CZ2001465A3 - N-substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents

N-substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2001465A3
CZ2001465A3 CZ2001465A CZ2001465A CZ2001465A3 CZ 2001465 A3 CZ2001465 A3 CZ 2001465A3 CZ 2001465 A CZ2001465 A CZ 2001465A CZ 2001465 A CZ2001465 A CZ 2001465A CZ 2001465 A3 CZ2001465 A3 CZ 2001465A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydrobenzimidazol
chloro
methyl
azabicyclo
acid
Prior art date
Application number
CZ2001465A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Steiner
Thomas Höger
Liliane Unger
Hans-Jürgen Teschendorf
Frieder Juchelka
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ2001465A3 publication Critical patent/CZ2001465A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových N-substituovaných azabicykloheptanových derivátů, jejich příprava a použiti pro kontrolu nemocí.
Dosavadní stav techniky
Exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0)heptanové deriváty mají zajímavé vlastnosti jako potenciální neuroleptika (WO 94/00458, WO 95/15312). Mimořádný význam v tomto směru mají pozorované vysoké afinity k D4 a 5-HT2 receptorům.
Nejzajímavějši látka ze shora zmíněné třídy sloučenin s vysokou afinitou pro D4/5-HT2A a dobrou selektivitou proti D2 je (+)-(1S,5R,6S)-exo-3-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0)heptah-3-yl]ethyl]-1H,3H-chinazolin-2,4dion (= látka A) , která je potenciální neuroleptikum. Nicméně, existuje horní limit dávkováni látky A vzhledem k prodloužení, které se projevuje v QT intervalu na srdečním EKG.
Nyní jsme nalezli látky s lepšími vlastnosti.
Podstata vynálezu
Vynález se týká to N-substituovaných 3-azabicyklo[3,2,0]heptanových derivátů vzorce I
O
R3
ve kterém
R1 je fluor nebo chlor,
R2 je Ci-C3~alkyl nebo cyklopropyl, a
R3 je vodík, fluor nebo chlor, a jejich solí s fyziologicky snášitelnými kyselinami.
Výhodné sloučeniny jsou ty, ve kterých
R1 je chlor, výhodně v para poloze,
R2 je methyl nebo cyklopropyl a
R3 je vodík.
Následující sloučeniny je třeba zmínit jako mimořádně výhodné:
( + )-(1S,5R, 6S)-exo-1-[2-[6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3-methyl-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on, (+)-(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-chlorfenyl)-3azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3-ethyl-2H-l,3dihydrobenzimidazol-2-on a ( + )-(1S, 5R, 6S)-exo-1-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3-cyklopropyl-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se dají připravit reakcí sloučeniny vzorce II
II, ve kterém R2 a R3 mají shora zmíněné významy, a Nu představuje nukleofugní odštěpitelnou skupinu, s 3-azabicyklo[3,2,0]heptanovým derivátem vzorce III ve formě (+)-(1S,5R,exo-6S) enantiomeru
III, ve kterém R1 má shora zmíněný význam, a převedením takto získané sloučeniny na vhodné adiční soli s kyselinami, které jsou fyziologicky snášitelné.
Vhodné a výhodné nukleofugní odštěpitelné skupiny ve významu Nu jsou halogenové atomy, zejména brom nebo chlor. Reakce se účelně provádí v přítomnosti inertní báze jako je trietjrylamin nebo uhličitan draselný jako pohlcovač kyseliny v inertním rozpouštědle jako je cyklický nasycený ether, zejména tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo uhlovodík s benzenovým jádrem jako je toluen nebo xylen.
• · Φ Φ · Φ ··· ··· • φ φ · ····· • φ φφφφφφφ • ··· φ φ · · · · · ·· • φ · φφφ φ · φ • · · · · φφ · · « φ · ·
Reakce se obecně provádí při teplotách od 20 do 150°C, zejména od 80 do 140°C, a je obecně ukončena za 1 do 10 hodin.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se dají buď rekrystalizovat rekrystalizací z běžných organických rozpouštědel, výhodně a z nižších alkoholů jako je ethanol, nebo se dají čistit sloupcovou chromatografií na koloně.
Volné 3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty vzorce I se dají převést obvyklou cestou na adični soli s přičemž jde o farmakologicky přijatelné kyseliny, výhodně působením jednoho ekvivalentu příslušné kyseliny na roztok. Příklady farmaceuticky vhodných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, sulfamová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, šťavelová kyselina, kyselina vinná nebo citrónová.
Sloučeniny podle vynálezu mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Dají se používat jako neuroleptika (zejména atypická), antidepresiva, sedativa, hypnotika, CNS protektiva nebo prostředky k léčeni kokainové závislosti. Je také možné použít pro některé tyto typy účinků směsi, ve kterých bude v kombinaci použita alespoň jedna sloučenina podle vynálezu.
Tyto látky jsou charakterizovány zejména velmi vysokou selektivitou afinity pro receptory dopaminu D4 a receptory serotoninu 2A.
··«··· ·« 9 · · • · · · · · * · · • · · ♦ · ♦ ♦ · • ··· ······· ·
Prodlouženi QT intervalu, měřené na modelu v podobě kapilárního svalu morčat jsou nepatrné. Tyto nové látky jsou tudíž tolerována dokonce ve vysokých dávkách.
Vynález se současně také týká terapeutických kompozic, které mají obsah sloučenin vzorce I nebo jejich farmakologicky vhodných adičních solí s kyselinami jako účinných složek, které jsou přítomny spolu s obvyklými nosiči a ředidly, a použití nových sloučenin pro kontrolu nemoci.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně nebo parenterally, intravenózně nebo intramuskulárně, obvyklou cestou.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Jako pravidlo platí, že denní dávka účinné složky je mezi asi 1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti pro orální podávání a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti pro parenterální podávání.
Nové sloučeniny se dají použít v běžné pevné nebo kapalné farmaceutické formě, např. jako nepovlečené nebo (filmem)povlečené tablety, tobolky, prášky, granule, supositoria, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklou cestou. Aktivní přísady se mohou pro tento účel zpracovat spolu s farmaceutickými přísadami jako jsou tabletová pojivá, plnidla, stabilizátory, desintegrační přísady tablet, regulátory toku, plastifikátory, zvlhčovadla, disperganty, emulgátory, rozpouštědla, přísady ke zpomalení uvolňování účinné látky, antioxidanty a/nebo propelentní plyny (viz. H. Sucker et. al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, • · · · · · ···· • » ···· · « · • · · · ······· · · ···· 4· ·· « ·· ···
1978). Formy pro podáváni, získané touto cestou normálně obsahují aktivní přísady v množství od 1 do 99% hmotnostně.
Látky vzorce II a III, které se vyžadují jako výchozí materiály pro syntézu sloučeniny podle vynálezu, jsou známé, (WO 94/00458; Heterocycles 40 (1), 319-330 (1995), J.
Heterocyclic Chem. 18, 85-89 (1981)) nebo se dají připravovat z analogických výchozích materiálů způsoby, popsanými v principu v literatuře.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu:
A Příprava výchozích materiálů
a) 1- (oí-Fenylvinyl) -2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on
21,6 g (200 mM) o-fenylendiaminu a 37 ml (214 mM) ethyl benzoylacetátu v 75 ml 4-tert-butyltoluenu s přídavkem malého množství p-toluensulfonové kyseliny byly refluxovány pod vodní pastí při teplotě lázně 200°C v dusíkové atmosféře po dobu 1 h, a uvolněná voda byla odebrána. Po ochlazení, bylo přidáno k reakční směsi 80 ml acetonitrilu a po míchání na ledové lázni byly pevné složky odfiltrovány s použitím odsávání a promyty studeným acetonitrilem. Bylo izolováno 39,5 g (84%) produktu o teplotě tání 167-169°C.
1-(α-Fenylvinyl)-6-chlor-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on se dá připravit analogickým způsobem (výchozí materiál: 4-chlor1,2-diaminobenzen).
φφ φφφφ φ· φ φφ · • · · · φ φ φ»·· • · · Φ · ♦ φ φ φ * ΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦΦ Φ φ ···· ΦΦ ΦΦ φ φφ ΦΦΦ
b) 1-(α-Fenylvinyl)-3-methyl-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on ml 10% koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, 0,2 g benzyltriethylamoniumchloridu a
1,76 ml (18,5 mM) dimethyl sulfátu bylo přidáno do 3,5 g (14,8 mM) 1-(α-fenylvinyl)-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-onu v 70 ml toluenu, a směs byla míchána při 60°C po dobu 2 h. Toluenová fáze byla poté zahuštěna, a bylo izolováno 3,65 g (99%) produktu jako olej, který má dostatečnou čistotu pro další reakci.
Následující produkty byly připraveny analogickým způsobem:
1-(a-fenylvinyl)-3-ethyl-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on (alkylační činidlo: diethylsulfát),
1-(α-fenylvinyl)-3-n-propyl-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on (alkylační činidlo 1-brompropan),
1-(α-fenylvinyl)-3-methyl-6-chlor-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on (výchozí materiál: l-(oc-fenylvinyl)-6-chlor-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on) a
1-(2-chlorethyl-3-methyl-5-chlor-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on (výchozí materiál: l-(2-chlorethyl-5-chlor-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on ).
c) 1-Methyl-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on ······ ·· · ·· • · · · · · · · · • · · · · · a· • ··· ······· ·
3,65 g (14,6 mM ) 1-(α-fenylvinyl)-3-methyl-2H-l,3dihydrobenzimidazol-2-on byl rozpuštěn v 30 ml ethanolu a po přidáni 60 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a 10 ml zahuštěné kyseliny chlorovodíkové byla směs míchána při 80°C po dobu 2 hodin. Poté byla směs zahuštěna a ke zbylému vodnému roztoku byl přidán led. Vysrážené pevné podíly byly promíchány a současně byla směs chlazena na ledové lázni, poté byly pevné složky odfiltrovány s pomocí odsáváni a promyty vodu. Bylo izolováno 1,7 g (79%) produktu.
Následující produkty byly připraveny analogicky:
1-(2-chlorethyl)-5-chlor-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on (výchozí materiál: 1—(2— -chlorethyl)-3-(α-fenylvinyl)-5-chlor-2H-l, 3-dihydrobenzimidazol-2-on)
1- methyl-5-chlor-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on (výchozí materiál: 1-(a-fenylvinyl)-3-methyl-6-chlor-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-on).
d) 1-(2-Chlorethyl)-3-methyl-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-on
1,7 g (11,5 mM) l-methyl-2H-l,3dihydrobenzimidazol-
2- onu bylo mícháno ve 40 ml acetonitrilu a ke směsi bylo přidáno 1,6 g (11,5 mM) jemně práškového uhličitanu draselného a 2,9 ml (35 mM ) l-brom-2-chlorethanu a směs byla refluxována po dobu 14 h. Po ochlazení, byly pevné podíly odfiltrovány s pomocí odsávání, promyty acetonitrilem, a poté byl získaný filtrát zahuštěn. Bylo izolováno 2,3 g (95%) produktu jako olej, který pomalu krystaloval, teplota tání 87-89°C.
Následující produkty byly připraveny analogicky:
1-(2-chlorethyl)-3-(α-fenylvinyl)-5-chlor-2H-l, 3-dihydro-benzimidazol-2-on (výchozí materiál: l-(afenylvinyl)6-chlor-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on) a
1-(2-chlorethyl)-3-methyl-6-chlor-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-on (výchozí materiál: l-methyl-5-chlor-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-on) .
e) (+)-(1S,5R,6S)-exo-6-(4-Chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]-heptan (+) enantiomer byl izolován způsobem popsaným v publikaci Heterocycles 40 (1), 326 (1995).
f) 1-(α-Fenylvinyl)-3-cyklopropyl-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-on
1,35 g (45 mM) hydridu sodného (80 procent) bylo přidáno po částech do 10,0 g (42,4 mM) l-(a-fenylvinyl)-2H-1,3-dihydrobenzimidazol-2-onu v 80 ml dimethylformamidu za důkladného míchání, a reakční směs byla poté míchána po dobu 2 hodin. Následně bylo přidáno 8,0 ml (100 mM) cyklopropyl bromidu a reakční směs byla přenesena do 0,3 1 míchaného ·· ····
autoklávu, který byl poté vyhřát na 200°C, po dobu 10 h. Po ochlazeni a zahuštěni v rotačním odpařováku byl zbytek rozdělen mezi methylen chlorid a vodu, okyselen kyselinou chlorovodíkovou (10 %) a vodná fáze byla ještě jednou extrahována methylen chloridem. Po vysušení a zahuštění organické fáze, bylo izolováno 12,4 g surového produktu a ten byl čištěn sloupcovou chromatografií na koloně (silikagel, mobilní fáze methylenchlorid). Výtěžek 3,6 g (31%) vyhovující čistoty.
B Příprava výsledných produktů
Příklad 1
Vinan (+)-(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-Chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3-methyl-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-onu x 2H20
2,5 g (12,1 mM) (+)-(1S,5R,6S)-exo-6-(4chlorfenyl)-3azabicyklo[3,2,0)heptan v 60 ml xylenu bylo smícháno s
2,55 g (12,1 mM) 1-(2-chlorethyl)-3-methyl-2H-l,3dihydro-benzimidazol-2-onu a 1,7 g (12,1 mM) jemně práškového uhličitanu draselného a refluxováno po dobu 20 h. Poté byla směs zahuštěna v rotačním odpařováku a zbytek byl rozdělen mezi vodu a methyl terc.butylether při pH 10. Vodná fáze byla ještě jednou extrahována methyl terč.butyletherem, a poté byly spojené organické fáze zahuštěny. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na koloně (silikagel, mobilní fáze methylenchlorid/methanol 97/3. Bylo izolováno 3,3 g (71%) produktu jako olej, který byl rozpuštěn ve 200 ml etheru a převeden působením 1,4 g (9,3 mM) kyseliny
vinné, rozpuštěné v ethanolu, na vinan 55,4° (EtOH) (teplota tání 107
až 109°C). [oí]d = +
Elementární analýza pro sumární vzorec:
C22H24N30CI X C4H60s x 2H20
vypočteno: C 54,97 H 6,03 N 7,39 O 25,34 Cl 6,24
nalezeno: C 54,9 H 5,8 N 7,1 O 25,5 Cl 6,2
Následující byly připraveny analogickým způsobem:
2. (+)-(lS,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-Chlorfenyl)-3- azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3-ethyl-2H-l,3dihydrobenzimidazol-2-on x HC1, teplota tání 174 až 176°C, [a]D = + 67,7° (EtOH)
3. ( + ) -(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-Chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3-n-propyl-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on x HC1, teplota tání 178 až 180°C, [a]D = +66,4° (EtOH)
4. (+)-(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-chlorfenyl)-3-azabi-cyklo[3,2,0)heptan-3-yl]ethyl]-3-methyl-5-chlor-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on x HC1, teplota tání 101 až 103°C, [a]D = +92,3° (EtOH)
5. (+)-(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo [3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3-methyl-6-chlor-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-on x HC1, teplota tání 230 až 232°C, [oc]D = +77,2° (EtOH) «ΦΦ·
ΦΦ
φ φ φ φ φ φ • φ φ φφ φ
β. ( + )-(1S, 5R,6S)-exo-1-(2-[6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3-cyklopropyl-2H -1,3-dihydrobenzimidazol-2-on x HC1, teplota tání 109 až 111°C, [a]D =+73,5° (EtOH)
7. (+)-(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3-cyklopropyl-2H-l, 3-dihydrobenzimidazol-2-on x HC1, teplota tání 121 až 123°C, [a]D =+64,5° (EtOH)
Pí/ αν - V\r

Claims (2)

1. N-substituované 3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty vzorce I
O
R3 ve kterém
R1 je fluor nebo chlor,
R2 je Ci-C3~alkyl nebo cyklopropyl, a
R3 je vodík, fluor nebo chlor, a jejich solí s fyziologicky snášitelnými kyselinami.
2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 pro použití ke
CZ2001465A 1998-08-12 1999-07-20 N-substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití CZ2001465A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19836404A DE19836404A1 (de) 1998-08-12 1998-08-12 N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001465A3 true CZ2001465A3 (cs) 2001-08-15

Family

ID=7877215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001465A CZ2001465A3 (cs) 1998-08-12 1999-07-20 N-substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1105388B1 (cs)
JP (1) JP2002522538A (cs)
KR (1) KR20010072407A (cs)
CN (1) CN1312808A (cs)
AT (1) ATE239015T1 (cs)
AU (1) AU5618699A (cs)
BG (1) BG105329A (cs)
BR (1) BR9912888A (cs)
CA (1) CA2340168A1 (cs)
CO (1) CO5130037A1 (cs)
CZ (1) CZ2001465A3 (cs)
DE (2) DE19836404A1 (cs)
DK (1) DK1105388T3 (cs)
ES (1) ES2198947T3 (cs)
HK (1) HK1040082A1 (cs)
HR (1) HRP20010181A2 (cs)
HU (1) HUP0103099A3 (cs)
ID (1) ID27964A (cs)
IL (1) IL140919A0 (cs)
MY (1) MY133139A (cs)
NO (1) NO20010624D0 (cs)
PL (1) PL346003A1 (cs)
PT (1) PT1105388E (cs)
SK (1) SK812001A3 (cs)
TR (1) TR200100476T2 (cs)
WO (1) WO2000009499A1 (cs)
ZA (1) ZA200101971B (cs)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
DE4219973A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4243287A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4427648A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4341402A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4427647A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
NO20010624L (no) 2001-02-06
HUP0103099A2 (hu) 2002-03-28
WO2000009499A1 (de) 2000-02-24
ZA200101971B (en) 2002-03-11
HRP20010181A2 (en) 2002-04-30
DE59905342D1 (de) 2003-06-05
HUP0103099A3 (en) 2002-12-28
AU5618699A (en) 2000-03-06
DE19836404A1 (de) 2000-02-17
ES2198947T3 (es) 2004-02-01
SK812001A3 (en) 2001-08-06
NO20010624D0 (no) 2001-02-06
KR20010072407A (ko) 2001-07-31
CA2340168A1 (en) 2000-02-24
EP1105388A1 (de) 2001-06-13
TR200100476T2 (tr) 2001-07-23
EP1105388B1 (de) 2003-05-02
ATE239015T1 (de) 2003-05-15
ID27964A (id) 2001-05-03
IL140919A0 (en) 2002-02-10
MY133139A (en) 2007-10-31
DK1105388T3 (da) 2003-08-18
HK1040082A1 (zh) 2002-05-24
PL346003A1 (en) 2002-01-14
CN1312808A (zh) 2001-09-12
BR9912888A (pt) 2001-05-08
JP2002522538A (ja) 2002-07-23
CO5130037A1 (es) 2002-02-27
PT1105388E (pt) 2003-09-30
BG105329A (en) 2001-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0517457A (ja) ベンズイソチアゾールおよびベンズイソキサゾールピペラジン誘導体
JPH05132472A (ja) ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法および医薬としてのその使用
US5475105A (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives
US6028073A (en) N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics
JP2008537725A (ja) 部分的ドーパミン−ｄ２受容体作動性とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示すフェニルピペラジン誘導体
US8481587B2 (en) Substituted 2-(5-hydroxy-2-methyl-1H-indole-3-yl)acetic acids and ethers thereof and the use of same to treat viral diseases
MXPA06014131A (es) Derivado de propano-1,3-diona o su sal.
US6300354B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
CZ2001465A3 (cs) N-substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití
US6458821B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
CA2111441A1 (en) Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof
CZ2001508A3 (cs) N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití
MXPA01001442A (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
EP0156455A2 (en) Condensed seven-membered ring compounds, their production and use
JPH0892248A (ja) インドリノン誘導体
KR100254665B1 (ko) 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체
US20060247256A1 (en) Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
HK1130474A (en) N-oxides of pyridylmethylpiperazine and -piperidine derivatives