CZ20014412A3 - Anilinové deriváty jako meziprodukty pro výrobu benzimidazolového derivátu a způsob jejich výroby - Google Patents

Description

Anilinové deriváty jako meziprodukty pro výrobu benzimidazotového derivátu a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Tento vynález se týká anilinových derivátů jako meziproduktů pro výrobu benzimidazolového derivátu a způsobu jejich výroby. Farmaceuticky přijatelné soli benzimidazolového derivátu vykazují vynikající hypoglykemickou účinnost.

Dosavadní stav techniky

Některé benzimidazolové deriváty, které mají hypoglykemickou aktivitu a jejich farmaceuticky pňjatelné soli a způsob výroby těchto derivátů jsou popsány ve spisu japonské patentové přihlášky Hei-9-295970 (spis evropské patentové přihlášky číslo 00746600).

Známý způsob výroby benzímidazolových derivátů zahrnuje:

1) chránění aminové skupiny nitroanilinového derivátu

(kde A znamená chránící skupinu aminové skupiny, R znamená methoxyskupinu a podobně),

2) několik reakcí nitroanilinového derivátu s chráněnou aminovou skupinou, které poskytnou N-methyl-1,2-fenylendiaminový derivát, a

3) reakci tohoto N-methyl-1,2-fenylendiaminového derivátu zahříváním s methoxykarbonylmethyloxybenzylthiazolidinonovým derivátem v přítomnosti kyseliny za vzniku dále uvedeného benzimidazolového derivátu.

(kde R znamená methoxyskupinu a podobně).

U způsobu popsaného ve spisu japonské patentové přihlášky Hei-9-295970 jsou celkové výtěžky benzimidazolových derivátů, zvláště dvou shora uvedených reakcí, nízké a tento způsob se prakticky nemůže použít. Je potřeba praktický způsob syntézy syntézy benzimidazolových derivátů ve velkém měřítku, při kterém produkt má dobrou čistotu a získává se snadnými postupy použitím levných výchozích materiálů a v dobrých výtěžcích.

Podstata vynálezu

Dlouhou dobu jsme vyvíjeli velké úsilí, abychom nalezli dobrý syntetický způsob pro přípravu benzimidazolových derivátů. Nalezli jsme dobrý způsob přípravy, který zahrnuje reakci skupiny derivátů karboxylové kyseliny se skupinou popřípadě chráněných aminových derivátů.

Tento vynález poskytuje způsob přípravy benzimidazolových derivátů vykazujících hypoglykemickou aktivitu nebo jejich farmaceutické přijatelné soli a jejich důležitých syntetických meziproduktů.

Tento vynález se týká syntetických meziproduktů obecného vzorce 1, 2 a 3 a způsobů přípravy ilustrovaných jako 4 a 5.

1] Anilinový derivát obecného vzorce 1 (který je zde dále označován jako anilinový derivát obecného vzorce 1) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl

(v němž R^1a, R²®, R³* a R⁴® nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acetoxyskupinu, trifluomnethylovou skupinu nebo atom halogenu a R⁵® a R⁶® nezávisle na sobě znamenají chránící skupinu aminové skupiny).

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 jsou:

1-1] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle bodu ad 1], v němž R⁵® a R⁶® nezávisle znamenají řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl;

1-2] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle bodu ad 1], v němž R⁵® i R⁶® znamená řerc-butoxykarbonyl;

1-3] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 1], 1-1] nebo 1-2], v nichž R^1a, R²³, R³³ a R⁴³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

1-4] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 1], 1-1] nebo 1-2], v nichž R^1a R²³, R³³ a R⁴³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu, a

1-5] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle bodu ad 1], v němž R^1a, R²³ i R⁴³ znamená atom vodíku, R³³ znamená methoxyskupinu a R⁵* i R⁶* znamená terc-butoxykarbonyl.

Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku sloučeniny obecného vzorce 1 znamená alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, se/r-butyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyf, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl nebo 2-ethylbutyl, s výhodou alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methyl nebo ethyl a nejvýhodněji methyl.

Alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku sloučeniny obecného vzorce 1 znamená shora uvedenou alkylovou skupinu napojenou na atom kyslíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, ispropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, se/r-butoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, pentoxyskupinu, isopentoxyskupinu, 2-methylbutoxyskupinu, neopentoxyskupinu, 1-ethylpropoxyskupinu, hexyloxyskupinu, 4-methylpentoxyskupinu, 3-methylpentoxyskupinu, 2-methylpentoxyskupinu, 3,3-dimethylbutoxyskupinu, 2,2-dimethylbutoxyskupinu, 1,1-dimethylbutoxyskupinu, 1,2-dimethylbutoxyskupinu, 1,3-dimethylbutoxyskupinu, 2,3-dimethylbutoxyskupinu nebo 2-ethylbutoxyskupinu, s výhodou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a nejvýhodněji methoxyskupinu.

*· ·

Atom halogenu sloučeniny obecného vzorce 1 může znamenat například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.

Chránící skupina aminové skupiny v definici sloučeniny obecného vzorce 1 znamená například ferc-butoxykarbonyl, trityl, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)-methyl, který je popřípadě substituován alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, jako je benzyl, methylbenzyl.methoxybenzyl, chlorbenzyl, brombenzyl a naftylmethyl, nebo aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)-methyloxykarbonyl, který je popřípadě substituován alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, jako je benzyioxykarbonyi, methylbenzyloxykarbonyl, methoxybenzyíoxykarbonyl, chlorbenzyloxykarbonyl, brombenzyloxykarbonyl a naftylmethyloxykarbonyl. Výhodné jsou ferc-butoxykarbonyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-brombenzyl, benzyioxykarbonyi, 4-methoxybenzyloxykarbonyl a 4-brombenzyioxykarbonyi, výhodnější jsou ferc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl a 4-brombenzyloxykarbonyl, zvláště výhodný je ferc-butoxykarbonyl.

Ve sloučenině obecného vzorce 1 s výhodou R^1a, R²⁸, R³⁸ a R⁴³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji R^1a, R²⁸, R³⁸ a R⁴⁸ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu, a nejvýhodněji R^1a, R²⁸ i R⁴⁸ znamená atom vodíku a R³⁸ nejvýhodněji znamená methoxyskupinu, a s výhodou R⁵⁸ a R⁶⁸ znamenají nezávisle ferc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl, a nejvýhodněji R⁵⁸ i R⁶⁸ znamená ferc-butoxykarbonyl.

Farmaceuticky přijatelné soli v definici solí sloučeniny obecného vzorce 1 znamenají například hydrohalogenidy, jako je hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid a hydrojodid, chloristany, sírany, fosforečnany, uhličitany, alkylsulfonáty s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány atomy fluoru, jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, pentafluorethansutfonát, propansulfonát, butansulfonát, pentansulfonát a hexansulfonát, arylsulfonáty se 6 až 10 atomy uhlíku, jako

je benzensulfonát a 4-toluensulfonát, soli karboxylových kyselin, jako je acetát, propionát, butyrát, benzoát, fumarát, maleinát, sukcinát, citrát, vínan, šťavelan a malonát, a adiční soli s aminokyselinami, jako je glutamát a aspartát. Výhodnější jsou hydrochloridy, sírany a soli karboxylových kyselin, zvláště výhodné jsou hydrochloridy. Mezi farmaceuticky pňjatelné soli podle tohoto vynálezu patří hydráty a solváty organických rozpouštědel.

Příklady typických sloučenin obecného vzorce 1 jsou uvedeny v tabulkách 1

až 4. V těchto tabulkách jsou použity následující zkratky, které mají následující významy:
slouč. př. č.:	sloučenina z příkladu číslo,
Me:	methyl,
Et:	ethyl,
Pr	propyl,
iPr	isopropyl,
Bu:	butyl,
iBu:	ísobutyl,
sBu:	sekundární butyl,
tBu:	terciární butyl,
Bz:	benzyl,
Ac:	acetyl,
Boc:	terciární butoxykarbonyl,
Z:	benzyloxykarbonyl,
Moz:	4-methoxybenzyloxykarbonyl a
4BrZ:	4-brom benzyloxykarbonyl.

*4 ««*

*· *···

Tabulka 1

slouč. pr. č.	R'a	R2a	Ř3*	-Ř43	R5a=R6a
1-1	H	H	H	H	Boc
1-2	H	H	MeO	H	Boc
1-3	H	H	EtO	H	Boc
1-4	H	H	PrO	H	Boc
1-5	H	H	iPrO	H	Boc
1-6	H	H	BuO	H	Boc
1-7	H	H	iBuO	H	Boc
1-8	H	H	sBuO	H	Boc
1-9	H	H	tBuO	H	Boc
1-10	H	H	BuO	H	Boc
1-11	H	H	BzO	H	Boc
1-12	H	MeO	Me	H	Boc
1-13	H	MeO	Br	H	Boc
1-14	H	EtO	F	H	Boc
1-15	H	F	H	F	Boc
1-16	H	H	F	H	Boc
1-17	H	Cl	Me	H	Boc
1-18	H	Cl	Et	H	Boc
1-19	H	Et	H	H	Boc
1-20	H	H	Br	H	Boc
1-21	H	cf3	H	Br	Boc
1-22	H	cf3	H	Cl	Boc
1-23	H	H	H	cf3	Boc
1-24	H	H	cf3	H	Boc

1-25	Η	Br	Me	Me	Boc
1-26	Η	F	Cl	H	Boc
1-27	Η	Br	H	Me	Boc
1-28	Η	H	tBu	H	Boc
1-29	Η	OH	H	H	Boc
1-30	Η	H	H	Me	Boc
1-31	Η	H	Cl	Cl	Boc
1-32	Η	F	F	F	Boc
1-33	Η	Br	BzO	H	Boc
1-34	Η	H	H	Cl	Boc
1-35	Η	Me	OH	Me	Boc
1-36	Η	MeO	H	H	Boc
1-37	Η	EtO	H	H	Boc
1-38	Η	PrO	H	H	Boc
1-39	Η	iPrO	H		Boc
1-40	Η	BuO	H	H	Boc
1-41	Η	iBuO	H	H	Boc
1-42	Η	sBuO	H	H	Boc
1-43	Η	tBuO	H	H	Boc
1-44	Η	BuO	H	H	Boc
1-45	Η	BzO	H	H	Boc
1-46	Η	Me	MeO	H	Boc
1-47	Η	Br	MeO	H	Boc
1-48	Η	F	EtO	H	Boc
1-49	F	H	F	H	Boc
1-50	Η	F	H	H	Boc
1-51	Η	Me	Cl	H	Boc
1-52	Η	Et	Cl	H	Boc
1-53	Η	H	Et	H	Boc
1-54	Η	Br	H	H	Boc
1-55	Br	H	cf3	H	Boc
1-56	Cl	H	cf3	H	Boc

1-57	cf3	H	H	H	Boc
1-58	Η	cf3	H	H	Boc
1-59	Me	Me	Br	H	Boc
1-60	Η	Cl	F	H	Boc
1-61	Η	Br	H	Me	Boc
1-62	Η	tBu	H	H	Boc
1-63	Η	H	OH	H	Boc
1-64	Me	H	H	H	Boc
1-65	Cl	Cl	H	H	Boc
1-66	F	F	F	H	Boc
1-67	Η	BzO	Br	H	Boc
1-68	Cl	H	H	H	Boc
1-69	Me	OH	Me	H	Boc
1-70	Me	OH	Me	Me	Boc
1-71	Me	OH	Me	Me	Boc
1-72	j Me	AcO	Me	Me	Boc

Tabulka 2

slouč. př. č.	Ria	r23	-Ř35	-Ř4S	R5a=R6a
2-1	H	H	H	H	Z
2-2	H	H	MeO	H	Ž
2-3	H	H	EtO	H	Z
2-4	H	H	PrO	H	Z
2-5	H	H	iPrO	H	Z
2-6	H	H	BuO	H	Z
2-7	H	H	iBuO	H	Z
2-8	H	H	sBuO	H	Z
2-9	H	H	tBuO	H	Z
2-10	H	H	BuO	H	Z
2-11	H	H	BzO	H	Z
2-12	H	MeO	Me	H	Z
2-13	H	MeO	Br	H	Z
2-14	H	EtO	F	H	Z
2-15	H	F	H	F	Z
2-16	H	H	F	H	Z
2-17	H	Cl	Me	H	Z
2-18	H	Cl	Et	H	z
2-19	H	Et	H	H	z
2-20	H	H	Br	H	z
2-21	H	cf3	H	Br	z
2-22	H	cf3	H	Cl	z
2-23	H	H	H	cf3	z
2-24	H	H	cf3	H	z
2-25	H	Br	Me	Me	z
2-26	H	F	Cl	H	z
2-27	H	Br	H	Me	z
2-28	H	H	tBu	H	z
2-29	H	OH	H	H	z

2-30	Η	Η	H	Me	Z
2-31	Η	Η	Cl	Cl	Z
2-32	Η	F	F	F	Z
2-33	Η	Br	BzO	H	Z
2-34	Η	Η	H	Cl	Z
2-35	Η	Me	OH	Me	Z
2-36	Η	MeO	H	H	Z
2-37	Η	EtO	H	H	Z
2-38	Η	PrO	H	H	Z
2-39	Η	iPrO	H	H	Z
2-40	Η	BuO	H	H	Z
2-41	Η	iBuO	H	H	Z
2-42	Η	sBuO	H	H	Z
2-43	Η	tBuO	H	H	Z
2-44	Η	BuO	H	H	Z
2-45	Η	BzO	H	H	Z
2-46	Η	Me	MeO	H	Z
2-47	Η	Br	MeO	H	Z
2-48	Η	F	EtO	H	Z
2-49	F	H	F	H	Z
2-50	Η	F	H	H	Z
2-51	Η	Me	Cl	H	Z
2-52	Η	Et	Cl	H	Z
2-53	Η	H	Et	H	Z
2-54	Η	Br	H	H	Z
2-55	Br	H	cf3	H	Z
2-56	C1	H	cf3	H	Z
2-57	cf3	H	H	H	z
2-58	Η	cf3	H	H	z
2-59	Me	Me	Br	H	z
2-60	Η	Cl	F	H	z
2-61	Η	Br	H	Me	z

• · • 4 • ·· • · · 9 ·

2-62	Η	tBu	H	H	Z
2-63	Η	H	OH	H	Z
2-64	Me	H	H	H	Z
2-65	Cl	Cl	H	H	Z
2-66	F	F	F	H	Z
2-67	Η	BzO	Br	H	Z
2-68	Cl	H	H	H	Z
2-69	Me	OH	Me	H	Z
2-70	Me	OH	Me	Me	Z
2-71	Me	OH	Me	Me	Z
2-72	Me	AcO _	Me	Me	Z

*» 444 4 44 · «t 44 •4 · 4 4 4 4 4444 •4 «4« 44 <

• 4 · · · 4444 · • · · 444 444 ···· ·· 44 *44 44 444 4

Tabulka 3

slouč. př. č.	R'a	R25	-rH	R4a	R>a=R6a
3-1	H	H	H	H	Moz
3-2	H	H	MeO	H	Moz
3-3	H	H	EtO	H	Moz
3-4	H	H	PrO	H	Moz
3-5	H	H	iPrO	H	Moz
3-6	H	H	BuO	H	Moz
3-7	H	H	iBuO	H	Moz
3-8	H	H	sBuO	H	Moz
3-9	H	H	tBuO	H	Moz
3-10	H	H	BuO	H	Moz
3-11	H	H	BzO	H	Moz
3-12	H	MeO	Me	H	Moz
3-13	H	MeO	Br	H	Moz
3-14	H	EtO	F	H	Moz
3-15	H	F	H	F	Moz
3-16	H	H	F	H	Moz
3-17	H	Cl	Me	H	Moz
3-18	H	Cl	Et	H	Moz
3-19	H	Et	H	H	Moz
3-20	H	H	Br	H	Moz
3-21	H	CFj	H	Br	Moz
3-22	H	cf3	H	Cl	Moz
3-23	H	H	H	CF3	Moz
3-24’	H	H	cf3	H	Moz
3-25	H	Br	Me	Me	Moz
3-26	H	F	Cl	H	Moz
3-27	H	Br	H	Me	Moz
3-28	H	H	tBu	H	Moz
3-29	H	OH	H	H	Moz

·· 9 ·♦ *· • ·· · · « >

* · ··· · • · · • · ·· *·· · · ··«· • · ·· ··

3-30	Η	Η	H	Me	Moz
3-31	Η	Η	Cl	Cl	Moz
3-32	Η	F	F	F	Moz
3-33	Η	Br	BzO	H	Moz
3-34	Η	Η	H	Cl	Moz
3-35	Η	Me	OH	Me	Moz
3-36	Η	MeO	H	H	Moz
3-37	Η	EtO	H	H	Moz
3-38	Η	PrO	H	H	Moz
3-39	Η	iPrO	H	H	Moz
3-40	Η	BuO	H	H	Moz
3-41	Η	iBuO	H	H	Moz
3-42	Η	sBuO	H	H	Moz
3-43	Η	tBuO	H	H	Moz
3-44	Η	BuO	H	H	Moz
3-45	Η	BzO	H	H	Moz
3-46	Η	Me	MeO	H	Moz
3-47	Η	Br	MeO	H	Moz
3-48	Η	F	EtO	H	Moz
3-49	F	H	F	H	Moz
3-50	Η	F	H	H	Moz
3-51	Η	Me	Cl	H	Moz
3-52	Η	Et	Cl	H	Moz
3-53	Η	H	Et	H	Moz
3-54	Η	Br	H	H	Moz
3-55	Br	H	cf3	H	Moz
3-56	Cl	H	cf3	H	Moz
3-57	CF3	H	H	H	Moz
3-58	Η	cf3	H	H	Moz
3-59	Me	Me	Br	H	Moz
3-60	Η	Cl	F	H	Moz
3-61	Η	Br	H	Me	Moz

3-62	Η	tBu	H	H	Moz
3-63	Η	H	OH	H	Moz
3-64	Me	H	H	H	Moz
3-65	Cl	Cl	H	H	Moz
3-66	F	F	F	H	Moz
3-67	Η	BzO	Br	H	Moz
3-68	Cl	H	H	H	Moz
3-69	Me	OH	Me	H	Moz
3-70	Me	OH	Me	Me	Moz
3-71	Me	OH	Me	Me	Moz
3-72	Me	AcO	Me	Me	Moz

Tabulka 4

slouč. př. č.	Rla	R2a	RJa	R4a	R'a=Rfta
4-1	H	H	H	H	4BrZ
4-2	H	H	MeO	H	4BrZ
4-3	H	H	EtO	H	4BrZ
4-4	H	H	PrO	H	4BrZ
4-5	H	H	ÍPrO	H	4BrZ
4-6	H	H	BuO	H	4BrZ
4-7	H	H	iBuO	H	4BrZ
4-8	H	H	sBuO	H	4BrZ
4-9	H	H	tBuO	H	4BrZ
4-10	H	H	BuO	H	4BrZ
4-11	H	H	BzO	H	4BrZ
4-12	H	MeO	Me	H	4BrZ
4-13	H	MeO -	Br	H	4BrZ
4-14	H	EtO	F	H	4BrZ
4-15	H	F	H	F	4BrZ
4-16	H	H	F	H	4BrZ
4-17	H	Cl	Me	H	4BrZ
4-18	H	Cl	Et	H	4BrZ
4-19	H	Et	H	H	4BrZ
4-20	H	H	Br	H	4BrZ
4-21	H	cf3	H	Br	4BrZ
4-22	H	cf3	H	Cl	4BrZ
4-23	H	H	H	cf3	4BrZ
4-24	H	H	cf3	H	4BrZ
4-25	H	Br	Me	Me	4BrZ
4-26	H	F	Cl	H	4BrZ
4-27	H	Br	H	Me	4BrZ
4-28	H	H	tBu	H	4BrZ
4-29	H	OH	H	H	4BrZ

/

4-30	Η	Η	H	Me	4BrZ
4-31	Η	Η	Cl	Cl	4BrZ
4-32	Η	F	F	F	4BrZ
4-33	Η	Br	BzO	H	4BrZ
4-34	Η	Η	H	Cl	4BrZ
4-35	Η	Me	OH	Me	4BrZ
4-36	Η	MeO	H	H	4BrZ
4-37	Η	EtO	H	H	4BrZ
4-38	Η	PrO	H	H	4BrZ
4-39	Η	iPrO	H	H	4BrZ
4-40	Η	BuO	H	H	4BrZ
4-41	Η	iBuO	H	H	4BrZ
4-42	Η	sBuO	H	H	4BrZ
4-43	Η	tBuO	H	H	4BrZ
4-44	Η	BuO	H	H	4BrZ
4-45	Η	BzO	H	H	4BrZ
4-46	Η	Me	MeO '	H	4BrZ
4-47	Η	Br	MeO	H	4BrZ
4-48	Η	F	EtO	H	4BrZ
4-49	F	H	F	H	4BrZ
4-50	Η	F	H	H	4BrZ
4-51	Η	Me	Cl	H	4BrZ
4-52	Η	Et	Cl	H	4BrZ
4-53	Η	H	Et	H	4BrZ
4-54	Η	Br	H	H	4BrZ
4-55	Βγ	H	cf3	H	4BrZ
4-56	C1	H	cf3	H	4BrZ
4-57	cf3	H	H	H	4BrZ
4-58	Η	CF3	H	H	4BrZ
4-59 ‘	Me	Me	Br	H	4BrZ
4-60	Η	Cl	F	H	4BrZ
4-61	Η	Br	H	Me	4BrZ

4-62	H	tBu	H	H	4BrZ
4-63	H	H	OH	H	4BrZ
4-64	Me	H	H	H	4BrZ
4-65	Cl	Cl	H	H	4BrZ
4-66	F	F	F	H	4BrZ
4-67	H	BzO	Br	H	4BrZ
4-68	Cl	H	H	H	4BrZ
4-69	Me	OH	Me	H	4BrZ
4-70	Me	OH	Me	Me	4BrZ
4-71	Me	OH	Me	Me	4BrZ
4-72	Me	AcO	Me	Me	4BrZ

Výhodnými příklady sloučenin v tabulkách jsou sloučeniny z příkladů číslo 1-1,

1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 10, 1-11, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1^0, 1-41, 1-42,

1- 43, 1-44, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-36, 2-37, 2-38,

2- 39, 2-40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-44, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 1-7, 3-8, 3-9, 3-10,

3- 11, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-41, 3^42, 3^43, 3-44, 4-1, 4-2, 4-3, 4Λ 4-5, 4-6,

4- 7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4^40, 4-41, 4-42, 4-43 a 4-44, výhodněji 1-1, 1-2 a 1-36, nejvýhodněji 1-2, kterou je N,N-di-řerc-butoxykarbonyl-2-nitiO-5-methoxyanilin.

2] Anilinový derivát obecného vzorce 2 (který je zde dále označován jako anilinový derivát obecného vzorce 2) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl

(v němž R^1b, R²*⁵, R³⁶ a R⁴*⁹ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, aceto-

xyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu, R⁷¹³ znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R“³ znamená chránící skupinu aminové skupiny).

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce 2 jsou:

2-1] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle bodu ad 2], v němž R“ znamená řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyI, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl;

2-2] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle bodu ad 2], v němž

R⁸*³ znamená řerc-butoxykarbonyl;

2-3] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 2], 2-1] nebo 2-2], v nichž R^7b znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;

2-4] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 2], 2-1] nebo 2-2], v nichž R⁷⁸ znamená alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku;

2-5] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 2], 2-1] nebo 2-2], v nichž R⁷¹³ znamená methyl;

2-6] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů

2], 2-1], 2-2], 2-3], 2-4] nebo 2-5], v nichž R^1b, R^2b, R* a R⁴⁸ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

2-7] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů

2], 2-1], 2-2], 2-3], 2-4] nebo 2-5], v nichž R^1b, R^2b, R³⁸ a R⁴⁸ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu, a

2-8] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle bodu ad 2], v némž R^1b, R^2b i R⁴*³ znamená atom vodíku, R³*³ znamená methoxyskupinu, R⁷¹³ znamená methyl a R⁸*³ znamená řerc-butoxykarbonyl.

Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku sloučeniny obecného vzorce 2 znamená tak, jak je definováno v bodu ad 1], s výhodou znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji methyl nebo ethyl a nejvýhodněji methyl.

Alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku sloučeniny obecného vzorce 2 znamená jako shora uvedeno pod ad 1], s výhodou znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a nejvýhodněji methoxyskupinu.

Atom halogenu sloučeniny obecného vzorce 2 znamená jak shora uvedeno pod ad 1], s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.

Chránící skupina aminové skupiny v definici sloučeniny obecného vzorce 2 znamená jak shora uvedeno pod ad 1], s výhodou řerc-butoxykarbonyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-brombenzyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo

4-brombenzyloxykarbonyl, výhodněji řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl, nejvýhodněji řerc-butoxykarbonyl.

Ve sloučenině obecného vzorce 2 s výhodou R^1b, R^2b, R^3b a R⁴¹³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji R^1b, R^2b, R³⁶ a R⁴⁶ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu, nejvýhodněji R^1b, R^2b i R⁴¹³ znamená atom vodíku a R³*³ nejvýhodněji znamená methoxyskupinu, R^7b s výhodou znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku a nejvýhodněji methyl, a R⁸¹³ znamená s výhodou řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl, nejvýhodněji R⁸*³ znamená řerc-butoxykarbonyl.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce 2 znamenají tak, jak je definováno pod bodem ad 1],

Příklady typických sloučenin obecného vzorce 2 jsou uvedeny v tabulkách 5

až 8. V těchto tabulkách jsou použity následující zkratky, které mají následující vý-
známy:
slouč, př. č.:	sloučenina z příkladu číslo,
Me:	methyl,	Et:	ethyl,
Pr	propyl,	iPr	isopropyl,
Bu:	butyl,	íBu:	isobutyl,
sBu:	sekundami butyl,	tBu:	terciární butyl,
Bz:	benzyl,	Ac:	acetyl,
Boc:	terciární butoxykarbonyl,	Z:	benzyloxykarbony I,
Moz:	4-methoxybenzyloxykarbonyl a
4BrZ:	4-brombenzyloxykarbonyl.

Tabulka 5 _R2b

R^3b >1b

N—R

Sb (2)

slouč. př. č.	“Ř16	Ř*	RJb	R4b	R75	R*
5-1	H	H	H	H	H	Boc
5-2	H	H	H	H	Me	Boc
5-3	H	H	H	H	Et	Boc
5-4	H	H	H	H	Př	Boc
5-5	H	H	H	H	iPr	Boc
5-6	H	H	H	H	Bu	Boc

5-7	Η	Η	MeO	H	H	Boc
5-8	Η	Η	MeO	H	Me	Boc
5-9	Η	Η	MeO	H	Et	Boc
5-10	Η	Η	MeO	H	Pr	Boc
5-11	Η	Η	MeO	H	iPr	Boc
5-12	Η	Η	MeO	H	iBu	Boc
5-13	Η	Η	EtO	H	Me	Boc
5-14	Η	Η	PrO	H	Me	Boc
5-15	Η	Η	iPrO	H	Me	Boc
5-16	Η	Η	BuO	H	Me	Boc
5-17	Η	Η	iBuO	H	Me	Boc
5-18	Η	Η	sBuO	H	Me	Boc
5-19	Η	Η	tBuO	H 9	Me	Boc
5-20	Η	Η	BuO	H	Pr	Boc
5-21	Η	Η	BzO	H	Me	Boc
5-22	Η	MeO	Me	H	Me	Boc
5-23	Η	MeO	Br	H	Me	Boc
5-24	Η	EtO	F	H	Me	Boc
5-25	Η	F	H	F	Me	Boc
5-26	Η	Η	F	H	Me	Boc
5-27	Η	Cl	Me	H	Me	Boc
5-28	Η	Cl	Et	H	Et	Boc
5-29	Η	Et	H	H	Me	Boc
5-30	Η	H	Br	H	Me	Boc
5-31	Η	cf3	H	Br	Me	Boc
5-32	Η	CF3	H	Cl	Me	Boc
5-33	Η	H	H	cf3	Me	Boc
5-34	Η	H	cf3	H	Me	Boc
5-35	Η	Br	Me	Me	Me	Boc
5-36	Η	F	Cl	H	Me	Boc
5-37	Η	Br	H	Me	Me	Boc
5-38	Η	H	tBu	H	Me	Boc

• · · * · ·

5-39	Η	ΟΗ	H	H	Me	Boc
5-40	Η	Η	H	Me	Me	Boc
5-41	Η	Η	Cl	Cl	Me	Boc
5-42	Η	F	F	F	Me	Boc
5-43	Η	Br	BzO	H	Me	Boc
5-44	Η	Η	H	Cl	Me	Boc
5-45	Η	Me	OH	Me	Me	Boc
5-46	Η	MeO	H	H	Me	Boc
5-47	Η	MeO	H	H	Et	Boc
5-48	Η	MeO	H	H	Pr	Boc
5-49	Η	MeO	H	H	iPr	Boc
5-50	Η	MeO	H	H	iBu	Boc
5-51	Η	EtO	H	H	Me	Boc
5-52	Η	PrO	H	H	Me	Boc
5-53	Η	iPrO	H	H	Me	Boc
5-54	Η	BuO	H	H	Me	Boc
5-55	Η	iBuO	H	H	Me	Boc
5-56	Η	sBuO	H	H	Me	Boc
5-57	Η	tBuO	H	H	Me	Boc
5-58	Η	BuO	H	H	Pr	Boc
5-59	Η	BzO	H	H	Me	Boc
5-60	Η	Me	MeO	H	Me	Boc
5-61	Η	Br	MeO	H	Me	Boc
5-62	Η	F	EtO	H	Me	Boc
5-63	F	H	F	H	Me	Boc
5-64	Η	F	H	H	Me	Boc
5-65	Η	Me	Cl	H	Me	Boc
5-66	Η	Et	Cl	H	Et	Boc
5-67	Η	H	Et	H	Me	Boc
5-68	Η	Br	H	H	Me	Boc
5-69	Βγ	H	CF3	H	Me	Boc
5-70	C1	H	cf3	H	Me	Boc

··· · ·*·· ·· ··

5-71	cf3	H	H	H	Me	Boc
5-72	Η	cf3	H	H	Me	Boc
5-73	Me	Me	Br	H	Me	Boc
5-74	Η	Cl	F	H	Me	Boc
5-75	Η	Br	H	Me	Me	Boc
5-76	Η	tBu	H	H	Me	Boc
5-77	Η	H	OH	H	Me	Boc
5-78	Me	H	H	H	Me	Boc
5-79	Cl	Cl	H	H	Me	Boc
5-80	F	F	F	H	Me	Boc
5-81	Η	BzO	Br	H	Me	Boc
5-82	Cl	H	H	H	Me	Boc
5-83	Me	OH	Me	H	Me	Boc
5-84	Me	OH	Me	Me	Me	Boc
5-85	Me	OH	Me	Me	Et	Boc
5-86	Me	AcO	Me	Me	Me	Boc

···· • * ··· · ···« ·«

Tabulka 6

slouč. pr. č	-ŘTT5		RJb	Ř-	RTb	-Ř8B
6-1	H	H	H	H	H	Z
6-2	H	H	H	H	Me	Z
6-3	H	H	H	H	Et	z
6-4	H	H	H	H	Pr	z
6-5	H	H	H	H	iPr	z
6-6	H	H	H	H	Bu	z
6-7	H	H	MeO	H	H	z
6-8	H	H	MeO	H	Me	z
6-9	H	H	MeO	H	Et	z
6-10	H	H	MeO	H	Pr	z
6-11	H	H	MeO	H	iPr	z
6-12	H	H	MeO	H	iBu	z
6-13	H	H	EtO	H	Me	z
6-14	H	H	PrO	H	Me	z
6-15	H	H	iPrO	H	Me	z
6-16	H	H	BuO	H	Me	z
6-17	H	H	iBuO	H	Me	z
6-18	H	H	sBuO	H	Me	z
6-19	H	H	tBuO	H	Me	z
6-20	H	H	BuO	H	Pr	z
6-21	H	H	BzO	H	Me	z
6-22	H	MeO	Me	H	Me	z
6-23	H	MeO	Br	H	Me	z
6-24	H	EtO	F	H	Me	z
6-25	H	F	H	F	Me	z
6-26	H	H	F	H	Me	z
6-27	H	Cl	Me	H	Me	z
6-28	H	Cl	Et	H	Et	z
6-29	H	Et	H	H	Me	z

4 ·· 4444 • 4 · 4 * ·

6-30	Η	Η	Br	H	Me	Z
6-31	Η	cf3	H	Br	Me	Z
6-32	Η	cf3	H	Cl	Me	Z
6-33	Η	Η	H	cf3	Me	Z
6-34	Η	Η	cf3	H	Me	Z
6-35	Η	Br	Me	Me	Me	Z
6-36	Η	F	Cl	H	Me	Z
6-37	Η	Br	H	Me	Me	Z
6-38	Η	Η	tBu	H	Me	Z
6-39	Η	ΟΗ	H	H	Me	Z
6-40	Η	Η	H	Me	Me	Z
6-41	Η	Η	Cl	Cl	Me	Z
6-42	Η	F	F	F	Me	Z
6-43	Η	Βγ	BzO	H	Me	Z
6-44	Η	Η	H	Cl	Me	ž
6-45	Η	Me	OH	Me	Me	z
6-46	Η	MeO	H	H	Me	z
6-47	Η	MeO	H	H	Et	z
6-48	Η	MeO	H	H	Pr	z
6-49	Η	MeO	H	H	iPr	z
6-50	Η	MeO	H	H	iBu	z
6-51	Η	EtO	H	H	Me	z
6-52	Η	PrO	H	H	Me	z
6-53	Η	iPrO	H	H	Me	z
6-54	Η	BuO	H	H	Me	z
6-55	Η	iBuO	H	H	Me	z
6-56	Η	sBuO	H	H	Me	z
6-57	Η	tBuO	H	H	Me	z
6-58	Η	BuO	H	H	Pr	z
6-59	Η	BzO	H	H	Me	z
6-60	Η	Me	MeO	H	Me	z
6-61	Η	Br	MeO	H	Me	z

• · · » · * « · « * · · · • » » · · •·*· ·· «« ·· ··*

6-62	Η	F	EtO	H	Me	Z
6-63	F	H	F	H	Me	z
6-64	Η	F	H	H	Me	z
6-65	Η	Me	Cl	H	Me	z
6-66	Η	Et	Cl	H	Et	z
6-67	Η	H	Et	H	Me	z
6-68	Η	Br	H	H	Me	ž
6-69	Βγ	H	cf3	H	Me	z
6-70	C1	H	cf3	H	Me	z
6-71	cf3	H	H	H	Me	z
6-72	Η	cf3	H	H	Me *	7
6-73	Me	Me	Br	H	Me	z
6-74	Η	Cl	F	H	Me	z
6-75	Η	Br	H	Me	Me	z
6-76	Η	tBu	H	H	Me	z
6-77	Η	H	OH	H	Me	z
6-78	Me	H	H	H	Me	z
6-79	Cl	Cl	H	H	Me	z
6-80	F	F	F	H	Me	z
6-81	Η	BzO	Br	H	Me	z
6-82	Cl	H	H	H	Me	z
6-83	Me	OH	Me	H	Me	z
6-84	Me	OH	Me	Me	Me	z
6-85	Me	OH	Me	Me	Et	z
6-86	Me	AcO	Me	Me	Me	z

*« ··· · * ·· • · ♦

Tabulka 7

slouč. pr. č.	Rlb	R2b	RJb	R4b	r76	R85
7-1	H	H	H	H	H	Moz
7-2	H	H	H	H	Me	Moz
7-3	H	H	H	H	Et	Moz
7-4	H	H	H	H	Pr	Moz
7-5	H	H	H	H	ÍPr	Moz
7-6	H	H	H	H	Bu	Moz
7-7	H	H	MeO	H	H	Moz
7-8	H	H	MeO	H	Me	Moz
7-9	H	H	MeO	H	Et	Moz
7-10	H	H	MeO	H	Pr	Moz
7-11	H	H	MeO	H	iPr	Moz
7-12	H	H	MeO	H	iBu	Moz
7-13	H	H	EtO	H	Me	Moz
7-14	H	H	PrO	H	Me	Moz
7-15	H	H	iPrO	H	Me	Moz
7-16	H	H	BuO	H	Me	Moz
7-17	H	H	iBuO	H	Me	Moz
7-18	H	H	sBuO	H	Me	Moz
7-19	H	H	tBuO	H	Me	Moz
7-20	H	H	BuO	H	Pr	Moz
7-21	H	H	BzO	H	Me	Moz
7-22	H	MeO	Me	H	Me	Moz
7-23	H	MeO	Br	H	Me	Moz
7-24	H	EtO	F	H	Me	Moz
7-25	H	F	H	F	Me	Moz
7-26	H	H	F	H	Me	Moz
7-27	H	Cl	Me	H	Me	Moz
7-28	H	Cl	Et	H	Et	Moz
7-29	H	Et	H	H	Me	Moz

•4 *41 4 »·· · 44

7-30	Η	Η	Br	H	Me	Moz
7-31	Η	cf3	H	Br	Me	Moz
7-32	Η	cf3	H	Cl	Me	Moz
7-33	Η	Η	H	CF3	Me	Moz
7-34	Η	Η	CFj	H	Me	Moz
7-35	Η	Βγ	Me	Me	Me	Moz
7-36	Η	F	Cl	H	Me	Moz
7-37	Η	Br	H	Me	Me	Moz
7-38	Η	Η	tBu	H	Me	Moz
7-39	Η	ΟΗ	H	H	Me	Moz
7-40	Η	Η	H	Me	Me	Mn? L Λ-
7-41	Η	Η	Cl	Cl	Me	Moz
7-42	Η	F	F	F	Me	Moz
7-43	Η	Br	BzO	H	Me	Moz
7-44	Η	Η	H	Cl	Me	Moz
7-45	Η	Me	OH	Me	Me	Moz
7-46	Η	MeO	H	H	Me	Moz
7-47	Η	MeO	H	H	Et	Moz
7-48	Η	MeO	H	H	Pr	Moz
7-49	Η	MeO	H	H	iPr	Moz
7-50	Η	MeO	H	H	iBu	Moz
7-51	Η	EtO	H	H	Me	Moz
7-52	Η	PrO	H	H	Me	Moz
7-53	Η	iPrO	H	H	Me	Moz
7-54	Η	BuO	H	H	Me	Moz
7-55	Η	iBuO	H	H	Me	Moz
7-56	Η	sBuO	H	H	Me	Moz
7-57	Η	tBuO	H	H	Me	Moz
7-58	Η	BuO	H	H	Pr	Moz
7-59	Η	BzO	H	H	Me	Moz
7-60	Η	Me	MeO	H	Me	Moz
7-61	Η	Br	MeO	H	Me	Moz

*9 9999 ♦ · 4

V « * · • 4 9 ·· 9 9 ·« ·· ♦ ·

9 9,

J 9 • · 9* * · *44»

9 4 · 4

7-62	H	F	EtO	H	Me	Moz
7-63	F	H	F	H	Me	Moz
7-64	H	F	H	H	Me	Moz
7-65	H	Me	Cl	H	Me	Moz
7-66	H	Et	Cl	H	Et	Moz
7-67	H	H	Et	H	Me	Moz
7-68	H	Br	H	H	Me	Moz
7-69	Br	H	cf3	H	Me	Moz
7-70	Cl	H	cf3	H	Me	Moz
7-71	CF3	H	H	H	Me	Moz
7-72	H	cf3	H	H	Me	Moz
7-73	Me	Me	Br	H	Me	Moz
7-74	H	Cl	F	H	Me	Moz
7-75	H	Br	H	Me	Me	Moz
7-76	H	tBu	H	H	Me	Moz
7-77	H	H	OH	H	Me	Moz
7-78	Me	H	H	H	Me	Moz
7-79	Cl	Cl	H	H	Me	Moz
7-80	F	F	F	H	Me	Moz
7-81	H	BzO	Br	H	Me	Moz
7-82	Cl	H	H	H	Me	Moz
7-83	Me	OH	Me	H	Me	Moz
7-84	Me	OH	Me	Me	Me	Moz
7-85	Me	OH	Me	Me	Et	Moz
7-86	Me	AcO	Me	Me	Me	Moz

*· ···· ** ··*·

Tabulka 8

slouč. př. č.	-řtc			R4b	“Ř76
8-1	H	H	H	H	H	4BrZ
8-2	H	H	H	H	Me	4BrZ
8-3	H	H	H	H	Et	4BrZ
8-4	H	H	H	H	Př	4BrZ
8-5	H	H	H	H	iPr	4BrZ
8-6	H	H	H	H	Bu	4BrZ
8-7	H	H	MeO	H	H	4BrZ
8-8	H	H	MeO	H	Me	4BrZ
8-9	H	H	MeO	H	Et	4BrZ
8-10	H	H	MeO	H	Pr	4BrZ
8-11	H	H	MeO	H	iPr -	4BrZ
8-12	H	H	MeO	H	iBu	4BrZ
8-13	H	H	EtO	H	Me	4BrZ
8-14	H	H	PrO	H	Me	4BrZ
8-15	H	H	iPrO	H	Me	4BrZ
8-16	H	H	BuO	H	Me	4BrZ
8-17	H	H	i BuO	H	Me	4BrZ
8-18	H	H	sBuO	H	Me	4BrZ
8-19	H	H	tBuO	H	Me	4BrZ
8-20	H	H	BuO	H	Pr	4BrZ
8-21	H	H	BzO	H	Me	4BrZ
8-22	H	MeO	Me	H	Me	4BrZ
8-23	H	MeO	Br	H	Me	4BrZ
8-24	H	EtO	F	H	Me	4BrZ
8-25	H	F	H	F	Me	4BrZ
8-26	H	H	F	H	Me	4BrZ
8-27	H	Cl	Me	H	Me	4BrZ
8-28	H	Cl	Et	H	Et	4BrZ
8-29	H	Et	H	H	Me	4BrZ

···»

8-30	Η	Η	Br	H	Me	4BrZ
8-31	Η	cf3	H	Br	Me	4BrZ
8-32	Η	cf3	H	Cl	Me	4BrZ
8-33	Η	Η	H	cf3	Me	4BrZ
8-34	Η	Η	cf3	H	Me	4BrZ
8-35	Η	Br	Me	Me	Me	4BrZ
8-36	Η	F	Cl	H	Me	4BrZ
8-37	Η	Br	H	Me	Me	4BrZ
8-38	Η	Η	tBu	H	Me	4BrZ
8-39	Η	OH	H	H	Me	4BrZ
8-40	Η	Η	H	Me	Me	4BrZ
8-41	Η	Η	Cl	Cí	Me	4BrZ
8-42	Η	F	F	F	Me	4BrZ
8-43	Η	Br	BzO	H	Me	4BrZ
8-44	Η	Η	H	Cl	Me	4BrZ
8-45	Η	Me	OH	Me	Me	4BrZ
8-46	Η	MeO	H	H	Me	4BrZ
8-47	Η	MeO	H	H	Et	4BrZ
8-48	Η	MeO	H	H	Pr	4BrZ
8-49	Η	MeO	H	H	ÍPr	4BrZ
8-50	Η	MeO	H	H	iBu	4BrZ
8-51	Η	EtO	H	H	Me	4BrZ
8-52	Η	PrO	H	H	Me	4BrZ
8-53	Η	iPrO	H	H	Me	4BrZ
8-54	Η	BuO	H	H	Me	4BrZ
8-55	Η	iBuO	H	H	Me	4BrZ
8-56	Η	sBuO	H	H	Me	4BrZ
8-57	Η	tBuO	H	H	Me	4BrZ
8-58	Η	BuO	H	H	Pr	4BrZ
8-59	Η	BzO	H	H	Me	4BrZ
8-60	Η	Me	MeO	H	Me	4BrZ
8-61	Η	Br	MeO	H	Me	4BrZ

8-62	H	F	EtO	H	Me	4BrZ
8-63	F	H	F	H	Me	4BrZ
8-64	H	F	H	H	Me	4BrZ
8-65	H	Me	Cl	H	Me	4BrZ
8-66	H	Et	Cl	H	Et	4BrZ
8-67	H	H	Et	H	Me	4BrZ
8-68	H	Br	H	H	Me	4BrZ
8-69	Br	H	cf3	H	Me	4BrZ
8-70	Cl	H	cf3	H	Me	4BrZ
Q *71	rc.	14	u	H		4Rr7
o* / 1
8-72	H	cf3	H	H	Me	4BrZ
8-73	Me	Me	Br	H	Me	4BrZ
8-74	H	Cl	F	H	Me	4BrZ
8-75	H	Br	H	Me	Me	4BrZ
8-76	H	tBu	H	H	Me	4BrZ
8-77	H	H	OH	H	Me	4BrZ
8-78	Me	H	H	H	Me	4BrZ
8-79	Cl	Cl	H	H	Me	4BrZ
8-80	F	F	F	H	Me	4BrZ
8-81	H	BzO	Br	H	Me	4BrZ
8-82	Cl	H	H	H	Me	4BrZ
8-83	Me	OH	Me	H	Me	4BrZ
8-84	Me	OH	Me	Me	Me	4BrZ
8-85	Me	OH	Me	Me	Et	4BrZ
8-86	Me	AcO	Me	Me	Me	4BrZ

Výhodnými příklady sloučenin v těchto tabulkách jsou sloučeniny z příkladů číslo 5-2, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-14, 5-15, 5-16,

5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-46, 5-47, 5-48, 5-49, 5-50, 5-51, 5-52, 5-53, 5-54, 5-55,

5- 56, 5-57, 5-58, 6-2, 6-3, 64, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-14,

6- 15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 646, 647, 648, 649, 6-50, 6-51, 6-52, 6-53,

6- 54, 6-55, 6-56, 6-57, 6-58, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12,

7- 13, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-46, 7-47, 7-48, 7-49, 7-50, 7-51,

7- 52, 7-53, 7-54, 7-55, 7-56, 7-57, 7-58, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 8-10,

8- 11, 8-12, 8-13, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-46, 8-47, 8-48, 8-49,

8-50, 8-51, 8-52, 8-53, 8-54, 8-55, 8-56, 8-57 a 8-58, výhodněji 5-8, 5-9, 5-46 a 5-47, nejvýhodněji 5-8, kterou je N-methyl-N-řerc-butoxykarbonyl-2-amino-5-methoxyanilin.

3] Anilinový derivát obecného vzorce 3 (který je zde dále označován jako anilinový derivát obecného vzorce 3) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl

(v němž R^1c, R^2c, R³⁰ a R*³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acetoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu, R^7c znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁸⁰ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminové skupiny).

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce 3 jsou:

3-1] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle bodu ad 3], v němž R⁸' znamená atom vodíku, řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl;

3-2] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle bodu ad 3], v němž R⁸⁰ znamená atom vodíku nebo řerc-butoxykarbonyl;

3-3] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky pňjatelné soli podle bodu ad 3], v němž R^te znamená řerc-butoxykarbonyl;

3-4] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky pňjatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 3], 3-1] 3-2] nebo 3-3], v nichž R⁷⁶ znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;

3-5] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky pňjatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 3], 3-1] 3-2] nebo 3-3], v nichž R^7c znamená alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku;

rt rtl o-6] anilinové aerivaly a jejicn TarrriaceUiicKy piijaieiiK# suli puuit# kteréhokoliv z uuuu ad 3], 3-1] 3-2] nebo 3-3], v nichž R^7c znamená methyl;

3-7] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky pňjatelné soli podle kteréhokoliv z bodů

3], 3-1], 3-2], 3-3], 3-4], 3-5] nebo 3-6], v nichž R^1c, R^2c, R³⁰ a R^te nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

3-8] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky pňjatelné soli podle kteréhokoliv z bodů 3], 3-1], 3-2], 3-3], 3-4], 3-5] nebo 3-6], v nichž R^1c, R^2c, R³⁰ a R⁴* nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu, a

3-9] anilinové deriváty a jejich farmaceuticky pňjatelné soli podle bodu ad 3], v němž R^1c, R^2c i R⁴⁰ znamená atom vodíku, R³⁰ znamená methoxyskupinu, R^7c znamená methyl a R^fc znamená řerc-butoxykarbonyl.

Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku sloučeniny obecného vzorce 3 znamená tak, jak je definováno v bodu ad 1 ], s výhodou znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji methyl nebo ethyl a nejvýhodněji methyl.

Alkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku sloučeniny obecného vzorce 3 znamená jako shora uvedeno pod ad 1], s výhodou znamená alkoxylovou skupinu s 1 • 9 ·♦* až 4 atomy uhlíku, výhodněji methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a nejvýhodněji methoxyskupinu.

Atom halogenu sloučeniny obecného vzorce 3 znamená jak shora uvedeno pod ad 1], s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.

Chránící skupina aminové skupiny v definici sloučeniny obecného vzorce 3 znamená jak shora uvedeno pod ad 1], s výhodou řerc-butoxykarbonyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-brombenzyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl, výhodněji řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarboriyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl, nejvýhodněji řerc-butoxykarbonyl.

Ve sloučenině obecného vzorce 3 s výhodou R^1c, R^2c, R³⁰ a R⁴⁰ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji R^1c, R^2c, R^ a R⁴^ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu, nejvýhodněji R^1c, R^2c i R⁴⁰ znamená atom vodíku a R³⁰ nejvýhodněji znamená methoxyskupinu, a R^7c s výhodou znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku a nejvýhodněji methyl, a R^& znamená s výhodou atom vodíku, řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-bnombenzyloxykarbonyl, R⁸⁰ výhodněji znamená atom vodíku nebo řerc-butoxykarbonyl, nejvýhodněji R⁸⁸ znamená řerc-butoxykarbonyl.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce 3 znamenají tak, jak je definováno pod bodem ad 1],

Příklady typických sloučenin obecného vzorce 3 jsou uvedeny v tabulkách 9 až 13 . V těchto tabulkách jsou použity následující zkratky, které mají následující významy:

slouč. př. č.:

sloučenina z příkladu číslo,

Me:	methyl,
Et:	ethyl,
Pr	propyl,
iPr	isopropyl,
Bu:	butyl,
iBu:	isobutyl,
sBu:	sekundami butyl,
tBu:	terciární butyl,
Bz:	benzyl,
Ar··	ολλΙι íI
/ λν.	avuty i,
Boc:	terciární butoxykarbonyl,
Z:	benzyloxykarbonyl,
Moz:	4-methoxybenzyloxykarbonyl a
4BrZ:	4-brombenzyloxykarbonyl.

·* «· « · « · «*·

Tabulka 9

slouč. př. č.	~K	R2c	RJC	r4C	Ř75
9-1	H	H	H	H	H	Boc
9-2	H	H	H	H	Me	Boc
9-3	H	H	H	H	Et	Boc
9-4	H	H	H	H	Pr	Boc
9-5	H	H	H	H	iPr	Boc
9-6	H	H	H	H	Bu	Boc
9-7	H	H	MeO	H	H	Boc
9-8	H	H	MeO	H	Me	Boc
9-9	H	H	MeO	H	Et	Boc
9-10	H	H	MeO	H	Pr	Boc
9-11	H	H	MeO	H	iPr	Boc
9-12	H	H	MeO	H	iBu	Boc
9-13	H	H	EtO	H	Me	Boc
9-14	H	H	PrO	H	Me	Boc
9-15	H	H	IPrO	H	Me	Boc

9-16	Η	Η	BuO	H	Me	Boc
9-17	Η	Η	iBuO	H	Me	Boc
9-18	Η	Η	sBuO	H	Me	Boc
9-19	Η	Η	tBuO	H	Me	Boc
9-20	Η	Η	BuO	H	Pr	Boc
9-21	Η	Η	BzO	H	Me	‘Boc
9-22	Η	MeO	Me	H	Me	Boc
9-23	Η	MeO	Br	H	Me	Boc
9-24	Η	EtO	F	H	Me	Boc
9-25	Η	F	H	F	Me	Boc
9-26	Η	Η	F	H	Mc
9-27	Η	Cl	Me	H	Me	Boc
9-28	Η	Cl	Et	H	Et	Boc
9-29	Η	Et	H	H	Me	Boc
9-30	Η	H	Br	H	Me	Boc
9-31	Η	CF3	H	Br	Me	Boc
9-32	Η	CF3	H	Cl	Me	Boc
9-33	Η	H	H	cf3	Me	Boc
9-34	Η	H	cf3	H	Me	Boc
9-35	Η	Br	Me	Me	Me	Boc
9-36	Η	F	Cl	H	Me	Boc
9-37	Η	Br	H	Me	Me	Boc
9-38	Η	H	tBu	H	Me	Boc
9-39	Η	OH	H	H	Me	Boc
9-40	Η	H	H	Me	Me	Boc
9-41	Η	H	Cl	Cl	Me	Boc
9-42	Η	F	F	F	Me	Boc
9-43	Η	Br	BzO	H	Me	Boc
9-44	Η	H	H	Cl	Me	Boc
9-45	Η	Me	OH	Me	Me	Boc
9-46	Η	MeO	H	H	Me	Boc
9-47	Η	MeO	H	H	Et	Boc

9-48	Η	MeO	H	H	Pr	Boc
9-49	Η	MeO	H	H	iPr	Boc
9-50	Η	MeO	H	H	iBu	Boc
9-51	Η	EtO	H	H	Me	Boc
9-52	Η	PrO	H	H	Me	Boc
9-53	Η	iPrO	H	H	Me	Boc
9-54	Η	BuO	H	H	Me	Boc
9-55	Η	iBuO	H	H	Me	Boc *
9-56	Η	sBuO	H	H	Me	Boc
9-57	Η	tBuO	H	H	Me	Boc
9-58	Η	BuO	H	H	Pr	Boc
9-59	Η	BzO	H	H	Me	Boc
9-60	Η	Me	MeO	H	Me	Boc
9-61	Η	Br	MeO	H	Me	Boc
9-62	Η	F	EtO	H	Me	Boc
9-63	F	H	F	H	Me	Boc
9-64	Η	F	H	H	Me	Boc
9-65	Η	Me	Cl	H	Me	Boc
9-66	Η	Et	Cl	H	Et	Boc
9-67	Η	H	Et	H	Me	Boc
9-68	Η	Br	H	H	Me	Boc
9-69	Br	H	CF3	H	Me	Boc
9-70	C1	H	cf3	H	Me	Boc
9-71	cf3	H	H	H	Me	Boc
9-72	Η	cf3	H	H	Me	Boc
9-73	Me	Me	Br	H	Me	Boc
9-74	Η	Cl	F	H	Me	Boc
9-75	Η	Br	H	Me	Me	Boc
9-76	Η	tBu	H	H	Me	Boc
9-77	Η	H	OH	H	Me	Boc
9-78	Me	H	H	H	Me	Boc
9-79	Cl	Cl	H	H	Me	Boc

9-80	F	F	F	H	Me	Boc
9-81	Η	BzO	Br	H	Me	Boc
9-82	Cl	H	H	H	Me	Boc
9-83	Me	OH	Me	H	Me	Boc
9-84	Me	OH	Me	Me	Me	Boc
9-85	Me	OH	Me	Me	Et	Boc
9-86	Me	AcO	Me	Me	Me	Boc

9« • « · ·· 9 • 9 9

99 9 * 9 »9 * >9 *

9 9

4999

Tabulka 10

slouč. př. č.	Rlc	R2c	Ř3		R7c	R»C
10-1	H	H	H	H	H	Z
10-2	H	H	H	H	Me	Z
10-3	H	H	H	H	Et	Z
10-4	H	H	H	H	Př	Z
10-5	H	H	H	H	iPr	Z
10-6	H	H	H	H	Bu	Z
10-7	H	H	MeO	H	H	Z
10-8	H	H	MeO	H	Me	7
10-9	H	H	MeO	H	Ft	Z
10-10	H	H	MeO	H	Pr	Z
10-11	H	H	MeO	H	iPr	z
10-12	H	H	MeO	H	iBu	z
10-13	H	H	EtO	H	Me	z
10-14	H	H	PrO	H	Me	z
10-15	H	H	iPrO	H	Me	z
10-16	H	H	BuO	H	Me	z
10-17	H	H	iBuO	H	Me	z
10-18	H	H	sBuO	H	Me	z
10-19	H ...	H	tBuO	H	Me	z
10-20	H	H	BuO	H	Pr	z
10-21	H	H	BzO	H	Me	z
10-22	H	MeO	Me	H	Me	z
10-23	H	MeO	Br	H	Me	z
10-24	H	EtO	F	H	Me	z
10-25	H	F	H	F	Me	z
10-26	H	H	F	H	Me	z
10-27	H	Cl	Me	H	Me	z
10-28	H	Cl	Et	H	Et	z
10-29	H	Et	H	H	Me	z

10-30	Η	Η	Br	H	Me	Z
10-31	Η	cf3	H	Br	Me	Z
10-32	Η	cf3	H	Cl	Me	Z
10-33	Η	Η	H	cf3	Me	Z
10-34	Η	Η	cf3	H	Me	Z
10-35	Η	Br	Me	Me	Me	Z
10-36	Η	F	Cl	H	Me	Z
10-37	Η	Βγ	H	Me	Me	Z
10-38	Η	Η	tBu	H	Me	Z
10-39	Η	ΟΗ	H	H	Me	Z
10-40	Η	Η	H	Me	Me	z
10-41	Η	Η	Cl	Cl	Me	Z
10-42	Η	F	F	F	Me	Z
10-43	Η	Βγ	BzO	H	Me	Z
10-44	Η	Η	H	Cl	Me	Z
10-45	Η	Me	OH	Me	Me	Z
10-46	Η	MeO	H	H	Me	Z
10-47	Η	MeO	H	H	Et	Z
10-48	Η	MeO	H	H	Pr	Z
10-49	Η	MeO	H	H	iPr	Z
10-50	Η	MeO	H	H	iBu	Z
10-51	Η	EtO	H	H	Me	z
10-52	Η	PrO	H	H	Me	z
10-53	Η	iPrO	H	H	Me	z
10-54	Η	BuO	H	H	Me	z
10-55	Η	iBuO	H	H	Me	z
10-56	Η	sBuO	H	H	Me	z
10-57	Η	tBuO	H	H	Me	z
10-58	Η	BuO	H	H	Pr	z
10-59	Η	BzO	H	H	Me	z
10-60	Η	Me	MeO	H	Me	z
10-61	Η	Br	MeO	H	Me	z

* 4 4·· 44 • · · ·

Μ • 4 44 4 ··· < · ·» 444

10-62	Η	F	EtO	H	Me	Z
10-63	F	H	F	H	Me	Z
10-64	Η	F	H	H	Me	Z
10-65	Η	Me	Cl	H	Me	Z
10-66	Η	Et	Cl	H	Et	Z
10-67	Η	H	Et	H	Me	Z
10-68	Η	Br	H	H	Me	Z
10-69	Br	H	cf3	H	Me	Z
10-70	Cl	H	cf3	H	Me	Z
10-71	cf3	H	H	H	Me	Z
10-72	Η	cf3	H	H	Me	7
10-73	Me	Me	Br	H	Me	Z
10-74	Η	Cl	F	H	Me	Z
10-75	Η	Br	H	Me	Me	Z
10-76	Η	tBu	H	H	Me	Z
10-77	Η	H	OH	H	Me	z
10-78	Me	H	H	H	Me	z
10-79	Cl	Cl	H	H	Me	z
10-80	F	F	F	H	Me	z
10-81	Η	BzO	Br	H	Me	z
10-82	C1	H	H	H	Me	z
10-83	Me	OH	Me	H	Me	z
10-84	Me	OH	Me	Me	Me	z
10-85	Me	OH	Me	Me	Et	z
10-86	Me	AcO	Me	Me	Me	z

·· »··*

··*· ·· *« ·*»·

Tabulka 11

slouč. pr. č.	R,c		“Ř^	r4C	~R^	-pč
11-1	H	H	H	H	H	Moz
11-2	H	H	H	H	Me	Moz
11-3	H	H	H	H	Et	Moz
11-4	H	H	H	H	Pr	Moz
11-5	H	H	H	H	ÍPr	Moz
11-6	H	H	H	H	Bu	Moz
11-7	H	H	MeO	H	H	Moz
11-8	H	H	MeO	H	Me	Moz
11-9	H	H	MeO	H	Et	Moz
11-10	H	H	MeO	H	Pr	Moz
11-11	H	H	MeO	H	iPr	Moz
11-12	H	H	MeO	H	iBu	Moz
11-13	H	H	EtO	H	Me	Moz
11-14	H	H	PrO	H	Me	Moz
11-15	H	H	iPrO	H	Me	Moz
11-16	H	H	BuO	H	Me	Moz
11-17	H	H	iBuO	H	Me	Moz
11-18	H	H	sBuO	H	Me	Moz
11-19	H	H	tBuO	H	Me	Moz
11-20	H	H	BuO	H	Pr	Moz
11-21	H	H	BzO	H	Me	Moz
11-22	H	MeO	Me	H	Me	Moz
11-23	H	MeO	Br	H	Me	Moz
11-24	H	EtO	F	H	Me	Moz
11-25	H	F	H	F	Me	Moz
11-26	H	H	F	H	Me	Moz
11-27	H	Cl	Me	H	Me	Moz
11-28	H	Cl	Et	H	Et	Moz
11-29	H	Et	H	H	Me	Moz

*4 • · « f »· ·

4· *444 A • · · · · A*

4 ♦ · A

A · 4 4 · • · · · * 4 ··« · 4» <,· ««4

4« ····

11-30	H	H	Br	H	Me	Moz
11-31	H	cf3	H	Br	Me	Moz
11-32	H	cf3	H	Cl	Me	Moz
11-33	H	H	H	cf3	Me	Moz
11-34	H	H	cf3	H	Me	Moz
11-35	H	Br	Me	Me	Me	Moz
11-36	H	F	Cl	H	Me	Moz
11-37	H	Br	H	Me	Me	Moz
11-38	H	H	tBu	H	Me	Moz
11-39	H	OH	H	H	Me	Moz
11-40	H	H	H	Me	Me	Moz
11-41	H	H	Cl	Cl	Me	Moz
11-42	H	F	F	F	Me	Moz
11-43	H	Br	BzO	H	Me	Moz
11-44	H	H	H	Cl	Me	Moz
11-45	H	Me	OH	Me	Me	Moz
11-46	H	MeO	H	H	Me	Moz
11-47	H	MeO	H	H	Et	Moz
11-48	H	MeO	H	H	Pr	Moz
11-49	H	MeO	H	H	iPr	Moz
11-50	H	MeO	H	H	iBu	Moz
11-51	H	EtO	H	H	Me	Moz
11-52	H	PrO	H	H	Me	Moz
11-53	H	iPrO	H	H	Me	Moz
11-54	H	BuO	H	H	Me	Moz
11-55	H	iBuO	H	H	Me	Moz
11-56	H	sBuO	H	H	Me	Moz
11-57	H	tBuO	H	H	Me	Moz
11-58	H	BuO	H	H	Pr	Moz
11-59	H	BzO	H	H	Me	Moz
11-60	H	Me	MeO	H	Me	Moz
11-61	H	Br	MeO	H	Me	Moz

• · * « • · ·· • ·

11-62	Η	F	EtO	H	Me	Moz
11-63	F	H	F	H	Me	Moz
11-64	Η	F	H	H	Me	Moz
11-65	Η	Me	Cl	H	Me	Moz
11-66	Η	Et	Cl	H	Et	Moz
11-67	Η	H	Et	H	Me	Moz
11-68	Η	Br	H	H	Me	Moz
11-69	Br	H	cf3	H	Me	Moz
11-70	Cl	H	cf3	H	Me	Moz
11-71	cf3	H	H	H	Me	Moz
11-72	Η	cf3	H	H	Me	Moz
11-73	Me	Me	Br	H	Me	Moz
11-74	Η	Cl	F	H	Me	Moz
11-75	Η	Br	H	Me	Me	Moz
11-76	Η	tBu	H	H	Me	Moz
11-77	Η	H	OH	H	Me	Moz
11-78	Me	H	H	H	Me	Moz
11-79	Cl	Cl	H	H	Me	Moz
11-80	F	F	F	H	Me	Moz
11-81	Η	BzO	Br	H	Me	Moz
11-82	Cl	H	H	H	Me	Moz
11-83	Me	OH	Me	H	Me	Moz
11-84	Me	OH	Me	Me	Me	Moz
11-85	Me	OH	Me	Me	Et	Moz
11-86	Me	AcO	Me	Me	Me	Moz

*·

Tabulka 12

slouč. př. č.	Rlc		R3c	R^	Ř7^	r«C
12-1	H	H	H	H	H	4BrZ
12-2	H	H	H	H	Me	4BrZ
12-3	H	H	H	H	Et	4BrZ
12-4	H	H	H	H	Pr	4BrZ
12-5	H	H	H	H	iPr	4BrZ
12-6	H	H	H	H	Bu	4BrZ
12-7	H	H	MeO	H	H	4BrZ
12-8	H	H	MeO	H	Me	4BrZ
12-9	H	H	MeO	H	Et *	4BrZ
12-10	H	H	MeO	H	Pr	4BrZ
12-11	H	H	MeO	H	iPr	4BrZ
12-12	H	H	MeO	H	iBu	4BrZ
12-13	H	H	EtO	H	Me	4BrZ
12-14	H	H	PrO	H	Me	4BrZ
12-15	H	H	iPrO	H	Me	4BrZ
12-16	H	H	BuO	H	Me	4BrZ
12-17	H	H	iBuO	H	Me	4BrZ
12-18	H	H	sBuO	H	Me	4BrZ
12-19	H	H	tBuO	H	Me	4BrZ
12-20	H	H	BuO	H	Pr	4BrZ
12-21	H	H	BzO	H	Me	4BrZ
12-22	H	MeO	Me	H	Me	4BrZ
12-23	H	MeO	Br	H	Me	4BrZ
12-24	H	EtO	F	H	Me	4BrZ
12-25	H	F	H	F	Me	4BrZ
12-26	H	H	F	H	Me	4BrZ
12-27	H	Cl	Me	H	Me	4BrZ
12-28	H	Cl	Et	H	Et	4BrZ
12-29	H	Et	H	H	Me	4BrZ

« « · ·

12-30	Η	Η	Br	H	Me	4BrZ
12-31	Η	cf3	H	Br	Me	4BrZ
12-32	Η	cf3	H	Cl	Me	4BrZ
12-33	Η	Η	H	cf3	Me	4BrZ
12-34	Η	Η	cf3	H	Me	4BrZ
12-35	Η	Br	Me	Me	Me	4BrZ
12-36	Η	F	Cl	H	Me	4BrZ
12-37	Η	Br	H	Me	Me	4BrZ
12-38	Η	Η	tBu	H	Me	4BrZ
12-39	Η	ΟΗ	H	H	Me	4BrZ
12-40	Η	Η	H	Me	Me	4BrZ
12-41	Η	Η	Cl	Cl	Me	4BrZ
12-42	Η	F	F	F	Me	4BrŽ
12-43	Η	Βγ	BzO	H	Me	4BrZ
12-44	Η	Η	H	Cl	Me	4BrZ
12-45	Η	Me	OH	Me	Me	4BrZ
12-46	Η	MeO	H	H	Me	4BrZ
12-47	Η	MeO	H	H	Et	4BrZ
12-48	Η	MeO	H	H	Pr	4BrZ
12-49	Η	MeO	H	H	ÍPr	4BrZ
12-50	Η	MeO	H	H	iBu	4BrZ
12-51	Η	EtO	H	H	Me	4BrZ
12-52	Η	PrO	H	H	Me	4BrZ
12-53	Η	i PrO	H	H	Me	4BrZ
12-54	Η	BuO	H	H	Me	4BrZ
12-55	Η	iBuO	H	H	Me	4BrZ
12-56	Η	sBuO	H	H	Me	4BrZ
12-57	Η	tBuO	H	H	Me	4BrZ
12-58	Η	BuO	H	H	Pr	4BrZ
12-59	Η	BzO	H	H	Me	4BrZ
12-60	Η	Me	MeO	H	Me	4BrZ
12-61	Η	Br	MeO	H	Me	4BrZ

• ·

12-62	Η	F	EtO	H	Me	4BrZ
12-63	F	H	F	H	Me	4BrZ
12-64	Η	F	H	H	Me	4BrZ
12-65	Η	Me	Cl	H	Me	4BrZ
12-66	Η	Et	Cl	H	Et	4BrZ
12-67	Η	H	Et	H	Me	4BrZ
12-68	Η	Br	H	H	Me	4BrZ
12-69	Br	H	cf3	H	Me	4BrZ
12-70	C1	H	cf3	H	Me	4BrZ
12-71	cf3	H	H	H	Me	4BrZ
12-72	Η	CFi	H	H	Me	4BrZ
12-73	Me	Me	Br	H	Me	4BrZ ·
12-74	Η	Cl	F	H	Me	4BrZ
12-75	Η	Br	H	Me	Me	4BrZ
12-76	Η	tBu	H	H	Me	4BrZ
12-77	Η	H	OH	H	Me	4BrZ
12-78	Me	H	H	H	Me	4BrZ
12-79	Cl	Cl	H	H	Me	4BrZ
12-80	F	F	F	H	Me	4BrZ
12-81	Η	BzO	Br	H	Me	4BrZ
12-82	Cl	H	H	H	Me	4BrZ
12-83	Me	OH	Me	H	Me	4BrZ
12-84	Me	OH	Me	Me	Me	4BrZ
12-85	Me	OH	Me	Me	Et	4BrZ
12-86	Me	AcO	Me	Me	Me	4BrZ

• 4

• 4 4

4· ·444

Tabulka 13

slouč. pr. č.	Rlc	“Ř*	-Ř3Č	r^	R'c	R*
13-1	H	H	H	H	H	H
13-2	H	H	H	H	Me	H
13-3	H	H	H	H	Et	H
13-4	H	H	H	H	Pr	H
13-5	H	H	H	H	iPr	H
13-6	H	H	H	H	Bu	H
13-7	H	H	MeO	H	H	H
13-8	H	H	MeO	H	Me	H
13-9	H	H	MeO	H	Et	H
13-10	H	H	MeO	H	Pr	H
13-11	H	H	MeO	H	iPr	H
13-12	H	H	MeO	H	iBu	H
13-13	H	H	EtO	H	Me	H
13-14	H	H	PrO	H	Me	H
13-15	H	H	iPrO	H	Me	H
13-16	H	H	BuO	H	Me	H
13-17	H	H	iBuO	H	Me	H
13-18	H	H	sBuO	H	Me	H
13-19	H	H	tBuO	H	Me	H
13-20	H	H	BuO	H	Pr	H
13-21	H	H	BzO	H	Me	H
13-22	H	MeO	Me	H	Me	H
13-23	H	MeO	Br	H	Me	H
13-24	H	EtO	F	H	Me	H
13-25	H	F	H	F	Me	H
13-26	H	H	F	H	Me	H
13-27	H	Cl	Me	H	Me	H
13-28	H	Cl	Et	H	Et	H
13-29	H	Et	H	H	Me	H

·· · · • »

13-30	Η	Η	Br	H	Me	H
13-31	Η	cf3	H	Br	Me	H
13-32	Η	cf3	H	Cl	Me	H
13-33	Η	Η	H	cf3	Me	H
13-34	Η	Η	cf3	H	Me	H
13-35	Η	Br	Me	Me	Me	H
13-36	Η	F	Cl	H	Me	H
13-37	Η	Br	H	Me	Me	H
13-38	Η	Η	tBu	H	Me	H
13-39	Η	OH	H	H	Me	H
13-40	Η	Η 4 4	H	4.VJV	KXo xviv	u X X
13-41	Η	Η	Cl	Cl	Me	H
13-42	Η	F	F	F	Me	H
13-43	Η	Βγ	BzO	H	Me	H
13-44	Η	Η	H	Cl	Me	H
13-45	Η	Me	OH	Me	Me	H
13-46	Η	MeO	H	H	Me	H
13-47	Η	MeO	H	H	Et	H
13-48	Η	MeO	H	H	Pr	H
13-49	Η	MeO	H	H	iPr	H
13-50	Η	MeO	H	H	iBu	H
13-51	Η	EtO	H	H	Me	H
13-52	Η	PrO	H	H	Me	H
13-53	Η	ÍPrO	H	H	Me	H
13-54	Η	BuO	H	H	Me	H
13-55	Η	iBuO	H	H	Me	H
13-56	Η	sBuO	H	H	Me	H
13-57	Η	tBuO	H	H	Me	H
13-58	Η	BuO	H	H	Pr	H
13-59	Η	BzO	H	H	Me	H
13-60	Η	Me	MeO	H	Me	H
13-61	Η	Br	MeO	H	Me	H

• · · ·

13-62	H	F	EtO	H	Me	H
13-63	F	H	F	H	Me	H
13-64	H	F	H	H	Me	H
13-65	H	Me	Cl	H	Me	H
13-66	H	Et	Cl	H	Et	H
13-67	H	H	Et	H	Me	H
13-68	H	Br	H	H	Me	H
13-69	Br	H	cf3	H	Me	H
13-70	Cl	H	cf3	H	Me	H
13-71	PF, * J	H	H	H	Me	H
13-72	H	cf3	H	H	Me	H
13-73	Me	Me	Br	H	Me	H
13-74	H	Cl	F	H	Me	H
13-75	H	Br	H	Me	Me	H
13-76	H	tBu	H	H	Me	H
13-77	H	H	OH	H	Me	H
13-78	Me	H	H	H	Me	H
13-79	Cl	Cl	H	H	Me	H
13-80	F	F	F	H	Me	H
13-81	H	BzO	Br	H	Me	H
13-82	Cl	H	H	H	Me	H
13-83	Me	OH	Me	H	Me	H
13-84	Me	OH	Me	Me	Me	H
13-85	Me	OH	Me	Me	Et	H
13-86	Me	AcO	Me	Me	Me	H

Výhodnými příklady sloučenin v tabulkách jsou sloučeniny z příkladů číslo 9-2,

9-3, 9-4, 9-5, 9-6, 9-7, 9-8, 9-9, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18,

9-19, 9-20, 9-46, 947, 948, 949, 9-50, 9-51, 9-52, 9-53, 9-54, 9-55, 9-56, 9-57,

9- 58, 10-2, 10-3, 104, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13,

10- 14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 1046, 1047, 1048, 1049, 10-50, • ·

10- 51, 10-52, 1053, 10-54, 10-55, 10-56, 10-57, 10-58, 11-2, 11-3, 11-4, 11-5, 11-6,

11- 7, 11-8, 11-9, 11-10, 11-11, 11-12, 11-13, 11-14, 11-15, 11-16, 11-17, 11-18,

11-19, 11-20, 11-46, 11-47, 11-48, 11-49, 11-50, 11-51, 11-52, 11-53, 11-54, 11-55,

11- 56, 11-57, 11-58, 12-2, 12-3, 12-4, 12-5, 12-6, 12-7, 12-8, 12-9, 12-10, 12-11,

12- 12, 12-13, 12-14, 12-15, 12-16, 12-17, 12-18, 12-19, 12-20, 12-46, 12-47, 12^48,

12- 49, 12-50, 12-51, 12-52, 12-53, 12-54, 12-55, 12-56, 12-57, 12-58, 13-2, 13-3,

13- 4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14, 13-15, 13-16,

13-17, 13-18, 13-19, 13-20, 13-46, 13-47, 13-48, 13-49, 13-50, 13-51, 13-52, 13-53, 13-54, 13-55, 13-56, 13-57 a 13-58, výhodněji 9-8, 9-9, 9-46, 9^7, 13-8, 13-9, 13-46 nebo 13-47, nejvýhodněji 9-8, kterou je ferc-butylester N-[2-[4-(2,4-d!Oxoth!azo!!din-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5methoxyfenylJ-N-methylkarbamové kyseliny..

4] Způsob výroby anilinové sloučeniny obecného vzorce 5 (která je zde dále označována jako sloučenina obecného vzorce 5) nebo její farmaceuticky pňjatelné soli, podle kterého se sloučenina obecného vzorce 4 (která je zde dále označována jako sloučenina obecného vzorce 4)

(4), v némž R^1d, R^M, R^M a R*¹ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acetoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu a R“ i R^w znamená chránící skupinu aminové skupiny, nechá zreagovat s alkoxidem alkalického kovu, takže se získá anilinový derivát obecného vzorce 5 nebo jeho farmaceuticky pňjatelné sůl

kde R^1d, R^2d, R³“¹, R*¹ a R“ znamenají jak shora uvedeno.

Ve shora popsaném způsobu výroby výhodnými způsoby jsou:

4-1] způsob výroby anilinové sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle bodu ad 4], v němž R“ i R^w znamená terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl,

4-2] způsob výroby anilinové sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle bodu ad 4], v němž R“ i R“ znamená terc-butoxykarbonyl,

4-3] způsob výroby anilinové sloučeniny nebo její farmaceuticky pňjatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 4], 4-1] nebo 4-2], v nichž R^1d, R^2d, R³* a R** nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

4-4] způsob výroby anilinové sloučeniny nebo její farmaceuticky pňjatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 4], 4-1] nebo 4-2], v nichž R^1d, R^2d, R^M a R** nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu, a

4-5] způsob výroby anilinové sloučeniny nebo její farmaceuticky pňjatelné soli podle bodu ad 4], v němž R^1d, R^2d i R^ znamená atom vodíku, R³⁰ znamená methoxyskupinu a R^M i R^M znamená terc-butoxykarbonyl.

Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku sloučenin obecného vzorce 4 a 5 znamená tak, jak je definována v bodu ad 1], alkylová skupina s výhodou znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methyl nebo ethyl a nejvýhodněji methyl.

Alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku sloučenin obecného vzorce 4 a 5 znamená jak shora uvedeno pod ad 1], s výhodou znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a nejvýhodněji methoxyskupinu.

Atom halogenu sloučenin obecného vzorce 4 a 5 znamená jak shora uvedeno pod ad 1], s výhodou atom fluoru, chlonj nebo bromu.

Chránící skupina aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce 4 a 5 znaiol/ rci *a iar\ -.....— _ it /Λ/Ίλλλ λ/J 41 r* .

oiiuio υνθυυιιν pju au i], o vyuuuuu ;uujAyr\ai uui iyi, bci L iz.yi, *t-n lethoxybenzyl, 4-brombenzyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl, výhodněji řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzytoxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl, nejvýhodněji řerc-butoxykarbonyl.

Ve sloučeninách obecného vzorce 4 a 5 s výhodou R^1d, R^2d, R^ a R*¹ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji R^1d, R^2d R^M a R** nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu, nejvýhodněji R^1d, R^2d i R⁴^ znamená atom vodíku a R^M nejvýhodněji znamená methoxyskupinu.

Ve sloučenině obecného vzorce 4 a R“ nezávisle na sobě znamenají s výhodou řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo

4-brombenzyloxykarbonyl, výhodněji R⁵⁰ i R“ znamená řerc-butoxykarbonyl.

Ve sloučenině obecného vzorce 5 R^w znamená s výhodou řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl, výhodněji R“ znamená řerc-butoxykarbonyl.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce 5 znamenají tak, jak je definováno pod bodem ad 1].

»·

5] Způsob výroby benzimidazolového derivátu obecného vzorce 9 (který je zde dále označován jako sloučenina obecného vzorce 9) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, podle kterého se zkondenzuje sloučenina vzorce 6 (která je zde dále označován jako sloučenina vzorce 6) ho₂cch₂o //

(6) s anilinovou sloučeninou obecného vzorce 7 (která je zde dále označována jako sloučenina obecného vzorce 7)

v nichž R¹®, R²®, R³® a R⁴® nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acetoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu, R⁷® znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁸® znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminové skupiny, v přítomnosti kondenzačního činidla, takže se získá anilinová sloučenina obecného vzorce 8 (která je zde dále označována jako sloučenina obecného vzorce 8)

x^NH

(8), v němž R¹®, R²®, R³®, R⁴®, R⁷® a R⁸® znamenají jak shora uvedeno, načež následuje, jestliže je to nutné, odstranění chránící skupiny aminové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce 8 a potom se sloučenina obecného vzorce 8 v přítomnosti kyseliny cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce 9

v němž R¹®, R²®, R³®, R⁴® a R⁷® znamenají jak shora uvedeno.

Ve shora popsaném způsobu výroby jsou výhodnými následující způsoby:

5-1] způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle bodu ad 5], v němž R⁸® znamená atom vodíku, ferc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl,

5-2] způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle bodu 5], v němž R⁸® znamená atom vodíku nebo ferc-butoxykarbonyl,

5-3] způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle bodu 5], v němž R⁸® znamená ferc-butoxykarbonyl,

5-4] způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 5], 5-1], 5-2] nebo 5-3], v nichž R⁷® znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

5-5] způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 5], 5-1], 5-2] nebo 5-3], v nichž R⁷® znamená alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku,

5-6] způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 5], 5-1], 5-2] nebo 5-3], v nichž R^7e znamená methyl, 5-7] způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 5], 5-1], 5-2], 5-3], 5-4], 5-5] nebo 5-6], v nichž R¹®, R^2e, R³® a R⁴® nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, t j ΐΰΗιι*Ί ÍHí^ltv 8¾íOÝQ *

5—S] způsob vyroby benzín lídazoloveho denvatu nebo jeho faimaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů ad 5], 5-1], 5-2], 5-3], 5-4], 5-5] nebo 5-6], v nichž R¹®, R²*, R³® a R⁴® nezávisle na sobé znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu, a 5-9] způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle bodu 5], v němž R¹®, R²® i R⁴® znamená atom vodíku, R³® znamená methoxyskupinu a R⁷® znamená methyl.

Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku sloučenin obecného vzorce 7, 8 a 9 znamená tak, jak je definováno v bodu ad 1], s výhodou znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methyl nebo ethyl a nejvýhodněji akylová skupina znamená methyl.

Alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku sloučenin obecného vzorce 7, 8 a 9 znamená jak je uvedeno pod ad 1], s výhodou znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji alkoxyskupina znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a nejvýhodněji alkoxyskupina znamená methoxyskupinu.

Atom halogenu sloučenin obecného vzorce 7, 8 a 9 znamená jak uvedeno pod ad 1], s výhodou atom halogenu znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.

Chránící skupina aminové skupiny v definici sloučenin obecného vzorce 7 a 8 znamená jak uvedeno pod ad 1], s výhodou chránící skupina znamená řerc-buto9 · ·»9 · xykarbonyf, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-brombenzyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl, výhodněji znamená řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenyloxykarbonyl, nejvýhodněji znamená řerc-butoxykarbonyl.

Ve sloučeninách obecného vzorce 7, 8 a 9 s výhodou R^1e, R^2e, R³® a R⁴® nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji R¹*, R²®, R³® a R⁴® nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo mehoxyskupinu, nejvýhodněji R¹®, R²® i R⁴® znamená atom vodíku, R³® nejvýhodněji znaená methoxyskupinu, a R⁷® s výhodou znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji R⁷® znamená alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku a nejvýhodněji R⁷® znamená methyl.

Ve sloučeninách obecného vzorce 7 a 8 R⁸® znamená atom vodíku, řerc-buoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl, výhodněji R⁸® znamená znamená vodíku nebo řerc-butoxykarbonyl, nejvýhodnéji R⁸® znamená řerc-butoxykarbonyl.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce 9 znamenají tak, jak je definováno pod bodem ad 1].

V následující části popisu je popsán způsob provedení tohoto vynálezu.

Níže jsou podrobně popsány způsoby přípravy meziproduktů obecných vzorců

1,2 a 3 podle tohoto vynálezu a způsoby ad 4] a ad 5] podle tohoto vynálezu.

1] Sloučenina obecného vzorce 1 se může vyrábět podle následujícího schématu • · 9 ·

(10) (1) kde R^1a, R²*, R³*, R⁴³ R⁵³ a R⁶³ znamenají jak shora uvedeno.

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 1 získává reakcí sloučeniny obecného vzorce 10 s takovým reakčním činidlem, které zavádí chránící skupinu aminové skupiny v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.

Mezi vhodné příklady reakčního činidla pro zavedení chránící skupiny aminové skupiny patří halogenidové deriváty nebo anhydridy kyselin, které mají částice chránící aminovou skupinu, například řerc-butoxykarbonylhalogenidy, jako je terc-butoxykarbonylchlorid a terc-butoxykarbonylbromid, di-řerc-butoxykarbonyldikarbonát, tritylhalogenidy, jako je tritylchlorid a tritylbromid, aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)methylhalogenidy, které jsou popřípadě substituovány alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, jako je benzylchlorid, benzylbromid, methylbenzylchlorid, methoxybenzylchlorid, methoxybenzylbromid, brombenzylchlorid a naftylmethylchlorid, a aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)methyloxykarbonylhalogenidy, které jsou popřípadě substituovány alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, jako je benzyloxykarbonylchlorid, benzyloxykarbonylbromid, methylbenzyloxykarbonylchlorid, methoxybenzyloxykarbonylbromid, brombenzyloxykarbonylchlorid a naftylmethyloxykarbonylchlorid. Z těchto činidel jsou výhodné řerc-butoxykarbonylhalogenidy, di-ferc-butoxykarbonyldikarbonát a benzyloxykarbonylhalogenidy, které jsou popřípadě substituovány methoxyskupinou nebo atomem bromu. Výhodnější je terc-butoxy»· ··*·

karbonylchlond, řerc-butoxykarbonylbromid a di-řerc-butoxykarbonyldikarbonát, nejvýhodnější je di-řerc-butoxykarbonyldikarbonát.

Mezi příklady báze použité v tomto stupni patří hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, hydroxid bamatý a hydroxid hořečnatý, alkoxidy alkalických kovů, jako je ethoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný, hydridy alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid vápenatý, alifatické aminy, jako je trieu ij ιαι i ni i, Miioupi vpy iou ly ιαι i m ι o i ,v~ui /ΓΙΟΙ l\ (uDu/, tické aminy, jako je pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, anilin a N,N-dimethylanilin. Výhodné jsou alifatické aminy, aromatické aminy, alkoxidy alkalického kovu a hydridy alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Výhodnější je triethylamin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, řerc-butoxid draselný a hydrid sodný. Nejvýhodnější je

4-(N, N-dÍmethylamino)pyridin.

Množství báze, která se používá, je mezi 0,01 a 2 ekvivalenty, s výhodou mezi 0,02 a 0,1 ekvivalentu.

Rozpouštědlo, které se v tomto stupni používá, není zvlášť omezeno z předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a že alespoň v jistém rozsahu rozpouští výchozí materiály. Mezi vhodná rozpouštědla patří alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen a mesitylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan a óichlorethan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a

1,2-dimethoxyethan, estery, jako je methylacetát, ethyíacetát, methylpropionát a ethylpropionát, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je je Ν,Ν-dimethylformamid a Ν,Ν-dimethylacetamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, a jejich směsi. Výhodné jsou aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy a nitrily. Výhodnější jsou halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy a nitrily a nejvýhodnější je methylenchlorid a ethyíacetát.

·*« ·· ·*·» *· ··»·

Reakční teplota používaná v tomto stupni závisí na různých faktorech, jako je povaha výchozích materiálů a rozpouštědlo. Obvykle je však mezi -10 °C a 100 °C, s výhodou je mezi 0 °C a 50 °C.

Reakční doba použitá v tomto stupni závisí na reakční teplotě a podobně. Typicky je od 10 minut do 10 hodin, s výhodou od 30 minut do 5 hodin.

Žádaná sloučenina v tomto stupni se může isolovat z reakční směsi konvenčním způsobem, například jestliže v reakční směsi existuje nerozpustný materiál, reakční směs se zfiltruje, filtrát, jestliže je to nutné, se zneutraiizuje a ochladí, takže poskytne žádané krystaly, které se isolují odfitrováním nebo se rozpouštědlo z filtrátu odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodu a organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěním poskytne žádaný produkt. Takto isolovaný žádaný produkt může být dále, jestliže je to nutné, vyčištěn konvenčním způsobem, jako je rekrystalizace a chromatografie.

2] Sloučenina obecného vzorce 2 se může vyrobit podle následujícího schématu

kde R¹⁸, R²⁸, R³⁸, R⁴⁸, R⁷⁸ a R⁸⁸ znamenají jak shora uvedeno.

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 2 získá reakcí anilinové sloučeniny obecného vzorce 11 (zde dále označovaná jako sloučenina obecného

vzorce 11) s redukčním reakčním činidlem, které je schopno zredukovat nitroskupinu na aminovou skupinu, v inertním rozpouštědle.

Redukční činidlo používané v tomto stupni není nijak zvlášť omezeno za předpokladu, že může zredukovat nitroskupinu na aminovou skupinu. Vhodným příkladem redukčního činidla je kombinace vodíku a katalyzátoru, který se obvykle používá v katalytických redukcích. Mezi příklady katalyzátorů katalytických redukcí patří paladium na uhlí, paladiová čerň, Raneyův nikl, oxid platičitý, platinová čerň, rhodium na oxidu hlinitém, trifenylfosfin-rhodium-chlorid a paladium na síranu bamatém. Výhodné

Ía nnloHíi irv\ ««“j ikilí jc paiaviiuii 11 i ια ui m.

Tlak vodíku, který se v tomto stupni používá, není nijak zvlášť omezen, obvykle je však mezi 0,1 MPa a 1 MPa, s výhodou mezi 0,1 a 0,3 MPa.

Rozpouštědlo, které se v tomto stupni používá, není nijak zvlášť omezeno za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a že rozpouští výchozí materiály alespoň do jistého stupně. Mezi vhodná rozpouštědla patří alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen a mesitylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan a dichlorethan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan, alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol a butanol, estery, jako je methylacetát, ethylacetát, methylpropionát a ethylpropionát, amidy, jako je je Ν,Ν-dimethylformamid a Ν,Ν-dimethylacetamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, a jejich směsi. Výhodné jsou aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, alkoholy, alkoholy obsahující vodu a amidy. Zvláště výhodný je toluen a methanol.

Reakční teplota používaná v tomto stupni závisí na různých faktorech, jako je povaha výchozích materiálů, katalyzátor a rozpouštědlo. Obvykle je však mezi 0 °C a 100 °C, s výhodou je mezi 10 ^ŮC a 60 °C.

Reakční doba použitá v tomto stupni závisí na reakční teplotě a podobně. Typicky je od 5 minut do 24 hodin, s výhodou od 10 minut do 10 hodin.

Žádaná sloučenina v tomto stupni se může isolovat z reakční směsi konvenčním způsobem, například jestliže v reakční směsi existuje nerozpustný materiál, reakční směs se zfíltruje, filtrát, jestliže je to nutné, se zneutralizuje a ochladí, takže poskytne žádané krystaly, které se isolují odfitrováním nebo se rozpouštědlo z filtrátu odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodu a organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním poskytne žádaný produkt. Takto isolovaný žádaný produkt může být dále, jestliže je to nutné, vyčištěn konvenčním způsobem, jako je rekrystalizace a chromatografie.

3] Sloučenina obecného vzorce 3 se může vyrobit podle stupně 1 a stupně 2 popsaných ve schématu 5].

4] Sloučenina obecného vzorce 5 se může vyrobit podle následujícího schématu tak, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce 4

kde R^1d, R^2d, R³¹¹, R^w, R⁵⁰ a R^m znamenají jak shora uvedeno.

V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 5 získá reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 s alkoxidem alkalického kovu v inertním rozpouštědle.

Rozpouštědlo, které se v tomto stupni používá, není nijak zvlášť omezeno za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a že rozpouští výchozí materiály alespoň do jistého stupně. Mezi vhodná rozpouštědla patří alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen a mesitylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlomnethan a dichlorethan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran,

1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan, alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanot a butanol, estery, jako je methylacetát, ethylacetát, methylpropionát a ethylpropionát, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je je Ν,Ν-dimethylformamid a Ν,Ν-dimethylacetamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, a jejich směsi. Výhodné jsou aromatické uhlovodíky, ethery, alkoholy, amidy, nitrily a jejich směsi. Výhodnější jsou aromatické uhlovodíky, alkoholy a jejich směsi. Zvláště výhodný je toluen a methanol.

Mezi příklady alkoxidu alkalického kovu použitého v tomto stupni patří ethoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný, ferc-butoxid sodný a ferc-butoxid draselný. Výhodný je methoxid sodný.

Množství alkoxidu alkalického kovu je mezi 0,1 a 10 ekvivalenty, s výhodou mezi 0,5 a 1 ekvivalentem.

Reakční teplota používaná v tomto stupni je mezi -10 °C a 100 °C, s výhodou je mezi 0 °C a 50 °C.

Reakční doba použitá v tomto stupni závisí na reakční teplotě a podobně. Typicky je obvykle od 10 minut do 10 hodin, s výhodou od 30 minut do 5 hodin.

Žádaná sloučenina obecného vzorce 5 v tomto stupni se může isolovat z reakční směsi konvenčním způsobem, například jestliže v reakční směsi existuje nerozpustný materiál, reakční směs se zfiltruje, filtrát, jestliže je to nutné, se zneutralizuje a ochladí, takže poskytne žádané krystaly, které se isolují odfitrováním nebo * · · ·

se rozpouštědlo z filtrátu odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodu a organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěním poskytne žádaný produkt. Takto isolovaný žádaný produkt může být dále, jestliže je to nutné, vyčištěn konvenčním způsobem, jako je rekrystalízace a chromatografie.

Ze shora popsaných způsobů výroby sloučeniny obecného vzorce 5 výhodný způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 4

s ethoxidem lithným, methoxidem sodným, ethoxidem sodným nebo řerc-butoxidem draselným v rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík, alkohol nebo jejich směsi, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 5.

Výhodněji tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 4 • · · ·

s methoxidem sodným ve směsi toluenu obecného vzorce 5.

s methanoiem, čímž se získá sloučenina

5] Sloučenina obecného vzorce 9 se může vyrobit tak, že se jako výchozí materiály použije sloučenina vzorce 6 a sloučenina obecného vzorce 7, a to třístupňovou reakcí podle následujícího schématu:

• · · * « * I « · · • · · ·· · · · «

R

2e stupeň 3

R

3e

R^4e R^7ě

V^H o

(9) kde R¹⁰, R²⁰, R³⁰, R⁴⁰, R⁷⁰ a R⁸⁰ znamenají jak shora uvedeno.

V tomto schématu se sloučenina obecného vzorce 9 získá kondenzací sloučeniny vzorce 6 se sloučeninou obecného vzorce 7 v přítomnosti kondenzačního reakčního činidla, takže se získá sloučenina obecného vzorce 8 (stupeň 1), jestliže je to nutné, odstraní se chránící skupina aminové skupiny (stupeň 2) a následuje cyklizace sloučeniny obecného vzorce 8 v přítomnosti ksyeliny (stupeň 3). Postupy každého stupně jsou zde dále popsány podrobně.

Stupeň 1: V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 8 získá kondenzací sloučeniny vzorce 6 se sloučeninou obecného vzorce 7 v přítomnosti kondenzačního reakčního činidla a báze v inertním rozpouštědle.

Kondenzační činidlo použité ve stupni 1 není nijak zvlášť omezeno za předpokladu, že může kondenzovat karboxylovou kyselinu s aminem, čímž se získá amid. Mezi příklady takového kondenzačního činidla patří cyklické anhydridy alkylfosfonové

kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako jsou cylické anhydridy methylfosfonové kyseliny, ethylfosfonové kyseliny, propylfosfonové kyseliny a butylfosfonové kyseliny, alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)fosforylkyanidy, jako je dimethylfosforylkyanid, diethylfosforylkyanid a dibutylfosforylkyanid, a arylfosforylazidy se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je difenylfosforylazid, ditolylfosforylazid a dinaftylfosforylazid. Výhodné jsou cyklické anhydridy alkylfosfonových kyselin se 2 až 3 atomy uhlíku, kyanid diethylsfofosfonové kyseliny a difenylfosforylazid. Zvláště výhodný je cyklický anhydrid propylfosfonové kyseliny.

Mezi příklady báze použité ve stupni 1 patří hydroxidy alkalického kovu, jako je iiyuiuAiu uuiity, iiyuivAiu ocrui ly o iiyuiuAiu uiaociity, JiyuiizAiuy r\uvu cair\aui<<\yu i zemin, jako je hydroxid vápenatý, hydroxid bamatý a hydroxid hořečnatý, alkoxid alkalického kovu, jako je ethoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný, hydridy alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid vápenatý, alifatické aminy, jako je triethylamin, diísopropylethylamin a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), aromatické aminy, jako je pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, anilin a Ν,Ν-dimethylanilin. Výhodné jsou alifatické aminy a aromatické aminy. Výhodnější je triethylamin a diisopropylamin.

Množství použité báze je mezi 1 a 3 ekvivalenty, s výhodou mezi 1,2 a 2 ekvivalenty.

Rozpouštědlo, které se ve stupni 1 používá, není nijak zvlášť omezeno za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a že rozpouští výchozí materiály alespoň do jistého stupně. Mezi vhodná rozpouštědla patří alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen a mesitylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan a dichlorethan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan, estery, jako je methylacetát, ethylacetát, methylpropionát a ethylpropionát, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je je N,N-dimethylformamid a Ν,Ν-dimethytacetamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, a jejich směsi. Vý-

hodné jsou halogenované uhlovodíky, ethery, amidy a nitrily. Výhodnější jsou halogenované uhlovodíky a nitrily, nejvýhodnější je methylenchlorid a acetonitril.

Reakční teplota používaná ve stupni 1 je obvykle mezi -20 °C a 100 °C, s výhodou je mezi -10 °C a 30 °C.

Reakční doba použitá ve stupni 1 závisí na reakční teplotě a podobně. Typicky je od 15 minut do 10 hodin, s výhodou od 30 minut do 5 hodin.

Žadana sloučenina ve stupni 1 se muže isolovat z reakční směsi konvenčním způsobem, například reakční směs se příslušně zneutralizuje a zahusti a zbytek se roztřepe mezi vodu a organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním poskytne žádaný produkt. Takto isolovaný žádaný produkt může být dále, jestliže je to nutné, vyčištěn konvenčními způsoby, jako je rekrystalizace a chromatografie.

Stupeň 2: Ve stupni 2 se chránící skupina aminové skupiny ve sloučenině obecného vzorce 8, jestliže je to nutné, odstraní konvenčními způsoby známými zručným odborníkům z oblasti techniky, například použitím kyseliny, báze nebo redukčního činidla podle typu chránící skupiny aminové skupiny.

Jestliže chránící skupina aminové skupiny znamená řerc-butoxykarbonylovou nebo tritylovou skupinu, uvedená chránící skupina se může odstranit zregováním s kyselinou v inertním rozpouštědle.

Mezi příklady kyseliny použité pro odstranění chránící skupiny aminové skupiny patří anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová a kyselina fosforečná, organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová a kyselina 4-toluensulfonová, Lewisovy kyseliny, jako je fluorid bpritý, kyselé katexy, jako je Dowex 50W (obchodní značka) Z těchto kyselin jsou výhodnými anorganické kyseliny a organické kyseliny.

Výhodnější je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina trifluoroctová, nejvýhodnější je kyselina chlorovodíková.

Rozpouštědlo, které se ve stupni 2 používá, není nijak zvlášť omezeno za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a že rozpouští výchozí materiály alespoň do jistého stupně. Mezi vhodná rozpouštědla patří alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen a mesitylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan a dichlorethan, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, 1,4ιυΧαι i α i ,Δ'υιι iicli ivxydíi ιαι i,air\ui iviy, jar\u jc iiieuiaiiui, cuianui, piupanui, panol a butanol, estery, jako je methylacetát, ethylacetát, methylpropionát a ethylpropionát, nitrily, jako je acetonitril, amidy, jako je je Ν,Ν-dimethylformamid a N,N-dimethylacetamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, a jejich směsi. Výhodné jsou aromatické uhlovodíky, alkoholy a estery. Výhodnější jsou alkoholy a estery a zvláště výhodný je methanol, ethanol a ethylacetát.

Reakční teplota používaná ve stupni 2 závisí na různých faktorech, jako je povaha výchozích materiálů, rozpouštědel a kyselin. Obvykle je však mezi 0 °C a 150 °C, s výhodou je mezi 10 °C a 100 °C.

Reakční doba použitá ve stupni 2 závisí na reakční teplotě a podobně. Typicky je od 5 minut do 24 hodin, s výhodou od 10 minut do 10 hodin.

Jestliže chránící skupina aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce 8 znamená aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)methyl nebo aryl(se 6 až 10 atomy uhlíku)methyloxykarbonyl, které obě mohou být popřípadě substituovány, uvedená chránící skupina se může odstranit zreagováním s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle (s výhodou zreagováním s vodíkem v přítomnosti katalytického redukčního katalyzátoru).

Katalyzátor katalytické redukce používaný ve stupni 2 není nijak zvlášť omezen za předpokladu, že se obvykle může používat v katalytické redukci. Mezi příklady těchto katalyzátorů patří paladium na uhlí, paladiová čerň, Raneyův nikl, oxid platičitý, platinová čerň, rhodium na oxidu hlinitém, trifenylfosfin-rhodium-chíorid a paladium na síranu bamatém. Výhodné je paladium na uhlí.

Rozpouštědlo, které se ve stupni 2 používá, není nijak zvlášť omezeno za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a že rozpouští výchozí materiály alespoň do jistého stupně. Mezi vhodná rozpouštědla patří alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen a mesítylen, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchiorid, chloroform, tetrachlormethan a dichlorethan, ethery, jako je diethyiether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan, alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol a butanol, estery, jako je methylacetát, ethylacetát, methylpropionát a ethylpropionát, amidy, jako je je N,N-dimethy)fonnamid a N,N-dimethylacetamid, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, a jejich směsi. Výhodné jsou aromatické uhlovodíky, ethery, alkoholy, alkoholy obsahující vodu a amidy. Zvláště výhodný je toluen a methanol.

Tlak vodíku použitý ve stupni 2 není nijak zvlášť omezen, je ovšak obvykle mezi 0,1 a 1 MPa, s výhodou mezi 0,1 a 0,3 MPa.

Reakční teplota používaná ve stupni 2 závisí na různých faktorech, jako je povaha výchozích materiálů, katalyzátoru a rozpouštědla. Obvykle je však mezi 0 °C a 100 °C, s výhodou je mezi 10 °C a 60 °C.

Reakční doba použitá ve stupni 2 závisí na reakční teplotě a podobně. Typicky je od 5 minut do 24 hodin, s výhodou od 10 minut do 10 hodin.

Žádaná sloučenina v tomto stupni se může isolovat z reakční směsi konvenčním způsobem, například Jestliže v reak£rtl srrtěsi existuje nerozpustný materiál,

• t · • «

reakční směs se zfiltruje, filtrát, jestliže je to nutné, se zneutralizuje a ochladí, takže poskytne žádané krystaly, které se isolují odfitrováním nebo se rozpouštědlo z filtrátu odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodu a organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěním poskytne žádaný produkt. Takto isolovaný žádaný produkt může být dále, jestliže je to nutné, vyčištěn konvenčními způsoby, jako je rekrystalizace a chromatografie.

Stupeň 3: V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce 9 získává cyklizací sloučeniny obecného vzorce 8 (jestliže je to nutné, sloučeniny, z níž byla odstraněna chránící skupina aminové skupiny) v přítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle.

Tento stupeň se může provádět podobným postupem jako je popsáno ve stupni 2, když se odstraňuje taková chránící skupina aminové skupiny, jako je terc-butoxykarbonyl nebo tri tyl.

Jestliže se sloučenina obecného vzorce 8, která má chránící skupinu aminové skupiny, jako je řero-butoxykarbonyl nebo trityl, zpracuje s kyselinou ve stupni 2, dochází k odstranění uvedené chránící skupiny aminové skupiny a k cyklizaci ve stejnou dobu, takže se získá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce 9 s kyselinou.

Ze shora popsaných způsobů výroby sloučeniny obecného vzorce 9 výhodný způsob obsahuje kondenzaci sloučeniny vzorce 6

HO₂CCH₂O // ch₂

(6) se sloučeninou obecného vzorce 7 **»·

v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je cyklický anhydrid alkylfosfonové kyseliny se 2 až 3 atomy uhlíku, diethylfosforylkyanid nebo difenylfosforylazid, a báze, jako je alifatický amin nebo aromatický amin, v takovém rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík nebo nitril. Získá se tak sloučenina obecného vzorce 8.

Následuje odstranění chránící skupiny aminové skupiny a cyklizace sloučeniny obecného vzorce 8 v přítomnosti takové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová. Získá se tak benzimidazolová sloučenina obecného vzorce 9

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo následuje odstranění chránící skupiny aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce 8 katalytickou hydrogenací v pří-

tomnosti katalyzátoru, jako je paladium na uhlí, paladiová čem, Raneyův nikl, oxid platičitý, trifenylfosfin-rhodium-chlorid nebo paladium na síranu bamatém v takovém rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík, ether, alkohol nebo alkohol obsahující vodu, a cyklizace sloučeniny obecného vzorce 8 bez chránící skupiny v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová, v takovém rozpouštědle, jako je alkohol nebo ester. Získá se tak benzimidazolová sloučenina obecného vzorce 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodnější způsob obsahuje kondenzaci sloučeniny vzorce 6

HO₂CCH₂O //

(6) se sloučeninou obecného vzorce 7

v přítomnosti cyklického anhydridu propylfosfonové kyseliny a báze, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin, v takovém rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo acetonitril. Získá se tak sloučenina obecného vzorce 8

2e

R^1e o

NH—c—CH₂O //

Y N—R R*^e Ř7«

6e

(8)

Následuje odstranění chránící skupiny aminové skupiny a cyklizace sloučeniny obecného vzorce 8 v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Získá se tak benzimidazolové sloučenina obecného vzorce 9

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo následuje odstranění chránící skupiny aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce 8 katalytickou hydrogenací v přítomnosti paiadia na uhlí v takovém rozpouštědle, jako je toluen nebo methanol, a cyklizace sloučeniny obecného vzorce 8 bez chránící skupiny v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové v takovém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo ethylacetát. Získá se tak benzimidazolové sloučenina obecného vzorce 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Shora popsané výchozí materiály podle ad 1] až ad 5] se vyrábějí následujícím způsobem.

Výchozí materiály obecného vzorce 10 popsané v ad 1] jsou známé sloučeniny nebo nebo se mohou připravit způsoby, které jsou známy zručným odborníkům z oblasti techniky (například spis japonské patentové přihlášky Hei 9-295970).

Výchozí materiály obecného vzorce 11 popsané v ad 2] se mohou připravovat níže popsaným způsobem A použitím sloučenin získaných v ad 4] jako výchozích materiálů.

9· ···«

Výchozí materiály obecného vzorce 4 popsané v ad 4] se mohou pň pravit způsoby popsanými v ad 1],

Výchozí materiály vzorce 6 popsané v ad 5] se mohou pnpravit níže popsaným způsobem B. Výchozí materiály obecného vzorce 7, v němž R⁸⁰ znamená chránící skupinu aminové skupiny, se mohou pnpravovat způsoby popsanými v ad 2] a výchozí materiály obecného vzorce 7, v němž R⁸*³ znamená atom vodíku, se mohou pnpravovat níže popsaným způsobem C.

Způsob A: Sloučeniny obecného vzorce 11 se připravují podle způsobu A

(11) (12) kde R^1b, R²⁸, R³⁸, R⁴⁸, R⁷⁸ a R⁸⁸ znamenají jak shora uvedeno.

Způsob A zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce 12 s alkylačním činidlem v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.

Mezi příklady alkylačních činidel používaných ve způsobu A patří alkylhalogenidy s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyljodid, ethyljodid, propyljodid, butylbromid, butyljodid, pentylchlorid, pentyljodid a hexylbromid, nebo dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfáty, jako je dimethylsulfát, diethylsuffát, dipropylsulfát, dibutylsulfát a dihexylsulfát. Z těchto alkylačních činidel jsou výhodné alkylhalogenidy s 1 až 2 atomy uhlíku a dialkyl(s 1 až 2 atomy uhlíku)sulfáty, zvláště výhodný je dimethylsulfát.

Reakční doba použitá ve způsobu A závisí na reakční teplotě a podobně. Typicky je však od 10 minut do 10 hodin, s výhodou od 15 minut do 3 hodin.

Způsob B: Sloučeniny vzorce 6 se pnpravují způsobem B r⁹o₂cch₂o—(^ (13)

R¹⁰ stupeň B1 ho₂cch₂o //

(6) kde R⁰ znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R¹⁰ znamená atom vodíku nebo aminovou chránící skupinu.

Způsob B zahrnuje, jestliže je to nutné, odstranění chránící skupiny aminové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce 13, po které následuje hydrolýza produktu nebo sloučeniny obecného vzorce 13.

Odstranění chránící skupiny aminové skupiny se může provádět použitím podobných postupů jako jsou ty, které jsou popsány ve stupni 2.

Hydrolýza se může provádět konvenčními způsoby známými zručným odborníkům z oblasti organické syntézy použitím kyseliny nebo báze v inertním rozpouštědle, které obsahuje vodu.

Mezi příklady kyselin používaných ve způsobu B patří stejné kyseliny jako jsou ty, které jsou popsány ve stupni 2, způsobu, který znamená odstraňování chránící skupiny aminové skupiny. Mezi příklady bází používaných ve způsobu B patří hydro*4 ·*·«

···« 4· 44 ··· «· 4444 xidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, a uhličitnay alkalických kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný. Z těchto bází je výhodný hydroxid sodný a hydroxid draselný.

Inertní rozpouštědlo, které obsahuje vodu, které se používá ve způsobu B, není zvlášť omezeno za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci. Mezi vhodná inertní rozpouštědla patří alifatické uhlovodíky, jako je hexan a cyklohexan, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a 1,4-dioxan, alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropanol, a karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová. Z těchto rozpouštědel, jestliže se ve způsobu B používá kyselina, jsou výhodné alkoholy a karboxylové kyseliny, zvláště výhodný je methanol a kyselina octová, a jestliže se ve způsobu B používá báze, výhodné jsou alkoholy, zvláště výhodný je methanol.

Reakční teplota používaná ve způsobu B závisí na různých faktorech, jako je povaha výchozích materiálů a rozpouštědlo. Obvykle je však mezi -10 °C a 150 °C, s výhodou je mezi 10 °C a 100 °C.

Reakční doba používaná ve způsobu B závisí na reakční teplotě a podobně. Obvykle je však od 5 minut do 24 hodin, s výhodou od 10 minut do 10 hodin.

Jestliže R⁹ znamená terc-butyl, chránící skupina R⁹ může být odstraněna použitím kyseliny stejným způsobem, jako je popsáno ve stupni 2.

Způsob C: Sloučeniny obecného vzorce 7a, v nichž R⁸⁶ znamená atom vodíku, se vyrábějí podle způsobu C, kde

kde R¹⁰, R^2e, R³⁰, R⁴⁰ a R⁷⁰ znamenají jak shora uvedeno.

Způsob C zahrnuje redukcí nitroskupiny sloučeniny obecného vzorce 14 (tato sloučenina je zde dále označována jako sloučenina obecného vzorce 14). Způsob C se může provádět podobným způsobem jako katalytická hydrogenace popsaná ve stupni 2, způsobu, který znamená odstranění chránící skupiny aminové skupiny.

Žádané sloučeniny ve zpsůobu A, B a C se mohou isolovat z reakční směsi konvenčním způsobem, například jestliže v reakční směsi existuje nerozpustný materiál, reakční směs se zfiltruje, filtrát, jestliže je to nutné, se zneutralizuje a ochladí, takže poskytne žádané krystaly, které se isolují odfitrováním nebo se rozpouštědlo z filtrátu odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodu a organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním poskytne žádaný produkt. Takto isolovaný žádaný produkt může být dále, jestliže je to nutné, vyčištěn konvenčními způsoby, jako je rekrystalizace a chromatografie.

Sloučeniny obecného vzorce 13, které jsou výchozími materiály ve způsobu B, a sloučeniny obecného vzorce 14, které jsou výchozími materiály ve způsobu C, jsou známé sloučeniny nebo se mohou vyrábět podle způsobu známého zručným odborníkům z oblasti techniky (například spis japonské patentové přihlášky Hei 9-295970).

V další části spisu je popsán nejlepší způsob provedení tohoto vynálezu.

«» « • * · · · ·· • * » · 9 • · » · * ·· «·<« ♦· ·· ···· *· ··· ·· ··»·

Následující příklady a referenční příklady jsou zamýšleny tak, že dále ilustrují předložený vynález a nejsou zamýšleny jako jakékoliv omezení rozsahu tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 terc-Butylester N-(5-methoxy-2-nitrofenyl)-N-řen>butoxykarbonylkarbamové kyseliny (sloučenina z příkladu číslo 1 -2)

K roztoku 5-methoxy-2-nitroanilinu (4,8 g) v ethylacetátu (70 ml) se přidá dímethylaminopyridin (177 mg) a di-terc-butyl-dikarbonát (13,9 g). Směs se míchá 3 hodiny při 25 °C. Na konci této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Získá se tak titulní sloučenina (10,6 g, výtěžek 101 % hmotn.). IČ spektrum (KBr, η, cm'¹): 2980, 1801, 1738, 1601, 1292, 1149 a 843. ^-NMR spektrum (CDCI₃, 400 MHz, 6, ppm): 1,38 (18 H, s), 3,87 (3 H, s), 6,75 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,91 (1 H, dd, J = 9,2 Hz a 2,7 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 9,2 Hz).

Příklad 2 terc-Butylester N-(2-amino-5-methoxyfenyl)-N-methylkarbamové kyseliny (sloučenina z příkladu číslo 5-8)

K suspenzi ferc-butylesteru N-(5-methoxy-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamové kyseliny (5,8 g) v toluenu (55 ml) se přidá 7,5% (hmotn.) paladium na uhlí (1,2 g, které obsahuje 50 % hmotn. vody) a vzduch v reakční nádobě se nahradí dusíkem. Směs se míchá 3 hodiny pod atmosférou vodíku při 40 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se vodík v reakční nádobě nahradí dusíkem. Paladium na uhlí se odstraní odfiltrováním a filtrát se odpaří ve vakuu na 22 ml. K tomuto roztoku se pomalu přidá methylcyklohexan (44 ml) a vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se tak »* «««· ·· » ·» ·· · · * ·· ·· « ♦ · · · ·« s • « · · « · · · « · • · » »·« · « e ···· «· «« ··· »· ··»· titulní sloučenina (4,4 g, výtěžek 85 % hmotn). IČ spektrum (KBr, η, cm¹): 3369, 1685, 1673, 1513, 1379, 1227, 1168, 1042 a 816. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, 400 MHz, δ, ppm): 1,38 (9 H, široký s), 3,13 (3 H, s), 3,53 (2 H, široký s), 3,72 (3 H, s),

6,59 až 6,70 (3 H, m).

Příklad 3 řerc-Butylester N-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-methoxyfenyl]-N-methylkart>amové kyseliny (sloučenina z příkladu číslo 9-8)

K suspenzi ferc-butylesteru N-(2-amino-5-methoxyfenyl)-N-methylkarbamové kyseliny (4,2 g) a 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (5,2 g) v methylenchloridu (30 ml) se při 0 °C přidá triethylamin (5,1 ml) a 50% cyklický anhydrid kyseliny propylfosfonové v ethylacetátu (12,7 g). Směs se míchá 2 hodiny za stejné teploty. Na konci této doby se k reakční směsi přidá 5% vodný roztok hydrogenuhličitnau sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Tento extrakt se promyje vodou a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a zahustí se ve vakuu. Ke zbytku se přidá methanol (40 ml) a vysražené krystaly se odfiltrují. Získá se tak titulní sloučenina (7,3 g, výtěžek 85 % hmotn.). IČ spektrum (KBr, η, cm*¹): 3323, 1751, 1697, 1534,1510,1232 a 1153.¹H-NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ, ppm): 1,28 (9 H, široký s), 3,02 (3 H, s), 3,07 (1 H, dd, J = 14,0 a 9,1 Hz), 3,31 (1 H, dd, J = 14,0 a 4,3 Hz), 3,74 (3 H, s), 4,65 (2 H, s), 4,87 (1 H, dd, J = 9,1 a 4,3 Hz), 6,80 až 6,95 (2 H, m), 6,92 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1 H, široký s), 8,95 (1 H, široký s), 12,00 (1 H, široký s).

Příklad 4 ferc-Butylester N-(5-methoxy-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny

K roztoku řerc-butylesteru N-(5-methoxy-2-nitrofenyl)-N-ferc-butoxykarbonylkarbamové kyseliny (10,6 g) v toluenu (5 ml) a methanolu (30 ml) se přidá 24%

ta a a	···· •	·· a ·	* aa	·· ·· • · ♦ a
•
a···	aa	aa	···	·· ···*

methoxid sodný v methanolu (3,1 ml) a směs se míchá 3 hodiny při 25 °C. Na konci této doby se reakční směs ochladí na 0 °C a vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se tak titulní sloučenina (5,8 g, výtěžek 75 % hmotn.). IČ spektrum (KBr, η, cm'¹): 1737, 1615, 1592, 1338, 1279, 1252 a 1147. ¹H-NMR spektrum (CDCfe, 400 MHz, δ, ppm): 1,54 (9 H, s), 3,91 (3 H, s), 6,57 (1 H, dd, J = 9,5 a 2,8 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,18(1 H, d, J = 9,5Hz).

Příklad 5

Monohydrochlorid 5-[4-(6-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

K suspenzi řerc-butylesteru N-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-methoxyfenyl]-N-methytkarfoamové kyseliny (7,2 g) v methanolu (82 ml) se přidá chlorovodík-methanol (2 moly/l; 26 ml) a směs se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Tato reakční směs se ochladí na 40 °C, míchá se za této teploty 1 hodinu a ochladí se na 25 °C. Potom se vysrážené krystaly zfiltrují, takže se získá titulní sloučenina (5,4 g, výtěžek 89 % hmotn.), teplota tání: 267 až 271 °C. IČ spetrum (KBr, η, cm'¹): 1754, 1699, 1502, 1252, 1225, 1150 a 823. ¹H-NMR spektrum (DMF-d₇, 400 MHz, δ, ppm): 3,11 (1 H, dd, J = 14,0 a 9,0 Hz), 3,34 (1 H, dd, J = 14,0 a 4,0 Hz), 3,89 (3 H, s), 3,98 (3 H, s), 4,91 (1 H, dd, J = 9,0 a 4,0 Hz), 5,64 (2 H, s), 7,14 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,70 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 12,04(1 H,s).

Příklad 6

2-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy]-N-(4-methoxy-2-methylaminofenyl)acetamid

K suspenzi hydrochloridu 4-methoxy-N²-methyl-1,2-fenylendiaminu (5,5 g) a

4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (7,6 g) v methylenchloridu (55 ml se pndá triethylamin (14,3 ml) a 50% cyklický anhydrid kyseliny propylsulfonové v ethylacetátu (18,7 g). Směs se míchá 2,5 hodiny pn 0 °C. Na konci této doby se k reakční směsi pňdá 5% (hmotn.) vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a zahustí se ve vakuu. Získá se tak surový produkt (10,6 g). Suspenze surového produktu (6,0 g) v methylenchloridu (12,3 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem. K tomuto roztoku se pňdá ethanol (18,5 ml) a směs se ochladí na 25 °C. Po 1 hodině se roztok míchá 30 minut pň 0 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se tak titulní sloučenina (3,4 g, výtěžek 63 % hmotn.). IÚ spektrum (KBr, η, cní¹): 3383, 1753, 1696, 1528, 1512, 1216 a 830. ή-NMR spektrum (DMSO-d_e, 400 MHz, δ, ppm): 2,67 (3 H, d, J = 8,4 Hz), 3,07 (1 H, dd, J = 14,0 Hz a 9,1 Hz), 3,31 (1 H, dd, J = 14,0 a 4,1 Hz), 3,70 (3 H, s), 4,62 (2 H, s), 4,87 (1 H, dd, J = 9,1 a 4,1 Hz), 5,08 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 6,09 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,13 (2 H, dd, J = 8,4a 2,7 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 9,06 (1 H, s), 11,99 (1 H, široký s).

Příklad 7

Monohydrochlorid 5-[4-{6-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

K suspenzi 2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy]-N-(4-methoxy-2-methylaminofenyl)acetamidu (3,0 g) v methanolu (46 ml) se pňdá 14 ml chlorovodíku v methanolu (2 moly/l) a směs se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 40 °C a míchá se 1 hodinu za stejné teploty. Na konci této doby se reakční směs ochladí na 25 “C a vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se tak titulní sloučenina (2,9 g, výtěžek 92 % hmotn.). Teplota tání, IČ spekrum a NMR spektrum této sloučeniny byly v podstatě identické s hodnotami sloučeniny získané v příkladu

5.

Srovnávací příklad 1

N-terc-Butoxykarbonyl-5-methoxy-2-nitroanilin (způsob přípravy sloučeniny získané v referenčním příkladu 6 popsaný ve spisu japonské patentové přihlášky Hei-9-295970)

K roztoku 5-methoxy-2-nitroanilinu (16 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (500 ml) se přidá di-ferc-butyl-dikarbonát (25 g), pyridin (15 ml) a 4-(dimethylamino)pyridin (0,6 g) za teploty místnosti a směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se zahustí a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu soného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí se. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:10. Získá se tak žádaná sloučenina (12,5 g, výtěžek 49 % hmotn., teplota tání 112 až 114 °C).

Srovnávací příklad 2

5-{4-(6-Methoxy-1-methylbenzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thia-zolidin-2,4-dion (způsob přípravy sloučeniny získané v příkladu 2 popsaný ve spisu japonské patentové přihlášky Hei-9-295970)

Směs 5-methoxy-N-methyl-1,2-fenylendiaminu (21,8 g), 5-{4-methoxykarbonylmethyloxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu (63,4 g), 1,4-dioxanu (250 mg) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (750 mi) se zahřívá 60 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na ledové lázni a vysrážené krystaly se odfiltrují. Ke krystalům se přidá 5% (hmotn.) vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (800 ml) a směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Tato směs se zfiltruje a nerozpustný materiál se isoluje odfiltrováním. Rozpustí se ve směsi N,N-dimethylformamidu (1000 ml) a methanolu (200 ml) a odbarví se aktivním uhlím. Aktivní uhlí se odstraní odfiltrováním a filtrát se zahustí na 50 ml. K tomuto roztoku se přidá diethylether (750 ml) a nechá se stát 2 dny za teploty místnosti. Vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se tak žádaný produkt (20,1 g, výtěžek 35 % hmotn., teplota tání 267 až 271 °C, Rf =

0,68; chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, eluce 5 % ethanotu v methylenchloridu).

Jak ukazuje následující schéma

(15) (17) existují dva způsoby přípravy sloučeniny vzorce 17 z výchozí sloučeniny vzorce 15, jeden je dvoustupňová reakce zahrnující příklady 1 a 4 a druhý je jednostupňová reakce srovnávacího příkladu 1. Celkový výtěžek sloučeniny vzorce 17 ve dvoustupňové reakci (poklady 1 a 4) je 75 % hmotn., zatímco výtěžek sloučeniny vzorce 17 v jednostupňové reakci (srovnávací příklad 1) je 49 % hmotn. Výtěžek sloučeniny vzorce 17 ve dvoustupňové reakci (příklady 1 a 4) je mimořádně zlepšen při srovnání s výtěžkem ve srovnávacím příkladu 1. Způsob podle tohoto vynálezu je užitečný způsob pro syntézu sloučeniny vzorce 17, která je důležitým meziproduktem pro přípravu benzimidazolových derivátů popsaných ve spisu japonské patentové přihlášky Hei-9-295970.

Sloučenina obecného vzorce 1, která zahrnuje sloučeninu vzorce 16, což je meziprodukt způsobu popsaného shora v příkladech, je užitečným meziproduktem pro přípravu benzimidazolových derivátů popsaných ve spisu japonské patentové přihlášky Hei-9-295970.

·« ···«

·· ····

Množství aíkylačního činidla použitého ve způsobu A je mezi 1 a 3 ekvivalenty, s výhodou mezi 1,2 a 2 ekvivalenty.

Mezi příklady báze použité ve způsobu A patří hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, hydroxid bamatý a hydroxid hořečnatý, alkoxidy alkalických kovů, jako je ethoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný, hydridy alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid vápenatý, alifatické aminy, jako je triethylamin, diisopropylethylamin a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), a aromatické aminy, jako je pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, anilin a Ν,Ν-dimethylanilin. Z těchto bází jsou výhodné alkoxidy alkalického kovu a hydridy alkalického kovu. Zvláště výhodný je řerc-butoxid draselný a hydrid sodný.

Množství báze, která se používá ve způsobu A, je mezi 1 a 10 ekvivalenty, s výhodou mezi 1,2 a 2 ekvivalenty.

Rozpouštědlo, které se používá ve způsobu A, není zvlášť omezeno za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a že alespoň v jistém rozsahu rozpouští výchozí materiály. Mezi vhodná rozpouštědla patří alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan a petrolether, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen a mesitylen, ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan, amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid a Ν,Ν-dimethylacetamid, a jejich směsi. Z těchto rozpouštědel jsou výhodné ethery a amidy. Zvláště výhodný je tetrahydrofuran a Ν,Ν-dimethylformamid.

Reakční teplota používaná ve stupni A závisí na různých faktorech, jako je povaha výchozích materiálů a rozpouštědlo. Obvykle je však mezi -20 °C a 100 °C, s výhodou je mezi -10 °C a 40 °C.

Dále, jak ukazuje následující schéma

existují dva způsoby přípravy benzimidazolových derivátů reakcí aminového derivátu s thiazolidindionovým derivátem. Jedním způsobem je dvoustupňová reakce, to znamená příklady 3 a 5, druhým je jednostupňová reakce, to znamená srovnávací příklad

2. Celkový výtěžek dvoustupňové reakce (příklady 3 a 5) je 76 % hmotn., zatímco výtěžek jednostupňové reakce (srovnávací příklad 2) je 35 % hmotn. Celkový výtěžek ve dvoustupňové reakci (příklady 3 a 5) je mimořádně zlepšen při srovnání s výtěžkem v jednostupňové reakci (srovnávací pnklad 2). Způsob podle tohoto vynálezu

je užitečný způsob pro syntézu benzimidazolových derivátů popsaných ve spisu japonské patentové přihlášky Hei-9-295970.

Ve způsoby přípravy v příkladech 3 a 5 sloučenina obecného vzorce 2, která zahrnuje sloučeninu vzorce 18, což je výchozí sloučenina, a sloučenina obecného vzorce 3, která zahrnuje sloučeninu vzorce 20, což je meziprodukt, jsou užitečnými meziprodukty při přípravě benzimidazolových derivátů popsaných ve spisu japonské patentové přihlášky Hei-9-295970.

Referenční příklad 1

5-Methoxy-2-nitroanilin

K roztoku 5-chlor-2-nitroanilinu (5,0 g) v dimethylformamidu (25 ml) se přidá 24% (hmotn.) methoxid sodný v methanolu (11 ml) a směs se zahřívá 4 hodiny na 80 °C. Na konci této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Extrakt se promyje 20% (hmotn.) vodným roztokem chloridu sodného a nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se tak žádaná sloučenina (4,8 g, výtěžek 99 % hmotn ). IČ spektrum (KBr, η, cm'¹): 3477, 3362, 1626, 1412, 1245, 1108 a 830. ^-NMR spektrum (CDCI_3l 400 MHz, δ, ppm):

3,82 (3 H, s), 6,15 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,21 (2 H, široký s), 6,28 (1 H, dd, J = 9,5 a 2,7 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 9,5 Hz).

Referenční příklad 2 řerc-Butylester N-(5-methoxy-2-nitrofenyi)-N-methylkarbamové kyseliny

K roztoku ferc-butylesteru N-(5-methoxy-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (5,5 g) v dimethylformamidu (35 ml) se přidá hydrid sodný (0,9 g, 60% (hmotn.) disperze v minerálním oleji) a tato směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Pň 0 °C se pomalu přikape roztok dimethylsulfátu (2,2 ml) v dimethylformamidu (5,5 ml) a tato směs se míchá 0,5 *

hodiny za stejné teploty. Na konci této doby se k reakční směsi pomalu pňdá voda (55 ml) a směs se extrahuje toluenem (66 ml). Extrakt se promyje vodou a zahustí se ve vakuu. Získá se tak žádaná sloučenina (5,8 g, výtěžek 100 % hmotn). IČ spektrum (KBr, η, cm'¹): 1709, 1605, 1591, 1341, 1240 a 1153. ¹H-NMR spektrum (CDCfe, 400 MHz, δ, ppm): 1,30 (9 H, s), 3,28 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 6,77 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,82 (1 H, dd, J = 9,0 a 2,7 Hz), 7,97 (1 H, d, J = 9,0 Hz).

Referenční příklad 3

5-Methoxy-N-meíhyi-2-niíroaniiin

K roztoku 5-chlor-2-nitroanilinu (100 g) v dimethylformamidu (1,0 I) se při 0 °C přidá teru-butoxid draselný (70,3 g). Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. K reakční směsi se pňkape roztok dimethylsulfátu (62 ml) v dimethylformamidu (100 ml) a výsledná směs se míchá 1,5 hodiny při 25 °C. Získá se tak roztok 5-chlor-N-methyl-2-nitroanilinu v dimethylformamidu. K této výsledné směsi se přidá 24% (hmotn.) methoxid sodný v methanolu (230 ml) a reakční směs se zahřívá dvě hodiny na 55 °C za míchání. Na konci této doby se reakční směs ochladí na 25 °C a pňdá se voda (1,51). Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou a methanolem. Získá se tak žádaná sloučenina (94,5 g, výtěžek 90 % hmotn.). IČ spektrum (KBr, η, cm'¹): 3381, 1631, 1584, 1237, 1047 a 819,¹H-NMR spektrum (CDCI₃, 400 MHz, δ, ppm): 2,98 (3 H, d, J = 5,1 Hz), 3,86 (3 H, s), 6,10 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,21 (1 H, dd, J = 9,5 a 2,7 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 8,26 (1 H, široký s).

Referenční příklad 4

Dihydrochlorid 4-methoxy-N²-methyl-1,2-fenylendiaminu

K roztoku 5-methoxy-N-methyl-2-nitroanilinu (50 g) v ethylacetátu (500 ml) se pňdá 7,5% (hmotn.) paladium na uhlí (5,0 g, obsahující 50 % hmotn. vody). Vzduch v reakční nádobě se zamění za dusík. Potom se směs nechá absorbovat vodík pň 20 °C, teplota se zvýší na 50 °C a tato směs se míchá 2 hodiny za stejné teploty. Směs *

se ochladí na 25 °C a vodík v nádobě se zamění za dusík. Patadium na uhlí se odstraní odfiltrováním a filtrát se zahustí ve vakuu na 300 mi. K tomuto zbytku se přidá methanol (150 ml) a 200 ml chlorovodíku v methanolu (4 moly/l). Směs se míchá 30 minut při 25 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se tak žádaná sloučenina (60,3 g, výtěžek 98 % hmotn.). IČ spektrum (KBr, η, cm'¹): 3346, 2842, 1625, 1522, 1301, 1222, 1105 a 822. ’Η-ΝΜΡ spektrum (DMSO-cU, 400 MHz, δ, ppm): 2,71 (3 H, s), 3,71 (3 H, s), 6,24 až 6,32 (2 H, m), 7,15 až 7,22 (1 H, m), 9,37 (5 H, široký s).

Referenční příklad 5 terc-Butylester4-(2,4-dioxo-3-tritylthiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny

K roztoku 5-(4-hydroxybenzyl)-3-tritylthiazolidin-2,4-dionu (20,0 g) v acetonitrilu (200 ml) se přidá uhličitan česný (21,0) g, následuje přidání řerc-butylesteru kyseliny bromoctové (7,4 ml) a směs se míchá 3 hodiny pn 25 °C. K reakční směsi se přidá voda, organická vrstva se oddělí a ve vakuu se zahustí. Zbytek se extrahuje toluenem a extrakt se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Zahuštěním ve vakuu se získá žádaná sloučenina (24,9 g). IČ spektrum (KBr, η, cm'¹): 1754, 1691, 1512, 1300, 1218, 1155 a 740. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, 400 MHz, δ, ppm): 1,48 (9 H, s), 3,04 (1 H, dd, J = 14,2 a 9,0 Hz), 3,43 (1 H, dd, J = 14,2 a 3,9 Hz),

4,36 (1 H, dd, J = 9,0 a 3,9 Hz), 6,83 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (2 H, d, J = 8,5 Hz),

7,15 až 7,35 (15 H, m).

Referenční příklad 6

4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctová kyselina

K roztoku řerc-butylesteru 4-{2,4-dioxo-3-tritylthiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (6,2 g) v toluenu (25 ml) se přidá monohydrát 4-toluensulfonové kyseliny (204 mg) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Za zvýšené teploty se pňdá ethylacetát (10 ml) a směs se míchá 1,5 hodiny při 25 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se žádaná sloučenina (2,5 g). IČ spektrum (KBr, η, cm'¹): 3435, 3011, 1753, 1693, 1513, 1244 a 1203. ¹H-NMR spektrum (DMSO-de, 400 MHz, δ, ppm): 3,04 (1 H, dd, J = 14,2 a 9,0 Hz), 3,40 (1 H, dd, J = 14,2 a 3,9 Hz), 4,63 (2 H, s), 4,86 (1 H, dd, J = 9,0 a 4,3 Hz), 6,84 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 11,20 (1 H,s), 12,94(1 H, široký s).

Možnost průmyslového využití

Tento vynález poskytuje způsob výroby známých benzimidazolových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných soií (viz například spis japonské patentové přihlášky Hei-9-295970), které vykazují vynikající hypoglykemickou aktivitu; uvedený způsob je užitečný při výrobě benzimidazolových derivátů ve velkém měřítku. Při výrobě ve velkém měřítku podle tohoto způsobu lze snadno získat žádané sloučeniny v dobrém výtěžku a přiměřené čistotě použitím levných reakčních činidel jednoduchými způsoby.

Claims (41)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Anilinový derivát obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl (D, v němž R^1a, R²“, R³⁹ a R⁴” nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acetoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu a R⁵“ a R⁸⁹ nezávisle na sobě znamenají chránící skupinu aminové skupiny.
2. 2. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, v němž R⁵“ a R⁶ nezávisle znamenají terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl.
3. 3. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky pňjatelná sůl podle nároku 1, v němž R⁵⁰ i R⁶⁹ znamená terc-butoxykarbonyl.
4. 4. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v němž R^1a, R²⁹, R³⁹ a R⁴⁹ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
5. 5. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v němž R^1a, R²⁹, R³⁹ a R⁴“ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu.

   «*♦· » · 4 · · ·
6. 6. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, v němž R^1a, R²⁸ i R⁴⁸ znamená atom vodíku, R³⁸ znamená methoxyskupinu a R⁵⁸ i R⁶⁸ znamená řerc-butoxykarbonyl.
7. 7. Anilinový derivát obecného vzorce 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl v němž R^1b, R²*³, R³*³ a R*³ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acetoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu, R⁷*³ znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁸*³ znamená chránící skupinu aminové skupiny.
8. 8. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, v němž R⁸*³ znamená řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl.
9. 9. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, v němž R⁸*³ znamená ře/c-butoxykarbonyl.
10. 10. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9, v nichž R⁷¹³ znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
11. 11. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9, v nichž R⁷¹³ znamená alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku.
12. 12. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl podle kteréhokoliv z nároku 7 až 9, v nichž R⁷*³ znamená methyl.
13. 13. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl podle kteréhokoliv z nároků 7 až 12, v nichž R^1b, R²⁸ R³⁸ a R* nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
14. 14. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 7 až 12, v nichž R^1b, R²¹*, R³** a R⁴⁸ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu.
15. 15. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, v němž R^1b, R^a i R⁴¹* znamená atom vodíku, R³⁸ znamená methoxyskupinu a R⁷¹⁵ i R⁸*⁹ znamená íerc-butoxykarbonyl. ¹⁶
16. 16. Anilinový derivát obecného vzorce 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl (3), v němž R^1c, R^2c, R³⁰ a R⁴⁰ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acetoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu, R^7c znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁸^ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminové skupiny.
17. 17. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 16, v němž R⁸⁸ znamená atom vodíku, řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl.
18. 18. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 16, v němž R⁸⁸ znamená atom vodíku nebo řerc-butoxykarbonyl.
19. 19. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 16, v němž R⁸⁸ znamená řerc-butoxykarbonyl.
20. 20. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19, v nichž R^7c znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
21. 21. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19, v nichž R^7c znamená alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku.
22. 22. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 16 až 19, v nichž R^7c znamená methyl.
23. 23. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 16 až 22, v nichž R^1c, R^2c, R³⁸ a R⁴⁸ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
24. 24. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 16 až 22, v nichž R^1c, R²⁸, R³⁸ a R⁴⁸ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu.
25. 25. Anilinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 16, v němž R¹⁸, R^2c i R⁴⁸ znamená atom vodíku, R³⁸ znamená methoxyskupinu, R^7c znamená methyl a R⁸⁸ znamená řerc-butoxykarbonyl.

    «« 9999 * · *
26. 26. Způsob výroby anilinového derivátu obecného vzorce 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se t í m, že se sloučenina obecného vzorce 4 v némž R^1d, R^M, a R⁴⁰ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acetoxyskupinu, trifluomnethylovou skupinu nebo atom halogenu a R⁵'¹ a R“ nezávisle na sobě znamenají chránící skupinu aminové skupiny, nechá zreagovat s alkoxidem alkalického kovu, takže se získá anilinový derivát obecného vzorce 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl

    NO,

    N—H R^5d (5), v němž R^1d, R^2d, R^M, R⁴*¹ a R⁵⁰ znamenají jak shora uvedeno.
27. 27. Způsob výroby anilinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku26, vyznačující se t í m, že R“ i R“znamená řerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo 4-brombenzyloxykarbonyl.

    ··
28. 28. Způsob výroby anilinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 26, v y z n a č u j i c i se t í m, že R“ i R^w znamená terč-butoxykarbonyl.
29. 29. Způsob výroby anilinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 26 až 28, vyznačující se t i m, že R^1d, R^2d R³⁰ a R*¹ nezávisle na sobé znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
30. 30. Způsob výroby anilinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 26až 28, vyznačující se tím, že R^1d, R^2d, R^m a R*⁵ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu.
31. 31. Způsob výroby anilinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 26, vyznačující se t i m, že R^1d, R^2d i R*¹ znamená atom vodíku, R³⁰ znamená methoxyskupinu a R“ i R⁶⁰ znamená ferc-butoxykartxxiyl.
32. 32. Způsob výroby benzimidazolového derivátu obecného vzorce 9 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se zkondenzuje substituovaná thiazolidinonová sloučenina vzorce 6

    NH (6) se sloučeninou obecného vzorce 7 v němž R¹⁰, R²⁰, R³⁰ a R⁴⁰ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acetoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu, R⁷⁰ znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁸⁰ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminové skupiny, v přítomnosti kondenzačního činidla, takže se získá sloučenina obecného vzorce 8 v němž R^1e, R²⁰, R³⁰, R⁴⁰, R⁷⁰ a R⁸⁰ znamenají jak shora uvedeno, načež následuje, jestliže je to nutné, odstranění chránící skupiny aminové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce 8 a potom se sloučenina obecného vzorce 8 v přítomnosti kyseliny cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce 9 • ·

    101 «· ···* (9), v němž R¹®, R²®, R³®, R⁴® a R⁷® znamenají jak shora uvedeno.
33. 33. Způsob výroby benzimidazofového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 32, vyznačující se t í m, že R⁸“ znamená atom vodíku, ferc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbony! nebo 4-brombenzyloxykarbonyl.
34. 34. Způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 32, v y z n a č u j í c í se t í m, že R⁸® znamená atom vodíku nebo íerc-butoxykarbonyl.
35. 35. Způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 32, v y z n a č u j í c í se t í m, že R⁸® znamená terc-butoxykarbonyl.
36. 36. Způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 32 až 35, v y z n a č u j í c í se t í m, že R⁷® znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
37. 37. Způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 32 až 35, v y z n a č u j í c í se t í m, že R⁷® znamená alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku.

    ·· *·«· • 9 *·

    102
38. 38. Způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky pňjatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 32 až 35, v y z n a č u j í c í se t í m, že R^7e znamená methyl.
39. 39. Způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky pňjatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 32 až 38, vyznačující se tím, že R^1e, R²*, R³* a R⁴“ nezávisle na sobé znamenají atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

    i •
40. 40. Způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky pňjatelné ► .

    soli podle kteréhokoliv z nároků 32 až 38, vyznačující se t í m, že R , ρ2β ρ3β θ ρββ _nezá_vj_s|_{e na} sobě znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu.
41. 41. Způsob výroby benzimidazolového derivátu nebo jeho farmaceuticky pňjatelné soli podle nároku 32, v y z n a č u j í c í se t í m, že R^1e R²* i R⁴* znamená atom vodíku, R³⁰ znamená methoxyskupinu, R^7e znamená methyl a R⁸⁶ znamená ferc-butoxykarbonyl.