CZ20032921A3 - Amidy anthranilových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako antiarytmik a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Amidy anthranilových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako antiarytmik a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20032921A3
CZ20032921A3 CZ20032921A CZ20032921A CZ20032921A3 CZ 20032921 A3 CZ20032921 A3 CZ 20032921A3 CZ 20032921 A CZ20032921 A CZ 20032921A CZ 20032921 A CZ20032921 A CZ 20032921A CZ 20032921 A3 CZ20032921 A3 CZ 20032921A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
groups
alkyl
atom
Prior art date
Application number
CZ20032921A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Brendel
Bernard Pirard
Stefan Peukert
Heinz-Werner Kleemann
Horst Hemmerle
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20032921A3 publication Critical patent/CZ20032921A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Amidy anthranilových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako antiarytmik a farmaceutické prostředky, které je obsahuj i
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin vzorce I
kde R{1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) a R(7) mají významy uvedené níže, způsobu jejich přípravy a jejich použití, zvláště jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu nejsou dosud známy. Působí na tak zvaný Kvl.5-draselný kanál a inhibují v předsíni lidského srdce tok draslíku, nazvaný „ultra-rapidly activating delayed rectifier. Tyto sloučeniny jsou proto obzvláště vhodné jako nové antiarytmicky účinné látky, zejména pro terapii a profylaxi předsíňových arytmií, například fibrilace předsíní (atriální fibrilace, AF) nebo flutteru předsíní (atriální flutter) .
Atriální fibrilace (AF) a atriální flutter jsou nejčastěji se vyskytující trvalé srdeční arytmie. Frekvence jejich výskytu se zvyšuje s přibývajícím věkem a často mají fatální následky, jako například mozkovou mrtvici. Atriální fibrilací trpí například 1 milion Američanů ročně a v USA každoročně vede k více než 80 000 případů mrtvice. Stávající antiarytmika
-2třídy I a III snižují počet opakovaných případů atriální fibrilace, avšak pro své potenciální proarytmické vedlejší účinky nalézají jen omezené použití. Existuje proto velká poptávka po vývoji lepších léků pro léčbu atriálních arytmií (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; „Newer developments in the management of atrial fibrillation).
Bylo prokázáno, že většina supraventrikulárních arytmií je spojena s tak zvanými „reentry-vzruchovými vlnami. K těmto vlnám dochází, když srdeční tkáň má pomalou vodivost a současně velmi krátké refrakterní periody. Zvýšení myokardiální refrakterní doby prodloužením akčního potenciálu představuje uznávaný mechanizmus jak ukončit arytmie nebo jak zabránit jejich vzniku (TJ. Colatsky a spol., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; „Potassíum channels as targets for antiarrhytmíc drug action). Délka akčního potenciálu se stanoví podle rozsahu repolarisovaných K+-toků, směřujících z buňky přes různé K+-kanály. Při tom je připisován zvláště velký význam tak zvanému „delayed rectifieru Ik, který se skládá ze 3 různých složek: IKr, IKS a IKur.
Většina známých antiarytmik třídy III (například dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle se aktivující draslíkový kanál IKr, který je možno dokázat v buňkách lidských komor i předsíní. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny při malých nebo normálních srdečních frekvencích vykazují zvýšené proarytmické riziko, přičemž byly pozorovány arytmie, označované jako „torsades de pointes (D.M. Roden,
Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; „Current status of class III antiarrhythmic drug therapy). Vedle tohoto částečně smrtelného rizika při nižší frekvenci bylo nalezeno, že účinnost IKr-blokátorů se snižuje za podmínek tachykardie, při které je účinnost právě potřebná („negative use-dependence).
Zatímco některé z těchto nevýhod lze možná překonat použitím blokátorů pomalu se aktivující složky (IKS), jejich účinnost • · · ·
-3nebyla dosud prokázána, neboť pro blokátory IKs-kanálů nejsou známy žádné klinické studie.
„Zvláště rychle se aktivující a velmi pomalu se inaktivující složka delayed rectifieru IKur (= ultra-rapidly activating delayed rectifier), která odpovídá Kvl.5-kanálu, hraje zvláště velkou úlohu pro trvání repolarizace v lidské předsíni. Inhibice vycházejícího IKur-draslíkového toku tak ve srovnání s inhibici IKr respektive IKg znamená zvláště účinnou metodu pro prodloužení respektive zabránění atriálních arytmií. Matematické modely akčního potenciálu u člověka naznačují, že pozitivní efekt blokace IKur by měl být zvláště výrazný právě za patologických podmínek chronické atriální fibrilace (M. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: „lonic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodelling: insights from a mathematical model).
V protikladu k IKr a IKS, které se nalézají také v komoře lidského srdce, IKur hraje významnou úlohu v lidské předsíni, ale ne v komoře. Z tohoto důvodu při inhibici IKur-toku, v protikladu k blokádě IKr nebo IKS, je riziko proarytmického účinku na komoru předem vyloučeno (Z. Wang a spol., Cic. Res. 73, 1993, 1061-1076: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes; G.-R. Li a spol·., Circ.
Res. 78, 1996, 689-696: „Evidence for Two Components of Delaed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes; G.J. Amos a spol., J. Physiol. 491, 1996, 31-50: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes).
Antiarytmika, která působí přes selektivní blokádu IKur-toku respektive Kvl.5-kanálu, nejsou dosud komerčně dostupná. Pro mnohé farmaceuticky účinné látky (například tedisamil, bupivacain nebo sertindol) byla sice popsána blokační aktivita
-4·« ·· *
pro Kvl.5-kanál, ale Kvl.5-blokáda zde představuje jenom vedlejší účinek vedle jiných hlavních aktivit těchto látek.
Ve spisu WO 98 04 521 a WO 99 37 607 jsou nárokovány aminoindany a aminotetrahydronaftaleny jako blokátory draslíkového kanálu, které blokují Kvl.5-kanál. Právě tak ve spisu WO 00 12 077 jsou jako Kvl.5-blokátory nárokovány strukturně příbuzné aminochromany. V patentové přihlášce WO 99 62 891 jsou nárokovány thiazolidinony, které rovněž blokují draslíkový kanál. V přihláškách WO 98 18 475 a WO 98 18 476 je nárokováno použití různých pyridazinonů a fosfinoxidů jako antiarytmik, které mají působit přes blokádu IKur. Tytéž sloučeniny však byly původně popsány jako imunosupresiva (WO 96 25 936). Všechny sloučeniny ve výše zmíněných patentových přihláškách jsou strukturně zcela odlišné než sloučeniny podle předloženého vynálezu. Pro žádnou ze sloučenin, nárokovaných ve výšezmíněných přihláškách, nejsou známa žádná klinická data. Protože podle zkušenosti pouze malá část látek, které jsou účinné v preklinickém výzkumu, překoná úspěšně všechny klinické překážky až do stadia léčiva, potřeba nových perspektivních sloučenin stále trvá.
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že amidy kyseliny anthranilové vzorce I podle vynálezu jsou silné blokátory lidského Kvl.5-kanálu. Mohou být proto použity jako nová antiarytmika o zvláště výhodném bezpečnostním profilu. Tyto sloučeniny jsou zvláště vhodné pro terapii supraventrikulárních arytmií, například fibrilace předsíní nebo flutteru předsíní.
Tyto sloučeniny mohou být nasazeny pro ukončení stávající fibrilace nebo flutteru předsíní, aby byl obnopven sinusový rytmus (kardioverze). Dále tyto sloučeniny snižují náchylnost ke vzniku nových fibrilací (zachování sinusového rytmu, profylaxe).
-5Sloučeniny podle vynálezu nebyly dosud známy. Některé strukturně příbuzné sloučeniny jsou popsány v níže diskutovaných publikacích.
Tak například sloučeniny A a B jsou zmíněny (FEBS Letters 421 (1981) 217-220) jako inhibitory serinproteázy. Sloučeniny C a D a podobné deriváty jsou popsány (J. Med. Chem. 11 (1968) 777-787) jako předstupně pro syntézu tetraisochino [2,1-d][1,4]benzodiazepinů.
D
Evropská patentová přihláška EP-OS 0 686 625 popisuje deriváty anthranilové kyseliny a jejich použití jako inhibitorů cGMP-fosfodiesterázy. Většina tam exemplárně popisovaných 144 sloučenin se liší od sloučenin vzorce I mezi jiným také záměnou sulfonylové skupiny za karbonylovou skupinu. Pouze tři příklady obsahují rovněž sulfonylamino substituent, a z nich sloučenina E (příklad 135 v EP-OS 0 686 625) je sloučeninám v předložené patentové přihlášce strukturně nejpodobnější.
t
Φ
-6Jako možné indikace pro nárokované sloučeniny jsou uváděny ischemická srdeční onemocnění, angína pectoris, hypertenze, pulmonérní hypertenze, selhání srdce a astma. Tím se v žádném případě nerozumí použití těchto nebo podobných sloučenin jako antiarytmik.
O
Evropská patentová přihláška EP-OS 0 947 500 nárokuje velké, částečně heterogenní, množství sloučenin, které mají působit jako antagonisté nebo agonisté prostaglandinu E2. Většina tam uvedených derivátů anthranilové kyseliny se od sloučenin předložené patentové přihlášky liší mezi jiným přítomností volné karboxylové funkce.
Evropská patentová přihláška EP-OS 0 491 525 popisuje anthranilamidy s různými pětičlennými heterocykly v postranním řetězci, jako například sloučeninu F, a jejich použití pro terapii diabetů.
V žádném z těchto jmenovaných spisů není zmínka o blokačním působení na draslíkový kanál, takže působení strukturně příbuzných sloučenin vzorce I se nedalo očekávat.
Předložený vynález se týká sloučenin vzorce I
-ΊPodstata vynálezu
(I) kde
R10
R(l) je R(1) R9x z· R8x X
N A I
E-°
I
R11
R9 R12 R\ X
N A
R9 R10
R13 X
N'
R15 t
I
R11 t
I
R11 je skupina -CnH2n-;
n jeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5; je atom kyslíku; je vazba nebo atom kyslíku; je skupina -CmH2m-;
m je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R(8) je atom vodíku, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupina CpH2p-R(14); p je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R(14) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu
-8« ·* fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(9) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku;
R(10) je atom vodíku, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(ll) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina nebo pyrimidylová skupina, * * · • · · »
-9přičemž fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina nebo pyrimidylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(12) je alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(13) je skupina CpH2p-R (14' ) ;
p jeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
-10R(14ř) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(15) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;
R(2) je atom vodíku nebo aíkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R{3) je alkylová skupina s 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo naftylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo naftylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové
-11skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(4) , R(5) , R(6) a R(7) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina 0CHF2, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
R(l) je skupina
A je skupina -CnH2n-;
n je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
je atom kyslíku;
je vazba nebo atom kyslíku;
je skupina -CmH2m-;
m jeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R(8) je atom vodíku, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupina CpH2p-R(14);
p je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
-12*· ·*
R(9)
R(10)
R(14) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku;
je atom vodíku, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny,
9* ··*· • 9 • •9 «
-13sulfamoylové skupiny, methyisulfonylové skupiny a methyisulfonylaminové skupiny,R(ll) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány
1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methyisulfonylaminové skupiny;
R(12) je alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylové skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylové skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methyisulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(13) je skupina CpH2p-R (14’ ) ;
p je O, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R(14') je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R{2) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(3) je alkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny 0CF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
-15« « · ·
R (4) , R{5) , R{6} a R(7) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina OCHF2, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde R(l) je skupina
R8
R9. R10
X.^o
R9. R12 R11 R\X^X”
- N A E
R13
R9. R10 nebo .X
S /R11
N A E
R(9) je skupina -CnH2n -;
n je 0, 1, 2 nebo 3;
je atom kyslíku;
je vazba nebo atom kyslíku;
je skupina -CraH2m-;
m j e 0, 1, 2 nebo 3;
je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
R(10) je atom vodíku, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku;
R(ll)
R(12)
R(13) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
je alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
je skupina CpH2p-R(14' ) ;
p jeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R(14') je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina,
tetrahydropyranylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny ΟΟΝΗ2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R{2) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(3) je alkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(4), R(5), R(6) a R(7) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina OCHF2, skupina N02, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina s 1, 2,
nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zcela zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
R(l) je skupina
R8
R9V xR10 'Κ,Χ·Λ-θ'
N A H .R11
A je skupina -CnH2n-;
n je 0, 1 nebo 2,Ο je atom kyslíku;
E je skupina -CmH2m-;
m j e 0 nebo 1;
R(8) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(9) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(10) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(ll) je fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy
-19uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(2) je atom vodíku;
R(3) je alkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s
1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(4) , R(5) , R(6) a R(7) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylové skupina a methylsulfonylaminová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rovněž tak zcela zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
R(l) je skupina r\R9xr1X
N A E
R11
-20···· *·
A je skupina -CnH2n _;
n je O, 1 nebo 2;
D je vazba nebo atom kyslíku;
E je skupina -CmH2,r;
m je 0 nebo 1;
R(8) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R{9) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R(ll) je fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo pyridylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(12) je alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo cyklopropylová skupina;
R(2) je atom vodíku;
R(3) je alkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s
-21« · ··· ·
1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(4) , R (5) , R(6) a R(7) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminové skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zcela zvláště preferovány jsou dále sloučeniny vzorce I, kde
Eli) je skupina Κ13™χΚ1°0 R11
N 7< E
A je skupina -CnH2n-;
n je 0, 1 nebo 2;
D je vazba nebo atom kyslíku;
E je skupina -CmH2m-;
m je 0 nebo 1;
R(9) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(10) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
R(ll) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylová skupina,
-22• φ «···
Φ φ φ φ φφ φφ přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(13) je skupina CpH2p-R(14' ) ;
p je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
R(14') je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R(2) je atom vodíku;
R(3) je alkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru,
• B©«a • • ·· · ·· • • < © • ·©·· •
• • • · * • • •
• · • · • • • © ·
• • © *·· © · © · »©
skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s
1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
R (4 ) , R (5) , R(6) a R<7) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulf onylaminová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené. Totéž platí i pro alkylenové skupiny vzorce CnH2nf CmH2in a CpH2p. Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou být také nerozvětvené nebo rozvětvené, když jsou substituované nebo když jsou obsaženy v jiných skupinách, například v alkoxylové skupině nebo ve fluorované alkylové skupině. Příklady alkylových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butyiová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, 3,3-dimethylbutylová skupina, heptylová skupina. Z těchto skupin odvozené dvojvazné skupiny, například methylenová skupina, 1,1-ethylenová skupina, 1,2-ethylenová skupina, 1,1-propylenová skupina,
1,2-propylenová skupina, 2,2-propylenová skupina, 1,3-propylenová skupina, 1,1-butylenová skupina, 1,4-butylenová skupina,
-24• * ♦·· ·
1, 5-pentylenová skupina, 2,2-dimethyl-l,3-propylenová skupina, 1,6-hexylenová skupina, atd. jsou příklady akylenových skupin.
Cykloalkylové skupiny mohou být rovněž rozvětvené. Příklady cykloalkylových skupin s 3 až 7 atomy uhlíku jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, 1-methylcyklopropylová skupina, 2-methylcyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, 2-methylcyklobutylová skupina, 3-methylcyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, 2-methylcyklohexylová skupina, 3-methyicyklohexylová skupina, 4-methylcyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, atd.
Heteroarylové skupiny jsou zvláště 2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furyiová skupina, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina, 1-, 3-, 4nebo 5-pyrazolylová skupina, 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-ylová skupina, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo -5-ylová skupina,
1- nebo 5-tetrazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isoxazoiylová skupina, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylová skupina, 1,3,4-oxadiazol-2- nebo -5-ylová skupina,
2- , 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylová skupina,
1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylová skupina, 1,2,3-thiadiazol-4nebo -5-ylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová skupina, 3- nebo 4-pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7- indolylová skupina, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová skupina, 2-,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8- chinazolinylová skupina, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylová skupina, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalinylová skupina, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylová skupina.
-25·♦ » ·
Zahrnuty jsou dále příslušné N-oxidy těchto sloučenin, tedy rovněž například l-oxy-2-, -3- nebo -4-pyridylová skupina.
Zvláště preferované heteroaromatické skupiny jsou thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina.
Pyridylovou skupinou se rozumí 2-, 3- i 4-pyridylová skupina, thienylovou skupinou 2- i 3-thienylová skupina a furylovou skupinou 2- i 3-furylová skupina.
Arylová skupina je fenylová skupina nebo 2-naftylová nebo
3-naftylová skupina.
Monosubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány v poloze 2, 3 nebo 4, disubstituované fenylové skupiny v poloze 2,3, 2,4, 2,5, 2,6,3,4 nebo 3,5, trisubstituované fenylové skupiny v poloze 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 nebo v poloze 3,4,5. Totéž platí analogicky také pro dusíkaté heteroaromáty, pro naftylové, thienylové či furylové skupiny.
Při dvojnásobné nebo trojnásobné substituci skupiny mohou být substituenty stejné nebo rozdílné.
Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jednu nebo více kyselých nebo bázických skupin, nebo jeden nebo více bázických heterocyklů, pak vynález zahrnuje i jejich odpovídající fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli. Tak sloučeniny vzorce I, obsahující například jednu nebo více skupin COOH, se mohou použít například jako soli s alkalickými kovy, například sodné soli nebo draselné soli, nebo jako soli s kovy alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté soli, nebo jako amoniové soli, například soli s amoniakem nebo organickými aminy nebo aminokyselinami. U sloučenin vzorce I, kde R(2) je atom vodíku, je například možná deprotonace sulfonamidové funkce za tvorby sodné soli. Sloučeniny vzorce I, obsahující • · • tttt· ♦ *
-26- ···· ©· ··· ·· ·· · jednu nebo více bázických, tj. protonovatelných, skupin, nebo obsahující jeden nebo několik bázických heterocyklických kruhů, se mohou použít také ve formě svých fyziologicky přijatelných adičních solí s anorganickými i organickými kyselinami, například jako hydrochloridy, fosfáty, sulfáty, methansulfonáty, acetáty, laktáty, maleináty, fumaráty, maláty, glukonáty atd. Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují v molekule současně kyselé i bázické skupiny, pak vynález vedle již zmíněných forem solí zahrnuje rovněž vnitřní soli, tzv. betainy. Soli je možno získat ze sloučenin vzorce I obvyklými postupy, například reakcí s kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním prostředku, nebo také z jiných solí výměnou aniontů.
Sloučeniny vzorce I mohou při odpovídající substituci existovat ve stereoizomerních formách. Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo několik center asymetrie, pak tato centra mohou nezávisle na sobě mít konfiguraci R nebo konfiguraci S. Vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery, například enantiomery nebo diastereoizomery, a směsi dvou nebo několika stereizomerních forem, například enantiomerů a/nebo diastereoizomerů, v libovolných poměrech. Tak například se vynález týká enantiomerů v enantiomerně čistých formách, tedy jako levotočivých i pravotočivých antipodů, a rovněž ve formě směsí obou enantiomerů v rozličných poměrech, nebo ve formě racemátů. Jednotlivé stereoizomery se mohou připravit podle potřeby rozdělením směsi za použití obvyklých metod, nebo například stereoselektivní syntézou. Při přítomnosti pohyblivých atomů vodíku zahrnuje předložený vynález také všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce I jsou dostupné různými chemickými postupy, z nichž některé jsou jako příklady uvedeny ve schématu 1 nebo ve schématu 2. Substituenty R(l) až R(7), použité ve schématech, byly již definovány výše.
Podle schématu 1 se sloučeniny podle vynálezu mohou připravit například tak, že se nejdříve na aminokarboxylovou kyselinu vzorce II působí v přítomnosti báze sulfonylchloridem vzorce R(3)-SO2-C1 nebo anhydridem sulfonové kyseliny, a to v rozpouštědle jako je voda, pyridin nebo ether. Jako báze přicházejí v úvahu anorganické báze jako například uhličitan sodný nebo hydroxid draselný, nebo organické báze jako například pyridin nebo triethylamin.
Získaná sulfonylaminokarboxylová kyselina vzorce III se pak může aktivovat na chlorid kyseliny například působením chloračního činidla jako například chloridu fosforečného, fosforoxychloridu nebo thionylchloridu v inertním rozpouštědle, a pak se může podrobit reakci s aminem vzorce H-R(l) za vzniku titulní sloučeniny vzorce I. Aktivace karboxylové skupiny ve sloučenině vzorce III se však může provést i jiným způsobem, například jednou z mnoha pro odborníka běžných metod, používaných v chemii peptidu ke spojování amidovými vazbami, například převedením na směsný anhydrid nebo na aktivovaný ester za použití karbodiimidu jako je dicyklohexylkarbodiimid.
Reakce aktivované sulfonylaminokarboxylové kyseliny s aminem vzorce H-R(l} se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle jako například v pyridinu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, a to bez přidání nebo s přidáním inertní pomocné báze, například terciárního aminu nebo pyridinu.
Schéma 1
-28Alternativně podle schématu 2 se anhydridy vzorce IV mohou napřed podrobit reakci s aminem vzorce H-R(l) za vzniku o-aminobenzamidu vzorce VII, z kterého se reakcí s chloridem sulfonové kyseliny vzorce R(3)SO2C1 získá sloučenina vzorce I. Jinou možností přípravy meziproduktů vzorce VII, kde R(2) je atom vodíku, je amidace o-nitrobenzoové kyseliny vzorce V aminem vzorce HNR{1)R(2) a následná redukce nitroskupiny na amin.
Při všech postupech může být vhodné v určitých reakčních stupních dočasně chránit funkční skupiny v molekule. Technika takové ochrany je pro odborníka běžná. Volba chránící skupiny pro dané funkce a metody jejího zavedení a odštěpení jsou popsány v literatuře a mohou se případně bez potíží přizpůsobit danému případu.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli se tedy mohou použít u živočichů, zvláště u savců a obzvláště u člověka, jako léčiva, a to samy o sobě, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických prostředků.
-29• · ·*··
Předmětem předloženého vynálezu jsou také sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva, jejich použití při terapii a profylaxi uvedených onemocnění a jejich použití pro přípravu léčiv proti těmto onemocněním a léčiv s blokačním účinkem vůči K+-kanálu. Dále předložený vynález zahrnuje farmaceutické prostředky, které jako aktivní složku obsahují účinnou dávku přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, vedle obvyklých nezávadných nosičů a pomocných látek. Farmaceutické prostředky obsahují obvykle 0,1 až 90 % hmotnostních sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí. Farmaceutické prostředky je možno připravovat způsobem, který je sám o sobě znám. Za tím účelem se sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli smísí s jedním nebo s několika tuhými nebo kapalnými galenickými nosiči a/nebo pomocnými látkami, a eventuelně v kombinaci s jinými látkami s léčivým účinkem se připraví vhodná aplikační nebo dávková forma, která se pak může použít jako léčivo v humánní nebo veterinární medicíně.
Léčiva, obsahující sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli podle vynálezu, mohou být podávána orálně, parenterálně, například intravenózně, rektálně, inhalačně nebo topicky, přičemž preferovaná forma aplikace závisí na konkrétním případě, například na projevech léčeného onemocnění.
Volba pomocných látek, vhodných pro požadovanou lékovou formulaci, je pro odborníka na základě jeho zkušeností běžná. Vedle rozpouštědel, gelovacích látek, čípkových bází, tabletovacích přísad a jiných nosičů účinné látky, se mohou použít například antioxidanty, dispergační prostředky, emulgátory, odpěňovadla, ochucovací přísady, konzervanty, sulubilizátory, látky pro docílení depotního účinku, pufry nebo barviva.
« ·
K dosažení výhodného terapeutického účinku se sloučeniny vzorce I mohou také kombinovat s jinými látkami s léčivým účinkem. Tak při terapii poruch oběhového systému srdce jsou možné výhodné kombinace s látkami, aktivními vůči těmto poruchám. Jako takoví výhodní kombinační partneři přicházejí v úvahu například jiná antiarytmika, tedy antiarytmika I. třídy, II. třídy nebo III. třídy, jako například blokátory IKs-kanálu nebo IKr-kanálu, například dofetilid, nebo dále látky snižující krevní tlak jako jsou ACE-inhibitory (například enalapril, captopril, ramipril), antagonisté angiotenzinu, aktivátory K+-kanálu, i blokátory alfa- a beta-receptorů, ale též sloučeniny se sympatomimetickým a adrenergním účinkem, právě tak jako inhibitory výměny Na+/H+, antagonisté kalciového kanálu, inhibitory fosfodiesterázy a jiné látky s pozitivně inotropním účinkem, jako například glykosidy digitalisu, nebo diuretika.
Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smísí s vhodnými přísadami jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a obvyklými metodami se připraví vhodné aplikační formy jako tablety, dražé, zasouvací tobolky, nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče je možno použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosu nebo škrob, zvláště kukuřičný škrob. Přitom je možno přípravu provádět cestou suchého i vlhkého granulátu. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla připadají v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Jako rozpouštědla pro vodné nebo alkoholické roztoky lze použít například vodu, ethanol nebo cukerné roztoky nebo jejich směsi. Další pomocné látky, vhodné i pro jiné aplikační formy, jsou například polyethylenglykoly a polypropylenglykoly.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny, a podle potřeby i látky pro tento účel obvyklé jako solubilizátory, emulgátory nebo další pomocné látky, převedou na roztok, suspenzi nebo emulzi. Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné solí se mohou také lyofilizovat a získané lyofilizáty se mohou použít například pro přípravu preparátů pro injekce nebo infuze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologické roztoky chloridu sodného, nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, a vedle toho i roztoky cukrů jako je glukosa nebo mannit, ale také směsi různých zmíněných rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinných sloučenin vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle jako je zvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Formulace může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a rovněž hnací plyn. Takový přípravek obvykle obsahuje účinnou látku v koncentraci přibližně od 0,1 do 10 %, zvláště přibližně od 0,3 do 3 % hmotnostních.
Dávkování aplikované účinné látky vzorce I nebo jejích fyziologicky přijatelných solí zaleží na konkrétním případu a jako obvykle se musí přizpůsobit daným okolnostem. Tak přirozeně závisí na četnosti podání a na účinnosti a době účinku sloučenin, nasazených pro terapii nebo profylaxi, ale také na druhu a závažnosti léčené nemoci, právě tak jako na pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální odpovědi léčeného člověka nebo zvířete, a rovněž na tom, zda se jedná o léčbu nebo o profylaxi. Obvyklá denní dávka sloučeniny vzorce I při podání pacientu o hmotnosti přibližně 75 kg obnáší 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti.
Dávka může být aplikována ve formě jediné dávky, nebo může být rozdělena do několika, například do dvou, tří nebo čtyř jednotlivých dávek. Zvláště při terapii akutních případů poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzívní péče, může být výhodné i parenterální podání injekcí nebo infuzí, například dlouhodobou intravenózní infuzí.
Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky:
DMAP 4-dimethylaminopyridin
EDAC hydrochlorid N-ethyl-N'-(3-dxmethylaminopropyl)karbodiimidu
HOBT 1-hydroxy-lH-benzotriazol
Všeobecný předpis 1
Převedení anthranilových kyselin na o-sulfonylaminobenzoové kyseliny reakcí se sulfonylchloridy (analogicky dle Organic Syntheses 1952, 32, 8)
K roztoku 260 g (2,4 mol) uhličitanu sodného a 1 mol příslušné anthranilové kyseliny v 1,5 litru vody se při 60 °C přidá po částech 1,2 mol odpovídajícího sulfonylchloridu. Reakční směs se zahřívá na 60 až 80 °C až do úplného zreagování (přibližně 1 až 6 hodin), přičemž se podle potřeby přidá další sulfonylchlorid. Po ochlazení se reakční směs nalije do 500 ml Gmolární kyseliny solné a vypadlá sraženina se odsaje a vysuší se při 45 °C ve vakuové sušárně. Pokud produkt nevypadne v krystalické formě, izoluje se extrakcí do ethylacetátu.
Předstupeň 1 a
Kyselina 2-(toluen-4-sulfonylamino)benzoová
Podle obecného předpisu 1 se ze 6,85 g kyseliny anthranilové a
10,5 g p-toluensulfonylchloridu získá 9,6 g titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky. MS(ES): 293 (M+l).
Předstupeň 1 b
Kyselina 2-butylsulfonylamino-5-methylbenzoová
Podle obecného předpisu 1 se z 5 g kyseliny 5-methylanthranilové a 6,2 g 2-butansulfonylchloridu získá 4,2 g kyseliny 2-butylsulfonylamino-5-methylbenzoové. MS(ES): 272 (M+l).
Předstupeň 1 c
Kyselina 2-(4-methoxybenzensulfonylamino)-6-methylbenzoová
Podle obecného předpisu 1 se z 1,6 g kyseliny 6-methylanthranilové a 2,3 g 4-methoxybenzensulfonylchloridu získá 1,6 g titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje.
MS(ES): 323 (M+1).
Podle obecného předpisu 1 se mezi jiným syntetizují další předstupně, uvedené v následující tabulce:
Předstupeň Struktura Hmota (ES)
1 d oč 312 (M+1)
1 e 0 [0ί°η 326 (M+1)
1 f CÍ- •’Ό. 310 (M+1)
íg 306 (M+1)
-359» 999*
9*99
9*9
1 h ď *íx 306 (M+1)
1 i 0 CČ I 308 (M+1)
1 j CČ“ 0 -' 278 (M+1)
1 k ό1» T /=\ 0 '- 326 (M+1)
1 t °xk P-Q O -f 312 (M+1)
-36«**· * *
1 m oTO0 -1 326 (M+1)
1 η XČ 22 292 (M+1)
1 o °2Í:: 222 O λ' 322 (M+1)
1 P χΟ- F-ý-F F 376 (M+1)
1 q χά· »?-p- 0 \ 356 (M+1)
-37·« ·**
1 r —9Í” “M O 322 (M+1)
1 s 0 jCČ0H o- 322 (M+1)
1 t 0 \ 352 (M+1)
1 u 0 o X 272 (M+1)
Obecný předpis 2
Převedení sulfonyiaminobenzoových kyselin na odpovídající chloridy kyselin
A) Působením chloridu fosforečného
K suspenzi 8 mmol kyseliny sulfonylaminobenzoové v 15 ml suchého toluenu se při laboratorní teplotě pomalu přidává 9,6 mmol chloridu fosforečného. Směs se míchá 3 hodiny při 50 °C, pak se ochladí na 0 ’C, odsaje se chlorid kyseliny, promyje se trochou toluenu a vysuší se při 45 °C ve vakuové sušárně.
•· ····
Předstupeň 2 a
2-(4-Toluensulfonylamíno)benzoylchlorid
O
Z 9,6 g kyseliny 2-(toluen-4-sulfonylamino)benzoové {předstupeň 1 a) a 8,3 g chloridu fosforečného se získá 7,5 g titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.
MS(ES, detegováno jako methylester po přídavku methanolu): 306 (M+l).
B) S thionylchloridem mmol sulfonylaminobenzoové kyseliny se zahřívá se 6 ml thionylchloridu 3 hodiny na 60 °C, reakční směs se odpaří a zbytek se dvakrát odpaří s toluenem.
Předstupeň 2 b
Chlorid kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonylamino)benzoové
O
Ze 2,4 g kyseliny 2-(4-methoxybenzensulfonylamino)benzoové a ml thionylchloridu se získá 2,2 g titulní sloučeniny.
MS(ES, detegováno po přidání methanolu jako methylester): 322 (M+l).
·« ··* * ·· ·· ···· • « · · · · «· ·
Podle obecného předpisu 2 (varianta A nebo B) se mezi jiným připraví další předstupně, uvedené v následující tabulce:
Předstupeň Struktura imota (ES po přídavku metha nolu k chloridu kyseliny) Detekce methylesteru
2 c 0 oč' 326 (M+1)
2d 0 cč NH 340 (M+1)
2e O.· '•O. 324 (M+1)
2f 0 íYci 320 (M+1)
• » »··· »v ·· ···*
2g cl· 1 320 (M+1)
A A
2 h 1 0 336 (M+1)
A A,
M Ύ 1
0 I A X 1
2 i 0 II 292 (M+1)
Π x,
M Xh
o <4- 1 O
2j I O 340(M+1)
ΓΎ ^Cl
NH r A 0 v =\
0 J>-Cl
2 k 0 II 326 (M+1)
CY X Cl
0 A)
·· ·*· • · ·
-41·««· ·· • * · · «9 99
21 0 340 (M+1)
Cl? c? =4- 0 21
2 m 0 fl 306 (M+1)
iV Cl
o,^ 0 -
2 η l 0 336 (M+1)
°> rV>,
l _/X
o4- 0 ~\j~
2o l 0 II 390 (M+1)
°J pA 21
l \ F^\
0^“ -q
f-^f F
2p 0 ll 370 (M+1)
CK ííV Cl
»4 /=\
0 \
-42• · · · · ·
2q /? 336 (M+1)
O '— 0
2 r 0 OÓ“ 336(M+1)
2 s W” °4 y ° °\ > 366 (M+1)
2t xč 0 286 (M+1)
2 u OÍ; \ 0 // 0 286 (M+1)
Obecný předpis 3 A
Příprava sekundárních aminů redukční aminací
0,18 mmol primárního aminu se rozpustí ve 200 ml methanolu, přidá se 0,09 mmol aldehydu, 0,18 mmol kyanoborohydridu /to * · · ·*···· ”4j~ ··*· *♦ ··· · ·♦ · sodného a 0,18 mmol ledové kyseliny octové a směs se míchá 6 hodin, při laboratorní teplotě. Směs se zahustí, vyjme se do ethylacetátu a promyje se dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí a zbytek se destiluje ve vysokém vakuu. V případě málo těkavých sekundárních aminů se oddestilují těkavé podíly, zbytek se rozpustí se směsi ethertetrahydrofuran, přidá se etherický roztok chlorovodíku a vypadlý hydrochlorid se odsaje, promyje se etherem a vysuší se. Získané sekundární aminy se bez dalšího čištění použijí pro reakce se sulfonylaminobenzoylchloridy nebo se sulfonylaminobenzoovými kyselinami.
Předstupeň 3 a
Benzyl-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)amin
Podle obecného předpisu se reakcí 19,4 g benzylaminu s 10 g 2-formyl-l-methylimidazolu získá 20,5 g hydrochloridu.
MS(ES+): m/z = 202 (M+l).
Předstupeň 3 b
Benzylpyridin-3-yImethylamin
Podle obecného předpisu se ze 4,32 g 3-pyridylmethylaminu a 2,12 g benzaldehydu po „kugelrohr destilaci (0,1 mbar,
130 °C) získá sekundární amin (2,8 g).
MS(ES+): m/z = 199 (M+l).
·· ···· ·· «···
Předstupeň 3 c
Benzyl-(3-imidazol-l-ylpropyl)amin
Podle obecného předpisu se ze 12,5 g 3-imidazol-l-ylpropylaminu a 5,3 g benzaldehydu po „kugelrohr destilaci (0,1 mbar, 130 °C) získá sekundární amin (3,5 g).
MS(ES+): m/z = 216 (M+1).
Podle obecného předpisu 3 B se mezi jiným připraví další předstupně, uvedené v následující tabulce:
Předstupeň Struktura Hmota
3d qx 188 (M+1)
3 e H N\A 199 (M+1)
3f xx 204 (M+1)
3g 202 (M+1)
3h 238 (M+1)
3 i Qtr-v 162 (M+1)
3j 163 (M+1)
99 ·«·· • 9 · 99 ···*
9 • *· · » • 9 9
• • • 9 · • 9 9
•
• a « • 9 999 ·· 99 I*
3 k 177 (M+1)
3o τχα, 231 (M+1)
3p Cn~o 214 (M+1)
3q 211 (M+1)
3r 199 (M+1)
Všeobecný předpis 3 B
Příprava α-rozvětvených aminů z ketonů
K roztoku 200 mmol hydroxylamoniumchloridu a 200 mmol octanu sodného ve 120 ml vody se přidá při 30 °C roztok 67 mmol příslušného ketonu ve 120 ml ethanolu a směs se zahřívá na 60 °C až do úplného zreagování (1 až 3 hodiny). Po ochlazení se reakční směs zředí vodou a vypadlý oxim se odsaje nebo v případě nutnosti se izoluje extrakcí. Získaný produkt se rozpustí ve 100 ml methanolu, 100 ml tetrahydrofuranu a 10 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a podrobí se hydrogenací na Raneyově niklu při laboratorní teplotě a atmosférickém tlaku až ustane absorpce vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru a zahuštění reakční směsi se získá příslušný amin, který se v případě potřeby přečistí chromatograficky.
· Β <
• Β ΒΒ
-46·· ΒΒΒΒ ι · · • Β
BBB ΒΒΒΒ ··
BB
Předstupeň 3 1
1-BenzyIpropylamin
Podle obecného předpisu 3B se z 10 g l-fenyl-2-butanonu získá
4,5 g titulní sloučeniny.
Předstupeň 3 m
1-Pyridin-4-ylpropylamin
Podle obecného předpisu 3 B se z 10 g 4-propionylpyridinu získá 10,2 g titulní sloučeniny.
Předstupeň 3 n l-Pyridin-3-yIpropylamin
Podle obecného předpisu 3 B se z 1 g 3-propionylpyridinu získá 0,9 g titulní sloučeniny.
-47Předstupeň 3 s
Hydrochlorid 1-cyklopropyl-1-fenylmethylaminu ·«* · ··
a) N-(Cyklopropylfenylmethyl)formamid
Směs 14,8 g (0,1 mol) cyklopropylfenylketonu, 11,4 ml (0,3 mol) kyseliny mravenčí a 20 ml (0,5 mol) formamidu se zahřívá 18 hodin na 160 °C. Po zchladnutí se k reakční směsi přidá 100 ml vody a extrahuje se dvakrát po 50 ml etheru. Etherická fáze se promyje 50 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Získá se 13,6 g (77,4 mmol) žlutého oleje.
b) Hydrochlorid 1-cyklopropyl-l-fenylmethylaminu
13,6 g (77,4 mmol) N-(cyklopropylfenylmethyl)formamidu (viz a) se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem se 100 ml 2N HCi. Po zchladnutí se směs extrahuje dvakrát po 50 ml dichlormethanu a vodná fáze se zahustí. Zbytek se vyjme do 30 ml 2-propanolu, zahřeje se k varu a nechá se stát v lednici přes noc. Vypadlé krystaly hydrochloridu 1-cyklopropyl-l-fenylmethylaminu (3,85 g, 21 mmol) se odsají a vysuší se ve vakuové sušárně.
Předstupeň 3 t
Hydrochlorid cyklopropylpyridin-2-ylmethylaminu
-48·· · *
a) Cyklopropylpyridin-2-ylmethylenamin
Ke 100 ml (160 mmol) roztoku n-butyllithia ve 300 ml diethyletheru se při -70 °C přikape během 20 minut roztok 25 g (157,5 mmol) 2-brompyridinu ve 100 ml diethyletheru. Tmavě červený roztok se míchá 5 hodin a pak se k němu přidá 8,8 g (131 mmol) nitrilu kyseliny cyklopropankarboxylové ve 100 ml etheru. Směs se míchá 30 minut při -70 “C, zahřeje se na laboratorní teplotu a míchá se dalších 30 minut. Pak se přidá 15 g Na2SO4.10H2O a míchá se ještě jednu hodinu. K červenému roztoku se přidá Na2SO4, zfiltruje se a zahustí. Zbytek se podrobí „kugelrohr destilaci a jímá se produkt, vroucí při 75 až 120 °C/0,3 mbar. Získá se tak 18,6 g {127 mmol) světle žlutého oleje, který se uchovává při -18 °C.
b) Hydrochlorid cyklopropylpyridin-2-ylmethylaminu
2,72 g (18,6 mmol) cyklopropylpyridin-2-ylmethylenaminu (viz pokus a) se rozpustí ve 35 ml suchého methanolu. Při 0 °C se po částech přidá 0,69 g (18,6 mmol) NaBH4, směs se míchá 30 minut při 0 °C, 2 hodiny při laboratorní teplotě, pak se nastaví přídavkem 1M HCI na pH 3, methanol se odpaří na rotační odparce a zbytek se lyofilizuje. Získá se 8,8 g hydrochloridu cyklopropylpyridin-2-ylmethylaminu ve směsi s anorganickými solemi a kyselinou boritou.
Předstupeň 3 u
Hydrochlorid cyklopropylpyridin-3-ylmethylaminu
-49• *
a) Cyklopropylpyridin-3-ylmethylenamin
Podle předpisu pro předstupeň 3 p se z 8,8 g (131 mmol) nitrilu kyseliny cyklopropankarboxylové, 25 g (157,5 mmol) 3-brompyridinu a 173 mmol roztoku n-butyllithia po „kugelrohr destilaci (130 °C/0,2 mbar) získá 7,5 g (51 mmol) iminu ve formě žlutého oleje.
b) Hydrochlorid cyklopropylpyridin-3-ylmethylaminu
Podle předpisu pro předstupeň 3 p se ze 7,5 g (51,5 mmol) iminu (viz pokus a) a 1,9 g (51,4 mmol) NaBH4 získá 16,6 g hydrochloridu cyklopropylpyridin-3-ylmethylaminu ve směsi s anorganickými solemi a kyselinou boritou.
Předstupeň 3 v
1-(5-Methylfuran-2-yl)propylamin
Ke směsi 5 g (36 mmol) 2-methyl-5-propionylfuranu a 28,2 g (366 mmol) octanu amonného ve 300 ml methanolu se po částech za míchání přidá 11,35 g (180 mmol) kyanoborohydridu sodného a směs se nechá reagovat 18 hodin při laboratorní teplotě. Pak se směs zahustí, přidá se 200 ml dichlormethanu a organická fáze se promyje třikrát po 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Získá se 3,9 g (28 mmol) aminu ve formě světle žlutého oleje.
-50Předstupeň 3 w
Hydrochlorid 1-fenylprop-2-ynylaminu
Sloučenina se připraví popsaným postupem (Bjorn M., Nilsson a spol., J. Heterocycl. Chem. (1989), 26(2), 269-275) Ritterovou reakcí vycházeje z l-fenyl-2-propynylalkoholu a následnou hydrolýzou kyselinou solnou.
Předstupeň 3 x
C-Cyklopropyl-C-(6-methoxypyridin-2-yl)methylamin
a) Cyklopropankarbaldehyd-O-benzyloxim
Směs 6,7 g (95,6 mmol) cyklopropankarbaldehydu, 15,3 g (95,6 mmol) O-benzylhydroxylaminu, 15,7 g (191,2 mmol) octanu sodného a 250 ml ethanolu se míchá 18 hodin při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs zahustí a přidá se Na2SO4. Zbytek se extrahuje třikrát po 50 ml dichlormethanu, organická fáze se zahustí a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se 5 g (28,6 mmol) bezbarvé kapaliny.
b) O-Benzyl-N-[cyklopropyl-(6-methoxypyridin-2-yl)methyl]hydroxylamin
Ke 3,76 g (20 mmol) 2-brom-6-methoxypyridinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá 8,8 ml (22 mmol) roztoku n-butyllithia (2,5 M v toluenu). Po 30 minutách se vzniklý temně červený roztok přidá k roztoku 1,4 g (8 mmol) cyklopropankarbaldehyd-O-benzyloximu (viz pokus a) a 2,52 ml (20 mmol) etherátu fluoridu boritého ve 40 ml toluenu, který byl míchán 15 minut při -78 °C. Reakční směs se míchá 4 hodiny při -78 °C, pak se pomalu ohřeje na laboratorní teplotu, rozloží se vodou a zalkalizuje se nasyceným roztokem Na2CO3. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje toluenem a spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyjme do 12 ml acetonitrilu, nerozpustné podíly se oddělí a produkt se izoluje preparativní HPLC. Výtěžek 650 mg produktu ve formě červeného oleje.
c) C-Cyklopropyl-C-(6-methoxypyridin-2-yl)methylamin
650 mg (2,3 mmol) O-benzyl-N-[cyklopropyl-(6-methoxypyridin-2-yl)methyl]hydroxylaminu (viz pokus b) se rozpustí v 18 ml ledové kyseliny octové a roztok se zředí 18 ml vody. Přidá se 3,3 g zinkového prachu a suspenze se podrobí reakci v ultrazvukové lázni po dobu 24 hodiny. Směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku, která se pak promyje zředěnou (1:1) kyselinou octovou. Filtrát se částečně odpaří, nastaví se na pH 11 přídavkem nasyceného roztoku Na2CC>3, extrahuje se třikrát po 100 ml dichlormethanu, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Získá se 0,4 g (2,2 mmol) produktu ve formě tmavočerveného oleje.
-52Obecný předpis 4 A
Příprava amidů 2-aminobenzoových kyselin z 2—nitrobenzoových kyselin
Příslušná 2-nitrobenzoová kyselina se nejdříve převede na amid 2-nitrobenzoové kyseliny reakcí s daným aminem podle obecných předpisů 2 a 5. Pak se amid 2-nitrobenzoové kyseliny (4 mmol) hydrogenuje v 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml methanolu v přítomnosti 10% palladia na uhlí (na špičku špachtle) pří laboratorní teplotě a atmosférickém tlaku. Pak se odsaje katalyzátor a filtrát se zahustí, čímž se získá odpovídající amid 2-aminobenzoové kyseliny.
Tímto způsobem se syntetizuje mezi jiným i následující předstupeň:
Předstupeň Struktura Hmota
4 a z— 318 (M+1)
Obecný předpis 4 B
Příprava amidů 2-aminobenzoových kyselin z anhydridu kyseliny isatinové
Roztok 20 mmol anhydridu kyseliny isatinové a 22 mmol odpovídajícího aminu v 75 ml dimethylformamidu se zahřívá na 60 °C až do úplného zreagování. Reakční směs se rozloží 100 ml vody a produkt se odsaje nebo se izoluje extrakcí.
-53Předstupeň 4 b (S)-2-Amino-N-{1-fenylpropyl)benzamid
Podle obecného předpisu 4 b se ze 3 g (S)-1-fenylpropylaminu a 3,2 g anhydridu kyseliny isatinové po 2 hodinách při 60 °C získá 3,4 g titulní sloučeniny.
Obecný předpis 5
Reakce sulfonylaminobenzoylchloridů s aminy
K roztoku 0,66 mmol daného aminu a 0,9 mmol triethylaminu ve 3 ml methylenchloridu se přidá 0,6 mmol příslušného sulfonylaminobenzoylchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě a zředí se 5 ml vody a 10 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje 1 M kyselinou solnou a pak nasyceným roztokem bikarbonátu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu a je-li to nutné, produkt se přečistí preparativní HPLC nebo sloupcovou chromatografií.
Příklad 1 (S)-2-Fenylsulfonylamino-5-chlor-N-(1-fenylethyl)benzamid
Cl
Podle obecného předpisu 5 se z 2-fenylsulfonylamino-5-chlorbenzoylchloridu a (S)-(-)-1-methylbenzylaminu získá 61 mg titulní sloučeniny.
MS(ES+): m/z = 415 (M+l).
Příklad 2 (R)-2-Fenylsulfonylamino-5-chlor-N-(1-fenylethyl)benzamid
Podle obecného předpisu 5 se z 2-fenylsulfonylamino-5-chlorbenzoylchloridu a (R)-(+)-1-methylbenzylaminu získá 160 mg titulní sloučeniny.
MS(ES+): m/z = 415 (M+l).
Příklad 3 (S)-2-Fenylsulfonylamino-5-chlor-N-(1-fenylpropyl)benzamid
o=s=o
Podle obecného předpisu 5 se z 2-fenylsulfonylamino-5-chlorbenzoylchloridu a (S)-{-)-1-ethylbenzylaminu získá 140 mg titulní sloučeniny.
MS(ES+): m/z = 429 (M+l).
Příklad 4 (R)-2-Fenylsulfonylamino-5-chlor-N-(1-fenylpropyl)benzamid
Podle obecného předpisu 5 se z 2-fenylsulfonylamino-5-chlorbenzoylchloridu a (Ξ)-(-)-1-ethylbenzylaminu získá 130 mg titulní sloučeniny.
MS(ES+): m/z = 429 (M+l).
Příklad 5 (S)-2-Fenylsulfonylamino-5-chlor-N-[1-(4-methoxyfenyl)ethyl]benzamid
Podle obecného předpisu 5 se z 2-fenylsulfonylamino-5-chlorbenzoylchloridu a (S)-(-)-1-(4-methoxyfenyl)ethylaminu získá 136 mg titulní sloučeniny.
MS(ES+): m/z = 445 (M+l).
Příklad 6 (R)-2-Fenylsulfonylamino-5-chlor-N-[1-{4-methoxyfenyl)ethyl]benzamid
Podle obecného předpisu 5 se z 2-fenylsulfonylamino-5-chlorbenzoylchloridu a (R)-(+)-1-(4-methoxyfenyl)ethylaminu získá 112 mg titulní sloučeniny.
MS (ES+): m/z = 445 (M+1).
Příklad 7
2-Fenylsulfonylamino-5-chlor-N-(fenylpyridin-2-ylmethyl)benzamid
Podle obecného předpisu 5 se z 2-fenylsulfonylamino-5-chlorbenzoylchloridu a C-fenyl-C-pyridin-2-ylmethylaminu získá 211 mg titulní sloučeniny.
MS (ES+): m/z = 478 (M+1).
Příklad 8
N-Benzyl-N-pyridin-3-ylmethyl-2-(toluen-4-sulfonylamino)benzamid
Podle obecného předpisu 5 se z 0,93 g 2-p-toluensulfonylaminobenzoylchloridu a 0,65 g benzylpyridin-3-ylmethylaminu {předstupeň 3 b) získá 1,1 g titulní sloučeniny. Po přidání etherického roztoku HCI se sloučenina izoluje jako bílá sůl.
MS(ES+): m/z = 472 (M+l).
Podle obecného předpisu 5 se mezi jiným připraví následující další příklady:
Příklad Struktura Hmota (ES)
9 ÁQ 425 (M+1)
10 QC CHS XnA^ch3 ''Ο. CI 443 (Μ+1)
11 ς 421 (Μ+1)
ά -^Α
12 ς -cHrr 401 (Μ+1)
σ -^Α
13 r Ί 387 (Μ+1)
ό
14 ς °γΝ ^VCHl 391 (Μ+1)
,-ό φΑ*
•A A · A*
15 9 419 (M+1)
16 9 435 (M+1)
17 Q ;y,.c> αΆ9 o 393 (M+1)
18 9 c-99 o 421 (M+1)
• tt tttttttt
19 CjkjAH, Ν,,Ο T n —s' /pýp 0 t h3c 425 (M+1)
20 ί-ΛΌ X/X/CH, K3c N 3 353 (M+1)
21 η Λθ αΛψ ch3 373 (M+1)
22 CHj oí· 1 o—s—o í’ Cl 407 (M+1)
·© ···« • a a a a © ’61···© a a
AA AA Α· • A A AA ··««
• A A A A A A A A
• * A A A A A A
A
AA AA • A AA· • » ·· AA
26 o„ A-- ch3 xr NX \\ V 439 (M+1)
27 CH, °\/X/CHJ 447 (M+1)
0 N\\ ii i 0
N n
v
<x ch3
28 o ch3 395 (M+1)
0 i vy vX
tÁCH5
29 0 <^ϊ| 489 (M+1)
Xf ‘N ΎΧ
cAA 1 A
ch3
30 9 α I Ν-'-Ο Α=ό 0<c7>° '“' η. 475 (Μ+1)
31 οΡ 477 (Μ+1)
xC-o Ν \_/
Μ '' Cl,
32 489 (Μ+1)
V
Μ '' Cl,
33 ρ 472 (Μ+1)
(Í^V S ρ_/=\
ο. -ο 'a,
•a v·aa
34 c // 436 (M+1)
ox x0 ι 'Ό —Ν XCHa
35 Π 511 (M+1)
?,Γ
Ο
CC 0ΟςΟ0 Ν ΊΥ
ΧΛ ch3
36 Ο 475 (M+1)
χΑ 5
o °Λ°Υ
Μ CH,
37 Ο 435 (M+1)
0 ^^7 ν*γ>
Ο XCH5
• ·
-65• · * ««
38 /61 (M+1)
^-'1 ^oz X,
39 íí 503 (M+1)
ii T
x— 0
( Jč°$< N č Λ
1 ^^CH,
40 h3cx 3 N ° / 0 /=N 489 (M+1)
h< rT^rN 1 a\
0ck,
41 H3Cx z 3 N X 505 (M+1)
ch3 ° / =N
0 θ'ν-ρ'ί' Xx ,0 τΠ
0^ch3
«· ····
42 χΛο ^'ΤΧ, 450 (Μ+1)
43 /=\ Ο N^NCH3 H3c^°xTr#>xír^'N^ 0ϊ' 559 (Μ+1)
44 °^χ 492 (Μ+1)
45 ,8η c,\ /k. X1 ρ—(\ /> Tl XT Ν V—M Β \ Ν χ. 506 (Μ+1)
46 ......,8 Τι ίΓ ν ^Χ 0 ^CH, 490 (M+1)
47 ο 502 (M+1)
cn3 ο
L X °^° // —N
υ t,
48 G 436 (M+1)
y jw ^ΐΠ
Μ XH,
49 Ι ϊΛι Π 450 (M+1)
y j v
U ^ch3
50 O 488 (M+1)
50=
^N SY% -N
-o'CH·
Obecný předpis 6
Reakce sulfonylaminobenzoových kyselin s aminy
K roztoku 0,42 mmol příslušmé sulfonylaminobenzoové kyseliny, 0,44 mmol HOBT a 0,44 mmol EDAC v 5 ml tetrahydrofuranu se při
-690 °C přikape 0,44 mmol příslušného aminu a směs se míchá při laboratorní teplotě 4 až 12 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se zředěnou kyselinou solnou a pak roztokem bikarbonátu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu se získá odpovídající amid, který se v případě potřeby přečistí preparativní HPLC.
Příklad 54
2-(Butylsulfonylamino)-N-cyklohexyl-5-methylbenzamid
Ze 200 mg kyseliny 2-butylsulfonylamino-5-methylbenzoové (předstupeň 1 b) a cyklohexylaminu se podle obecného předpisu 6 získá 184 mg titulní sloučeniny.
MS (ES+): m/z = 353 (M+1).
Podle obecného předpisu 6 se mezi jiným připraví následující další příklady:
Příklad Struktura Hmota
55 »9 1 o=s=o 375 (M+1)
56 0 ť 409 (M+1)
Ό
II 1
57 403 (M+1)
Y
°Φο
58 f Y n 375 (M+1)
k
4°
Obecný předpis 7
Reakce amidů 2-aminobenzoových kyselin se sulfonylchloridy
K roztoku 0,2 mmol příslušného amidu 2-aminobenzoové kyseliny (předstupeň 4) a 0,6 mmol pyridinu v 5 ml methylenchloridu se při 0 °C přikape roztok 0,3 mmol odpovídajícího sulfonylchloridu ve 2 ml methylenchloridu a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Organická fáze se promyje vodou, zředěnou kyselinou solnou a roztokem bikarbonátu sodného a získaný surový produkt se podle potřeby přečistí preparativní HPLC.
-71Tímto způsobem se mezi jiným získají následující produkty:
• · ·Φ· ·
Příklad Struktura Hmota
59 oč1 o=s=o ók Ό 409 (M+1)
60 oč»1 0=s=o T Ό 409 (M+1)
61 0 'Ί co Ο:έ=Ο Ό 445 (M+1)
62 Ό 445 (M+1)
-729*91 • 9 I • 9 9 *··» · I
63 0 A 425 (M+1)
sí?' A. Yl Άη 0=s=0 Ól v o
64 A jC H' Άη ο=έ-ο X) 425 (M+1)
ΓΪΙ
Λ
65 X r Άη rl 488 (M+1)
A M
o=s=o
vS
AJ
A
66 ¥%' '^NH o=s=o rAi 463 (M+1)
A
O
cf3
67 θό v o=s=o ό F,C'° 479 (M+1)
68 oVo o=s=o ó Cl 429 (M+1)
69 Ci » o 0=^0 395 (M+1)
70 X? ^^nhX^n <4=°O /) 488 (M+1)
*♦ ··*·
-74• · · *
71 ’9 OČx Λ 438 (M+1)
72 x.9 o=j=°0 O 486 (M+1)
73 QÓVs °=r° 361 (M+1)
74 fvS cl ”9 389 (M+1)
·*»»
-75• *
75 472 (M+1)
76 oóv o=š=o X' 439 (M+1)
77 qAh V) o=s=o ó 423 (M+1)
3-Methylbutylsulfonylchlorid, potřebný pro příklad 74, se připraví tak, že 3-methylbutylbromid se podrobí reakci s roztokem siřičitanu amonného za refluxu a vzniklá sulfonová kyselina se chloruje chloridem fosforečným na sulfonylchlorid.
Analogicky k výšeuvedeným příkladům, za použití jednoho nebo několika obecných předpisů 1 - 7 se dále připraví následující sloučeniny:
·* ···*
Příklad Struktura Hmota
78 o / _ h jw 409 (M+1)
79 Z— 472 (M+1)
80 P- ň Rvo N \ 485 (M+1) ,
81 ϊΒ, \ζχΛΙ S-ζ O y i %.«° N 493 (M+1)
82 § A=> 0 Λ %^° 465 (M+1)
83 .0 \i J U“U 474 (M+1)
ΦΦ φφφφ •Φ φφφφ
-ΊΊ-
84 ,χ οΧΧ χχ 478 (Μ+1)
85 χ/> h JL%*° Δ+α 425 (Μ+1)
86 ΓΧ%«° Η 1 “'XX 460 (Μ+1)
87 Αχ 486 (Μ+1)
88 ....., χ Ν Τ°Χ° χ\ Axqú 503 (Μ+1)
·· ···
-78·*♦· ·· ·*·· ·« • · * * • * • · • Φ
89 509 (Μ+1)
ο / Α α Ν\
Urve Η č Ν j
90 I 0 439 (Μ+1)
οχ ίΡύ ň' Α
°tx J \.
91 I ο 457 (Μ+1)
0 /γΥ Η
ΝΗ (I Άρ
°Κ λ S.
92 I οχ po 453 (Μ+1)
θ^ι X
93 i 0 451 (Μ+1)
Οχ ίγΐ τ
ΝΗ [
ύ \
·· ····
94 ¢0 υ ”+0 407 (M+1)
95 Δη 431 (M+1)
96 'θΎ 455 (M+1)
97 $ z° 455 (M+1)
98 & σ 6 395 (M+1)
·· *···
99 ΧόΧ X 439 (M+1)
100 XX 483 (M+1)
101 1 JL°^0 \ Χλ 504 (M+1)
102 yJíBj 479 (M+1)
103 οφγ Xr % Ϊ XX 439 (M+1)
·· 999· • 9 • 9 9
-8199
9···
104 „A «,-Ν Χτ X If^jJ F 443 (Μ+1)
105 Q, °^Φ 395 (Μ+1)
106 F<ó υ ο=έ=ο Φ CI 447 (Μ+1)
107 X Γη Ά ^χχ 511 (Μ+1)
·* ··· · ♦ · *·«·
-82« *···
108 °'SIP 497 (M+1)
109 ό θΥ °’X 493 (M+1)
110 ’~xx 496 (M+1)
111 xX H J %*° N N 473 (M+1)
112 • P • Ό. 461 (M+1)
*· «··« • · · • »
-83• · · • * • · * « é ·· · ·· ·*«· • · « • · « · ·· ··
113 450 (M+1)
114 389 (M+1)
115 0=^0 427 (M+1)
116 P 465 (M+1)
Podle obecného předpisu 5 se připraví následující další příklady:
-84• tt tttt
Příklad Struktura Hmota (ES)
117 504 (M+1)
118 Cv^O fjIH N •'a 487 (M+1)
119 I s—J onx 484 (M+1)
120 °^Y> °Ia 480 (M+1)
121 °nx 476 (M+1)
-8599 ··♦· »9 9 9··
122 Ol v NH o Ν—Λ A A XN 1 X 465 (M+1)
123 f 453 (M+1)
1 j
ifV\
Ά
0
124 1 fí 452 (M+1)
Wn' ίΓΟ
^Ά.% °0
125 0 402 (M+1)
YTYr N' LA H jjo nY
126 0 436 (M+1)
Οί^Τ'Ν (1 1 h °o (OO J
-86·* ·a♦ a aa
127 ° Y γ H Λ Q o / 432 (M+1)
128 ΥΛ 385 (M+1)
0
AAiN LX H
1
°f°
129 0 1 432 (M+1)
Υχ hr YX
OL. H I •L A N O 1
°'t? l
130 0 II i 409 (M+1)
Pyn~
o
NH |
°x 5
-879 09 9
131 t O I ° Υ 452 (Μ+1)
Ι η || 1 Ν
°?χ λ
132 Ο 402 (Μ+1)
1 Η ι |Γ Λ Ν
0
133 0 I Π 440 (Μ+1)
Λ -Δνη 1 V -Μ
χ > Ν
134 0 468 (Μ+1)
Z°x 1Λ Η ΝΗ ί 0
| σ
·* ···*
135 ° Η Ί η °X 443 (Μ+1)
136 393 (Μ+1)
Podle obecného předpisu 6 se připraví následující další příklady:
Příklad Struktura Hmota (ES)
137 (Τ N^S 0 l Οχρ o--s=o \ 406 (Μ+1)
• « • · · « » »
• · · * *
138 xXs^ °=H 404 (M+1)
139 Ν'χ AA I <.S.> crpo í> 470 (M+1)
140 Q I.NH AA I 0Í° 492 (M+1)
141 A fl^N 454 (M+1)
I oTo 9
142 fj y Οι 454 (M+1)
*γ XJ
Οχ,
Λ
Ύ
143 f 417 (M+1)
\ o- y— n _/ H -O-B í
0Λ ° 0
144 ° y - 390 (M+1)
XXr Π H 0
X
Poctle obecného předpisu 7 se připraví následující další příklady:
Příklad Struktura Hmota (ES)
146 P b °í° ' 377 (M+1)
147 q chirální OcO °7° 377 (M+1)
148 q chirální 'xpPo 391 (M+1)
Příklad 152
5-Hydroxy-N-(1-fenylpropyl)-2-(toluen-4-sulfonylamino)benzamid
Sloučenina se získá ze sloučeniny příkladu 90 rozštěpením methyletheru bromidem boritým.
• *· ·
Farmakologické studie
Lidské Kvl.5-kanály se exprimují v oocytech Xenopus. Za tím účelem se nejprve oocyty z Xenopus laevis izolují a defolikulují. Pak se do těchto oocytů injikuje RNA, kódující in vitro syntetizovanou Kvl.5. Po 1 až 7 dnech exprese Kvl.5-proteinu se na oocytech změří Kvl.5-proudy za použití dvoumikroelektrodové techniky „voltage-clamp. Kanály Kvl.5 se přitom zpravidla aktivují skoky napětí na 0 mV a 40 mV, trvajícími 500 ms. Lázeň se promyje roztokem následujícího složení: NaCl 96 mM, 2 mM KC1, 1,8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM HEPES (titrováno NaOH na pH 7,4). Experimenty se provádějí při laboratorní teplotě. Získání dat a jejich analýza se provádí za použití následujících přístrojů: zesilovač Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA) a D/A měnič a software MacLab (AD Instruments, Castle Hill, Austrálie). Sloučeniny podle vynálezu se při testu v přidávají různých koncentracích do lázně. Účinky sloučenin se vypočítají jako procentuelní inhibice kontrolního Kvl.5-proudu, který se získá, když k roztoku není přidána žádná sloučenina. Data se pak extrapolují za použití Hillovy rovnice, čímž se stanoví inhibiční koncentrace IC50 pro dané sloučeniny.
Tímto způsobem se stanoví hodnoty IC5o pro níže uvedené sloučeniny:
Příklad č. IC50 [μΜ]
1 5,5
2 8,2
3 2,8
4 4,1
« · · · · ·
-94·· ·
5 4,5
6 8.2
7 5,1
8 0,9
9 4,9
10 2,5
11 8,0
12 5,4
13 10,0
14 8,5
15 7,8
16 6,4
17 7,5
18 6,7
19 4,2
20 7,7
21 5,2
22 4.8
23 5,0
24 3,0
25 3,4
26 0,6
27 5,6
28 3,2
29 5.1
30 0,7
31 2,6
32 8,5
33 6,5
34 3,1
35 2.0
36 2,0
37 1.9
38 1,6
39 > 10
40 0,8
41 1,9
42 5,0
43 5,4
44 2.9
45 2,5
46 1,2
47 4,7
48 > 10
49 6,3
50 0,7
51 3,6
52 3,0
53 2,5
54 4,0
55 4,6
56 10,0
57 5,0
58 >10
59 1,7
60 0.7
61 5,6
62 3,5
63 1,7
64 0,6
65 4,8
66 4,0
-96• φ φ • Φφφ »··* * * φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ·
67 5,8
68 2,9
69 1,3
70 3,8
71 6,9
72 5,0
73 3,1
74 1.7
75 2,9
76 4,7
77 2,6
78 2,7
79 0,7
80 1,2
81 0,4
82 3,2
83 1,9
84 1,0
85 5,2
86 1,8
87 6,0
88 3,9
89 3,2
90 0,5
91 0,8
92 0,9
93 1,1
94 1.0
95 0,7
96 1.0
97 0,9
98 2,0
99 0,9
100 1,6
101 0,9
102 0,7
103 1,4
104 1.0
105 2.6
106 3,8
107 0,9
108 1.2
109 1,1
110 1,0
111 1.7
112 0,5
113 2,6
114 1,4
115 2,4
116 1,1
117 2,4
118 2,2
119 2,7
120 1,4
121 0,6
122 1,2
123 2,9
124 1,0
125 1,8
126 0,6
127 3,3
128 2,2
-98«* ·♦·♦ » · ·
129 1.3
130 0.7
131 0.7
132 1.0
133 1.4
134 0,9
135 1,2
136 0,9
137 2,4
138 1.8
139 1.0
140 1.4
141 1,1
142 0.7
143 3,6
144 2,8
145 2,6
146 2.5
147 3.8
148 2.1
149 2,2
150 0,3
151 1,5
152 2,6
-99PATENTOVÉ

Claims (15)

  1. NÁROKY
    1. Sloučeniny vzorce I kde
    R(l) je skupina
    R9 R10 R\ X
    N A I
    E^°
    I
    R11
    R9. R12
    X
    N A n R9 R10 R13V X
    N A
    E
    I
    R11 (i:
    , R8s A nebo V%15
    E
    I
    R11
    A je skupina -CnH2n-; n je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; 0 je atom kyslíku; D je vazba nebo atom kyslíku; E je skupina -CmH2m-; m je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; R(8) je atom vodíku, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo atomy uhlíku nebo skupina CpH2p-R(14); P je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; Rd .4) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6
    atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty ·* ····
    -100- zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(9) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3, 4,
    5 nebo 6 atomy uhlíku;
    R(10) je atom vodíku, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo
    6 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NOj, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(ll) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, pyridylová
    -101•· ···· • · ··· · skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina nebo pyrimidylová skupina, přičemž fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina nebo pyrimidylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(12) je alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3/ skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    -102R(13) je skupina CpH2p-R (14 ' ) ;
    p je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
    R(14') je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(15) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku;
    R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
    R(3) je alkylová skupina s 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo naftylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo naftylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny
    -103-
    NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(4) , R(5) , R(6) a R(7) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina OCHF2, skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
    právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde R(l) je skupina
    RftR9\ZRW R9v yR12 R8\Xa-0e-R11
    R9. R10 nebo R13. X N A
    A je skupina -CnH2n_;
    n jeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
    O je atom kyslíku;
    D je vazba nebo atom kyslíku;
    E je skupina -CmH2m-;
    m jeO, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
    R(8) je atom vodíku, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupina CpH2p-R(14) ;
    -104R(9)
    R (10) • · · · · · · «* · · · * · · · p j e 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
    R(14) je eykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3, 4,
    5 nebo 6 atomy uhlíku;
    je atom vodíku, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, eykloalkylová skupina se 3, 4, 5 nebo
    6 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo • * ···»
    -105-
    4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(ll) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány
    1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1,
    2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny . 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(12) je alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylové skupina přičemž arylová skupina a heteroarylové skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    -106R(13) je skupina CpH2p-R (14 ' ) ;
    p je O, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
    R(14') je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylové skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylové skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methyisulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
    R(3) je alkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny NH2, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny,
    -107• · 99 *
    9 9 methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(4) , R(5) , R(6) a R(7) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina OCHF2, skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina NH2, skupina OH, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylové skupina a methylsulfonylaminová skupina;
    právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  3. 3. Sloučeniny vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde R(l) je skupina R9X A10 R9K >R12 R9 R10
    TKaA11 R1\.X.^X11
    Ν Ά' t . N'
    A je skupina -CnH2n-;
    n j e 0, 1, 2 nebo 3;
    O je atom kyslíku;
    D je vazba nebo atom kyslíku;
    E je skupina -CraH2m-;
    m je 0, 1, 2 nebo 3;
    nebo
    R(8) je atom vodíku nebo alkylová skupin;
  4. 4 atomy uhlíku;
    R(9) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
    -108• ·
    R(10) je atom vodíku, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku;
    R{11) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(12) je alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(13) je skupina CpH2p-R (14' ) ;
    -109- ...... ..... ** *· p je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
    R {14') je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R(3) je alkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny N02, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    -110-
    R(4) , R(5) , R(6) a R(7) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF3, skupina OCF3, skupina OCHF2, skupina NO2, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina s 1, 2,
    3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulfonylaminová skupina;
    právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    4. Sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 3, kde
    R9. R10
    R{1) je skupina R8^ JXL ^Ch .R11
    N A E
    A je skupina -CnH2n-/' n j e 0, 1 nebo 2; 0 je atom kyslíku; E je skupina -CmH2m-; m je 0 nebo 1; R(8) je atom vodíku nebo alkylová s 4 atomy uhlíku; kupina s 1, 2, 3 nebo R(9) je atom vodíku nebo alkylová 4 atomy uhlíku; skupina s 1, 2, 3 nebo R(10) je atom vodíku nebo alkylová atomy uhlíku; skupina s 1 nebo 2 R(ll) je fenylová skupina,
    přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu
    -111*« ··♦· fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(2) je atom vodíku;
    R(3) je alkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s
    1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1
    2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(4) , R(5), R{6) a R(7) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylová skupina, methylsulfonylové skupina a methylsulfonylaminová skupina;
    právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 3, kde
    R(l) je skupina R8
    R9 R12
    -112»· · ·
    A je skupina -CnH2n-;
    n je O, 1 nebo 2;
    D je vazba nebo atom kyslíku;
    E je skupina -CraH2ra-;
    m j e 0 nebo 1;
    R(8) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
    R(9) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
    R(ll) je fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž fenylová skupina nebo pyridylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(12) je alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo cyklopropylová skupina;
    R(2) je atom vodíku;
    R(3) je alkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s
    -1131, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1,
    2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R (4) , R{5) , R(6) a R(7) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylové skupina, methylsulfonylové skupina a methylsulfonylaminová skupina;
    právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 3, kde
    R9 R10
    R(l) je skupina R13 \Z D R11
    N 7\ e
    A je skupina -0ηΗ2η-;
    n je 0, 1 nebo 2;
    D je vazba nebo atom kyslíku;
    E je skupina -CmH2m-;
    m je 0 nebo 1;
    R(9) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R(10) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku;
    R(ll) je cykloalkylová skupina s 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, fenylová skupina,
    -114φ · φφφφ přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny CN, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(13) je skupina CpH2p-R (14') ;
    p je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    R(14') je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, přičemž arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny 0CF3, skupiny CN, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(2} je atom vodíku;
    R(3) je alkylová skupina s 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, fenylová skupina, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z množiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, •a aaaa a a
    -115• a·* a a a · a a a aa skupiny CF3, skupiny OCF3, skupiny COOMe, skupiny CONH2, skupiny COMe, skupiny OH, alkylové skupiny s
    1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1,
    2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminové skupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminové skupiny;
    R(4), R(5) , R(6) a R(7) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CF3, skupina OCF3, skupina CN, skupina COOMe, skupina CONH2, skupina COMe, skupina OH, alkylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, dimethylaminová skupina, sulfamoylové skupina, methylsulfonylová skupina a methylsulf onylaminová skupina;
    právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami, a popřípadě ještě s jednou nebo několika účinnými látkami.
  9. 9. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro přípravu léčiva s blokačním účinkem vůči K+-kanálu, k terapii a profylaxi onemocnění, zprostředkovaných K+-kanálem.
    -1169··· 99
  10. 10. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii nebo profylaxi poruch srdečního rytmu, jež mohou být vyvolány prodloužením akčního potenciálu.
  11. 11. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii nebo profylaxi „reentry arytmií.
  12. 12. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii nebo profylaxi supraventrikulárních arytmií.
  13. 13. Použití sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro terapii nebo profylaxi atriální fibrilace nebo atriálního flutteru.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinné složky obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a beta-blokátoru, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
  15. 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinné složky obsahuje účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a blokátoru IKs-kanálu, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
CZ20032921A 2001-04-28 2002-04-13 Amidy anthranilových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako antiarytmik a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ20032921A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10121003A DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2001-04-28 Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032921A3 true CZ20032921A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=7683152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032921A CZ20032921A3 (cs) 2001-04-28 2002-04-13 Amidy anthranilových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako antiarytmik a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7235690B2 (cs)
EP (1) EP1385820B1 (cs)
JP (1) JP4231295B2 (cs)
KR (1) KR100865250B1 (cs)
CN (1) CN100522937C (cs)
AR (1) AR033623A1 (cs)
AT (1) ATE528288T1 (cs)
AU (1) AU2002338494B2 (cs)
BG (1) BG108215A (cs)
BR (1) BR0209185A (cs)
CA (1) CA2445341C (cs)
CR (1) CR7099A (cs)
CZ (1) CZ20032921A3 (cs)
DE (1) DE10121003A1 (cs)
EC (1) ECSP034780A (cs)
EE (1) EE05267B1 (cs)
HR (1) HRP20030871A2 (cs)
HU (1) HUP0304043A3 (cs)
IL (2) IL158504A0 (cs)
MA (1) MA27002A1 (cs)
MX (1) MXPA03008419A (cs)
MY (1) MY143521A (cs)
NO (1) NO328872B1 (cs)
NZ (1) NZ529129A (cs)
OA (1) OA12598A (cs)
PE (1) PE20021088A1 (cs)
PL (1) PL363433A1 (cs)
RS (1) RS82003A (cs)
RU (1) RU2283833C2 (cs)
SK (1) SK13262003A3 (cs)
TN (1) TNSN03084A1 (cs)
TW (1) TWI259833B (cs)
UA (1) UA76986C2 (cs)
WO (1) WO2002088073A1 (cs)
ZA (1) ZA200306991B (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119120B2 (en) * 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
US7119112B2 (en) * 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
AU2003235125A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pyridine compounds or salts thereof and herbicides containing the same
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
US20040192738A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)propyl] benzamide, its use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising it
DE10312073A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3yl)-propyl]-benzamid, dessen Verwendung als Medikament sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
MXPA06001482A (es) 2003-08-08 2006-09-04 Johnson & Johnson Procedimiento para la preparacion de compuestos de 2-(quinoxalin-5-ilsulfonilamino)-benzamida.
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
KR20070057252A (ko) * 2004-09-24 2007-06-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 설폰아미드 화합물
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0526252D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB2434794A (en) * 2006-02-03 2007-08-08 Prom Ltd Continuous process for forming anthranilic acid and treatment of waste water containing organic material
US7678818B2 (en) * 2006-02-07 2010-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds
KR101390239B1 (ko) * 2006-04-27 2014-04-30 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｔａｓｋ-1 및 ｔａｓｋ-3 이온 채널 억제제
WO2010005922A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Fasgen, Inc. Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, methods of use for same, and methods for preparing same
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
EP2723717A2 (en) 2011-06-24 2014-04-30 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
AU2012272898A1 (en) 2011-06-24 2013-04-11 Amgen Inc. TRPM8 antagonists and their use in treatments
NO3175985T3 (cs) 2011-07-01 2018-04-28
WO2013112932A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
CN103130696B (zh) * 2013-03-21 2014-06-11 山东大学 邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用
MX389591B (es) 2014-08-29 2025-03-20 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA
KR101893836B1 (ko) 2016-07-11 2018-08-31 김종해 식물성 대체 우유 제조 방법과 시스템
PY1980182A (es) 2018-10-02 2020-08-21 Syngenta Participations Ag Compuestos de benceno y azina-amida activos como plaguicidas
CN111285806B (zh) * 2018-12-06 2022-04-15 中国医学科学院药物研究所 吡唑类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
TWI853009B (zh) 2019-03-29 2024-08-21 瑞士商先正達農作物保護公司 殺有害生物活性之二-醯胺化合物
PE20220171A1 (es) 2019-04-05 2022-01-28 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos de diazina-amida activos como pesticidas
US20220169629A1 (en) 2019-04-11 2022-06-02 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
JP2022545266A (ja) 2019-08-23 2022-10-26 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物的に活性なピラジン－アミド化合物
PH12022551018A1 (en) 2019-11-01 2023-03-06 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
WO2021151926A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic amino compounds
BR112022017093A2 (pt) 2020-02-27 2023-02-14 Syngenta Crop Protection Ag Compostos de diazina-bisamida ativos em termos pesticidas
WO2022101265A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
WO2022258481A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-amide compounds
KR20240024926A (ko) 2021-06-24 2024-02-26 신젠타 크롭 프로텍션 아게 살충제로서의 2-[3-[1[(퀴나졸린-4-일)아미노]에틸]피라진-2-일]티아졸-5-카르보니트릴 유도체 및 유사한 화합물
CA3224710A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Thomas Pitterna Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
CN118265707A (zh) 2021-10-27 2024-06-28 先正达农作物保护股份公司 杀有害生物活性的哒嗪酮化合物
JP2024546730A (ja) 2021-12-10 2024-12-26 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物的に活性なピリダジノン化合物
JP2025520650A (ja) 2022-06-21 2025-07-03 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物的に活性な縮合二環式芳香族複素環式化合物
WO2024110554A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 Syngenta Crop Protection Ag N-[(1 -[2-[6-(pyridazin-3-yl]-1,2,4-triazol-3-yl]ethyl]-quinazolin-4-amine and n-[1-[3-(6-(pyridazin-3-yl)pyrazin-2-yl]ethyl]-8-quinazolin-4-amine derivatives as pesticides
WO2024133551A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridazine compounds
WO2025022007A1 (en) 2023-07-27 2025-01-30 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active quinazoline compounds
WO2025022008A1 (en) 2023-07-27 2025-01-30 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active quinazoline compounds
WO2025045835A1 (en) 2023-08-30 2025-03-06 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active oxoindole compounds
WO2025045837A1 (en) 2023-08-31 2025-03-06 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active indazole compounds
WO2025045838A2 (en) 2023-08-31 2025-03-06 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active benzisothiazole compounds
WO2025132349A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active quinazoline compounds
WO2025132754A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active quinazoline compounds
PY24113579A (es) 2023-12-21 2025-07-30 Syngenta Crop Prot Ag Compuestos de quinazolina con actividad plaguicida
WO2025247783A1 (en) 2024-05-29 2025-12-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active dihydro-benzoxazinone compounds
WO2025248032A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active indazole compounds
WO2025252655A1 (en) 2024-06-06 2025-12-11 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridopyrimidone compounds
WO2025257072A1 (en) 2024-06-14 2025-12-18 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active 2-oxobenzimidazole compounds

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3497529A (en) * 1967-03-23 1970-02-24 Sandoz Ag Benzamides
PT77219B (fr) * 1982-08-24 1986-02-04 May & Baker Ltd Procede de preparation des derives de la benzamide
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate
DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2057324A1 (en) 1990-12-18 1992-06-19 Lora Louise Fitch Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4236045A1 (de) 1992-04-03 1993-11-04 Teves Gmbh Alfred Hydraulisches umschaltventil fuer eine fahrzeugbremsanlage
NO922913L (no) 1992-07-22 1994-07-22 Iver Hansen Hurtigpiggede dekk
EP0677041A1 (en) 1992-12-30 1995-10-18 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2861743B2 (ja) * 1993-07-16 1999-02-24 住友電装株式会社 コネクタ端子のジョイント構造
ATE180468T1 (de) 1993-12-27 1999-06-15 Eisai Co Ltd Anthranilsäure derivate
US5436229A (en) 1994-03-04 1995-07-25 Eli Lilly And Company Bisulfite adducts of arginine aldehydes
US5447819A (en) 1994-05-27 1995-09-05 Eastman Kodak Company Photographic element containing high dye-yield couplers having improved reactivity
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US5638980A (en) * 1995-09-29 1997-06-17 Parks; Joseph R. Fluid storage safety device
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
US6407116B1 (en) 1997-09-16 2002-06-18 Takeda Chemical Industries, Inc. Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
EP1040108B1 (en) * 1997-12-19 2004-02-25 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1082315A1 (en) 1998-06-05 2001-03-14 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
DE19830431A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
DE19837211A1 (de) 1998-08-17 2000-02-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Alkindiolen
EP1109544A4 (en) 1998-09-01 2004-10-27 Bristol Myers Squibb Co POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS AND THEIR METHOD OF USE
WO2000069465A1 (en) 1999-05-12 2000-11-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer agents containing ep1 antagonists as the active ingredient
JP2003500376A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子の阻害剤
JP2003500386A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
BR0011571A (pt) * 1999-06-24 2002-03-05 Smithkline Beecham Corp Antagonistas do receptor de limpeza de macrófago
DE19929076A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6360221B1 (en) * 1999-09-21 2002-03-19 Neostar, Inc. Method and apparatus for the production, delivery, and receipt of enhanced e-mail
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2800074B1 (fr) 1999-10-22 2001-12-21 Aventis Pharma Sa Nouveaux oligosaccharides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU1917301A (en) 1999-11-18 2001-05-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Aryl nitrone therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
DE10027151A1 (de) 2000-05-31 2001-12-06 Bayer Ag Herbizide Mittel auf Basis von substituierten Carbonsäureamiden
EP1339668A2 (en) 2000-11-28 2003-09-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Bisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and theirus
US6498184B2 (en) 2000-12-05 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Serotonergic compound for a method of treatment of hot flushes in post-menopausal women
AU2002223958A1 (en) 2000-12-20 2002-07-01 Warner-Lambert Company Llc Non-halogenated phenoxy and/or benzyloxy phenols and antimicrobial compositions containing them
EP1369129A4 (en) 2001-03-14 2005-08-03 Ono Pharmaceutical Co ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT

Also Published As

Publication number Publication date
US20030187033A1 (en) 2003-10-02
IL158504A0 (en) 2004-05-12
RS82003A (sr) 2007-02-05
NO328872B1 (no) 2010-06-07
MA27002A1 (fr) 2004-12-20
RU2003134544A (ru) 2005-03-27
KR20040015198A (ko) 2004-02-18
NO20034751D0 (no) 2003-10-23
KR100865250B1 (ko) 2008-10-27
HUP0304043A3 (en) 2005-05-30
PE20021088A1 (es) 2003-01-20
CN100522937C (zh) 2009-08-05
BG108215A (bg) 2004-09-30
HUP0304043A2 (hu) 2004-04-28
AU2002338494B2 (en) 2007-05-10
AR033623A1 (es) 2003-12-26
BR0209185A (pt) 2004-08-03
US7235690B2 (en) 2007-06-26
DE10121003A1 (de) 2002-12-19
WO2002088073A1 (de) 2002-11-07
CR7099A (es) 2004-02-20
MY143521A (en) 2011-05-31
JP4231295B2 (ja) 2009-02-25
MXPA03008419A (es) 2004-01-29
HK1064663A1 (zh) 2005-02-04
US7332608B2 (en) 2008-02-19
CN1522244A (zh) 2004-08-18
PL363433A1 (en) 2004-11-15
HRP20030871A2 (en) 2004-04-30
EE200300529A (et) 2004-02-16
OA12598A (fr) 2006-06-08
EP1385820B1 (de) 2011-10-12
CA2445341A1 (en) 2002-11-07
JP2004527557A (ja) 2004-09-09
ZA200306991B (en) 2004-08-31
ECSP034780A (es) 2003-12-01
TNSN03084A1 (en) 2005-12-23
NZ529129A (en) 2005-11-25
SK13262003A3 (sk) 2004-03-02
UA76986C2 (en) 2006-10-16
EE05267B1 (et) 2010-02-15
EP1385820A1 (de) 2004-02-04
IL158504A (en) 2010-11-30
US20070117807A1 (en) 2007-05-24
ATE528288T1 (de) 2011-10-15
RU2283833C2 (ru) 2006-09-20
TWI259833B (en) 2006-08-11
CA2445341C (en) 2011-07-12
NO20034751L (no) 2003-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032921A3 (cs) Amidy anthranilových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako antiarytmik a farmaceutické prostředky, které je obsahují
RU2278858C2 (ru) Бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение
JP4422477B2 (ja) ヘテロアリールスルホニル側鎖を有するアントラニル酸アミド、その製造方法、その医薬または診断助剤としての使用、およびこの化合物を含有する医薬製剤
RU2252214C2 (ru) 2&#39;-замещенные 1,1&#39;-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции
US20030060470A1 (en) Ortho, ortho-substituted nitrogen-containing bisaryl compounds, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparation comprising them
RS50336B (sr) Arilovani furan-1 tiofen-amidi-karbonske kiseline sa blokirajućim dejstvom kalijumovog kanala
HK1064663B (en) Anthranilic acid amides, method for the production thereof, their use as antiarrhythmia agents, and pharmaceutical preparations thereof