JPH10130296A - チロシンの新規ポリヒドロ誘導体及びその製造方法 - Google Patents
チロシンの新規ポリヒドロ誘導体及びその製造方法Info
- Publication number
- JPH10130296A JPH10130296A JP9292378A JP29237897A JPH10130296A JP H10130296 A JPH10130296 A JP H10130296A JP 9292378 A JP9292378 A JP 9292378A JP 29237897 A JP29237897 A JP 29237897A JP H10130296 A JPH10130296 A JP H10130296A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- group
- dihydro
- tyrosine
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 2
- IDAZNKKJQCQDMT-RRQHEKLDSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxycyclohex-2-en-1-yl)propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1CCC(O)C=C1 IDAZNKKJQCQDMT-RRQHEKLDSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗菌剤として有用な、新規な半合成抗生物質
を提供する。 【解決手段】 チロシンのオキシラン環を還元開環する
ことにより13-ヒドロキシ化合物を得、次いでこの化合
物の二重結合を水素化して13-ヒドロキシ-ジヒドロ又は
テトラヒドロ化合物を得、次いで該化合物をオキシム化
するか又は13-ヒドロキシオキシムの二重結合を水素化
することによって、次の一般式(I)： 〔式中、ＲはＯ原子又は基 NOHを表し、Ｒ1は基 CHO、C
H(OCH3)2又は CH=NOHを表し、Ｒ2は次式： で表されるミカロシル基又はＨ原子を表し且つ線 … は
二重結合又は単結合を表す〕で示される新規な13-ヒド
ロキシ-ジヒドロ及びテトラヒドロ-チロシン誘導体を得
た。
を提供する。 【解決手段】 チロシンのオキシラン環を還元開環する
ことにより13-ヒドロキシ化合物を得、次いでこの化合
物の二重結合を水素化して13-ヒドロキシ-ジヒドロ又は
テトラヒドロ化合物を得、次いで該化合物をオキシム化
するか又は13-ヒドロキシオキシムの二重結合を水素化
することによって、次の一般式(I)： 〔式中、ＲはＯ原子又は基 NOHを表し、Ｒ1は基 CHO、C
H(OCH3)2又は CH=NOHを表し、Ｒ2は次式： で表されるミカロシル基又はＨ原子を表し且つ線 … は
二重結合又は単結合を表す〕で示される新規な13-ヒド
ロキシ-ジヒドロ及びテトラヒドロ-チロシン誘導体を得
た。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌活性をもつ16員マ
クロライドの一群から誘導される新規な半合成化合物で
あるチロシン(tyrosine)誘導体に関する。さらに詳しく
は、本発明は次の一般式(I): 〔式中、ＲはＯ原子又は基 NOHを表し、Ｒ1は基 CHO、C
H(OCH3)2又は CH=NOHを表し、Ｒ2は次式： で表されるミカロシル基又はＨ原子を表し且つ線 … は
二重結合又は単結合を表す〕で示される13-ヒドロキシ-
ジヒドロ及びテトラヒドロ-チロシン誘導体並びに該化
合物の製造方法に関する。
クロライドの一群から誘導される新規な半合成化合物で
あるチロシン(tyrosine)誘導体に関する。さらに詳しく
は、本発明は次の一般式(I): 〔式中、ＲはＯ原子又は基 NOHを表し、Ｒ1は基 CHO、C
H(OCH3)2又は CH=NOHを表し、Ｒ2は次式： で表されるミカロシル基又はＨ原子を表し且つ線 … は
二重結合又は単結合を表す〕で示される13-ヒドロキシ-
ジヒドロ及びテトラヒドロ-チロシン誘導体並びに該化
合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】チロシンは主として家畜の病気の治療に
使用されている16員環マクロライドであり、２個の中性
糖、１個の塩基性糖及び該16員環マクロライド分子のア
グリコン部分のC-10,11,12,13,位に共役二重結合、Ｃ-2
0位にアルデヒド基及びＣ-9位にケト基をもつことを特
徴とする化合物である。
使用されている16員環マクロライドであり、２個の中性
糖、１個の塩基性糖及び該16員環マクロライド分子のア
グリコン部分のC-10,11,12,13,位に共役二重結合、Ｃ-2
0位にアルデヒド基及びＣ-9位にケト基をもつことを特
徴とする化合物である。
【０００３】従来、チロシンの12,13-二重結合を酸化す
ることによって、チロシンの12,13-エポキシ化合物を製
造することが知られている(A. K. Mallamsによる米国特
許第4,808,575号明細書参照)。また、12,13-エポキシ-
チロシンを接触水素添加することによって10,11-ジヒド
ロ-12,13-エポキシ化合物が得られることが知られてい
る(A. Narandjaによるハンガリー国特許出願第P950449A
号明細書参照)。さらにまた、チロシン誘導体及び10,1
1,12,13-テトラヒドロ-チロシン誘導体のＣ-9及びＣ-20
オキシムが製造されることも知られている(A. Narandja
による米国特許第5,023,240号明細書参照)。
ることによって、チロシンの12,13-エポキシ化合物を製
造することが知られている(A. K. Mallamsによる米国特
許第4,808,575号明細書参照)。また、12,13-エポキシ-
チロシンを接触水素添加することによって10,11-ジヒド
ロ-12,13-エポキシ化合物が得られることが知られてい
る(A. Narandjaによるハンガリー国特許出願第P950449A
号明細書参照)。さらにまた、チロシン誘導体及び10,1
1,12,13-テトラヒドロ-チロシン誘導体のＣ-9及びＣ-20
オキシムが製造されることも知られている(A. Narandja
による米国特許第5,023,240号明細書参照)。
【０００４】しかしながら、公知の従来技術文献からみ
て、チロシンの12,13-エポキシ誘導体のオキシラン環の
還元開環、異性化及びチロシンの13-ヒドロキシ-ジヒド
ロ及び-テトラヒドロ誘導体の製造についてはこれまで
に報告されていない。
て、チロシンの12,13-エポキシ誘導体のオキシラン環の
還元開環、異性化及びチロシンの13-ヒドロキシ-ジヒド
ロ及び-テトラヒドロ誘導体の製造についてはこれまで
に報告されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明者らは今般、次の一般式(II): 〔式中、Ｒは基 CHO又は CH(OCH3)2を表し且つＲ1は次
式： で表されるミカロシル基又はＨ原子を表す〕で示される
化合物を、低級(Ｃ1〜Ｃ3)-アルコールと水との混合物
中、３〜５％(重量／容量)の塩化アンモニウムの添加の
下でZn粉末を用いてpH値２〜７、好ましくは5.0〜5.5の
範囲で室温で３〜６時間還し、場合によっては得られた
下記の一般式(I)で示される化合物であって、式中のＲ
がＯ原子を表し、Ｒ1が基 CHO又は CH(OCH3)2を表し、
Ｒ2がミカロシル基又はＨ原子を表し且つ線 … が二重
結合を表す場合の化合物を１〜８当量の塩酸ヒドロキシ
ルアミンを用いて、ピリジン中で又は塩基(ピリジン又
は炭酸ナトリウム)を添加した低級アルコール中で窒素
気流下に室温又は還流温度で３〜10時間オキシム化する
か；あるいは、場合によっては、前記の還元によって又
は還元及びオキシム化によって得られた下記の一般式
(I)で示される化合物であって、式中のＲがＯ原子又は
基NOHを表し、Ｒ1が基 CH(OCH3)2を表し、Ｒ2がミカロ
シル基又はＨ原子を表し且つ線 … が二重結合を表す場
合の化合物を、有機溶媒、好ましくは低級(Ｃ1〜Ｃ3)-
アルコール中で３〜６重量％のパラジウム担持炭素触媒
の存在下で、0.2〜0.5 MPaの水素圧力で室温で６〜12時
間水素添加するか、あるいは、場合によっては、前記の
水素化によって得られた下記の一般式(I)で示される化
合物であって、式中のＲがＯ原子を表し、Ｒ1が基CHO又
は CH(OCH3)2を表し、Ｒ2がミカロシル基又はＨ原子を
表し且つ線 … が単結合を表す場合の化合物を前記の要
領でオキシム化することによって、次の一般式(I): 〔式中、ＲはＯ原子又は基NOHを表し、Ｒ1は基 CHO、CH
(OCH3)2又は CH=NOHを表し、Ｒ2は次式： で表されるミカロシル基又はＨ原子を表し且つ線 … は
二重結合又は単結合を表す〕で示される13-ヒドロキシ-
チロシン誘導体を製造できることを知見した。本発明の
前記13-ヒドロキシ-チロシン誘導体は文献未載の新規化
合物である。
の手段】本発明者らは今般、次の一般式(II): 〔式中、Ｒは基 CHO又は CH(OCH3)2を表し且つＲ1は次
式： で表されるミカロシル基又はＨ原子を表す〕で示される
化合物を、低級(Ｃ1〜Ｃ3)-アルコールと水との混合物
中、３〜５％(重量／容量)の塩化アンモニウムの添加の
下でZn粉末を用いてpH値２〜７、好ましくは5.0〜5.5の
範囲で室温で３〜６時間還し、場合によっては得られた
下記の一般式(I)で示される化合物であって、式中のＲ
がＯ原子を表し、Ｒ1が基 CHO又は CH(OCH3)2を表し、
Ｒ2がミカロシル基又はＨ原子を表し且つ線 … が二重
結合を表す場合の化合物を１〜８当量の塩酸ヒドロキシ
ルアミンを用いて、ピリジン中で又は塩基(ピリジン又
は炭酸ナトリウム)を添加した低級アルコール中で窒素
気流下に室温又は還流温度で３〜10時間オキシム化する
か；あるいは、場合によっては、前記の還元によって又
は還元及びオキシム化によって得られた下記の一般式
(I)で示される化合物であって、式中のＲがＯ原子又は
基NOHを表し、Ｒ1が基 CH(OCH3)2を表し、Ｒ2がミカロ
シル基又はＨ原子を表し且つ線 … が二重結合を表す場
合の化合物を、有機溶媒、好ましくは低級(Ｃ1〜Ｃ3)-
アルコール中で３〜６重量％のパラジウム担持炭素触媒
の存在下で、0.2〜0.5 MPaの水素圧力で室温で６〜12時
間水素添加するか、あるいは、場合によっては、前記の
水素化によって得られた下記の一般式(I)で示される化
合物であって、式中のＲがＯ原子を表し、Ｒ1が基CHO又
は CH(OCH3)2を表し、Ｒ2がミカロシル基又はＨ原子を
表し且つ線 … が単結合を表す場合の化合物を前記の要
領でオキシム化することによって、次の一般式(I): 〔式中、ＲはＯ原子又は基NOHを表し、Ｒ1は基 CHO、CH
(OCH3)2又は CH=NOHを表し、Ｒ2は次式： で表されるミカロシル基又はＨ原子を表し且つ線 … は
二重結合又は単結合を表す〕で示される13-ヒドロキシ-
チロシン誘導体を製造できることを知見した。本発明の
前記13-ヒドロキシ-チロシン誘導体は文献未載の新規化
合物である。
【０００６】本発明によれば、前記の新規化合物は、ア
ルカリ水溶液からハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム又は四塩化炭素を用いて慣用の抽出
法により抽出し、溶媒を蒸発させて乾燥残留物として単
離される。
ルカリ水溶液からハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム又は四塩化炭素を用いて慣用の抽出
法により抽出し、溶媒を蒸発させて乾燥残留物として単
離される。
【０００７】前記の反応の経過は、塩化メチレン−メタ
ノール−25％水酸化アンモニウムのからなる溶媒系(混
合比 90：９：1.5の溶媒系を以下、溶媒系Ｅという；混
合比90：９：0.5の溶媒系を以下、溶媒系Ｅ1という）又
は酢酸エチル−メタノール−25％水酸化アンモニウムか
らなる溶媒系(混合比 85：10：５；以下、溶媒系Ｃとい
う）で薄層クロマトグラフィー(Merk社製のシリカゲル6
0Ｆ254)で追跡する。場合によっては、スペクトル分析
用の反応生成物の単離又は該生成物の精製は、前記の溶
媒系Ｅ又Ｅ1を用いてシリカゲルカラム(Merk社製のシリ
カゲル60、230〜400メッシュ／ASTH又は60〜230メッシ
ュ／ASTH)を用いて行う。得られた新規化合物の同定は
ＵＶ又及びNMR分光分析により行う。
ノール−25％水酸化アンモニウムのからなる溶媒系(混
合比 90：９：1.5の溶媒系を以下、溶媒系Ｅという；混
合比90：９：0.5の溶媒系を以下、溶媒系Ｅ1という）又
は酢酸エチル−メタノール−25％水酸化アンモニウムか
らなる溶媒系(混合比 85：10：５；以下、溶媒系Ｃとい
う）で薄層クロマトグラフィー(Merk社製のシリカゲル6
0Ｆ254)で追跡する。場合によっては、スペクトル分析
用の反応生成物の単離又は該生成物の精製は、前記の溶
媒系Ｅ又Ｅ1を用いてシリカゲルカラム(Merk社製のシリ
カゲル60、230〜400メッシュ／ASTH又は60〜230メッシ
ュ／ASTH)を用いて行う。得られた新規化合物の同定は
ＵＶ又及びNMR分光分析により行う。
【０００８】本発明の新規化合物は、抗菌活性を示し抗
菌剤として有用であり、また新規なチロシン誘導体の製
造中間体としても使用できる。
菌剤として有用であり、また新規なチロシン誘導体の製
造中間体としても使用できる。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明を以下の実施例により例証
するが、実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。
するが、実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。
【００１０】実施例１ 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-デスマイコシン 20-ジ
メチルアセタール(化合物１) 12,13-エポキシ-デスマイコシン-20-ジメチルアセター
ル(10g、12.0ミリモル)をエタノール(200 ml)に溶解
し、それに、水(400 ml)に溶解したNH4Cl(31 g)を加
え、次いでZn粉末(31 g)を徐々に加えた。pH値を５〜5.
5に保ち、室温で５時間攪拌した。反応の完結後に、Zn
を濾過によって分離し、得られた反応溶液をその容量の
半分まで減圧下で蒸発させ、次いで得られた反応溶液の
pH値を10％NaOHを加えることによりpH 8.5に調整し、そ
してクロロホルム(100mlで２回)で抽出した。抽出液を
一緒にして乾燥し、クロロホルムを留去して乾燥残留物
を得た。この得られた粗生成物を前記の溶媒系Ｅでシリ
カゲルカラムを用いて精製して表記の化合物１を得た。 収量：5.2g(収率52％)、Rf(溶媒系Ｅ) 0.45、Rf(溶媒系
Ｃ) 0.411 H-NMR(CDCl3) ppm：5.78(1H, d, H-11), 4.58(1H, d,
1'''), 4.56(1H, t,H-20), 4.24(1H, d, 1'), 3.64(3H,
s, 3'''OMe), 3.51(3H,s,2'''OMe), 2.52(6H, s,
NMe2), 1.68(3H, s, 12-Me)13 C-NMR(CDCl3) ppm：211.4(s, C-9), 173.1(s, C-1),
139.7(s, C-12), 117.3(d, C-11), 103.6(d, C-1'), 10
2.0(d, C-20), 101.3(d, C-1'''),76.5(d, C-13), 12.5
(q, C-22)
メチルアセタール(化合物１) 12,13-エポキシ-デスマイコシン-20-ジメチルアセター
ル(10g、12.0ミリモル)をエタノール(200 ml)に溶解
し、それに、水(400 ml)に溶解したNH4Cl(31 g)を加
え、次いでZn粉末(31 g)を徐々に加えた。pH値を５〜5.
5に保ち、室温で５時間攪拌した。反応の完結後に、Zn
を濾過によって分離し、得られた反応溶液をその容量の
半分まで減圧下で蒸発させ、次いで得られた反応溶液の
pH値を10％NaOHを加えることによりpH 8.5に調整し、そ
してクロロホルム(100mlで２回)で抽出した。抽出液を
一緒にして乾燥し、クロロホルムを留去して乾燥残留物
を得た。この得られた粗生成物を前記の溶媒系Ｅでシリ
カゲルカラムを用いて精製して表記の化合物１を得た。 収量：5.2g(収率52％)、Rf(溶媒系Ｅ) 0.45、Rf(溶媒系
Ｃ) 0.411 H-NMR(CDCl3) ppm：5.78(1H, d, H-11), 4.58(1H, d,
1'''), 4.56(1H, t,H-20), 4.24(1H, d, 1'), 3.64(3H,
s, 3'''OMe), 3.51(3H,s,2'''OMe), 2.52(6H, s,
NMe2), 1.68(3H, s, 12-Me)13 C-NMR(CDCl3) ppm：211.4(s, C-9), 173.1(s, C-1),
139.7(s, C-12), 117.3(d, C-11), 103.6(d, C-1'), 10
2.0(d, C-20), 101.3(d, C-1'''),76.5(d, C-13), 12.5
(q, C-22)
【００１１】実施例２ 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-チロシン 20-ジメチル
アセタール(化合物２)12,13-エポキシ-チロシン-20-ジ
メチルアセタール(10 g、10.2ミリモル)をエタノール(2
00 ml)に溶解し、それに、水(400 ml)に溶解したNH4Cl
(33g)を加え、次いでZn粉末(30 g)を徐々に加えた。室
温で６時間攪拌し、実施例１に記載のようにして単離
し、表記の化合物２を得た。 収量：5.0g(収率50％)、Rf(溶媒系Ｅ) 0.55、Rf(溶媒系
Ｃ) 0.511 H-NMR(CDCl3) ppm：5.79(1H, d, H-11), 5.09(1H, d,
1''), 4.59(1H,d,1'''),4.58(1H, t, H-20), 4.24(1H,
d, 1'), 3.64(3H, s, 3'''OMe),3.51(3H, s, 2'''OMe),
2.51(6H, s, NMe2), 1.69(3H, s, 12-Me)13 C-NMR(CDCl3) ppm：211.5(s, C-9), 172.9(s, C-1),
139.9(s, C-12), 117.4(d, C-11), 103.7(d, C-1'), 10
2.1(d, C-20), 101.5(d, C-1'''),98.7(d、C-1''), 76.
6(d, C-13), 12.6(q, C-22)
アセタール(化合物２)12,13-エポキシ-チロシン-20-ジ
メチルアセタール(10 g、10.2ミリモル)をエタノール(2
00 ml)に溶解し、それに、水(400 ml)に溶解したNH4Cl
(33g)を加え、次いでZn粉末(30 g)を徐々に加えた。室
温で６時間攪拌し、実施例１に記載のようにして単離
し、表記の化合物２を得た。 収量：5.0g(収率50％)、Rf(溶媒系Ｅ) 0.55、Rf(溶媒系
Ｃ) 0.511 H-NMR(CDCl3) ppm：5.79(1H, d, H-11), 5.09(1H, d,
1''), 4.59(1H,d,1'''),4.58(1H, t, H-20), 4.24(1H,
d, 1'), 3.64(3H, s, 3'''OMe),3.51(3H, s, 2'''OMe),
2.51(6H, s, NMe2), 1.69(3H, s, 12-Me)13 C-NMR(CDCl3) ppm：211.5(s, C-9), 172.9(s, C-1),
139.9(s, C-12), 117.4(d, C-11), 103.7(d, C-1'), 10
2.1(d, C-20), 101.5(d, C-1'''),98.7(d、C-1''), 76.
6(d, C-13), 12.6(q, C-22)
【００１２】実施例３ 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-デスマイコシン(化合物
３) 方法Ａ 実施例１に記載のようにして製造した化合物１(５g、６
ミリモル)をアセトニトリル(50 ml)と１％トリフルオロ
酢酸水溶液(50 ml)とに溶解し、室温で２時間攪拌し
た。得られた反応溶液に10％NaOHを加えることによって
pH 8.5にアルカリ性化し、次いでクロロホルム(60 mlで
２回)で抽出した。抽出液を一緒にしてNaHCO3飽和水溶
液で洗浄し、クロロホルムを蒸発させて乾燥残留物を得
た。これをを前記の溶媒系Ｅでシリカゲルカラムを用い
てクロマトグラフィー精製することにより、表記化合物
３を1.65g(収率35％)得た。 Rf(溶媒系Ｅ) 0.321 H-NMR(CDCl3) ppm：9.61(1H, s, H-20), 5.77(1H, d,
H-11), 4.57(1H, d,1'''), 4.23(1H, d, 1'), 3.64(3H,
s, 3'''OMe), 3.51(3H, s,2'''OMe), 2.52(6H, s, NMe
2), 1.69(3H, s, 12-Me).13 C-NMR(CDCl3) ppm：211.6(s, C-9), 203.5(d, C-20),
173.2(s, C-1), 139.7(s, C-12), 117.4(d, C-11), 10
3.5(d, C-1'), 101.3(d, C-1'''),76.7(d, C-13), 12.6
(q, C-22)
３) 方法Ａ 実施例１に記載のようにして製造した化合物１(５g、６
ミリモル)をアセトニトリル(50 ml)と１％トリフルオロ
酢酸水溶液(50 ml)とに溶解し、室温で２時間攪拌し
た。得られた反応溶液に10％NaOHを加えることによって
pH 8.5にアルカリ性化し、次いでクロロホルム(60 mlで
２回)で抽出した。抽出液を一緒にしてNaHCO3飽和水溶
液で洗浄し、クロロホルムを蒸発させて乾燥残留物を得
た。これをを前記の溶媒系Ｅでシリカゲルカラムを用い
てクロマトグラフィー精製することにより、表記化合物
３を1.65g(収率35％)得た。 Rf(溶媒系Ｅ) 0.321 H-NMR(CDCl3) ppm：9.61(1H, s, H-20), 5.77(1H, d,
H-11), 4.57(1H, d,1'''), 4.23(1H, d, 1'), 3.64(3H,
s, 3'''OMe), 3.51(3H, s,2'''OMe), 2.52(6H, s, NMe
2), 1.69(3H, s, 12-Me).13 C-NMR(CDCl3) ppm：211.6(s, C-9), 203.5(d, C-20),
173.2(s, C-1), 139.7(s, C-12), 117.4(d, C-11), 10
3.5(d, C-1'), 101.3(d, C-1'''),76.7(d, C-13), 12.6
(q, C-22)
【００１３】方法Ｂ 12,13-エポキシ-デスマイコシン(３g、3.8ミリモル)を
エタノール(50 ml)に溶解し、それに、NH4Cl(10 g)と水
(100 ml)とを加え、次いでZn粉末(10 g)を徐々に加え
た。６時間後に、生成物を実施例１に記載のようにして
単離した。実施例３Ａに記載のようなスペクトル特性を
もつ表記化合物３を1.8g(収率60％)得た。
エタノール(50 ml)に溶解し、それに、NH4Cl(10 g)と水
(100 ml)とを加え、次いでZn粉末(10 g)を徐々に加え
た。６時間後に、生成物を実施例１に記載のようにして
単離した。実施例３Ａに記載のようなスペクトル特性を
もつ表記化合物３を1.8g(収率60％)得た。
【００１４】実施例４ 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-デスマイコシン-9(Z)-
オキシム 20-ジメチルアセタール(化合物４）及び 13-
ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-デスマイコシン-9-(E)-オ
キシム 20-ジメチルアセタール(化合物５） 方法Ａ 前記の化合物１(５g、６ミリモル)をメタノール(100 m
l)に溶解し、それにNa2CO3(2.2g)と塩酸ヒドロキシルア
ミン(2.9g、43ミリモル)を加え、次いで窒素気流中で還
流温度で３時間攪拌した。得られた反応溶液を水200 ml
に注ぎ、10％NaOHを加えることによってpHを9.0に調整
した。これをクロロホルム(80 mlで２回)で抽出し、乾
燥し、次いでクロロホルムを蒸発させて乾燥残留物を得
た。得られた粗生成物(4.7g)を前記の溶媒系Ｅでシリカ
ゲルカラムを用いてクロマトグラフィーにより精製し、
化合物４を1.27g(収率25％)と、極性の低い化合物５を
2.04g(収率40.0％)とを得た。
オキシム 20-ジメチルアセタール(化合物４）及び 13-
ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-デスマイコシン-9-(E)-オ
キシム 20-ジメチルアセタール(化合物５） 方法Ａ 前記の化合物１(５g、６ミリモル)をメタノール(100 m
l)に溶解し、それにNa2CO3(2.2g)と塩酸ヒドロキシルア
ミン(2.9g、43ミリモル)を加え、次いで窒素気流中で還
流温度で３時間攪拌した。得られた反応溶液を水200 ml
に注ぎ、10％NaOHを加えることによってpHを9.0に調整
した。これをクロロホルム(80 mlで２回)で抽出し、乾
燥し、次いでクロロホルムを蒸発させて乾燥残留物を得
た。得られた粗生成物(4.7g)を前記の溶媒系Ｅでシリカ
ゲルカラムを用いてクロマトグラフィーにより精製し、
化合物４を1.27g(収率25％)と、極性の低い化合物５を
2.04g(収率40.0％)とを得た。
【００１５】化合物４の分析値： Rf(溶媒系Ｅ) 0.36(異性体Ｚ)1 H-NMR(DMSO-d6) ppm：10.49(1H, s, 9-NOH) D2Oと共に
振盪することによって消失した, (CDCl3)ppm：5.73(1H, d, H-11), 4.60(1H, d, 1'''),
4.52(1H,t,H-20),4.25(1H, d, 1'), 4.18(1H, d, H-1
3), 3.65(3H, s, 3'''OMe),3.53(3H, s, 2'''OMe), 2.5
3(6H, s, NMe2), 1.62(3H, s, 12-Me)13 C-NMR(CDCl3) ppm: 174.2(s, C-1), 162.0(s, C-9),
139.1(s, C-12), 120.9(d, C-11), 103.6(d, C-1'), 10
3.1(d, C-20), 101.0(d, C-1'''),76.9(d, C-13), 27,5
(d, C-8), 11.8(q, C-22)
振盪することによって消失した, (CDCl3)ppm：5.73(1H, d, H-11), 4.60(1H, d, 1'''),
4.52(1H,t,H-20),4.25(1H, d, 1'), 4.18(1H, d, H-1
3), 3.65(3H, s, 3'''OMe),3.53(3H, s, 2'''OMe), 2.5
3(6H, s, NMe2), 1.62(3H, s, 12-Me)13 C-NMR(CDCl3) ppm: 174.2(s, C-1), 162.0(s, C-9),
139.1(s, C-12), 120.9(d, C-11), 103.6(d, C-1'), 10
3.1(d, C-20), 101.0(d, C-1'''),76.9(d, C-13), 27,5
(d, C-8), 11.8(q, C-22)
【００１６】化合物５の分析値： Rf(溶媒Ｅ) 0.25(異性体Ｅ)1 H-NMR(DMSO-d6) ppm：10.35(1H, s, 9-NOH), D2Oと共
に振盪することによって消失した,5.25(1H, d, H-11),
4.43(1H, d, 1'''), 4.42(1H, t, H-20),4.30(1H, d,
1'), 3.94(1H, d, H-13), 3.65(3H, s, 3'''OMe),3.36
(3H, s, 2'''OMe), 2.41(6H, s, NMe2), 1.62(3H,s, 12
-Me)13 C-NMR(CDCl3) ppm：171.6(s, C-1), 162.8(s, C-9),
138.8(s, C-12), 121.9(d, C-11), 103.2(d, C-1'), 10
3.0(d, C-20), 101.2(d, C-1'''),75.8(d, C-13), 35.6
(d, C-8), 11.9(q, C-22)
に振盪することによって消失した,5.25(1H, d, H-11),
4.43(1H, d, 1'''), 4.42(1H, t, H-20),4.30(1H, d,
1'), 3.94(1H, d, H-13), 3.65(3H, s, 3'''OMe),3.36
(3H, s, 2'''OMe), 2.41(6H, s, NMe2), 1.62(3H,s, 12
-Me)13 C-NMR(CDCl3) ppm：171.6(s, C-1), 162.8(s, C-9),
138.8(s, C-12), 121.9(d, C-11), 103.2(d, C-1'), 10
3.0(d, C-20), 101.2(d, C-1'''),75.8(d, C-13), 35.6
(d, C-8), 11.9(q, C-22)
【００１７】方法Ｂ 前記の化合物１(2.5g、３ミリモル)をピリジン(12 ml)
に溶解し、それに塩酸ヒドロキシルアミン(1.62 g、24
ミリモル)を加え、次いで窒素気流中で室温で10時間攪
拌した。得られた反応溶液に水(100 ml)を加え、この溶
液をpH９にアルカリ性にし、次いでその容量の３分の１
まで蒸発させた。これをpH 5.5でクロロホルム(20 ml)
で抽出し、次いでpH９でクロロホルム(20 mlで２回)で
抽出した。pH９の抽出液を一緒にしてクロロホルムを蒸
発させ乾固した。得られたこの粗生成物をシリカゲルカ
ラム(溶媒系Ｅ1)を用いて精製した。方法４Ａに記載の
スペクトル特性と同じスペクトル特性をもつ異性体Ｚを
0.7g(収率27.5％)と、異性体Ｅを1.1g(収率43％)とを得
た。
に溶解し、それに塩酸ヒドロキシルアミン(1.62 g、24
ミリモル)を加え、次いで窒素気流中で室温で10時間攪
拌した。得られた反応溶液に水(100 ml)を加え、この溶
液をpH９にアルカリ性にし、次いでその容量の３分の１
まで蒸発させた。これをpH 5.5でクロロホルム(20 ml)
で抽出し、次いでpH９でクロロホルム(20 mlで２回)で
抽出した。pH９の抽出液を一緒にしてクロロホルムを蒸
発させ乾固した。得られたこの粗生成物をシリカゲルカ
ラム(溶媒系Ｅ1)を用いて精製した。方法４Ａに記載の
スペクトル特性と同じスペクトル特性をもつ異性体Ｚを
0.7g(収率27.5％)と、異性体Ｅを1.1g(収率43％)とを得
た。
【００１８】実施例５ 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-デスマイコシン-20(シ
ン)オキシム(化合物６）及び 13-ヒドロキシ-10,13-ジ
ヒドロ-デスマイコシン-20(アンチ)オキシム(化合物
７） 前記の化合物３(３g、3.8ミリモル)をエタノール(60 m
l)に溶解し、それにピリジン(1.5 ml)と塩酸ヒドロキシ
ルアミン(0.26 g、3.8ミリモル)とを加え、次いで窒素
気流中で室温で１時間攪拌した。得られた反応溶液に水
50 mlを加え、次いで実施例４Ｂに記載のようにして生
成物の単離を行った。得られた粗生成物(2.4g)をシリカ
ゲルカラム(溶媒系Ｅ1）を用いてクロマトグラフィーに
より精製した。表記の化合物６を0.9g(収率29.4％)と、
極性の低い表記の化合物７を0.83g(収率27.0％)とを得
た。
ン)オキシム(化合物６）及び 13-ヒドロキシ-10,13-ジ
ヒドロ-デスマイコシン-20(アンチ)オキシム(化合物
７） 前記の化合物３(３g、3.8ミリモル)をエタノール(60 m
l)に溶解し、それにピリジン(1.5 ml)と塩酸ヒドロキシ
ルアミン(0.26 g、3.8ミリモル)とを加え、次いで窒素
気流中で室温で１時間攪拌した。得られた反応溶液に水
50 mlを加え、次いで実施例４Ｂに記載のようにして生
成物の単離を行った。得られた粗生成物(2.4g)をシリカ
ゲルカラム(溶媒系Ｅ1）を用いてクロマトグラフィーに
より精製した。表記の化合物６を0.9g(収率29.4％)と、
極性の低い表記の化合物７を0.83g(収率27.0％)とを得
た。
【００１９】化合物６の分析値： Rf(溶媒系Ｅ) 0.32(シン異性体)1 H-NMR(DMSO-d6) ppm：10.34(1H, s, 20-NOH), D2Oと共
に振盪することによって消失した, (CDCl3) ppm：7.45(1H, t, H-20), 5.78(1H, d, H-11),
4.58(1H, d,1'''), 4.25(1H, t, H-13), 4.24(1H, d,
1'), 3.65(3H, s,3'''OMe), 3.52(3H, s, 2'''OMe), 2.
52(6H, s, NMe2),1.65(3H, s, 12-Me).13 C-NMR(CDCl3) ppm：211.8(s, C-9), 172.9(s, C-1),
151.3(d, C-20), 139.9(s, C-12), 118.0(d, C-11), 10
3.5(d, C-1'), 101.3(d, C-1'''),76.5(d, C-13), 12.3
(q, C-22)
に振盪することによって消失した, (CDCl3) ppm：7.45(1H, t, H-20), 5.78(1H, d, H-11),
4.58(1H, d,1'''), 4.25(1H, t, H-13), 4.24(1H, d,
1'), 3.65(3H, s,3'''OMe), 3.52(3H, s, 2'''OMe), 2.
52(6H, s, NMe2),1.65(3H, s, 12-Me).13 C-NMR(CDCl3) ppm：211.8(s, C-9), 172.9(s, C-1),
151.3(d, C-20), 139.9(s, C-12), 118.0(d, C-11), 10
3.5(d, C-1'), 101.3(d, C-1'''),76.5(d, C-13), 12.3
(q, C-22)
【００２０】化合物７の分析値： Rf(溶媒系Ｅ) 0.28(アンチ異性体)1 H-NMR(DMSO-d6) ppm：10.65(1H, s, NOH), D2Oと共に
振盪することによって消失した, (CDCl3)ppm：6.77(1H, t, H-20), 5.79(1H, d, H-11),
4.53(1H,d,H-20),4.57(1H, d, 1'''), 4.24(1H, d,
1'), 4.22(1H, d, H-13), 3.65(3H, s, 3'''OMe), 3.51
(3H, s, 2'''OMe), 2.52(6H, s, NMe2),1.65(3H, s, 12
-Me).13 C-NMR(CDCl3) ppm：211.4(s, C-9), 173.5(s, C-1),
152.0(d, C-20), 139.9(s, C-12), 118.2(d, C-11), 10
3.5(d, C-1'), 101.3(d, C-1'''),76.6(d, C-13), 12.3
(q, C-22)
振盪することによって消失した, (CDCl3)ppm：6.77(1H, t, H-20), 5.79(1H, d, H-11),
4.53(1H,d,H-20),4.57(1H, d, 1'''), 4.24(1H, d,
1'), 4.22(1H, d, H-13), 3.65(3H, s, 3'''OMe), 3.51
(3H, s, 2'''OMe), 2.52(6H, s, NMe2),1.65(3H, s, 12
-Me).13 C-NMR(CDCl3) ppm：211.4(s, C-9), 173.5(s, C-1),
152.0(d, C-20), 139.9(s, C-12), 118.2(d, C-11), 10
3.5(d, C-1'), 101.3(d, C-1'''),76.6(d, C-13), 12.3
(q, C-22)
【００２１】実施例６ 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-チロシン-9(E+Z)オキシ
ム 20-ジメチルアセタール(化合物８及び９） 前記の化合物２(４g、4.08ミリモル)をピリジン(20 ml)
に溶解し、それに塩酸ヒドロキシルアミン(1.95g、29ミ
リモル)を加え、次いで窒素気流中で室温で10時間攪拌
した。得られた反応溶液に水(140 ml)を加え、次いで実
施例４Ｂに記載のようにして処理した。得られた粗生成
物(3.2g)をシリカゲルカラム(溶媒系Ｅ)を用いてクロマ
トグラフィーにより精製し、表記の化合物８と９を得
た。
ム 20-ジメチルアセタール(化合物８及び９） 前記の化合物２(４g、4.08ミリモル)をピリジン(20 ml)
に溶解し、それに塩酸ヒドロキシルアミン(1.95g、29ミ
リモル)を加え、次いで窒素気流中で室温で10時間攪拌
した。得られた反応溶液に水(140 ml)を加え、次いで実
施例４Ｂに記載のようにして処理した。得られた粗生成
物(3.2g)をシリカゲルカラム(溶媒系Ｅ)を用いてクロマ
トグラフィーにより精製し、表記の化合物８と９を得
た。
【００２２】表記の化合物８は0.88g(収率21.7％)得
た。 Rf(溶媒系Ｅ) 0.511 H-NMR(DMSO-d6) ppm：10.45(1H, s, 9-NOH), D2Oと共
に振盪することによって消失した, (CDCl3)ppm：5.74(1H, d, H-11), 5.09(1H, d, 1''),
4.59(1H, d,1'''),4.53(1H, t, H-20), 4.24(1H, d,
1'), 3.65(3H, s, 3'''OMe),3.53(3H, s, 2'''OMe), 2.
52(6H, s, NMe2), 1.65(3H, s, 12-Me).13 C-NMR(CDCl3) ppm：173.9(s, C-1), 162.1(s, C-9),
139.3(s, C-12), 120.0(d, C-11), 103.5(d, C-1'), 10
3.2(d, C-20), 101.3(d, C-1'''),98.7(d, C-1''), 76.
9(d, C-1), 27.87(d, C-8), 12.0(q, C-22)
た。 Rf(溶媒系Ｅ) 0.511 H-NMR(DMSO-d6) ppm：10.45(1H, s, 9-NOH), D2Oと共
に振盪することによって消失した, (CDCl3)ppm：5.74(1H, d, H-11), 5.09(1H, d, 1''),
4.59(1H, d,1'''),4.53(1H, t, H-20), 4.24(1H, d,
1'), 3.65(3H, s, 3'''OMe),3.53(3H, s, 2'''OMe), 2.
52(6H, s, NMe2), 1.65(3H, s, 12-Me).13 C-NMR(CDCl3) ppm：173.9(s, C-1), 162.1(s, C-9),
139.3(s, C-12), 120.0(d, C-11), 103.5(d, C-1'), 10
3.2(d, C-20), 101.3(d, C-1'''),98.7(d, C-1''), 76.
9(d, C-1), 27.87(d, C-8), 12.0(q, C-22)
【００２３】また、極性の低い表記の化合物９は1.62g
(収率40％)得た。 Rf(溶媒系Ｅ) 0.3913 C-NMR(CDCl3) ppm：172.0(s, C-1), 162.7(s, C-9),
138.9(s, C-12), 122.0(d, C-11), 103.5(d, C-1'), 10
3.1(d, C-20), 101.2(d, C-1'''),98.8(d, C-1''), 76.
0(d, C-13), 35.8(d, C-8), 12.0(q, C-22)
(収率40％)得た。 Rf(溶媒系Ｅ) 0.3913 C-NMR(CDCl3) ppm：172.0(s, C-1), 162.7(s, C-9),
138.9(s, C-12), 122.0(d, C-11), 103.5(d, C-1'), 10
3.1(d, C-20), 101.2(d, C-1'''),98.8(d, C-1''), 76.
0(d, C-13), 35.8(d, C-8), 12.0(q, C-22)
【００２４】実施例７ 13-ヒドロキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコ
シン 20-ジメチルアセタール(化合物10) 前記の化合物１(1.5g、1.8ミリモル)をエタノール(150
ml)に溶解し、10％Pd/Ｃ(0.75 g)を加え、室温で0.5 MP
aの水素圧力で12時間水素添加した。触媒を濾過するこ
とにより分離し、エタノールを蒸発させて乾燥残留物を
得、次いで得られた粗生成物を前記の溶媒系Ｅ1でシリ
カゲルカラムを用いてクロマトグラフィー精製して、表
記の化合物10を得た。 収量1.0 g(収率67％)、Rf(溶媒系Ｃ) 0.491 H-NMR(CDCl3) ppm：4.58(1H, d, 1'''), 4.54(1H, t,
H-20), 4.24(1H,d, 1'),3.64(3H, s, 3'''OMe), 3.51(3
H, s, 2'''OMe), 2.52(6H,s,NMe2),0.86(3H, s, 12-M
e).13 C-NMR(CDCl3) ppm：213.4(s, C-9), 173.2(s, C-1),
103.5(d, C-1'), 102.2(d, C-20), 101.4(d, C-1'''),
71.2(d, C-13), 20.55(q, C-22)
シン 20-ジメチルアセタール(化合物10) 前記の化合物１(1.5g、1.8ミリモル)をエタノール(150
ml)に溶解し、10％Pd/Ｃ(0.75 g)を加え、室温で0.5 MP
aの水素圧力で12時間水素添加した。触媒を濾過するこ
とにより分離し、エタノールを蒸発させて乾燥残留物を
得、次いで得られた粗生成物を前記の溶媒系Ｅ1でシリ
カゲルカラムを用いてクロマトグラフィー精製して、表
記の化合物10を得た。 収量1.0 g(収率67％)、Rf(溶媒系Ｃ) 0.491 H-NMR(CDCl3) ppm：4.58(1H, d, 1'''), 4.54(1H, t,
H-20), 4.24(1H,d, 1'),3.64(3H, s, 3'''OMe), 3.51(3
H, s, 2'''OMe), 2.52(6H,s,NMe2),0.86(3H, s, 12-M
e).13 C-NMR(CDCl3) ppm：213.4(s, C-9), 173.2(s, C-1),
103.5(d, C-1'), 102.2(d, C-20), 101.4(d, C-1'''),
71.2(d, C-13), 20.55(q, C-22)
【００２５】実施例８ 13-ヒドロキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコ
シン-9(Z)オキシム20-ジメチルアセタール(化合物11) 前記の化合物４(1 g、1.18ミリモル)をエタノール(50 m
l)に溶解し、10％Pd/C(0.5 g)を加え、室温で0.5 MPaの
水素圧力で８時間水素添加した。得られた反応混合物を
実施例７に記載のようにして処理して、表記の化合物11
を0.45 g(収率45％)得た。 Rf(溶媒系Ｅ) 0.301 H-NMR(DMSO-d6) ppm：10.31(1H, s, 9-NOH), D2Oと共
に振盪することによって消失した, (CDCl3) ppm：4.61(1H, d,1'''), 4.52(1H, t, H-20),
4.25(1H, d, 1'),3.65(3H, s, 3'''OMe), 3.53(3H, s,
2'''OMe), 2.52(6H,s,NMe2),0.89(3H, s, 12-Me)13 C-NMR(CDCl3) ppm：172.5(s, C-1), 163.8(s, C-9),
103.6(d, C-1'), 102.7(d, C-20), 101.0(d, C-1'''),
71.2(d, C-13), 15.3(q, C-22)
シン-9(Z)オキシム20-ジメチルアセタール(化合物11) 前記の化合物４(1 g、1.18ミリモル)をエタノール(50 m
l)に溶解し、10％Pd/C(0.5 g)を加え、室温で0.5 MPaの
水素圧力で８時間水素添加した。得られた反応混合物を
実施例７に記載のようにして処理して、表記の化合物11
を0.45 g(収率45％)得た。 Rf(溶媒系Ｅ) 0.301 H-NMR(DMSO-d6) ppm：10.31(1H, s, 9-NOH), D2Oと共
に振盪することによって消失した, (CDCl3) ppm：4.61(1H, d,1'''), 4.52(1H, t, H-20),
4.25(1H, d, 1'),3.65(3H, s, 3'''OMe), 3.53(3H, s,
2'''OMe), 2.52(6H,s,NMe2),0.89(3H, s, 12-Me)13 C-NMR(CDCl3) ppm：172.5(s, C-1), 163.8(s, C-9),
103.6(d, C-1'), 102.7(d, C-20), 101.0(d, C-1'''),
71.2(d, C-13), 15.3(q, C-22)
【００２６】実施例９ 13-ヒドロキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコ
シン-9(E)オキシム20-ジメチルアセタール(化合物12) 前記の化合物５(1 g、1.18ミリモル)をエタノール(50 m
l)に溶解し、10％Pd/C(0.5 g)を加え、室温で0.5 MPaの
水素圧力で８時間水素添加した。得られた反応混合物を
実施例７に記載のようにして処理して、表記の化合物12
を0.39 g(収率39％)得た。 Rf(溶媒系Ｅ) 0.321 H-NMR(DMSO-d6) ppm：10.14(1H, s, 9-NOH), D2Oと共
に振盪することによって消失した, (CDCl3)ppm：4.62(1H, d, 1'''), 4.52(1H, t, H-20),
4.26(1H, d, 1'),3.65(3H, s, 3'''OMe), 3.52(3H, s,
2'''OMe), 2.52(6H,s,NMe2),0.95(3H, s, 12-Me).13 C-NMR(CDCl3) ppm：173.3(s, C-1), 165.1(s, C-9),
103.2(d, C-1'), 102.5(d, C-20), 101.2(d, C-1'''),
71.4(d, C-13), 15.2(q, C-22)
シン-9(E)オキシム20-ジメチルアセタール(化合物12) 前記の化合物５(1 g、1.18ミリモル)をエタノール(50 m
l)に溶解し、10％Pd/C(0.5 g)を加え、室温で0.5 MPaの
水素圧力で８時間水素添加した。得られた反応混合物を
実施例７に記載のようにして処理して、表記の化合物12
を0.39 g(収率39％)得た。 Rf(溶媒系Ｅ) 0.321 H-NMR(DMSO-d6) ppm：10.14(1H, s, 9-NOH), D2Oと共
に振盪することによって消失した, (CDCl3)ppm：4.62(1H, d, 1'''), 4.52(1H, t, H-20),
4.26(1H, d, 1'),3.65(3H, s, 3'''OMe), 3.52(3H, s,
2'''OMe), 2.52(6H,s,NMe2),0.95(3H, s, 12-Me).13 C-NMR(CDCl3) ppm：173.3(s, C-1), 165.1(s, C-9),
103.2(d, C-1'), 102.5(d, C-20), 101.2(d, C-1'''),
71.4(d, C-13), 15.2(q, C-22)
【００２７】実施例10 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-チロシン-9(Z)オキシム
20-ジメチルアセタール(化合物11）及び13-ヒドロキシ
-10,13-ジヒドロ-チロシン-9(E)オキシム20-ジメチルア
セタール(化合物12） 前記の化合物10(２g、2.39ミリモル)をピリジン(10 ml)
に溶解し、それに塩酸ヒドロキシルアミン(1.36 g、20
ミリモル)を加え、次いで窒素気流中で室温で５時間攪
拌した。得られた反応混合物を実施例４Ｂに記載のよう
にして処理して粗生成物を単離し、これをシリカゲルカ
ラム(溶媒系Ｅ1)を用いてクロマトグラフィー精製し
た。実施例９の化合物12のスペクトル特性値と同じスペ
クトル特性値をもつRf(溶媒系Ｅ) 0.32の異性体Ｅを0.3
g(収率15％)と、実施例８の化合物11のスペクトル特性
値をもつRf(溶媒系Ｅ) 0.30の異性体Ｚを0.9 g(収率44
％)とを得た。
20-ジメチルアセタール(化合物11）及び13-ヒドロキシ
-10,13-ジヒドロ-チロシン-9(E)オキシム20-ジメチルア
セタール(化合物12） 前記の化合物10(２g、2.39ミリモル)をピリジン(10 ml)
に溶解し、それに塩酸ヒドロキシルアミン(1.36 g、20
ミリモル)を加え、次いで窒素気流中で室温で５時間攪
拌した。得られた反応混合物を実施例４Ｂに記載のよう
にして処理して粗生成物を単離し、これをシリカゲルカ
ラム(溶媒系Ｅ1)を用いてクロマトグラフィー精製し
た。実施例９の化合物12のスペクトル特性値と同じスペ
クトル特性値をもつRf(溶媒系Ｅ) 0.32の異性体Ｅを0.3
g(収率15％)と、実施例８の化合物11のスペクトル特性
値をもつRf(溶媒系Ｅ) 0.30の異性体Ｚを0.9 g(収率44
％)とを得た。
Claims (6)
- 【請求項１】 次の一般式(I): 〔式中、ＲはＯ原子又は基 NOHを表し、Ｒ1は基 CHO、C
H(OCH3)2又は CH=NOHを表し、Ｒ2は次式： で表されるミカロシル基又はＨ原子を表し且つ線 … は
二重結合又は単結合を表す〕で示されるチロシンの13-
ヒドロキシ-ジヒドロ及びテトラヒドロ誘導体。 - 【請求項２】13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-チロシン
20-ジメチルアセタール、 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-デスマイコシン 20-ジ
メチルアセタール、 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-チロシン、 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-デスマイコシン、 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-デスマイコシン-9(E)-
オキシム 20-ジメチルアセタール、 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-デスマイコシン-9(Z)-
オキシム 20-ジメチルアセタール、 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-チロシン-9(E)-オキシ
ム 20-ジメチルアセタール、 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-チロシン-9(Z)-オキシ
ム 20-ジメチルアセタール、 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-デスマイコシン-20(シ
ン)オキシム、 13-ヒドロキシ-10,13-ジヒドロ-デスマイコシン-20(ア
ンチ)オキシム、 13-ヒドロキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコ
シン 20-ジメチルアセタール、 13-ヒドロキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-チロシン 20
-ジメチルアセタール、13-ヒドロキシ-10,11,12,13-テト
ラヒドロ-デスマイコシン、 13-ヒドロキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-チロシン、 13-ヒドロキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコ
シン-9(E)-オキシム20-ジメチルアセタール、 13-ヒドロキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-デスマイコ
シン-9(Z)-オキシム20-ジメチルアセタール、 13-ヒドロキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-チロシン-9
(E)-オキシム 20-ジメチルアセタール、又は 13-ヒドロキシ-10,11,12,13-テトラヒドロ-チロシン-9
(Z)-オキシム 20-ジメチルアセタールである請求項１記
載の化合物。 - 【請求項３】 次の一般式(I): 〔式中、ＲはＯ原子又は基 NOHを表し、Ｒ1は基 CHO、C
H(OCH3)2又は CH=NOHを表し、Ｒ2は次式： で表されるミカロシル基又はＨ原子を表し且つ線 … は
二重結合又は単結合を表す〕で示されるチロシンの13-
ヒドロキシ-ジヒドロ及びテトラヒドロ誘導体の製造方
法であって、次の一般式(II): 〔式中、Ｒは基 CHO又は CH(OCH3)2を表し且つＲ1は次
式： で表されるミカロシル基又はＨ原子を表す〕で示される
化合物をZn粉末を用いて還元し、場合によっては、得ら
れた前記一般式(I)で示される化合物であって、式中の
ＲがＯ原子を表し、Ｒ1が基 CHO又は CH(OCH3)2を表
し、Ｒ2がミカロシル基又はＨ原子を表し且つ線 … が
二重結合を表す場合の化合物をオキシム化するか；ある
いは、場合によって、前記の還元によって又は還元及び
オキシム化によって得られた前記一般式(I)で示される
化合物であって、式中のＲがＯ原子又は基 NOHを表し、
Ｒ1が基 CH(OCH3)2を表し、Ｒ2がミカロシル基又はＨ原
子を表し且つ線 … が二重結合を表す場合の化合物を水
素化するか；あるいは、場合によって、前記水素化によ
って得られた前記一般式(I)で示される化合物であっ
て、式中のＲがＯ原子を表し、Ｒ1が基 CHO又は CH(OCH
3)2 を表し、Ｒ2がミカロシル基又はＨ原子を表し且つ
線 … が単結合を表す場合の 化合物をオキシム化する
ことによって製造することを特徴とする前記のチロシン
の13-ヒドロキシ-ジヒドロ及びテトラヒドロ誘導体の製
造方法。 - 【請求項４】 前記のZn粉末を用いた還元を低級(Ｃ1〜
Ｃ3)アルコールと水との混合物中で塩化アンモニウムを
３〜５％(重量／容量)を加えてpH値２〜７で行う請求項
３記載の方法。 - 【請求項５】 前記のオキシム化を１〜８当量の塩酸ヒ
ドロキシルアミンを用いてピリジン中で又は塩基(ピリ
ジン又は炭酸ナトリウム)を加えた低級アルコール中で
窒素気流下で行う請求項３記載の方法。 - 【請求項６】 前記の水素化を有機溶媒中でパラジウム
担持炭素を３〜６重量％添加して0.2〜0.5 MPaの水素圧
力で行う請求項３記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR960509A HRP960509A2 (en) | 1996-10-30 | 1996-10-30 | Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof |
| HR960509A | 1996-10-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10130296A true JPH10130296A (ja) | 1998-05-19 |
Family
ID=10946483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9292378A Pending JPH10130296A (ja) | 1996-10-30 | 1997-10-24 | チロシンの新規ポリヒドロ誘導体及びその製造方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5922684A (ja) |
| EP (1) | EP0839827A1 (ja) |
| JP (1) | JPH10130296A (ja) |
| CN (1) | CN1060482C (ja) |
| BG (1) | BG63165B1 (ja) |
| CA (1) | CA2217785A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ338297A3 (ja) |
| HR (1) | HRP960509A2 (ja) |
| HU (1) | HUP9701773A3 (ja) |
| PL (1) | PL322883A1 (ja) |
| SI (1) | SI9700281A (ja) |
| SK (1) | SK145097A3 (ja) |
| UA (1) | UA44312C2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000086691A (ja) * | 1998-09-10 | 2000-03-28 | Pliva Farmaceutska Ind Dionicko Drustvo | チロシンの新規ヒドロキシ誘導体及びその製造方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020111317A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-08-15 | Leonard Katz | Sixteen-membered macrolide compounds |
| US7247617B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5855498A (ja) * | 1981-09-29 | 1983-04-01 | Toyo Jozo Co Ltd | １３−ヒドロキシマイシナミシン誘導体 |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| YU45033B (en) * | 1987-04-14 | 1991-06-30 | Pliva Zagreb | Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative |
| HRP950449A2 (en) * | 1995-08-14 | 1997-12-31 | Nevenka Lopotar | Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof |
-
1996
- 1996-10-30 HR HR960509A patent/HRP960509A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-10-24 CZ CZ973382A patent/CZ338297A3/cs unknown
- 1997-10-24 SK SK1450-97A patent/SK145097A3/sk unknown
- 1997-10-24 JP JP9292378A patent/JPH10130296A/ja active Pending
- 1997-10-24 EP EP97118553A patent/EP0839827A1/en not_active Ceased
- 1997-10-27 UA UA97105223A patent/UA44312C2/uk unknown
- 1997-10-28 US US08/959,306 patent/US5922684A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 CA CA002217785A patent/CA2217785A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-29 CN CN97122815A patent/CN1060482C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 BG BG102001A patent/BG63165B1/bg unknown
- 1997-10-29 PL PL97322883A patent/PL322883A1/xx unknown
- 1997-10-29 HU HU9701773A patent/HUP9701773A3/hu unknown
- 1997-10-30 SI SI9700281A patent/SI9700281A/sl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000086691A (ja) * | 1998-09-10 | 2000-03-28 | Pliva Farmaceutska Ind Dionicko Drustvo | チロシンの新規ヒドロキシ誘導体及びその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9701773D0 (en) | 1997-12-29 |
| HUP9701773A2 (hu) | 1998-06-29 |
| PL322883A1 (en) | 1998-05-11 |
| CA2217785A1 (en) | 1998-04-30 |
| CZ338297A3 (cs) | 1998-06-17 |
| SK145097A3 (en) | 1998-07-08 |
| EP0839827A1 (en) | 1998-05-06 |
| HRP960509A2 (en) | 1998-06-30 |
| BG63165B1 (bg) | 2001-05-31 |
| CN1181387A (zh) | 1998-05-13 |
| SI9700281A (sl) | 1998-04-30 |
| HUP9701773A3 (en) | 1999-01-28 |
| BG102001A (en) | 1998-11-30 |
| CN1060482C (zh) | 2001-01-10 |
| US5922684A (en) | 1999-07-13 |
| UA44312C2 (uk) | 2002-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0287082B1 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin, methods of manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| JP3056035B2 (ja) | ９−デオキソ−９ａ−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ ９ａ，１１−環式カルバメート | |
| JP2516769B2 (ja) | 新規なアントラサイクリン | |
| JPH10130296A (ja) | チロシンの新規ポリヒドロ誘導体及びその製造方法 | |
| US6211348B1 (en) | Hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation | |
| US5688924A (en) | Derivatives of 12,13-Epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| NO322424B1 (no) | Derivater av 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosin | |
| RU2173689C2 (ru) | Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения | |
| US4889926A (en) | Method for the synthesis of (2"R)-4'-O-tetra-hydropyranyladriamycim using 14-chloro-daunomycin as an intermediate | |
| US6504035B1 (en) | 3-deoxy-desmycosin derivatives and process for their preparation | |
| HU211493A9 (en) | Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals |