CZ20014523A3 - Indanylsubstituované benzenkarbonamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva, a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents
Indanylsubstituované benzenkarbonamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva, a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014523A3 CZ20014523A3 CZ20014523A CZ20014523A CZ20014523A3 CZ 20014523 A3 CZ20014523 A3 CZ 20014523A3 CZ 20014523 A CZ20014523 A CZ 20014523A CZ 20014523 A CZ20014523 A CZ 20014523A CZ 20014523 A3 CZ20014523 A3 CZ 20014523A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- hydrogen
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- -1 Indanyl-substituted benzene carboxamides Chemical class 0.000 title claims description 132
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 142
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 121
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 121
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 39
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 37
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 30
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 27
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 23
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 claims description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 101001026214 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily A member 5 Proteins 0.000 abstract description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 13
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 abstract description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMRKXSDOAFUINK-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 LMRKXSDOAFUINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical group F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 3
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXRUBJVECSNYOT-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-4-fluoro-3-(3-methylbutylsulfamoyl)benzamide Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)NCCC(C)C)=CC(C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2)=C1 LXRUBJVECSNYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001567 regular cardiac muscle cell of ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001724 1,2,3-oxadiazol-4-yl group Chemical group [H]C1=C(*)N=NO1 0.000 description 1
- 125000004503 1,2,3-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000004512 1,2,3-thiadiazol-4-yl group Chemical group S1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004510 1,3,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1C=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical class C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QFUFJYFJGSZAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-3-(3-methylbutylsulfamoyl)benzamide Chemical compound CC(C)CCNS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 QFUFJYFJGSZAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010042111 Kv1.5 Potassium Channel Proteins 0.000 description 1
- 102000004425 Kv1.5 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002072 atrial myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229940082627 class iii antiarrhythmics Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OTYCGOAIUBCCNK-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-3-(3-methylbutylsulfamoyl)-4-phenoxybenzamide Chemical compound CC(C)CCNS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OTYCGOAIUBCCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QVDVENIYNXDSOK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylmethanamine Chemical compound CON(C)C QVDVENIYNXDSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229960002926 tedisamil Drugs 0.000 description 1
- CTIRHWCPXYGDGF-HDICACEKSA-N tedisamil Chemical compound [H][C@]12CN(CC3CC3)C[C@]([H])(CN(CC3CC3)C1)C21CCCC1 CTIRHWCPXYGDGF-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/26—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Indanylsubstituované benzenkarbonamidy, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva, a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin vzorce I
(I) kde substituent R{8) je buďto 1-indanylový zbytek vzorce II nebo 2-indanylový zbytek vzorce III
a kde R(l), R(2), R{3) , R(4), R{5), R(6) , R(7), R(9), R(10), R{11), R(12), R(13), R(14) a R(15) mají významy uvedené níže, a přípravy a použití těchto sloučenin, zvláště v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí na t.zv.
Kvl.5-draselný kanál a v předsíni lidského srdce inhibují tok draselných iontů, značený jako „ultra-rapidly activating delayed rectifier. Tyto sloučeniny jsou proto obzvláště vhodné jako nová antiarytmika, zvláště pro léčbu a profylaxi předsíňových arytmií, například fibrilace předsíní (atriální
-2fibrilace, AF) nebo flutteru předsíní (atriální flutter). Fibrilace předsíní (AF) a flutter předsíní jsou nejčastější trvalé srdeční arytmie. Jejich výskyt se stupňuje s přibývajícím věkem a často má fatální následky jako například mozkovou mrtvici. Fibrilace předsíní postihuje přibližně 1 milion Američanů ročně a v USA vede každoročně k více než 80 000 případům mrtvice. Stávající antiarytmika třídy lb a III snižují opětovný výskyt AF, ale pro své potenciálně proarytmické vedlejší účinky mají jen omezené použití. Je proto velmi nutné vyvíjet lepší léky pro léčbu atriálních arytmií (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106: „Newer developments in the management of atrial fibriilation).
Bylo zjištěno, že s většinou supraventrikulárních arytmií souvisí t.zv. „reentry excitační vlny. Ty se objevují tehdy, když srdeční tkáň má pomalou vodivost a současně velmi krátkou refrakterní fázi. Zvětšení myokardiální refrakterní doby prodloužením akčního potenciálu je uznávaný mechanizmus, jak arytmie ukončit, resp. jak zabránit jejich vzniku (T.J.
Colatsky a spol., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140: „Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action). Délka akčního potenciálu je ve skutečnosti určována rozsahem repolarizujících toků K+-iontů, které v podstatě vycházejí z buňky přes různé K+-kanály. Zvláštní důležitost se přitom připisuje kanálu, zvanému „delayed rectifier Ικ, který se skládá ze tří různých komponent: IKr, IKS a IKur.
Většina antiarytmik třídy III (například dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle aktivující draselný kanál IKf, který je možno prokázat v buňkách komor i předsíní lidského srdce. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny při nízkých nebo normálních tepových frekvencích vykazují zvýšené proarytmické riziko, přičemž byly pozorovány zvláště arytmie, označované jako „torsades de pointes (D.M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B: „Current status of class III antiarrhythmic drug therapy). Vedle tohoto vysokého, a zčásti i smrtelného, rizika při nižší tepové frekvenci bylo zjištěno,
-3·: 3 že účinnost IKr-blokátorů selhává při tachykardii, při niž'by účinnost byla právě potřebná („negative use-dependence).
Zatímco některé z těchto nevýhod je snad možno překonat blokací pomalu aktivující komponenty (IKS), nebyla účinnost takových blokátorů dosud prokázána, protože nejsou známy žádné klinické studie blokátorů IKs-kanálů.
„Zvláště rychle aktivující a velmi pomalu inaktivující komponenta kanálu „delayed rectifier IKur (= ultra-rapidly activating delayed rectifier), která odpovídá kanálu Kvl.5, hraje zvláště významnou roli pro dobu repolarizace v předsíni lidského srdce. Proto inhibice IKQr-draselného vnějšího toku (outward current) znamená ve srovnání s inhibici IKf resp. IKS zvláště účinnou metodu pro prodloužení atriálního potenciálu a tím pro ukončení nebo zamezení atriálních arytmií.
V protikladu k IKf a IKS, které se vyskytují také v komoře lidského srdce, IKur hraje sice významnou roli v lidské předsíni, ale nikoliv v komoře. Z tohoto důvodu je, v protikladu k blokádě IKE nebo IKS, při inhibici IKur-toku již předem vyloučeno riziko proarytmického působení (Z. Wang a spol., Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076): „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes; G.-R. Li a spol., Circ. Res. 78, 1996, 689-696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes; G.J. Amos a spol., J. Physiol.
491, 1996, 31-50: „Differences between Outward Currents of Human Atrial and Subepicardial Ventricular Myocytes).
Selektivní blokátory kanálu IKur nebo Kvl.5 nejsou dosud v literatuře popsány. U mnoha farmaceuticky účinných látek (jako například tedisamil, bupivacain nebo sertindol) byl sice popsán blokační účinek na kanál Kvl.5, ale v tomto případě představuje blokace Kvl.5 pouze vedlejší účinek vedle jiných hlavních účinků těchto látek. Ve spisu WO 9804521 jsou nárokovány aminoindany jako blokátory draselného kanálu, které blokují kanál Kvl.5. U těchto sloučenin byla však popsána
-4stejně silná účinnost i pro kanál Kvl.3. Blokace kanálu Kvl.3, který hraje úlohu v lidských T-lymfocytech, vede k imunosupresívnímu účinku, který jako vedlejší účinek není při dlouhodobé aplikaci antiarytmika žádoucí. V patentových přihláškách WO 9818475 a WO 9818476 je nárokováno použití různých pyridazinonů a fosfinoxidů jako antiarytmik, která mají působit přes blokádu IKUX. Tyto sloučeniny byly však původně (WO 9625936) popsány jako imunosupresíva, čímž se jejich použitelnost pro léčbu předsíňových arytmií jeví jako pochybná.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu jsou silné blokátory lidského kanálu Kvl.5. Tyto sloučeniny proto mohou být použity jako nová antiarytmika, vykazující zvláště výhodný bezpečnostní profil. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné k terapii supraventrikulárních arytmií, například fibrilace nebo flutteru předsíní.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I nebyly dosud známy. Některé strukturně příbuzné indanové deriváty jsou popsány v patentových přihláškách EP 258096 a EP 374054. Sloučeniny, popsané v těchto přihláškách, se však liší od sloučenin podle předloženého vynálezu v tom, že v citovaných přihláškách substituent R(9) je bázický aminový substituent. Kromě toho jsou v nich popsány jenom nesubstituované sulfonamidy (Rl a R2 = H), zatímco v případě předloženého vynálezu bylo nalezeno, že právě substituované sulfonamidy jsou zvláště účinné blokátory kanálu Kvl.5.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin vzorce I
(I)
-5• ·
I kde R(8) je buďto 1-indanylová skupina vzorce II, nebo 2-indanylová skupina vzorce III
ve kterých:
R(l) a R<2) nezávisle na sobě jsou skupina R(20)-CrH2r, přičemž některá ze skupin CH2 ve skupině CrH2r může být nahrazena atomem -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -C0-, skupinou -CO-0-, skupinou -0-C0-, atomem — S —, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NR(21)-, nebo skupinou -CONR(21);
R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(20) je atom vodíku, skupina CH3, skupina CH2F, skupina CHF2, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, skupina -NR(22)R(23), skupina -CQNR(22)R(23), skupina -OR<24), skupina -COOR(24), fenylová skupina, nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovaný, nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou »· *
skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
R(22) a R(23) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R(22) a R(23) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
Τ-» t sy Λ \ je citům vudiku nebo alkylova skupina s atomy uhlíku;
n — — i— z. ncfu r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
nebo
R(l) a R(2) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
R (3) , R(4) , R(5) a R(6) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina CN, skupina CF3, skupina NO2, skupina OR(25) nebo skupina NR(26)R(27);
R(25) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina vzorce -CxH2xCFyH3-y, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu NH2,
-Ίskupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
x je 0, 1, 2 nebo 3; y je 1, 2 nebo 3;
R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R(26) a R(27) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)nebo skupinou -N(benzyl)-;
R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(9) je atom vodíku, skupina OR{28) nebo skupina OCOR(28);
R(28) je atom vodiku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(12), R(13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2F5, skupina -C3F-7, skupina -N3, skupina -N02 skupina -Y-CĚH2s-R (29) , fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku,
-8přičemž fenylová skupina, thienylová skupina, furýlová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
Y je atom -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina
-0-C0-, atom -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina —0—S02—, skupina -SO2NR(30)-, skupina -CONR(30)-, nebo skupina -NR(30)CO-, přičemž spojení se základní strukturou se děje vždy přes atom uvedený vlevo;
R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R(29) je atom vodíku, methylová skupina, skupina CF3, skupina C2Fs, skupina C3F?, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -0R(31), skupina -C00R(31), skupina -NR(32)R(33), skupina -CONR(32)R(33), fenylová skupina, nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
-9R(31) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(32) a R(33) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R(32) a R(33) společně tvoři řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou —N (CH3) — nebo skupinou -N(benzyl)-;
a jejich fyziologicky přijatelných soli.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde symboly mají výšeuvedený význam, avšak s tím rozdílem, že přinejmenším jeden ze substituentů R(l) nebo R(2) není atomem vodíku.
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde R(8) znamená buďto 1-indanylový zbytek vzorce II nebo 2-indanylový zbytek vzorce III, a kde
R(l) je atom vodíku;
R(2) je skupina R(20)-CrH2r, přičemž některá ze skupin CH2 ve skupině CrH2r může být nahrazena atomem -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -CsC-, skupinou — CO—, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, atomem -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NR{21)-, nebo skupinou -CONR(21);
R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(20) je skupina CH3, skupina CH2F, skupina CHF2, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -NR(22)R(23), skupina -CONR(22)R(23), skupina -OR(24),
-10skupina -COOR(24), fenylová skupina, nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány, nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfcnylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
R(22) a R(23) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R(22) a R(23) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupinác, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
R(24) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
R{3), R(4), R(5) a R{6) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina CN, skupina CF3, skupina N02, skupina OR(25) nebo skupina NR(26) R(27) ;
-11R(25) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2~, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina vzorce -CxH2xCFyH3-y, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, , methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a ·* methylsulfonylaminovou skupinu;
x je 0, 1, 2 nebo 3; y je 1, 2 nebo 3;
R{26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R(26) a R(27) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)nebo skupinou -N(benzyl)-;
R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(9) je atom vodíku, skupina OR(28) nebo skupina OCOR(28);
. R(28) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku;
R(10) a R(11) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(12), R(13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující
-121, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2F5, skupina -CaF·?, skupina -N3, skupina -N02, skupina -Y-CsH2s-R(29) , fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
Y je atom -0-, skupina -CO-, skupina -C0-0-, skupina
-0-C0-, atom -S-, skupina -S0-, skupina -S0z-, skupina -0-S02-, skupina -SO2NR(30)-, skupina -CONR(30)-, nebo skupina -NR(30)CO-, přičemž spojení se základní strukturou se děje vždy přes atom uvedený vlevo;
R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R(29) je atom vodíku, methylová skupina, skupina CF3, skupina C2Fs, skupina C3F7, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -0R(31), skupina -C00R(31), skupina -NR(32)R(33), skupina -CONR(32)R(33), fenylová skupina, nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom
-13• · · * * fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
R(31) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(32) a R(33) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R(32) a R(33) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -Ξ-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
právě tak jako jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde R(8) je 1-indanylový zbytek vzorce II, tedy sloučeniny vzorce la
kde
R(l) je atom vodíku;
R{2) je skupina R (20)-CYrH2rr přičemž některá ze skupin CH2 ve skupině CrH2r může být nahrazena atomem -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C^c-,
-14- ·: ί .
• · · · · · • · «· « « · skupinou -CO—, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, atomem —S —, skupinou -S0-, skupinou -SO2-, skupinou -NR(21)-, nebo skupinou -CONR{21)-;
R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(20) je skupina CH3, skupina CH2F, skupina CHF2, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, skupina NR(22)R(23), skupina -CONR(22)R(23), skupina -OR(24), skupina -COOR(24), fenylová skupina, nebo dusíkatý heterocvklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány, nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
R(22) a R(23) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R(22) a R(23) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
R(24) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
-15♦ * • · 4 · · · ««4 4 ····»·· * · r je nula, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R<3), R{4), R<5) a R(6) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina CN, skupina CF3, skupina N02, nebo skupina OR(25) ;
R(25) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina vzorce -CxH2xCFyH3_y, nebo fenylová skupina,
Vt· q “id nmcnbch i t nmrz η p -iq cnbioh i hnciiTom o
Jk I» U _| 'k-T » + Sv C Ά.Μ C C A C W V Miiči S— <_ CA V CA 1 A CA nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
x je 0, 1, 2 nebo 3; y je 1, 2 nebo 3;
R{7) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(9) je atom vodíku, skupina OR(28) nebo skupina OCOR(28);
R(28) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(12), R{13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -CN,
-16**«* · skupina -CF3, skupina -C2F5, skupina -C3F7, skupina -N02 skupina -Y-CsH2s-R (29) , fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulřamoyiovou skupinu, methylsulfonyiovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
Y je atom -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina
-0-C0-, atom -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -O-SO2-, skupina -SO2NR(30)-, skupina -CONR(30)-, nebo skupina -NR(30)CO-, přičemž spojení se základní strukturou se děje vždy přes atom uvedený vlevo;
R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R (29) je atom vodíku, methylová skupina, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylové skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -0R(31), skupina -COOR(31), skupina -NR(32)R(33), skupina -CONR(32)R(33), fenylová skupina, nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu,
-17methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
R(31) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(32) a R(33) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R(32) a R(33) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -Ξ-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
právě tak jako jejich fyziologicky přijatelné soli.
Specielně jsou preferovány sloučeniny vzorce la, kde
R(l) je atom vodíku;
R(2) je skupina R(20)-CrH2r,
R(20) je skupina CH3, skupina CH2F, skupina CHF2, skupina CF3, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, skupina -CONR(22)R(23), skupina -OR(24), skupina -COOR(24), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná, nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, raethoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
-180 4
4444 4
0444
R{22) a R(23) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R(22) a R(23) společně tvoří řetězec o 4 nebo 5 methylenových skupinách, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
R(24) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
r je nula, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R(3), R(4), R(5) a R(6) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina CN, skupina CF3, skupina N02, nebo skupina OR(25);
R(25) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina vzorce _CxH2xCFyH3-y, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamínovou skupinu;
x je 0, 1, 2 nebo 3; y je 1, 2 nebo 3;
R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
-19• * *4 4· 4 • **··
R(9) je atom vodíku nebo skupina OR(28);
R (28) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R (12)f R{13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina ~ v,,o ji c £
v,
Ί ~ _ O —. 1 4 1,, , „ 1,, 4 « cm skupina -CF3, skupina -N02, nebo skupina -Y-CsH2s-R (29) ;
Y je atom -0-, skupina -CO-, skupina -C0-0-, skupina —0-CO-, atom -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0-S02-, skupina -S02NR(30)-, skupina -CONR(30)-, nebo skupina -NR(30)CO-, přičemž spojení se základní strukturou se děje vždy přes atom uvedený vlevo;
R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
s je nula, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R(29) je atom vodíku, methylová skupina, skupina CF3, skupina -0R(31), skupina -COOR(31), skupina -NR(32)R(33), skupina -CONR{32)R(33), nebo fenylová skupina, která je nesubstituované nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;
-20R(31) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;
R(32) a R(33) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R(32) a R(33) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;
právě tak jako jejich fyziologicky přijatelné soli.
Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou mít přímý řetězec nebo mohou být rozvětvené. Totéž platí i pro alkylenové skupiny vzorců CrH2r, CsH2s a CxH2x. Alkylové skupiny i alkylenové skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené i v případě, že jsou substituovány nebo když jsou obsaženy v jiných substituentech, například v alkoxylové skupině nebo alkylmerkaptoskupině nebo ve fluorované alkylové skupině. Příkladem alkylových skupin může být methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, isopenrylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 3,3-dimethylbutylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, tridecylová skupina, tetradecylová skupina, pentadecylová skupina, hexadecylová skupina, heptadecylová skupina, oktadecylová skupina, nonadecylová skupina, nebo eikosylová skupina. Příkladem alkylenových skupin mohou být dvojvazné skupiny, odvozené z uvedených alkylových skupin, jako například methylenová skupina, 1,1-ethylenová skupina, 1,2-ethylenová skupina, 1,1-propylenová skupina, 1,2-propylenová skupina,
-21·# •0
2,2-propylenová skupina, 1,3-propylenová skupina,
1.4- butylenová skupina, 1,5-pentylenová skupina, 2,2-dimethyl-1,3-propylenová skupina, 1,6-hexylenová skupina, atd.
Cykloalkylové skupiny mohou být rovněž rozvětvené. Příkladem cykloalkylových skupin obsahujících 3 až 8 atomů uhlíku je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, 1-methylcyklopropylová skupina, 2-methylcyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, 2-methylcyklobutylová skupina, 3-methylcyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina, 2-methylcyklohexylová skupina, 3-methylcyklohexylová skupina,
4- methylcyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, atd.
Dusíkaté heterocykly obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, jsou zvláště aromatické systémy jako je 1-, 2nebo 3-pyrrolylová skupina, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová skupina, 1,2,3-triazol-1-ylová, 1,2,3-triazol-4-ylová nebo 1,2, 3-triazol-5-ylová skupina, 1,2,4-triazol-l-ylová, 1,2,4-triazol-3-ylová nebo
1.2.4- triazol-5-ylová skupina, 1- nebo 5-tetrazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazol-4-ylová nebo 1,2,3-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-3-ylová nebo 1,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,3,4-oxadiazol-2-ylová nebo 1,3,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 3-, 4- nebo
5- isothiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazol-2-ylová nebo
1.3.4- thiadiazol-5-ylová skupina, 1,2,4-thiadiazol-3-ylová nebo
1.2.4- thiadiazol-5-ylová skupina, 1,2,3-thiadiazol-4-ylová nebo 1,2,3-thiadiazol-5-ylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová skupina, 3- nebo
4- pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-,
5- , 6- nebo 7-indolylová skupina, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylová skupina, 1,-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová skupina,
1- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová skupina,
2- , 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylová skupina,
-223-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylová skupina, 2-, 3-, 5-,
6-, 7- nebo 8-chinoxalinylová skupina, nebo 1-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-ftalazinylová skupina.
Zvláště preferované dusíkaté heterocykly jsou pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina.
Thienylová skupina znamená 2-thienylovou právě tak jako
3-thienylovou skupinu.
Monosubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány *2 V, ΛΪ-.Λ A -I O O O /1 C iiCuU M f U±O uvo LX l, UU V OilC V ÁtUlOL-iJ g O g Z. ř 1 z £. g U g
2,6, 3,4 nebo 3,5. Analogická situace platí logicky také pro dusíkaté heterocykly nebo pro thiofenovou skupinu.
Při dvojnásobné substituci nějaké skupiny mohou být substituenty stejné nebo rozdílné.
Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jednu nebo více kyselých nebo bázických skupin, například jeden nebo více bázických heterocyklů, pak vynález zahrnuje i odpovídající fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli, zvláště farmaceuticky použitelné soli. Sloučeniny vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například jednu nebo více skupin COOH, se tak mohou použít ve formě svých solí, například jako soli alkalických kovů, s výhodou sodné nebo draselné soli, nebo jako soli kovů alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté soli, nebo jako amonné soli, například jako soli s amoniakem nebo organickými aminy nebo aminokyselinami. Sloučeniny vzorce I, obsahující jednu nebo více bázických, t.j. protonovatelných, skupin nebo obsahují jeden nebo více bázických heterocyklických kruhů, se mohou použít také ve formě svých fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami, a to s anorganickými i organickými kyselinami, například jako hydrochloridy, fosfáty, sírany, methansulfonáty, acetáty, laktáty, maleáty, fumaráty, soli kyseliny jablečné, glukonáty atd. Jestliže molekuly sloučenin vzorce I obsahují současně kyselé i bazické skupiny,
pak se vynález, vedle jmenovaných forem solí, týká také vnitřních solí, t.zv. betainů. Soli je možno ze sloučenin vzorce I připravit obvyklými postupy, například smícháním s kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo také z jiných solí výměnou aniontů.
Sloučeniny vzorce I mohou v případě vhodné substituce existovat ve stereoizomerních formách. Když sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center, tato centra mohou nezávisle na sobě mít konfiguraci S nebo konfiguraci R.
Vynález se týká všech možných stereoizomerů, například enantiomeru nebo diastereoizomerů, i směsí dvou nebo více stereoizomerních forem, například enantiomeru a/nebo diastereoizomerů, v libovolných poměrech. Enantiomery například jsou předmětem vynálezu v enantiomerně čisté formě, a to jako levotočivé i pravotočivé antipody, právě tak jako ve formě směsí obou enantiomerů v různých poměrech, nebo ve formě racemátu. Při výskytu cis/trans izomerie vynález zahrnuje cis-formu právě tak jako trans-formu. Individuální stereoizomery je podle potřeby možno připravit dělením jejich směsi za použití obvyklých metod, nebo například stereoselektivní syntézou. Při existenci pohyblivých atomů vodíku zahrnuje předložený vynález rovněž všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce I je možno připravit různými chemickými pochody, které jsou rovněž předmětem vynálezu. Tak například se sloučenina vzorce I získá tím způsobem, že karboxylové kyselina vzorce IV
R(2)x
I R(5)
OH
R(1)
R(3)
O (IV)
-24• ·
0 • 0 0 4 «000
0
440 0 ·0 * · 0 · « * 0 0
4 0 ·
4 0
00 *0 00 0 kde R(l), R(2), R{3), R(4), R(5) a R(6) jsou definovány výše, se známým způsobem podrobí amidační reakci s aminem vzorce Va nebo Vb
(Va) (Vb) kde R(7), R(9), R(10), R(ll), R(12), R(13), R(14) a R(15) jsou definovány výše.
Pro provedení těchto reakcí je v literatuře popsáno mnoho metod. Zvláště výhodné je provedení reakce při aktivaci karboxylové kyseliny například dicyklohexylkarbodiimidem (DCC), případně za přídavku hydroxybenzotriazolu (HOBT) nebo dimethylaminopyridinu (DMAP), nebo 0-[(kyano(ethoxykarbonyl)methylen) amino]-l, 1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborátem (TOTU). Je ale také možno známými postupy syntetizovat reaktivní deriváty kyselin, například chloridy kyselin, a to působením chloridů anorganických kyselin jako například SOC12 na karboxylové kyseliny vzorce IV, nebo imidazolidy kyselin, a to reakcí s karbonyldiimidazolem, načež tyto reaktivní deriváty kyselin se pak, popřípadě za přídavku pomocné báze, podrobí reakci s aminy vzorce Va nebo Vb.
Aminy vzorce Va nebo Vb jsou buďto známé nebo se mohou připravit analogicky podle známých metod, například reduktivní aminací odpovídajících 1-indanonů nebo epoxidací odpovídajících IH-indenů a následným otevřením epoxidového kruhu aminem vzorce R(7)-NH2.
-25Karboxylové kyseliny vzorce IV se mohou získat například z chlorsulfonylových sloučenin vzorce VI
OH (VI) a to reakcí s aminem vzorce R(1)R(2)NH ve vhodném inertním rozpouštědle jako je například diethylether, tetrahydrofuran nebo aceton, popřípadě v přítomnosti pomocné báze jako je například triethylamin.
Chlorsulfonové sloučeniny vzorce VI jsou buď známy z literatury nebo se mohou připravit analogicky ke známým metodám, například chlorsulfonací příslušně substituovaných benzoových kyselin kyselinou chlorsulfonovou.
Při všech použitých metodách přípravy může být v určitých reakčních stupních vhodné přechodně chránit funkční skupiny v molekule. Technika chránících skupin je pro odborníka běžná. Výběr chránící skupiny pro dané skupiny a způsob jejího zavedení a odštěpení jsou popsány v literatuře a mohou být bez potíží aplikovány na daný případ.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být použity jako léčiva pro zvířata, s výhodou savce, a obzvláště člověka, a to samotné, ve vzájemných směsích, nebo ve formě farmaceutických prostředků. Předložený vynález se také týká sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí k použití jako léčiva, jejich použití pro terapii a profylaxi uvedených onemocnění a jejich použití pro přípravu léčebných prostředků pro tento účel a léčebných prostředků, blokujících K+-kanál. Dále se předložený vynález týká farmaceutických prostředků, obsahujících jako aktivní složku účinné množstvi přinejmenším jedné sloučeniny
vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli vedle obvyklých farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných přísad. Farmaceutické prostředky obvykle obsahují 0,1 až 90 % hmotnostních sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat známým způsobem. K tomu účelu se sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné solí smísí s jedním nebo několika tuhými nebo kapalnými galenickými nosiči a/nebo pomocnými přísadami, a pokud je to žádoucí, s jinými účinnými látkami, čímž vznikne aplikační forma nebo dávková forma, která se pak může použít jako léčebný prostředek v humánním nebo ve veterinárním lékařství.
Léčebné prostředky, obsahující sloučeniny vzorce I podle vynálezu a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, se mohou aplikovat orálně, parenterálně, například intravenózně, rektálně, inhalací nebo topicky, přičemž preferovaná aplikace záleží na individuálním případu, například na daném obrazu nemoci, která má být léčena.
Vhodné pomocné přísady pro žádanou formulaci léčebného prostředku vybere odborník na základě svých zkušeností. Vedle rozpouštědel, gelujících činidel, čípkových bází, tabletovacích přísad a dalších nosičů účinné látky se mohou použít například antioxidanty, dispergenty, emulgátory, odpěňovací činidla, aromatizační prostředky, konzervační činidla, solubilizátory, prostředky pro docílení depotního efektu, pufry nebo barviva.
Sloučeniny vzorce I se mohou rovněž kombinovat s jinými účinnými látkami, aby se dosáhlo výhodného terapeutického účinku. Tak při léčbě kardiovaskulárních onemocnění jsou možné a výhodné kombinace s kardiovaskulárně aktivními látkami. Takovými kombinačními partnery, vhodnými pro terapii kardiovaskulárních onemocnění, mohou být například jiná antiarytmika, jako antiarytmika třídy I, třídy II nebo třídy III, jako jsou například blokátory kanálu IKS nebo IKr, například dofetilid, nebo dále látky snižující krevní tlak,
-27jako ACE-inhibitory (například enalapril, captopril, ramipril), antagonisté angiotenzinu, aktivátory K+-kanálu, i blokátory alfa- a beta-receptorů, ale též sympatomimetické a adrenergně působící sloučeniny, inhibitory výměny Na+/H+, antagonisté kalciového kanálu, inhibitory fosfodiesterasy a jiné látky s positivně inotropním účinkem, jako například náprstníkové glykosidy, nebo diuretika.
Pro orální použití se aktivní sloučeniny smísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a ze směsi se obvyklými metodami připraví vhodné lékové formy jako jsou tablety, dražé, zasouvací tobolky, nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosič se může použít například arabská guma, magnézie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zvláště kukuřičný škrob. Přitom může příprava probíhat se suchým i s vlhkým granulátem. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla mohou přicházet v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědla pro vodné nebo alkoholické roztoky přicházejí v úvahu například voda, ethanol nebo cukerné roztoky, nebo jejich směsi. Další pomocné látky, které jsou vhodné i pro jiné aplikační formy, jsou například polyethylenglykoly a polypropylenglykoly.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny v roztoku, suspenzi nebo emulzi smíchají podle potřeby s obvyklými, pro tento účel vhodnými látkami jako jsou smáčedla, emulgátory nebo další pomocné látky. Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se též mohou podrobit lyofilizaci a získané lyofilizáty je možno použít například k přípravě preparátů pro injekce nebo infúze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného, nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin; vedle toho je možno použít i roztoky cukrů jako je glukóza nebo mannit, nebo také směsi různých výše jmenovaných rozpouštědel.
-28Jako farmaceutické formulace pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinných sloučenin vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako je zvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Formulace mohou podle potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory, stabilizátory i hnací plyn. Takové prostředky obsahují obvykle účinnou látku v koncentraci přibližně 0,1 až 10 % hmotnostních, zvláště 0,3 až 3 % hmotnostních.
Dávkování podávané účinné sloučeniny vzorce I nebo jejích fyziologicky přijatelných solí závisí na daném případu a jako obvykle je nutno toto dávkování upravit tak, aby bylo pro daný případ optimální. Závisí přirozeně na tom, jak často se prostředek podává, na účinnosti a době účinku konkrétních sloučenin, použitých k terapii nebo profylaxi, ale také závisí na druhu a intenzitě léčeného onemocnění, právě tak jako na pohlaví, hmotnosti a individuální odpovědi léčeného člověka nebo zvířete, ale i na tom, zda se jedná o akutní terapii nebo o profylaxi. Denní dávka sloučeniny vzorce I při podání pacientovi o hmotnosti přibližně 75 kg obvykle obnáší 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka se může podat ve formě jedné dávky, nebo se může rozdělit na více (například dvě, tři nebo čtyři) jednotlivé dávky. Zvláště při terapii akutních případů poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzívní péče, může být výhodná parenterální aplikace formou injekce nebo infúze, například dlouhodobé infúze.
-29Příklady provedení vynálezu
Seznam zkratek
DMF N,N-dimethylformamid
HOBT 1-hydroxy-lH-benzotriazol
HPLC vysokoúčinná kapalinová chromatografie
THF tetrahydrofuran
TOTU O-[ (kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborát
t.t. teplota tání (pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny teploty tání nečištěných produktů; teploty tání jednotlivých čistých sloučenin mohou být značně vyšší).
Všeobecný předpis pro syntézu kyselin 3-chlorsulfonylbenzoových (vzorec VI)
Substituovaná benzoová kyselina (0,2 mol) se vnese do 135 ml kyseliny chlorsulfonové a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 120 eC. Po ochlazení se reakční směs nalije na 800 g ledu, míchá se 1 hodinu a pak se vypadlý produkt odsaje.
Tímto způsobem se připraví m.j. následující (viz následující tabulku) kyseliny 3-chlorsulfonylbenzoové vzorce VI
R(5)
R(3)
OH
O (VI)
-30Tabulka. Připravené kyseliny vzorce VI
| R(3) | R(4) | R(5) | R(6) | Výtěžek | T.t. (°Čj |
| H | Me | H | H | 93% | 174 |
| H | H | H | Cl | 91% | 148 |
| H | H | H | Me | 95% | 151 |
| H | F | H | H | 81% | 140 |
| H | Cl | H | H | 86% | 158 |
| H | Cl | H | Cl | 83% | 185 |
| H | F | H | Cl | 82% | 139 |
| F | Cl | no2 | Cl | 76% | 235 |
| H | H | no2 | Cl | 42% | 190 |
| H | Cl | Cl | H | 65% | 207 |
| H | OMe | H | H | 75% | |
| H | H | H | OMe | 80% | 145 |
| H | iPr | H | H | 83% | 192 |
| H | H | Me | Me | 82% | 170 |
| H | Me | H | Me | 88% | 190 |
| H | Me | Me | H | 81% |
Obecný předpis pro reakci kyselin 3-chlorsulfonylbenzoových (vzorec VI) s aminy za tvorby sulfonamidů vzorce IV (varianta A)
K roztoku 30 mmol odpovídajícího aminu ve 20 ml diethyletheru (nebo methylenchloridu) se přidá 10 mmol zvolené 3-chlorsulfonylbenzoové kyseliny a reakční směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Po přidání 20 ml etheru (nebo methylenchloridu) a 20 ml vody se organická fáze dvakrát extrahuje zředěnou kyselinou solnou a pak dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po okyselení • *
-31hydrogenuhličitanových extraktů vypadne produkt vzorce IV“a izoluje se buďto odsátím nebo extrakcí ethylacetátem.
Tímto způsobem se m.j. připraví následující sulfonamidy vzorce IV:
| Struktura | T.t. (eC) | Výtěžek |
| Ho OH | 154 | 80% |
| 179 | 62% | |
| -v. HO OH | 162 | 68% |
| Ho OH | 182 | 51% |
| ^¥θΎ° Ho OH | 141 | 70% |
| πθ OH | 170 | 43% |
-32Β *
| HO OH | 197 | 65% |
| °s-CC° Ν v F HO OH | 192 | 65% |
| Ογ·Α HO OH | 204 | 43% |
| αΒΊΊ Ho OH | 220 | 51% |
| Q„W Ho OH | 218 | 29 % (aceton jako rozpouštědlo) |
| θγνθΎ0 HO OH | 194 | 81 % (aceton jako rozpouštědlo) |
| HO A°XQ HO OH | 183 | 14 % (THF jako rozpouštědlo) |
| 0τ»·'^θΧ° | 201 | |
| °Xv I J o OH | 209 | 36% |
| HO OH | 76% | |
| Ν \\ 1 HO OH | 87% |
Všeobecný předpis pro syntézu sloučenin vzorce I podle vynálezu z kyselin 3-chlorsulfonylbenzoových vzorce VI (varianta B) mmoly aminu vzorce HNR(1)R(2) se rozpustí ve 20 - 50 ml diethyletheru a k roztoku se přidá roztok 1 mmolu kyseliny 3-chlorsulfonylbenzoové (vzorec VI) v etheru. Směs se míchá 30 minut při laboratorní teplotě, nastaví se na pH 1 přídavkem 2 M kyseliny solné a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vaří s 5 ml thionylchloridu pod zpětným chladičem po dobu 40 minut. Přebytečný thionylchlorid se odstraní ve vakuu a zbytek se několikrát odpaří spolu s toluenem. Takto získaný produkt se rozpustí v etheru nebo dichlormethanu a roztok se přidá k roztoku 1 mmolu aminoindanu (vzorce II nebo III) a 1 mmolu Híinigovy báze v etheru. Směs se míchá 20 minut při laboratorní teplotě, pak se nastaví na pH 1 přídavkem 2 M kyseliny solné a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se přečistí flash chromatografií.
-34Všeobecný předpis pro syntézu sloučenin vzorce I podle vynálezu ze sulfonamidů vzorce IV (varianta C)
Sloučenina vzorce IV (1 mmol) se vaří pod zpětným chladičem s 5 ml thionylchloridu po dobu 40 minut. Pak se ve vakuu odstraní přebytečný thionylchlorid a zbytek se několikrát odpaří s toluenem. Takto získaný produkt se rozpustí v etheru nebo dichlormethanu, roztok se přidá k roztoku 10 mmolů aminoindanu v etheru a míchá se při laboratorní teplotě až do úplného zreagování. Po zahuštění reakční směsi se zbytek přečistí preparativní HPLC.
Všeobecný předpis pro syntézu sloučenin vzorce I podle vynálezu ze sulfonamidů vzorce IV (varianta D)
K roztoku nebo suspenzi 1 mmolu sloučeniny vzorce IV v THF se přidá 1,15 až 1,40 mmolu karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě. Po přídavku 1,1 až 1,5 mmolu 1-aminoindanu vzorce Va nebo 2-aminoindanu vzorce Vb se směs míchá přes noc při laboratorní teplotě a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se zředěnou kyselinou solnou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po zahuštění organické fáze ve vakuu se zbytek rozpustí v isopropanolu a produkt se srazí přídavkem vody. Po odsátí a vysušení se získají sloučeniny vzorce I v čistotě >90 % (jsou zčásti znečištěny obsahem až 10 % odpovídající bisindanylmočoviny).
Všeobecný předpis pro syntézu sloučenin vzorce I podle vynálezu ze sulfonamidů vzorce IV (varianta E)
Sloučenina vzorce IV (1 mmol) se za přítomnosti 1 mmolu TOTU a 1 mmolu Hůnigovy báze podrobí v dimethylformamidu reakci s 1 mmolem 1-aminoindanu vzorce Va nebo 2-aminoindanu vzorce Vb. Reakční směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě, pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu RP18.
-35• a * · «9 • V« 9 ·»» ··»· »· ·
Všeobecný předpis pro syntézu sloučenin vzorce I podle vynalezu ze sulfonamidú vzorce IV (varianta F)
K roztoku 1,4 mmolu sloučeniny vzorce IV, 0,21 g (1,55 mmol)
HOBT a 0,19 g (1,55 mmol) diisopropylkarbodiimidu v 15 ml THF se při teplotě 0 °C přidá 1,55 mmolu 1-aminoindanu vzorce Va nebo 2-aminoindanu vzorce Vb a reakční směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Vypadlá sraženina se odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do ethylacetátu a extrahuje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Podle všeobecných předpisů (varianty B, C, D, E nebo F) se m.j. syntetizují sloučeniny vzorce I, které jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloučeniny, u kterých není udána teplota tání, se izolují jako oleje nebo amorfní sklovité produkty. Sloučeniny, u kterých není uveden žádný odkaz na použitou variantu syntézy, se získají analogicky podle popsaných metod, avšak za použití menších modifikací, jako například za použití jiných rozpouštědel, jiných kondenzačních činidel atd. Pro použití určité metody není v žádném případě pádný důvod a zpravidla se mohou použít všechny varianty.
| -38- | • « | * « • · • 4 4 • ··· 4 • · 4 4 · | • · · • 4 * 4 * · 4 4 • 4 4·· 4 4 4 4 | 4· • » 4 • 4 »4 4 • 4 44 4 | ||||
| i | Cl | |||||||
| 10 | SJU | 0 | \ V | j | B | |||
| Cl-^. | .Cl | |||||||
| 11 | i °«SX | A- | 0 | Η , | o | B | ||
| ο'ίγύ | „ci | (I | ||||||
| 12 | u | O | k | /V | II | 82 | C | 54% |
| c'v^ | ci | rí? | jl | |||||
| 13 | σ0 | 0 | .H. | /A | 71 | B | 66% | |
| Vr | .Cl | | | ||||||
| 14 | %XX zr ° tj | H 0 | AJ | 86 | C | 14% | ||
| Cl\. π | .Cl | .H-J | \ |l | |||||
| 15 | °«SA -0 | 0 | AA | 71 | C | 74% |
-39♦ • ···*
-40• ♦ · ·· φ· ··· *· φ * · . φ φ • φ · φ · · • ·*·* · · · · φ * • · φ · φ · ··· φ ·Φ· ···· *
| 21 | Q | :Ϋ ΟΗ | Ύ\ | |||||
| 22 | Q | ťr ΟΗ | Γ Οζ^ υ ο | 0 J | ||||
| θ'ΎΊ | /Cl | chirální | ||||||
| 23 | ο | ΝΗ | s*° J | |||||
| α | ^>····ΟΗ | |||||||
| <ΓΛ | chirální | |||||||
| 24 | H Ο Π II | ι | 173 | D | 99% | |||
| -Aq''Ύ | 'V^o | |||||||
| ΓΛ | chirální | |||||||
| 25 | t4 ° Ύ | ΗΝ” \Χ ι | 174 | D | 99% | |||
| 'V^o | ||||||||
| Ct\ | ||||||||
| 26 | ΗΝ I | J! ο II 0 | βΛ0 | 89 | E | 38% | ||
| Λ | ||||||||
| ^0Η |
··
-41 · · * fcfcfcfc* • · • fcfc · · fc ·
| 27 | “ΎΊ A, ΗΙΨ A) i) ° | E | 28% | |
| 28 | °/·γ^0 Ó%^ li A\ O | D | 99% | |
| 29 | YyP ó-VkA li 0 | D | 99% | |
| 30 | Av θ | D | 99% | |
| 31 | °UMp óiL·^ T π 0 | D | 99% |
-42• · to ·· *· · • to· ··· · · · · • · · * · · * · to····· · ’ · ·· · « ·· · · · · ··· · ··· ···· ·· ·*·
| 32 | VťP A 1 o h ^A^ o ' | D | 99% | |
| 33 | AA U | D | 99% | |
| 34 | u O 1 ri(‘' 'Ύ | 168 | D | 99% |
| 35 | 186 | D | 99% | |
| 36 |
-43·«· ·
| 37 | F Η 0 rr° | |||
| 38 | O-«4 xw | |||
| 39 | vOp^ T '^\p | 139 | D | 84% |
| 40 | °sXjL^o T”\p | 136 | D | 75% |
| 41 | τ Χρρ | 145 | D | 80% |
| 42 | vop Z fp-p | 110 | D | 79% |
-44* 9
9999 · * «·>« ·* 9 • · »t • * · · 9
9*9 ·· 9*9
| 43 | HN p 1 p ° hnyÁJ | 114 | D | 70% |
| 44 | j. 0 -rČO^ | 70-80 | D | 72% |
| 45 | ti ° σόα^ | 193- 197 | D | 99% |
| 46 | 196 | E | 34% | |
| 47 | hn%.Ov° o hÍ^J | 154 | D | 26% |
| 48 | T-o xpp | 185 | D | 45% |
| 49 | ΠΝ *0 ó | 1.0 , | ) | 176 | D | 75% | ||
| HN\^ | V | |||||||
| 50 | ó | *Q HN. | .0 1 | ) | (sklo- vitý) | D | 51% | |
| 51 | %x Hf'b ó | ς HN. | ,O ť | ) | (sklo- vitý) | D | 89% | |
| Ck |í | o | |||||||
| 52 | 0 co | 0 | 0 | HÓ | 141 | E | 44% | |
| o | ||||||||
| 53 | Η V | HN | 183 | D | 85% | |||
| O | Λ> |
| 54 | u O F'X^xí^ | D | 90% | |
| 55 | M O NH’ .' | D | 98% | |
| 56 | Q S Na* | 225- 229 | D | 99% |
| 57 | -^r <o I Τλ | E | 61% | |
| 58 | , u 0 HN^/ ' -'»-· | D | 62% |
-4Ί-
| 59 | H θ Η | <o | 133 | D | 90% | |||
| > | ΗΝ^\0 | |||||||
| Ί | ||||||||
| 60 | I %Á | H 0 ί | Άχ | ) | 144 | E | 79% | |
| civ. i Λ H | ^5S | H | \-Br | |||||
| 61 | *° | 0 | >- | JT | 108 | E | 49% | |
| (P | .Cl | H | Λ=\ | |||||
| 62 | O | y# | 140 | F | 54% | |||
| ci\- H | 0> | /*-*** \ r*i | ||||||
| 63 | i o 1£ ^ΊΛ | . A O | r? | JT | 69 | E | 24% | |
| Cl | ||||||||
| 0γ | ,ci | |||||||
| 64 | i °osA | ^ř-0 | H O ' | ) | E | |||
| 0Λ | ||||||||
| 65 | 0¾ | HN / | o | D | ||||
| ^Cl |
| O | ||||||||
| 66 | H Q fU 0* | ΗΝ'^Χ/ | . D | |||||
| 0 | y | ^γ40 0H | ||||||
| F | ACI | |||||||
| O | ||||||||
| 67 | ί -θ' | H 0 H C0 | HN-^ | OH | D | |||
| F | -Mxc, | |||||||
| 68 | ος ~^NH | 145 | F | 88 | ||||
| w | ||||||||
| °v°' | ||||||||
| 69 | '1 | H O ~.NH | 165 | F | 84 | |||
| O |
-49I · · * « * * « « · ·* ♦·
| 70 | fl 'o | 168 | F | 86 |
| 71 | H O | 127 | F | 81 |
| 72 | i CO-yvO--' | E | ||
| 73 | HN \\ I - 3 | 164 | F | 63 |
| 74 | CóS HN''V I cí^0 ΗΝ^~^ | 201 | F | 28 |
| 75 | Cl | F | 63 | ||
| HN A J i o hn ó | s> o | ||||
| A | .Cl chirální | ||||
| A | hAH | ||||
| 76 | fVs^o- | £> | F | 42 | |
| F | |||||
| vO | /Cl chirální | ||||
| HA | κί zOH ** f | ||||
| 77 | o | F | 25 | ||
| k—J | |||||
| F | |||||
| o A | A | ||||
| 78 | D | ||||
| o | |||||
| oA | A | ||||
| 79 | A fi o | A | D |
| 80 | rMD ÚV-A II ' 0 | D | |||
| /CL / | rVP | ||||
| 81 | I | Λό | D | ||
| c | jQ-o„ NH | ||||
| 82 | °X | I l | D | ||
| ΊιΛ | |||||
| k/ | -^γ^ΟΗ | ||||
| NH | |||||
| 83 | 8 Ό | D | |||
| r\ | |||||
| NH | |||||
| 84 | •'V | /Ls,jA II 0 | D |
| 85 | OQ-„ s u | D | ||
| 86 | E | |||
| 87 | ílH | E | ||
| 88 | Cl °^ 1 °iIslJvílv4} | E | ||
| 89 | 0ΙγΖ 1 A^PyVZ | E | ||
| 90 | ^«xcdD Z-Z F^^^CI ^0 | 155 | D |
-53♦ ··*· ··
| 91 | 153 | D | |||||
| , μ 0 F | ΗΝ-^ΧΧ | ||||||
| 0 | |||||||
| ο | |||||||
| 92 | \ Id θ | ΗΝ ι | 182 | D | |||
| Λ-Λ | ϊύ | 0 | ΟΗ | ||||
| F | |||||||
| rcl | |||||||
| %Χ- | |||||||
| 93 | ΚΝ'% r^S | Τ /Νγ-\ | 114 | F | 37 | ||
| Μ | Ο | ||||||
| rcl | |||||||
| η | Ρ>ο | ||||||
| 94 | ήδ | τ /Νύλ | F | 50 | |||
| Μ | ο | ||||||
| να | |||||||
| %χ | |||||||
| 95 | pb ό | > | 183 | F | 37% |
* «
Příklad 97
Roztok 100 mg 4-fluor-N-indan-l-yl-3-(3-methylbutylsulfamoyl)benzamidu (příklad 41), 26 mg fenolu a 100 mg uhličitanu draselného ve 4 ml N,N-dimethylacetamidu se zahřívá 6 hodin na 100 °C. Přidá se voda a vyloučený produkt se odsaje. Získá se tak 82 mg 4-fenoxy-N-indan-l-yl-3-(3-methylbutylsulfamoyl)benzamidu, t.t. 73 °C.
Příklad 98
-55··· * • ♦ ♦ ····· * · ·
Roztok 100 mg 4-fluor-N-indan-l-yl-3-(3-methylbutylsulfamoyl)benzamidu (příklad 41), 29 mg benzylaminu a 100 mg uhličitanu draselného ve 4 ml N,N-dimethylacetamidu se zahřívá 6 hodin na 100 °C. Po přidání vody se směs extrahuje ethylacetátem a extrakt se podrobí chromatografii. Získá se tak 33 mg 4-benzylamino-N-indan-l-yl-3-(3-methylbutylsulfamoyl)benzamidu.
Příklad 99
Ze 100 mg 2-chlor-N-indan-l-yl-5-(3-methylbutylsulfamoyl)benzamidu (příklad 42) se získá 75 mg 2-fenoxy-N-indan-l-yl-5-(3-methylbutylsulfamoyl)benzamidu analogicky jak je popsáno v příkladu 97.
Farmakologické experimenty
Lidské kanály Kvl.5 se exprimují v oocytech Xenopus. Za tím účelem se oocyty z Xenopus laevis izolují a zbaví se folikulú. Pak se do těchto oocytů injikuje in vitro syntetizovaná Kvl.5 kódující RNA. Po 1 - 7 denní expresi Kvl.5 proteinu se na oocytech měří Kvl.5 proudy „two-microelektrode voltage-clamp technikou. Přitom jsou Kvl.5 kanály zpravidla aktivovány 500 ms trvajícími skoky napětí na 0 mV a 40 mV. Lázeň se promyje roztokem následujícího složení: NaCl 96mM, KC1 2 mM,
CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (titrováno NaOH na pH 7,4). Tyto experimenty se provádějí při laboratorní teplotě. K získání dat a analýze se použije zesilovač Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA) a MacLab D/A-měnič a software (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Testované sloučeniny
-56*0 podle vynálezu se přidávají v různých koncentracích do roztoku lázně. Účinek sloučenin se vypočítá jako procentuelní inhibice kontrolního proudu Kvl.5, který se získá, když se do roztoku nepřidá žádná sloučenina. Údaje se následně extrapolují pomocí Hillovy rovnice, aby se pro jednotlivé sloučeniny získaly inhibiční koncentrace IC50·
Tímto způsobem byly pro následující sloučeniny získány tyto hodnoty IC50:
| Sloučenina | IC50 [μΜ] |
| Příklad 1 | » 10 |
| Příklad 3 | 7,7 |
| Příklad 10 | 4,8 |
| Příklad 11 | 2,8 |
| Příklad 13 | 3,9 |
| Příklad 14 | 4,2 |
| Příklad 19 | ~ 3 |
| Příklad 20 | - 3 |
| Příklad 43 | 5,3 |
| Příklad 51 | 7,1 |
| Příklad 57 | 8,8 |
| Příklad 60 | 6,9 |
| Přiklad 62 | 6,3 |
| Příklad 73 | 6,2 |
| Příklad 88 | 8,7 |
| Příklad 89 | 5,6 |
| Příklad 90 | 2,8 |
| Příklad 94 | 2,2 |
-579 · • t · · • · * · · · 9
9
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny vzorce I (I) kde R(8) je buďto 1-indanylová skupina vzorce II, 2-indanylová skupina vzorce III nebo ve kterých:R(l) a R(2) nezávisle na sobě jsou skupina R(20)-CrH2r, přičemž některá ze skupin CH2 ve skupině CrH2r může být nahrazena atomem -0-, skupinou -CH^CH-, skupinou —C=C—, skupinou -C0-, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, atomem -S-, skupinou -S0-, skupinou -SO2~, skupinou -NR(21)-, nebo skupinou -C0NR(21)-;R (21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R(20) je atom vodíku, skupina CH3, skupina CH2F, skupina CHF2, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -NR(22)R(23), skupina -CONR(22)R(23), skupina -OR(24), skupina -COOR(24), fenylová skupina, nebo dusíkatý heterocyklus · «««· · 4 · * 4 4 • 4 · · 4» *·· · ···· Μ 4 obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány, nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;R(22) a R(23) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR(22) a R(23) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;R(24) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;neboR(l) a R(2) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;R(3), R(4), R(5) a R(6) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina-599 h* 9»9« 9 · 9 · • « · 9 • 9 9 · 9 • 9 9 « *9 · 9 · 99 *· <obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina CN, skupina CF3, skupina N02, skupina OR(25) nebo skupina NR (26) R (27) ;R(25) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina vzorce -CxH2xCFyH3-y, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;x je 0, 1, 2 nebo 3; y je 1, 2 nebo 3;R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR(26) a R(27) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, kde skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;R(9) je atom vodíku, skupina OR(28) nebo skupina OCOR(28);R{28) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;• ·-60R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;R(12), R{13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2Fs, skupina -C3Ft, skupina -N3, skupina -NO2, skupina -Y-CsH2s-R(29) , fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;Y je atom -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina -0-C0-, atom -S-, skupina -ΞΟ-, skupina -SO2-, skupina -0-S02-, skupina -SO2NR(30)-, skupina -CONR(30)-, nebo skupina -NR(30)CO-, přičemž spojení se základní strukturou se děje vždy přes atom uvedený vlevo;R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;R(29) je atom vodíku, methylová skupina, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina-61obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -0R(31), skupina -C00R(31), skupina -NR(32)R(33), skupina -CONR(32)R{33), fenylová skupina, nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;R(31) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R(32) a R(33) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR(32) a R{33) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že přinejmenším jeden ze substituentů R(l) nebo R(2) není atomem vodíku.-623. Sloučeniny vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde R{8) je buďto 1-indanylový zbytek vzorce II nebo 2-indanylový zbytek vzorce lil, a kdeR(l) je atom vodíku;R(2) je skupina R(20)-CrH2r, přičemž některá ze skupin CH2 ve skupině CtH2r může být nahrazena atomem -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C~, skupinou —CO—, skupinou -C0-0-, skupinou -0-C0-, atomem -S-, skupinou -S0-, skupinou -S02-, skupinou -NR(21)-, nebo skupinou -C0NR(21)-;R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo
- 3 atomy uhlíku;R(20) je skupina CH3, skupina CH2F, skupina CHF2, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylové skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -NR (22) R (23) , skupina -CONR(22)R(23), skupina -OR(24), skupina -COOR(24), fenylová skupina, nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány, nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;R(22) a R(23) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;nebo-63R(22) a R(23) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;R(24) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;r je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;R(3), R(4), R(5) a R(6) nezávisle na sobě jsou atom vodiku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina CN, skupina CF3, skupina N02, skupina OR(25) nebo skupina NR(26) R(27) ;R{25) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina vzorce -CxH2XCFyH3-y, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;x je 0, 1, 2 nebo 3; y je 1, 2 nebo 3;R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;nebo-64R{26) a R(27) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 muže být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)nebo skupinou -N(benzyl)R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;R(9) je atom vodíku, skupina OR(28) nebo skupina OCOR(28);R(28) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;R (12), R(13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomu uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2F5, skupina -C3F7, skupina -N3, skupina -N02, skupina -Y-CsH2s-R (29) , fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;-65• ♦ · · * · *·· ♦ ·«»« ·♦ ·Υ je atom -Ο-, skupina -CO-, skupina -CO-O-, skupina-O-CO-, atom -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -O-SO2-/ skupina -SO2NR(30)-, skupina -CONR{30)-, nebo skupina -NR(30)CO~, přičemž spojení se základní strukturou se děje vždy přes atom uvedený vlevo;R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;R{29) je atom vodíku, methylová skupina, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -0R(31), skupina -COOR(31), skupina -NR(32)R(33), skupina -CONR(32)R(33) , fenylová skupina, nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;R(31) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R(32) a R(33) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR(32) a R(33) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být ··-66nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou —N(CH3) — nebo skupinou -N(benzyl)-;a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 4. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, kde R(8) je 1-indanylový zbytek vzorce II, tedy sloučeniny vzorce laR(10) R(11) (la) kdeR(l) je atom vodíku;R(2) je skupina R (20)-CrH2rz přičemž některá ze skupin CH2 ve skupině CrH2r může být nahrazena atomem -0-, skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C~, skupinou —CO—, skupinou -C0-0-, skupinou -O-CO-, atomem -S-, skupinou -S0-, skupinou -SO2-, skupinou -NR(21)-, nebo skupinou -CONR(21)-;R(21) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R(20) je skupina CH3, skupina CH2F, skupina CHF2, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylové skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -NR(22)R(23), skupina -CONR(22)R(23), skupina -OR(24), skupina -COOR(24), fenylová skupina, nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku,-67přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány, nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;R(22) a R(23) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR{22) a R(23) společně tvoří řetězec o 4 nebo 5 methylenových skupinách, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;R(24) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;r je nula, 1, 2, 3, 4 nebo 5;R(3) , R(4), R(5) a R(6) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina CN, skupina CF3, skupina N02, nebo skupina OR(25) ;R(25) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina vzorce -CxH2xCFyH3-y, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující-68atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylamínovou skupinu;x je 0, 1, 2 nebo 3; y je 1, 2 nebo 3;R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;R(9) je atom vodíku, skupina OR(28) nebo skupina OCOR(28);R(28) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;R (12), R(13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomu uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -C2F5, skupina -C3F7, skupina -NO2, skupina -Y-CsH2s-R(29), fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;Y je atom -0-, skupina -CO-, skupina -C0-0-, skupina-0-C0-, atom -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -O-SO2-, skupina -SO2NR(30)-, skupina -CONR(30)-, nebo skupina -NR(30)CO-, přičemž spojení se základní strukturou se děje vždy přes atom uvedený vlevo;R{30) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;s je nula, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;R(29) je atom vodíku, methylová skupina, skupina CF3, skupina C2F5, skupina C3F7, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -OR(31), skupina -COOR{31), skupina -NR(32)R(33), skupina -CONR(32)R{33), fenylová skupina, nebo dusíkatý heterocyklus obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž fenylová skupina a dusíkatý heterocyklus jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu NH2, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;R(31) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R(32) a R(33) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;nebo-70fc · fcfcfcfc ·R(32) a R{33) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(CH3)- nebo skupinou -N(benzyl)-;a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 5. Sloučeniny vzorce la podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, kdeR(l) je atom vodíku;R(2) je skupina R(20)-CrH2r,R(20) je skupina CH3, skupina CH2F, skupina CHF2, skupina CF3, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, skupina -CONR(22)R(23), skupina -OR(24), skupina -COOR(24), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná, nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;R(22) a R(23) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR(22) a R(23) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou -N(methyl)- nebo skupinou -N(benzyl)-;• ·-71• «· · « * «··♦ • ♦ • « · ·R(24) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;r je nula, 1, 2, 3, 4 nebo 5;R(3), R(4), R(5) a R(6) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina CN, skupina CF3, skupina N02, nebo skupina OR(25);R(25) je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, fluorovaná alkylová skupina vzorce -CxH2xCFyH3-y, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu NO2, skupinu CN, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;x je 0, 1, 2 nebo 3; y je 1, 2 nebo 3;R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;R(9) je atom vodíku nebo skupina OR(28);R(28) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;R(12), R(13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující-729*99999· 9 9 99 99 9 9 9 9 9999 9 99· 9999 99 41, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -N02, nebo skupina -Y-CsH2s -R (29) ;Y je atom -0-, skupina -C0-, skupina -C0-0-, skupina-0-C0-, atom -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0-S02-, skupina -SO2NR(30)-, skupina -CONR(30)- nebo skupina -NR(30)CO-, přičemž spojení se základní strukturou se děje vždy přes atom uvedený vlevo;R{30) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;s je nula, 1, 2, 3, 4 nebo 5;R(29) je atom vodíku, methylová skupina, skupina -CF3, skupina -0R(31), skupina -COOR(31), skupina -NR{32)R{33), skupina -CONR(32)R(33), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z řady, obsahující atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CF3, skupinu N02, skupinu CN, skupinu OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu a methylsulfonylaminovou skupinu;R(31) je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;R(32) a R{33) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR<32) a R(33) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž některá skupina CH2 může být-73• 44« ·4 · 4 · · ·44« 4 49 « ···» *» φ nahrazena atomem -0-, atomem -S-, skupinou -NH-, skupinou —N(CH3) — nebo skupinou -N(benzyl)-;a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 6. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že karboxylová kyselina vzorce IV rf (IV) kde význam substituentů R( je definován v nárocích 1 se podrobí amidační reakci ), R(2), R(3), R{4), R(5) a R{6) ž 5, s aminem vzorce Va nebo Vb kde význam substituentů R(7), R(9), R(10), R(ll), R(12), R(13), R(14) a R(15) je definován v nárocích 1 až 6.
- 7. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a jejich fyziologicky přijatelné soli k použití jako léčiva.-749 · 9
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, jako účinné látky, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami a popřípadě ještě s jedním nebo více dalšími farmakologicky účinnými látkami.
- 9. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároku 1 až 5 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro přípravu léčiva s blokačním účinkem na K+-kanál pro terapii a profylaxi onemocnění, zprostředkovaných K+-kanálem.
- 10. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii a profylaxi poruch srdečního rytmu, které mohou být odstraněny prodloužením akčního potenciálu.
- 11. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii a profylaxi reentry-arytmií.
- 12. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii a profylaxi supraventrikulárních arytmií.
- 13. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii a profylaxi atriální fibrilace nebo atriálního flutteru.-75• · · A • * · ··· · «A ·
- 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli jakož i betablokátoru jako účinných látek, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
- 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli jakož i blokátoru IKs-kanálu jako účinných látek, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19929076A DE19929076A1 (de) | 1999-06-25 | 1999-06-25 | Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014523A3 true CZ20014523A3 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=7912468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014523A CZ20014523A3 (cs) | 1999-06-25 | 2000-06-10 | Indanylsubstituované benzenkarbonamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva, a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6221866B1 (cs) |
| EP (1) | EP1194403B1 (cs) |
| JP (1) | JP4527918B2 (cs) |
| KR (1) | KR20020023962A (cs) |
| CN (1) | CN1157372C (cs) |
| AR (1) | AR024443A1 (cs) |
| AT (1) | ATE248811T1 (cs) |
| AU (1) | AU771601B2 (cs) |
| BR (1) | BR0011938A (cs) |
| CA (1) | CA2377087A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20014523A3 (cs) |
| DE (2) | DE19929076A1 (cs) |
| DK (1) | DK1194403T3 (cs) |
| EE (1) | EE04464B1 (cs) |
| ES (1) | ES2200886T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047575B (cs) |
| HU (1) | HUP0201711A3 (cs) |
| IL (1) | IL147220A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01012281A (cs) |
| NO (1) | NO20015816L (cs) |
| NZ (1) | NZ516347A (cs) |
| PL (1) | PL352985A1 (cs) |
| PT (1) | PT1194403E (cs) |
| RU (1) | RU2238934C2 (cs) |
| SI (1) | SI1194403T1 (cs) |
| SK (1) | SK19092001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200103701T2 (cs) |
| TW (1) | TWI256950B (cs) |
| WO (1) | WO2001000573A1 (cs) |
| YU (1) | YU88801A (cs) |
| ZA (1) | ZA200109732B (cs) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6970362B1 (en) | 2000-07-31 | 2005-11-29 | Intel Corporation | Electronic assemblies and systems comprising interposer with embedded capacitors |
| US6775150B1 (en) | 2000-08-30 | 2004-08-10 | Intel Corporation | Electronic assembly comprising ceramic/organic hybrid substrate with embedded capacitors and methods of manufacture |
| AU2001292898A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Brad A. Acker | Substituted azepino[4,5b)indole derivatives |
| DE10121003A1 (de) * | 2001-04-28 | 2002-12-19 | Aventis Pharma Gmbh | Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE10121002A1 (de) * | 2001-04-28 | 2002-11-14 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Anthranilsäureamiden als Medikament zur Behandlung von Arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US7119112B2 (en) * | 2002-02-28 | 2006-10-10 | Icagen, Inc. | Sulfonamides as potassium channel blockers |
| ES2378620T3 (es) | 2003-03-27 | 2012-04-16 | Cytokinetics, Inc. | Sulfonamidas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, sus composiciones y usos. |
| GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7368582B2 (en) | 2003-10-17 | 2008-05-06 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl compounds, a process and intermediates for their production, and pharmaceutical compositions containing them |
| GB0412986D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7569589B2 (en) | 2004-07-29 | 2009-08-04 | Merck & Co., Inc. | Potassium channel inhibitors |
| US7576212B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
| DE102005028845A1 (de) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| WO2007023775A1 (ja) * | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Astellas Pharma Inc. | 心房細動治療剤 |
| GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| RU2436577C2 (ru) * | 2006-04-27 | 2011-12-20 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Ингибиторы ионных task-1 и task-3 каналов |
| EP2081905B1 (en) | 2006-07-28 | 2012-09-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor |
| CA2664310A1 (en) | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| WO2008098025A1 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Arylsulfonamide compounds which modulate the cb2 receptor |
| JP4891111B2 (ja) * | 2007-02-16 | 2012-03-07 | 富士フイルム株式会社 | ズームレンズ |
| JP5361857B2 (ja) | 2007-03-23 | 2013-12-04 | ファイザー・リミテッド | イオンチャネルの阻害剤 |
| JP5492092B2 (ja) * | 2007-11-07 | 2014-05-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を調節する化合物 |
| EP2326629B1 (en) * | 2008-07-10 | 2013-10-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor |
| GB0815781D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815784D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815782D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| WO2010036630A2 (en) | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
| US8299103B2 (en) | 2009-06-15 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
| JP5756800B2 (ja) | 2009-06-16 | 2015-07-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を調節するアゼチジン２−カルボキサミド誘導体 |
| JP2013505295A (ja) * | 2009-09-22 | 2013-02-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物 |
| US9315454B2 (en) | 2010-01-15 | 2016-04-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the CB2 receptor |
| EP2542539B1 (en) | 2010-03-05 | 2014-02-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
| JP5746764B2 (ja) | 2010-07-22 | 2015-07-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を調節する化合物 |
| GB201105659D0 (en) | 2011-04-01 | 2011-05-18 | Xention Ltd | Compounds |
| NO3175985T3 (cs) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| US20150045305A1 (en) | 2012-01-27 | 2015-02-12 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers |
| EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
| EP3366683A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-08-29 | Acousia Therapeutics GmbH | Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers |
| KR20250172745A (ko) * | 2019-05-03 | 2025-12-09 | 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. | Kcnt1 억제제 및 사용 방법 |
| JP7699836B2 (ja) | 2020-02-28 | 2025-06-30 | プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド | Ｋｃｎｔ１阻害剤、および使用方法 |
| US11773088B2 (en) | 2020-11-02 | 2023-10-03 | Praxis Precision Medicines, Inc. | KCNT1 inhibitors and methods of use |
| WO2023211855A1 (en) * | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Kcnt1 inhibitors comprising a thiophene core and methods of use |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5234944A (en) | 1986-08-21 | 1993-08-10 | Roussel Uclaf | Novel indanes |
| ES2052593T3 (es) * | 1986-08-21 | 1994-07-16 | Roussel Uclaf | Procedimiento para preparar derivados del indano. |
| DK626889A (da) | 1988-12-16 | 1990-06-17 | Roussel Uclaf | Indanderivater, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf |
| US5348971A (en) | 1988-12-16 | 1994-09-20 | Roussel Uclaf | Indanes useful as analgesics |
| RU2043337C1 (ru) * | 1990-07-20 | 1995-09-10 | Институт биохимии Литовской АН | Способ получения 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов |
| FR2708608B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| EP0738149B1 (en) * | 1994-01-10 | 2006-11-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 1-aminoindan derivatives and compositions thereof |
| US5877218A (en) | 1994-01-10 | 1999-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
| US6083986A (en) * | 1996-07-26 | 2000-07-04 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
| DE19707656A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Sulfonamid-substituierte anellierte 7-Ring-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| AU8684598A (en) * | 1997-08-05 | 1999-03-01 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
| DE19749453A1 (de) | 1997-11-10 | 1999-05-12 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Sulfonamid-substituierte anellierte 5-Ring-Verbindungen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
-
1999
- 1999-06-25 DE DE19929076A patent/DE19929076A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-10 EE EEP200100684A patent/EE04464B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-10 WO PCT/EP2000/005370 patent/WO2001000573A1/de not_active Ceased
- 2000-06-10 DK DK00940359T patent/DK1194403T3/da active
- 2000-06-10 AT AT00940359T patent/ATE248811T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-10 MX MXPA01012281A patent/MXPA01012281A/es unknown
- 2000-06-10 HU HU0201711A patent/HUP0201711A3/hu unknown
- 2000-06-10 SI SI200030224T patent/SI1194403T1/xx unknown
- 2000-06-10 PL PL00352985A patent/PL352985A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-10 ES ES00940359T patent/ES2200886T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-10 EP EP00940359A patent/EP1194403B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-10 NZ NZ516347A patent/NZ516347A/xx unknown
- 2000-06-10 PT PT00940359T patent/PT1194403E/pt unknown
- 2000-06-10 DE DE50003555T patent/DE50003555D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-10 SK SK1909-2001A patent/SK19092001A3/sk unknown
- 2000-06-10 HK HK02108652.0A patent/HK1047575B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-10 IL IL14722000A patent/IL147220A0/xx unknown
- 2000-06-10 AU AU55318/00A patent/AU771601B2/en not_active Ceased
- 2000-06-10 YU YU88801A patent/YU88801A/sh unknown
- 2000-06-10 JP JP2001506984A patent/JP4527918B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-10 TR TR2001/03701T patent/TR200103701T2/xx unknown
- 2000-06-10 BR BR0011938-5A patent/BR0011938A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-10 CN CNB008094500A patent/CN1157372C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-10 KR KR1020017016458A patent/KR20020023962A/ko not_active Ceased
- 2000-06-10 RU RU2002101723/04A patent/RU2238934C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-10 CA CA002377087A patent/CA2377087A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-10 CZ CZ20014523A patent/CZ20014523A3/cs unknown
- 2000-06-22 AR ARP000103128A patent/AR024443A1/es unknown
- 2000-06-22 TW TW089112238A patent/TWI256950B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-23 US US09/603,436 patent/US6221866B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-27 ZA ZA200109732A patent/ZA200109732B/en unknown
- 2001-11-29 NO NO20015816A patent/NO20015816L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20014523A3 (cs) | Indanylsubstituované benzenkarbonamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva, a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| RU2278858C2 (ru) | Бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение | |
| RU2275360C2 (ru) | Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| JP4422477B2 (ja) | ヘテロアリールスルホニル側鎖を有するアントラニル酸アミド、その製造方法、その医薬または診断助剤としての使用、およびこの化合物を含有する医薬製剤 | |
| CZ20032921A3 (cs) | Amidy anthranilových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako antiarytmik a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| ES2265985T3 (es) | 1,1'-bifenil-2-carboxamidas 2'-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento,asi como preparado farmeutico que lascontiene. | |
| KR100360127B1 (ko) | 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제 | |
| CZ20031633A3 (cs) | Arylované amidy furan- a thiofenkarboxylových kyselin a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| JP4422222B2 (ja) | スルホンアミド置換クロマン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 | |
| SK105595A3 (en) | Alkylbenzoylguanidine derivative, method of its preparation and pharmaceutical agent containing its | |
| JP4331809B2 (ja) | スルホンアミド置換−５員縮合環化合物、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬製剤 | |
| CN104478830A (zh) | 一组叔胺类拟肽衍生物及其在抑制hiv-1蛋白酶中的应用 | |
| SK17698A3 (en) | Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use | |
| CN109988182A (zh) | 银杏内酯b衍生物及其应用 | |
| EP0375557A1 (en) | Glycine derivative process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing it |