CZ20013676A3 - Nový způsob léčby - Google Patents

Description

Oblast techniky

Přítomný vynález se týká nového způsobu léčby používajícího amoxycilin a nových prostředků, konkrétně tabletových formulací, pro použití v tomto způsobu.

Podstata vynálezu

Amoxycilin je dobře známé β-laktamové antibiotikum, které je dostupné již několik let. Navzdory citlivosti amoxycilinu na inhibicí β-laktamázami produkovanými rezistentními organismy, je amoxycilin stále široce využíván jakojširokospektré antibiotikum pro léčení běžně se vyskytujících bakteriálních infekcí. Amoxycilin je obzvláště účinný při léčení angín - akutní bakteriální tonsilitidy a/nebo faryngitidy v těch případech, kdy je zapříčiňujícím organismem téměř výhradně Streptococcus pyogenes.

Amoxycilin je komerčně dostupný v různých prostředcích, například jako kapsle obsahujících buď 250 mg nebo 500 mg amoxycilinu, jako tablety obsahující 500 nebo 875 mg amoxycilinu, jako žvýkací tablety obsahující 125 mg nebo 250 mg amoxycilinu a ve formě suchého prášku pro rekonstituci do orální suspenze. Další formulace zahrnuje dispergovatelné tablety poskytující 500 mg amoxycilinu, žvýkací šumivé tablety obsahující 125 mg, 250 mg nebo 500 mg amoxycilinu a jednodávkové sáčky obsahující 750 mg nebo 3000 mg amoxycilinu. Standardní dávka pro dospělého je 250 mg třikrát za den, která se zvýší na 500 mg třikrát za den v případě těžkých infekcí. Navíc existuje tableta obsahující 875 mg amoxycilinu, která je zamýšlena pro podávání dvakrát za den, jako alternativa k dávkovacímu režimu 500 mg třikrát za den. Nedávno bylo oznámeno, že ve vývoji je žvýkací tableta obsahující 1000 mg (AC Pharma, viz SCRIP č. 2472, 15. září 1999, str. 11). Pro léčeni závažné či rekurentní purulentní infekce dýchacího ústrojí je v odůvodněných případech doporučeno vysoké dávkování 3 g dvakrát za den. Při krátkodobé terapii v případě nekomplikovaných infekcí močového ústrojí se podají dvě dávky po 3 g v časovém odstupu 10 až 12 hodin, zatímco pro léčení zubního abscesu se podají dvě dávky po 3 g v časovém intervalu 8 hodin a v případě kapavky se podá jediná dávka 3 g. Dále se podání 1 g amoxycilinu dvakrát za den používá jako jedna složka kombinační terapie pro eradikaci Helicobacter pylori při léčení peptické vředové choroby. Navíc se amoxycilin používá v kombinaci s inhibitorem β-laktamázy, klavulanátem draselným, ve formě různých tabletových formulací obsahujících amoxycilin a klavulanat draselný sestávající z různých navzájem odlišných hmotností a poměrů amoxycilinu a klavulanátu draselného, například konvenční polykací tablety obsahují 250/125 mg; 500/125 mg; 500/62,5 mg a‘875/125 mg amoxycilinu/kyseliny klavulanové (jako klavulanát draselný). Tyto tablety obsahují amoxycilin a kyselinu klavulanovou v poměru 2:1, 4:1, 8:1 a 7:1. Byla též vyvinuta tableta obsahující 875/125 mg za účelem poskytnutí tabletovou formulaci pro podávání v dávkovacím režimu dvakrát za den. V Itálii a Španělsku je také na trhu pro dávkování třikrát za den. K dispozici je též tableta obsahující 500/62,5 mg, a to za účelem poskytnutí tabletové formulace, která může být podána v dávkovacím režimu dvakrát za den, přičemž dvě tyto • · 4 tablety se užívají každých 12 hodin, což je výhodnější než jediná tableta 1000/125 mg. Ve Francii je také k dostání jedna dávka obsahující 1000/125 mg, avšak ve formě sáčku obsahujícího tuto dávku, ne jako tableta. Schválený režim obvykle poskytuje jedinou dávku 125 mg klavulanatu draselného.

Dokument WO 97/09042 (SmithKline Beecham) navíc popisuje tabletové přípravky obsahující amoxycilin a kyselinu klavulanovou v poměru 12:1 až 20:1, s výhodou 14:1. Dále je navrženo, že výhodná dávka 1750/125 mg může být též podána jako dvě tablety, z nichž prvá obsahuje 875/125 mg amoxycilinu a kyseliny klavulanové a druhá obsahuje 875 mg amoxycilinu. Poměr složek 14:1 je považován za vhodný pro :smpirickou léčbu bakteriální infekce potenciálně zapříčiněné rezistentní formou S. pneumoniae (DRSP). Tato patentová přihláška také popisuje pediatrické přípravky obsahující amoxycilin a klavulanat v poměru 14:1 pro podávání amoxycilinu v dávkováních 90 mg/kg za den. Údaje značí, že toto dávkování může poskytnout koncentrace antibiotik dostatečné pro eradikaci DRSP s hodnotami MIC amoxycilin +/- kyselina klavulanová < 4 Hg/ml (Botťenfield a kol., Pediatr. Inf. Dis. J., 17 _f 963 až 968 (1998)).

Existující komerčně dostupné tabletové přípravky obsahující amoxycilin jsou běžné v tom směru, že poskytují okamžité uvolňování účinných složek ihned poté, co se tableta dostane do žaludku. Existuje též zájem vyvinout takové formulace, jejichž profil uvolňování je modifikován, a to za účelem umožnit delší intervaly mezi dávkami, například každých 12 hodin (tedy dvakrát za den, po 12 hodinách), spíše než každých 8 hodin (třikrát za den, po 8 «·« 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 999 9 9 9

999 9 9999 999 9

9999 99 99 9 99 9999 hodinách).

Proto například dokument WO 94/06416 (Jagotec AG) popisuje vícevrstevné tablety obsahující 500 mg amoxycilinu rovnoměrně rozdělených mezi vrstvu s okamžitým uvolňováním a vrstvu s pomalým uvolňováním. Dokument WO 95/20946 (SmithKline Beecham) popisuje mimo jiné vrstvenou tabletu obsahující přibližně 500 mg amoxycilinu, přičemž první vrstva je vrstva s okamžitým uvolňováním a druhá vrstva je vrstva s pomalým uvolňováním, poměr amoxycilinu mezi těmito dvěma vrstvami je asi 1:2,6, a dále obsahuje intermediární vrstvu, což je vrstva bariérová. Další dvojvrstvé tablety obsahující kyselinu klavulanovou a amoxycilin jsou popsány v dokumentu WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd.). V těchto tabletách obsahuje první vrstva amoxycilin a druhá vrstva kyselinu klavulanovou a excipient trehalózu pro stabilizaci klavulanatové složky.

Dokument WO 95/28148 (SmithKline Beecham) popisuje mimo jiné tabletové přípravky obsahující amoxycilin a popřípadě klavulanat, přičemž takováto tableta má jádro obsahující amoxycilin povlečené přípravkem zpomalující uvolňování a toto jádro je obaleno zevní krycí vrstvou z amoxycilinu a klavulanatu draselného. Přípravek zpomalující uvolňování je enterický povlak, takže nejdříve dojde k okamžitému uvolnění obsahu zevního jádra, které je následováno druhou fází uvolňování z vnitřního jádra, která je opožděna a dojde k ní až poté, co toto vnitřní jádro dosáhne střeva. Dokument WO 96/04908 (SmithKline Beecham) dále popisuje mimo jiné tabletové přípravky obsahující amoxycilin v základní hmotě pro okamžité uvolnění a granule s opožděným uvolňováním obsahující amoxycilin. Tyto granule

4« 4 • 4

9 · · · · • 4 4 · · ·

4944999 · ·

44 4994 jsou povlečeny enterickým povlakem, takže uvolňování je zpomaleno až do momentu, kdy granule dosáhnou tenkého střeva. Dokument WO 96/04908 (SmithKline Beecham) popisuje mimo jiné přípravky s trvalým uvolňováním amoxycilinu, které jsou utvářeny z granulí, které sestávají z jádra z amoxycilinu obklopeného vrstvou obsahující amoxycilin.

Dokument WO 94/27557 (SmithKline Beecham) navíc popisuje přípravky obsahující amoxycilin a kyselinu klavulanovou s jejich kontrolovaným uvolňováním, které se připraví s použitím hydrofobní voskovité látky, která je poté termálně infundována.

Několika skupinami byly popsány další přípravky s kontrolovaným uvolňováním obsahující amoxycilin. Takže publikace Arancibia a kol., Int J of Clin Pharm, Ther and Tox, 25., 97 až 100 (1987) popisuje farmakokinetické vlastnosti a biologickou dostupnost prostředku s kontrolovaným uvolňováním obsahující 500 mg amoxycilinu.

O tomto prostředku nejsou poskytnuty žádné další podrobnosti. Prostředek byl nicméně navržen tak, že uvolňuje 21 až 35 % v průběhu prvých 60 minut, 51 až 66 % za 4 hodiny, 70 až 80 % za 6 hodiny, 81 až 90 % za 8 hodin a více než 94 % za 12 hodin. Autoři však nacházejí malou, pokud vůbec nějakou, korelaci mezi rychlostí rozpouštění in vitro a farmakokinetickým chováním v těle. Hilton a kol., International Journal of Pharmaceutics, 86, 79 až 88 (1992) popisuje alternativní tabletu s kontrolovaným uvolňováním, která má hydrofilní polymerní základní hmotu a systém uvolňující plyn pro poskytnutí intragastrické buoyance a pro prodloužení doby retence v žaludku. Tento prostředek nevykázal žádnou výhodu oproti prostředku ve formě kapsle, ·« · • · a biologická dostupnost byla opominuta. Naproti tomu publikace Hilton a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences, 82, 737 až 743 (1993) popisuje 750mg tabletu s kontrolovaným uvolňováním, do které je inkorporován enterický polymer acetat-sukcinat hydroxypropylmethylcelulózy. Tento prostředek nicméně nevykázal žádnou výhodu oproti běžné kapsli. Obzvláště jeho biologická dostupnost byla snížena na 64,6 % při porovnání se stejnou dávkou poskytnutou ve formě kapsle. Hoffman a kol., Journal of Controlled Release, 54, 29 až 37 (1998) popsal nedávno tabletu obsahující 500 mg amoxycilinu v základní hmotě sestávající z/hydroxypropylmethylcelulózy, navrhnutou tak, aby uvolnila 50 % svých složek v průběhu prvých tří hodin a uvolnění léčiva je kompletní za 8 hodin. Bylo nalezeno, že čas, během kterého je hladina léčiva nad hodnotami MIC je signifikantně prodloužen při porovnání s přípravkem ve formě kapsle, avšak ne dostatečně pro dávkovači interval po 12 hodinách. Diskuse byla vedena v kontextu teoretické MIC 0,2 gg/ml.

Součástí problému poskytování přípravků obsahujících amoxycilin, u kterých je uvolňování léčiva účinně modifikováno (a připravené vysvětlení pro neúspěch ve studiích bylo již uvedeno), je relativně úzké časové rozmezí pro absorpci léčiva z tenkého střeva a relativně krátký poločas léčiva. Dále rychlá eliminace amoxycilinu (exkreční poločas je 1,3 hodiny) činí udržení sérových hladin obtížným, protože clearance z těla je velmi rychlá.

U existujících tabletových přípravků obsahujících amoxycilin je amoxycilin přítomen ve formě trihydratu amoxycilinu, protože použití této formy poskytuje tablety ·· • · · • · · · · · · • · ·· • · • ··· • ·

•· ι·ο· s vyšší skladovací stabilitou než v případě, kdy je amoxycilin přítomen jako amoxycilin sodný (viz GB 2 005 538, Beecham Group Ltd.). Amoxycilin sodný se nicméně používá jako amoxycilinová složka v existujících přípravcích obsahujících amoxycilin a klavulanat draselný, které jsou přizpůsobeny pro intravenózní podávání. Další používaná forma amoxycilinu sodného je forma suchého spreje. Navíc dokument EP 0 131 147-A1 (Beecham Group plc) popisuje další formu amoxycilinu sodného, nazývanou krystalický amoxycilin sodný. Další způsob přípravy krystalických solí amoxycilinu včetně amoxycilinu sodného je popsán v dokumentu WO 99/62910 (SmithKline Beecham) . Amoxycilin sodný je relativně dobře rozpustný ve vodě při porovnání s trihydratem amoxycilinu.

Přípravky obsahující kyselinu klavulanovou a farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu nebo její solný derivát, například citrát vápenatý, jsou popsány v dokumentu WO 96/07408 (SmithKline Beecham). Pro tyto přípravky je uvedeno, že by přítomnost citrátu vápenatého mohla napomoci potlačení gastrointestinální intolerance spojené s perorálním podáváním produktů obsahujících klavulanat.

U.S. patent č. 5 051 262 (Elán Corp) dále popisuje inkorporaci organické kyseliny do přípravku s modifikovaným uvolňováním, za účelem poskytnutí takového mikroprostředí, ve kterém pomáhá lokální modifikace pH ochránit účinnou složku před degradací.

Ve středu zájmu je zvyšující se resistence patogenních organismů, například těch, které jsou nalézány • 4 · 44 44 • 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4949944 4 ·

4 4 4 4 9

4· 4 44 4444 • 4 ·4

4 4

4·· • · • · 4

44 4 4 4 u infekcí dýchacího traktu, na antimikrobiální přípravky, jako je amoxycilin, konkrétně se jedná o na léčiva resistentní kmeny S. pneumoniae. Ve světě dochází ke zvyšování resistence S. pneumoniae na penicilín (v důsledku modifiace proteinů vážících penicilín), což ovlivňuje klinické výsledky (viz například publikace P. C. Applebaum, Ped Inf Dis J, 15(10) , 932 až 939 (1996) ) . Tyto penicilín resistentní kmeny S. pneumoniae (PRSP) jsou také nazývány DRSP, protože často vykazují sníženou citlivost ne pouze na penicilín, ale též na širší spektrum antimikrobiálních tříd včetně makrolidů, azalidů, beta-laktamových antibiotik, sulfonamidů a tetracyklinů. Amoxycilin zůstal společně s několika novými chinolony mezi nejúčinnějšími perorálně podávanými léčivy proti stále více resistentním kmenům S. pneumoniae, vycházeje z hladin MIC a farmakokinetických vlastností těchto sloučenin. Míry

Ji rezistence (a hodnoty MIC) nicméně stále rostou. Resistence S. pneumoniae na penicilín může být stanovena podle kritérií vyvinutých Národním výborem pro klinické laboratorní standardy (National Comittee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS) následujícím způsobem: citlivé kmeny mají hodnoty MIC < 0,06 μ^/τηΐ, středně závažná rezistence je definována jako hodnoty MIC v rozmezí 0,12 až 1,0 μ9/πι1, zatímco rezistence na penicilín je definována jako MIC > 2 μ9/πι1. Dále bylo nalezeno, že 10 % pneumokoků má nyní MIC pro amoxycilin 2 μρ/ΓηΙ.

Podrobný popis vynálezu

Následně existuje potřeba poskytnout nové přípravky obsahující amoxycilin, ve kterých bude zkombinován známý bezpečnostní profil a široké spektrum se zdokonalenou t 99 99 9« 9 ·· 99

9 9 9 · 9 9999

Q 9 999 9 9 9 9 9 9 9 ³⁷ 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9

999 999 999

9999 99 99 9 99 9999 účinností na DRSP, včetně PRSP, s vyššími hodnotami MIC pro empirickou léčbu respiračních infekcí, kde jsou pravděpodobnými pathogeny S. pneumoniae, H. influenzae a M. catarrhalis, stejně jako S. pyogenes.

V případě β-laktamových antibiotik včetně amoxycilinu se za farmakodynamický parametr nejblíže související s účinností považuje čas, během kterého je hladina nad hodnotou minimální inhibiční koncentrace (T > MIC). Pro mnohá β-laktamová antibiotika je rychlost bakteriologického vyléčení 85 až 100 % dosažena v případě, pokud sérové koncentrace překračují MIC po více než 40 % trvání dávkovacího intervalu (Craig and Andes, Ped Inf Dis J, 15., 255 až 259 (1996)) . V případě dávkovacího intervalu 12 hodin je to přibližně 4,8 hodiny.

Další parametr, který může být důležitý je poměr maximální plazmatické koncentrace (C_raax) k hodnotě MIC, protože tento index může souviset s potenciálem selekce pro resistenci. Příliš nízký poměr může podnítit vývoj (selekcí) rezistentních kmenů. Hodnota C_max v plazmě je s výhodou dostatečně vyšší než MIC hodnota, například alespoň dvakrát, výhodněji alespoň třikrát a nejvýhodněji alespoň čtyřikrát vyšší než hodnota MIC.

V klinické studii týkající se 875mg tablety Amoxilu (SmithKline Beecham) byly střední farmakokinetické parametry amojjicilinu následující: AUC₀__TO = 35,4 ± 8,1 μ9.1ιοά/τη1; C_max = 13,8 ± 4,1 μg.hod/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52. vydání, 2802 (1998)). Čas, kdy koncentrace přesahovala MIC, byl přibližně 40 % ze *» »· • · · • ··· • · · t • » » • ·· · ·« ·< · • 9 9 • * » · • 9 99 9 9

9 9

9 » « 4

9 ·

9 9 9

9 9

9999 ·· hodinového dávkovacího intervalu pro MIC = 2 μ9/ω1 a přibližně 3 0 % pro MIC = 4 μ9/πτ1 (údaje SmithKline Beecham).

Vycházeje ze zmíněných faktů, existuje nadále potřeba poskytnout nové dávkovači režimy amoxycilinu, které budou poskytovat optimalizované farmakokinetické profily amoxycilinu, takže terapie bude maximalizována, obzvláště proti rezistentnějším baktériím, zatímco další vývoj rezistence bude minimalizován. Nyní bylo nalezeno, že tohoto lze dosáhnout použitím vyšších dávek amoxycilinu, než bylo používáno dříve.

Následně, v prvém aspektu, poskytuje přítomný vynález způsob léčení bakteriálních infekcí u člověka, který zahrnuje perorální podání pacientovi terapeuticky účinného množství amoxycilinu pohybujícího se v rozmezí 1900 až 2600 mg, s výhodou 1950 až 2550 mg, v intervalech přibližně 12 hodin.

Dávkovači režim s výhodou poskytuje střední plazmatickou koncentraci amoxycilinu 4 μg/ml po dobu alespoň 4,4 hodiny, s výhodou po dobu alespoň 4,6 hodiny, výhodněji po dobu alespoň 4,8 hodiny, nejvýhodněji po dobu přibližně 6 hodin nebo déle.

Dávkovači režim výhodněji poskytuje střední plazmatickou koncentraci amoxycilinu 8 μg/ml po dobu alespoň 4,4 hodiny, s výhodou po dobu alespoň 4,6 hodiny, nejvýhodněji po dobu alespoň 4,8 hodiny.

Dávkovači režim s výhodou poskytuje střední • · · maximální plazmatickou koncentraci (C_raax) amoxycilinu, která je alespoň 8 μ9/ω1, výhodně alespoň 12 μ9/τη1, ještě výhodněji alespoň 14 μ9/ιη1 a nej výhodně ji alespoň 16 μ9/ιη1.

Střední plazmatická koncentrace amoxycilinu a střední maximální plazmatická koncentrace amoxycilinu se měří po perorálním podání prostředku obsahujícího amoxycilin s lehkým jídlem.

Dále přítomný vynález poskytuje způsob léčby bakteriálních infekcí u člověka, který zahrnuje podání pacientovi terapeuticky účinného množství amoxycilinu pohybujícího se v rozmezí 1400 až 1900 mg, s výhodou 1500 až 1900 mg, v‘intervalech přibližně 12 hodin, tak, že dávkový režim poskytuje střední plazmatickou koncentraci amoxycilinu alespoň 4 μg/ml po dobu nejméně 4,4 hodiny, s výhodou po dobu nejméně 4,6 hodiny, výhodněji po dobu nejméně 4,8 hodiny, nejvýhodněji po dobu přibližně 6 hodin nebo déle; výhodněji dávkový režim poskytuje střední plazmatickou koncentraci amoxycilinu 8 pg/ml po dobu nejméně 4,4 hodiny, s výhodou po dobu nejméně 4,6 hodiny, výhodněji po dobu nejméně 4,8 hodiny, a střední maximální plazmatická koncentrace (C_max) amoxycilinu, je alespoň 8 μg/ml, výhodně alespoň 12 μg/ml, ještě výhodněji alespoň 14 μg/ml a nejvýhodněji alespoň 16 μg/ml.

Bakteriální infekce zahrnuté do přítomného vynálezu zahrnují infekce zapříčiněné mikroorganismy S. pneumoniae (včetně na léčiva rezistentních S. pneumoniae - DRSP, například na penicilín rezistentní S. pneumoniae - PRSP), a/nebo respiraČní patogeny, zejména H. influenzae a M.

9« catarrhalis, tedy infekce dýchacího ústrojí včetně v komunitě získaných pneumonií (community acquired pneumoniae, CAP), akutních exacerbací chronické bronchitidy (AECB) a akutní bakteriální sinusitidy (ABS), kde důležité parametry dosažitelné prostřednictvím zdokonaleného farmakokinetického profilu budou obzvláště výhodné při porovnání s existujícími antibakteriálními přípravky. Další bakteriální Infekce zahrnuté do rámce přítomného vynálezu zahrnují infekce zapříčiněné mikroorganismem Streptococcus pyogenes, například bakteriální tonsilitida a/nebo faryngitida. Trvání terapie bude obvykle 7 až 14 dnů, typicky 7 dnů pro většinu indikací, avšak 10 dnů v případě akutní bakteriální sinusitidy.

Termín amoxycilin je používán genericky pro amoxycilin či,jeho alkalickou sůl, konkrétně trihydrat amoxycilinu a (krystalický) amoxycilin sodný, bez rozlišení, pokud není vyznačeno jinak.

Pokud není vyznačeno jinak, odpovídají uvedené hmotnosti amoxycilinu ekvivalentní hmotnosti příslušné volné kyseliny. Dále bude oceněno, že v praxi budou hmotnosti amoxycilinu, které mají být inkorporovány do prostředku, dále přizpůsobeny v souladu s běžnou praxí tak, aby byla zavzata v úvahu síla amoxycilinu.

V prvním provedení může být dávka amoxycilinu 1900 až 2600 g dodána formou prostředku s okamžitým uvolňováním. Následně v dalším aspektu poskytuje přítomný vynález způsob léčení bakteriálních infekcí u člověka, který zahrnuje podání pacientovi terapeuticky účinného množství amoxycilinu v množství 1900 až 2600 mg, s výhodou 1950 až • ·

2550 mg, v intervalech přibližně 12 hodin, přičemž dávka je dodána prostřednictvím prostředku s okamžitým uvolňováním.

Zde používaný termín okamžité uvolňování znamená uvolnění většiny obsahu účinné látky v průběhu relativně krátké doby, například během 1 hodiny, s výhodou během 30 minut po perorálním požití. Příklady takovýchto prostředků s okamžitým uvolňováním zahrnují běžné tablety k polknutí, žvýkací tablety, dispergovatelné tablety, sáčky a kapsle obsahující jednu dávku.

Reprezentativní dávky zahrnují 2000 mg, 2250 mg a 2500 mg amoxycilinu. Výhodná dávka je 2000 mg amoxycilinu.

Dávka v prostředku s okamžitým uvolňováním může být poskytnuta jako jediná tableta, například dispergovatelná tableta, žvýkací tableta, která může být také šumivá a/nebo dispergovatelná, kapsle obsahující jednu dávku, nebo sáček obsahující jednu dávku, přičemž obsahují například 2000 mg, 2250 mg a 2500 mg amoxycilinu. Alternativně může být dávka vytvořena různým počtem menších tablet nebo kapslí, například 2, 3 nebo 4, které mohou být stejné či odlišné. Příklady takovýchto menších tablet zahrnují polykací tablety, dispergovatelné tablety a žvýkací tablety, které mohou být také šumivé a/nebo dispergovatelné. Proto například dávka 2000 mg amoxycilinu může být poskytnuta kombinací čtyř tablet, z nichž každá obsahuje 500 mg amoxycilinu, nebo dvou tablet, z nichž každá obsahuje 1000 mg amoxycilinu. Navíc dávka 2250 mg amoxycilinu může být poskytnuta kombinací čtyř tablet, z nichž každá obsahuje 500 mg amoxycilinu a jedné tablety obsahující 250 mg amoxycilinu, nebo dvou tablet, z nichž každá obsahuje 1000 « · • 4 4 4 * «I» ·

4 ·

1) 4 4 mg amoxycilinu a jedné tablety obsahující 250 mg amoxycilinu, nebo dvou tablet, z nichž každá obsahuje 875 mg amoxycilinu a jedné tablety obsahující 500 mg amoxycilinu. Navíc dávka 2500 mg amoxycilinu může být poskytnuta kombinací pěti tablet, z nichž každá obsahuje 500 mg amoxycilinu. Komerčně dostupné jsou již i tablety obsahující 500 a 875 mg amoxycilinu.

Bude oceněno, že tablety s okamžitým uvolňováním, konkrétně tablety k polknutí nebo dispergovatelné tablety, obsahující 1000 mg účinně látky jsou nové. Následně v dalším aspektu poskytuje přítomný vynález farmaceutický tabletový prostředek obsahující 1000 mg + 5 % amoxycilinu v nominálním poměru zhruba 16:1, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými excipienty či nosiči. Tablety s okamžitým uvolňováním obsahující 1000 mg lze snadno připravit, a to upravením prostředků popsaných výše pro tablety obsahující 875/125 mg a 1000/125 mg (viz například WO 95/28927 a WO 98/35672, SmithKline Beecham).

Dále búde oceněno, že sáčky s jednou dávkou s okamžitým uvolňováním obsahující 2000 mg, 2250 mg nebo 2500 mg amoxycilinu či jeho odpovídající poloviční množství, jsou nové. Následně v dalším aspektu poskytuje přítomný vynález prostředek s okamžitým uvolňováním ve formě sáčku s jednou dávkou obsahující 2000 mg, 2250 mg nebo 2500 mg amoxycilinu či jeho odpovídající poloviční množství v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo nosiči. Tyto sáčky lze snadno připravit upravením prostředků popsaných v případe sáčků obsahujících 875/125 mg a 1000/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného (viz například WO 92/19277 a WO 98/35672, • ♦ · · <9 ♦ · © · ·· • · · ·

• · · · · ·

SmithKline Beecham).

Dále bgde oceněno, že žvýkací tablety s okamžitým uvolňováním obsahující 2000, 2250 a 2500/125 mg jsou nové. Dále, v dalším aspektu poskytuje přítomný vynález farmaceutický prostředek s okamžitým uvolňováním ve formě žvýkací tablety, která může být šumivá a/nebo dispergovatelná, a která obsahuje 2000, 2250 nebo 2500 mg amoxycilinu nebo odpovídající poloviční množství, v kombinaci se základem ke žvýkání, a pro případ šumivé tablety v kombinaci se šumivým doplňkem, a další farmaceuticky přijatelné excipienty nebo nosiče. Takovéto žvýkací tablety lze snadno připravit upravením prostředků, které byly popsány výše na příkladu tablet obsahujících amoxycilin (viz například EP-A-0 396 335, Beecham Group a WO 98/35672, SmithKline Beecham).

V druhém provedení může být dávka amoxycilinu od 1900 do 2600 mg dodána prostřednictvím prostředku s modifikovaným uvolňováním. Následně v dalším aspektu poskytuje přítomný vynález způsob léčení bakteriálních infekcí u člověka, který zahrnuje podání pacientovi terapeuticky účinného množství amoxycilinu v množství pohybujícím se v rozmezí 1400 až 2600 mg, s výhodou 1900 až 2600 mg a ještě výhodněji 1950 až 2550 mg, v intervalech přibližně 12 hodin, přičemž se tato dávka dodá prostřednictvím prostředku s modifikovaným uvolňováním.

Zde používaný termín modifikované uvolňování znamená takové uvolňování léčivé látky z farmaceutického prostředku, které je pomalejší než u přípravku s okamžitým uvolňováním, jako je například běžná tableta nebo kapsle k polknutí, a může obsahovat fázi s okamžitým uvolňováním a fázi s pomalým uvolňováním. Prostředky s modifikovaným uvolňováním jsou v oboru dobře známé, viz například publikace Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, vyd. Mack Publishing Co, Pennsylvania, 1995.

Prostředky s modifikovaným uvolňováním podle přítomného vynálezu jsou formulovány tak, že uvolňování amoxycilinu je ovlivněno zejména v žaludku a tenkém střevě, takže absorpce prostřednictvím specifického absorpčního místa pro amoxycilin ve střevu je maximalizována. Profil uvolňování amoxycilinu je s výhodou vytvořen za přispění komponenty s okamžitým uvolňováním, která je poté doplněna a rozšířena prostřednictvím dalšího přispívání z komponenty s pomalým uvolňováním. Takovéto prostředky se s výhodou formulují tak, aby k uvolnění amoxycilinu došlo převážně v průběhu 3 hodin po požití prostředku.

Reprezentativní dávky s modifikovaným uvolňováním zahrnují 1500 mg, 1750 mg a 2000 mg amoxycilinu. Výhodná dávka je 2000 mg amoxycilinu.

Dávka obsažená prostředku s modifikovaným uvolňováním může být pohodlně podána jako určitý počet tablet či kapslí k polykání, například dvou, tří nebo čtyř, a tyto tablety mohou být stejné nebo různé. Například, dávka 2000 mg amoxycilinu může být poskytnuta ve dvou tabletách, z nichž každá obsahuje 1000 mg amoxycilinu, ve dvou tabletách z nichž každá obsahuje 500 mg amoxycilinu a jedné tabletě obsahující 1000 mg amoxycilinu nebo ve čtyřech tabletách, z nichž každá obsahuje 500 mg amoxycilinu. Navíc dávka 1750 mg amoxycilinu může být ve • · · « · · « ···· ·· .· • ····«·· · · • i · · · · · · · ···« ·· ·· · ·· ··♦· dvou tabletách, z nichž každá obsahuje 875 mg amoxycilinu. Výhodná tableta obsahuje 1000 mg amoxycilinu.

Dávka v prostředku s modifikovaným uvolňováním může být též poskytnuta jako jediná tableta. Vzhledem k množství používaných léčiv by bylo výhodné, aby se jednalo o jinou tabletu než tabletu k polknutí, například tabletu dispergovatelriou nebo žvýkací, které mohou být též šumivé a/nebo dispergovatelné. Jednotková dávka může též být pohodlně poskytnuta ve formě sáčku s jednou dávkou. Bude oceněno, že dávka může být též poskytnuta jako více menších nepolykatelných tablet nebo sáčků, například 2 x 1000 mg amoxycilinu nebo 4 x 500 mg amoxycilinu.

V prostředku s modifikovaným uvolňováním je amoxycilin s výhodou poskytnut jak ve fázi s okamžitým uvolňováním, tak také ve fázi s pomalým uvolňováním.

Následně, v dalším aspektu, poskytuje přítomný vynález farmaceutický prostředek s modifikovaným uvolňováním obsahující amoxycilin, ve kterém je první část amoxycilinu formulována společně s farmaceuticky přijatelnými excipienty, které umožní okamžité uvolnění první části amoxycilinu, čímž je formována fáze s okamžitým uvolňováním; a dále obsahuje druhou část amoxycilinu, která je formulována společně s farmaceuticky přijatelnými excipienty, které umožní pomalé uvolňování druhé části amoxycilinu, čímž je formována fáze s pomalým uvolňováním.

Zde používaný termín pomalé uvolňování znamená graduální, avšak plynulé či trvalé uvolňování obsahu účinné složky v průběhu poměrně dlouhého časového úseku (v tomto ·« ·♦ ** « * · · · · • · · · · · · « « · · · · ·

4 · · ·

4 · · · ♦ · případě jde o uvolňování amoxycilinu) po perorálním požití, přičemž toto uvolňování je zahájeno v momentě, kdy prostředek dosáhne žaludku a začne se rozpadat/rozpouštět. Uvolňování bude pokračovat během určitého časového úseku a může probíhat do a poté, co prostředek dosáhne střeva. Význam tohoto termínu může kontrastovat s termínem opožděné uvolňování, který znamená, že uvolňování účinné složky nezačne bezprostředně poté, co prostředek dosáhne žaludku, avšak je opožděno po určitou časovou periodu, například až do momentu, kdy prostředek dosáhne střeva, kde je rostoucí pH využito ke spuštění uvolňování účinné složky z prostředku.

Prostředek s modifikovaným uvolňováním má takový profil rozpouštění in vitro, že 45 až 65 % obsahu amoxycilinu, s výhodou 45 až 55 % obsahu amoxycilinu se rozpustí v průběhu 30 minut; dále 50 až 75 % obsahu amoxycilinu, s výhodou 55 až 75 % obsahu amoxycilinu se rozpustí v průběhu 60 minut; dále 55 až 85 % obsahu amoxycilinu, s výhodou 60 až 70 % obsahu amoxycilinu se rozpustí v průběhu 120 minut; dále 70 až 95 % obsahu amoxycilinu, s výhodou 75 až 85 % obsahu amoxycilinu se rozpustí v průběhu 180 minut; a dále 70 až 100 % obsahu amoxycilinu, s výhodou 75 až 100 % obsahu amoxycilinu se rozpustí v průběhu 240 minut. Pro porovnání, běžná tableta s okamžitým uvolňováním obsahující amoxycilin se v podstatě kompletně rozpustí v průběhu 30 minut. Profil rozpouštění může být měřen, prostřednictvím standardního stanovení rozpouštění, například <711> testem rozpouštění, na přístroji 2 (Apparatus 2), který je poskytnutý v USP 23, 1995, při teplotě 37,0 °C ± 0,5 °C, s použitím deionizované vody (900 ml) a rychlosti otáček míchadla 75 za minutu.

• * ♦ ♦ · • « · • · · · • · · · · ·

S výhodou má prostředek s modifikovaným uvolňováním in vivo bifázický profil co se amoxycilinu týká, který vykazuje počáteční rychlý vzestup způsobený fází s okamžitým uvolňováním poskytující přijatelnou hodnotu C_max, doplněný dalším přispěním z fáze s pomalým uvolňováním, čímž se T>MIC parametr zvýší na přijatelnou hodnotu.

Prostředek s modifikovaným uvolňováním poskytuje hodnotu parametru plocha pod křivkou (AUC, Area Under the Curve), která jev podstatě podobná alespoň například 80 %, s výhodou alespoň 90 %, ještě výhodněji přibližně 100 % hodnoty získané při aplikaci odpovídající dávky amoxycilinu podaného jako běžného prostředku s okamžitým uvolňováním, v průběhu shodného časového dávkovacího úseku, čímž je maximalizována absorpce amoxycilinové složky z komponenty s pomalým uvolňováním.

Farmakqkinetický profil dávky podle přítomného vynálezu může 'být snadno stanoven ze studie biologické dostupnosti jediné dávky u lidských dobrovolníků. Plazmatické koncentrace amoxycilinu mohou být poté snadno stanoveny z krevních vzorků odebraných od pacientů způsoby dobře známými a v oboru dokumentovanými.

Reprezentativní prostředky s modifikovaným uvolňováním zahrnují tabletu, včetně tablet k polknutí, dispergovatelných tablet, žvýkacích tablet, které mohou být též šumivé a/nebo dispergovatelné, a kapsle, granule nebo sáček, typicky se jedná o tabletu k polknutí.

• · · »· ·

99

Reprezentativní prostředky s modifikovaným uvolňováním obsahující fázi s okamžitým a pomalým uvolňováním poskytují jednotkovou dávku v rozmezí 700 až 1300 mg, s výhodou 950 až 1300 mg, výhodněji 850 až 1250 mg amoxycilinu, například jednotkové dávky 1000 mg, 875 mg a 750 mg amoxycilinu. Alternativně, a v případech, kdy fyzická velikost dávkové formy není problémem, může jednotková dávka poskytnout celou dávku, například jednodávkový sáček nebo dispergovatelná tableta může obsahovat 1400 až 2600 mg amoxycilinu, s výhodou 1900 až 2600 mg amoxycilinu, příklady jsou jednotkové dávky 2000 mg, 1750 mg a 1500 mg amoxycilinu. Bude oceněno, že prostředky obsahující 1000 mg, 875 mg a 750 mg jsou nové.

Následně, v dalším aspektu poskytuje přítomný vynález farmaceutický prostředek obsahující fázi s okamžitým a pomalým uvolňováním, který obsahuje:

a) jednotkovou dávku v rozmezí 700 až 1300 mg, s výhodou 950 až 1300 mg amoxycilinu, například jednotkové dávky 1000 mg, 875 mg nebo 750 mg ± 5 % amoxycilinu; nebo

b) jednotkovou dávku v rozmezí 1400 až 2600 mg, s výhodou 1700 až 2600 mg, nejvýhodněji 1900 až 2600 mg amoxycilinu, například jednotkové dávky 2000 mg, 1750 mg nebo 1500 mg + 5 % amoxycilinu;

v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými excipienty či nosiči.

S výhodou je poměr amoxycilinu ve fázích s okamžitým a pomalým uvolňováním od 3:1 do 1:3, od 2:1 do 2:3, ještě φφ φφ ·♦ · ·♦ ·· φφφ φ·· ·φφ· • ··· ···· ·· * φφ φ·· φ······ · · φ · · φ·· ·· · φφφφ φ· ·· · ·· ··♦· výhodněji 3:2 až 1:1. Reprezentativní poměry zahrnují alespoň 2:1, 9:7 až 1:1. Ukázalo se, že je vhodné ve fázi s okamžitým uvolněním použít přebytek amoxycilinu ve fázi s okamžitým uvolňováním, to vše pro docílení optimální hodnoty C_max.

V prostředcích s modifikovaným uvolňováním podle přítomného vynálezu může být část amoxycilinu, která se uvolní okamžitě, poskytnuta ve formě trihydratu amoxycilinu nebo alkalické soli amoxycilinu, například amoxycilin draselný nebo amoxycilin sodný, s výhodou (krystalický) amoxycilin sodný nebo jejich směs, s výhodou se použije trihydrat amoxycilinu; zatímco část amoxycilinu, která se uvolňuje pomalu je poskytnuta ve formě trihydratu amoxycilinu nebo alkalické soli amoxycilinu, jako například amoxycilin draselný nebo (krystalický) amoxycilin sodný nebo jejich směs, s výhodou se použije (krystalický) amoxycilin sodný.

Prostředkem s modifikovaným uvolňováním je s výhodou tableta. V případě výhodné tablety s modifikovaným uvolňováním, která obsahuje 1000 mg amoxycilinu, obsahuje fáze s okamžitým uvolňováním přibližně 563 mg + 5 % trihydratu amoxycilinu a fáze s pomalým uvolňováním 438 ± % amoxycilinu, s výhodou jako (krystalický) amoxycilin sodný.

V případě reprezentativní tablety s modifikovaným uvolňováním podle přítomného vynálezu, obsahuje fáze s okamžitým uvolňováním přibližně 438 mg trihydratu amoxycilinu, s výhodou jako lanatu trihydratu amoxycilinu; a fáze s pomalým uvolňováním zahrnuje přibližně 438 mg • 4 ·

• · · 4 • 4 4 • · 4 • 4 4

Φ · 4 · 4 · amoxycilinu, s výhodou jako (krystalický) amoxycilin sodný, čímž je poskytnuta tableta obsahující celkem 875 mg (tableta s poměrem složek 14:1).

V další reprezentativní tabletě podle přítomného vynálezu obsahuje fáze s okamžitým uvolňováním zhruba 500 mg amoxycilinu a fáze s pomalým uvolňováním obsahuje zhruba 250 mg amoxycilinu, s výhodou (krystalického) amoxycilinu sodného, čímž se dostane tableta obsahující 750 mg amoxycilinu, (tableta s poměrem složek 12:1).

Bude oceněno, že použití směsi trihydratu amoxycilinu a amoxycilinu sodného je obecně lépe aplikovatelné pro případ dalších farmaceutických prostředků obsahujících amoxycilin.

Následně, v dalším aspektu, poskytuje přítomný vynález farmaceutický prostředek obsahující amoxycilin, kde je amoxycilin poskytnut jako směs trihydratu amoxycilinu a amoxycilinu sodného v poměru zhruba 3:1 až 1:3, výhodněji 7:3 až 1:3, ještě výhodněji je poměr 2:1 až 2:3, nejvýhodnější pak v rozmezí 3:2 až 1:1. Prostředek s výhodou obsahuje více než 500 mg amoxycilinu, výhodněji alespoň 600 mg, nejvýhodněji alespoň 700 mg amoxycilinu. Amoxycilin sodný je s výhodou krystalický amoxycilin sodný. Typy reprezentativních formulací zahrnují tablety, včetně tablet s okamžitým a modifikovaným uvolňováním, jak je zde popsáno, stejně jako ostatní pevné dávkové formy, jako jsou kapsle, jednodávkové sáčky a granule. Reprezentativní tablety jsou ty, které obsahují 1000 mg, 875 mg, 500 mg a 250 mg amoxycilinu. V prostředcích s modifikovaným uvolňováním podle přítomného vynálezu, se amoxycilin ve • · ·· · · · *· ·· ... ..· · ·· ·

Λ-, · ··· · · · · · · · ·«···· ···· · » · · ··· ··· ··· a··· aa aa « a· aaaa fázi s okamžitým uvolňováním sestává v zásadě z trihydratu amoxycilinu a amoxycilin ve fázi s pomalým uvolňováním sestává v zásadě z amoxycilinu sodného.

V případě prostředku ve formě tablet mohou být fáze s okamžitým a pomalým uvolňováním poskytnuty v mnoha různých formách.

Ve výhodném aspektu jsou fáze s okamžitým uvolňováním a fáze pomalým uvolňováním poskytnuty jako oddělené vrstvy vrstvené tablety.

Následně, v dalším aspektu, poskytuje přítomný vynález vrstvenou tabletu sestávající z vrstvy s okamžitým uvolňováním obsahující amoxycilin a vrstvy s pomalým uvolňováním, která obsahuje amoxycilin a excipient zpomalující uvolňování, přičemž tato tableta:

)

a) je tableta dvojvrstvá;

b) má alespoň tři vrstvy, včetně vrstvy s okamžitým uvolňováním a vrstvy s pomalým uvolňováním, a obsahuje alespoň 275 mg amoxycilinu ve vrstvě s okamžitým uvolňováním;

c) má alespoň tři vrstvy, včetně vrstvy s okamžitým uvolňováním a vrstvy s pomalým uvolňováním, a excipient zpomalující uvolňování obsažený ve vrstvě s pomalým uvolňováním obsahuje xanthanovou gumu a/nebo farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu; nebo

d) má alespoň tři vrstvy, včetně vrstvy s okamžitým uvolňováním a vrstvy s pomalým uvolňováním, přičemž amoxycilin je zde obsažen jako směs trihydratu amoxycilinu a amoxycilinu sodného v poměru 3:1 až 1:3.

• · 4 • 4 ·· » · 4

4 44 • 444 44 • 4 44

4 4 4

4 4

4 · ·

4 4

4444

Zde používaný termín dvojvrstvá tableta znamená tabletu obsahující vrstvu s okamžitým uvolňováním a vrstvu s pomalým uvolňováním, popřípadě s vrstvou povlečení.

Vrstvou s okamžitým uvolňováním může být například vrstva, která se rozpadá ihned či rychle a má složení podobné jako známé tablety, které se rozpadají ihned či rychle. Tato vrstva může například obsahovat, kromě účinné složky, excipienty včetně ředidel, jako je mikrokrystalicá celulóza; přípravky podporující rozpadání, jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon (CLPVP), natrium-glykolat škrobu; kompresní pomůcky, jako je koloidní oxid křemičitý a mikrokrystalická celulóza; a lubrikační přípravky, jako je stearat hořečnatý. Takováto vrstva s okamžitým uvolňováním může obsahovat okolo 60 až 85 % (všechna procenta zde uvedená jsou procenta hmotnostní, pokud není vyznačeno jinak), s výhodou 70 až 85 % obsahu účinné složky, přibližně 10 až 30 %, s výhodou 10 až 20 % plnidel/ kompresních pomůcek, a běžná množství přípravků podporujících rozpadání a lubrikačních přípravků, obvykle 0,5 až 3 %, atd.

Alternativní typ vrstvy s okamžitým uvolňováním může být bobtnavá vrstva sestávající z polymerních látek, které ihned po kontaktu s vodou či vodnými médii extensivně bobtnají, za účelem tvorby propustné, avšak relativně objemné nabobtnalé hmoty. Účinná složka může být z této hmoty okamžitě vymyta.

Vrstvy s pomalým uvolňováním sestávají z amoxycilinu společně s excipientem zpomalujícím uvolňování, který umožní pomalé uvolňování amoxycilinu.

·· • · ·· • · · • · · ···· ·· ·« · © · » © · · © • · ···© • · · ·· · ©© ·© • v © · • · © • · · • 9 ·

9© ©···

Vhodné excipienty zpomalující uvolňování zahrnují na pH citlivé polymery, například polymery na bázi kopolymerů kyseliny methakrylové, jako jsou Eudragit polymery (ochranná známka), například EudragitL (ochranná známka), který může být použit buď jako takový nebo s plastikátorem; polymery zpomalující uvolňování, které vykazují vysoký stupeň nabobtnání při kontaktu s vodou či vodnými médii, jako je například obsah žaludku; polymerní látky, které při kontaktu s vodou či vodnými médii vytváří gel; a polymerní látky, které mají jak bobtnavé, tak gelovací charakteristiky při kontaktu s vodou či vodnými médii.

Polymery zpomalující uvolňování, které mají vysoký stupeň bobtnání zahrnují mimo jiné zesítěnou natriumkarboxymethylcelulózu, zesítěnou hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu s vysokou molekulární hmotností, karboxymethylamid, kopolymer kalium-met.hakrylatdivinylbenzenu, polymethylmethakrylat, zesítěný polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholy s vysokou molekulární hmotností, atd_ť.

Uvolňování zpomalující polymery tvořící gel zahrnují methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu s nízkou molekulární hmotností, polyvinylalkoholy s nízkou molekulární hmotností, polyoxyethylenglykoly, nezesítěný polyvinylpyrrolidon, xanthanovou gumu, atd.

Uvolňování zpomalující polymery, které mají jak bobtnavé, tak gelovací vlastnosti zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu; se střední viskozitou a polyvinylalkoholy se střední viskozitou.

·» ·· • φ · * · ·· • · · · • « · ···* ·» • t Φ • · « • Φ · · • » »··♦ Φ » Φ

ΦΦ · ·· ··

Φ V Φ Φ • · * • Φ · • · Φ

ΦΦ ····

Výhodný polymer zpomalující uvolňování je xanthanová guma, obzvláště je xanthanová guma s malou velikostí částic, s výhodou farmaceutická je xanthanová guma s velikostí částic 0,074 mm, například produkt Xantural 75 (také známý jako Keltrol CR (ochranná známka), Monsanto,

800 N Linbergh Blvd, St Louis, MO 63167, U.S.A.).

Xanthanová guma je polysacharid, který při hydrataci vytváří viskózní gelovou vrstvu okolo tablety, přes kterou musí účinná složka difundovat. Ukázalo se, že čím je menší velikost částic, tím je rychlost uvolňování menší. Navíc rychlost uvolňování léčivé látky závisí na použitém množství xanthanové gumy a lze ho přizpůsobit tak, aby vznikl požadovaný profil. Prostředky s kontrolovaným uvolňováním obsahující 7,5 až 25 % xanthanové gumy jsou popsány v dokumentu EP 0 234 670-A (Boots Co plc.). Výhodné provedení je tableta obsahující ibuprofen jako léčivou látku a 15 až 20% xanthanové gumy,.tato tableta se bere jednou za den.

Příklady polymerů, které mohou být použity zahrnují Methocel K4M (ochranná známka), Methocel K5M (ochranná známka), MethQcel E50 (ochranná známka), Methocel E4M (ochranná známka), Methocel K15M (ochranná známka) a Methocel K100M (ochranná známka). Příkladem vhodné polymerní směsi je směs polymerů Methocel E5 a K4M, například v poměru 1:1 hmot.:hmot.

Další známé uvolňování-zpomalující polymery, které mohou být inkorporovány, zahrnují hydrokoloidy, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, deriváty celulózy jiné než ty, které jsou vyčteny výše, uhlohydrátové látky, jako • φ * například arabská guma, traganthová guma, guma z lokustových fazolí, guarová guma, agar, pektin, karageenan, rozpustné a nerozpustné alginaty, karboxypolymethylen, kasein, zein a látky těmto podobné, a proteinové látjky, jako například želatina.

Takováto vrstva s pomalým uvolňováním může obsahovat polymery, které při kontaktu s vodou či vodnými médii okamžitě bobtnají, takže vytváří relativně objemnou nabobtnalou hmotu, která není ihned evakuována z žaludku do střeva.

Vrstva s pomalým uvolňováním může též zahrnovat ředidla, jako například laktózu; kompresní pomůcky, jako je mikrokrystaliqká celulóza; a lubrikační přípravky, jako je například steárat hořečnatý. Vrstva s pomalým uvolňováním může dále obsahovat přípravky podporující rozpadání, například zesítěný polyvinylpyrrolidon (CLPVP) a natriumglykolat škrobu; pojidla, jako je povidon (polyvinylpyrrolidon) ; exsikátory, jako například oxid křemičitý; a rozpustné excipienty, jako je mannitol nebo jiné rozpustné cukry. Vrstva s pomalým uvolňováním obvykle obsahuje 60 až 80 % hmotnostních amoxycilinu; 10 až 20 % hmotnostních ředidla/ kompresní pomůcky a 1 až 2,5 % hmotnostní lubrikačního přípravku.

V případě, kdy se jako uvolňování-zpomalující polymer použije xanthanová guma, obsahuje vrstva 60 až 80 % hmotnostních amoxycilinu, 1 až 25 % xanthanové gumy, s výhodou 2 až 15 %, výhodněji 4 až 15 % xanthanové gumy, až 20 % hmotnostních plnidla/kompresních pomůcek a běžná množství lubrikačních přípravků, přičemž všechna % jsou % • · ·· «· 4 ·· · · ··· · e · ··· «··· · · · · · * • 4 · 4 4 ·····«·· · 4 *··*·· 4· ϊ ····· hmotnostní vrstvy. Ve výhodném provedení obsahuje vrstva s pomalým uvolňováním 70 až 80 % amoxycilinu, 4 až 10 % xanthanové gumy, 10 až 20 % mikrokrystalické celulózy a 1 až 2,5 % stearatu horečnatého, všechna % jsou % hmotnostní vrstvy.

V případě, že se použijí jiné polymery zpomalující uvolňování než xanthanová guma, může vrstva zpomalující uvolňování obsahovat přibližně 30 až 70 %, s výhodou 40 až 60 % amoxycilinu, 15 až 45 % polymeru zpomalujícího uvolňování, 0 až 30 % plnidel/kompresních pomůcek, běžná množství lubrikačních přípravků, a 5 až 20 % rozpustných excipientů, všechna % znamenají % hmotnostní vrstvy.

Dále bylo překvapivě nalezeno, že pokud je amoxycilin obsažený ve vrstvě se zpomaleným uvolňováním ve formě soli, například jako amoxycilin sodný, potom může být jeho uvolňování prodlouženo přidáním organické kyseliny.

Následně, v dalším aspektu, poskytuje přítomný vynález použití farmaceuticky přijatelné kyseliny jako excipientů zpomalujícího uvolňování v případě prostředku zahrnujícího farmaceuticky přijatelnou rozpustnou sůl amoxycilinu, například amoxycilin sodný nebo amoxycilin draselný, s výhodou amoxycilin sodný.

Bude oceněno, že použití organické kyseliny jako excipientů zpomalujícího uvolňování je obecně přijatelnější oproti konkrétním prostředkům, které byly popsány dříve.

Následně přítomný vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky ♦ · ©* * · • · · · • © <

• W « t · © · · · přijatelnou rozpustnou sůl amoxycilinu, například amoxycilin sodný, ve fázi s pomalým uvolňováním, která dále obsahuje uvolňování zpomalující excipient, kterým je farmaceuticky přijatelná organická kyselina zastoupená v molárním poměru od 100 :1 do 1:10, s výhodou 50:1 až 1:5, výhodněji 20:1 až 1:2 (amoxycilin:organická kyselina).

Věří se, že těsný kontakt mezi organickou kyselinou a solí amoxycilinu v rámci farmaceutického prostředku, například jako následek formace kompaktní granule nebo přímé komprese tablety, zapříčiní určitou formu interakce, která modifikuje uvolňování amoxycilinové složky z prostředku.

Rozpustné farmaceuticky přijatelné soli amoxycilinu zahrnují soli alkalických kovů, jako sodíku či draslíku; soli kovů alkalických zemin, jako hořčíku nebo vápníku, kyselé soli, jako je například hydrochlorid amoxycilinu.

Sůl je s výhodou amoxycilin sodný, výhodněji krystalický amoxycilin sodný.

Zde používaný termín farmaceuticky přijatelná organická kyselina znamená takové organické kyseliny, které nemají farmakologické účinky jako takové, mají přijatelné organoleptické vlastnosti, mají přijatelnou hustotu, nemají extrémní pH a jsou s výhodou pevné.

Příklady takovýchto organických kyselin zahrnují monokarboxylové kyseliny a polykarboxylové kyseliny se 2 až 25 atomy uhlíku, s výhodou se 2 až 10 atomy uhlíku; monocyklické a polycyklické arylové kyseliny, jako je například kyselina benzoová, stejně jako monohydrogen-, dihydrogen- atd. kovové soli polyvalentních kyselin. Je možno použít pouze jednu farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu, nebo lze použít dvě a více organických kyselin v kombinaci. S výhodou je organickou kyselinou alkylkarboxylová kyselina nebo alkenylkarboxylová kyselina se 2 až 10 atomy uhlíku v alkylové či alkenylová části mající jednu, dvě či tři karboxylové skupiny, a popřípadě jeden či více hydroxy-substituenty či přídatnou CO- skupinu na uhlíkovém řetězci, například kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina adipová, kyselina mléčná, kyselina levulinová, kyselina sorbová nebo ovocná kyselina, jako je kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina askorbová nebo kyselina citrónová, či jejich kyselé soli, s výhodou se použije kyselina citrónová, obzvláště bezvodá kyselina citrónová.

Organická kyselina může být použita jako taková, nebo v kombinaci s polymerem zpomalujícím uvolňování, jak zde bylo popsáno dříve. Výhodná kombinace zahrnuje kyselinu citrónovou a gelotvorný polymer zpomalující uvolňování, obzvláště xanthanovou gumu. Za přítomnosti organické kyseliny, například kyseliny citrónové, je možno použít xanthanovou gumu v nižším množství, než pokud se tato použije sama o sobě, například se jedná o množství od 0,5 do 8 % hmotnostních, s výhodou 1 až 5 % hmotnostních, obvykle přibližně 2 % hmotnostní vrstvy s pomalým uvolňováním.

V případě, kdy se organická kyselina použije jako excipient zpomalující uvolňování, obsahuje vrstva s pomalým uvolňováním 60_?. až 80 % rozpustné soli amoxycilinu, 10 až 30 %, s výhodou 10 až 20 % plnidel/kompresních pomůcek, a běžná množství lubrikačních přípravků, všechna % jsou % • · « ♦ • · · ·#· · · · »··« ·· «· · ♦· ···· hmotnostní vrstvy. Ve výhodném provedení zahrnuje vrstva s pomalým uvolňováním 60 až 70 % rozpustné soli amoxycilinu, 10 až 20 % mikrokrystalické celulózy a 1 až 2,5 % stearatu horečnatého, všechna % jsou % hmotnostní vrstvy.

V reprezentativním příkladu obsahuje vrstvená tableta ve vrstvě s pomalým uvolňováním krystalický amoxycilin sodný a kyselinu citrónovou, v molárním poměru přibližně 50:1 až 1:2, s výhodou 20:1 až 1:2, výhodněji 2:1 až 1:1,2, ještě výhodněji přibližně v poměru 1:1. Ve výhodném provedení obsahuje vrstva s pomalým uvolňováním přibližně 438 mg ± 5 % krystalického amoxycilinu sodného, přibližné 78 mg ± 10 % kyseliny citrónové a přibližně 2 % hmotnostní xanthanové gumy.

V případě výhodné vrstvené tablety obsahující 1000 mg amoxycilinu obsahuje vrstva s okamžitým uvolňováním přibližně 563 mg ± 5 % amoxycilinu, s výhodou trihydratu amoxycilinu, a vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje přibližně 438 mg ± 5 % rozpustné soli amoxycilinu, s výhodou krystalického amoxycilinu sodného, přibližně 78 mg ± 10 % kyseliny citrónové a přibližně 2 % hmotnostní xanthanové gumy.

Prostředky ve formě tablet podle přítomného vynálezu mohou též obsahovat jednu či více bariérových vrstev, které mohou být umístěny mezi prvou a druhou vrstvou, a/nebo na jednom či více zevních povrchů prvé či druhé vrstvy, například na zevních stěnách vrstev v podstatě cylindrické tablety. Takovéto bariérové vrstvy mohou například sestávat z polymerů, které jsou buď z větší části či kompletně • 4 · « • · · · • · ·· · «4 · 4 ♦ ♦ ·· · «· nepropustné pro vodu či vodná média, nebo jsou pomalu erodovatelné vodou, vodnými médii nebo biologickými kapalinami, a/nebo z polymerů, které při kontaktu s vodou či vodnými médii bobtnají. Bariérová vrstva bude s výhodou taková, že si uchová tyto charakteristiky alespoň do momentu, kdy je přestup účinné složky do okolního média kompletní či skoro kompletní.

Vhodné polymery pro bariérovou vrstvu zahrnuj í akrylaty, methakrylaty, kopolymery kyseliny akrylové, celulózy a jejich deriváty, například ethylcelulózy, acetatpropionat celulózy, polyethyleny a polyvinylalkoholy atd. Bariérové vrstvy obsahující polymery, které bobtnají při kontaktu sj vodou čí vodnými médii, mohou bobtnat do takové míry, že nabobtnalá vrstva vytvoří relativně objemnou hmotu, jejíž rozměr zabraňuje její okamžité evakuaci z žaludku do střeva. Bariérová vrstva může sama o sobě obsahovat účinnou složku, například může být tato bariérová vrstva vrstvou s pomalým či opožděným uvolňováním. Bariérové vrstvy mohou mít obvykle individuální tloušťku 2 mm až 10 μιη.

Vhodné polymery pro bariérové vrstvy, které jsou relativně nepropustné pro vodu zahrnují sérii Methocel (ochranná známka) polymerů, které byly zmíněny výše, například Methocel K100M, Methocel K15M, Methocel E5 a Methocel E50, které lze použít buď jednotlivě nebo v kombinaci, nebo v případné kombinaci s polymerem Ethocel (ochranná známka). Tyto polymery mohou být v podstatě použity v kombinaci s plastikátorem, jako je například hydrogenovaný kastorový olej. Bariérová vrstva může také zahrnovat běžná plnidla, plnidla, lubbrikační přípravky a

99 * · · · ♦ • · » · • · · # · ·* < · « *

99 9 99

9 · β 9 9 99 9 kompresní pomůcky, například Polyvidon K30 (ochranná známka), stearat hořečnatý a oxid křemičitý, například Syloid 244 (ochranná známka).

Prostředek ve formě tablety podle přítomného vynálezu může být kompletně či částečně povlečen obalovou vrstvou, která může být vrstvou chránící vůči účinkům vlhkosti či poškození tablety. Vrstva povlečení může sama o sobě obsahovat složku účinné látky, a může například, představovat vrstvu s okamžitým uvolňováním, která se při kontaktu s vodou či vodnými médii okamžitě rozpadá s uvolněním jejího obsahu účinné látky, například amoxycilinu nebo klavulanatu draselného. Výhodné povlékací látky zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu a polyethylenglykol s oxidem titaničitým, který se použije jako opacifikační činidlo, například způsobem popsaným v dokumentu WO 95/28927 (SmithKline Beecham).

Stejně jako obsah účinné látky atd., může tableta podle přítomného vynálezu také obsahovat přípravek modifikující pH, například pH pufr, který může být obsažen bud' ve vrstvách s okamžitým či zpomaleným uvolňováním, nebo v povlečení, které je okolo všech částí tablety. Vhodným pufrem je hydrogenfosforečnan vápenatý.

V tabletě, která neobsahuje bariérovou vrstvu, zahrnuje vrstva s okamžitým uvolňováním 50 až 60 % a vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje 40 až 50 % celkové hmotnosti tablety. V případě, kdy je přítomna bariérová vrstva, zahrnuje tato vrstva obvykle 40 až 50 %, vrstva s pomalým uvolňováním zahrnuje 35 až 45 %, a bariérová vrstva představuje 5 až 20 % celkové hmotnosti tablety.

• · • *

Bylo nalezeno, že uspokojující farmakokinetický profil může být získán v případě dvojvrstvé tablety podle přítomného vynálezu, aniž by bylo nutné zahrnovat bariérovou vrstvu. Následně je dvoj vrstva tableta výhodnější. Tento poznatek také redukuje komplexnost výrobního postupu.

Bude oceněno, že vrstvené tablety 1000 mg, 875 mg a 750 mg obsahující vrstvu s okamžitým uvolňováním a vrstvu s pomalým uvolňováním jsou nové. Následně, v dalším aspektu, poskytuje přítomný vynález farmaceutický prostředek ve formě vrstvené tablety zahrnující vrstvu s okamžitým uvolňováním a vrstvu s pomalým uvolňováním a obsahující 700 až 1250 mg amoxycilinu, s výhodou 1000 mg, 875 mg nebo 750 mg ± 5 % amoxycilinu, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo nosiči. Vrstvená tableta je s výhodou dvojvrstva tableta.

Tabletové prostředky podle přítomného vynálezu mohou být vhodně formovány známými kompresními tabletovacími metodami, například za použití známého způsobu vícevrstvé tabletovací komprese. S výhodou se v předchozím kroku pro tvorbu granulí použije způsobu tlučení/mletí či válcového stlačení. Poté se přidají (pokud se používají) lubrikační přípravky a kompresní pomůcky, za účelem vytvoření kompresní směgi pro následné stlačení.

Výhodné dvojvrstvé tablety podle přítomného vynálezu mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje formaci kompaktních granul s pomalým uvolňováním v časné fázi, což zahrnuje kroky společného míšení amoxycilinu sodného, • 4 «4 « · • 4 * • · ♦ •··4 44

•« «444 ředidla/kompresní pomůcky, jako je mikrokrystalická celulóza, části lubrikačního přípravku (mezi 40 a 60 %, obvykle přibližně 50 %) a farmaceuticky přijatelné organické kyseliny, například ovocné kyseliny, jako je kyselina citrónová, či uvolňování zpomalujícího polymeru, například xanthanové gumy, nebo jejich směsi, a v další fázi stlačení směsi, například ve válcovém kompaktoru či tlučením, a poté mletí, čímž se dostanou granula s pomalým uvolňováním. Tato granula mají s výhodou velikost v rozmezí

100 až 1000 pm. Ukazuje se také, že inkorporace xanthanové gumy má na výrobu neočekávané účinky.

Takováto stlačená granula s pomalým uvolňováním mohou být poté smísena s ostatními excipienty, například stearatem hořečnatým, za účelem vytvoření kompresní směsi s pomalým uvolňováním.

Dále se trihydrat amoxycilinu, mikrokrystalická celulóza, přípravek podporující rozpadání, například natrium-glykolat škrobu, a lubrikační přípravek, například stearat hořečnatý, dohromady smísí, stlačí se, například ve válcovém kompaktoru nebo tlučením, a poté se namele, za účelem vytvoření stlačených granul. Tato kompaktní granula s okamžitým uvolňováním mohou být poté mixována s ostatními excipienty, jako je stearat hořečnatý a koloidní oxid křemičitý, za účelem vytvoření kompresní směsi s okamžitým uvolňováním.

Kompresní směsi s okamžitým uvolňováním a směsi s pomalým uvolňováním mohou být poté stlačeny jako jednotlivé vrstvy v kompaktoru (stlačovači) pro dvoj vrstvě tablety, čímž se tyto tablety připraví.

« · • · ·* • · * Φ • ·· · Φ· » Φ» ·· • · · · » « • · · · · · ·····«· · ♦ • Φ · · · « Φ « ····

Takováto granula s pomalým uvolňováním jsou nová. Následně v dalším aspektu, poskytuje přítomný vynález kompaktní granula obsahující rozpustnou sůl amoxycilinu, například amoxycilin sodný, ředidlo/kompresní pomůcku, a organickou kyselinu nebo polymer zpomalující uvolňování, či jejich směs, jak bylo definováno výše. V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález také stlačená granula obsahující trihydrat amoxycilinu, ředidlo/kompresní pomůcku a polymer zpomalující uvolňování, jak zde bylo popsáno výše.

Alternativně může být použit způsob suchého zahuštění, například briketování. Obvykle se smísí účinná složka, přípravky modifikující pH, pufry, plnidla a/nebo ředidlo, přípravky zpomalující uvolňování, přípravky urychlující rozpadání a pojidla, pokud se použijí, a potom se přidají lubrikační přípravky a kompresní pomůcky. Kompletní směs může být poté stlačena pod vysokým tlakem v tabletovém kompaktoru. Může být též použit vlhký granulační proces, například s použitím isopropanolu jako rozpouštědla a Polyvidonu K-30 (ochranná známka) jako vlhké granulační pomůcky.

Bariérová vrstva, pokud je přítomna, může být obvykle připravena způsobem vlhké granulace, nebo také způsoby suché granulace, například válcovým stlačením.

Látka bariérové vrstvy, například Methocel (ochranná známka), se obvykle suspenduje v rozpouštědle, například ethanolu obsahujícím granulační kyselinu, například Ethocel nebo Polyvidon K-30 (ochranná známka), což je následováno míšením, proséváním a granulací. Obvykle se vytvoří první vrstva, potom se na ní uloží bariérová vrstva, například • 9 • · 9

99 kompresí, sprejovacími či imersními způsoby, potom může být formována druhá vrstva, a to takovým způsobem, že bariérová vrstva je vložena mezi prvou a druhou vrstvu. Dále, či alternativně, mohou být nejprve vytvořeny první a druhá vrstva a poté vrstva bariérová, například způsobem komprese, sprej ování či imerse, a to na jeden či více zevních povrchů tablety.

Jádra tablet mohou být poté povlečena povlékací vrstvou, která může být aplikována ze systému vodných či organických rozpouštědel, s výhodou se za účelem přípravy tablet povlečených tenkou vrstvou použije systém vodných rozpouštědel.

Přítomný vynález také poskytuje způsob přípravy prostředku ve formě tablety, jak je popsáno výše, přičemž tento způsob zahrnuje kroky formování zmíněné prvé a druhé vrstvy, a mohou být přítomny jakékoliv bariérové a povlékací vrstva či vrstvy.

Dále, kromě typu vrstvené tablety výše popsaného lze pro poskytnutí fáze s okamžitým uvolňováním a fáze s pomalým uvolňováním také použít jiné typy tablet, za použití excipientů popsaných výše, avšak za poskytnutí (vzniku) fází v jiných formátech. Takže fáze s pomalým uvolňováním může formovat jádro tablety, která je poté obklopena zevním obalem, který vytváří fázi s okamžitým uvolňováním, popřípadě s intermediární obalovou vrstvou okolo jádra a/nebo definitivní obalovou vrstvou okolo zevního obalu (viz dokument WO 95/28148, SmithKlíne Beecham). Fáze s pomalým uvolňováním může být též poskytnuta jal<o granula, která jsou dispergována v základní • · · · · * · · · · φφφφ · ··· · · ·

-30 · Φ « · · · Φ··· · · · ·

Jo « ·» · · · e φ ·

ΦΦΦΦ ΦΦ ·· * ·* Φ·Φ<

hmotě z amoxycilinu, přičemž základní hmota vytváří fázi s okamžitým uvolňováním (viz dokument WO 96/04908,

SmithKline Beecham).

V další variantě může být monolitová tableta s modifikovaným uvolňováním připravena ze stlačených granulí s pomalým uvolňováním, která obsahují amoxycilin, ředidla/kompresní pomůcku, například mikrokrystalickou celulózu, a farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu, například ovocnou kyselinu, jako je kyselina citrónová (v případě, kdy je amoxycilin přítomen ve formě rozpustné soli), nebo polymer zpomalující uvolňování, jako je xanthanová guma, nebo jejich směs, s výhodou se použije polymer zpomalující uvolňování, jak bylo popsáno výše; a stlačených granulí s okamžitým uvolňováním, která obsahují amoxycilin (jak je popsáno výše), přičemž tato granula se za účelem formace tablet spojí s extragranulárními excipienty. Takováto granula mohou být též připravena ve formě jiných farmaceutických prostředků, například sáčků obsahujících jednu dávku, kapslí nebo žvýkacích tablet obsahujících jednu dávku, jak bylo popsáno výše.

Žvýkací tablety podle přítomného vynálezu obvykle obsahují žvýkřjcí bázi sestávající například z mannitolu, sorbitolu, dextrózy, fruktózy nebo laktózy, buď jako takových nebo v kombinaci. Žvýkací tableta může též obsahovat další excipienty, například přípravky podporující rozpadání, lubrikační přípravky, sladidla, barvidla a ochucovadla. Takovéto další excipienty budou společně zahrnovat 3 až 10 % hmotnostních, výhodněji 4 až 8 % hmotnostních, ještě výhodněji 4 až 7 % hmotnostních (vztaženo na hmotnost tablety). Přípravky podporující rozpadání mohou být přítomny v zastoupení 1 až 4 % hmotnostních, výhodně 1 až 3 % hmotnostních, ještě výhodněji 1 až 2 % hmotnostních (vztaženo na hmotnost tablety). Reprezentativní přípravky podporující rozpadání zahrnují zesítěný povidon, natrium-glykolat škrobu, škroby, jako jsou kukuřičný škrob a rýžový škrob, zesítěná natriumkaramelóza a celulózové produkty, jako je mikrokrystalická celulóza, mikrofinní celulóza, nízce substituovaná hydroxypropylcelulóza, které se použijí buď jako takové nebo ve směsi. Výhodným přípravkem podporujícím rozpadání je zesítěný povidon. Lubrikační přípravky mohou být zastoupeny v množství 0,25 až 2,0 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 1,2 % hmotnostních (vztaženo na hmotnost tablety). Výhodný lubrikační přípravek je stearat hořečnatý. Sladidlo je s výhodou umělé sladidlo, jako sacharin sodný nebo aspartam, s výhodou se použije aspartam, který je zastoupen v 0,5 až 1,5 % hmotnostních tablety. Tableta podle přítomného vynálezu je v podstatě bez cukru (bez sacharózy). Výhodná ochucovadla zahrnují ovocné příchutě, které mohou být přírodní či syntetické, jako je například peprmintová příchuť., třešňová či banánová příchuť, nebo jejich směs.

Sáčky obsahující jednu dávku podle přítomného vynálezu obsahují, kromě léčivé látky, excipienty, které běžně tyto sáčky obsahují, jako jsou sladidla, například aspartam, ochucovadla, například ovocnou příchuť, stejně jako silikagel, který působí jako exsikátor.

Kapsle podle přítomného vynálezu obsahují, kromě léčivé látky, excipienty, které běžně kapsle zahrnují, například škrob, laktózu, mikrokrystalickou celulózu, • · • · stearat hořečnatý. Kapsle se s výhodou připraví z látek, jako HPMC nebo kombinace želatiny a PEG.

Způsob přípravy krystalického amoxycilinu sodného je popsán v dokumentu EP-A-0 131 147 (Beecham Group plc.).

V dalším provedení může být poskytnuta fáze s pomalým uvolňováním jako samostatná složka, například jako samostatná tableta, takže jednotková dávka je poskytnuta jako kombinace běžné složky, ze které je amoxycilin uvolněn okamžitě, a dalšího prostředku, například tablety obsahující amoxycilin, ze které je amoxycilin uvolňován pomalu. Součet hmotností amoxycilinu v běžném prostředku a v prostředku s pomalým uvolňováním poskytne celkovou jednotkovou dávku. Proto může být například dávka 2000 mg poskytnuta prostřednictvím kombinace dvou existujících 500g amoxycilínových tablet s tabletou s pomalým uvolňováním obsahující 1000 mg amoxycilinu. Dávka 1750 mg může být dále poskytnuta podáním 875mg tablety (SmithKline Beecham) v kombinaci s tabletou s pomalým uvolňováním, která obsahuje 875 mg amoxycilinu. Dávka 1500 mg může být dále poskytnuta formou dvou tablet obsahujících 500 mg amoxycilinu v kombinaci s tabletou s pomalým uvolňováním, která obsahuje také 500 mg amoxycilinu. Následně, v dalším aspektu, poskytuje přítomný vynález kit sestávající z běžné tablety s okamžitým uvolňováním obsahující amoxycilin a z tablety s pomalým uvolňováním obsahující amoxycilin.

V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález farmaceutický prostředek s pomalým uvolňováním, s výhodou tabletu, obsahující amoxycilin (jako účinnou složku) ·· • ·· ·· · • · · • · · »

formulovaný s uvolňování zpomalujícím excipientem, který zapříčiňuje pomalé uvolňování amoxycilinu z prostředku, a vyj ma:

tablet obsahujících 750 mg amoxycilinu nebo méně, ve kterých je amoxycilin přítomen v zásadě ve formě trihydratu amoxycilinu; nebo tablet obsahujících 400 až 500 mg amoxycilinu, ve kterých je amoxycilin přítomen jako směs sestávající z alespoň 70 % trihydratu amqxycilinu a do 30 % amoxycilinu sodného v kombinaci s hydroxypropylmethylcelulózou jako uvolňování zpomalujícím excipientem.

Takovéto prostředky mohou obsahovat 100 až 1250 mg amoxycilinu, který může být ve formě trihydratu amoxycilinu nebo krystalického amoxycilinu sodného, nebo jejich směsi, a množství amoxycilinu může být například 500 mg, 875 mg nebo 1000 mg amoxycilinu. Vhodné excipienty pro pomalé uvolňování jsou ty, které byly pospány výše pro vrstvy s pomalým uvolňováním. Prostředek může obsahovat 1 až 25 %, s výhodou 2 až 15 %, výhodněji 4 až 10 % xanthanové gumy, nebo 10 až 25 %, s výhodou 15 až 20 % hydroxypropylmethylcelulózy, například Methocelu K100LV nebo Methocelu K4M. Alternativně mohou tyto prostředky obsahovat kyselinu citrónovou, popřípadě v kombinaci s xanthanovou gumou, jak bylo popsáno výše.

Formy jednotkové dávky podle přítomného vynálezu jsou s výhodou baleny v takových obalech, které zabraňují vlivu atmosférické vlhkosti, například v platech, pevně uzavřených láhvích nebo vysušených (exsikovaných) obalových vacích atd., které jsou v oboru známé. Láhve také s výhodou obsahují exsikující látku, a to za účelem uchování

Φ φ φ φ φφ klavulanatu. Výhodné láhve jsou HDPE láhve. Výhodná plata zahrnují za studená formovaná plata, kde každá jamka obsahuje jednu tabletu, nebo dvě tablety v případě, kdy je jednotková dávka tvořena dvěma tabletami, například 2 x 1000/62,5 mg tablety, za účelem zdokonalit compliance pacienta.

Bude oceněno, že se přítomná přihláška týká vynálezů, ve kterých léčivá látka sestává výhradně z amoxycilinu a netýká se vynálezů, ve kterých je léčivá látka amoxyci.Tin v kombinaci s klavulanatem draselným.

Přítomný vynález bude nyní popsán na příkladu s odkazy na přiložené ilustrace, kde:

Obr. 1 ukazuje strukturu různých typů vrstvených tablet podle přítomného vynálezu, konkrétně strukturu v podstatě cylindrických stlačených tablet, v podélné ose. Na obr. IA sestává tableta z prvé vrstvy (1) a druhé vrstvy (2), bez jakékoliv bariérové vrstvy či obalové vrstvy. Na obr. 1B sestává tableta z prvé vrstvy (1) a druhé vrstvy (2) a bariérové vrstvy (3), která je vložena mezi prvou a druhou vrstvu (1) a (2). Na obr. 1C sestává tableta z prvé vrstvy (1) , druhé vrstvy (2) a bariérové vrstvy (3), která je umístěna na zevní povrch druhé vrstvy (2). Na obr. ID sestává tableta z prvé vrstvy (1), druhé vrstvy (2) a bariérové vrstvy (3), která je vložena mezi prvou a druhou vrstvu (1) a (2), a dále z obalové vrstvy (4) , která částečně pokrývá celou tabletu. Tečkovaná čára značí možnost obalové vrstvy (4A), která povléká celou tabletu. Na obr. 1E sestává tableta z prvé vrstvy (1), druhé vrstvy (2) a třetí vrstvy (3) intermediární, která je umístěna ··· ··· iii • ··* · · · · · · · · · · · 4 4444 4 4 4 ·

4 4 4 · · · · ·

44·· ·4 ·· · ·· ··· mezi vrstvy (1) a (2). Všechny tři vrstvy (1), (2) a (3) obsahují účinnou složku.

Všechny publikace a odkazy, včetně, avšak bez omezení na, patentů a patentových přihlášek, které byly v tomto spisu citovány, jsou zde zahrnuty do odkazů v jejich plném znění, stejně, jako by každá jednotlivá publikace či odkaz byly specificky a individuálně označeny, že jsou zahrnuty v odkazu v jejich plném znění. Jakákoliv patentová přihláška, ke které tato přihláška nárokuje prioritu, je taktéž zahrnuta v odkazech v celém svém znění, stejně jako v případě výše uvedených publikací a odkazů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 lOOOmg tableta s modifikovaným uvolňováním

Název složky mg/tbl % hmot./hmot.

Vrstva s okamžitým uvolňováním

Trihydrat amoxycilinu	654,1*	40,88
Mikrokrystalická celulóza	216,6	13,28
Natrium-glykolat škrobu	18,0	1,12
Koloidní oxid křemičitý	6,3	0,39
Stearat hořečnatý	9,0	0,56
Celkem	900,0	56,23

(vrstva s okamžitým uvolňováním)

Vrstva s pomalým uvolňováním

Amoxycilin sodný 480,8** 30,05

9«

9

9 9

9 9 9 • 9 9999 • 9 ·

9

99 • 9 9 9

9 · • 99 9

9·9

9« 9999 • 9 99 • · 9 9

9

9··9 * ·

Mikrokrystalická celulóza	113,2	7,08
Xanthanová guma	14,0	0,87
Bezvodá kyselina citrónová	78,0	4,87
Koloidní oxid křemičitý	1,5	0,09
Stearat hořečnatý	14,0	0,87
Celkem	700,0	43,74

(vrstva s trvalým uvolňováním)

Povlečení v tenké vrstvě - Opadry YS-1-7700

Složení
Hydroxypropylmethylcelulóza	11,6
(2910 6 cp)
Hydroxypropylmethylcelulóza	11,6
(2910 15 cp)	3,9
Oxid titaničitý	15,1
Polyethylenglykol 3350	2,3
Polyethylenglykol 8000	2,3
Celková hmotnost	1635,2

povlečené tablety polyethylenglykol 3350 * ekvivalentní 562,5 mg amoxycilinu, vycházeje ze stanovení

86,0 %.

** ekvivalentní 437,5 mg amoxycilinu, vycházeje ze stanovení 91 %.

í

Příklad 2

1000/62,5mg tableta s modifikovaným uvolňováním

Vrstva s okamžitým uvolňováním a povlečení tenkou vrstvou jsou stejné, jako v příkladu 1 • 4 · * 9« * ·' · • 9 4«

9

9* ·«·· ·» ·

9 • 4 4 * 99··

9 ·

4« ·

4« 44 • 9 4 «

9 4

9 9 · • * · ·· 4994

Název složky mg/tbl % hmot./hmot .

Vrstva s pomalým uvolňováním

Amoxycilin sodný	480,8**	30,05
Mikrokrystalická celulóza	127,2	7,95
Bezvodá kyselina citrónová	78,0	4,87
Koloidní oxid křemičitý	1,5	0,09
Stearat hořečnatý	14,0	0,87
Celkem	700,0	43,74

(vrstva s pomalým uvolňováním) Celková hmotnost povlečené 1635,2 tablety **ekvivalent 437,5 mg amoxycilinu, vycházeje ze stanovení 91,0%.

Příprava tablet s modifikovaným uvolňováním $

Trihydrat amoxycilinu a mikrokrystalická celulóza (přibližně 90 % celkového množství) se namele, proseje a poté smísí se stearatem hořečnatým. Tato směs se stlačí válcovým kompaktorem Chilsonater, a namele se na granula s okamžitým uvolňováním. Zbývající stearat hořečnatý a mikrokrystalická celulóza, natrium-glykolat škrobu a koloidní oxid křemičitý se poté namelou, prosejí, přidají k těmto granulím a smísí se, za účelem přípravy kompresní směsi s okamžitým uvolňováním.

Krystalický amoxycilin sodný, mikrokrystalická celulóza (přibližně 70 % celkového množství) a bezvodá kyselina citrónová se namelou a smísí se s xanthanovou gumou (pokud se tato v konkrétním případě používá), stearatem hořečnatým (přibližně 70 % celkového množství) a koloidním oxidem křemičitým. Tato směs se poté stlačí « * ·· 4 válcovým kompaktorem Chilsonator a namele se, za účelem formace granul s pomalým uvolňováním. K těmto granulím se přidá se zbývající stearat hořečnatý a mikrokrystalická celulóza a smísí se za účelem formace kompresní směsi s pomalým uvolňováním.

Tyto dvě směsi se poté stlačí jako oddělené vrstvy v kompaktoru pro dvojvrstvě tablety, který je vybaven průbojníky měřícími 10,3 až 22,2 mm, které mají modifikovaný tvar zevního obalu. Nakonec se jádra tablet povlečou obalem z vodné tenké vrstvy s použitím vodné suspenze obsahující 15 % pevné složky, v povlékací pánvi o průměru 152,4 cm, která pojme nálož tablet o hmotnosti až 300 kg. Pánev je vybavena 4 sprejovými pistolemi a otáčí se rychlostí 3 až 5 otáček za minutu.

Příklad 3

Tableta s pomalým uvolňováním (875 mg)

a) Tableta obsahující amoxycilin sodný

Krystalický amoxycilin Sodný 91%*

Vysušená mikrokrystalická celulóza

Stearat hořečnatý Xanthanová guma S velikosti částice 0,074 Celkem mg/tbl % hmot./hmot

961,54 73,96

273,46 21,04

13,0 1,00

52,0 4,00 mm**

1300

100 • <·

b) Tableta obsahující amoxycilin sodný a kyselinu citrónovou

	mg/tableta	%
Krystalický amoxycilin	961,54	30,05
sodný
Vysušená mikrokrystalická	288,96	19,92
celulóza
Xanthanová guma	14,0	0,87
Stearat hořečnatý	14,50	1,00
Kyselina citrónová	156	10,75
Xanthanová guma	29,0	2,00
s velikostí částic 0,074 mm
Celkem	1450	100

c) Tableta obsahující trihydrat amoxycilinu

	mg/tbl	% hmot./hmot.
Trihydrat amoxycilinu 86%*	1017,4	78,26
Vysušená mikrokrystalická	217,6	16,74
celulóza
Stearat hořečnatý	13,0	1,00
Xanthanová guma	52,0	4,00
s velikostí částice 0,074	mm**
Celkem	1300	100

* upraveno dle síly amoxycilinové složky, odpovídá 875 mg amoxycilinu ** Xantural 75

Příklad 4 ί» · * « .

• 9 99

9 9 9 99

875mg tableta s modifikovaným uvolňováním

Vrstva s pomalým uvolňováním

Tato vrstva se připraví s použitím polovičních množství, než je uvedeno výše pro vrstvu s pomalým uvolňováním obsahující přibližně 438 mg amoxycilinu

Vrstva s pomalým uvolňováním I Trihydrat amoxycilinu (ekvivalentní 438 mg volné Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102)

Natrium-glykolat škrobu (Explotab)

Stearat horečnatý

Vrstva s pomalým uvolňováním II

507 mg kyseliny)

196,8

6,5

Trihydrat amoxycilinu 507 mg (ekvivalentní '43 8 mg volné kyseliny) Mikrokrystalická celulóza 206 (Avicel PH102)

Natrium-glykolat škrobu 34 (Explotab)

Mastek 67

Stearat horečnatý 25

Oxid křemičitý (Syloid)

Bariérové vrstvy

4 · · 4 9 4 · 4 4 · «94 449 9*4 4

4444 4 444 4 4 9

4444 44 «4 4 44 4444

Bariérové vrstvy a způsoby jejich přípravy jsou popsány v dokumentu WO 95/20946 (SmithKline Beecham).

Příprava tablet

Smísí se účinné složky, plnidla a ředidla (mikrokrystalická celulóza), přípravky ovlivňující uvolňování (pokud jsou přítomny), přípravky podporující rozpadání (zesítěný povidon, natrium-glykolat škrobu) atd. Přidají se lubrikační přípravky (mastek, stearat hořečnatý) a koloidní oxid křemičitý (Syloid 244) a v mixování se pokračuje po dobu jedné minuty. Kompletní směs se rozprostře na stlačovač tablet či válcový kompaktor (krok briketování), tento krok je následován redukcí velikosti (Apex, Fitzmill, Frewitt) a pasáží skrze oscilační síto či třídič částic dle velikosti (Kason, Sweco). Pokud jsou vlastnosti toku neuspokojivé, tak se krok briketování opakuje. Pro vrstvy s okamžitým a pomalým uvolňováním a pro vrstvu bariérovou, pokud je tato přítomna, se připraví zvláštní komprimované směsi.

V něktqrých případech, pokud je hustota hmoty poněkud nízká, může být nutné použít krok zahušťování (pretabletování a prosévání, stejně jako při způsobu briketování), a to za účelem dosažení nominální hmotnosti konkrétní vrstvy.

Směsi se poté stlačí jako oddělené vrstvy na stlačovači pro tablety za účelem formace dvojvrstvé tablety. Tablety mohou být poté potaženy bílým opakním povlakem, například produktem Opadry, Opaspray (Colorcon).

* · · » (h ► · 9« 99 «·· 9 19 » · « · · · · 9 · · © · · V ·* ί i * Σ ! ··;· * í I .*

99 9 9 9 9 9 9 99 9 99 9

Příklad 5

Způsoby testující rozpouštění

Uvolňování amoxycilinu z tablet do statického média se měří za použití <711> Testu rozpouštění, na přístroji 2 (Apparatus 2), popsáno v dokumentu USP 23, 1995.

Podmínky testu:

Teplota: 37,0 ± 0,5 °C

Médium: deionizovaná voda, 900 ml

Rychlost otáčení míchadla: 75 za minutu i

Způsoby:

Alikvoty média se odeberou pro stanovení po 15, 30,

45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 a 480 minutách, přičemž každý alikvot je simultánně nahrazen stejným objemem média, čímž se udržuje konstantní objem. Množství léčivé látky se určí UV spektrometrií, při vlnové délce 272 nm. Výsledný profil rozpouštění pro tablety z příkladu 1 a 2 je ilustrován na obr. 2.

Farmakokinetické zhodnocení prostředků in vivo

Biologická dostupnost dávek sestávajících z amoxycilinu a klavulanatu draselného se stanoví ve dvou studiích na lidských dobrovolnících - studii A a studii B. Nepředpokládá se, že by účinek amoxycilinové složky mohl být ovlivněn přítomností klavulanatu draselného.

Zahájí se dvě randomizované zkřížené studie na * · 4 · · 4 * ·· 44 « 4 · 4 ♦ 4 · ♦ A *

4444 4444 »4 « · 4 « · 4 4 4 44 4 4 4 4 4

4444 44 44 < «· 4444 zdravých dobrovolnících. Každá dávka se podá společně s přibližně 200 ml vody, při začátku lehké snídaně a po lačnění přes noc. Do zkumavek obsahujících EDTA se odeberou krevní vzorky v nominálních časech před podáním dávky a v čase 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 a 12 hodin po podání dávky na stanovení plazmatických hladin amoxycilinu a klavulanatu draselného. Vzorky se před zpracováním ochladí v ledové lázni. Plazma se oddělí centrifugaci za teploty 4 °C a přenese se do příslušně označených polypropylenových vzorkových kontejnerů a skladuje se zmrazená při teplotě přibližně - 70 °C, až do momentu stanovení.

Vzorky se stanovují na amoxycilin za použití způsobu založeného na precipitaci proteinů s acetonitrilem.

Amoxycilin se extrahuje z 50 μΐ lidské plazmy metodou proteinové precipitace za použití acetonitrilu obsahujícího vnitřní standard a kvantifikovaného prostřednictvím LC/MS/MS. Specificky se 50 μΐ lidské plazmy odpipetuje do Eppendorfovy zkumavky o objemu 1,5 ml, poté se přidá 200 μΐ acetonitrilu obsahující vnitřní standard [¹³CS]-amoxycilin. Zkumavka se uzavře, mixuje se tak, aby vznikl vír a protřepává po dobu přibližně 15 minut. Po centrifugaci vzorku po dobu 15 minut (přibližně 11 000 x g) se supernatant přenese do silanizovane autovzorkovaci kuželové nádoby o objemu 1,1 ml obsahující 200 μΐ 5mM roztoku octanu amonného. Alikvot extraktu se injikuje do analytického HPLC/MS/MS systému. Hmotnostní spektrometr se nastaví do pozitivního iontového režimu za paralelního použití Turbo IonSpray. Pro detekci složek, amoxycilinu a [¹³C6]-amoxycilinu se použije způsobu monitorování <ř · ·♦· « · *· ♦ ·· “» · © 9 · · ·

CO ····«··»··» © · « « · ····©*© « *' • « · © « · « · · ····«· «· Λ «·«··· vícečetných reakcí (Multiple Reaction Monitoring, MRM).

Tento způsob, MRM, zahrnuje (1) hmotnostní selekci charakteristického iontu požadovaného léčiva či vnitřního standardu na prvém čtyřpólovém analyzátoru hmoty; (2) fragmentaci vybraného iontu v kolizní buňce přístroje; (3) detekci fragmentovaného iontu, který je charakteristický pro zkoumanou .sloučeninu. Kvantifikace se provede porovnáním ploch chromatografických píků léčiva vůči ploše vnitřního standardu. Lineární odpovědi v poměrech ploch pod píky analyzovaného vzorku/vnitřního standardu se sledují na koncentrace analyzovaných vzorků pohybující se v rozmezí 0,05 μρ/ΓηΙ (dolní limit pro kvantifikaci; LLQ) až 10 μg/ml (horní limit pro kvantifikaci; ULQ).

QC vzorky se stanovují se vzorky každé várky proti jednotlivě připraveným kalibračním standardům. Výsledky QC vzorků se použijí pro stanovení výsledků pokusů den ode dne.

Údaje o hodnotách plazmatické koncentrace v čase pro každý jednotlivý subjekt v každém režimu se analyzují nonkompartmentovými metodami za použití programu non-kompartmentové farmakokinetické analýzy WinNonlin professional Version 1,5. Všechny výpočty jsou založeny na aktuálních vzorkovacích časech. Stanovované farmakokinetické parametry zahrnují maximální změřenou plazmatickou koncentraci (C_max) i

a čas, za kteřý je tato maximální plazmatická koncentrace dosažena (T_max) . Zjevná konstanta terminální eliminační rychlosti (1₂) se odvodí z log-lineární dispoziční fáze křivky závislosti koncentrace na čase za použití metody lineární regrese nejmenších čtverců za vizuálního sledování údajů pro určení příslušného počtu bodů pro výpočet l_z.

• · • · 4 • 4 » 4 • · · · ί» » · »4 4 «

« 4 «4 4 4··

Zjevný poločas terminální eliminace Tl/2 se vypočítá jako ln(2)/l_z.

Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase od času 0 až do momentu poslední kvantifikovatelné plazmatické koncentrace [AUC(O-t)] se stanoví s použitím lineárního pravidla pro lichoběžník pro každý další (inkrementální) lichoběžník a log-lichoběžníkového pravidla pro každý dekrementální lichoběžník [W. L. Chiou, J. Pharmacocinet. Biopharm. , £, 539 až 547 (1978)]. Plocha pod křivkou hodnot koncentrace v čase extrapolovaná na nekonečno [AUC(O-oo)] se vypočítá jako součet [AUC(O-t)] a C(t)/l_z, kde C(t) je predikovaná koncentrace získaná metodou log-lineární regresní analýzy v posledním měřitelném časovém bodu.

Čas, během kterého je koncentrace větší než minimální inhibiční plazmatická koncentrace (T>MIC) se i

vypočítá manuálně grafickou interpolací, přičemž se minimální plazmatické inhibiční koncentrace amoxycilinu stanoví na 4 μg/ml.

Střední profily koncentrace amoxycilinu v čase se derivují v každém nominálním vzorkovacím čase pro každý prostředek. V případech, kdy není hodnota po podání dávky kvantifikovatelná, byla jako střední hodnota stanovena hodnota 1/2 LLQ (0,050 μ9/ιη1) . V případech, kdy je vypočítaná střední hodnota méně než LLQ či je založena výše než 50 % NQ hodnot, se pro tento vzorkovací čas určí hodnota NQ.

Log_e-transformovaná hodnota C_max a netransformovaná

9 999 « * 9 9

9 9 9 9 9' 9 · · ·

CA 99999999999 · · · · · » 99 99 9 9 9 9

9999 99 99 9 «· ···· hodnota T>MIC pro každý prostředek se analyzují za použití Analysis of Covariance (ANCOVA) za uspořádání jediného termínu pro prostředek a za uspořádání údajů získaných analýzou referenčního prostředku jako společné proměnné.

Pro střední hodnoty každého prostředku se vykonstruují intervaly s 95% jistotou za použití residuální variance modelu. Pro hodnotu C_max se poté tyto odhady intervalu jistoty na logaritmické stupnici zpětně transformují, za účelem zisku 95% intervalů geometrického typu. Tyto výsledky se zqbrazí graficky.

Předpoklady podporující analýzy se ověří inspekcí reziduálních křivek. Homogenita variance se stanoví vynesením záměrných (studentizovaných) reziduí proti predikovaným hodnotám modelu, zatímco normální hodnoty se stanoví za použití křivek běžné pravděpodobnosti. Zvláštní pozornost se věnuje jakýmkoliv hodnotám ležícím mimo hodnoty pozorované u referenčního prostředku.

Studie A

První studie porovnává tři dávky s modifikovaným uvolňováním obsahující 1250/125 mg (prostředky I až III) a čtvrtou dávku 1500/125 mg (prostředek IV) proti dávce s okamžitým uvolňováním obsahující 1750/125 mg (prostředek V), a to následovně:

a) dávka obsahující 1750/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného sestávající z kombinace jedné tablety s modifikovaným uvolňováním obsahující 875/125 mg trihydratu 'amoxycilinu/klavulanatu a 4 % xanthanové gumy a jedné tablety s okamžitým uvolňováním obsahující 875 mg trihydratu amoxycilinu (prostředek I);

• «

b) dávka obsahující 1750/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného'sestávající z kombinace jedné tablety s modifikovaným uvolňováním obsahující 875/125 mg krystalického amoxycilinu sodného/klavulanatu a 4 % xanthanové gumy a jedné tablety s okamžitým uvolňováním obsahující 875 mg trihydratu amoxycilinu (prostředek II) ;

c) dávka obsahující 1750/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného sestávající z kombinace jedné tablety s modifikovaným uvolňováním obsahující 875/125 mg krystalického amoxycilinu sodného/klavulanatu draselného/ 156 mg kyseliny citrónové a 2 % xanthanové gumy a jedné tablety s okamžitým uvolňováním obsahující 875 mg trihydratu amoxycilinu (prostředek III);

d) dávka obsahující 1500/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného sestávající z kombinace jedné tablety s modifikovaným uvolňováním obsahující 500/125 mg krystalického amoxycilinu sodného/klavulanatu draselného a dvou tablet s okamžitým uvolňováním obsahující 500 mg trihydratu amoxycilinu (Amoxyl, SmithKline Beecham) (prostředek IV); a

e) dávka obsahující 1750/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného sestávající z kombinace jedné tablety s okamžitým uvolňováním obsahující 875/125 mg trihydratu amoxycilinu/klavulanatu (SmithKline Beecham) a jedné tablety s okamžitým uvolňováním obsahující 875 mg trihydratu amoxycilinu (Amoxyl, SmithKline Beecham) (prostředek V).

Výsledky

Prostředek

n'

C 1 ^max

T>MIC1,Z

AUC1'3

• *

I	8	12,75 (4,96)	4,5 (1,8)	47,83
II	8	18,56 (4,72)	4,0 (1,0)	57,46
III	8 .	13,03 (2,34)	5,73 (2,54)	54,93
IV	8	17,33 (4,66)	4,8 (0,9)	56,71
v	40	20,21 (6,09)	4,2 (0,9)	56,33

O standardní odchylka ¹ aritmetická střední hodnota ² T>MIC je čas (h) během kterého je koncentrace amoxycilinu = 4 pg/ml ³ plocha pod křivkou (0 až 12 hodin, pg.h/ml)

í.

Farmakokinetický profil je znázorněn na obr. 3.

Studie B

Druhá studie se zabývá dvěma dávkami s modifikovaným uvolňováním obsahující 2000/125 mg (prostředky VI až VII) oproti dávce s okamžitým uvolňováním obsahující 2000/125 mg (prostředek VIII), a to následovně:

a) dávka obsahující 2000/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného Sestávající ze dvou dvojvrstvých tablet podle příkladu 1 (prostředek VI);

b) dávka obsahující 2000/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného sestávající ze dvou dvojvrstvých tablet podle příkladu 2 (prostředek VII);

c) dávka obsahující 2000/125 mg amoxycilinu/klavulanatu draselného sestávající z kombinace tří tablet obsahujících 500 mg amoxycilinu (Amoxyl, SmithKline Beecham) a jedné tablety obsahující amoxycilin a klavulanat draselný (Augmentin, SmithKline Beecham) ♦ ·

• · *

• · · (prostředek VIII).

Výsledky

Prostředek	i	c 1	T>MIC1,2	T^IC1'3	AUC1'4
VI	7	17,41 (1,93)	6,0 (1,3)	4,8 (1,2)	74,9
VII	8	17,64 (6,02)	5,9 (1,3)	4,0 (1,3)	71,5
VIII	12	23,75 (5,73)	4,9 (1,1)	3,5 (1,0)	69,2

() standardní odchylka ¹ aritmetická gtřední hodnota ² T>MIC je čas (h) , během kterého je koncentrace amoxycilinu = 4 μ9/τη!

³ T>MIC je čas (h) během kterého je koncentrace amoxycilinu = 8 μ9/τη1 ⁴ plocha pod křivkou (0 až 12 hodin, μ9.1ι/ϊη1)

Porovnání AUC hodnot prostředků VI a VII (dvojvrstvé tablety) oproti prostředku VIII (tablety s okamžitým uvolňováním) Vykazuje, že absorpce amoxycilinové složky není snížena (kompromitována) formulováním části této složky do vrstvy s pomalým uvolňováním. To znamená, že nezbývá žádný extra, neabsorbovaný, amoxycilin, který by mohl jinak zapříčinit problémy v aborálnšjších částech GIT, například v důsledku nedostatečné absorpce a následné destrukci symbiotických baktérií.

i •4 4444

Pro prostředek VI bylo též nalezeno, že vnitřní variabilita v plazmatických koncentracích amoxycilinu je nižší než v případě prostředku VII. Tyto prostředky mají stejné složení, až na to, že prostředek VI obsahuje též ve vrstvě s pomalým uvolňováním 2 % xanthanové gumy.

Farmakckinetický profil plazmatické koncentrace amoxycilinu je znázorněn na obr. 4 (kde A je prostředek VI, B je prostředek VII, D je prostředek VIII).

Přítomný vynález se též týká prostředků, které jsou biologicky ekvivalentní tabletám prostředků VI a VII ve smyslu jak rychlosti tak šíře absorpce, například jak je definováno v publikaci US Food and Drug Administratíon, a jak je probíráno v tzv. Orange Book (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 19. vydání (1999)) .

Referenční údaje

Existující tableta Augmentinu obsahující 875/125 mg má hodnotu C_max 11,6 + 2,8 g/ml (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co, 52. vydání, 2802 (1998)). Čas, během kterého je koncentrace nad MIC je přibližně 40 % z dvanáctihodinového dávkovacího intervalu pro MIC = 2 g/ml a přibližně 30 % pro MIC = 4 g/ml (údaje poskytnuté

SmithKline Beecham).

(Patentové nároky pro národní fázi) • 9 9« • 9 9 • 9 9 99 99

9 9 · 9 9

9 9 9 9 9

9999999 9 9

9999 i!/ 6ooi'

PATETOVÉ NÁROKY

1. Použití amoxycilinu pro výrobu léčiva pro podání terapeuticky účinného množství amoxycilinu v rozmezí od 1900 do 2600 mg, v intervalech přibližně 12 hodin.

2. Použití podle nároku 1, kde dávkovači režim poskytne střední plazmatickou koncentraci amoxycilinu 4 pg/ml po dobu alespoň 4,4 hodiny a střední maximální plazmatickou koncentraci C_max amoxycilinu alespoň 12 pg/ml.

3. Použití amoxycilinu pro výrobu léčiva pro podání terapeuticky účinného množství amoxycilinu v rozmezí od 1400 do 1900 mg v intervalech asi 12 hodin, přičemž takovýto dávkový režim poskytuje střední plazmatickou koncentraci amoxycilinu 4 pg/ml po dobu alespoň 4,4 hodiny a střední maximální plazmatickou koncentraci C_max amoxycilinu alespoň 12 pg/ml.

4. Použití podle některého z nároků 1 nebo 3, kde je dávka dodána prostřednictvím prostředku s modifikovaným uvolňováním.

5. Použití podle nároku 4, kde dávka je 2000, 2250 nebo 2500 mg amoxycilinu.

6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, kde infekce je zapříčiněna mikroorganismy S. pneumoniae včetně na léčiva rezistentního a na penicilín rezistentního S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis a/nebo S. pyogenes.

4 4

4444 44

4 44 4·

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 · •4 4444444 4 4

4 4 4 4 4

4 44 4444 (Patentové nároky pro národní fázi)

7. Farmaceutický prostředek s modifikovaným uvolňováním, obsahující amoxycilin a uzpůsobený pro poskytnutí dávky 1400 až 2600 mg amoxycilinu, vyznačující se tím, že obsahuje prvou část amoxycilinu formulovanou s farmaceuticky přijatelnými excipienty, která umožňuje okamžité uvolňování první části amoxycilinu pro vytvoření fáze s okamžitým uvolňováním, a dále obsahuje druhou část amoxycilinu, která je formulována s farmaceuticky přijatelnými excipienty, a která umožní pomalé uvolnění druhé části amoxycilinu, za vytvoření fáze s pomalým uvolňováním.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, v y značující se tím, že poměr amoxycilinu ve fázi s okamžitým a pomalým i okamžitým uvolňováním je v rozmezí od 3:1 do 1:3.

9. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 7 nebo 8, vyznačující se tím, že obsahuje jednotkovou dávku v rozmezí od 700 do 1300 mg amoxycilinu nebo od 1400 do 2600 mg.

10. Farmaceutický prostředek podle některého nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že jednotková dávka je 1000 mg, 875 mg nebo 750 mg ± 5 % amoxycilinu; nebo 2000 mg, 1750 mg nebo 1500 mg ± 5 % amoxycilinu, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo nosiči.

11. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 7 až 10, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.

• 9

9

9

9999 (Patentové nároky pro národní fázi) ··

9

9999 99

12. Farmaceutická tableta podle některého z nároků 7 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje 1000 mg ± 5 % amoxycilinu, přičemž fáze s okamžitým uvolňováním zahrnuje přibližně 563 mg ± 5 % amoxycilinu a fáze s pomalým uvolňováním zahrnuje přibližně 438 mg ± 5 % amoxycilinu.

13. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 7 až 12, vyznačující se tím, že amoxycilin ve fázi s pomalým uvolňováním sestává v zásadě s krystalické sodné soli amoxycilinu.

14. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 7 až 13, vyznačující se tím, že jde o vrstvenou tabletu obsahující vrstvu s okamžitým uvolňováním, která obsahuje amoxycilin, a vrstvu s pomalým uvolňováním, která obsahuje amoxycilin a uvolňování zpomalující excípíent, přičemž tato tableta:

a) je tableta dvojvrstvá;

b) má alespoň tři vrstvy, včetně vrstvy s okamžitým uvolňováním a vrstvy s pomalým uvolňováním, a obsahuje alespoň 275 mg amoxycilinu v fázi vrstvy s okamžitým « uvolňováním;

c) má alespoň tři vrstvy, včetně vrstvy s okamžitým uvolňováním a vrstvy s pomalým uvolňováním, a excipient zpomalující uvolňování obsažený ve vrstvě s pomalým uvolňováním obsahuje xanthanovou gumu a/nebo farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu; nebo

d) má alespoň tři vrstvy, včetně vrstvy s okamžitým ·· (Patentové nároky pro národní fázi)

9· ·· • · · • ··· • ♦ • ·· · ·· uvolňováním a vrstvy s pomalým uvolňováním, přičemž amoxycilin je obsažen jako směs trihydratu amoxycilinu a sodné soli amoxycilinu v poměru 3:1 až 1:3.

15. Vrstvená tableta podle nároku 14, vyznačující se tím, že vrstva s pomalým uvolňování zahrnuje uvolňování zpomalující excipient, který se vybere z polymerů citlivých na pH; uvolňování zpomalující polymer, který vykazuje vysoký stupeň nabobtnání při kontaktu s vodou nebo vodnými médii; polymerní látku, která při kontaktu s vodou nebo vodnými médii vytváří gel; polymerní látku, která má jak bobtnavé, tak gelovací charakteristické vlastnosti při kontaktu s vodou či vodnými médii; hydrokoloid; látky založené na sacharidech neboli uhlohydrátech, proteinové látky nebo jejich směsi.

16. Vrstvená tableta podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvolňování zpomalující polymer vytvářející gel se vybere z methylcelulózy, karboxymethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy s nízkou molekulární hmotností, polyvinylalkoholů s nízkou molekulární hmotností, polyoxyethylenglykolů a nezesítěného polyvinylpyrrolidonu nebo xanthanové gumy.

17. Vrstvená tableta podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvolňování zpomalující excipient je xanthanová guma.

18. Vrstvená tableta podle nároku 17, vyznačující se tím, že xanthanová guma je přítomna v množství 1 až 25 % hmotnostních, vztaženo na vrstvu.

• · ·· ·· ♦ * · * · · • ·*· · ·

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99 (Patentové nároky pro národní fázi) ·· 9

99

9 9 9

9 ·

9999

19. Vrstvená tableta podle některého nároku 14 až 18, vyznačující se tím, že vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje 70 až 80 % amoxycilinu, 1 až 25 % xanthanové gumy, 10 až 20 % plnidel/kompresních pomůcek a běžná množství lubrikačních přípravků.

20. Vrstvená tableta podle některého z nároků 14 až 18, vyznačující se tím, že vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje sodnou sůl amoxycilinu, a vrstva s pomalým uvolňováním obsahuje farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinu, která je přítomna v molárním poměru 100:1 až 1:10 (poměr sůl amoxycilinu k organické kyselině)

21. Vrstvená tableta podle nároku 20, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinou je kyselina citrónová, která je přítomna v molárním poměru asi 50:1 až 1:2.

22. Vrstvená tableta podle nároku 20 nebo 21, vyznačující se tím, že dále obsahuje uvolňování zpomalující polymer schopný formovat gel, kterým je xanthanová guma zastoupená v množství 0,5 až 8 % hmotnostních vrstvy s pomalým uvolňováním.

23. Vrstvená tableta podle některého z nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že obsahuje 1000 mg + 5 % amoxycilinu, a zahrnuje ve vrstvě s pomalým uvolňováním přibližně 438 mg ± 5 % krystalické sodné soli amoxycilinu, přibližně 78 mg ± 10 % kyseliny citrónové a přibližně 2 % hmotnostní xanthanové gumy.

24. Farmaceutický prostředek, vyznačující

Claims (1)

1. (Patentové nároky pro národní fázi}* ** se t i m, že amoxycilin je přítomen jako směs trihydratu amoxycilinu a sodné soli amoxycilinu v poměru 3:1 až 1:3, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo nosiči.

   25. Stlačené granule pro použití ve farmaceutickém prostředku, které obsahují sodnou sůl amoxycilinu, mikrokrystalickou celulózu a organickou kyselinu nebo uvolňování zpomalující polymer či jejich směs.