CZ2001508A3 - N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents
N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001508A3 CZ2001508A3 CZ2001508A CZ2001508A CZ2001508A3 CZ 2001508 A3 CZ2001508 A3 CZ 2001508A3 CZ 2001508 A CZ2001508 A CZ 2001508A CZ 2001508 A CZ2001508 A CZ 2001508A CZ 2001508 A3 CZ2001508 A3 CZ 2001508A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- dioxide
- azabicyclo
- exo
- benzoisothiazole
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylazepane Chemical class C1CCCCCC1N1CCCCCC1 UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 N-substituted 3-azabicyclo [3.2.0] heptane Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVYVHZKTSVDMNT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NCC2=C1 GVYVHZKTSVDMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHFOKDZXZTWOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-3,3-dimethyl-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)N(CCCl)S(=O)(=O)C2=C1 PXHFOKDZXZTWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- XHTPPQBDONGRAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2h-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)NS(=O)(=O)C2=C1 XHTPPQBDONGRAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.0]heptane Chemical class C1NCC2CCC21 NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTNAZHHYONIOIV-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N=CC2=C1 BTNAZHHYONIOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQAWXKDXVXSCRD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-3,3-diethyl-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CC)N(CCCl)S(=O)(=O)C2=C1 UQAWXKDXVXSCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXZTNABPCJOFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-3,3-dimethyl-6-nitro-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C)(C)N(CCCl)S(=O)(=O)C2=C1 PHXZTNABPCJOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRBLCSRGDWLCA-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-2h-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CC)NS(=O)(=O)C2=C1 RSRBLCSRGDWLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQLPZJSROAOKEF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-6-nitro-2h-1,2-benzothiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C)(C)NSC2=C1 JQLPZJSROAOKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KARYKQNFDNURNN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,3-dimethyl-2h-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(C)(C)NS(=O)(=O)C2=C1 KARYKQNFDNURNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny vzorce i, ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají specifický
význam, uvedený v popisu. Nové sloučeniny jsou vhodné pro
kontrolu nemocí, zejména mají zajímavé vlastnosti jako
potenciální neuroleptika, neboť mají vysokou afinitu pro D4 a
5-HT2 receptory.
Description
N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití
Dosavadní stav techniky
Vynález se týká nových N-substituovaných azabicykloheptanových derivátů, jejich přípravy a použití pro kontrolu nemocí.
Dosavadní stav techniky
Exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty mají zajímavé vlastnosti jako potenciální neuroleptika (WO 94/00458, WO 95/15312). V tomto směru je zejména důležité, že byly pozorovány vysoké afinity pro D4 a 5-HT2 receptory.
Nejzajímavější látkou ze shora uvedené třídy sloučenin s vysokou afinitou k D4/5-HT2A a dobrou selektivitu versus D2 je (+)-(1S,5R,6S)-exo-3-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-y1]ethyl]-IH,3H-chinazolin-2,4-dion (= látka A), který představuje potenciální neuroleptikum. Nicméně, existuje horní limit dávkování látky A vzhledem k prodloužením, projevujícím se v QT intervalu srdečního EKG.
Nyní byly nalezeny látky s lepšími vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Vynález se týká N-substituovaných 3-azabicyklo[3,2,0] heptanových derivátů vzorce I • * · · · · · • · · · · · · ··· ······· ·
R2 R3
ve kterém
R1 je fluor nebo chlor,
R2 a R3 jsou vodík nebo Ci-C3-alkyl, a
R4 je chlor, methyl, nitro nebo amino, a jejich solí s fyziologicky snášitelnými kyselinami.
Výhodné sloučeniny jsou ty, ve kterých
R1 je chlor, výhodně v para poloze,
R2 je vodík nebo methyl,
R3 je vodík nebo methyl a
R4 je vodík.
Následující sloučeniny lze uvést jako mimořádně výhodné:
(+)-(1S,5R,6S)-exo-2-[2-[6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol-1,1-dioxid, (+)-(1S,5R,6S)-exo-2-[2-[6-(4-chlorfenyl)-3azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-2,3-dihydro-l,2benzoisothiazol-1,1-dioxid, a
• · · · ( + ) - (ÍS, 5R, 6S)-exo-2-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]-ethyl]-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol1,1-dioxid.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se dají připravit reakcí sloučeniny vzorce II
Nu
II, ve kterém R2, R3 a R4 mají shora zmíněné významy, a Nu je nukleofugní odšiěpitelná skupina, s 3-azabicyklo[3,2,0]-heptanovým derivátem vzorce III ve formě (+)-(ÍS,5R-exo-6S)enantiomerů,
III, ve kterém R1 má shora zmíněný význam, a převedením takto získané sloučeniny, pokud je to vhodné, na sůl s fyziologicky snášitelnou kyselinou.
···· · * ·· · · · · · ·
Halogenové atomy, zejména brom nebo chlor, jsou vhodné a výhodné jako nukleofugní odštěpitelná skupina pro Nu.
Reakce se účelně provádí v přítomnosti inertní báze jako je triethylamin nebo uhličitan draselný jako pohlcovač kyseliny, v inertním rozpouštědle jako je cyklický nasycený ether, zejména tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo a uhlovodík s benzenovým jádrem, jako je toluen nebo xylen .
Reakce se obecně provádí při teplotách od 20 do 150°C, zejména od 80 do 140°C, a je obecně ukončena za 1 do 10 hodin.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se dají buď rekrystalizovat rekrystalizací z běžných organických rozpouštědel, výhodně a z nižších alkoholů jako je ethanol, nebo se dají čistit sloupcovou chromatografií na koloně.
Volné 3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty vzorce I se dají převést obvyklou cestou na adiční soli s přičemž jde o farmakologicky přijatelné kyseliny, výhodně působením jednoho ekvivalentu příslušné kyseliny na roztok. Příklady farmaceuticky vhodných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonové, sulfamová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, šťavelová kyselina, kyselina vinná nebo citrónová.
Sloučeniny podle vynálezu mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Dají se používat jako neuroleptika (zejména atypická), antidepresiva, sedativa, hypnotika, CNS protektiva nebo prostředky k léčení kokainové závislosti. Je také možné • · · · · • · · · · · • « · · · · • ·····♦· · použít pro některé tyto typy účinků směsi, ve kterých bude v kombinaci použita alespoň jedna sloučenina podle vynálezu.
Tyto látky jsou charakterizovány zejména velmi vysokou selektivitou afinity pro receptory dopaminu D4 a serotoninu 2A.
Prodloužení QT intervalu, měřené na modelu v podobě kapilárního svalu morčat jsou nepatrné. Tyto nové látky jsou tudíž tolerována dokonce ve vysokých dávkách.
Vynález se současně také týká terapeutických kompozic, které mají obsah sloučenin vzorce I nebo jejích farmakologicky vhodných adičních solí s kyselinami jako účinných složek, které jsou přítomny spolu s obvyklými nosiči a ředidly, a použití nových sloučenin pro kontrolu nemocí.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně nebo parenterally, intravenózně nebo intramuskulárně, obvyklou cestou.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Jako a rule, denní dávka účinné složky je mezi asi 1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti pro orální podávání a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti pro parenterální podávání.
Nové sloučeniny se dají použít v běžné pevné nebo kapalné farmaceutické formě, např. jako nepovlečené nebo (filmem)povlečené tablety, tobolky, prášky, granule, supositoria, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklou cestou. Aktivní přísady se mohou pro tento účel zpracovat spolu s farmaceutickými přísadami jako jsou tabletová pojivá, plnidla, stabilizátory, desintegrační přísady tablet, regulátory toku, plastifikátory, zvlhčovadla, disperganty, emulgátory, rozpouštědla, přísady ke zpomalení uvolňování účinné látky, antioxidanty a/nebo propelentní plyny (viz. H. Sucker et. al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Formy pro podávání, získané touto cestou normálně obsahují aktivní přísady v množství od 1 do 99% hmotnostně.
Látky vzorce II a III, které se vyžadují jako výchozí materiály pro syntézu sloučeniny podle vynálezu, jsou známé, (WO 94/00458; Heterocycles 40 (1), 319-330 (1995), Chimia 1990, 44, 120) nebo se mohou připravit z analogických výchozích materiálů způsoby, které jsou v literatuře popsány.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu:
A Příprava výchozích materiálů
a) 2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol 1,1-dioxid
25,3 g (138 mM) sacharinu bylo přidáno po částech v průběhu 90 min do 7,1 g (187 mM) lithium aluminium hydridu ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu za doprovodu živého míchání pod atmosférou dusíku, přičemž v průběhu této operace byla teplota udržována na pokojové teplotě chlazením v ledu. Po míchání přes noc, byla směs ochlazena na ledové lázni a, za současného živého míchání, byla ke směsi po kapkách přidána voda, a poté 10% kyselina sírová. Po odfiltrování vykrystalovaných hydroxidů •· ···· ·· · • · · · · · · • · · · · · · • ··· ······· •··· · · ·· · ·· ··· za pomoci odsávání a promytí THF, byl filtrát zahuštěn, zbytek byl rozdělen mezi methylenchlorid a vodu, a po okyselení 10% kyselinou sírovou byla organická fáze důkladně promyta roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena síranem sodným, zfiltrována a pak zahuštěna, bylo izolováno 12,0 g (52%) produktu vyhovující čistoty.
b) 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol 1,1dioxid byl připraven způsobem známým z literatury (K. Auer, E. Hungerbuhler, R.W. Lang Chimia 1990,
44, 120). 3,3-Diethyl-2,3-dihydro-l,2benzoisothiazol 1,1-dioxid (t.t.: 174°C), 3,3dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol
1,1-dioxid (t.t.: 187°) a 3,3-dimethyl-4-chlor-2,3dihydro-1,2-benzoisothiazol 1,1-dioxid byly získány analogicky.
c) 2-(2-Chlorethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol-1,1-dioxid
2,1 g (32 mM) 88% KOH v prášku a 250 mg benzyltriethylamonium chloridu bylo přidáno do
2,5 g (12,7 mM) 3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol 1,1-dioxidu v 50 ml 1,2-dichlorethanu, a směs byla refluxována po dobu 1 h.
Po ochlazení, byla směs rozdělena mezi vodu s ledem a methylenchlorid, a po mírném okyselení, pro které byla použita kyselina chlorovodíková, byla organická fáze oddělena. Po vysušení této organické fáze síranem sodným a zahuštění bylo získáno 3,2 g (97%) produktu ve formě oleje a v potřebné čistotě.
·· · · ·· *· • · · · • # · · « · · · · ···· · · ··
2-(2-Chlorethyl)-3,3-dimethyl-6-nitro-2,3-dihydro-1,2-benzoisothiazol-l,1-dioxid a
2-(2-chlorethyl)-3,3diethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol 1,1-dioxid a 2-(2-chlorethyl)-4-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol-l,1-dioxid se dají připravit analogickým způsobem.
d) (+)-(IS,5R,6S)-Exo-6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan (+)-enantiomer byl izolován způsobem principiálně popsaným v publikaci Heterocycles 40 (1), 326 (1995).
e) (+)-(IS,5R,6S)-Exo-[3-(2-chlor)ethyl]-6-(4chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan
7,3 g (50 mM)l-brom-2-chlorethanu a 3,5 g (25 mM) jemně práškového uhličitanu draselného bylo přidáno do 10,0 g (48,2 rrM) (+)-(IS,5R,6S)-exo-6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptanu ve 200 ml tetrahydrofuranu a směs byla refluxována po dobu 15 hodin. Poté byla směs zahuštěna na rotační odparce, a zbytek byl vymyt do 200 ml methyl terč.butyl etheru. Organická fáze byla promyta vodou při pH=10 a pak byla vodná fáze byl zpětně extrahována methyl tert-butyl etherem. Spojené organické fáze byly sušeny síranem sodným a poté zahuštěny. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze ethylacetát/n-heptan 1/1).
6,7 g (52%) produktu bylo izolováno jako olej, který má [a]D = + 91,7° (EtOH).
(+)-(1S,5R,6S)-Exo-[3-(2-chlor)ethyl]-6-(4-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan byl připraven analogickým způsobem.
B Příprava výsledných produktů
Příklad 1 (+)-(1S,5R,6S)-Exo-2-(2-[6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol-1,1-dioxid x HCI
3,75 g (14,5 mM) 2-(2-chlorethyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzoisothiazol 1,1-dioxid a 2,0 g (14,5 mM) jemně práškového uhličitanu draselného bylo přidáno do 3,0 g (14,5 mM) (+)-(1S,5R,6S)-exo-6(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo-[3,2,0]heptanu v 60 ml xylenu, a směs byla refluxována po dobu 7 hodin. Poté byla zahuštěna v rotačním odpařováku, a zbytek byl rozdělen na vodu a methylen chlorid při pH=10. Vodná fáze byly extrahována ještě jednou methylenchloridem, a poté byly spojené organické fáze zahuštěny. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na koloně (silikagel, mobilní fáze methylen chlorid/methanol 98/2. Bylo izolováno
4,2 g (69%) produktu jako olej, který byl rozpuštěn v 200 ml etheru a převeden působením HCI v etheru na hydrochlorid (t.t. 230 do 232°C). [a]D = + 60,9° (EtOH)
Elementární analýza C23H27N2O2SCI x HCI ·· ···· · · · ·· ·· · · · · ·· • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Vypočteno: C 59,10 H 6,04 N 5,99
Nalezeno: C 59,3 H 6,3 N 5,7
Příklad 2 ( + )-(IS,5R,6S)-Exo-2-[2-[6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol1,1-dioxid x HCI
360 mg (12,0 mM) 80% hydridu sodného bylo přidáno do 2,0 g (11,8 mM) 2,3-dihydro-l,2-benzoisothiazol-l,1-dioxid v 30 ml DMF, a směs byla míchána při teplotě lázně od 90 do 100°C po dobu 2 hodin. Po ochlazení bylo přidáno 3,2 g (11,8 mM) (+)-(IS,5R,6S)-exo-[3-(2-chlorethyl]-6(4-chlorfenyl) -3-azabicyklo [3, 2, 0] heptanu, a směs byla míchána při teplotě lázně 100°C po dobu 2 h. Po ochlazení byla směs rozdělena mezi methyl tert-butylether a vodu při pH 10, a vodná fáze byla extrahována ještě jednou methyl terc.butyl etherem. Organické fáze byly spojeny a zahuštěny. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na koloně (silikagel, mobilní fáze methylen chlorid/methanol 98/2).
Bylo izolováno 4,5 g (95%) produktu jako olej ([a]D = + 69,9°; EtOH) který byl rozpuštěn v 200 ml etheru a převeden působením HCI v etheru na hydrochlorid (t.t. 240 až 242°C).
Elementární analýza C2iH23N2O2SCl x HCI
Vypočteno: C 57,40 H 5,51 N 6,38 Cl 16,14
Nalezeno: C 57,1 H 5,5 N 6,2 Cl 16,0
Analogicky příkladům 1 a 2 byly připraveny následující produkty:
······ ·· · ·· ·
3. ( + ) -(1S, 5R, 6S)-Exo-2-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3,3-dimethyl-2,3-dihydro
1,2-benzoisothiazol 1,1-dioxid, t.t. 113 do 115°C
4. (+)-(1S,5R,6S)-Exo-2-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]ethyl]-3,3-diethyl-2,3-dihydro1,2benzoisothiazol 1,1-dioxid x HCI x H20, t.t. 77 do 79°C
5. (+)-(1S,5R,6S)-Exo-2-[2-[6-(4-fluorfenyl)-3azabicyklo[3,2,0]heptan-3-y1]ethyl]-2,3-dihydro-l,2benzoisothiazol 1,1-dioxid x HCI, t.t. 234 do 236°C, [a]D = + 67,1° (EtOH)
6. (+)-(1S,5R,6S)-Exo-2-[2-[6-(4-chlorfenyl)-3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-yl]-ethyl]-3,3-dimethyl-4-chlor-2,3-dihydro-1,2-benzoisothiazol-l,1-dioxid x HCI, t.t. 225 do 227°C
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. N-substituované 3-azabicyklo[3,2,0]heptanové deriváty vzorce I ve kterémR1 je fluor nebo chlor,R2 a R3 jsou vodík nebo Ci-C3-alkyl, aR4 je chlor, methyl, nitro nebo amino, a jejich solí s fyziologicky snášitelnými kyselinami.
- 2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 pro použití pro kontrolu nemocí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001508A CZ2001508A3 (cs) | 1999-07-20 | 1999-07-20 | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001508A CZ2001508A3 (cs) | 1999-07-20 | 1999-07-20 | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001508A3 true CZ2001508A3 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=5473153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001508A CZ2001508A3 (cs) | 1999-07-20 | 1999-07-20 | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2001508A3 (cs) |
-
1999
- 1999-07-20 CZ CZ2001508A patent/CZ2001508A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5475105A (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives | |
| JPH09511503A (ja) | 中枢神経系薬剤としてのナフチルアミド | |
| JP2002507611A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体 | |
| US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| WO2000018767A9 (en) | 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JP2008537725A (ja) | 部分的ドーパミン−ｄ２受容体作動性とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示すフェニルピペラジン誘導体 | |
| LU86421A1 (fr) | Derives de piperazine 1,4-disubstitues,composition pharmaceutique les contenant;leur procede d'obtention | |
| JPH01242586A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US6300354B1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof | |
| CZ289080B6 (cs) | N-Substituovaný azabicykloheptanový derivát, způsob jeho výroby a pouľití | |
| CZ2001508A3 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| JPH0524918B2 (cs) | ||
| US6458821B1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof | |
| JP2004002352A (ja) | ２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体からなるκオピオイド受容体アゴニスト | |
| CZ2001465A3 (cs) | N-substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| CN101146805A (zh) | 噻唑烷二酮化合物的制备方法及其制备中间体 | |
| KR100254665B1 (ko) | 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체 | |
| JPS62283978A (ja) | トランス−ベンゾピラン−〔４，３−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体 | |
| MXPA01001442A (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof | |
| CN121698875A (zh) | 稠环类化合物、及其药物组合物和用途 | |
| HK1059774B (en) | Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity |