CZ20014362A3 - 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby - Google Patents
4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014362A3 CZ20014362A3 CZ20014362A CZ20014362A CZ20014362A3 CZ 20014362 A3 CZ20014362 A3 CZ 20014362A3 CZ 20014362 A CZ20014362 A CZ 20014362A CZ 20014362 A CZ20014362 A CZ 20014362A CZ 20014362 A3 CZ20014362 A3 CZ 20014362A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- och
- coch
- aza
- demycarosyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003833 Wallach reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- -1 atom hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových sloučenin ze skupiny 17-členných azalidů, které mají antibakteriální účinnost. Podrobněji se tento vynález týká 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosinů obecného vzorce I
v němž
R znamená skupinu CHO, CH(OCH3)2 nebo CH2N[CH2(C6H5)]2,
R1 znamená atom vodíku nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo R2 a R3 společně znamenají skupinu =0,
R4 znamená hydroxyl a
R5 znamená atom vodíku nebo R4 a R5 společně znamenají skupinu =0, a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosin, nový semisyntetický makrolid ze skupiny 17-členných azalidů, byl připraven dvojitou transformací C-9 ketonu 16-členného
antibiotického 4'~demykarosyl-tylosinu (R. L. Hamill; Antibiotics and Chemotherapy 1961, 11, 32Č); A. Narandja a spol.: evropský patent č. 0 287 082 a N. Lopotar a spol.: evropský patent č. 0 410 433). Reduktivní aminací C-20 aldehydové skupiny v přítomnosti kyseliny mravenčí (Wallachova reakce, J. March Advanced Organic Chemistrý', třetí vydání 6-15, strana 799, Wiley, New York 1985) byl přípraven 4’-demykarosyl-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosin (N. Lopotar, HR patentová přihláška P940962A, 30. 11. 1994).
V oblasti techniky nebyly dosud popsány acylové estery s 1 až 3 atomy uhlíku 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosinu a 4'-demykarosyl-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosinu stejně jako 4-deoxy-4H-oxo- a 3-deoxy-3-oxo-deriváty 4’-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosinu a 4'-demykarosyl-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosinu, jejich acylové estery s 1 až 3 atomy uhlíku a způsob jejich výroby.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu se deriváty 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosinu obecného vzorce I
(I),
v němž
R znamená skupinu CHO, CH(OCH3)2 nebo CH2N[CH2(C6H5)]2,
R1 znamená atom vodíku nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo R2 a R3 společně znamenají skupinu =0,
R4 znamená hydroxyl a
R5 znamená atom vodíku nebo R4 a R5 společně znamenají skupinu =0, mohou vyrábět tak, že 20-dimethylacetál 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosinu obecného vzorce Ha a 4'-demykarosyl-20-deoxo-20dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosin obecného vzorce lib
Ha, R = CH(OCH3)2 lib, R = CH2N[CH2(C6H5)]2 se podrobí
a) O-acylaci anhydridy karboxylových kyselin s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou anhydridem kyseliny octové, v methylenchloridu během 15 minut až 1 hodiny za teploty místnosti a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2 nebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl, • · se popřípadě podrobí
A1) O-acylaci anhydridy karboxylových kyselin s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou anhydridem kyseliny octové, v methylenchloridu v přítomnosti organické báze, s výhodou triethylaminu a 4-dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru během 30 hodin za teploty místnosti a získané sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2 nebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl, se popřípadě podrobí
B) oxidaci hydrochloridem N-(3-dimethylamino-propyl)-N'-ethyl-karbodiimidu v přítomnosti dimethylsulfoxidu a trifluroacetátu pyridinu jako katalyzátoru v inertním rozpouštědle, s výhodou methylenchloridu, během 2 až 6 hodin za teploty od 10 °C do teploty místnosti a získané sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2 nebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 znamená atom vodíku a R4 a R5 společně znamenají skupinu =0, se popřípadě podrobí
C) methanolýze za teploty mísntosti po dobu 2 dnů a získané sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2 nebo 0Η2Ν[0Η2(06Η5)]2, R1 a R3 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, a R4 a R5 společně znamenají skupinu =0, se popřípadě podrobí
C1) alkalické methanolýze ve směsi methanolu a 25% amoniaku (4:1) za teploty od 5 °C do teploty místnosti během 20 až 60 hodin, takže se získají sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2 nebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 a R3 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, a R4 a R5 společně znamenají skupinu =0,
nebo se sloučenina získaná podle způsobu ad C1) obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 a R3 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, a R4 a R5 společně znamenají skupinu =0, popřípadě podrobí
D) hydrolýze acetálu ve směsi acetonitrilu a 0,1N kyseliny chlorovodíkové (1:1) po dobu 2 hodin za teploty místnosti, takže se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CHO, R1 a R3 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, a R4 a R5 společně znamenají skupinu =0, nebo sloučeniny získané podle způsobu ad A) obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2 nebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl, se popřípadě podrobí oxidaci způsobem popsaným v ad B) a získané sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2 nebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 společně znamenají skupinu =0, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atom vodíku, se popřípadě podrobí methanolýze způsobem popsaným v ad C), takže se získají sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2 nebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 a R3 společně znamenají skupinu =0 a R4 znamená hydroxyl, nebo sloučenina získaná podle způsobu ad B) obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 společně znamenají skupinu =0, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atom vodíku, se popřípadě podrobí hydrolýze acetálu podobným způsobem, jako je popsáno v ad
D), a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 společně znamenají skupinu =0, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atom vodíku, se popřípadě podrobí methanolýze způsobem popsaným v ad C), takže se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CHO, R1 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 a R3 společně znamenají skupinu =0 a R4 znamená hydroxyl, nebo se sloučenina získaná podle způsobu ad A) obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2i R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl, popřípadě podrobí hydrolýze acetálu způsobem popsaným v ad D), takže se získá sloučneina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl, nebo sloučeniny získané podle způsobu ad A1) obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2 nebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl, se popřípadě podrobí methanolýze způsobem popsaným v ad C), takže se získají sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2 nebo CH2N[CH2(C6H5)]2, R1, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, a R4 znamená hydroxyl, * · nebo sloučenina získaná podle způsobu ad A1) obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 znamená skupinu COCH3| R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl, se popřípadě podrobí hydrolýze acetálu způsobem popsaným v ad D) a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl, se popřípadě podrobí methanolýze způsobem popsaným v ad C), takže se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu CHO, R1, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, a R4 znamená hydroxyl.
Podle předloženého vynálezu se nové sloučeniny isolují konvenčním způsobem extrakce z vodných roztoků halogenovaných uhlovodíků, jako je methylenchlorid nebo chloroform, a odpařením organického rozpouštědla na suchý zbytek. Popřípadě dělení reakčních produktů nebo čištění produktů pro spektrální analýzy se provádění bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (Merck & Co., silikagel 60, velikost 0,063 až 0,037 mm) v rozpouštědlovém systému: CH2CI2-CH3OH-konc, NH4OH (90:9:1,5, systém A), CH2CI2-CH3OH (90:9, systém B) nebo CHCI3-CH3COCH3 (7:3, systém C).
Struktura nových sloučenin byla potvrzena spektrometrickými způsoby a hmotnostní analýzou.
Nové sloučeniny vykazovaly antibakteriální účinek a mohou se používat také jako meziprodukty pro výrobu nových 17-členných azalidových antiotik.
• *
Tento vynález je ilustrován, a v žádném případě není omezen, následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
20-Dimethylacetál 4'-demykarosyl-2',4'-di-O-acetyl-8a-aza-8a-homotylosinu (1)
20-Dimethylacetál 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosinu (5,0 g, 6,02 mmolu) se rozpustí v suchém methylenchloridu (50 ml). Přidá se anhydrid kyseliny octové (2,0 ml) a směs se míchá 15 minut za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do směsi vody s ledem (500 ml) a extrahuje se dvakrát methylenchloridem při pH 8,5. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaHCO3 a vodou, vysuší se (K2CO3) a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se tak produkt (1, 5,38 g, 97,8 % hmotn.), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (B): 0,44, Rf (C): 0,22. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1749, 1657, 1620, 1544, 1455, 1375, 1229, 1170 a 1063. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,16 (H-11), 5,69 (H-10), 5,66 (H-13), 4,96 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,88 (H-2'), 4,76 (H-4’), 4,63 (H-20), 4,58 (H-1), 4,33 (H-T), 4,17 (H-8), 3,61 (3-OCH3), 3,47 (2-OCH3), 3,56 (2 x 20-OCH3), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,05 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,74 (H-22), 1,17 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm):
179,1 (C-1), 169,8, 169,4 (2 x COCH3), 166,2 (9-CONH), 144,7 (C-11), 138,2 (C-13),
134,9 (C-12), 119,2 (C-10), 103,5 (C-20), 102,0 (C-1*), 100,9 (C-1), 72,5 (C-4), 71,4 (C-4'), 70,3 (C-2'), 65,6 (C-3), 61,5 (3-OCH3), 59,4 (2-OCH3), 50,4 (2 x 20-OCH3), 42,7 (C-8), 42,5 (C-4), 41,0 (3'-N(CH3)2), 40,5 (C-2), 34,3 (C-19), 21,8, 20,9 (2 x COCH3), 21,9 (C-21), 12,6 (C-22), 8,3 (C-18). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 917.
• · ·· 9 ·
Příklad 2
4'-Demykarosyl-2',4'-di-O-acetyl-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosin (2)
4'-Demykarosyl-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosin (2,8 g, 2,90 mmolu) se rozpustí v suchém methylenchloridu (30 ml). Přidá se anhydrid kyseliny octové (1,3 ml, 13,76 mmolu) a směs se míchá 15 minut za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do směsi vody s ledem (300 ml) a extrahuje se dvakrát methylenchloridem při pH 6,5. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaHCO3 a vodou, vysuší se (K2CO3) a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se tak produkt (2, 3,02 g, 98,9 % hmotn.), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (B): 0,38, Rf (C): 0,23. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1749,1651, 1633,1548,1454,1374, 1231,1169 a 1059. 1H NMR spektrum (CDCfe, δ, ppm): 7,25 až 7,41 (fenyl), 7,10 (H-11), 5,70 (H-13), 5,65 (H-10), 4,89 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,84 (H-21), 4,74 (H-4'), 4,60 (H-1), 4,15 (H-1·), 3,62 (3”-OCH3), 3,61 (20-N-CH2-fenyl), 3,58 (20-CH2-fenyl), 3,51 (2-OCH3), 2,32 (3'-N(CH3)2), 2,06 (COCH3), 2,00 (COCH3), 1,72 (H-22), 1,12 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 173,4 (C-1), 169,9, 169,5 (2 x COCH3), 166,1 (9-CONH), 144,8 (C-11), 137,9 (C-13), 135,2 (C-12), 119,3 (C-10), 102,3 (C-1’), 101,0 (C-1), 72,5 (C-4), 71,4 (C-4'), 70,4 (C-2'), 66,0 (C-3), 61,5 (3-OCH3), 59,5 (2-OCH3),
52,2 (C-20), 42,9 (C-8), 42,4 (C-4), 41,0 (3'-N(CH3)2), 38,7 (C-2), 29,4 (C-19), 21,8 (C-21), 21,1, 21,0 (2 x COCH3), 12,7 (C-22), 8,4 (C-18), 20-N(CH2C6H5)2, 139,8, 129,1,128,0,126,6, 57,9. Hmotnostní spektrum (FAB, MH*) 1052.
Příklad 3
20-Dimethylacetál 4,-demykarosyl-2',4',4-tri~O-acetyi-8a-aza-8a-homotylosinu (3)
Sloučenina 1 (4,0 g, 4,37 mmolu) se rozpustí v suchém methylenchloridu (100 ml). Přidá se triethylamin (7,0 ml), 4-dimethylaminopyridin (0,12 g) a anhydrid kyseliny octové (0,42 ml, 4,45 mmolu) a potom se tato reakční směs nechá stát 26 hodin za
• · * ·· ·· * ·* · ·· · • · · · · • · · · ·* *·· ·* ···· teploty místnosti. Isolace produktu se provede způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se tak produkt (3, 4,08 g, 97,7 % hmotn.), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (A): 0,65, Rf (C): 0,54. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1749, 1655, 1618, 1546, 1454, 1374, 1233, 1171 a 1052. 1H NMR spektrum (CDCfe, δ, ppm): 7,16 (H-11), 5,69 (H-10), 5,65 (H-13), 4,89 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,88 (H-2'), 4,76 (H-4’), 4,64 (H-1), 4,59 (H-20), 4,33 (H-1’), 4,18 (H-8), 3,52 (3-OCH3), 3,46 (2-OCH3), 3,36 (20-OCH3), 3,35 (20-OCH3), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 2,05 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,74 (H-22), 1,16 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCfe, δ, ppm): 173,1 (C-1),
170,1, 169,8, 169,4 (3 x COCH3), 166,1 (9-CONH), 144,7 (C-11), 138,0 (C-13), 134,9 (C-12), 119,2 (C-10), 103,7 (C-20), 102,1 (C-1'), 100,9 (C-1), 74,5 (C-4”), 71,4 (C-4'),
70,3 (C-2'), 65,6 (C-3), 61,3 (3-OCH3), 59,3 (2-OCH3), 53,7 (20-OCH3), 50,6 (20-OCH3), 42,7 (C-8), 42,6 (C-4), 41,0 (3'-N(CH3)2), 40,5 (C-2), 34,5 (C-19), 21,9 (C-21), 21,1, 21,0, 20,7 (3 x COCH3), 12,7 (C-22), 8,3 (C-18). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 959.
Příklad 4
4'-Demykarosyl-2',4',4-tri-O-acetyl-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosin (4)
Sloučenina 2 (2,8 g, 2,66 mmolu) se rozpustí v suchém methylenchloridu (60 ml). Přidá se triethylamin (3,7 ml), 4-dimethylaminopyridin (0,07 g) a anhydrid kyseliny octové (0,25 ml, 1,64 mmolu). Potom se tato reakční směs nechá stát 26 hodin za teploty místnosti. Isolace produktu se provede způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se tak produkt (4, 2,7 g, 92,9 % hmotn.), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (B): 0,55, Rf (C): 0,47. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1747, 1651, 1632, 1538, 1453, 1372, 1233, 1170 a 1051. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,22 až 7,41 (fenyl), 7,10 (H-11), 5,70 (H-13), 5,65 (H-10), 4,91 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,86 (H-2'), 4,74 (H-4'), 4,66 (H-1), 4,46 (H-4), 4,15 (H-1'), 3,61 (2 x 20-N-CH2-fenyl), 3,53 (3-OCH3), 3,50 (2-OCH3), 2,32 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 2,06 (COCH3), 2,00 (COCH3), 1,72 (H-22), 1,12 (H-21), 0,78 (H-18). 13C NMR spektrum (CDCfe, δ, ppm): 173,3 (C-1),
170,1, 169,9, 169,5 (3x COCH3), 166,1 (9-CONH), 144,8 (C-11), 137,9 (C-13), 135,2 (C-12), 119,3 (C-10), 102,3 (C-1'), 101,0 (C-1), 74,6 (C-4), 71,4 (C-4'), 70,4 (C-2’), 66,0 (C-3), 61,5 (3-OCH3), 59,3 (2”-OCH3), 52,2 (C-20), 42,9 (C-8), 42,4 (C-4), 41,0 (3'-N(CH3)2), 38,7 (C-2), 29,4 (C-19), 21,8 (C-21), 21,1, 21,0, 20,7 (3 x COCH3), 12,7 (C-22), 8,4 (C-18), 2-N(CH2C6H5), 139,8, 129,1, 128,0, 126,6, 57,9. Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 1094.
Příklad 5
20-Dimethylacetál 4,-demykarosyl-2',4'-di-O-acetyl-4-deoxy-4-oxo-8a-aza-8a-homotylosinu (5)
Roztok trifluoracetátu pyridinu (1,0 g, 5,24 mmolu) v methylenchloridu (10 ml) se přikape při 15 °C k roztoku sloučeniny 1 (1,0 g, 1,09 mmolu), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,0 g, 5,22 mmolu) a dimethylsulfoxidu (1,0 ml, 14,10 mmolu) v methylenchloridu (20 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti, potom se nalije do vody (150 ml) a po oddělení organické vrstvy se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaHCO3 a vodou, vysuší se (K2CO3) a za sníženého tlaku se odpaří na suchý odparek. Získá se tak surový produkt (0,95 g), který se vyčistí bleskovou chromatografii na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem B. Získá se tak produkt (5, 0,45 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (B): 0,52. IČ spektrum (KBr, cm‘1): 1749, 1657, 1620, 1542, 1455, 1375, 1230, 1172 a 1060. 1H NMR spektrum (CDCb, δ, ppm): 7,16 (H-11), 5,71 (H-10), 5,64 (H-13), 4,97 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,88 (H-21), 4,76 (H-4’), 4,60 (H-20), 4,63 (H-1), 4,33 (H-1’), 4,17 (H-8), 3,98 (H-5), 3,78 (H-3), 3,58 (3-OCH3), 3,52 (2-OCH3), 3,36 (20-OCH3), 3,35 (20-OCH3), 3,30 (H-2), 2,33 (3’-N(CH3)2), 2,05 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,76 (H-22), 1,34 (H-6), 1,17 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 202,4 (C-4), 173,1 (C-1), 169,9, 169,5 (2 x COCH3), 166,1 (9-CONH), 144,6 (C-11), 137,6 (C-13), 135,3 (C-12),
119,5 (C-10), 103,6 (C-20), 103,1 (C-1”), 102,1 (C-1'), 85,3 (C-3), 84,2 (C-2”), 73,3 (C-5), 71,3 (C-4'), 70,3 (C-2*), 65,6 (C-3), 60,2 (3-OCH3), 59,1 (2-OCH3), 53,7
(20-OCH3), 50,5 (2O-OCH3), 42,7 (C-8), 42,6 (C-4), 41,0 (3’-N(CH3)2), 40,7 (C-2), 34,4 (C-19), 21,9 (C-21), 21,1, 21,0 (2 x COCH3), 14,0 (C-6), 12,7 (C-22), 8,34 (C-18). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 915.
Příklad 6
4'-Demykarosyl-2',4'-di-O-acetyl-4-deoxy-4-oxo-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosin (6)
Roztok trifluoracetátu pyridinu (0,6 g, 3,11 mmolu) v methylenchloridu (6 ml) se přikape při 15 °C k roztoku sloučeniny 2 (0,6 g, 0,57 mmolu), hydrochloridu 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,6 g, 3,14 mmolu) a dimethylsulfoxidu (0,45 ml, 6,35 mmolu) v methylenchloridu (20 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti. Isolace produktu se provede stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 5. Získá se tak surový produkt (0,54 g), který se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem B. Získá se tak produkt (6, 0,28 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (B) 0,48, Rf (C) 0,33. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1747, 1651, 1633, 1548, 1454, 1372, 1231 a 1058. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,25 až 7,41 (fenyl), 7,12 (H-11), 5,70 (H-13), 5,65 (H-10), 4,94 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,82 (H-2'), 4,74 (H-41), 4,65 (Η-Γ), 4,11 (Η-Γ), 3,98 (H-5), 3,78 (H-3), 3,62 (20-N-CH2-fenyl), 3,58 (20-CH2-fenyl), 3,55 (3-OCH3), 3,49 (2-OCH3), 2,32 (3'-N(CH3)2), 2,06 (COCH3), 2,00 (COCH3), 1,74 (H-22), 1,36 (H-6),
1,12 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 202,4 (C-4), 173,4 (C-1), 169,8,
169,3 (2 x COCH3), 166,1 (9-CONH), 144,6 (C-11), 137,0 (C-13), 135,6 (C-12), 119,6 (C-10), 103,0 (C-1), 102,2 (C-11), 85,3 (C-3), 84,8 (C-2), 73,3 (C-5), 71,4 (C-4’), 70,4 (C-2'), 65,9 (C-3), 60,3 (3-OCH3), 59,1 (2-OCH3), 52,2 (C-20), 42,9 (C-8), 42,4 (C-4),
40,9 (3'-N(CH3)2), 38,7 (C-2), 29,4 (C-19), 21,8 (C-21), 21,1, 21,0 (2 x COCH3), 14,0 (C-6), 12,8 (C-22), 8,4 (C-18), 20-N(CH2C6H5)2 139,6, 129,9, 128,0, 126,6 a 57,8. Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 1050.
·· ·« • « 1
Příklad 7
20-Dimethylacetál 4'-demykarosyl-2',4',4-tri-O-acetyl-3-deoxy-3-oxo-8a-aza-8a-homotylosinu (7)
Roztok trifluoracetátu pyridinu (3,0 g, 15,72 mmolu) v methylenchloridu (30 ml) se přikape při 15 °C k roztoku sloučeniny 3 (2,0 g, 2,09 mmolu), hydrochloridu 1-(3-dimethylamÍnopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (3,0 g, 15,66 mmolu) a dimethylsulfoxidu (2,9 ml, 40,89 mmolu) v methylenchloridu (50 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Isolace produktu se provede způsobem popsaným v příkladu 5. Získá se tak surový produkt (1,95 g), který se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem C. Získá se produkt (7, 1,3 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (C) 0,58. IČ spektrum (KBr, cm1): 1749, 1655, 1618, 1546, 1454, 1374, 1233, 1171 a 1052.1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 6,90 (H-11), 5,76 (H-10), 5,43 (H-13), 4,96 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,88 (H-2), 4,79 (H-4), 4,66 (H-1), 4,40 (H-1'), 4,18 (H-8), 3,55, 3,32 (H-2), 3,52 (3-OCH3), 3,49 (2-OCH3), 3,30 (20-OCH3), 3,29 (20-OCH3), 2,34 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 2,06 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,75 (H-22), 1,10 (H-21), 1,07 (H-18). 13C NMR spektrum (CDCIs, δ, ppm): 205,6 (C-3), 172,9 (C-1), 170,1, 169,8, 169,4 (3 x COCH3), 166,1 (9-CONH), 144,1 (C-11), 138,0 (C-13), 134,9 (C-12), 119,6 (C-10), 103,7 (C-20),
102,1 (C-1), 100,9 (C-1), 74,5 (C-4), 71,4 (C-4), 70,3 (C-2), 61,3 (3-OCH3), 59,3 (2-OCH3), 53,7 (20-OCH3), 50,6 (20-OCH3), 46,5 (C-2), 44,2 (C-4), 42,0 (C-8), 41,0 (3'-N(CH3)2), 34,5 (C-19), 21,9 (C-21), 21,1, 21,0, 20,7 (3 x COCH3), 17,6 (C-18), 12,7 (C-22). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 597.
• φ φφ • φ φ φ φ φ φ φφφ φφ φφφφ • φ
Příklad 8
4'-Demykarosyl-2',4',4-tri-O-acetyl-3-deoxy-3-oxo-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosinu (8)
Roztok trifluoracetátu pyridinu (2,0 g, 10,36 mmolu) v methylenchloridu (10 ml) se přikape při 15 °C k roztoku sloučeniny 4 (1,0 g, 1,09 mmolu), hydrochloridu 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,04 g, 10,44 mmolu) a dimethylsulfoxidu (1,6 ml, 22,56 mmolu) v methylenchloridu (20 ml). Reakční směs se míchá 6 hodin za teploty místnosti. Isolace produktu se provede stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 5. Získá se tak surový produkt (0,96 g), který se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem B. Získá se tak produkt (8, 0,62 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (B) 0,60. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1748, 1633, 1538, 1454, 1373, 1231 a 1052. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,22 až 7,40 (fenyl), 6,89 (H-11), 5,66 (H-10), 5,49 (H-13), 4,96 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,81 (H-21), 4,74 (H-41), 4,66 (H-1), 4,42 (H-4), 4,15 (H-T), 4,12 (H-8), 3,78, 3,38 (H-2), 3,51 (2 x 20-N-CH2fenyl, 3-OCH3), 3,48 (2-OCH3), 2,32 (3’-N(CH3)2), 2,22 (H-4), 2,09 (COCH3), 2,06 (COCH3), 2,00 (COCH3), 1,72 (H-22), 1,10 (H-21), 1,08 (H-18). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 206,7 (C-3), 172,7 (C-1),
170,1, 169,9, 169,5 (3x COCH3), 166,1 (9-CONH), 144,0 (C-11), 136,5 (C-12), 135,0 (C-13), 119,9 (C-10), 102,7 (C-1'), 100,9 (C-1), 74,6 (C-4), 71,3 (C-41), 70,3 (C-2'),
61,3 (3-OCH3), 59,3 (2-OCH3), 51,7 (C-20), 47,7 (C-2), 44,5 (C-4), 42,0 (C-8), 41,0 (3'-N(CH3)2), 28,6 (C-19), 22,0 (C-21), 21,0, 20,7 (3 x COCH3), 17,8 (C-18), 13,1 (C-22), 20-N(CH2C6H2), 140,1, 128,9, 128,0, 126,4, 57,9. Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 1092.
• 4
Příklad 9
20-Dimethylacetál 4'-demykarosyl-4-deoxy-4-oxo-8a-aza-8a-homotylosinu (9)
Sloučenina 5 (0,65 g, 0,71 mmolu) se rozpustí v methanolu (20 ml) a nechá se stát 48 hodin za teploty místnosti. K reakčnímu roztoku se přidá nasycený roztok NaHCO3 a roztok se dvakrát extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se promyjí vysuší (K2CO3) a za sníženého tlaku se odpaří na suchý odparek. Získá se tak surový produkt (0,45 g), který se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem A. Získá se tak produkt (9, 0,20 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (A) 0,27. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1749, 1657, 1620, 1542, 1455, 1375, 1230, 1172 a 1060.1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,16 (H-11), 5,72 (H-10), 5,67 (H-13), 4,99 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,60 (H-20), 4,63 (H-1), 4,33 (H-1 ’), 4,17 (H-8), 3,98 (H-5), 3,78 (H-3), 3,58 (3-OCH3), 3,52 (2-OCH3), 3,46 (H-2), 3,36, 3,35 (2 x 20-OCH3), 3,30 (H-2), 3,06 (H-4'), 2,33 (3'-N(CH3)2), 1,76 (H-22), 1,34 (H-6), 1,17 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 202,4 (C-4),
173,1 (C-1), 166,1 (9-CONH), 144,6 (C-11), 137,6 (C-13), 135,3 (C-12), 119,5 (C-10),
103.6 (C-20), 103,0 (C-1), 102,1 (C-1*), 85,3 (C-3), 84,2 (C-2), 73,3 (C-5), 65,6 (C-3), 60,2 (3-OCH3), 59,1 (2-OCH3), 53,7 (20-OCH3), 50,5 (20-OCH3), 42,7 (C-8),
42.6 (C-4), 41,0 (3'-N(CH3)2), 40,7 (C-2), 34,4 (C-19), 21,9 (C-21), 14,0 (C-6), 12,7 (C-22), 8,3 (C-18). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 831.
Příklad 10
4'-Demykarosyl-4-deoxy-4-oxo-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosin (W)
Sloučenina 6 (0,30 g, 0,73 mmolu) se rozpustí v methanolu (20 ml) a nechá se stát 30 hodin za teploty místnosti. Po přidání vody (50 ml) se produkt isoluje extrakcí chloroformem při pH 4,5 a 7,5. Spojené chloroformové extrakty se při pH 7,5 vysuší (K2CO3) a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se produkt (0,17 g), který se vyčistí • · bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem A. Získá se tak produkt (10, 0,08 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (A) 0,49. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1715, 1655, 1619, 1542, 1454, 1377, 1168 a 1082. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,25 až 7,41 (fenyl), 7,12 (H-11), 5,70 (H-13), 5,65 (H-10), 4,94 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,84 (H-2'), 4,74 (H-4'), 4,60 (H-1), 4,15 (H-T), 3,98 (H-5), 3,78 (H-3), 3,62 (3-OCH3), 3,61 (20-N-CH2-fenyl), 3,58 (20-CH2-fenyl), 3,51 (2-OCH3), 3,46 (H-21), 3,01 (H-4'), 2,32 (3'-N(CH3)2), 1,72 (H-22), 1,12 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 202,4 (C^T), 173,4 (C-1), 166,1 (9-CONH), 144,7 (C-11), 137,1 (C-13), 135,6 (C-12), 119,7 (C-10), 104,2 (C-1'), 103,0 (C-1), 85,4 (C-3), 84,9 (C-2), 73,3 (C-5), 66,4 (C-3), 59,8 (3-OCH3), 58,6 (2-OCH3), 52,2 (C-20), 43,3 (C-8), 42,3 (C-4), 41,5 (3'-N(CH3)2), 38,7 (C-2), 29,4 (C-19), 22,0 (C-21), 14,0 (C-6), 12,8 (C-22), 9,1 (C-18), 20-N(CH2C6H5)2 139,8, 129,1, 128,0, 126,6 a 58,0. Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 967.
Příklad 11
20-Dimethylacetál 4'-demykarosyl-4-O-acetyl-3-deoxy-3-oxo-8a-aza-8a-homotylosinu (11)
Sloučenina 7 (0,70 g, 0,73 mmolu) se rozpustí v methanolu (50 ml) a nechá se stát 24 hodin za teploty místnosti. Produkt se isoluje způsobem popsaným v příkladu
9. Získá se tak surový produkt (0,62 g), který se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem A. Získá se produkt (11, 0,40 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (A) 0,44. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1749,1657, 1620, 1544, 1455, 1375, 1229, 1170 a 1063.1H NMR spektrum (CDCfe, δ, ppm): 6,87 (H-11), 5,77 (H-10), 5,44 (H-13), 5,18 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,88 (H-2’), 4,64 (H-1), 4,44 (H-4), 4,30 (H-1'), 4,17 (H-8), 3,93 (H-5), 3,89 (H-3), 3,53 (3-OCH3), 3,50, 3,26 (H-2), 3,48 (2-OCH3), 3,30 (20-OCH3), 3,29 (20-OCH3), 2,53 (3'-N(CH3)2),
2,12 (COCH3), 1,75 (H-22), 1,25 (H-18). 13C NMR spektrum (CDCfe, δ, ppm): 205,4 (C-3), 172,9 (C-1), 170,1 (COCH3), 167,4 (9-CONH), 143,4 (C-11), 136,2 (C-12),
134,6 (C-13), 120,7 (C-10), 104,2 (C-1'), 103,9 (C-20), 100,8 (C-1), 74,5 (C-4), 70,9 • fc «fcfc· (C-2'), 70,5 (C-2'), 61,3 (3-OCH3), 59,0 (2-OCH3), 52,6 (20-OCH3), 52,1 (20-OCH3),
45,9 (C-2), 44,4 (C-4), 42,5 (C-8), 41,4 (3'-N(CH3)2), 33,8 (C-19), 22,0 (C-21), 20,7 (COCH3), 17,5 (C-18), 12,9 (C-22). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 873.
Příklad 12
4'-Demykarosyl-4-O-acetyl-3-deoxy-3-oxo-20-deoxy-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosin (12)
Sloučenina 8 (1,20 g, 10,99 mmolu) se rozpustí v methanolu (100 ml) a nechá se stát 24 hodin za teploty místnosti. Po přidání vody (100 ml) k reakčnímu rozotku se produkt isoluje extrakcí methylenchloridem při pH 6,5. Spojené organické extrakty se vysuší (K2CO3) a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se tak surový produkt (1,0 g), který se vyčistí bleskovou chromatografii na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem A. Získá se tak produkt (12, 0,52 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (A) 0,65. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1745,1650, 1622,1537, 1454, 1373, 1233, 1166 a 1058. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,25 až 7,41 (fenyl), 6,90 (H-11), 5,67 (H-10), 5,52 (H-13), 4,98 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,67 (H-1), 4,45 (H-4), 4,17 (H-1'), 4,02 (H-8), 3,61 (20-CH2-fenyl), 3,53 (3-OCH3), 3,52 (20-CH2-fenyl), 3,50 (2-OCH3), 3,76, 3,32 (H-2), 2,52 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 1,73 (H-22), 1,21 (H-18), 1,08 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCfe, δ, ppm): 205,3 (C-3), 172,5 (C-1), 170,1 (COCH3), 167,2 (9-CONH), 143,9 (C-11), 135,9 (C-12), 135,4 (C-13), 120,0 (C-10),
103,9 (C-1'), 100,9 (C-11), 74,6 (C-4), 70,7 (C4'), 70,4 (C-2'), 61,3 (3-OCH3), 59,3 (2-OCH3), 51,6 (C-20), 46,1 (C-2), 44,5 (C4), 43,3 (C-8), 41,0 (3'-N(CH3)2), 28,8 (C-19), 22,0 (C-21), 20,7 (COCH3), 17,8 (C-18), 12,9 (C-22), 20-N(CH2C6H2) 139,9, 128,8,128,0,126,5, 58,0. Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 1008.
Příklad 13
20-Dimethylacetál 4'-demykarosyl-4-O-acetyl-8a-aza-8a-homotylosinu (13)
Sloučenina 3 (0,5 g, 0,52 mmolu) se rozpustí v methanolu (20 ml) a nechá se stát 24 hodin za teploty místnosti. Isolace produktu se provede způsobem popsaným v příkladu 9. Získá se surový produkt (0,43 g), který se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem A. Získá se tak produkt (13, 0,32 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (A) 0,32. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1739, 1656, 1616, 1541, 1455, 1376, 1237, 1170 a 1062. 1H NMR spektrum (CDCb, δ, ppm): 7,15 (H-11), 5,71 (H-10), 5,66 (H-13), 4,97 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,64 (H-1), 4,62 (H-20), 4,44 (H-4), 4,24 (Η-Γ), 4,18 (H-8), 3,53 (3-OCH3), 3,47 (2-OCH3), 3,37 (20-OCH3), 3,36 (20-OCH3), 2,50 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 1,75 (H-22), 1,17 (H-21). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 875.
Příklad 14
4'-Demykarosyl-4-O-acetyl-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosin (14)
Sloučenina 4 (0,75 g, 0,69 mmolu) se rozpustí v methanolu (20 ml) a nechá se stát 24 hodin za teploty místnosti. Produkt se isoluje způsobem popsaným v příkladu 12. Získaný surový produkt (0.66 g) se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem A. Získá se tak produkt (14, 0,45 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (A) 0,50. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1740, 1657, 1621, 1538, 1454, 1373, 1236, 1169 a 1054.1H NMR spektrum (CDCb, δ, ppm): 7,25 až 7,41 (fenyl), 7,10 (H-11), 5,69 (H-13), 5,65 (H-10), 4,96 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,66 (H-1), 4,45 (H-4), 4,14 (H-8), 4,07 (H-1'), 3,59 (20-N-CH2-fenyl), 3,56 (20-CH2-fenyl), 3,53 (3-OCH3), 3,50 (2-OCH3), 2,49 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 1,73 (H-22), 1,11 (H-21), 0,94 (H-18). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 1010.
• · 9 9
9 9
9 9 »
9 ·
9999 ··«
Příklad 15
20-Dimethylacetál 4'-demykarosyl-3-deoxy-3-oxo-8a-aza-8a-homotylosinu (15)
Sloučenina 11 (0,40 g, 0,46 mmolu) se rozpustí ve směsi methanolu s koncentrovaným hydroxidem amonným (4:1, 50 ml) a nechá se stát 60 hodin za teploty 5 °C. Reakční roztok se odpaří na olejovitý zbytek a produkt se pak isoluje způsobem popsaným v příkladu 9. Získá se surový produkt (0,25 g), který se vyčistí bleskovou chromatografii na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem A. Získá se tak produkt (15, 0,15 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (A) 0,39. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1739, 1714, 1650, 1620, 1544, 1455, 1375, 1170 a 1063. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 6,87 (H-11), 5,77 (H-10), 5,44 (H-13), 5,18 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,60 (H-20), 4,64 (H-1), 4,33 (H-1’), 4,17 (H-8), 3,93 (H-5), 3,89 (H-3), 3,53 (3-OCH3), 3,50, 3,26 (H-2), 3,48 (2-OCH3), 3,30 (20-OCH3), 3,29 (20-OCH3), 2,33 (3'-N(CH3)2), 1,75 (H-22), 1,25 (H-18). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 831.
Příklad 16
4'-Demykarosyl-3-deoxy-3-oxo-20-deoxo-20-dibenzylamino-8a-aza-8a-homotylosin (16)
Sloučenina 12 (0,78 g, 0,77 mmolu) se rozpustí ve směsi methanolu s koncentrovaným hydroxidem amonným (4:1, 50 ml) a nechá se stát 24 hodin za teploty místnosti. K reakčnímu roztoku se přidá voda (80 ml) a extrahuje se dvakrát methylenchloridem při pH 7,5. Spojené organické extrakty se vysuší (K2CO3) a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se produkt (0,66 g), který se vyčistí bleskovou chromatografii na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem A. Získá se tak produkt (16, 0,32 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (A) 0,55. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1739, 1714, 1650, 1622, 1538, 1454, 1376, 1167 a 1082.1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 7,25 až 7,41 (fenyl), 6,90 (H-11), 5,66 (H-13), 5,53 (H-10), 5,28 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,61 (H-1), 4,16 (H-1'), 4,03 (H-8), 3,62 (20-CH2-fenyl), 3,61 • ·
(3-OCH3, 20-CH2-fenyl), 3,51 (2-OCH3), 3,78, 3,38 (H-2), 2,5 (3'-N(CH3)2), 2,38 (H-4), 1,72 (H-22), 1,21 (H-18), 1,08 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 205,3 (C-3),
172,5 (C-1), 167,2 (9-CONH), 143,9 (C-11), 135,9 (C-12), 135,6 (C-13), 120,0 (C-10),
103,9 (C-1'), 101,1 (C-1'), 72,5 (C-4”), 70,7 (C-4'), 70,4 (C-2’), 61,5 (3”-OCH3), 59,5 (2-OCH3), 51,7 (C-20), 46,1 (C-2), 44,5 (C-4), 43,3 (C-8), 41,5 (3*-N(CH3)2), 28,8 (C-19), 22,0 (C-21), 17,8 (C-18), 12,9 (C-22), 20-N(CH2C6H)2 140,0, 128,8, 128,0,
126,5, 58,0. Hmotnostní spektrum (FAB, MH*) 967.
Příklad 17
4'-Demykarosyl-3-deoxy-3-oxo-8a-aza-8a-homotylosinu (17)
Sloučenina 15 (0,5 g, 0,60 mmolu) se rozpustí ve směsi acetonitril/0,1N HCI (1:1, 35 ml) a míchá se 2 hodiny za teploty místnosti. K reakčnímu roztoku se přidá nasycený roztok NaHCO3 a produkt se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší (K2CO3) a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se produkt (0,42 g), který se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem A. Získá se tak produkt (17, 0,25 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (A) 0,35. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1739, 1719, 1657, 1620, 1545, 1455, 1376, 1169 a 1082. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 9,78 (H-20), 7,19 (H-11), 5,72 (H-10), 5,70 (H-13), 5,06 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,58 (H-1), 4,18 (H-1'), 4,23 (H-8), 3,68, 3,32 (H-2), 3,62 (3-OCH3), 3,49 (2-OCH3), 2,49 (3'-N(CH3)2),
1,75 (H-22), 1,25 (H-18), 1,18 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 205,3 (C-3), 203,8 (C-20), 173,5 (C-1), 166,9 (9-CONH), 145,1 (C-11), 138,2 (C-13), 135,1 (C-12),
129,3 (C-10), 103,7 (C-11), 101,1 (C-1’), 72,8 (C-4), 71,0 (C-4'), 70,4 (C-2'), 61,5 (3-OCH3), 59,5 (2-OCH3), 46,6 (C-19), 46,1 (C-2), 44,5 (C-4), 43,3 (C-8), 41,5 (3'-N(CH3)2), 22,4 (C-21), 17,8 (C-18), 12,9 (C-22). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 785.
Příklad 18
4'-Demykarosyl-2',4'-di-O-acetyl-8a-aza-8a-homotylosin (18)
Sloučenina 1 (0,5 g, 0,55 mmolu) se rozpustí ve směsi acetonitrilu s 0,1N HCI (1:1, 35 ml). Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Produkt se isoluje způsobem popsaným v příkladu 17. Získá se tak produkt (18, 0,34 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (B) 0,35. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1749, 1657, 1620, 1548, 1455, 1375, 1231, 1170 a 1059. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 9,75 (H-20), 7,21 (H-11), 5,72 (H-10), 5,71 (H-13), 5,08 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,89 (H-2'), 4,74 (H-4'), 4,58 (H-1), 4,26 (H-T), 3,61 (3-OCH3), 3,49 (2-OCH3), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,05 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,74 (H-22), 1,18 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm):
203,6 (C-20), 173,3 (C-1), 169,9, 169,5 (2 x COCH3), 166,5 (9-CONH), 145,2 (C-11),
138,3 (C-13), 135,0 (C-12), 119,0 (C-10), 101,6 (C-1*), 100,9 (C-1), 72,5 (C-4), 70,6 (C-4'), 70,3 (C-2*), 65,6 (C-3), 61,5 (3-OCH3), 59,5 (2-OCH3), 46,3 (C-19), 42,5 (C-8), 41,0 (3’-N(CH3)2), 38,5 (C-2), 21,6 (C-21), 21,1, 21,0 (2 x COCH3), 12,7 (C-22), 8,1 (C-18). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 871.
Příklad 19
4'-Demykarosyl-2',4,,4-tri-O-acetyl-8a-aza-8a-homotylosin (19)
Sloučenina 3 (0,5 g, 0,52 mmolu) se rozpustí ve směsi acetonitrilu s 0,1 N HCI (1:1, 35 ml). Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Produkt se isoluje způsobem popsaným v příkladu 17. Získá se tak produkt (19, 0,47 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (B): 0,60, Rf (C): 0,50. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1748, 1659, 1621, 1538, 1455, 1373, 1232, 1171 a 1052.1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 9,74 (H-20), 7,16 (H-11), 5,69 (H-10), 5,65 (H-13), 4,89 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,88 (H-2’), 4,76 (H-4'), 4,64 (H-1), 4,44 (H-4), 4,33 (H-11), 4,18 (H-8), 3,52 (3-OCH3), 3,46 (2-OCH3), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 2,05 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,74 (H-22), 1,16 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 203,6 (C-20), 173,1 (C-1),
170,1, 169,8, 169,4 (3 x COCH3), 166,1 (9-CONH), 144,7 (C-11), 138,0 (C-13), 134,9 (C-12), 119,2 (C-10), 103,7 (C-20), 102,1 (C-1'), 100,9 (C-1), 74,5 (C-4), 71,4 (C-4'),
70,3 (C-2'), 65,6 (C-3), 61,3 (3-OCH3), 59,3 (2-OCH3), 46,3 (C-19), 42,7 (C-8), 42,6 (C-4), 41,0 (3'-N(CH3)2), 40,5 (C-2), 34,5 (C-19), 21,9 (C-21), 21,1, 21,0, 20,7 (3 x COCH3), 12,7 (C-22), 8,3 (C-18). Hmotnostní spektrum (FAB, MH*) 913.
Příklad 20
4'-Demykarosyl-2',4'-di-0-acetyl-4-deoxy-4-oxo-8a-aza-8a-homotylosin (20)
Sloučenina 5 (0,7 g, 0,77 mmolu) se rozpustí ve směsi acetonitrilu s 0,1N HCl (1:1, 50 ml). Směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Produkt se isoluje způsobem popsaným v příkladu 17. Získá se tak produkt (20, 0,36 g), který je hmogenní podle TLC. TLC: Rf (B): 0,48. IČ spektrum (KBr, cm’1): 1749, 1656, 1619, 1543, 1458, 1375, 1230, 1172 a 1058. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 9,75 (H-20), 7,21 (H-11), 5,72 (H-10), 5,70 (H-13), 5,08 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,88 (H-2'), 4,74 (H-4'), 4,58 (H-1), 4,30 (H-1'), 4,17 (H-8), 3,98 (H-5), 3,78 (H-3), 3,58 (3-OCH3), 3,48 (2-OCH3), 3,30 (H-2), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,05 (COCH3), 2,03 (COCH3), 1,76 (H-22), 1,34 (H-6), 1,17 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 203,0 (C-20), 202,4 (C-4), 173,1 (C-1), 169,9, 169,5 (2 x COCH3), 166,5 (9-CONH), 145,0 (C-11),
138,1 (C-13), 135,1 (C-12), 119,0 (C-10), 102,1 (C-1), 100,9 (C-1'), 85,3 (C-3), 84,2 (C-2), 73,3 (C-5), 71,3 (C-4'), 70,3 (C-2'), 65,6 (C-3), 61,5 (3-OCH3), 59,4 (2-OCH3),
46,3 (C-19), 42,5 (C-8), 41,0 (3'-N(CH3)2), 38,5 (C-2), 21,9 (C-21), 21,1, 21,0 (2 x COCH3), 14,0 (C-6), 12,7 (C-22), 8,3 (C-1). Hmotnostní spektrum (FAB, MH*) 869.
Příklad 21
4'-Demykarosyl-4-O-acetyl-8a-aza-8a-homotylosin (21)
Sloučenina 19 (0,30 g, 0,33 mmolu) se rozpustí v methanolu a směs se nechá stát 24 hodin za teploty místnosti. Produkt se isoluje způsobem popsaným v příkladu
9. Získá se tak surový produkt (0,25 g), který se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem A. Získá se produkt (21, 0,19 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (A) 0,28. IČ spektrum (KBr, cm1): 1749, 1657, 1620, 1544, 1455, 1375, 1229, 1170 a 1063.1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 9,78 (H-20), 7,20 (H-11), 5,72 (H-10), 5,70 (H-13), 5,12 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,88 (H-2'), 4,64 (H-1), 4,44 (H-4), 4,18 (H-T), 4,12 (H-8), 3,93 (H-5), 3,89 (H-3), 3,53 (3-OCH3), 3,48 (2-OCH3), 2,49 (3’-N(CH3)2), 2,12 (COCH3), 1,75 (H-22). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 829.
Příklad 22
4'-Demykarosyl-4-deoxy~4-oxo-8a-aza-8a-homotylosin (22)
Sloučenina 20 (0,23 g, 0,27 mmolu) se rozpustí v methanolu (20 ml) a nechá se stát 24 hodiny za teploty místnosti. Isolace produktu se provede způsobem popsaným v příkladu 9. Získá se surový produkt (0,14 g), který se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce rozpouštědlovým systémem A. Získá se tak produkt (22, 0,095 g), který je homogenní podle TLC. TLC: Rf (A) 0,30. IČ spektrum (KBr, cm1): 1717, 1655, 1625, 1542, 1454, 1378, 1170 a 1062. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 9,76 (H-20), 7,20 (H-11), 5,72 (H-10), 5,70 (H-13), 5,12 (8a-NH), vyměnitelný s D2O, 4,64 (H-1), 4,33 (H-1'), 4,18 (H-8), 3,98 (H-5), 3,78 (H-3), 3,58 (3-OCH3), 3,46 (2-OCH3), 3,30 (H-2), 3,06 (H-4'), 2,33 (3’-N(CH3)2), 1,74 (H-22), 1,34 (H-6), 1,16 (H-21). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ, ppm): 203,7 (C-20), 202,5 (C-4), 173,4 (C-1), 166,6 (9-CONH), 144,9 (C-11), 137,6 (C-13), 135,4 (C-12), 119,4 (C-10),
102,1 (C-1'), 100,9 (C-1), 71,4 (C-4'), 70,3 (C-2'), 66,3 (C-3), 61,5 (3-OCH3), 59,7 (2-OCH3), 46,2 (C-19), 42,7 (C-8), 42,1 (C-4), 41,5 (3'-N(CH3)2), 39,8 (C-2), 21,7 (C-21), 14,0 (C-6), 12,7 (C-22), 8,7 (C-18). Hmotnostní spektrum (FAB, MH+) 785.
'2iZ
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 4’-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny obecného vzorce I (I), v němžR znamená skupinu CHO, CH(OCH3)2 nebo CH2N[CH2(C6H5)]2,R1 znamená acyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo R1 znamená atom vodíku, jestliže R2 a R3 nebo R4 a R5 společně tvoří skupinu =0,R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku nebo acyl s 1 až 3 atomy uhlíku,R3 znamená atom vodíku nebo R2 a R3 společně znamenají skupinu =0,R4 znamená hydroxyl aR5 znamená atom vodíku nebo R4 a R5 společně znamenají skupinu =0.
- 2. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl.
- 3. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl.
- 4. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl.
- 5. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl.
- 6. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 společně znamenají skupinu =0, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atom vodíku.
- 7. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 společně znamenají skupinu =0, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atom vodíku.
- 8. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 znamená atom vodíku a R4 a R5 společně znamenají skupinu =0.
- 9. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH2N[CH2(C6Hs)]2, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu • ·OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 znamená atom vodíku a R4 a R5 společně znamenají skupinu =0.
- 10. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 a R3 společně znamenají skupinu =0 a R4 znamená hydroxyl.
- 11. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 a R3 společně znamenají skupinu =0 a R4 znamená hydroxyl.
- 12. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 a R3 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, a R4 a R5 společně znamenají skupinu =0.
- 13. 4'-Demykarosyl-8a~aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 a R3 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, a R4 a R5 společně znamenají skupinu =0.
- 14. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH(OCH3)2, R1 a R3 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, a R4 a R5 společně znamenají skupinu =0.
- 15. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CH2N[CH2(C6H5)]2, R1 a R3 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, a R4 a R5 společně znamenají skupinu =0.
- 16. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CHO, R1 a R3 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, a R4 a R5 společně znamenají skupinu =0.
- 17. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená atom vodíku, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl.
- 18. 4’-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 znamená skupinu OR6, kde R6 znamená skupinu COCH3, R3 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku a R4 znamená hydroxyl.
- 19. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CHO, R1 znamená skupinu COCH3, R2 a R3 společně znamenají skupinu -O, R4 znamená hydroxyl a R5 znamená atom vodíku.
- 20. 4'-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny podle nároku 1, v němž R znamená skupinu CHO, R1 a R5 mají stejný význam a znamenají atom vodíku, R2 a R3 společně znamenají skupinu =0 a R4 znamená hydroxyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR990192A HRP990192A2 (en) | 1999-06-11 | 1999-06-11 | 4'-DEMICAROZYL-8a-AZA-8a-HOMOTHILOSINE DERIVATIVES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014362A3 true CZ20014362A3 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=10946940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014362A CZ20014362A3 (cs) | 1999-06-11 | 2000-06-06 | 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1189914A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003502338A (cs) |
| AU (1) | AU767543B2 (cs) |
| CA (1) | CA2375812A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20014362A3 (cs) |
| EA (1) | EA200200026A1 (cs) |
| HR (1) | HRP990192A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0201610A3 (cs) |
| NO (1) | NO322424B1 (cs) |
| SK (1) | SK17572001A3 (cs) |
| UA (1) | UA66930C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000077016A1 (cs) |
| YU (1) | YU87401A (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR043050A1 (es) | 2002-09-26 | 2005-07-13 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos |
| CN1780846A (zh) * | 2003-03-05 | 2006-05-31 | Rib－X医药品有限公司 | 双官能杂环化合物及其制备和使用方法 |
| JPWO2005019238A1 (ja) | 2003-08-22 | 2006-10-19 | 明治製菓株式会社 | 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法 |
| JP5383037B2 (ja) | 2004-02-27 | 2014-01-08 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI8710674B (sl) * | 1987-04-14 | 1998-06-30 | Pliva | Postopek za pripravo 10,11,12,13-tetrahidro derivatov tilozina |
| SI8911498B (sl) * | 1989-07-26 | 1998-10-31 | Pliva | Postopek za pripravo derivatov tilozina |
| CZ211798A3 (cs) * | 1997-07-16 | 1999-02-17 | Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby |
-
1999
- 1999-06-11 HR HR990192A patent/HRP990192A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-06 CZ CZ20014362A patent/CZ20014362A3/cs unknown
- 2000-06-06 YU YU87401A patent/YU87401A/sh unknown
- 2000-06-06 JP JP2001503873A patent/JP2003502338A/ja active Pending
- 2000-06-06 AU AU55583/00A patent/AU767543B2/en not_active Ceased
- 2000-06-06 UA UA2001129085A patent/UA66930C2/uk unknown
- 2000-06-06 SK SK1757-2001A patent/SK17572001A3/sk unknown
- 2000-06-06 CA CA002375812A patent/CA2375812A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-06 HU HU0201610A patent/HUP0201610A3/hu unknown
- 2000-06-06 EP EP00940676A patent/EP1189914A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-06 EA EA200200026A patent/EA200200026A1/ru unknown
- 2000-06-06 WO PCT/HR2000/000018 patent/WO2000077016A1/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-12-10 NO NO20016030A patent/NO322424B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20016030D0 (no) | 2001-12-10 |
| NO20016030L (no) | 2002-01-30 |
| NO322424B1 (no) | 2006-10-02 |
| UA66930C2 (uk) | 2004-06-15 |
| SK17572001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| EA200200026A1 (ru) | 2002-06-27 |
| JP2003502338A (ja) | 2003-01-21 |
| YU87401A (sh) | 2004-07-15 |
| HRP990192A2 (en) | 2001-04-30 |
| HUP0201610A3 (en) | 2003-03-28 |
| AU767543B2 (en) | 2003-11-13 |
| HUP0201610A2 (en) | 2002-10-28 |
| WO2000077016A1 (en) | 2000-12-21 |
| AU5558300A (en) | 2001-01-02 |
| CA2375812A1 (en) | 2000-12-21 |
| EP1189914A1 (en) | 2002-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0287082B1 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| US5434140A (en) | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin a 9a,11-cyclic carbamates | |
| CZ20014362A3 (cs) | 4´-Demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosiny a způsob jejich výroby | |
| EP2354147A2 (en) | 10-substituted macrolide antibiotics | |
| EP0410433A2 (en) | Tylosin derivatives | |
| DE602004003054T2 (de) | Neue 3-decladinosyl-9a-n-carbamoyl- und 9a-n-thiocarbamoylderivate von 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| US5721346A (en) | Compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof | |
| RU2158268C2 (ru) | Секомакролиды класса эритромицинов и способ их получения | |
| Heggelund et al. | Preparation of cyclic 2′, 3′-carbamate derivatives of erythromycin macrolide antibiotics | |
| JPH10130296A (ja) | チロシンの新規ポリヒドロ誘導体及びその製造方法 | |
| EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
| HK1016989A (en) | New secomacrolides from class of erythromycins and process for their preparation | |
| PL182429B1 (pl) | Pochodne 12,13-epoksy-tylozyny i sposób ich wytwarzania |