ES2270843T3 - Intermedios para la sintesis de compuestos de benzimidazol y proceso para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico donde R1a, R2a, R3a y R4a son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1- C6, alcoxilo C1-C6, benciloxilo, acetoxilo, trifluorometilo o halógeno, y R5a y R6a son cada uno de forma independiente un grupo protector de amino.
Description
Intermedios para la síntesis de compuestos de
benzimidazol y proceso para su preparación.
Esta invención trata sobre un proceso para la
preparación de derivados de tipo benzimidazol y sus sales aceptables
para uso farmacéutico que muestran unas excelentes propiedades
hipoglucemiantes y sobre los intermedios para su síntesis.
Algunos derivados de tipo benzimidazol que
poseen actividad hipoglucemiante y sus sales aceptables para uso
farmacéutico y un proceso para la preparación de estos derivados se
revelan en la Japanese Patent Application Publication
Hei-9-295970 (European Patent
Application Publication number 00745600).
El método conocido para la preparación de los
derivados de tipo benzimidazol comprende:
1) protección del grupo amino con un derivado de
tipo nitroanilina,
(donde A es un grupo protector de
amino, R es metoxilo y
similares);
2) unas pocas reacciones a través del derivado
de nitroanilina protegido en el grupo amino para dar un derivado
N-metil-1,2-fenilenediamina,
y
3) reacción del derivado
N-metil-1,2-fenilenediamina
mediante calentamiento con un derivado
metoxicarbonilmetiloxibenciltiazolidinona en presencia de un ácido
para dar el derivado benzimidazol que se muestra a continuación.
(donde R es metoxilo y
similares)
En el método que se revela en la Japanese Patent
Application Publication
Hei-9-295970, los rendimientos
totales de los derivados de tipo benzimidazol, especialmente de las
dos reacciones que se han mostrado anteriormente, son bajos, y, en
la práctica, este método no puede ser utilizado. Se necesita un
método a gran escala práctico para la síntesis de derivados de tipo
benzimidazol, en el cual el producto tenga un buen grado de pureza y
se obtenga mediante procedimientos sencillos utilizando materiales
iniciales baratos, y con un buen rendimiento.
Durante un largo período de tiempo hemos llevado
a cabo numerosos esfuerzos para encontrar un buen método sintético
para la preparación a gran escala de derivados de tipo benzimidazol.
Hemos encontrado un buen método para la preparación que comprende la
reacción de un grupo de derivados de tipo ácido carboxílico con un
grupo de derivados de tipo amina opcionalmente protegidos.
Esta invención proporciona un proceso para la
preparación de derivados de tipo benzimidazol que poseen una
excelente actividad hipoglucemiante o una de sus sales aceptables
para su uso farmacéutico y sus intermedios sintéticos de
importancia.
Esta invención se halla dirigida a los
intermedios sintéticos de fórmulas [1], [2] y [3] y los procesos de
preparación ilustrados en [4] y [5].
[1] Un compuesto de fórmula (1) (al cual se hace
referencia como compuesto (1) en lo sucesivo) o una de sus sales
aceptables para su uso farmacéutico,
(donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}
y R^{4a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, benciloxilo, acetoxilo,
trifluorometilo o halógeno, y R^{5a} y R^{6a} son cada uno de
forma independiente un grupo protector de
amino).
Los compuestos preferidos de fórmula (1)
son:
[1-1] compuestos y sus sales
aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con [1] donde R^{5a} y
R^{6a} son cada uno de forma independiente
t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo o
p-bromobenciloxicarbonilo;
[1-2] compuestos y sus sales
aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con [1] donde R^{5a} y
R^{6a} son cada uno t-butoxicarbonilo;
[1-3] compuestos y sus sales
aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de [1],
[1-1] o [1-2] donde R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son cada uno de forma independiente
hidrógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4};
[1-4] compuestos y sus sales
aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de [1],
[1-1] o [1-2] donde R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son cada uno de forma independiente
hidrógeno o metoxilo; y
[1-5] compuestos y sus sales
aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con [1] donde R^{1a},
R^{2a} y R^{4a} son cada uno hidrógeno, R^{3a} es metoxilo, y
R^{5a} y R^{6a} son cada uno
t-butoxicarbonilo.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6}
del compuesto (1) es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
s-butilo, t-butilo, pentilo,
isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, hexilo,
4-metilpentilo, 3-metilpentilo,
2-metilpentilo, 1-metilpentilo,
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo
o 2-etilbutilo, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{4}, más preferiblemente metilo o etilo
y aún más preferiblemente metilo.
El grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} del compuesto (1) es uno de los
grupos alquilo C_{1}-C_{6} descritos
anteriormente unido a un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxilo,
etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo,
s-butoxilo, t-butoxilo, pentoxilo,
isopentoxilo, 2-metilbutoxilo, neopentoxilo,
1-etilpropoxilo, hexiloxilo,
4-metilpentoxilo, 3-metilpentoxilo,
2-metilpentoxilo,
3,3-dimetilbutoxilo,
2,2-dimetilbutoxilo,
1,1-dimetilbutoxilo,
1,2-dimetilbutoxilo,
1,3-dimetilbutoxilo,
2,3-dimetilbutoxilo o
2-etilbutoxilo, preferiblemente alcoxilo
C_{1}-C_{4}, más preferiblemente metoxilo o
etoxilo y aún más preferiblemente metoxilo.
El átomo de halógeno del compuesto (1) es, por
ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o
bromo.
El grupo protector de amino en la definición del
compuesto (1) es, por ejemplo, t-butoxicarbonilo;
tritilo;
arilo(C_{6}-C_{10})-metilo,
que se sustituye opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} o halógeno, como bencilo,
metilbencilo, metoxibencilo, clorobencilo, bromobencilo y
naftillmetilo; o
arilo(C_{6}-C_{10})-metiloxicarbonilo,
que se sustituye opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} o halógeno, como benciloxicarbonilo,
metilbenciloxicarbonilo, metoxibenciloxicarbonilo,
clorobenciloxicarbonilo, bromobenciloxicarbonilo y
naftillmetiloxicarbonilo. Se prefieren
t-butoxicarbonilo, bencilo,
p-metoxibencilo, p-bromobencilo,
benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo y
p-bromobenciloxicarbonilo; se prefieren aún más
t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo y
p-bromobenciloxicarbonilo y se prefiere en
particular t-butoxicarbonilo.
En el compuesto (1), preferiblemente R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son cada uno de forma independiente
hidrógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4}; más
preferiblemente R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son cada uno
de forma independiente hidrógeno o metoxilo; y aún más
preferiblemente R^{1a}, R^{2a} y R^{4a} son cada uno hidrógeno
y aún más preferiblemente R^{3a} es metoxilo; y preferiblemente
R^{5a} y R^{6a} son cada uno de forma independiente
t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo o
p-bromobenciloxicarbonilo y más preferiblemente
R^{5a} y R^{6a} son cada uno
t-butoxicarbonilo.
Las sales aceptables para su uso farmacéutico en
la definición de las sales del compuesto (1) son, por ejemplo,
hidrohalogenuros como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro e
hidroyoduro; percloratos; sulfatos; fosfatos; carbonatos;
alquilsulfonatos C_{1}-C_{6}, que se hallan
sustituídos opcionalmente con fluoruros, como metanosulfonato,
trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, pentafluoroetanosulfonato,
propanosulfonato, butanosulfonato, pentanosulfonato y
hexanesulfonato; arilsulfonatos C_{6}-C_{10}
como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; sales
de ácido carboxílico como acetato, propionato, butirato, benzoato,
fumarato, maleato, succinato, citrato, tartarato, oxalato y
malonato; y sales de adición de tipo amino ácido como glutamato y
aspartato. Se prefieren aún más los hidrocloruros, sulfatos y sales
de ácido carboxílico, y se prefieren en particular los
hidrocloruros. Las sales aceptables para su uso farmacéutico de esta
invención incluyen hidratos y solvatos de disolventes orgánicos.
Compuestos típicos de fórmula (1) se
ejemplifican en las Tablas 1 a 4. En las tablas se utilizan las
siguientes abreviaturas con los siguientes significados:
No. Comp. Ej.: Número del Compuesto del
Ejemplo.
Me: metilo, Et: etilo, Pr: propilo, iPr:
isopropilo, Bu: butilo, iBu: isobutilo, sBu: butilo secundario, tBu
butilo terciario, Bz: bencilo, Ac: acetilo, Boc: butoxicarbonilo
terciario, Z: benciloxicarbonilo, Moz:
p-metoxibenciloxicarbonilo, 4BrZ:
p-bromobenciloxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de ejemplo preferidos en las
tablas son aquellos con números de compuesto del ejemplo
1-1, 1-2, 1-3,
1-4, 1-5, 1-6,
1-7, 1-8, 1-9,
1-10, 1-11, 1-36,
1-37, 1-38, 1-39,
1-40, 1-41, 1-42,
1-43, 1-44, 2-1,
2-2, 2-3, 2-4,
2-5, 2-6, 2-7,
2-8, 2-9, 2-10,
2-11, 2-36, 2-37,
2-38, 2-39, 2-40,
2-41, 2-42, 2-43,
2-44, 3-1, 3-2,
3-3, 3-4, 3-5,
3-6, 3-7, 3-8,
3-9, 3-10, 3-11,
3-36, 3-37, 3-38,
3-39, 3-40, 3-41,
3-42, 3-43, 3-44,
4-1, 4-2, 4-3,
4-4, 4-5, 4-6,
4-7, 4-8, 4-9,
4-10, 4-11, 4-36,
4-37, 4-38, 4-39,
4-40, 4-41, 4-42,
4-43 y 4-44; más preferiblemente
1-1, 1-2, y 1-36;
aún más preferiblemente 1-2, que es
N,N-dibutoxicarbonil
terciario-2-nitro-5-metoxianilina.
[4] Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (5) (al cual se hace referencia como compuesto
(5) en lo sucesivo) o una de sus sales aceptables para su uso
farmacéutico mediante una reacción de un compuesto de fórmula (4)
(al cual se hace referencia como compuesto (4) en lo sucesivo) con
un alcóxido de metal alcalino,
donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d}
y R^{4d} son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, benciloxilo, acetoxilo,
trifluorometilo o halógeno, y R^{5d} y R^{6d} son cada uno un
grupo protector de
amino.
donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d},
R^{4d}, y R^{5d} son tal como se ha definido
anteriormente.
En el proceso de preparación descrito
anteriormente, los procesos preferidos son:
[4-1] un proceso para la
preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su
uso farmacéutico de acuerdo con [4] donde R^{5d} y R^{6d} son
cada uno t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo o
p-bromobenciloxicarbonilo;
[4-2] un proceso para la
preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su
uso farmacéutico de acuerdo con [4] donde R^{5d} y R^{6d} son
cada uno t-butoxicarbonilo;
[4-3] un proceso para la
preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su
uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de [4],
[4-1] o [4-2] donde R^{1d},
R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma independiente
hidrógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4};
[4-4] un proceso para la
preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su
uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de [4],
[4-1] o [4-2] donde R^{1d},
R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma independiente
hidrógeno o metoxilo; y
[4-5] un proceso para la
preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su
uso farmacéutico de acuerdo con [4] donde R^{1d}, R^{2d} y
R^{4d} son cada uno hidrógeno, R^{3d} es metoxilo, y R^{5d y}
R^{6d} son cada uno t-butoxicarbonilo.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6}
del compuestos (4) y (5) es tal como se ha definido en [1],
preferiblemente el grupo alquilo es alquilo
C_{1}-C_{4}, más preferiblemente el grupo
alquilo es metilo o etilo y aún más preferiblemente el grupo alquilo
es metilo.
El grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} de los compuestos (4) y (5) es tal
como se ha definido en [1], preferiblemente el grupo alcoxilo es
alcoxilo C_{1}-C_{4}, más preferiblemente el
grupo alcoxilo es metoxilo o etoxilo y aún más preferiblemente el
alcoxilo es metoxilo.
El átomo de halógeno de los compuestos (4) y (5)
se define como en [1], preferiblemente el átomo de halógeno es
flúor, cloro o bromo.
El grupo protector de amino del compuestos (4) y
(5) es tal como se ha definido en [1], preferiblemente el grupo
protector es t-butoxicarbonilo, bencilo,
p-metoxibencilo, p-bromobencilo,
benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o
p-bromobenciloxicarbonilo, más preferiblemente uno
es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo o
p-bromobenciloxicarbonilo, aún más preferiblemente
one es t-butoxicarbonilo.
En los compuestos (4) y (5), preferiblemente
R^{1d}, R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma
independiente hidrógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4};
más preferiblemente R^{1d}, R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada
uno de forma independiente hidrógeno o metoxilo; aún más
preferiblemente R^{1d}, R^{2d} y R^{4d} son cada uno hidrógeno
y aún más preferiblemente R^{3d} es metoxilo.
En el compuesto (4), preferiblemente R^{5d} y
R^{6d} son cada uno de forma independiente
t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo o
p-bromobenciloxicarbonilo; más preferiblemente
R^{5d} y R^{6d} son cada uno
t-butoxicarbonilo.
En el compuesto (5), preferiblemente R^{5d} es
t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo o
p-bromobenciloxicarbonilo; más preferiblemente
R^{5d} es t-butoxicarbonilo.
Las sales aceptables para su uso farmacéutico
del compuesto (5) son tal como se define en [1].
Los procesos para la preparación del intermedio
[1] de esta invención y los procesos [4] y [5] de esta invención se
describen en detalle a continuación.
[1] El compuesto (1) puede prepararse de acuerdo
con el siguiente esquema,
donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a},
R^{4a}, R^{5a} y R^{6a} son tal como se ha definido
anteriormente.
En este paso se obtiene un compuesto de fórmula
(1) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (10) con un
reactivo para la introducción de un grupo protector de amino en la
presencia de una base en un disolvente inerte.
Algunos ejemplos apropiados del reactivo para la
introducción del grupo protector de amino incluyen derivados haluro
o anhídridos de ácido que poseen motivos protectores de amino, por
ejemplo t-butoxicarbonilhaluros como
t-butoxicarbonilcloruro y
t-butoxicarbonilbromuro;
di-t-butoxicarbonildicarbonato;
haluros de tritilo como cloruro de tritilo y bromuro de tritilo;
haluros de arilmetilo C_{6}-C_{10}, que se
hallan sustituídos opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} o halógeno, como cloruro de bencilo,
bromuro de bencilo, cloruro de metilbencilo, cloruro de
metoxibencilo, bromuro de metoxibencilo, cloruro de bromobencilo y
cloruro de naftillmetilo; y arilmetiloxicarbonilhaluros
C_{6}-C_{10}, que se hallan sustituídos
opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} o halógeno, como
benciloxicarbonilcloruro, benciloxicarbonilbromuro,
metilbenciloxicarbonilcloruro, metoxibenciloxicarbonilbromuro,
bromobenciloxicarbonilcloruro y naftillmetiloxicarbonilcloruro. De
estos reactivos, se prefieren
t-butoxicarbonilhaluros,
di-t-butoxicarbonildicarbonato y
benciloxicarbonilhaluros que se hallan sustituídos opcionalmente con
metoxilo o bromo. Se prefieren aún más
t-butoxicarbonilcloruro,
t-butoxicarbonilbromuro y
di-t-butoxicarbonildicarbonato, y el
di-t-butoxicarbonildicarbonato es
aún más preferido.
Algunos ejemplos de la base utilizada en este
paso incluyen hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio e hidróxdio de potasio; hidróxidos de
metales alcalinotérreos como hidróxido de calcio, hidróxido de bario
e hidróxido de magnesio; alcóxidos de metales alcalinos como etóxido
de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y
t-butóxido de potasio; hidruros de metales alcalinos
o de metales alcalinotérreos como hidruro de litio, hidruro de
sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; aminas alifáticas
como trieteilamina, diisopropiletilamina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU); aminas aromáticas como piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina, anilina y
N,N-dimetilanilina. Se prefieren aminas alifáticas,
aminas aromáticas, alcóxidos de metales alcalinos e hidruros de
metales alcalinos o metales alcalinotérreos. Se prefieren aún más
trietilamina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
t-butóxido de potasio e hidruro de sodio, y se
prefiere todavía más
4-(N,N-dimetilamino)piridina.
La cantidad de base utilizada se encuentra entre
0.01 y 2 equivalentes, preferiblemente entre 0.02 y 0.1
equivalentes.
El disolvente empleado en este paso no se halla
limitado de ninguna forma particular mientras que no tenga efectos
adversos sobre la reacción y disuelva los materiales iniciales al
menos en parte. Entre los disolventes apropiados se incluyen
hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano y éter de petróleo;
hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y mesitileno;
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter de dietilo,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y
1,2-dimetoxietano; ésteres como acetato de metilo,
acetato de etilo, propionato de metilo y propionato de etilo;
nitrilos como acetonitrilo; amidas como
N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida; sulfóxidos como sulfóxido de
dimetilo y sus mezclas. Se prefieren los hidrocarburos aromáticos,
hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas y nitrilos. Se
prefieren aún más los hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres,
amidas y nitrilos, y se prefieren todavía más el cloruro de metileno
y acetato de etilo.
La temperatura de reacción utilizada en este
paso depende de diversos factores como la naturaleza de los
materiales iniciales y el disolvente. Sin embargo, se halla
normalmente entre -10ºC y 100ºC, y es preferiblemente de entre 0ºC y
50ºC.
El tiempo de reacción utilizado en este paso
depende de la temperatura de reacción y similares. Es típicamente
desde 10 minutos a 10 horas, y preferiblemente desde 30 minutos a 5
horas.
El compuesto deseado en este paso puede aislarse
de la mezcla de reacción mediante técnicas convencionales, por
ejemplo, cuando hay materiales insolubles en la mezcla de reacción,
la mezcla de reacción se filtra, el filtrado, si se considera
necesario, se neutraliza y se deja enfriar para dar los cristales
deseados que se recogen por filtración o el disolvente del filtrado
se elimina por evaporación y el residuo se reparte entre agua y un
disolvente orgánico inmiscible en agua, la capa orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el
producto deseado. El producto deseado aislado de esta manera se
puede, si se considera necesario, purificar de forma adicional a
través de técnicas convencionales como recristalización o
cromatografía.
[4] El compuesto (5) puede prepararse utilizando
el compuesto (4) como material inicial de acuerdo con el siguiente
esquema,
donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d},
R^{4d}, R^{5d} y R^{6d} son tal como se ha definido
anteriormente.
En este paso un compuesto de fórmula (5) se
obtiene mediante la reacción de un compuesto de fórmula (4) con un
alcóxido de metal alcalino en un disolvente inerte.
El disolvente empleado en este paso no se halla
limitado de ninguna forma particular mientras que no tenga efectos
adversos sobre la reacción y disuelva los materiales iniciales al
menos en parte. Entre los disolventes apropiados se incluyen
hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano y éter de petróleo;
hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y mesitileno;
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter de dietilo,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y
1,2-dimetoxietano; alcoholes como metanol, etanol,
propanol, isopropanol y butanol; ésteres como acetato de metilo,
acetato de etilo, propionato de metilo y propionato de etilo;
nitrilos como acetonitrilo; amidas como
N,N-dimetilformamida y
N,N-dimetilacetamida; sulfóxidos como sulfóxido de
dimetilo y sus mezclas Se prefieren los hidrocarburos aromáticos,
éteres, alcoholes, amidas, nitrilos y sus mezclas. Se prefieren aún
más los hidrocarburos aromáticos, los alcoholes y sus mezclas. Se
prefiere en particular una mezcla de tolueno y metanol.
Algunos ejemplos del alcóxido de metal alcalino
utilizado en este paso incluyen etóxido de litio, metóxido de sodio,
etóxido de sodio, t-butóxido de sodio y
t-butóxido de potasio. Se prefiere el metóxido de
sodio.
La cantidad del alcóxido de metal alcalino es
entre 0.1 y 10 equivalentes, y preferiblemente entre 0.5 y 1
equivalentes.
La temperatura de reacción utilizada en este
paso es entre -10ºC y 100ºC, y es preferiblemente entre 0ºC y
50ºC.
\newpage
El tiempo de reacción utilizado en este paso
depende de la temperatura de reacción y similares. Es normalmente
desde 10 minutos a 10 horas, y preferiblemente desde 30 minutos a 5
horas.
El compuesto deseado (5) en este paso puede
aislarse de la mezcla de reacción mediante técnicas convencionales,
por ejemplo, cuando hay materiales insolubles en la mezcla de
reacción, la mezcla de reacción se filtra, el filtrado, si se
considera necesario, se neutraliza y se deja enfriar para dar los
cristales deseados que se recogen por filtración o el disolvente del
filtrado se elimina por evaporación y el residuo se reparte entre
agua y un disolvente orgánico inmiscible en agua, la capa orgánica
se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el
producto deseado. El producto deseado aislado de esta manera se
puede, si se considera necesario, purificar de forma adicional a
través de técnicas convencionales como recristalización o
cromatografía.
De los procesos de preparación del compuesto (5)
descritos anteriormente, los procesos preferidos comprenden la
reacción del compuesto (4) con etóxido de litio, metóxido de sodio,
etóxido de sodio, o t-butóxido de potasio en un
disolvente como un hidrocarburo aromático, un alcohol o sus mezclas,
para dar el compuesto (5).
Los procesos más preferidos comprenden la
reacción del compuesto (4) con metóxido de sodio en una mezcla de
tolueno y metanol para dar el compuesto (5).
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales iniciales de [1], [4] y [5]
descritos anteriormente se preparan como sigue.
Los materiales iniciales de fórmula (10)
descritos en [1] son compuestos conocidos o pueden prepararse
mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en el campo
de la técnica (por ejemplo Japanese Patent Application Publication
Hei 9-295970).
Los materiales iniciales de fórmula (4)
descritos en [4] se pueden preparar mediante los métodos descritos
en [1].
Los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia
pretenden ilustrar de forma adicional la presente invención y no se
pretende que limiten el alcance de la invención en ningún modo.
A una solución de
5-metoxi-2-nitroanilina
(4.8 g) en acetato de etilo (70 ml) se añadieron
dimetilaminopiridina (177 mg) y dicarbonato de
di-t-butilo (13.9 g) y la mezcla se
agitó a 25ºC durante 3 horas. Al finalizar este período de tiempo la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró
al vacío para dar el compuesto del título (10.6 g, rendimiento
101%).
Espectro IR (KBr, v cm^{-1}): 2980, 1801,
1738, 1601, 1292, 1149, 843.
Espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): 1.38(18H, s),
3.87(3H, s), 6.75(1H, d, J=2.7 Hz), 6.91(1H,
dd, J=9.2, 2.7 Hz), 8.12(1H, d, J=9.2 Hz).
A una solución de éster
t-butílico del ácido
N-(5-metoxi-2-nitrofenil)-N-t-butoxicarbonilcarbámico
(10.6 g) en tolueno (5 ml) y metanol (30 ml) se añadió metóxido de
sodio en metanol 24% (3.1 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 3
horas. Al finalizar este período de tiempo la mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC y los cristales precipitados se filtraron para dar el
compuesto del título (5.8 g, rendimiento 75%).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 1737, 1615,
1592, 1338, 1279, 1252, 1147.
Espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): 1.54(9H, s),
3.91(3H, s), 6.57(1H, dd, J=9.5, 2.8 Hz),
8.16(1H, d, J=2.8 Hz), 8.18(1H, d, J=9.5 Hz).
Ejemplo Comparativo
1
A una solución de
5-metoxi-2-nitroanilina
(16 g) en tetrahidrofurano anhidro (500 ml) se añadieron dicarbonato
de di-tert-butilo (25 g), piridina
(15 ml) y 4-(dimetilamino)piridina (0.6 g) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción
se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua.
El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de
sílice utilizando acetato de etilo: n-hexano=1:10
como eluyente para dar el compuesto deseado (12.5 g, rendimiento
49%, punto de fusión 112-114ºC.).
Ejemplo Comparativo
2
Una mezcla de
5-metoxi-N-metil-1,2-fenilenediamina
(21.8 g),
5-(4-metoxicarbonilmetiloxibencil)tiazolidin-2,4-diona
(63.4 g), 1,4-dioxano (250 mg) y ácido clorhídrico
concentrado (750 ml) se calentó bajo reflujo durante 60 horas. La
mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y los cristales
precipitados se filtraron. A los cristales se añadieron una solución
de hidrógenocarbonato de sodio acuoso al 5% (800 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y
los materiales insolubles se recogieron por filtración y se
disolvieron en una mezcla de N,N-dimetilformamida
(1000 ml) y metanol (200 ml) y se decoloraron con carbón activo. El
carbón activo se eliminó por filtración y el filtrado se concentró
hasta unos 50 ml. A la solución se añadió éter de dietilo (750 ml) y
se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días. Los cristales
precipitados se filtraron para dar el producto deseado (20.1 g,
rendimiento 35%, punto de fusión 267-271ºC.,
Rf=0.68: cromatografía de capa fina sobre gel de sílice utilizando
etanol-cloruro de metileno 5% como eluyente).
Tal como se muestra en el siguiente esquema.
hay dos procesos para la
preparación del compuesto de fórmula (17) a partir del compuesto
inicial de fórmula (15), uno de los cuales es una reacción de dos
pasos que comprende los Ejemplos 1 y 4, y el otro de los cuales es
la reacción de un paso del Ejemplo Comparativo 1. El rendimiento
total del compuesto (17) a través de la reacción de dos pasos
(Ejemplos 1 y 4) es del 75%, por otra parte la del compuesto (17) a
través de la reacción de un paso (Ejemplo Comparativo 1) es del 49%.
El rendimiento del compuesto (17) a través de la reacción de dos
pasos (Ejemplos 1 y 4) se ve extremadamente mejorada en comparación
con la del Ejemplo Comparativo 1. El proceso de esta invención es un
método útil para la síntesis del compuesto (17) que es un importante
intermedio para la preparación de derivados de tipo benzimidazol
revelados en la Japanese Patent Application Publication
Hei-9-295970.
El Compuesto (1), que incluye el compuesto de
fórmula (16) que es un intermedio del proceso descrito en los
Ejemplos anteriores, es un intermedio de utilidad en la preparación
de los derivados de tipo benzimidazol revelados en la Japanese
Patent Application Publication
Hei-9-295970.
Ejemplo de referencia
1
A una solución de
5-cloro-2-nitroanilina
(5.0 g) en dimetilformamida (25 ml) se añadió metóxido de sodio 24%
en metanol (11 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 4 horas. Al
finalizar este período de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. El
extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa al 20%
y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se
concentró al vacío para dar el compuesto deseado (4.8 g, rendimiento
99%).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 3477, 3362,
1626, 1412, 1245, 1108, 830.
Espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): 3.82(3H, s),
6.15(1H, d, J=2.7 Hz), 6.21(2H, br.s), 6.28(1H,
dd, J=9.5, 2.7 Hz), 8.06(1H, d, J=9.5 Hz).
Ejemplo de referencia
2
A una solución a 0ºC de éster
t-butílico del ácido
N-(5-metoxi-2-nitrofenil)carbámico
(5.5 g) en dimetilformamida (35 ml) se añadió hidruro de sodio (0.9
g, dispersión en aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 hora. Se añadió lentamente gota a gota una solución de
sulfato de dimetilo (2.2 ml) en dimetilformamida (5.5 ml) a 0ºC y la
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. Al
finalizar este período de tiempo, se añadió lentamente agua (55 ml)
a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con tolueno (66 ml).
El extracto se lavó con agua y se concentró al vacío para dar el
compuesto deseado (5.8 g, rendimiento 100%).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 1709, 1605,
1591, 1341, 1240, 1153.
Espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): 1.30(9H, s),
3.28(3H, s), 3.89(3H, s), 6.77(1H, d, J=2.7
Hz), 6.82(1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.97(1H, d, J=9.0
Hz).
\newpage
Ejemplo de referencia
3
A una solución a 0ºC de
5-cloro-2-nitroanilina
(100 g) en dimetilformamida (1.0 l) se añadió
t-butóxido de potasio (70.3 g) y la mezcla se agitó
a 0ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota
una solución de sulfato de dimetilo (62 ml) en dimetilformamida (100
ml) y la mezcla resultante se agitó a 25ºC durante 1.5 horas para
dar una solución de
5-cloro-N-metil-2-nitroanilina
en dimetilformamida. A la mezcla resultante se añadió metóxido de
sodio en metanol al 24% (230 ml) y la mezcla se calentó a 55ºC
durante 2 horas con agitación. Al finalizar este período de tiempo
la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se añadió agua (1.5 l). Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con
agua y metanol para dar el compuesto deseado (94.5 g, rendimiento
90%).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 3381, 1631,
1584, 1237, 1047, 819.
Espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): 2.98(3H, d, J=5.1 Hz),
3.86(3H, s), 6.10(1H, d, J=2.7 Hz), 6.21(1H,
dd, J=9.5, 2.7 Hz), 8.11(1H, d, J=9.5 Hz), 8.26(1H,
br.s).
Ejemplo de referencia
4
A una solución de
5-metoxi-N-metil-2-nitroanilina
(50 g) en acetato de etilo (500 ml) se añadió paladio sobre carbono
7.5% (5.0 g, con un contenido en agua del 50%) y el aire en el
recipiente de reacción se reemplazó con nitrógeno. Seguidamente, se
dejó que la mezcla absorbiera hidrógeno a 20ºC, la temperatura se
eleva a 50ºC y esta mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2
horas. La mezcla se enfrió a 25ºC y el hidrógeno en el recipiente se
reemplazó con nitrógeno. Se eliminó el paladio sobre carbono
mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío hasta 300
ml. Al residuo se añadieron metanol (150 ml) y 4 mol/l de cloruro de
hidrógeno - acetato de etilo (200 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC
durante 30 minutos. Los cristales precipitados se filtraron para dar
el compuesto deseado (60.3 g, rendimiento 98%).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 3346, 2842,
1625, 1522, 1301, 1222, 1105, 822.
Espectro ^{1}H-RMN
(DMSO-d6, 400 MHz, \delta ppm): 2.71(3H,
s), 3.71(3H, s), 6.24-6.32(2H, m),
7.15-7.22(1H, m), 9.37(5H, br.s).
Ejemplo de referencia
5
A una solución de
5-(4-hidroxibencil)-3-tritilotiazolidin-2,4-diona
(20.0 g) en acetonitrilo (200 ml) se añadió carbonato de cesio (21.0
g), seguido de éster t-butílico de ácido
bromoacético (7.4 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 3 horas.
Se añadió agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó
y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con tolueno y el
extracto se lavó con ácido clorhídrico diluido y agua y se concentró
al vacío para dar el compuesto deseado (24.9 g).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 1754, 1691,
1512, 1300, 1218, 1155, 740.
Espectro de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): 1.48(9H, s),
3.04(1H, dd, J=14.2, 9.0 Hz), 3.43(1H, dd, J=14.2, 3.9
Hz), 4.36(1H, dd, J=9.0, 3.9 Hz), 6.83(2H, d, J=8.5
Hz), 7.11(2H, d, J=8.5 Hz),
7.15-7.35(15H, m).
Ejemplo de referencia
6
A una solución de éster
t-butílico de ácido
4-(2,4-dioxo-3-tritilotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético
(6.2 g) en tolueno (25 ml) se añadió ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (204 mg) y la mezcla
se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Se añadió acetato de etilo
(10 ml) a temperatura elevada y la mezcla se agitó a 25ºC durante
1.5 horas. Los cristales precipitados se filtraron para dar el
compuesto deseado (2.5 g).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 3435, 3011,
1753, 1693, 1513, 1244, 1203.
Espectro de ^{1}H-RMN
(DMSO-d6, 400 MHz, \delta ppm): 3.04(1H,
dd, J=14.2, 9.0 Hz), 3.30(1H, dd, J=14.2, 4.3 Hz),
4.63(2H, s), 4.86(1H, dd, J=9.0, 4.3 Hz),
6.84(2H, d, J=8.7 Hz), 7.15(2H, d, J=8.7 Hz),
11.20(1H, s), 12.94(1H, br.s).
\newpage
Esta invención proporciona un proceso para la
preparación de derivados de tipo benzimidazol conocidos o sus sales
aceptables para su uso farmacéutico (por ejemplo Japanese Patent
Application Publication
Hei-9-295970) que muestran una
excelente actividad hipoglucemiante; dicho proceso es de utilidad
para la producción a gran escala de los derivados de tipo
benzimidazol. En la producción a gran escala de acuerdo con este
proceso, los compuestos deseados pueden obtenerse de forma inmediata
con un buen rendimiento y con una pureza adecuada utilizando
reactivos baratos mediante procedimientos sencillos.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (1) o una de sus
sales aceptables para su uso farmacéutico
donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}
y R^{4a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, benciloxilo, acetoxilo,
trifluorometilo o halógeno, y R^{5a} y R^{6a} son cada uno de
forma independiente un grupo protector de
amino.
2. Un compuesto o una de sus sales aceptables
para su uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 donde
R^{5a} y R^{6a} son cada uno de forma independiente
t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo o
p-bromobenciloxicarbonilo.
3. Un compuesto o una de sus sales aceptables
para su uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 donde
R^{5a} y R^{6a} son cada uno
t-butoxicarbonilo.
4. Un compuesto o una de sus sales aceptables
para su uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}
son cada uno de forma independiente hidrógeno o alcoxilo
C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto o una de sus sales aceptables
para su uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a}
son cada uno de forma independiente hidrógeno o metoxilo.
6. Un compuesto o una de sus sales aceptables
para su uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 donde
R^{1a}, R^{2a} y R^{4a} son cada uno hidrógeno, R^{3a} es
metoxilo, y R^{5a} y R^{6a} son cada uno
t-butoxicarbonilo.
7. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (5) o una de sus sales aceptables para su uso
farmacéutico mediante la reacción del compuesto (4) con un alcóxido
de un metal alcalino,
donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d}
y R^{4d} son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, benciloxilo, acetoxilo,
trifluorometilo o halógeno, y R^{5d} y R^{6d} son cada uno de
forma independiente un grupo protector de
amino,
donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d}
y R^{4d} son tal como se ha definido
anteriormente.
8. Un proceso para la preparación de un
compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de
acuerdo con la reivindicación 7 donde R^{5d} y R^{6d} son cada
uno t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo o
p-bromobenciloxicarbonilo.
9. Un proceso para la preparación de un
compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de
acuerdo con la reivindicación 7 donde R^{5d} y R^{6d} son cada
uno t-butoxicarbonilo.
10. Un proceso para la preparación de un
compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 donde R^{1d},
R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma independiente
hidrógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4}.
11. Un proceso para la preparación de un
compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 donde R^{1d},
R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma independiente
hidrógeno o metoxilo.
12. Un proceso para la preparación de un
compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de
acuerdo con la reivindicación 7 donde R^{1d}, R^{2d} y R^{4d}
son cada uno hidrógeno, R^{3d} es metoxilo, y R^{5d} y R^{6d}
son cada uno t-butoxicarbonilo.
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