[[1-[2-[[(1,1-dimethoxyethoxy)karbonyl]amino]ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl-4-nitro-L-fenylalaninu (460 mg, 44 %; 65 % vztaženo na znovu získaný výchozí materiál) jako světle žlutý olej.
HRMS: Nalezená hmotnost: 478,2014. Vypočtená hmotnost: 478,2012 (M-H).
Příklad 8
Methylester N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
C23H33N3O6S
Mol. hmotn. 479,59 . 920H27N3O5S
Mol. hmotn. 421,51
K roztoku methylesteru N-[[1-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (1,26 g, 2,63 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se po kapkách přidá TFA (7 ml) a výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a získá se sůl TFA surového methylesteru N-[[1-(2-aminoethyl)cyklopentyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu jako žlutý olej (1,4 g).
K roztoku výše získané soli (1,4 g, cca 2,63 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidají diizopropylethylamin (1,37 ml, 7,88 mmol) a anhydrid kyseliny octové (0,250 ml, 2,63 mmol). Výsledná směs se míchá přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a přenese se do dělící nálevky obsahující «·«· · ··· ···· * · ·♦··· • · « ♦ ♦ ·· « · « · · · · ·· • · · · « ·· ·· ··*· ··» ····· · ethylacetát (100 ml) a vodu (40 ml). Vodná vrstva se oddělí a znovu se extrahuje ethylacetátem (1 x 50 ml). Spojená organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSCh, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Čištěním mžikovou sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchlorid/aceton (5:1) se získá methylester N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (743 mg, 67 %).
HRMS: Nalezená hmotnost: 422,1744. Vypočtená hmotnost: 422,1750 (M+H).
Příklad 9
Methylester 4-amino-N-[[1-[2-acetylamino)ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
C20H27N3O5S
Mol. hmotn. 421,51 ^20^29^3^3^
Mol. hmotn. 391,53
K suspenzi methylesteru N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (740 mg, 1,75 mmol), práškového zinku (1,14 g, 17,5 mmol) a chloridu amonného (1,41 g, 26,3 mmol) v methanolu (20 ml) se během 5 minut pomalu přidá H2O (10 ml). Po dvacetiminutovém míchání se reakční směs zředí ethylacetátem (80 ml) a nasyceným chloridem amonným (25 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml) a organické vrstvy se spojí, suší se nad Na2SO4, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Olej se 2 hodiny suší ve velkém vakuu a získá se surový amin (750 mg). Čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí methylenchlorid/aceton (2:1) se získá methylester 4-amino-N-[[1-[ 2-acetylamino)ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu (650 mg, 95%).
HRMS: Nalezená hmotnost: 392, 2016. Vypočtená hmotnost: 392, 2008 (M+H).
Příklad 10
4- [ [(2,6-Dichlorfenyl)karbonyl)amino]-N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin
C2oH2<)N503S
Mol. hmotn. 391,53
C2(iH-><£I2N3O4S
Mol. hmotn. 550,50
K roztoku methylesteru 4-amino-N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu (195 mg, 0,498 mmol) a diizopropylethylaminu (0,0950 ml, 0,548 mmol) v CH2C12 (1 ml) se přidá roztok 2,6-dichlorbenzoylchlorid (110 mg, 0,523 mmol) v CH2C12 (1 ml). Výsledná směs se míchá přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a přenese se do dělící nálevky obsahující ethylacetát (50 ml) a vodu (10 ml). Vodná vrstva se oddělí a znovu extrahuje ethylacetátem (1 x 25 ml). Spojená organická vrstva se promyje nasyceným roztokem Na2CO3 a nasycenou solankou, suší se nad MgSCh, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se surový methylester 4- [ [ (2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu (300 mg).
** • * • • · • • • « • • ·· 9 · *
• • • •
• • • * •
·· ·· * ··· «
K roztoku výše uvedeného methylesteru (300 mg, cca 0,498 mmol) v MeOH (1 ml) se přidá roztok NaOH (64 mg, 14,9 mmol) ve vodě (1 ml). Směs se míchá 2 hodiny a poté se okyselí (pH cca 1 2) 0,5M HC1. Reakční směs se vlije do dělící nálevky obsahující ethylacetát (50 ml) a vodu (10 ml). Vodná vrstva se oddělí a znovu se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml). Spojená organická vrstva se promyje nasycenou solankou, suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Čištěním HPLC s reverzními fázemi za použiti 15 - 95% gradientově směsi acetonitril/voda a lyofilizací produktu obsahujícího frakční složky se během 25 minut získá 4-[[(2, 6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[1-[2-(acetylamino)ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin (126 mg, 46 %) jako bílá pevná látka.
HRMS: Nalezená hmotnost: 550,1330. Vypočtená hmotnost:
550,1334 (M+H).
Příklad 11 [ [1-[2-[[(Methylamino)karbonyl]amino]ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-L-fenylalanin
C23H33N3O6S
Mol. hmotn. 479,59
C20H28N4O5S
Mol. hmotn. 436,53
026^30^12^^Mol. hmotn. 565,51 [ [1- [2- [ [ (Methylamino) karbonyl] amino] ethyl] cyklopentyl] thioxomethyl]-4-[[(2, 6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-L-fenylalanin se připraví z methylesteru N-[[1-[2-[[(1, 1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-4-nitro52
«· * • ··
• · • « • · ·· • · • ·
• * • • • • ·
« · • · • •
• · • « • • ·
·* >♦·· ··· «·
-L-fenylalaninu a methylizokyanátu, za použiti obecného postupu popsaného v příkladech 8 až 10.
HRMS: Nalezená hmotnost: 565,1436. Vypočtená hmotnost: 565,1443 (M+H).
Příklad 12
2-Chlor-6-methylbenzaldehyd
DIBAL-H, toluen, -5 °C, 1 h potom 2 h při teplotě místn.
C8HtCIO
Mol. hmotn. 154,60
CeH6C!N
Mol. hmotn. 151,60
Tříhrdlá 500 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým míchadlem, teploměrem, přídavnou nálevkou a přítokem argonu se naplní 75 g {494 mmol) 2-chlor-6-methylbenzonitrilu a 400 ml toluenu (skladovaný nad molekulárními síty 4A). Směs se ochladí na teplotu -2 °C (led + aceton) a po kapkách se během 30 minut přidá DIBAL-H (593 mmol, 593 ml, l,0N) v hexanech, přičemž teplota se udržuje pod 0 °C. Po přidání se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu místnosti. Po 2 hodinách na teplotě místnosti vykazuje TLC analýza nepřítomnost výchozího materiálu (4:1 hexan/ether, sprej kyseliny fosfomolybdenové, analýza UV fluorescencí nebyla správná). Reakční směs se vlije do ledu (2000 g) a koncentrované kyseliny sírové (50 ml) a míchá se přes noc. Sražené pevné látky se seberou filtrací a filtrát se extrahuje etherem (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem solanky a suší se nad MgSO4. Filtrací sušícího činidla a koncentraci roztoku se získá surový aldehyd, který se spojí s výše uvedenou pevnou látkou a získá 71,31 g (93%) jako světle žlutá pevná látka, vyhovující pro použití v dalším kroku.
• *
Příklad 13
2-Chlor-6-methylbenzoová kyselina
CHO
Cl c8h7cio Mol. hmoto, 154,60
CH3CN, 0°C, 1.5h
NaClO2, H2O2, NaH2PO4
CO2H
Cl c8h7cio2
Mol. hmotn. 170,60
Tříhrdlá 1000 ml baňka s kulatým dnem, vybavená magnetickým michadlem, teploměrem, dělící nálevkou a přívodem argonu se naplní 71,31 g (461 mmol, surový získán z výše uvedeného experimentu) 2-chlor-6-methylbenzaldehydu a 750 ml acetonitrilu. K této suspenzi se při teplotě místnosti přidá roztok jednosytného fosforečnanu sodného (115 mmol, 15,9 g, 0,25 ekv.) ve vodě (240 ml) a poté peroxid vodíku (50 ml, 30%). Poté se při teplotě 0 °C přidá po kapkách roztok chloritu sodného (73,5 g, 811 mmol, 1,76 ekv.) ve vodě (700 ml), přičemž se teplota udržuje pod 3 °C. Po přidání se žlutá suspenze míchá 15 hodin při teplotě od 15 °C do teploty místnosti, kdy TLC analýza vykazuje nepřítomnost aldehydu. Poté se po kapkách při teplotě 0 °C přidává roztok bisulfitu sodného (73 g, 70,1 mmol, 1,52 ekv.) ve vodě (200 ml), dokud žlutá barva nezmizí (KI - papír pozitivní). Pro regulaci exotermni reakce je nezbytné chlazení. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se bílá pevná látka. Pevná látka se sebere filtrací a filtrát se extrahuje etherem (200 ml). Výše uvedená pevná látka se rozpustí v tomto etherovém roztoku a promyje se 10% roztokem NaOH (2 x 200 ml). Zásaditý vodný roztok se neutralizuje na pH cca 1 použitím 10% HC1. Sražená bílá pevná látka se sebere filtrací a suší se na vzduchu a získá se 54,88 g (65 %, celkem ve dvou krocích) 2-chlor-6methylbenzoové kyseliny jako bílá pevná látka.
Příklad 14
Methylester N-(2-chlor-6-methylfenylkarbonyl)-4-nitro-Lfenylalaninu
Mol. hmotn. 170,59
Ci0H13C!N2O4 ' Mol. hmotn. 260,72
C18H17CIN2O5
Mol. hmotn. 376,79
K roztoku hydrochloridové soli methylesteru 4-nitro-L-fenylalaninu (7,44 mmol, 1,94 g) , 2-chlor-6~methylbenzoové kyseliny (8,2 mmol, 1,4 g) a HBTU (8,2 mmol, 3,11 g) v DMF (27 ml) se při teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (18,6 mmol, 3,24 ml). Čirý roztok se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a poté se zředí 100 ml ethylacetátu. Vrstva ethylacetátu se promyje postupně 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), roztokem solanky (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací sušícího činidla a koncentrací rozpouštědla se získá 2,67 g (95 %) methylesteru N-(2-chlor-6-methylbenzoyl)-4-nitro-L-fenylalaninu jako bílá pevná látka. T.t. = 120 až 123 °C.
HRMS: Nalezená hmotnost: 376,4274. Vypočtená hmotnost: 376, 4238 (M+H) .
Příklad 15
Methylester N-[(2-chlor-6-methylfenyl)thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
····
Me toluen, 90 až 100 °C, 24 h
Lawessonovó činidlo
ΌΙ .OMe
C16H17CIN2O5 Mól. hmoto. 376, 79
C^nCINzOiS
Mol. hmotn. 392,86
Ke směsi methylesteru N-(2-chlor-6-methylfenylkarbonyl)-4-nitro-L-fenylalaninu (9,66 mmol, 3,64 g) a Lawessonova činidla (6,0 mmol, 2,46 g, 0,62 ekv.) se při teplotě místnosti přidá toluen (15 ml, byl skladován nad molekulárními síty 4A) . Suspenze se zahřeje na teplotu 90 až 100 °C a.míchá se 24 hodin (během této doby se získá čirý roztok), kdy TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se zředí ethylacetátem (50 ml) a promyje se vodou (50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), roztokem solanky (50 ml) a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací sušícího činidla a koncentrací rozpouštědla se získá surová sloučenina, která se čistí opatrnou sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí hexan/ethylacetát (4:1 na 2:1) a získá se 1,52 g (40 %) methylesteru N-[(2-chlor-6-methylfenyl)thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu jako žlutá pevná látka.
T.t. = 150 až 153 °C (triturováno ze směsi etheru a hexanu, poměr 3:1).
HRMS: Nalezená hmotnost: 393, 0685. Vypočtená hmotnost: 373, 0677 (M+H).
Příklad 16
Methylester 4-amino-N-[(2-chlor-6-methylfenyl)thioxomethy1]-L-fenylanalinu
MeOH, H2O, 50-60 °C. 2 h • · · a
Zn prášek, NH4CI
C^yCIN^S
Mol. hmotn. 392,86
C18H19CIN2O2S
Mol. hmotn. 362,87'
Ke směsi methylesteru N-[ (2-chlor-6-meth.ylfenyl) thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylanalinu (3,86 mmol, 1,52 g), zinkového prášku (cca 325 mesh, 39,0 mmol, 2,55 g, 10 ekv.) a chloridu amonného (58,0 mmol, 3,09 g, 15 ekv.) se při teplotě místnosti přidá methanol (50 ml) a voda (25 ml). Po přidání vody následuje exotermická reakce a teplota stoupne na 45 až 50 °C. Suspenze se míchá 2 hodiny při teplotě lázně (50 až 60 °C), a v této době TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se filtruje přes polštářek celitu a filtrační koláč se promyje methanolem (50 ml) a vodou (40 ml) . Filtrát se koncentruje ve vakuu, aby došlo k odstranění methanolu, a produkt se extrahuje do ethylacetátu (2 x 50 ml). Spojené extrakty se promyji roztokem solanky (50 ml) a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtraci sušícího činidla a koncentrací se získá 1,3 g (92 %) methylesteru 4-amino-N-[(2-chlor-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka žluté barvy, která se přímo použije v dalším kroku.
HRMS: Nalezená hmotnost: 363,0932. Vypočtená hmotnost: 363,0934 (M+H).
Příklad 17
Methylester 4-[[(2, 6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[ (2-chlor-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu
CiaH^CINaOžS
Mol. hmotn. 362,87
C 25^21 C hN 2θ3®
Mol. hmotn. 535,87
K roztoku methylesteru 4-amino-N-[(2-chlor-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu (3,57 mmol, 1,296 g) a 2,6~dichlorbenzoylchloridu (3,75 mmol, 0,785 g) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (5,35 mmol, 0,93 ml). Roztok se míchá 15 hodin, kdy TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Poté se směs zředí vodou (30 ml) a dvě vrstvy se odpaří. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (20 ml) a spojené organické extrakty se promyjí roztokem solanky (50 ml) . Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexan/ethylacetát (4:1 až 1:1) a získá se 1,91 g (83 %) methylesteru 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-chlor-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 535,0399. Vypočtená hmotnost:
535,0416 (M+H).
Příklad 18
4- [ [ (2,6-Dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-chlor-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalanin
C25H21C13N2O3S
Mol. hmotn. 535,87
C 24H1 g CI3N 2O3S
Mol. hmotn. 521,84
K suspenzi methylesteru 4-[[(2, 6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N- [ (2-chlor-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu (2,89 mmol, 1,55 g) v ethanolu (8 ml) se při teplotě místnosti přidá 1,ON hydroxid sodný (5 ml). Směs se zahřeje na teplotu 50 až 55 QC a výsledný čirý roztok se míchá 3 až 4 hodiny, kdy TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Směs se koncentruje, aby došlo k odstranění ethanolu, zředí se 15 ml vody a extrahuje se 25 ml etheru, aby došlo k odstranění neutrálních nečistot. Vodná vrstva se okyselí 1N HC1 a sražená bílá pevná látka se extrahuje do ethylacetátu (2 x 30 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí roztokem solanky a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Filtrací sušícího činidla a koncentrací roztoku se získá 1,45 g (96 %) 4-[[(2,6dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-chlor-6-methylfenyl)thioxomethyl· ] -L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka bílé barvy. HRMS: Nalezená hmotnost: 521, 0241. Vypočtená hmotnost: 521, 0260 (M+H).
Příklad 19
Sodná sůl 4-[[ (2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-chlor-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu
C 24H19CI3N 2O3S
Mol. hmotn. 521,84
Cg4 H1 gC! 3N2 NaQjS
Mol. hmotn. 543,83
4- [ [(2,6-Dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-chlor-6-methylfenylthioxomethyl]-L-fenylalanin (2,77 mmol, 1,45 g) se při teplotě místnosti rozpustí ve vodě (10 ml), obsahující 1,5 ekvivalenty vodného l,0N hydroxidu sodného (4,2 ml). Roztokem se naplní kolona s reverzními fázemi (délka 19,32 cm, průměr 3,81 cm), obsahující C-18 silikagel a eluuje se vodou, aby došlo k odstranění nadbytku báze. Produkt se eluuje 5 až 20% methanolem ve vodě. Spojené frakční složky se koncentrují a zbytek se sebere v 50 ml vody a lyofilizuje se a získá se 1,3 g sodné soli jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 543,0076. Vypočtená hmotnost: 543, 0079 (M+H) .
Příklad 20
2-Ethyl-6-methylbenzoová kyselina
Pd(OAc)2. dppp, CO
CH3CN, H2O, NEt3. 83 DC, 15 h
CgHnl
Mol. hmotn. 246,09
C10H12O2 Mol. hmotn. 164, 20
250 ml tlaková láhev se naplní 2-ethyl-6-methyljodbenzenem (30, 07 mmol, 7,4 g) , Pd(OAc)2 (1,43 mmol, 334 mg) a dppp (1,43 mmol, 620 mg). Baňka se uzavře septumem a třikrát se evakuuje s argonem. Za pomoci injekční stříkačky se poté postupně přidají acetonitril (96 ml), triethylamin (199 mmol, 19,0 g, 26,25 ml) a voda (19,1 ml). Poté se gumový septum nahradí teflonovou zátkou připojenou ke zdroji oxidu uhelnatého. Baňka se nyní natlakuje oxidem uhelnatým uhlíku (0,2812 MPa) a nadbytečný tlak se uvolní. Tento proces se opakuje třikrát a nakonec se směs míchá 5 minut pod tlakem oxidu uhelnatého (0,2812 MPa). Baňka se poté odpojí od tlakové láhve s oxidem uhelnatým a ponoří se do předem ohřáté olejové lázně (83 až 85 °C). Reakční směs po 1 hodině zčerná a dalších 14 hodin se míchá při této teplotě. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a tlak se uvolní. Výsledná směs se zředí etherem (200 ml) a l,0N NaOH (20 ml). Vzniklá kyselina sc extrahuje do vody (2 x 100 ml). Spojené vodní extrakty se neutralizují 1,ON HC1 a kyselina se extrahuje do dichlormethanu (3 x 100 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí roztokem solanky a suší se nad MgSO4. Filtrací sušícího činidla a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 3,58 g (72,5 %) viskózního oleje hnědé barvy, který přes noc pomalu ztuhne.
HRMS: Nalezená hmotnost: 164,0833. Vypočtená hmotnost:
164,0837 (M+).
Příklad 21
Methylester N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
C10H13ČIN2O4 Mol. hmotn. 260,71
Mol. hmotn. 164,20
C2oH22N205
Mol. hmotn. 370,40 • · ··♦
Za použiti postupu, který je popsán v příkladě 14, se připraví v 72% výtěžku jako bílá pevná látka methylester N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu.
T.t.: 119 až 121 °C. HRMS: Nalezená hmotnost: 371,1610.
Vypočtená hmotnost: 371,1607 (M+H).
Příklad 22
Methylester N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-4-nitro-L
-fenylalaninu
C2oH22N205 C20H22N2O4S
Mol. hmotn. 370,40 MoL hmotn 386 4?
Za použití postupu, který je popsán v příkladě 15, se připraví v 47% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy methylester N- [(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu.
HRMS: Nalezená hmotnost: 387,1383. Vypočtená hmotnost:
387,1378 (M+H).
Příklad 23
Methylester 4-amino-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu
Zn prášek, NH4C!
MeOH. H2O
50-60 °C, 1 h
θ20^22^2θ4^
Mol. hmotn. 386,47
020^24^202θ
Mol. hmotn. 356,48
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě 16, se připraví v 94% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy methylester 4-amino-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-f enyla1aninu.
HRMS: Nalezená hmotnost: 357,1640. Vypočtená hmotnost: 357,1638 (M+H).
Příklad 24
Methylester 4-[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu
DIPEA, CH2CI2
------------------>t.m. 15 h
C20H24N2O2S MoL hmotn- 209,46
Mol. hmotn. 35*6,48
C 27H26 CI2N 2θ3§
Mol. hmotn. 529,48
Za použití postupu, který je popsán v příkladě 17, se připraví v 70% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy methylester 4- [ [ (2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu.
HRMS: Nalezená hmotnost: 529,1094. Vypočtená hmotnost: 529,1119 (M+H).
« *
Přiklad 25
4-[[(2,6-Dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thixomethyl]-L-fenylalanin
^27^26012^033
Mol. hmotn. 529,48
O 26^2402O3S
Mol. hmotn. 515,45
Za použití postupu, který je popsán v příkladě 18, se připraví v 77% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalanin.
HRMS: Nalezená hmotnost: 515,0942. Vypočtená hmotnost: 515,0963 (M+H).
Příklad 26
Methylester 4-[[(2R)-2-(Fmoc-amino)-3-(3-pyridyl)-1-oxopropyl]amino]-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalanínu
020^24 NjOjS
Mol. hmotn. 356,48
C43H42N4O5S
Mol. hmotn. 726,88 ·* ·· · · » · * · · · · · ♦ ·
Za použití postupu, který je popsán v příkladě 1, se připraví v 72% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy methylester
4- [ [ (2R)-2-(Fmoc-amino)-3-(3-pyridyl)-1-oxopropyl]amino]-N- [ (2-ethyl-6~methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu.
HRMS: Nalezená hmotnost: 727,2973. Vypočtená hmotnost: 727,2954 (M+H).
Příklad 27
Methylester 4-[[(2R)-2-amino-3-(3-pyridyl)-1-oxopropyl]amino]-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu
C28H32N4O3S
Mol. hmotn. 504,64
Na produkt z příkladu 26 (0,380 mmol, 224 mg) se působí 25% piperidinem v NMP (3 ml) a roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, kdy TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Směs se zředí hexanem (25 ml) a dvě vrstvy se oddělí. Žlutá vrstva na dně se zředí hexanem a oddělí se. Poté se žlutá vrstva na dně zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem a THF (2:1, 3 x 25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (50 ml), roztokem solanky (50 ml) a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací sušícího činidla a koncentrací rozpouštědla se získá produkt, který se suší ve velkém vakuu a získá se 126 mg (81 %) methylesteru 4- [ [ (2R)-2-amino-3-(3-pyridyl) -1-oxopropyl]amino]-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 505,2270. Vypočtená hmotnost:
505,2274 (M+H).
Příklad 28
Methylester 4-[(2S,4R)-3-acetyl-2-fenyl-4-[(3-pyridinyl)methyl·]-5-oxoimidazolidin-l-yl]-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu
K roztoku methylesteru 4-[[(2R)-2~amino-3-(3-pyridyl)-l-oxopropyl]amino]-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu (0,224 mmol, 113 mg) v dichlormethanu (0,75 ml) a CH(OMe)3 se přidá benzaldehyd (0,25 mmol, 27,5 mg). Výsledný světle žlutý roztok se míchá 3 dny při teplotě místnosti a reakční směs se zahřeje na teplotu 90 °C (teplota olejové lázně). Poté se přidá injekční stříkačkou nadbytek anhydridu kyseliny octové (2,0 mmol, 0,21 ml) a roztok se míchá 6 hodin při teplotě 110 až 120 °C (teplota olejové lázně). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový zbytek se čistí HPLC s obrácenými fázemi a získá se 95 mg (67 %) methylesteru 4-[ (2S, 4R)-3-acetyl-2-fenyl-4-[(3-pyridinyl) methyl]-5-oxoimidazolidin-l-yl]-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylanalinu jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 635,2672. Vypočtená hmotnost: 635,2692 (M+H).
Další izomer se HPLC připraví ve velmi menším množství (<5%) a nepokouší se o jeho izolaci.
C37H33N4O4S
Mol. hmotn. 634,79
C35H36N4O4S
Mol. hmotn. 620,76
4-[(2S,4R)-3-acetyl-2-fenyl-4-[(3-pyridinyl)methyl]-5-oxoimidazolidin-l-yl]-N-((2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-Lfenylalanin
Hydrolýza se provede podle postupu, který je popsán v příkladě 18, a produkt se během 30 minut čistí HPLC s obrácenými fázemi za použití 5-95% gradientově směsi acetonitril/voda a žádané frakční složky se seberou. Acetonitril se odstraní ve vakuu a produkt se extrahuje do směsi ethylacetát/THF (3:1) (2 x 25 ml). Spojené frakční složky se promyji roztokem solanky a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Po filtraci sušícího činidla se roztok koncentruje a zbytek se suší ve velkém vakuu a získá se 4-[(2S,4R)-3-acetyl-2-fenyl-4-[(3-pyridinyl)methyl]-5-oxoimidazolinidin-l-yl]-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl]-L-fenylanalin v 30% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 621,2520. Vypočtená hmotnost: 621,2535 (M+H) .
Příklad 30
Methylester N-[(2-fluorfenyl)karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
Ci0H13CIN2O4
Mol. hmotn. 260,71
C7H5FO2
Mol. hmotn. 140,11
C17H15FN2O5
Mol. hmotn. 346,31
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 14, vychzeje z 2-fluorbenzoové kyseliny se získá v 99% výtěžku jako bílá pevná látka methylester N-[(2-fluorfenyl)karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu.
T.t. = 137 až 139 °C.
HRMS: Nalezená hmotnost: 346,0977. Vypočtená hmotnost: 346,0980, M+.
Příklad 31
Methylester N-[(2-fluorfenyl)thioxomethyl]-4-nitro-L-fenyl alaninu
Ci?Hi5FN2O$
Mol. hmotn. 346,31
Lawessonovo činidlo toluen, 90 až 100 °C dny
Mol. hmotn. 362,38
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 15, vycházeje z methylesteru N-[(2-fluorfenyl)karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu, se získá v 99% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy methylester N-[(2-fluorfenyl)thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu.
HRMS: Nalezená hmotnost: 363,0816. Vypočtená hmotnost: 363,0815 (M+H).
Příklad 32
Methylester 4-amino-N- [ (2-fluorfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu
Zn prášek, NH4CI
MeOH, H2O
50-60 eC, 2 h
C17H17FN2O2S
Ci7H15FN2O4S Mol. hmotnost 362,38
Mol. hmotn. 332,39
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 16, vycházeje z methylesteru N-[(2-fluorfenyl)thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu, se připraví v 87% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy methylester 4-amíno-N-[(2-fluorfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalanínu.
HRMS: Nalezená hmotnost: 332,1042. Vypočtená hmotnost: 332, 1046 (M+H).
Příklad 33
Methylester 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-fluorfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu
Ct7H17FN2O2S
Mol. hmotn. 332,39
Mol. hmotn. 209,46
DIPEA, CH2CI2
t.m. 15 h
C 24H1 gCljFN 2O3S
Mol. hmotn. 505,39
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě 17, vycházeje z methylesteru 4-amino-N-[(2-fluorfenyl)thioxomethyl ]-L-fenylalaninu, se získá v 74% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy methylester 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-fluorfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu. HRMS: Nalezená hmotnost: 505,0561. Vypočtená hmotnost: 505, 0555 (M+H) .
Příklad 34
4-[[(2,6-Dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-fluorfenyl)thioxomethyl] —L-fenylalanin
C24H19CI2FN2O3S
Mol. hmotn. 505,39
C23H17CI2FN2O3S
Mol. hmotn. 491,36
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 18, . vycházeje z methylesteru 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl·]amino]-N-[(2-fluorfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu, se získá * v 89% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-fluorfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalanin.
HRMS: Nalezená hmotnost: 491,0407. Vypočtená hmotnost:
491,0399 (M+H).
Příklad 35
Methylester 4-nitro-N-[[(2-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]-L-fenylalaninu
Cl8Hi5F3N2O5
Mol. hmotn. 396,32
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 14, vycházeje z 2-trifluormethylbenzoové kyseliny, se připraví v 69% výtěžku jako bílá pevná látka methylester 4-nitro-N- [ [ (2-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]-L-fenylalaninu.
T.t. = 152 až 154 °C.
HRMS: Nalezená hmotnost: 397,1017. Vypočtená hmotnost: 397,1011 (M+H).
Příklad 36
Methylester 4-nítro-N-[[2-(trifluormethyl)fenyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
Lawessonovo činidlo
- -------» toluen, 90 až 100 °C dny
C1BH15F3N2O4S
Mol. hmotn. 412,38
C18H15F3N2O5
Mol. hmotn. 396,32
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 15, vycházeje z methylesteru 4-nitro-N-[[(2-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]-L-fenylalaninu, se připraví v 67% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy methylester 4-nitro-N-[[271
- (trifluormethyl) fenyl] thioxomethyl] -L-fenylalaninu.
HRMS: Nalezená hmotnost: 412,0752. Vypočtená hmotnost:
412,0757 (M+H).
Příklad 37
Methylester 4-amino-N-[[2- (trifluormethyl) f enyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
C18H15F3N2O4S
Mol. hmotn. 412,38
Zn prášek, NH4CI
MeOH, H2O
50-60 eC. 2 h
C18H17F3N2O2S
Mol. hmotn. 382,40
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě 16, vycházeje z methylesteru 4-nitro-N-[[2-(trifluormethyl)fenyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu, se připraví v 98% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy methylester 4-amino-N- [ [2-(trifluormethyl)fenyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu.
HRMS: Nalezená hmotnost: 382,1072. Vypočtená hmotnost: 382,1078 (M+H).
Příklad 38
Methylester 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[2- (trifluormethyl)fenyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
t.m., 15 h
Mol. hmotn. 209,46
Mol. hmotn. 382,40
DIPEA, CH2CI2
Mol. hmotn. 555,40
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 17, vycházeje z methylesteru 4-amino-N-[[2-(trifluormethyl)fenyl]thioxomethyl ]-Τι-f enylalaninu, se připraví v 98% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy methylester 4-[ [ (2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[2-(trifluormethyl)fenyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu.
HRMS: Nalezená hmotnost: 555,0511. Vypočtená hmotnost: 555,0524 (M+H).
Příklad 39
4- (2,6-Dichlorfenylkarbonylamino)-N-[[2-(trifluormethyl)fenyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin
C25H19Ci2F3N2O3S C24H17C12F3N2O3S
Mol. hmotn. 555,40 Mol. hmotn. 541,37
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 18, vycházeje z methylesteru 4-(2,6-dichlorfenylkarbonylamino)-N73 * · « · * · · »« ··♦· ··« ♦·· ·
-[[2-(trifluormethyl)fenyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu, se připraví v 99% výtěžku jako amorfní pevná látka bílé barvy
4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[2-(trifluormethyl)fenyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin.
HRMS; Nalezená hmotnost: 541,0358. Vypočtená hmotnost:
541,0367 (M+H).
Příklad 40
Methylester 1-(4-brombutyl)cyklopentankarboxylové kyseliny
1) LDA, THF, -70 °C až -60 ŮC, 1 h
2) 1,4-dibrombutan, -70 °C, 1 h C7H12Q2 potom t.m. 15 h
Mol. hmotn. 128,17
Ci iHjgBrQs
Mol. hmotn. 263,17
K roztoku diizopropylaminu (150 mmol, 21 ml) v THF (100 ml) se při teplotě -10 °C po kapkách přidá roztok n-butyllitihia (145 mmol, 58 ml, 2,5M) v hexanech, přičemž teplota se udržuje pod 0 °C. Po přidání se roztok míchá 30 minut při teplotě 0 °C.
K tomuto roztoku se po kapkách při teplotě -70 °C přidá roztok methylcyklopentankarboxylátu (100 mmol, 13,1 g) v THF (20 ml), přičemž vnitřní teplota se udržuje mezi -60 až -70 °C. Po přidání se reakční směs míchá 1 hodinu při -50 až -60 °C. Poté se po kapkách přidá roztok 1,4-dibrombutanu (100 mmol, 21,59 g) v THF (20 ml) a světlá hnědá suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě mezi -60 až 70 °C. Poté se směs zahřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného (200 ml) a organická sloučenina se extrahuje do etheru (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml) a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Po filtraci sušícího činidla se roztok koncentruje ve vakuu a výsledný zbytek se destiluje při teplotě mezi 120 až 133 °C/2,5 mm Hg a
Φ· «« • · * · • · * • · · «· ··tu získá se 12,8 (48 %) methylesteru 1-(4-brombutyl)cyklopentankarboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
HRMS: Nalezená hmotnost: 262,0565. Vypočtená hmotnost: 262,0568 (M+).
Přiklad 41
Methylester 1-[4- (methylthio)butyljcyklopentankarboxylové
NaSMe, DMF, t.rň., 15 h
-
CnHigBrOg
Mol. hmotn. 263,17 ^12^22^2^
Mol. hmotn. 230,37
K roztoku methylesteru 1-(4-brombutyl)cyklopentankarboxylové kyseliny (38 mmol, 10 g) v DMF (100 ml) se přidá thiomethoxid sodný (72,6 mmol, 5,09 g). Po přidání dojde exotermní reakci a směs se změní na světle hnědý kalný roztok. Směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a vlije se do vody (200 ml). Organická sloučenina se extrahuje do diethyletheru (2 x 150 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml) a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po ' filtraci sušícího činidla se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se 4,43 g (51 %) methylesteru methyl 1-[4-(methylthio)butyl]cyklopentankyrboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
HRMS: Nalezená hmotnost: 230,1343. Vypočtená hmotnost:
230,1341 (M+).
Příklad 42
Methylester 1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyklopentankarboxylové kyseliny
·· • • · ♦ < • · * « • · ♦ • * • · ·
•
• • • * • ě
·· ·· ♦ · ♦ *« ··
C12H22P2S Ο12Η22θ45
Mol. hmotn. 230,37 Mol. hmotn. 262,37
K roztoku methylesteru 1-[4-(methylthio)butyl]cyklopentankarboxylové kyseliny (19,2 mmol, 4,43 g) v AcOH (20 ml) se přidá 30% peroxid vodíku (10 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 70 °C a poté se míchá 15 hodin, kdy TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etherem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml) a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci sušícího činidla se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a výsledný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se 4,94 g (98 %) jako bezbarvý olej.
LRH.3. (C12H22O4S) : 263 (M+H) .
Příklad 43
1- [4-(Methylsulfonyl)butyl]cyklopentankarboxylová kyselina
C11H2CO4S
Mol. hmotn. 248,34
Ci2H22P4S
Mol. hmotn. 262,37
K roztoku methylesteru 1-[4-(methylsulfonyl)butylcyklopentankarboxylové kyseliny (18,8 mmol, 4,94 g) ve směsi THF (38 ml) a methanolu (38 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (38 ml). Směs • 4
• · ♦ · • · · * ·· «·· se zahřívá 15 hodin při teplotě 50 až 55 °C, kdy TLC analýza reakční směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu a směs se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se etherem (2 x 50 ml), aby došlo k odstranění neutrálních nečistot. Poté se zásaditá vodná vrstva okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 75 ml). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem solanky a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci sušícího činidla se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se suší ve vysokém vakuu a získá se 4,31 g (92 %) sloučeniny uvedené v názvu jako nízko tající pevná látka bílé barvy.
HRMS: (C11H20O4S) : 249 (M+H) .
Příklad 44
1-[4-(Methylthio)butyl]cyklopentankarboxylová kyselina
NaOH, THF, MeOH
C12H22P2S
Mol. hmotn. 230,37
50-55 °C, 15 h
Ci 1H20O2S Mol. hmotn. 216,34
K roztoku methylesteru 1-[4-(methylthio)butyl]cyklopentankarboxylové kyseliny (18,8 mmol, 4,94 g) ve směsi THF (38 ml) a methanolu (38 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (38 ml). Směs se zahřívá 15 hodin při teplotě 50 až 55 °C, kdy TLC analýza reakční směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se zředí vodou (100 ml) a extrahuje se etherem (2 x 50ml), aby došlo k odstranění neutrálních nečistot. Poté se zásaditá vodná vrstva okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 75 ml). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem solanky a suší se nad bezvodým síranem, horečnatým. Po filtraci sušícího činidla se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí ve vysokém vakuu a získá se 4,31 g (92 %) 1-[4-(methylthio)butyl]cyklopentankarboxylové kyseliny jako nizkotající pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 216,1181. Vypočtená hmotnost: 216,1184, M+.
Příklad 45
Methylester N— [[1—[(4-methylthio)butyl]cyklopentyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
Mol. hmotn. 422,54
K suspenzi hydrochloridové soli methylesteru 4-nitro-L-fenylalaninu (181,84 mmol, 47,41 g), 1-[(4-methylthio)butyl]cyklopentankarboxylové kyseliny (177,17 mmol, 38,33 g) v DMF (470 ml) se při teplotě místnosti přidají HBTU (177,17 mmol, 67,2 g) a diizopropylethylamin (443 mmol, 77 ml). Čirý roztok se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, kdy TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálů. Reakční směs se zředí 600 ml ethylacetátu. Ethylactátová vrstva se promyje postupně 0,5N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 250 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 250 ml), roztokem solanky (300 ml) a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací sušícího činidla a koncentrací rozpouštědla se získá 58,5 g (78 %) methylesteru N-[[l-[(4methylthio)butyl]cyklopentyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 423,1940. Vypočtená hmotnost:
423,1953 (M+H).
Přiklad 46
Methylester 4-nitro-N-[[1—[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]karbonyl]-L-fenylalaninu
K roztoku methylesteru N-[[1-[(4-methylthio)butyl]cyklopentyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (138,4 mmol, 58,5 g) v CH2C12 (1,2 1) se při teplotě -5 °C (lázeň led-sůl) přidá m-chlorperbenzoová kyselina (415 mmol, 71,7 g). Suspenze se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a zahřeje se na teplotu místnosti a míchá se dalších 5 hodin, kdy TLC analýza vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Pevná látka se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se bílý zbytek. Tento bílý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (600 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 300 ml) .
TLC analýza ukazuje na přítomnost m-chlorperbenzoové kyseliny. Ethylacetátová vrstva se tedy promyje nasyceným roztokem bisulfitu sodného (20 g v 150 ml vody) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), roztokem solanky (300 ml) a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací sušícího činidla a koncentrací filtrátu se získá surový produkt, který se rozpustí v ethylacetátu; přidají se ether a hexan, aby došlo ke sražení olej ovitého produktu. Některé z rozpouštědel se odstraní za sníženého tlaku a získá se bílá suspenze.
Suspenze se poté zředí etherem a pevná látka se sebere filtrací a promyje se hexanem. Po sušení se získá jako nízkotající pevná látka bílé barvy 53,9 g (86 %) methylesteru N- [ [ 1-[ (4-methylsulfony1)butyl]cyklopentyl]karbonyl]-4-nitroL-fenylalaninu.
T.t. - 40 až 44 °C.
HRMS: Nalezená hmotnost: 455,1854. Vypočtená hmotnost: 455,1852 (M+H).
Příklad 47
Methylester N-[[l-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl)-4-nitro-L-fenylalaninu
Moi. hmotn. 454,54
K roztoku methylesteru N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]- cyklopentyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (33 mmol, 15 g) v toluenu (lt)0 ml, skladován nad molekulárními síty 4A) a ’ čerstvě destilovaného THF (50 ml) se při teplotě místnosti přidá Lawessonovo činidlo (33 mmol, 13,35 g, 1,0 ekv.). Roztok se zahřeje na teplotu 60 až 65 °C a míchá se 48 hodin, kdy TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 150 ml). Ve vodné vrstvě se vytvoří olej, který se oddělí, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), roztokem solanky (300 ml) a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Filtrací sušícího činidla a koncentrací rozpouštědla se získá sirup světle hnědé barvy, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexan/ethylacetát (1:1) a získá se 6,87 g (44 %) methylesteru N-[L1—[(4-methylsulfony1)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl] -4nitro-L-fenylalaninu jako načechraná pevná látka žluté barvy. HRMS: Nalezená hmotnost: 493,1438. Vypočtená hmotnost: 493,1443 (M+Na).
Příklad 48
Methylester 4-amino-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl)-L-fenylalaninu
Zn prášek, NH4CI
MeOH:H2O (2:1)
t.m. 2h
C21H32N2O4S2
Mol. hmotn. 440,62
Špatně rozpustný methylester N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu (19,3 mmol, 9,07 g) se opatrným zahříváním teplometem rozpustí v methanolu (150 ml) a THF (20 ml). K tomuto roztoku se při teplotě místnosti přidají nejprve zinkový prášek (cca 325 mesh, 193 mmol, 12,62 g, 10 ekv.) a chlorid amonný (289,5 mmol, 15,5 g, 15 ekv.) a poté voda (75 ml). Po přidání vody dojde k exotermní reakci a teplota stoupne na 45 až 50 °C . Suspenze se míchá 1 hodinu, kdy TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Reakční směs se filtruje a filtrační koláč se promyje methanolem (200 ml) a THF (100 ml). Methanol a THF se odstraní ve vakuu a organický zbytek se extrahuje do ethylacetátu (2 x 200 ml). Spojené extrakty se promyji roztokem solanky (250 ml) a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Filtrací sušícího činidla a koncentrací se získá 8,37 g (98 %) methylesteru 4-amino-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl)-L-fenylalaninu j ako bílá guma, která se v dalším kroku přímo použije.
HRMS: Nalezená hmotnost: 441,1884. Vypočtená hmotnost: 441,1882 (M+H).
Příklad 49
methylsulfony!)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
Mol. hmotn. 209,46
C21H32N2O4S2
Mol. hmotn. 440,62
DIPEA. CH2CI2
t.m. 15 h
C28H34CI2N2O5S2
Mol. hmotn. 613,62
K roztoku methylesteru 4-amino-N-[[1-[(4-methylsulfonyl). butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu (19,0 mmol,
8,37 g) a 2,6-dichlorbenzoylchloridu (21 mmol, 4,4 g) *v dichlormethanu (90 ml) se při teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (32,3 mmol, 5,6 ml). Roztok se míchá 15 hodin, kdy TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Poté s směs zředí vodou (100 ml) a dvě vrstva se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml) a spojené extrakty se promyji roztokem solanky (200 ml). Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexan/ethylacetát/CH2Cl2 (1:1:1) a získá se 11,54 g (99 %) methylesteru 4-[[(2,6-díchlorfenyl)82 karbonyl]amino]-N-£[1— t(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako bílá pevná látka.
T.t. 200 až 202 °C.
HRMS: Nalezená hmotnost: 613,1367. Vypočtená hmotnost:
613,1363 (M+H).
Příklad 50
4-[ [ (2,6-Dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin
C 2ΘΗ34Ο2Ν 295¾
Mol. hmotn. 613,62
C27H32CI2N 2^5¾
Mol. hmotn. 599,59
K roztoku methylesteru 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentan]thioxomethyl]-L-fenylalaninu (25,86 mmol, 15,87 g) v ethanolu (75 ml) se při teplotě 50 °C přidá 1,ON hydroxid sodný (60 ml). Směs se zahřeje na teplotu 50 až 55 °C a výsledný čirý roztok světle hnědé barvy se míchá 22 hodin, kdy TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Směs se zředí vodou a ochladí se na teplotu místnosti a filtruje se, aby se odstranilo malé množství pevné látky. Filtrát se koncentruje a zbývající vodný roztok se promyje etherem (2 x 75 ml).
Zásaditá vodná vrstva se okyselí 3, ON HC1, a vytvořená kalná suspenze se extrahuje exthylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem solanky (200 ml) a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci sušícího činidla se filtrát koncentruje. Zbytek se sebere v dichlormethanu a zředí *« se směsi ether/hexan (1:1) a získá se pevná látka, která se sebere filtrací. Tato pevná látka se trituruje s horkým ethylacetátem (cca 100 ml) a získá se suspenze, která se zředí etherem (cca 50 ml). Pevná látka se sebere filtrací. Výše uvedený proces se opakuje a získá se 10,89 g (70 %) 4-[[(2,6-díchlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanín jako bílá pevná látka. HRMS: Nalezená hmotnost: 599,1193. Vypočtená hmotnost: 599,1208 (M+H).
Příklad 51
Sodná sůl 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
C 27H32CI2N 2O5S2
Mol. hmotn. 599,99 θ27^31^ΐ2Ν2Ν3θ552
Mol. hmotn. 621,57
Na suspenzi 4-(2,6-dichlorfenylkarbonylamino)-N-[[1-[ (4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu (16,49 mmol, 9,89 g) ve vodě (100 ml) se při teplotě místnosti působí vodným 1,ON hydroxidem sodným (16,4 mmol, 16,4 ml). Směs se zahřeje na teplotu 40 až 45 °C a přidá se acetonitril (cca 15 ml) a získá se čirý roztok obsahující malé množství suspendované pevné látky. Roztok se filtruje a filtrát se lyofilizuje a získá se 10,1 g sodné soli jako bílá pevná látka.
• ·
HRMS: Nalezená hmotnost: 621,1023. Vypočtená hmotnost:
621,1027 (M+H) .
Přiklad 52
Methylester 4-[[(2,4-dimethyl-3-pyridinyl)karbonyl]amino]-N- [ [1-[ (4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
Mol. hmotn. 440,62
CsgHagNgO^
Mol. hmotn. 573,77
K ledově ochlazenému roztoku 2,4-dimethyl-3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,3 mmol, 45 mg) v dichlormethanu (2 ml) a jedné kapce DMF se při teplotě 0 °C přidá oxalylchlorid (0,39 mmol, 49,5 mg). Reakční směs se míchá 30 minut při této teplotě a poté se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se další 2 hodiny. Roztok se koncentruje a zbytek se suší ve velkém vakuu. Ke směsi výše uvedeného chloridu kyseliny a methylesteru 4-amino-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu (0,2 mmol, 88 mg) v dichlormethanu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá diizopropylethylamin (1 mmol, 0,175 ml). Roztok se míchá 15 hodin, kdy TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Poté se zředí vodou (20 ml) a dichlormethanem (20 ml) a dvě vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (10 ml) a spojené extrakty se promyjí roztokem solanky (20 ml). Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se ·· «« ···« ·♦· ·♦· ·· čisti HPLC s rezervními fázemi a získá se 74 mg (65 %) čirého methylesteru 4-[[(2,4-dimethyl-3-pyridinyl)karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 574, 2389. Vypočtená hmotnost: 574, 2409 (M+H).
Příklad 53
TFA sůl 4-[(2,6-dimethyl-3-pyridylkarbonyl)amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
Mol. hmotn. 573,77
C28FÍ37N3O5S2
Mol. hmotn. 559,74
K roztoku methylesteru 4-[[(2,4-dimethyl-3-pyridinyl)karbonyl]amino]-N-[[1—[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl] thioxomethyl]-L-fenylalaninu (0,118 mmol, 68 mg) v ethanolu (4 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný l,0N hydroxid sodný (3 ml). Směs se zahřeje na teplotu 45 až 50 °C a výsledný čirý roztok se míchá 3 hodiny, během nichž TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Směs se koncentruje a surový produkt se čistí HPLC s rezervními fázemi a získá se 54,5 mg (82 %) TFA soli 4-[[(2, 4-dimethyl-3-pyridinyl) karbonyl]amino]-N-[(2-fluorfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 560,2240. Vypočtená hmotnost: 560,2253 (M+H).
Příklad 54
Ethyl 1-(4-brombutyl)cyklobutankarboxylát
CO2Et 1) LDA, THF, -70 až-50 eC. 30 min
V C7H12Q2 2) 1,4-dibrombutan, -70 až -50 °C 1 h potom zahřívání na t.m. 15 h O CuH^BrOz
Mol, hmotn. 128,17 Mol. hmotn. 263,17
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 40, a vychiázeje z ethylesteru cyklobutankarboxylové kyseliny, se připraví v 58% výtěžku ethylester 1-(4-brombutyl)cyklobutankarboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
HRMS: Nalezená hmotnost: 263,0563. Vypočtená hmotnost: 263,0568, M+.
Příklad 55
Ethylester 1-[4-(methylthio)butyl]cyklobutankarboxylové
-kyseliny
Mol. hmotn. 263,17
NaSMe, DMF, t m. 15 h —--- o
Mol. hmotn. 230,37
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 41, a vcházeje z ethylesteru 1-(4-brombutyl)cyklobutankarboxylové kyseliny, se připraví v 87% výtěžku ethylester 1-[4-(methylthio) butyl] cyklobutankarboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
HRMS: Nalezená hmotnost: 230,1339. Vypočtená hmotnost:
230,1340, M+.
Příklad 56
Ethylester 1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyklobutankarboxylové kyseliny
mcpba, CH2CI2
'''S 0 °C ažt.m., 3-4 h
C12H22Q2S
Mol. hmotn. 230,37
Ci2H2^)4S
Mol. hmotn. 262,37
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 46, vycházeje z ethylesteru 1-[4-(methylthio)butyl]cyklobutankarboxylové kyseliny, se v 92% výtěžku připraví ethylester 1[4-(methylsulfonyl)butyl]cyklobutankarboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
HRMS: Nalezená hmotnost: 262,1231. Vypočtená hmotnost: 262,1238, M+.
Příklad 57
1-[4-(Methylsulfonyl)butyl]cyklobutankarboxylové kyselina
9 NaOH, THF, MeOH 9
\Z θ11 H2cO4S Mol. hmotn. 248,34 50-55 °C. 15 h x> CioH.sO.S Mol. hmotn. 234,31
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 43, a vycházeje z ethylesteru 1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyklobutankarboxylové kyseliny, se v 92% výtěžku připraví 1-[4-(methyl sulfonyl)butyl]cyklobutankarboxylová kyselina jako nizkotajici pevná látka.
HRMS: Nalezená hmotnost: 234,0921. Vypočtená hmotnost:
234,0918 (M+).
Příklad 58
Methylester N- [[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
o
C10H13C1N2O4
Mol. hmotn. 260,71
HBTU, DlPEA
DMF, t.m., 20 h
CioH,g04S
Mol. hmotn. 234,31
Mol. hmotn. 440,51
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 45, a vycházeje z 1-[4-(methylsulfonyl)butyl]cyklobutankarboxylové kyseliny, se připraví v 89% výtěžku methylester N-[[1-[ (4
-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu jako žlutá guma.
HRMS: Nalezená hmotnost: 441,1700. Vypočtená hmotnost:
441,1696 (M+H).
Přiklad 59
Methylester N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
Lawessonovo činidlo toluen, THF, 60-65 °C dny
C20H28N2O7S
Mol. hmotn. 440,51
C20H28N2O5S2
Mol. hmotn. 456,58 ·«
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě 47, a vycházeje z methylesteru 4-nitro-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]karbonyl]-L-fenylalaninu, se v 80% výtěžku připraví methylester N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu jako bílá pevná látka.
T.t. = 150 až 152 °C.
HRMS: Nalezená hmotnost: 457,1464. Vypočtená hmotnost: 457,1467 (M+H).
Příklad 60
Methylester 4-amino-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
Zn prášek, NH4CI
MeOH, H2O
50-60 °C, 2 h
CjoHggNgOgSg
Mol. hmotn. 456,58
C20H30N2O4S2
Mol. hmotn. 426,60
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 48, a vycházeje z methylesteru N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu, se v 94% výtěžku připraví methylester 4-amino-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako hygroskopická pevná látka.
HRMS: Nalezená hmotnost: 427,1720. Vypočtená hmotnost: 427,1725 (M+H).
Příklad 61
Methylester 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N- [ [1- [ (4* · ·· »*«· ··· ♦«· ··
-methylsulfonyl)butyl] cyklobutyl] thioxomethyl] -L-fenylalaninu
Mol. hmotn. 599,59
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 49, a vycházeje z methylesteru 4-amino-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu, se v 92% výtěžku připraví methylester 4-[[(2, 6-dichlorfenyl}karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka. HRMS: Nalezená hmotnost: 599,1207. Vypočtená hmotnost: 599, 1208 (M+H).
Příklad 62
4-[[(2,6-Dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl } butyl] cyklobutyl] thioxomethyl]-L-fenylalanin
NaOH, EtOH
50-55 eC, 2-3 h
C 26H30 CI2N 2O5S2
Mol. hmotn. 585,56
C27H32CI2N 2O5S2 Mol. hmotn. 599,59
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 50, a vycházeje z methylesteru 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]«· amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl·]-L-fenylalaninu, se v 99% výtěžku připraví 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(1-[(4-methylsulfonyl·)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 585,1038. Vypočtená hmotnost: 585,1051 (M+H).
Přiklad 63
Methylester 4-[[[4-(trifluormethyl)-5-pyrimidinyl]karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
C20H30N2O4S2
Mol. hmotn. 426,60
C26H31F3N4O5S2
Mol. hmotn. 600,68
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 45, a vycházeje z methylesteru 4-amino-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu, se v 32% výtěžku připraví methylester 4-[[[2-(trifluormethyl)-5-pyrimidinyl]karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenalaninu jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 601,1766. Vypočtená hmotnost: 601,1766 (M+H).
Příklad 64
4- [ [ [4- (Trifluormethyl) -5-pyrimidinyl] karbonyl] amino] -N- [ [192
- [ (4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin
C26H31F3N4O5S2 Mol. hmotn. 600,68
C25H29F3N4O5S2
Mol. hmotn. 586,65
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě 50, a vycházeje z produktu z příkladu 63, se v 22% výtěžku připraví 4- [ [ [2- (trif luormethyl) -5-pyriinidinyl ] karbonyl ] amino ] -N- [ [ 1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 587,1619. Vypočtená hmotnost: 587,1609 (M+H) .
Přiklad 65
Ethyl 1-(3-brompropyl)cyklobutankarboxylát
CO2Et <>
C7H12Q2
Mol. hmotn. 128,17
LDA, THF,
°C, 30 min., t.m., 5 h
CioHi7BrC>2
Mol. hmotn. 249,14
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě 40, a vycházeje z ethylesteru cyklobutankarboxylové kyseliny, se v 33% výtěžku připraví ethylester 1-(3-brompropyl)cyklobutankarboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
HRMS: Nalezená hmotnost: 248,0416. Vypočtená hmotnost: 248,0412 (M+).
«« ·♦ •· · · •♦ · •· · • ·· • · ··· *
Přiklad 66
Ethyl 1-[3-(methylthio)propyl]cyklobutankarboxylát. (Ro281367/000, 29156-271-3) a 1-[3-(methylthio)propyl]cyklobutankarboxylová kyselina
NaSMe, DMF ——----t.m., 15 h
CioH17Br02
Mol. hmotn. 249,14 θ1ΐΗ2θθ2δ
Mol. hmotn. 216,34
C9HigO2S
Mol. hmotn. 188,29
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 41, a vycházeje z ethylesteru 1-(3-brompropyl)cyklobutankarboxylové kyseliny, se v 58% výtěžku připraví ethylester 1-[3-(methylthio)propyl]cyklobutankarboxylové kyseliny.
HRMS: Nalezená hmotnost: 216,1182. Vypočtená hmotnost: 216,1184 (M+).
Také se připraví 1-[3-(methylthio)propyl]cyklobutankarboxylové kyselina v 16% výtěžku jako bezbarvý olej.
HRMS: Nalezená hmotnost: 188,0872. Vypočtená hmotnost: 188,0871 (M+).
Příklad 67
Methylester N-[[1-[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]karbony1]-4-nitro-L-fenylalaninu
C19H26N2O5S
Mol. hmotn. 394,49
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě 45, a vycházeje z hydrochloridové soli methylesteru 4-nitro-L-fenylalaninu, se připraví v 92% výtěžku methylester N-[[1-[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu jako žlutý viskózní olej.
HRMS: Nalezená hmotnost: 395,1638. Vypočtená hmotnost: 395,1640 (M+H).
Příklad 68
Methylester N-[[1-[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
Lawessonovo činidlo
-· >
Toluen, THF
60-65 «O, 15 h ,
C19H26N2O5S
Mol. hmotn. 394,49
C19H26N2O4S2
Mol. hmotn. 410,55
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 47, a vycházeje z methylesteru 4-nitro-N-[[1-[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu, se v 95% výtěžku připraví methylester N-[[1-[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu jako bezbarvý viskózní olej .
HRMS: Nalezená hmotnost: 411,1408. Vypočtená hmotnost:
411,1412 (M+H).
Příklad 69
Methylester 4-amino-N-[[1-[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu • 9 «9·»
9*9· ♦ · · »· · · • ·9
9« >9··*
Mol. hmotn. 410,55
Zn prášek, NH4CI
MeOH.THF, H2O
45-50 *C, 1-2 h
Ci9H2gN2O2S2
Mol. hmotn. 380,57
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 48, a vycházeje z methylesteru N-[[1-[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu, se v 97% výtěžku připraví methylester 4-amino-N-[[1-[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako hygroskopická pevná látka žluté barvy,
HRMS: Nalezená hmotnost: 381,1660. Vypočtená hmotnost: 381,1671 (M+H).
Příklad 70
Methylester 4~[(2,6-dichlorfenylkarbonyl)amino]-N-[[1- [ (3-methylthio)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
Mol. hmotn. 380,57
Mol. hmotn. 553,57
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 49, a vycházeje z methylesteru 4-(amino)-N-[[1-[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu, se v 83% ·*·· * ·· · • « · · · ♦ ·· * · • * · · ·· · ··· *«ν·· • · · * «· · • » ···· ··♦ ·· *V· výtěžku připraví methylester 4-[ (2,6-dichlorfenylkarbonyl)amino]-N-[[!—[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl·]-L-fenylalaninu jako bílá pevná látka.
T.t. = 184 až 186 °C.
HRMS: Nalezená hmotnost: 553,1139. Vypočtená hmotnost:
553,1153 (M+H).
Příklad 71
4- [ (2,6-Dichlorfenylkarbonyl)amino]-N-[[1-[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin
^26^3()012N2O3S2 ^25^28^2^203¾
Mol. hmotn. 553,57 Mol. hmotn. 539,54
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 50, a vycházeje z methylesteru 4-[(2,6-dichlorfenylkarbonyl)amino]-N- [ [1-[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu, se v 97% výtěžku připraví 4-[(2,6-dichlorfenylkarbonyl) amino]-N-[[1-[(3-methylthio)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin jako bílá pevná látka.
T.t. = 186 až 188 °C.
HRMS: Nalezená hmotnost: 539,0986. Vypočtená hmotnost: 539,0996 (M+H).
Příklad 72
Ethylester 1-(3-(methylsulfonyl)propyl)cyklobutankarboxylové kyseliny
£O2Et
Ct i H20O2S
Mol. hmotn. 216,34 mcpba, ΟΗ2α2 aC, 30 min., t.m., 5 h
Cl -I H2CP4S
Mol. hmotn. 248,34
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě 46, a vycházeje z ethyl 1-(3-(methylthio)propyl)cyklobutankarboxylátu, se v 87% výtěžku připraví ethyl 1-(3-(methylsulfonyl) propyl)cyklobutankarboxylát jako bezbarvý olej.
HRMS: Nalezená hmotnost: 248,1084. Vypočtená hmotnost: 248,1082 (M+).
Příklad 73
Ethylester 1-[3-(methylsulfonyl)propyl]cyklobutankarboxylové kyseliny
dCo<C02E' NaOH, THF.MeOH
07¾ <Q> 50-55 Ό, 24 h d% <>
C11H2CO4S C^H^S
Mol. hmotn. 248,34 Mol. hmotn. 220,29
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě 43, a vycházeje z ethyl 1-(3-(methylsulfonyl)propyl)cyklobutankarboxylátu, se v 76% výtěžku připraví 1-[3-(methylsulfonyl)propyl]cyklobutankarboxylové kyselina jako bílá pevná látka. T.t. = 113 až 116 °C.
HRMS: Nalezená hmotnost: 220,0770. Vypočtená hmotnost: 220,0769 (M+).
Příklad 74
Methylester 4-(nitro)-N-[[1-[(3-methylsulfonyl)propyl ]cyklobutyl]karbonyl]-L-fenylalaninu
C10CIHnNO4 . C9Hi6°4£
Mol. hmotn. 260,75 MoL hmotf1- 220-29
CigHjgNjOyS
Mol. hmotn. 426,49
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 45, se v 76% výtěžku připraví methylester N-[[1-[(3-methylsulfonyl)propyl]cyklobutyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 427,1526. Vypočtená hmotnost: 427,1539 (M+H).
Příklad 75
Methylester N-[[1-[(3-methylsulfonyl)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu
Lawessonovo činidlo
Toluen, THF
60-65 °C, 15 h
C13H26N2O7S
Mol. hmotn. 426,49
C19H26N2O6S2
Mol. hmotnost 442,55
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 47, a vycházeje z methylesteru N-[[1-[(3-methylsulfonyl)propyl]cyklobutyl]karbonyl]-4-nitro-L-fenylalaninu, se v 88% výtěžku připraví methylester N-[ [1-[(3-methylsulfonyl)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu jako lepivá pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 443,1309. Vypočtená hmotnost:
443,1310 (M+H).
Přiklad 76
Methylester 4-amino-N-[[1-[(3-methylsulfonyl)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
C49H26N2O6S2
Mol. hmotn. 442,55
Zn prášek, NH4CI
MeOH, THF.HjO
45-50 *C, 2-3 h
C19H28N2O4S2
Mol. hmotn. 412,57
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě 48, a vycházeje z methylesteru N-[[1-[(3-methylsulfonyl)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-4-nitro-L-fenylalaninu, se v 97% výtěžku připraví methylester 4-amino-N-[[1-[(3-methylsulfonyl )propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako hygroskopická pevná látka žluté barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 413,1556. Vypočtená hmotnost:
413,1570 (M+H).
Přiklad 77
Methylester 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[1-[(3-methylsulfonyl)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
100
Mol. hmotn. 412,57
C 25H30CI2N 2O5S2
Mol. hmotn. 585,56
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě 49, a vycházeje z methylesteru 4-amino-N-[[1-[(3-methylsulfonyl)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu, se v 82% výtěžku připraví methylester 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[[1-[(3-methylsulfonyl)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 585,1056. Vypočtená hmotnost: 585,1051 (M+H).
Příklad 78
4- [ (2,6-Dichlorfenylkarbonyl)amino]-N-[[1-[(3-methylsulfonyl)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin
C26H3oCl2N205S2 C25H28CI2N2O5S2
Mol. hmotn. 585,56 Mol. hmotn. 571,54
Za použití obecného postupu, který je popsán v příkladě 50, a vycházeje z methylesteru 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]
101 amino]-N~[[1-[(3-methylsulfonyl)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu, se v 87% výtěžku připraví 4-[(2,6-dichlorfenylkarbonyl)amino]-N-[[1-[(3-methylsulfonyl)propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 571,0894. Vypočtená hmotnost: 571,0895 (M+H).
Příklad 79
2-Chlor-5-(trifluormethyl)fenoltriflát
c7h4cif3o
Mol. hmotn. 196,55 c8h3cif6o3s
Mol. hmotn. 328,62
K roztoku 2-chlor-5-(trifluormethyl)fenolu (24,4 mmol, 4,8 g) v CH2C12 (160 ml) se při teplotě -70 °C přidá DMAP (54,0 mmol, 6,7 g) a poté anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (36,6 mmol, 10,32 g, 6,16 ml) také při teplotě -70 °C. Po přidání se suspenze míchá 30 minut při této teplotě a poté se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se další 3 hodiny, kdy TLC reakční směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Směs se zředí H2O (100 ml) se dvě vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje CH2C12 (100 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se promyji roztokem solanky a suší se nad MgSO4. Filtrací sušícího činidla a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá bílá suspenze, která se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu
102 eluováním směsi hexan/ether (4:1) a získá se 6,8 g (85 %) bezbarvého oleje.
HRMS: Nalezená hmotnost: 327,9388. Vypočtená hmotnost: 327,9392 (M+) .
Příklad 80
2-Chlor-5-(trifluormethyl)benzoová kyselina
Ϋ” Pd(OAc)2. dppp, CO A/CO2h
CH3CN, H2O, NEt3, 83 °C, 3 h Ψ
cf3 cf3
C8H3CIF6O3S C3H4CÍF3O2
Mol. hmotn. 328,62 Mol. hmotn. 224,56
250 ml tlaková láhev se naplní 2-chlor-5-(trifluormethyl)fenoltriflátem (20,6 mmol, 6,76 g), Pd(OAc)2 (1,71 mmol, 384 mg) a dppp (1,71 mmol, 701 mg). Baňka se uzavře septumem a třikrát se evakuuje s argonem. Pomocí injekční stříkačky se postupně přidají acetonitril (114 ml), triethylamin (225,3 mmol, 30,7 ml) a voda (22,2 ml). Gumové septum se nahradí teflonovým povlečeným víčkem. Nádoba se natlakuje oxidem uhelnatým (0,2812 MPa) a plyn se uvolní. Tento proces se třikrát opakuje a směs se nakonec míchá 5 minut pod tlakem, nádoba se poté odpojí od tlakové láhve na plyn, ponoří se do předem ohřáté olejové lázně (83 až 85 °C) a míchá se 2 hodiny. Nádoba se znovu natlakuje oxidem uhelnatým a míchá se další 1 hodinu. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a tlak se a směs se zředí etherem (20 ml) a 25 ml l,0N NaOH. Kyselina se extrahuje do vody (2 x 100 ml). Spojené vodní extrakty se neutralizují 1,ON HC1 a kyselina se znovu extrahuje do etheru (3 x 100 ml). Spojené etherové extrakty se promyjí roztokem solanky a suší se nad MgSCh. Filtrací sušícího činidla a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surová pevná látka světle žluté barvy. Tato pevná látka se rozpustí
103 v etheru (100 ml) a extrahuje se l,0N roztokem NaOH (2 x 50 ml). Poté se vodná vrstva okyselí a extrahuje se etherem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem solanky (100 ml) a suší se nad MgSO4. Po filtraci a koncentraci roztoku se získá 1,6 g (35 %} 2-chlor-5-(trifluormethyl)benzoové kyseliny jako bílá pevná látka.
T. t. = 82 až 83,5 °C.
HRMS: Nalezená hmotnost: 223,9852. Vypočtená hmotnost: 223,9851 (M+).
Příklad 81
Methylester 4—[[[(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl] karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfony!)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu
t.m., 15 h
Mol. hmotn. 243,01
C20H30N2O4S2
Mol. hmot. 426,60
DIPEA. CH2C12
C2SH32CIF3N2OsS2
Mol. hmotn. 633,14
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě 52, vycházeje z methylesteru 4-amino-N-[[1-[(4-methylsulfonyl·)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu se v 97% výtěžku připraví methylester 4-[[[(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl] karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 633,1477. Vypočtená hmotnost:
633,1471 (M+H).
Příklad 82
104
4-[[[(2-Chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]karbony!]amino]-N-[ [1[ (4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin
NaOH. EtOH
50-55 *C, 3-4 h
C23H32CIF3N2O5S2
Mol. hmotn. 633,14
C27H30CIF3N2O5S2
Mol. hmotn. 619,12
Za použiti obecného postupu, který je popsán v příkladě .50, a vycházeje z methylesteru 4-[[[(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu, se v 75% výtěžku připraví 4-[[[(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]karbonyl] amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 619,1315. Vypočtená hmotnost: -619,1318 (M+H).
příklad 83
Methylester 4- [ [ (2,4-dimethyl-6-trifluormethyl-3-pyridinyl)karbonyl] amino] -N- [ [1- [ (4-methylsulfonyl)butyl] cyklobutyl] thioxomethyl]-L-fenylalaninu
105
C20HxN2O4S2 MoL hmotn-237'61
Mol. hmotn. 426,60
Mc
Ambcríys: Α-Ξ1
EtOAc, Sonikace 30 min.
C29H36F 3N3O5S2
Mol. hmotn. 627,74
K suspenzi 2,4-dimethyl-6-trifluormethyl-3-pyridinkarboxylové kyseliny (0,84 mmol, 184 mg) v dichlormethanu (10 ml) a DMF (3 kapky) se při teplotě 0 °C po kapkách přidá během 2 až 3 minut oxalylchlorid (1,14 mmol, 146 mg, 0,1 ml). Po přidání se suspenze míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se zahřeje na teplotu místnosti. Čirý roztok se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se suší ve velkém vakuu 1 hodinu. Ke směsi methylesteru 4amino-N-[[1—[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]L-fenylalaninu (0,7 mmol, 298 mg) a amberlystu A-21 (1,4 mmol, 900 mg) v ethylacetátu (10 ml, skladován nad molekulárními síty 4A) v čtyřhrdlé baňce se při teplotě místnosti přidá výše uvedený chlorid v ethylacetátu (6 ml). Směs se podrobí ultrazvukové vibraci 30 minut a zředí se vodou (100 ml) a ethylacetátem (100 ml) a dvě vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a spojené extrakty se promyjí roztokem solanky (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci sušícího činidla se roztok koncentruje ve vakuu a zbytek se čistí HPLC s rezervními fázemi a získá se 139 mg (32 %) methylesteru 4-[[(2,4-dimethyl-6-trifluormethyl-
3-pyrididnyl)karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 628,2122. Vypočtená hmotnost: 628,2127 (M+H).
106
Přiklad 84
4- [ [ (2, 4-Dimethyl-6-trifluormethyl-3-pyridinyl) karbonyl] amino]-N-[ [1- [(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin
K suspenzi methylesteru 4-[[[(2,4-dimethyl)(6-trifluormethyl)-3-pyridyl]karbonyl]amino]-N-[[1-[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu (0,2 mmol, 125 mg) v ethanolu (7 ml) se při teplotě místnosti přidá l,0M roztok hydroxidu sodného (5,0 ml). Během několika minut vznikne čirý roztok, který se zahřeje na teplotu 45 až 50 °C a míchá se 4 hodiny, kdy TLC analýza směsi vykazuje nepřítomnost výchozího materiálu. Poté se ochladí na teplotu místnosti a ethanol se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí HPLC s rezervními fázemi a získá se 67,5 mg (55 %) 4-[[(2,4-dimethyl-6-trifluormethyl-3pyridinyl)karbonyl]amino]-N-[[1—[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalaninu jako amorfní pevná látka bílé barvy.
HRMS: Nalezená hmotnost: 614,1970. Vypočtená hmotnost: 614,1970 (M+H).
' Příklad 85 '4- [ [ (2,6-Dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[(2-bromfenyl)thioxomethyl]-L-fenylalanin
CjaHiyBrCIjh^OjS
Mol. hmotn. 552,27
107
Za použití postupu, který je popsán v příkladech 35 až 39, a vycházeje z 2-benzoové kyseliny, se připraví sloučenina uvedená v názvu.
HRMS: Nalezená hmotnost: 550,9593. Vypočtená hmotnost: 550,9598 (M+H).
Příklad 86
4-[(2S,4R)-3-Acetyl-2-fenyl-4-[(3-fenyl)methyl]-5-oxoimidazolidin-l-yl]-N-[[(4-methylsulfonyl)butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin a 4-[(2R, 4R)-3-acetyl-2-fenyl-4-[(3-fenyl)methyl]-5-oxoimidazolidin-l-yl]-N-[[(4-methylsulfonyl) butyl] cyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin
C36H41N3O5S
Mol. hmotn. 627,79
Za použití postupu, který je popsán v příkladech 26 až 29, se připraví sloučenina uvedená v názvu. Izomery se oddělí chromatografií ve stupni methylesteru. Pro 2S,4R izomer, HRMS; Nalezená hmotnost: 650,2670. Vypočtená hmotnost: 650,2665 (M+Na). Pro 2R,4R izomer, HRMS: Nalezená hmotnost: 650,2679. Vypočtená hmotnost: 650,2665 (M+Na).
108 • * · φ · · · · · ·· • « * · · ·· • · « · ♦ · ·φ • · · · · ·· • Φ ··· φφφ ·φφ ·♦*
1. Zkouška VLA-4/VCAM-1
VLA-4 antagonistická aktivita definovaná jako schopnost vázat se k imobilizovanému VCAM-1 se kvantifikuje za použití pevné fáze, dualistické protilátky ELISA. VLA-4 (integrin α4β1) vázaný k VCAM-1 se stanoví komplexem protilátka anti-integrin βΐ:HRP-konjugovaný anti-myší IgG: chromogenní substrát (Kmodř). Zpočátku toto vyžaduje povlečení ploten s 96 jamkami (Nunc Maxisorp) s rekombinačním lidským VCAM-1 (0,4 gg v 100 gl PBS), utěsnění každé plotny a potom ponechání ploten při teplotě 4 °C po 18 hodin. VCAM-povlečené plotny se následně blokují s 250 μΐ 1 % BSA/0,02 % NaN3 k redukci nespecifické vazby. V den zkoušky se všechny plotny promyjí dvakrát s VCAM zkušebním pufrem (200 μΐ/jamku 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 1 mM MnC12, 0,05 % Tween 20; pH 7,4). Testované sloučeniny se potom rozpustí ve 100 % DMSO a potom se zředí 1:20 v VCAM zkušebním pufru a následně s 1 mg/ml ΒΞΑ (tj. konečná koncentrace DMSO = 5 %}. Potom se provede série ředění 1:4 k dosažení koncentrace v rozsahu 0,005 nM až 1,563 μΜ pro každou testovanou sloučeninu. Potom se přidá 100 μΐ každého zředění do VCAM povlečených ploten následováno 10 μΐ VLA-4 odvozenými od Ramosových buněk. Tyto plotny se následně smíchají v šejkru 1 minutu, inkubují se 2 hodiny při 30 °C a potom se promyjí čtyřikrát s 200 μΐ/jamku VCAM zkušebním pufrem. Potom se přidá do každé jamky 100 μΐ myší anti-humánní protilátky integrin bl (0,6 gg/ml v VCAM zkušebním pufru + 1 mg/ml BSA) a směs se inkubuje 1 hodinu při teplotě 37 °C. Na závěr této inkubační periody se všechny plotny promyjí čtyřikrát s VCAM zkušebním pufrem (200 μΐ/jamku). Odpovídající druhá protilátka, HRP-konjugovaný kozí anti-myší IgG (100 μΐ na jamku @ 1:800 zředění ve VCAM zkušebním pufru + 1 mg/ml BSA) se potom přidá do každé jamky a následuje 1 hodinová inkubace
109 ·« ·· · ··· ·«*· ·· ·· ·· · « · ♦ · · ·· • · « ♦ · ·· «« ···« ··· »·« · * · při teplotě místnosti a nakonec trojí promytí (200 μΐ/jamku) s VCAM zkušebním pufrem. Vývoj barvy se iniciuje přidáním 100 μΐ modře K na jamku (15 min. inkubace, teplota místnosti) a zakončí se přidáním 100 μΐ Red Stop Buffer na jamku. Všechny plotny se potom odečtou v UV/Vis spektrofotometru při 650 nM. Výsledky se počítají jako procenta inhibice celkové vazby (tj. VLA-4 + VCAM-1 v nepřítomnosti testované sloučeniny). Vybraná data pro sloučeniny podle vynálezu jsou uvedena v následující tabulce dále.
2. Zkušební protokol založený na buňce Ramos (VLA-4)/VCAM-1
Materiály:
Rozpustný rekombinatní lidský VCAM-1 (směs domén 5- a 7-Ig) se čistí od CHO kulturního media imunoafitní chromatografií a udržuje se v roztoku obsahujícím 0,1 M Tris-glycin (pH 7,5), 0,1 M NaCl, 5 mM EDTA, 1 mM PMSF, 0,02 % NaN3 a 10 μg/ml leupeptinu. Calcein-AM se získá od firmy Molecular Probes lne.
Metody:
VLA-4 (α4β1) antagonistická aktivita definovaná jako schopnost obstát proti buněčnému povrchu VLA-4 pro vazbu k imobilizovaným VCAM-1 se kvantifikuje za použití zkoušky vazby Ramos-VCAM-1 buňky. Ramosovy buňky nesoucí buněčný povrch VLA-4 se označí fluorescentním barvivém (Calcein-AM) a nechají se vázat k VCAM-1 v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny. Snížení fluorescenční intenzity spojené s adherentními buňkami (% inhibice) zobrazovala kompetitivní inhibici VLA-4 zprostředkovanou buněčnou adhezí testované sloučeniny.
110
Z počátku toto vyžaduje povlečeni 96 jamkových ploten (Nunc Maxisorp) s rekombinantními lidskými VCAM-1 (100 ng v 100 μΐ PBS), utěsněni každé plotny a ponechání ploten stát při teplotě 4 °C po dobu 18 hodin. VCAM povlečené plotny se následně promyjí dvakrát s 0,05 % Tween-20 v PBS a potom se blokují 1 hodinu (teplota místnosti) s 200 μΐ blokovacího pufru (1 % BSA/0,02 % thimerosal) ke snížení nespecifické vazby. Následuje inkubace blokovacím pufrem, plotny se otočí a zbývající pufr se odsaje. Každá plotna se potom promyje 300 μΐ PBS, obrátí se a zbývající PBS se odsaje.
Testované sloučeniny rozpustí ve 100 % DMSO a potom se zředí 1:25 ve VCAM buněčném adhezním zkušebním pufru (4 mM CaCl2, 4 mM MgCl2 v 50 mM TRIS-HC1, pH 7,5} (konečná koncentrace DMSO = 4 %). Pro každou sloučeninu se provede série osmi ředění 1:4 (koncentrace je v rozsahu 1 nM až 12 500 nM). Do každé VCAMpovlečené plotny se dá 100 μΐ/jamku každého ředění a následuje přidáni 100 μΐ Ramosových buněk (200 000 buněk/jamku v 1 % BSA/PBS) . Plotny obsahující testované sloučeniny a Ramosovy buňky se inkubují 45 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 165 μΐ/jamku PBS. Plotny se obrátí k odstranění neadherentních buněk, odsají se a přidá se 300 μΐ/jamku PBS. Plotny se opět obrátí, odsají a zbývající pufr se jemně odsaje. Potom se přidá do každé jamky 100 μΐ lýzového pufru (0,1 % SDS v 50 mM TRIS-HC1, pH 8,5) a směs se míchá 2 minuty v rotačním šejkru. Plotny se potom odečítají na fluorescenční intenzitu na fluorescenčním měřícím systému Cytofluor 2300 (Millipore) (excitace = 485 nm, emise = 530 nm).
3. Zkouška založená na buňce MadCAM RPMI 8866
MadCAM vazebná aktivita se kvantifikuje za použití zkoušky vazby RPMI 8866 buňky. RPMI 8866 buňky nesoucí buněčný povrch
111
MadCAM se označí fluorescenčním barvivém (Calcein-AM) a nechají se vázat k MadCAM v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny. Snížení fluorescenční intenzity spojené s adherentními buňkami (% inhibice) zobrazovala kompetitivní inhibici MadCAM zprostředkovanou buněčnou adhezí testované sloučeniny.
Zpočátku toto vyžaduje povlečení 96 jamkových ploten (Nunc Maxisorp) s 25 ng/jamku MadCAM (100 μΐ/jamku v pufru pro povlékání: 10 mM uhličitanový/hydrogenuhličitanový pufr, 0,8 g/1 uhličitan sodný, 1,55 g/1 hydrogenuhličitan sodný, pH upraveno na 9,6 pomocí 1N HC1), utěsnění každé plotny a chlazení ploten alespoň po dobu 24 hodin. MadCAM povlečené plotny se následně promyjí dvakrát s 0,05 % Tween-20 v PBS a potom se blokují 1 hodinu (teplota místnosti) s blokujícím pufrem (1% beztučné suché mléko v PBS) ke snížení nespecifické vazby. Následuje inkubace blokovacím pufrem, plotny se promyjí s PBS, ručně se odsají a zbývající kapalina se odsaje.
Buňky RPMI 8866 (2 x 106 buněk/ml x 10 ml na plotnu x počet ploten) se převedou do 50 ml zkumavky vyplněné PBS a odstřeďují se při 200 x g po dobu 8 minut a poté se PBS odlije a pelety se resuspendují na 10 x 10 6 buněk/ml v PBS. K PBS buňkám se přidá calcein (zředěný 200 μΐ DMSO z 5 mg/ml zmrazeného zásobního roztoku) v množství 5 μΐ/ml PBS. Po inkubaci při 37 °C po dobu 3 0 minut ve tmě se buňky promyjí v PBS a resuspendují se při 2 x 106 buněk/ml v buněčném pufru (medium RPMI 1640 (bez aditiv)).
Testované sloučeniny se rozpustí ve 100 % DMSO a potom se zředí 1:25 ve vazebném pufru (1,5 mM CaCl2, 0,5 mM MnCl2 v 50 mM TRIS-HC1, pH 7,5 s NaOH). Zbývající ředění se provedou do ředícího pufru (4% DMSO ve vazebném pufru - 2% DMSO v jamkách při zředění 1:2). Pro každou sloučeninu se provede série
112
• • ·· • · * » * • *· • V ·· ♦ « ♦ · • * •
« · · • • • · ·
• · * • ♦ * •
»»·· ·*· ··· tt • · ·
ředění. Do první řady jamek ploten povlečených MadCAM se dá
129 μΐ vazebného pufru. Do zbývajících jamek se přidá 100 μΐ/jamku ředícího pufru a poté 5,4 μΐ testované sloučeniny v příslušném ředění {v trojnásobku). Přidá se 100 μΐ buněk (200 000 buněk/jamku). Kontrolní jamky obsahovaly 100 μΐ ředícího pufru + 100 μΐ buněčného pufru a 100 μΐ ředícího pufru + 100 μΐ buněčného pufru. Plotny se inkubují 45 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 150 μΐ/jamku PBS. Plotny se obrátí k odstranění neadherentních buněk, odsají se a přidá se 200 μΐ/jamku PBS. Plotny se opět obrátí, odsají a zbývající pufr se jemně odsaje. Potom se přidá do každé jamky 100 μΐ PBS. Plotny se potom odečítají na fluorescenční intenzitu na fluorescenčním měřícím systému (excitace = 485 nm, emise = 530 nm, citlivost = 2). K získání IC50 každé sloučeniny se provede lineární regresní analýza. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Příklad ELISA IC50 nM Ramos IC50 RPMI IC50
3 4, 0 66, 5
10 1,5 33
11 5,6 42,5
18 0,47 60
25 6, 0 101
29 220
34 4,180
39 784
50 30
53 148
62 8 8,7
64 87
113
71 926
78 341
82
84 3, 5 83
Přiklad 4
Akutní zánět průdušek u atopických primátů
Zánět průdušek u opic se stanovil za použití modifikace protokolu, který popsal Turner a kol. (Turner a kol., 1994).
V této studii se použiji dospělí samci opic (Macaca fascicularis, Hazelton Labs, Denver, PA) o hmotnosti mezi 3,65,8 kg. Všichni živočichové vykazovali pozitivní kožní a průduškovou odezvu na antigen Ascaris suuiu a po vystavení aerosolovému ascarisovému extraktu měly alespoň trojnásobné zvýšení v citlivosti vůči metacholinu (MCh).
V den experimentu byla zvířata anestetizována hydrochloridem ketaminu, 12 mg/kg, a xylazinem, 0,5 mg/kg a byla zavedena manžetová endotracheální trubička (3 mm, Mallinckrodt Medical, St Louis, MO) a poté umístěna v sedící poloze ve specielní plexisklové židli (Plas-Labs, Lansing, MI). Endotracheální trubička byla připojena k vyhřívanému Fleischovu pneumotachografu. Průtok se měřil přes diferenciální tlakový převodník Validin (DP 45-24), který byl připojen k pneumotachografu. Transpulmonární tlak se měřil přes druhý převodník Validin (DP 45-24) připojený mezi boční rameno tracheální kanyly a intrapleurální jehlu (kalibr 18) vloženou do interkostálního prostoru umístěném pod levou prsní bradavkou. Záznamy tlaku a průtoku a výpočet RL byly provedeny za použití dat získaných sytémem Modular Instruments a ♦ ♦ ··
114 popsaných shora. Výchozí stav RL se měřil u živočichů v den pokusu a měl průměrnou hodnotu okolo 0,04 cm H20/ml/sec.
Protokol
Zánět průdušek se indukoval vystavením živočicha aerosolu extraktu z A. Suum po dobu 60 sekund. Aerosol se rozšiřoval zmlžovačem (De Vilbiss Model 5000, Healt Care lne., Somerset, PA), který byl připojen k endotracheální trubičce. Koncentrace extraktu se stanovila pro každého živočicha (500 až 50 000 PNU) a způsobila alespoň dvojnásobný odpor v průdušnici. 24 hodin po expozici antigenem byly živočichové anestetizováni jak je popsáno shora a byli umístěni na stůl z nerezové oceli. Zánět průdušek se zjišťoval vložením pediatrického bronchoskopu do lumenu průdušnice pod okolo 4 nebo 5 rozvětvení průdsušek a jemným proplachováním s 3 x 2 ml alikvotu sterilního Hanksova roztoku. Získaná promývací tekutina se analyzovala na celkový a diferenciální počet buněk za použití standardních hematologických technik.
Ošetření léčivem
Živočichové dostávali léčivo nebo vehikulum p.o. 2 hodiny před expozicí antigenem. Sloučenina příkladu 1 způsobila podstatné snížení počtu a procentuálního zastoupení zánětlivých buněk v promývací kapalině vzhledem ke kontrolním živočichům ošetřených vehikulem.

Claims (36)

1. Sloučenina obecného vzorce:
kde X je skupina obecného vzorce kde:
R15 je halogen, nitro, nižší alkylsulfonyl, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, karboxy, nižší alkylaminosulfonyl, perfuor nižší alkyl, nižší alkylthio, hydroxy nižší alkyl, alkoxy nižší alkyl, nižší alkylthio nižší alkyl, nižší alkylsulfinyl nižší alkyl, nižší alkylsulfonyl nižší alkyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkanoyl, aroyl, aryl, aryloxy;
Rj6 je vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl, OH, perfluor nižší alkyl nebo nižší alkylthio; nebo
X je skupina obecného vzorce X-2
O
116
4 · · · kde Het je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahující
1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané z N, O a S, nebo
Het je 9- nebo 10-členný bicyklický heteroaromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané z O, S a N;
Ris a Rie má význam jako v X-l shora;
R30 je vodík nebo nižší alkyl; a p je celé číslo od 0 do 1; nebo
X je skupina obecného vzorce X-3
X-3
Rig je aryl, heteroaryl, aryl nižší alkyl, heteroaryl nižší alkyl,
Rig je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, a
R2o je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl nebo aroyl;
a Y je skupina obecného vzorce Y-l
Y-l
117 kde :
R22 a R23 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, nitro, kyano, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkanoyl, halogen nebo perfluor nižší alkyl a alespoň jeden z R22 a R23 je jiný než vodík, a
R24 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, aryl, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl nebo halogen;
nebo Y-2 je skupina obecného vzorce:
[^3θ1ρ
Y-2 kde Het je pěti nebo šestičlenný heteroaromatický kruh vázaný přes atom uhlíku, kde uvedený kruh obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje N, O a S a R30 a R31 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, halogen, kyano, perfluoralkyl, nebo aryl a alespoň jeden z R30 a R3i sousedí s místem připojení, p je celé číslo 0 nebo 1, nebo Y je skupina Y-3 kde
R25 je nižší alkyl, nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný nižší alkenyl nebo skupina obecného vzorce R2s~ (CH2) e-, R2e je aryl, heteroaryl, azido, kyano, hydroxy, nižší alkoxy, nižší
118 alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro nebo R2g je skupina obecného vzorce -NR2SR29, kde
R2e je vodík nebo nižší alkyl, R29 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, aroyl, perfluor nižší alkanoylamino, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl nebo
R2S a R2g společně tvoří 4, 5 nebo 6-členný nasycený karbocyklický kruh případně obsahující jeden heteroatom vybraný z O, S a N; kde atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituované nižším alkylem nebo halogenem,
Q je -(CH2)fO-, -(CH2)fS~, - (CH2) fN (R27)-, -(CH2)f- nebo vazba;
R27 je H, nižší alkyl, aryl, nižší alkanoyl, aroyl nebo nižší alkoxykarbonyl, e je celé číslo od 0 do 4, f je celé číslo od 1 do 3, a přerušovaná čára je případně hydrogenovaná;
a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
119 : · : : :
·« ···· ··· ··· ·* ··
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je skupina obecného vzorce a Y, R15 a Rie mají význam uvedený v nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde Ris je nižší alkyl, nitro, halogen, nižší alkylsulfonyl, perfluor nižší alkyl nebo kyano a Rig je vodík, nižší alkyl, nitro, halogen, nižší alkylthio, perfluor nižší alkyl nebo kyano.
4. Sloučenina podle nároku 2 nebo nároku 3, kde Ris a Rie jsou nezávisle chlor nebo fluor.
6. Sloučenina podle nároku kde X je skupina obecného vzorce
X-2 a p, Y, R15, Ri6 a R3ď mají význam uvedený v nároku 1.
·«
120
7. Sloučenina podle nároku 6, kde Het je 5- nebo 6-členný monocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku nebo atom dusíku a atom síry nebo atom dusíku a atom kyslíku.
8. Sloučenina podle nároku 6, kde Het je bicyklický heteroaromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku.
9. Sloučenina podle nároku 6, kde Ri5 je nitro, nižší alkylsulfonyl, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, perfluor nižší alkyl, nižší alkylthio, nižší alkanoyl nebo aryl.
10. Sloučenina podle nároku 9, kde Ris je nesubstituovaný feny!.
11. Sloučenina podle nároku 6, kde Rie je vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl, perfluor nižší alkyl; a R30 je vodík nebo nižší alkyl.
12. Sloučenina podle nároku 6, kde Het je 6 členný monocyklický heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku nebo Het je 10 členný bicyklický heteroaromatický kruh obsahující jeden atom dusíku, R15 je nižší alkyl nebo perfluoralkyl a R1Ě je vodík, nižší alkyl nebo perfluoralkyl a R30 je nepřítomen.
13. Sloučenina podle nároku 6, kde X-2 se zvolí ze skupiny
14. Sloučenina podle nároku 1, kde X je skupina obecného vzorce X-3
121 ·* · «
15. Sloučenina
16. Sloučenina a Y, 8-18/ P-15 s
Fko Rta X-3 R2o mají význam v nároku 1. podle nároku 14, kde Rig je fenyl. podle nároku 14, kde Rig je nižší alkyl, který
pyridylem nebo fenylem.
je nesubstituován nebo je substituován
17. Sloučenina podle nároku 13, kde R2o je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl.
18. Sloučenina podle nároku 14, kde Rig je fenyl, Rig je nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován pyridylem nebo fenylem a R2o je nižší alkanoyl.
19. Sloučenina podle nároku 14, kde Rig je fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován halogenem nebo nižším alkoxy; Rig je fenyl nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován nižším alkoxy, pyridyl nižším alkylem nebo nižším, alkylem; a R20 je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde X-3 se zvolí ze skupiny > Ϊ ’
122 )
21. Sloučenina podle nároku 1, kde Y se zvolí ze skupiny obecného vzorce
Rot a X, R22, R23/ R24 mají význam uvedený v nároku 1.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde R22 je vodík, nižší alkyl, perfluoralkyl nebo halogen, R
23 je nižší alkyl, perfluoralkyl nebo halogen a R2j je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo halogen.
123
24. Sloučenina podle nároku obecného vzorce Y-2 mají význam uvedený v nároku 1.
a p, X, Het, R30 a R3i
25. Sloučenina podle nároku
24, kde
Het je 6 členný heteroaromatický kruh.
26. Sloučenina podle nároku
25, kde heteroatom je N.
27 . Sloučenina podle nároku
26, kde se zvolí ze skupiny h3 h3c· >
124 «· ·· • ·· •· • ·· * · · · · ··
28. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je skupina obecného vzorce a Y, R25 a Q máji význam uvedený v nároku 1 a přerušovaná vazba je případně hydrogenována.
29. Sloučenina podle nároku 28, kde v Y-3 R25 je R26-(CH2)e, θ je je 0 až 4 a R2e je alkoxy, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylthio, fenyl nebo fenyl substituovaný alkoxy nebo halogenem nebo NHR2g, kde R2g je nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl nebo nižší alkylaminokarbonyl a přerušovaná vazba je případně hydrogenovaná.
30. Sloučenina podle nároku 28, kde Y se zvolí ze skupiny
125
31. Sloučenina podle nároku 1, která se zvolí ze skupiny, která zahrnuje
4-[[ (2,6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-chlor-6-methylfenyl) thioxomethyl]-L-f enylalanin,
4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l-[ (4-methylsulfonyl) butyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-f enylalanin,
4-[[ (2,6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-bromfenyl) thioxomethyl]-L-f enylalanin,
4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-ethyl-6-methylfenyl)thioxomethyl)-L-fenylalanin,
4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-fluorfenyl) thioxomethyl]-L-f enylalanin,
4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-{[2- (trifluormethyl) fenyl]thioxomethyl]-L-f enylalanin,
4-[(2S,4R) - 3-acety 1-2-fenyl-4-[ (3-pyridyl) methyl]-5-oxoimidazolidin-l-yl]-N-[(2-ethyl-6-methylfenyl) thioxomethyl]-Lfenylalanin,
4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- (2-acetylamino) ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-L-f enylalanin, [£1 — [2—[[ (methylamino) karbonyl]amino]ethyl]cyklopentyl]thioxomethyl]-4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-L-fenylalanin,
126 ··* · · ··· φφ ·*·» ··· *·· ♦· ···
4-[[ (2,6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- (2-methoxyethyl) cyklopentyl] thioxomethyl]-L-f enylalanin,
4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l-[ (4-methylsulfonyl) butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin,
4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- (3-methylthio) propylJcyklobutylJthioxome^thylJ-L-f enylalanin,
4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- (3-methylsulfonyl) propyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-f enylalanin,
4-[[ (2, 6-dimethyl-3-pyridylkarbonyl) amino]-N-[[l- (4-methylsulfonyl) butyljcyklopent yl] thioxomethyl]-L-f enylalanin,
4-[[[4- (trifluormethyl) -5-pyrimidinyl]karbonyl]amino]-N-[[l- ( 4-methylsulfonyl) butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-f enylalanin,
4-[[ (2,4-dimethyl-6-trif luormethyl-3-pyridinyl) karbonyl]amino]-N-[[l-[ (4-methylsulfonyl) butyl]cyklobutyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin,
4-[ (2S, 4R) -3-acetyl-2-fenyl-4-[ (3-fenyl) methyl]-5-oxoimídazolídín-l-yl]-N-[[ (4-methylsulfonyl) butyljcyklopentyl]thioxomethyl]-L-fenylalanin nebo
4-[ (2R, 4R) -3-acetyl-2-fenyl-4-[ (3-fenyl) methyl]-5-oxoimidazolidin-l-yl]-N-[[ (4-methylsulfonyl) butyljcyklopentyl]thioxomethyl·]-L-f enylalanin.
32. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 pro použiti jako léčivo, zejména při léčbě nebo profylaxi revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětlivé nemoci střev a astma.
33. Farmaceutický prostředek, zejména farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětlivé nemoci střev a astma, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 nebo její farmaceuticky
127 přijatelnou sůl nebo její ester společně s farmaceuticky kompatibilním nosičovým materiálem.
34. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, zejména farmaceutického prostředku pro léčbu nebo profylaxi revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětlivé nemoci střev a astma, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího esteru, je-li to žádoucí, jedné nebo více terapeuticky cenných substancí, do galenické formy podání společně s farmaceuticky kompatibilním nosičovým materiálem.
35. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího esteru pro léčbu nebo profylaxi nemocí, zejména pro léčbu nebo profylaxi revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětlivé nemoci střev a astma.
36. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího esteru pro přípravu léčiva obsahujícího jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru pro léčbu nebo profylaxi nemocí, *
zejména pro léčbu nebo profylaxi revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětlivé nemoci střev a astma.
37. Nové sloučeniny, léčiva, způsoby a použití v podstatě jak je popsáno shora.
CZ20012980A 1999-02-18 2000-02-10 Thioamidové deriváty CZ20012980A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12047599P 1999-02-18 1999-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012980A3 true CZ20012980A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=22390545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012980A CZ20012980A3 (cs) 1999-02-18 2000-02-10 Thioamidové deriváty

Country Status (28)

Country Link
US (6) US6288267B1 (cs)
EP (1) EP1154993B1 (cs)
JP (1) JP2002537286A (cs)
KR (1) KR100649819B1 (cs)
CN (1) CN1213025C (cs)
AT (1) ATE278664T1 (cs)
AU (1) AU773388B2 (cs)
BR (1) BR0008280A (cs)
CA (1) CA2362831C (cs)
CZ (1) CZ20012980A3 (cs)
DE (1) DE60014588T2 (cs)
DK (1) DK1154993T3 (cs)
ES (1) ES2228458T3 (cs)
HR (1) HRP20010595B1 (cs)
HU (1) HUP0200155A3 (cs)
ID (1) ID30129A (cs)
IL (2) IL144636A0 (cs)
MA (1) MA26769A1 (cs)
NO (1) NO20014018D0 (cs)
NZ (1) NZ513254A (cs)
PL (1) PL349461A1 (cs)
PT (1) PT1154993E (cs)
RU (1) RU2245874C2 (cs)
SI (1) SI1154993T1 (cs)
TR (1) TR200102399T2 (cs)
WO (1) WO2000048994A1 (cs)
YU (1) YU58701A (cs)
ZA (1) ZA200106180B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6680195B1 (en) * 1997-11-26 2004-01-20 Inhibitex, Inc. Extracellular matrix-binding proteins from staphylococcus aureus
US6521626B1 (en) * 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
US6380387B1 (en) 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
US6388084B1 (en) 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
KR100998236B1 (ko) * 2000-01-26 2010-12-06 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 올레핀 중합체 및 그의 제조 방법
EP1270547A4 (en) 2000-03-23 2005-07-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
US6960597B2 (en) * 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
DK1317426T3 (da) * 2000-09-14 2006-01-09 Gruenenthal Gmbh Betal-thio-aminosyrer
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090297611A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-03 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or vcam inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050069227A1 (en) * 2003-09-29 2005-03-31 Mark Steele Flexible package having integrated slit member
US20050176755A1 (en) * 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
ATE371649T1 (de) * 2004-02-10 2007-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazinonharnstoffe als antagonisten von a4- integrinen
CA2555594A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins
CA2558893A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Merck & Co., Inc. Vla-4 antagonists
AU2005277634B2 (en) * 2004-08-16 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. VLA-4 antagonists
US7641325B2 (en) * 2004-10-04 2010-01-05 Kodak Graphic Communications Group Canada Non-conductive fluid droplet characterizing apparatus and method
WO2006081986A1 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Bambuterol and integrin inhibitor combination
WO2006094640A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
CZ297581B6 (cs) * 2005-05-26 2007-01-10 Universita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Antimykotické a antimykobakteriální thiosalicylanilidy a způsob jejich přípravy
CA2635531C (en) 2005-12-29 2014-06-17 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
WO2008103378A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
CN101888856B (zh) * 2007-11-07 2014-08-27 塞尔德克斯医疗公司 结合人树突和上皮细胞205(dec-205)的抗体
MX2010011145A (es) 2008-04-11 2011-04-11 Merrimack Pharmaceuticals Inc Enlazadores de la albumina de suero humana y conjugados de la misma.
WO2010059315A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
US8343706B2 (en) * 2010-01-25 2013-01-01 International Business Machines Corporation Fluorine-free fused ring heteroaromatic photoacid generators and resist compositions containing the same
MX2014004025A (es) 2011-10-17 2014-08-01 Univ Muenster Wilhelms Metodos de valoracion de riesgo de lmp y aparatos relacionados.
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
ES3013256T3 (en) 2018-10-30 2025-04-11 Gilead Sciences Inc Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
FI3873884T3 (fi) 2018-10-30 2025-02-24 Gilead Sciences Inc 3-(kinolin-8-yyli)-1,4-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidiini-2,4-dionijohdannaisia alfa-4-beta-7-integriinin estäjinä tulehdussairauksien hoidossa
EP3873605B1 (en) 2018-10-30 2024-10-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha4beta7 integrin
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CN113683499B (zh) * 2021-09-10 2024-01-30 上海皓鸿生物医药科技有限公司 一种制备杜韦利西布中间体的方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE584914A (cs) 1958-11-24
US3527793A (en) 1967-08-18 1970-09-08 Bristol Myers Co Phenylglycine derivatives
US4604406A (en) * 1984-11-16 1986-08-05 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. N-[6-methoxy-5-(perfluoroalkyl)-1-naphtholyl]-N-methylglycines and their thionaphthoyl analogs
IT1190378B (it) 1985-06-21 1988-02-16 Isf Spa Derivati pirrolidonici
US5039805A (en) 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5463116A (en) 1991-07-30 1995-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
DE69524598T2 (de) 1994-06-20 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondensierte imidazolderivate, ihre herstellung und verwendung
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5804595A (en) 1995-12-05 1998-09-08 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor agonists
DE19548709A1 (de) 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
DE69710319T2 (de) * 1996-03-29 2002-08-14 G.D. SEARLE &amp; CO., CHICAGO Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten
DE69706407T2 (de) 1996-03-29 2002-05-29 G.D. Searle & Co., Chicago META-SUBSTITUIERTE PHENYLENDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ALPHAvBETA3 INTERGRIN-ANTAGONISTEN ODER INHIBITOREN
DE19654483A1 (de) 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate
EP1001764A4 (en) * 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CELL ADHESION
AU8163398A (en) * 1997-06-23 1999-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of alpha4beta1mediated cell adhesion
JP2001512137A (ja) * 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球の付着を阻害するジペプチド化合物
BR9812118A (pt) * 1997-07-31 2000-07-18 Elan Pharm Inc Compostos do tipo 4-amino-fenilalanina que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4
PL338457A1 (en) * 1997-07-31 2000-11-06 Elan Pharm Inc Sulphonylated dipeptidic compounds capable to inhibit adhesion of leucocytes through the mediation of vla-4
EP1005445B1 (en) * 1997-08-22 2004-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag N-alkanoylphenylalanine derivatives
US6229011B1 (en) * 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
CN1276785A (zh) * 1997-08-22 2000-12-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 N－烷酰基苯丙氨酸衍生物
IL136584A (en) * 1997-12-23 2005-03-20 Aventis Pharma Ltd SUBSTITUTED beta-ALANINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AND USES THEREOF
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2547500A (en) 2000-09-04
WO2000048994A1 (en) 2000-08-24
CN1342140A (zh) 2002-03-27
EP1154993B1 (en) 2004-10-06
US6458844B2 (en) 2002-10-01
DE60014588D1 (en) 2004-11-11
US6288267B1 (en) 2001-09-11
HRP20010595A2 (en) 2002-08-31
PT1154993E (pt) 2005-01-31
US20020028933A1 (en) 2002-03-07
US20020040148A1 (en) 2002-04-04
HUP0200155A3 (en) 2005-04-28
SI1154993T1 (en) 2004-12-31
ZA200106180B (en) 2002-10-28
HRP20010595B1 (en) 2006-02-28
US20020052508A1 (en) 2002-05-02
IL144636A0 (en) 2002-05-23
PL349461A1 (en) 2002-07-29
AU773388B2 (en) 2004-05-27
KR100649819B1 (ko) 2007-02-28
CN1213025C (zh) 2005-08-03
YU58701A (sh) 2004-05-12
NZ513254A (en) 2003-10-31
ES2228458T3 (es) 2005-04-16
DE60014588T2 (de) 2006-02-23
IL144636A (en) 2007-06-17
BR0008280A (pt) 2001-11-06
CA2362831A1 (en) 2000-08-24
ATE278664T1 (de) 2004-10-15
NO20014018L (no) 2001-08-17
DK1154993T3 (da) 2005-02-14
US20010041799A1 (en) 2001-11-15
CA2362831C (en) 2008-10-07
ID30129A (id) 2001-11-08
HUP0200155A2 (en) 2002-06-29
HK1044330A1 (en) 2002-10-18
US20020010338A1 (en) 2002-01-24
KR20010102243A (ko) 2001-11-15
EP1154993A1 (en) 2001-11-21
JP2002537286A (ja) 2002-11-05
US6426348B1 (en) 2002-07-30
RU2245874C2 (ru) 2005-02-10
TR200102399T2 (tr) 2002-01-21
US6423728B1 (en) 2002-07-23
NO20014018D0 (no) 2001-08-17
US6479666B2 (en) 2002-11-12
MA26769A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012980A3 (cs) Thioamidové deriváty
DE69821950T2 (de) N-aroylphenylalaninderivate
TW490458B (en) N-alkanoylphenylalanine derivatives, the preparation processes and uses thereof
MXPA02005564A (es) 4-pirimidinil-n-acil-l.fenilalaninas.
RU2270193C2 (ru) 4-пиридинил-n-ацил-l-фенилаланины
SK3602000A3 (en) New npy antagonists
AU2017326611A1 (en) YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with Oct4
EP1431290A1 (en) Novel nitrogenous compound and use thereof
JP7158464B2 (ja) カリウムチャネル阻害剤としての置換ベンゾイミダゾール
CA2550958A1 (en) Ornithine derivatives as prostaglandin e2 agonists or antagonists
US6420600B1 (en) Phenylalaninol derivatives
MXPA01008376A (en) Thioamide derivatives
JPH09188631A (ja) Ｆａｓリガンド可溶化抑制薬
CZ2000597A3 (cs) N-Aroylfenylalaninové deriváty