CZ2001484A3 - Hydroxypipekolátové deriváty hydroxamových kyselin, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi - Google Patents

Hydroxypipekolátové deriváty hydroxamových kyselin, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ2001484A3
CZ2001484A3 CZ2001484A CZ2001484A CZ2001484A3 CZ 2001484 A3 CZ2001484 A3 CZ 2001484A3 CZ 2001484 A CZ2001484 A CZ 2001484A CZ 2001484 A CZ2001484 A CZ 2001484A CZ 2001484 A3 CZ2001484 A3 CZ 2001484A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
hydroxy
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ2001484A
Other languages
English (en)
Inventor
Kim Francis Mcclure
Mark Carl Noe
Michael Anthony Letavic
Louis Stanley Chupak
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ2001484A3 publication Critical patent/CZ2001484A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Hydroxypipekolátové deriváty hydroxamových kyselin, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká hydroxypipekolátovových derivátů hydroxamových kyselin, farmaceutických kompozic a způsobů léčení na bázi téchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory zinkových metaloendopeptidas, zejména metaloendopeptidas, které náleží do podtřídy metzinkinů, matričních metaloproteinas (které jsou také označovány jako MMP nebo matrixiny) a reprolysinů (které jsou také označovány jako adamylsiny) (Rawlings et al., Methods in Enzymology, 248, 183 až 228, 1995 a Stocker et al., Protein Science 4, 823 až 840, 1995).
Podtřída enzymů MMP v současné době zahrnuje sedmnáct Členů (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 a MMP-20). MMP jsou známy svou úlohou při regulaci obratu proteinů extracelulární matrice a jako takové hrají důležitou roli při normálních fyziologických pochodech, jako je reprodukce, vývoj a diferenciace. Kromě toho jsou MMP exprimovány při řadě patologických stavů, při nichž dochází k abnormální přestavbě pojivové tkáně. Například se ukázalo, že MMP-13, enzym s vysokou aktivitou při degradaci kolagenu typu II (základního kolagenu v chrupavce), je nadexprimován v osteoarthritické chrupavce (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97, 761 (1996)). Jiné MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 a MMP-12) jsou také nadexprimovány v osteoarthritické chrupavce a o inhibici některých nebo všech těchto MMP se předpokládá, že zpomaluje nebo blokuje zrychlený úbytek chrupavky, který je typický pro kloubní choroby, jako je osteoarthritis a rheumatoidní arthritis.
Savčí reprolysiny jsou známy jako ADAM (A Disintegrin And Metaloproteinase) (Wolfbert et al., J. Cell. Biol., 131, 275 až 278, 1995) a kromě domény disintegrinu obsahují doménu podobnou doméně metaloproteinasy. Dosud bylo identifikováno 23 různých ADAM.
Z třídy ADAM, je nejlépe znám ADAM-17, také označovaný jako enzym konvertující faktor nekrosy nádorů-a (TÁCE). ADAM-17 (TÁCE) je odpovědný za štěpení buněčně vázaného faktoru nekrosy nádorů a (TNF-a, který je také označován jako kachektin). O TNF-α se zjistilo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Kromě toho se ukázalo, že TNF-α je prvotním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil). Existují dvě formy TNF-α: membránový protein typu II o relativní molekulové hmotnosti 26 000 (26 kD) a rozpustná 17kD forma, kterou lze z buněčně vázaného proteinu získat specifickým proteolytickým štěpením. Rozpustná 17kD forma TNF-α je uvolňována buňkou a je spojována se zhoubnými účinky TNF-α. Tato forma TNF-α je také schopna působit na místech vzdálených od místa její syntézy. Inhibice TÁCE tedy brání vytvoření rozpustného TNF-α a zabraňuje jeho zhoubným účinkům.
Zvolené sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory agrekanasy, enzymu, který hraje důležitou roli při degradaci chrupavkového agrekanu. Agrekanasa je rovněž považována za ADAM. Úbytek agrekanu z matrice chrupavky je důležitým faktorem při progresi takových kloubních chorob, jako je osteoarthritis a rheumatoidní arthritis, a předpokládá se, že agrekanasa při těchto chorobách zpomaluje nebo zastavuje úbytek chrupavky.
Jako jiné ADAM, které vykázaly expresi při patologických stavech, je možno uvést ADAM TS-1 (Kuno et al., J. Biol. Chem., 272, 556 až 562, 1997) a ADAM 10, 12 a 15 (Wu et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 235, 437 až 442, 1997). Přibývající poznatky o expresi, fyziologických substrátech a chorobách spojených s ADAM povedou k pochopení plného významu role inhibice této třídy enzymů.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení arthritis (jako osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, syndromu akutního respiračního distresu, asthma, chronické obstrukční choroby plic, Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny (jako tuhých rakovinných nádorů, jako je rakovina tlustého střeva, rakovina prsu, rakovina plic a rakovina prostaty a hernatopoetických malignancií, jako jsou leukémie a lymfomy), tkáňové ulcerace, restenosy, periodontální choroby, epidermolysis bulosa, osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, atherosklerosy (jako je ruptura atherosklerotického plátu), aneurysma aorty (jako je aneurysma břišní aorty a aneurysma mozkové aorty), městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové ischemie, poranění hlavy, poranění míchy, neurodegenerativních chorob (akutních a chronických), autoimunitních chorob, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropické nebo kognitivní poruchy, amyotrofické laterální sklerosy, roztroušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ran, popálenin,
diabetes, invaze nádoru, růstu nádoru, metastáz nádoru, zjizvení rohovky, skleritis, AIDS, sepse, septického šoku.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné při léčení chorob, při němž inhibice MMP a/nebo ADAM přináší terapeutický užitek, jako jsou choroby charakterizované expresí matričních metaloproteinas nebo ADAM.
Vynálezci také zjistili, že je možné zkonstruovat inhibitory s různou účinností na metalloproteinasy a reprolysin (přednostně s inhibiční účinností na TÁCE). Vynálezcům se podařilo identifikovat jednu skupinu přednostních inhibitorů, které selektivně inhibují TÁCE přednostně oproti MMP-1. Podařilo se jim identifikovat další skupinu přednostních inhibitorů, které zahrnují molekuly, jež selektivně inhibují TÁCE a matriční metaloproteinasu-13 (MMP-13) přednostně oproti MMP-1. Další skupinu přednostních inhibitorů, kterou se jim podařilo identifikovat tvoří molekuly, které selektivně inhibují agrekanasu a matriční metaloproteinasu-13 (MMP-13) přednostně oproti MMP-1. Další skupina přednostních inhibitorů, kterou vynálezci identifikovali, zahrnuje molekuly, které selektivně inhibují agrekanasu přednostně oproti MMP-1.
Inhibitory matričních metalloproteinas a reprolysinů jsou z literatury dobře známy. US patent č. 5 861 510, udělený 19. ledna 1999, se týká cyklických arylsulfonylaminohydroxamových kyselin, které jsou užitečné jako inhibitory MMP. PCT publikace WO 98/34918, zveřejněná 16. srpna 1998, se týká cyklických hydroxamových kyselin včetně některých hydroxysubstituovaných sloučenin, které jsou užitečné jako inhibitory MMP. PCT publikace WO 96/27583, zveřejněná 7. března 1996 a WO 98/7697, zveřejněná 26. února 1998, se týkají arylsulfonylhydroxamových kyselin. PCT publikace WO 98/33768, zveřejněná 6. srpna 1998, se týká N-nesubstituováných arylsulfonylaminohydroxamových kyselin. Všechny tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) kde
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 představuje každý hydroxyskupinu, vodík, halogen (přednostně chlor nebo fluor), -CN, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkenylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkynylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkynylové části, heteroarylalkynylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkynylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyl(hydroxymethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, -CO2H, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a (alkyl)2-N-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přičemž alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, -CN, halogenu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, arylalkoxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylalkoxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthio skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; nebo
R1 a R2, nebo R3 a R4, nebo R5 a R6, brány dohromady, mohou tvořit karbonylskupinu; nebo
R1 a R2, nebo R3 a R4, nebo R5 a R6, nebo R7 a R8, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce
Ř23
Ar představuje arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, před nostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu (tj. kruhu nejvzdálenějším od místa připojení), přičemž tyto substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, -CN, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně 1 až 3 atomy fluoru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně 1 až 3 atomy fluoru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O- -(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)~, H(O=C)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-HN(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl(C=O)-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-(N-alkyl)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylHN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, fenylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; n o přičemž alespoň jeden z R až R° představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli, přičemž sloučeninami obecného vzorce I nemohou být hydroxyamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl ] -4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-{4-[2-(4-fluorfenyl) ethoxy]benzensulfonyl}-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(2-pyridin-4-ylethooxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny,
4· · · 9»·· ···«
- ii - : .··. · · í .: í • 9 · · · · ··· hydroxyamíd (2R,3S)-l-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxyJbenzensulfonyl}-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamíd (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamíd (2R,3S)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulf onyl ]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamíd (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamíd (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-1-[4-(IH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamíd (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-butylaminomethyl-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamíd (2R,4S)-4-butylaminomethyl-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamíd (2R,4R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamíd (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamíd (2R,5S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl ] -5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny a hydroxyamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny.
Ze sloučenin podle tohoto vynálezu se přednost dává sloučeninám, kde alespoň jeden z R1 až R6 představuje hydroxyskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde alespoň jeden z R^ až R$ představuje hydroxyskupinu a každý ze zbývajících R až R° představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde alespoň jeden z R1 až R6 představuje hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R až R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde alespoň jeden z R3 až R$ představuje
R * hydroxyskupinu a každý z R až R představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde alespoň jeden z R1 až R6 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R1 představuje hydroxyskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R1 představuje hydroxyskupinu a každý ze zbývajících R2 až R8 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R1 představuje hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R2 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R1 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R1 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R1· představuje hydroxyskupinu a R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R1- představuje hydroxyskupinu, R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a každý ze zbývajících R3 až R8 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupmu, R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alespoň O Q , jeden ze zbývajících R až R° představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu Ί2 jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupmu, R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a kazdy z R až R8 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu Ί .2 jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupmu, R x -7 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a kazdy z R až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde Rx představuje hydroxyskupmu a R4 představuje methylskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupmu, R4 představuje methylskupinu a každý ze zbývajících R až R představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu Ί . 2 jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupmu, R představuje methylskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu Ί 2 jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupinu, představuje methylskupmu a každý z R' až R představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu Ί 2 jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupinu, R představuje methylskupinu a každý z R až R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu o , jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupinu a kazdy ze zbývajících R a R az R představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R2 představuje hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R a RJ až R° představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R2 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R2 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R3 představuje hydroxyskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu O jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupinu a každý z z Ί 9 4 Q ze zbývajících R az R a R az R° představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu O jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R az R a R až R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu O jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupinu a kazdy z R7 až R8 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R3 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R4 představuje hydroxyskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R4 představuje hydroxyskupinu a každý ze zbývajících R1 až R3 a R5 až R8 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R4 představuje hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R1 až R3 a R5 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R4 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R4 představuje hydroxyskupinu a každý z R az R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R5 představuje hydroxyskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R5 představuje hydroxyskupinu a každý ze zbývajících R1 až R4 a R6 až R8 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R5 představuje hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R1 až R4 a R6 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R5 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R5 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R6 představuje hydroxyskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R6 představuje hydroxyskupinu a každý ze zbývajících R1 až R5 a R7 až R8 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R6 představuje hydroxyskupinu a alespoň „ - 1 6 7 R jeden ze zbývajících R az R a R az R° představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R6 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde R představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde Ar představuje arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu. se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu (tj. kruhu nejvzdálenějším od místa připojení), přičemž tyto substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde Ar představuje arylmethoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylmethoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylmethoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylmethoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde Ar představuje popřípadě substituovanou arylmethoxyfenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxypyridylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyfurylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxypyrroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxythienylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyisothiazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyimidazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxybenzimidazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxytetrazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxypyrazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxypyrimidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxychinolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyisochinolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxybenzofurylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyisobenzofurylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxybenzothienylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxypyrazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyindolylskupinu se až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyisoindolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxypurinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxykarbazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyisoxazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxythiazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyoxazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxybenzthiazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxybenzoxazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, pyridylmethoxyfenyl-, furylmethoxyfenyl-, pyrroylmethoxyfenyl-, thienylmethoxyfenyl-, isothiazolylmethoxyfenyl-, imidazolylmethoxyfenyl-, benzimidazolylmethoxyfenyl, tetrazolylmethoxyfenyl-, pyrazinylmethoxyfenyl-, pyrimidylmethoxyfenyl-, chinolylmethoxyfenyl-, isochinolylmethoxyfenyl-, benzofurylmethoxyfenyl-, isobenzofurylmethoxyfenyl-, benzothienylmethoxyfenyl-, pyrazolylmethoxyfenyl-, indolyImethoxyfenyl-, isoindolylmethoxyfenyl-, purinyImethoxyfenyl-, karbazolyImethoxyfenylisoxazolylmethoxyfenyl-, thiazolyImethoxyfenyl-, oxazolylmethoxyfenyl-, benzthiazolylmethoxyfenyl-, benzoxazolylmethoxyfenyl-, pyridylmethoxypyridyl-, pyridylmethoxyfuryl-, pyridylmethoxypyrroyl-, pyridylmethoxythienyl-, pyridylmethoxyisothiazolyl-, pyridylmethoxyimidazolyl-, pyridylmethoxybenzimidazolyl-, pyridylmethoxytetrazolyl-, pyridylmethoxypyrazinyl-, pyridylmethoxypyrimidyl-, pyridylmethoxychinolyl-, pyridylmethoxyisochinolyl-, pyridylmethoxybenzofuryl-, pyridylmethoxyisobenzofuryl, pyridylmethoxybenzothienyl-, pyridylmethoxypyrazolyl-, pyridylmethoxyindolyl-, pyridylmethoxyisoindolyl-, pyridylmethoxypurinyl-, pyridylmethoxykarbazolyl-, pyridylmethoxyisoxazolyl-, pyridylmethoxythiazolyl-, pyridylmethoxy oxazolyl-, pyridylmethoxybenzthiazolyl-, pyridylmethoxybenzoxazolyl-, furylmethoxypyridyl-, furylmethoxyfuryl-, furylmethoxypyrroyl-, furylmethoxythienyl-, furylmethoxyisothiazolyl-, furylmethoxyimidazolyl-, furylmethoxybenzimidazolyl-, furylmethoxytetrazolyl-, furylmethoxypyrazinyl-, furylmethoxypyrimidyl-, furylmethoxychinolyl-, furylmethoxyisochinolyl-, furylmethoxybenzofuryl-, furylmethoxyisobenzofuryl, furylmethoxybenzothienyl-, furylmethoxypyrazolyl-, furylmethoxyindolyl-, furylmethoxyisoindolyl-, furylmethoxypurinyl-, furylmethoxykarbazolyl-, furylmethoxyisoxazolyl-, furylmethoxythiazolyl-, furylmethoxyoxazolyl-, furylmethoxybenzthiazolyl-, furylmethoxybenzoxazolyl-, pyrroylmethoxypyridyl-, pyrroylmethoxyfuryl-, pyrroylmethoxypyrroyl-, pyrroylmethoxythienyl-, pyrroylmethoxyisothiazolyl-, pyrroylmethoxyimidazolyl-, pyrroylmethoxybenzimidazolyl-, pyrroylmethoxytetrazolyl-, pyrroylmethoxypyrazinyl-, pyrroylmethoxypyrimidyl-, pyrroylmethoxychinolyl-, pyrroylmethoxyisochinolyl-, pyrroylmethoxybenzofuryl-, pyrroylmethoxyisobenzofuryl-, pyrroylmethoxybenzothienyl-, pyrroylmethoxypyrazolyl-, pyrroylmethoxyindolyl-, pyrroylmethoxyisoindolyl-, pyrroylmethoxypurinyl-, pyrroylmethoxykarbazolyl-, pyrroylmethoxyisoxazolyl-, pyrroylmethoxythiazolyl-, pyrroylmethoxyoxazolyl-, pyrroylmethoxybenzthiazolyl-, pyrroylmethoxybenzoxazolyl-, thienylmethoxypyridyl-, thienylmethoxyfuryl-, thienylmethoxypyrroyl-, thienylmethoxythienyl-, thienylmethoxyisothiazolyl-, thienylmethoxyimidazolyl-, thienylmethoxybenzimidazolyl-, thienylmethoxytetrazolyl-, thienylmethoxypyrazinyl-, thienylmethoxypyrimidyl-, thienylmethoxychinolyl-, thienylmethoxyisochinolyl-, thienylmethoxybenzofuryl-, thienylmethoxyisobenzofuryl-, thienylmethoxybenzothienyl-,
thienylmethoxypyrazolyl-, thienylmethoxyindolyl-, thienylmethoxyisoindolyl-, thienylmethoxypurinyl-, thienylmethoxykarbazolyl-, thienylmethoxyisoxazolyl-, thienylmethoxythiazolyl-, thienylmethoxyoxazolyl-, thienylmethoxybenzthiazolyl-, thienylmethoxybenzoxazolyl-, pyrazinylmethoxypyridyl-, pyrazinylmethoxyfuryl, pyrazinylmethoxypyrroyl-, pyrazinylmethoxythienyl-, pyrazinylmethoxyisothiazolyl-, pyrazinylmethoxyimidazolyl-, pyrazinylmethoxybenziitiidazolyl-, pyrazinylmethoxytetrazolyl-, pyrazinylmethoxypyrazinyl-, pyrazinylmethoxypyrimidyl-, pyrazinylmethoxychinolyl-, pyrazinylmethoxyisochinolyl-, pyrazinylmethoxybenzofuryl-, pyrazinylmethoxyisobenzofuryl-, pyrazinylmethoxybenzothienyl-, pyrazinylmethoxypyrazolyl-, pyrazinylmethoxyindolyl-pyrazinylmethoxyisoindolyl-, pyrazinylmethoxypurinyl-, pyrazinylmethoxykarbazolyl-, pyrazinylmethoxyisoxazolyl-, pyrazinylmethoxythiazolyl-, pyrazinylmethoxyoxazolyl-, pyrazinylmethoxybenzthiazolyl-, pyrazinylmethoxybenzoxazolyl-, pyrimidylmethoxypyridyl-, pyrimidylmethoxyfuryl-, pyrimidylmethoxypyrroyl-, pyrimidylmethoxythienyl-, pyrimidylmethoxyisothiazolyl-, pyrimidylmethoxyimidazolyl-, pyrimidylmethoxybenzimidazolyl-, pyrimidylmethoxytetrazolyl-, pyrimidylmethoxypyrazinyl-, pyrimidylmethoxypyrimidyl-, pyrimidylmethoxychinolyl-, pyrimidylmethoxyisochinolyl-, pyrimidylmethoxybenzofuryl-, pyrimidylmethoxyisobenzofuryl-, pyrimidylmethoxybenzothienyl-, pyrimidylmethoxypyrazolyl-, pyrimidylmethoxyindolyl-, pyrimidylmethoxyisoindolyl-, pyrimidylmethoxypurinyl-, pyrimidylmethoxykarbazolyl-, pyrimidylmethoxyisoxazolyl-, pyrimidylmethoxythiazolyl-, pyrimidylmethoxyoxazolyl-, pyrimidylmethoxybenzthiazolyl-, pyrimidylmethoxybenzoxazolyl-, thiazolylmethoxypyridyl-, thiazolylmethoxyfuryl-, thiazolylmethoxypyrroyl-, thiazolylmethoxythienyl-, thiazolylmethoxyisothiazolyl-, thiazolylmethoxyimidazolyl-, thiazolylmethoxybenzimidazolyl-, thiazolylmethoxytetrazolyl-, thiazolylmethoxypyrazinyl-, thiazolylmethoxypyrimidyl-, thiazolylmethoxychinolyl-, thiazolylmethoxyisochinolyl-, thiazolylmethoxybenzofuryl-, thiazolylmethoxyisobenzofuryl, thiazolylmethoxybenzothienyl-, thiazolylmethoxypyrazolyl-, thiazolylmethoxyindolyl-, thiazolylmethoxyisoindolyl-, thiazolylmethoxypurinyl-, thiazolylmethoxykarbazolyl-, thiazolylmethoxyisoxazolyl-, thiazolylmethoxythiazolyl-, thiazolylmethoxyoxazolyl-, thiazolylmethoxybenzthiazolyl-, thiazolylmethoxybenzoxazolyl-, a oxazolylmethoxypyridyl-, oxazolylmethoxyfuryl-, oxazolylmethoxypyrroyl-, oxazolylmethoxythienyl-, oxazolylmethoxyisothiazolyl-, oxazolylmethoxyimidazolyl-, oxazolylmethoxybenzimidazolyl-, oxazolylmethoxytetrazolyl-, oxazolylmethoxypyrazinyl-, oxazolylmethoxypyrimidyl-, oxazolylmethoxychinolyl-, oxazolylmethoxyisochinolyl-, oxazolylmethoxybenzofuryl-, oxazolylmethoxyisobenzofuryl, oxazolylmethoxybenzothienyl-, oxazolylmethoxypyrazolyl-, oxazolylmethoxyindolyl-, oxazolylmethoxyisoindolyl-, oxazolylmethoxypurinyl-, oxazolylmethoxykarbazolyl-, oxazolylmethoxyisoxazolyl-, oxazolylmethoxythiazolyl-, oxazolylmethoxyoxazolyl-, oxazolylmethoxybenzthiazolyl-, oxazolylmethoxybenzoxazolylskupinu.
Větší přednost se dává sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje popřípadě substituovanou arylmethoxyoxyfenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxypyridylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyfurylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxypyrroylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxythienylskupinu se 6 až atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyisothiazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyimidazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxybenzimidazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryImethoxytetrazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxypyrazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxypyrimidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxychinolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyisochinolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxybenzofurylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyisobenzofurylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxybenzothienylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxypyrazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyindolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyisoindolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxypurinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxykarbazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyisoxazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxythiazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxyoxazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxybenzthiazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylmethoxybenzoxazolylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, pyridylmethoxyfenyl-, furylmethoxyfenyl-, pyrroylmethoxyfenyl-, thienylmethoxyfenyl-, isothiazolylmethoxyfenyl-, imidazolylmethoxyfenyl-, benzimidazolylmethoxyfenyl-, tetrazolylmethoxyfenyl-, pyrazinylmethoxyfenyl-, pyrimidylmethoxyfenyl-, chinolylmethoxyfenyl-, isochinolylmethoxyfenyl-, benzofurylmethoxyfenyl-, isobenzofurylmethoxyfenyl-, benzothienylmethoxyfenyl-, pyrazolylmethoxyfenyl-, indolylmethoxyfenyl-, isoindolylmethoxyfenyl-, purinylmethoxyfenyl-, karbazolylmethoxy- 25 fenyl-, isoxazolylmethoxyfenyl-, thiazolylmethoxyfenyl-, oxazolylmethoxyfenyl-, benzthiazolylmethoxyfenyl- a benzoxazolylmethoxyfenylskupinu.
Vysoká přednost se dává sloučeninám podle vynálezu, kde Ar představuje popřípadě substituovanou arylmethoxyfenylskupinu, pyridylmethoxyfenyl-, thienylmethoxyfenyl-, pyrazinylmethoxyfenyl-, pyrimidylmethoxyfenyl-, pyridazinylmethoxyfenyl-, thiazolylmethoxyfenyl- nebo oxazolylmethoxyfenylskupinu.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde Ar představuje arylmethoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v první a 6 atomy uhlíku ve druhé arylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde Ar představuje arylmethoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde Ar představuje heteroarylmethoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylmethoxyheteroaryl
- 26 skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí popřípadě substituovanou jedním nebo více, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.
Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, kde Ar představuje heteroarylmethoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí popřípadě substituovanou jedním nebo více, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace.
Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí skupiny vzorce O-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.
Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými z vhodných substituentů, jako z fluoru, chloru, kyanoskupiny, nitroskupiny trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl
- 27 oxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí organické zbytky odvozené od aromatických heterocyklických sloučenin odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridyl-, furyl-, pyrroyl-, thienyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- nebo benzoxazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty definovanými výše, jako je fluor, chlor, trifluormethylskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina a alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem acyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytky obecného vzorce RCO, kde R představuje alkylskupinu, alkoxyskupinu (jako je methyloxykarbonylskupina), arylskupinu, arylalkylskupinu nebo arylalkyloxyskupinu, přičemž alkyl a aryl má význam uvedený výše.
Pod pojmem acyloxy se rozumí O-acylskupina, přičemž acyl má výše uvedený význam.
Pod pojmem D- nebo L-aminokyselina se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí například glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, asparagin, glutamin, tryptofan, prolin, serin, threonin, tyrosin, hydroxyprolin, cystein, cystin, methionin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, lysin, arginin nebo histidin.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují centra chirality, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery, diastereomery, atropoisomery, tautomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Pod pojmem vhodný substituent se rozumí chemicky a farmaceuticky vhodné funkční skupiny, tj. zbytky, které neruší inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu. Odborník v tomto oboru je chopen takové vhodné substituenty zvolit v rámci odborné rutiny. Jako ilustrativní neomezující příklady vhodných substituentů je možno uvést alkylskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, aryl- nebo heteroarylskupiny, aralkyl- nebo heteroaralkylskupiny, aralkoxy- nebo heteroaralkoxyskupiny, karboxyskupiny, aminoskupiny, alkyl- a dialkylaminoskupiny, karbamoylskupiny, alkylkarbanoylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, alkylaminokarbonylskupiny, dialkylaminokarbonylskupiny, arylkarbonylskupiny, aryloxykarbonylskupiny, alkylsulfonylskupiny a arylsulfonylskupiny apod.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I zvoleným ze souboru sestávajícího z hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(2,5-dimethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,4R)-4-hydroxy-l-[4-(2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-l-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
• · · · • * · • « · · • · · ·♦·· I hydroxyamidu (2R,5R)-5-hydroxy-1-[4-(2-isopropylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(2-ethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,4R)-1-[4-(5-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulf onyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(2,5-dimethylbenzyloxy)benzensulf onyl] -4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy) benzensulf onyl]-5-hydroxy-5-methy Ipiper idin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-5-hydroxy-l-[4-(2-isopropylbenzyloxy) benzensulfonyl]-5-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-5-hydroxy-5-methyl-l-[4-(2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,3R,5R)-5-hydroxy-3-methyl-l-[4-(2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,3R,5R)-5-hydroxy-l-[4-(2-isopropylbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-methyIpiperidin-2-karboxylové kyseliny a
hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny.
Jako jiné sloučeniny podle vynálezu je možno uvést hydroxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-methoxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(2-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxy-piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(2,5-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl] -5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(2,3-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-[4-(2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulf onyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(2,6-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-[4-(4-methoxybenzyloxy)benzensulfonyl]piiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(5-chlorthiofen-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(3,5-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(2,4-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-[4-(3-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-[4-(4-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(2-kyanobenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(3-kyanobenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-[4-(2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
- 31 hydroxyamid 1-(4-(5-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(4-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(2,6-dimethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(2-chlorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-[4-(3,4,5-trifluorbenzyloxy)benzensulf onyl ] piper idin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-(4-(naftalen-l-ylmethoxy)benzensulf onyl ]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(2,4-dimethylobenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-[4-(2-methylpyridin-3-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-[4-(4-isopropylbenzyloxy)benzensulf onyl ]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(2-brombenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-(4-(2-jodbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(2,3-dimethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(3-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(5-chlor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(3,5-dimethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(3-fluor-5-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-[4-(2-isopropylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-l-[4-(4-methylnaftalen-l-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(2-brom-5-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(2-ethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(2,5-dibrombenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(2-brom-5-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxy-5-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiper idin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-methoxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 3-ethoxy-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 3-ethyl-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-
- 3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 3-ethyl-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-
- 3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 3-butyl-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-methoxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
allyloxyamid 1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxy-4-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid i-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxy-4-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(4-fluorben zyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxy-
- 4-fenylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-allyl-l-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxy-4-methyl-piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hexyl-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-benzyl-l-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
methylamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-methoxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1- [ 4-(4-chlorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(2-methoxybenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(4-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylove kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(3-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(2-chlorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(2-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(3-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(3-methoxybenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(3-chlorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-methoxypiperidin-
-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-ethoxypiperidin-
-2-karboxylové kyseliny;
methylester 3-[4-(4-hydroxy-2-hydroxykarbamoylpiperidin-l-sulfonyl]fenoxymethyl]benzoové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(2,5-dimethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
····
hydroxyamid 1-[4-(3-kyanobenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(4-kyanobenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(3,5-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl] -4-
-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(3,4,5-trifluorbenzyloxy)benzensulf onyl ]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(3 ,4-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-
-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(2,4-bistrifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-naftalen-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(4-isopropylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(3,5-dimethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-(4-fenethyloxybenzensulfonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny;
methylester 4-[4-(4-hydroxy-2-hydroxykarbamoylpiperidin-l-sulfonyl)fenoxymethyl]benzoové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(2,6-dichlorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-4-methyl-l-[4-(2-methyIbenzyloxy)benzensulf onyl ] piperidin- 2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-4-methyl-l-[4-(2-methylbenzyloxy)benzensulf onyl] piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(4-terc-butylbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(naftalen-l-ylmethoxy)benzensulfonyl ]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(5-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(4-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(2-fluor-6-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(3,5-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxy-4-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(3,5-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl-4hydroxy-4-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(2-methylnaftalen-l-ylmethoxy)benzensulf onyl ]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(4-methylnaftalen-l-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-(4-(bifenyl-2-ylmethoxy)benzensulfonyl] -4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(2-methylpyridin-3-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[4-(2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(5-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl ]-5-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
- 37 hydroxyamid 5-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-7-hydroxy-5-azaspiro[2,5]oktan-4-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxy-3,3-diethylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 7-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-9-hydroxy-7-azaspiro[4,5]dekan-6-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[5-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-sulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 1-[6-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-3-sulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[5-(5-fluor-2-trifluoemthylbenzyloxy)thiofen-2-sulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 4-hydroxy-l-[3-methyl-4-(2-trifluormethylbenzyloxy Jbenzensulfonyl ]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-hydroxy-3-trifluormethyl-l-[4-(2-trifluormethylbenzyloxy )benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulf onyl ]-5-hydroxy-3-trifluormethylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 3,3-difluor-1-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy )benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamid 5-ethyl-l-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamíd l-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulf onyl]-5-hydroxy-5-isopropylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamíd 4-hydroxy-l-[4-(2-methylpyridin-3-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny; a hydroxyamíd l-[4-(3,5-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny.
Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty) .
Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, s bázemi, lze jako reakčních činidel použít bází, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady takových netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako kationtů alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kovů alkalických zemin (například vápníku nebo hořčíku) , amonné soli nebo vodorozpustné adiční soli s aminy, jako je N-methylglukamin (meglumin) a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy, jako bázemi.
Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce I až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno začlenit do nových meziproduktů podle tohoto vynálezu je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin nebo proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů rovněž spadají do tohoto vynálezu. Určité isotopově značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako 3H nebo 14C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům, tj. 3H, a 14C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími isotopy, jako deuteriem, tj. 2H, je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Isotopově značené sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a jejich proléčiva lze obvykle připravovat prováděním způsobů znázorněných ve schematech a/nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparativních postupech, při nichž se reakční činidlo neznačené isotopem nahradí snadno dostupným činidlem značeným isotopem.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z arthritis (jako osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, syndromu akutního respiračního distresu, asthma, chronické obstrukční choroby plic, Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny (jako tuhých rakovinných nádorů, jako je rakovina tlustého střeva, rakovina prsu, rakovina plic a rakovina prostaty, a hematopoetické malignancií, jako jsou leukémie a lymfomy), tkáňové ulcerace, restenosy, periodondální choroby, epidermolysis bulosa, osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, atherosklerosy (jako je ruptura atherosklerotického plátu), aneurysma aorty (jako je aneurysma břišní aorty a aneurysma mozkové aorty), městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové ischemie, poraněni hlavy, poranění míchy, neurodegenerativních chorob (akutních a chronických), autoimunitních chorob, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropické nebo kognitivní poruchy, amyotrofické laterální sklerosy, roztroušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ran, popálenin, diabetes, invaze nádoru, růstu nádoru, metastáz nádoru, zjizvení rohovky, skleritis, AIDS, sepse a septického šoku u savce, jako člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení chorob charakterizovaných aktivitou metaloproteinasy a jiných chorob charakterizovaných aktivitou savčího reprolysinu (přednostně aktivitou TÁCE), u savce, jako člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro inhibici (a) matričních nebo jiných metalloproteinas, které se účastní degradace matrice nebo (b) savčího reprolysinu (jako je agrekanasa nebo ADAM TS-1, 10, 12, 15 a 17, nejvýhodněji ADAM-17) u savce, jako člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího arthritis (jako osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, syndromu akutního respiračního distresu, asthma, chronické obstrukční choroby plic, Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny (jako tuhých rakovinných nádorů, jako je rakovina tlustého střeva, rakovina prsu, rakovina plic a rakovina prostaty, a hematopoetických malignancií, jako jsou leukémie a lymfomy), tkáňové ulcerace, restenosy, periodondální choroby, epidermolysis bulosa, osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, atherosklerosy (jako je ruptura atherosklerotického plátu), aneurysma aorty (jako je aneurysma břišní aorty a aneurysma mozkové aorty), městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové ischemie, poranění hlavy, poranění míchy, neurodegenerativních chorob (akutních a chronických), autoimunitních chorob, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropické nebo kognitivní poruchy, amyotrofické laterální sklerosy, roz troušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ran, popálenin, diabetes, invaze nádoru, růstu nádoru, metastáz nádoru, zjizvení rohovky, skleritis, AIDS, sepse a septického šoku u savce, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takového stavu.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení chorob charakterizovaných aktivitou metaloproteinasy a jiných chorob charakterizovaných aktivitou savčího reprolysinu (přednostně aktivitou TÁCE), u savce, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takového stavu.
Dále je předmětem vynálezu způsob inhibice (a) matričních nebo jiných metalloproteinas, které se účastní degradace matrice nebo (b) savčího reprolysinu (jako je agrekanasa nebo ADAM TS-1, 10, 12, 15 a 17, přednostně ADAM-17) u savce, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Pod pojmem léčení se v tomto textu rozumí revertování, aleviace, zastavení progrese nebo prevence choroby nebo stavu, k nimž se tento pojem vztahuje, nebo jednoho či více symptomů, které je doprovázejí.
Do rozsahu vynálezu také spadají farmaceutické kompozice, které obsahují proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Předmětem vynálezu rovněž jsou způsoby léčení nebo prevence chorob, které lze léčit nebo jimž lze předcházet inhibicí matričních metalloproteinas nebo inhibicí savčího reprolysinu, který zahrnuje podávání proléčiv sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují volnou aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxyskupinu, je možno převést na proléčiva. Jako proléčiva je možno uvést sloučeniny, v nichž k volné aminoskupině, hydroxyskupině nebo karboxyskupině sloučeniny obecného vzorce I je kovalentně, prostřednictvím peptidové vazby připojen zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků. Aminokyselinové zbytky zahrnují 20 v přírodě se vyskytujících aminokyselin, které se standardně označují třípísmenným kódem, a dále 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminomáselnou kyselinu, citrulin, homocystein, homoserin, ornithin a methionin sulfon. Do rozsahu proléčiv také spadají sloučeniny, v nichž k výše uvedeným substituentům sloučeniny obecného vzorce I jsou prostřednictvím karbonylového uhlíku postranního řetězce proléčiva připojeny karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení řady různých chorob a že při léčení konkrétních chorob lze sloučeniny podle vynálezu kombinovat s různými již existujícími terapeutickými činidly, které jsou užitečné při jejich léčení.
Při léčení rheumatoidní arthritis je sloučeniny podle vynálezu možno kombinovat s takovými činidly, jako jsou inhibitory TNF-α, jako anti-TNF monoklonálními protilátkami a molekulami imunoglobulinu receptoru TNF (jako je Enbrel(Rb, inhibitory COX-2, nízkou dávkou metotrexatu, lefunimidu, hydroxychlorochinu, d-penicilaminu, auranofinu nebo parenterálním nebo perorálním zlatém.
Sloučenin podle vynálezu lze také použít v kombinaci s existujícími terapeutickými činidly pro léčení osteoarthritis. Jako činidla vhodná pro tuto kombinaci je možno uvést standardní nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID), jako piroxikam, diklofenak, propionové kyseliny, jako naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen a ibuprofen, fenamáty, jako mefenamovou kyselinu, indomethacin, sulindak, apazon, pyrazolony, jako fenylbutazon, salicyláty, jako aspirin, inhibitory COX-2, jako celekoxib a rofekoxib, analgetika a intraartikulární terapie, jako kortikosteroidy a hyaluronové kyseliny, jako hyalgan a synvisc.
Sloučenin podle vynálezu je dále možno používat v kombinaci s protirakovinnými činidly, jako je endostatin a angiostatin, nebo cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako je vinkristin, a antimetabolity, jako je metotrexat.
Sloučenin podle vynálezu lze rovněž použít v kombinaci s kardiovaskulárními činidly, jako jsou blokátory vápníkového kanálu, činidla snižující lipidy, jako statiny, fibráty, beta-blokátory, inhibitory Ace, antagonisté receptoru angiotensinu-2 a inhibitory agregace krevních destiček.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno kombinovat s CNS činidly, jako jsou antidepresiva (jako sertralin), antiparkinsonika (jako deprenyl, L-dopa, requip, miratex, inhibitory MAOB, jako selegin a rasagilin, inhibitory comP, jako je Tasmar, inhibitory A-2, inhibitory zpětného vychytávání dopaminu, antagonisty NMDA, agonisty nikotinu, agonisty dopaminu a inhibitory neuronální oxid dusnatý synthasy) a antialzheimerovskými léčivy, jako donepezil, takrin, inhibitory COX-2, propentofylin nebo metryfonat.
- 45 V úvahu také přicházejí kombinace sloučenin podle vynálezu s činidly proti osteoporose, jako je roloxifen, droloxifen nebo fosomax a imunosupresivy, jako je FK-506 a rapamycin.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Následující reakční schemata ilustrují přípravu , Ί sloučenin podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, Ar a R až R8 mají v těchto schematech a navazující diskusi výše uvedený význam.
- 46 Schema 1
Schema 1 - pokračování
- 48 Schema 2
H2N
CO2t-Bu
HN
CO2t-Bu
VIII
SO2Ar
VII
VI
Schema 3
XIII
XII
SOjAr
VI
Schema 4
XVIII
Schema 6
XXVIII
XXVII
Schema 7
Schema 1 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce I. Při postupu podle tohoto schématu se sloučeniny obecného vzorce I připravují ze sloučenin obecného vzorce II reakcí s redukčním činidlem, jako triethylamoniumformiátem za přítomnosti palladiového katalyzátoru, přednostně za přítomnosti vhodného rozpouštědla. Jako vhodné palladiové katalyzátory je možno uvést soli palladia v oxidačním stavu 0, přednostně tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0). Jako vhodná rozpouštědla lze uvést polární rozpouštědla, přednostně směsi acetonitrilu a vody. Výše uvedená reakce se provádí při teplotě od asi 23 do asi 70°C (tj. teplotě varu použitého rozpouštědla) po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce II se připravují ze sloučenin obecného vzorce III reakcí s kopulačním činidlem, po níž následuje přídavek hydrochloridu O-allylhydroxylaminu a báze, přednostně za přítomnosti rozpouštědla. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že O-allylhydroxylamin je možno při analogických reakcích nahradit jinými hydroxylaminy. Jako vhodná kopulační činidla je možno uvést benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo karbodiimidová činidla v kombinaci s 1-hydroxybenzotriazolem, přednostně benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo 1,3-(dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid. Vhodnými bázemi jsou například terciární aminové báze, jako diisopropylethylamin nebo triethylamin, nebo pyridinové báze, jako pyridin, přičemž přednost se dává diisopropylethylaminu. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran, acetonitril nebo methylenchlorid, přednostně methylenchlorid. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 40°C, přednostně při asi 23°C, po dobu od asi 2 do asi 48 hodin, přednostně po dobu asi 2 až asi 36 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce III se připravují ze sloučenin obecného vzorce IV reakcí s vhodnou silnou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou trifluoroctovou (přednostně kyselinou trifluoroctovou), přednostně za přítomnosti rozpouštědla, jako dichlormethanu. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 23 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin, přednostně po dobu 1 hodiny až 3 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce IV se připravují ze sloučenin obecného vzorce V přidáním nukleofilu obecného vzorce R2M. Jako vhodné nukleofily je možno uvést uhlíkaté nukleofily, přednostně organokuprát získaný z vhodné organolithné sloučeniny nebo Grignardova činidla a vhodné soli mědi. Přednostně se tato reakce provádí za přítomnosti rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu nebo diethyletheru, přednostně tetrahydrofuranu. Reakce se provádí při teplotě od asi -78 °C do asi 23°C po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce V se připravují ze sloučenin obecného vzorce VI reakcí se sulfonylhalogenidem nebo anhydridem kyseliny za přítomnosti rozpouštědla. Jako vhodné sulfonylhalogenidy je možno uvést methansulfonylchlorid nebo p-toluensulfonylchlorid, přednostně methansulfonylchlorid. Přednost se dává přítomnosti báze, jako trialkylaminové nebo pyridinové báze. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran, methylenchlorid, přednostně tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0°C do teploty varu použitého rozpouštědla, přednostně při asi 0’C, po dobu asi 30 minut až asi 6 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce VI se připravují způsoby znázorněnými ve schematech 2 a 3.
5Ί
Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny Ί fí obecného vzorce I mohou na R az R° nést hydroxysubstituenty. Když meziprodukty obecného vzorce II až XIV Ί obsahují hydroxysubstituent na kterékoliv ze skupin R az R8, procházejí reakčními stupni ve formě chráněných hydroxylátových skupin. Vhodnými chráněnými hydroxyláty jsou hydroxyláty popsané v publikaci Greene a Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Son Press, 2. vydání). Chrániči skupiny je možno odstraňovat způsoby, které jsou rovněž popsány v publikaci Greene a Wuts, tamtéž.
Ve schématu 2 je znázorněna příprava sloučenin obecného vzorce VI, které je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I způsoby znázorněnými ve schématu 1. Při postupu podle schématu 2 se sloučeniny obecného vzorce I připravují ze sloučenin obecného vzorce VII reakcí s vhodnou bází, jako alkoxidem sodným nebo draselným nebo dialkylamidem lithným, sodným nebo draselným, přednostně terc-butoxidem draselným. Tato reakce se přednostně provádí v rozpouštědle, jako dialkyletheru, toluenu, alkoholech (jako alkoholech odpovídajících použité alkoxidové bázi) nebo tetrahydrofuranu. Tato reakce se provádí při teplotě od -78°C do teploty varu použitého rozpouštědla, přednostně od asi 0°C do asi 23°C, po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s vhodným gamma-hydroxylketonem obecného vzorce IX
(IX) za přítomnosti azodikarboxylátu a fosfinového činidla ve vhodném rozpouštědla (za tzv. Mitsunobuho podmínek). Jako vhodné azodikarboxyláty je možno uvést dialkylazodikarboxyláty, jako diethylazodikarboxylát nebo diisopropylazodikarboxylát, přednostně diethylazodikarboxylát. Vhodnými fosfinovými činidly jsou například triaryl- nebo trialkylfosfiny, přednostně trifenylfosfin. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést etherová rozpouštědla, přednostně tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při asi 25°C, po dobu asi 12 až asi 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravovat reakcí hydrochloridové soli terc-butylesteru glycinu vzorce X se sloučeninou obecného vzorce ArS02L, kde L představuje halogenid zvolený z chloru a bromu, a bázi za přítomnosti rozpouštědla. Jako příklady vhodných bází je možno uvést trialkylaminové nebo pyridinové báze. Vhodnými rozpouštědly jsou například Ν,Ν-dimethylformamid nebo dichlormethan. Tato reakce se provádí po dobu asi 0,5 hodiny až asi 20 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, při teplotě od asi 0'C do 50°C.
Hydrochloridová sůl terc-butylesteru glycinu vzorce X je dostupná na trhu. Sloučeninu obecného vzorce IX je možno připravit způsoby popsanými v J. Org. Chem., 1984, str. 1248 až 1257. Sloučeniny obecného vzorce ArS02L jsou dostupné na trhu nebo je možno je připravit o sobě známými způsoby. Jeden způsob výroby sloučenin obecného vzorce ArSO2L je popsán v PCT publikaci WO 98/07697, zveřejněné 26. února 1998.
Ve schématu 3 je znázorněna alternativní příprava sloučenin obecného vzorce VI. Sloučeniny obecného vzorce VI je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I způsobem
znázorněným ve schématu 1. Při postupu podle schématu 3 se sloučeniny obecného vzorce VI připravují ze sloučenin obecného vzorce XI podobnými způsoby, jakých se používá pro převádění sloučenin obecného vzroce VII na sloučeniny obecného vzorce VI podle schématu 2.
Sloučeniny obecného vzorce XI se připravují ze sloučenin obecného vzorce XII reakcí se sloučeninou obecného vzorce ArSO2L, kde L představuje odstupující skupinu, jako chlor nebo brom, a bází za přítomnosti rozpouštědla. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan nebo směsi etherových rozpouštědel a vody (například směs tetrahydrofuranu a vody, dioxanu a vody nebo DME a vody), přednostně Ν,Ν-dimethylformamid. Jako vhodné báze je možno uvést soli hydroxidů alkalických kovů, trialkylaminové nebo pyridinové báze, jako triethylamin nebo diisopropylamin. Tato reakce se provádí po dobu asi 0,5 hodiny až asi 20 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, při teplotě od asi 0 do 50°C.
Sloučeniny obecného vzorce XII se připravují kopulací sloučenin obecného vzorce XIII s hydrochloridovou solí terc-butylesteru glycinu vzorce X za přítomnosti dehydratačního činidla, jako molekulárního síta (0,4 nm) nebo za azeotropického odstraňování vody, v rozpouštědle, a následnou reakcí s vhodným kuprátovým činidlem obecného vzorce (R7)2CuLi. Jako rozpouštědla vhodná pro dehydrataci je možno uvést benzen nebo toluen při teplotě 23 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu asi 30 minut až asi 12 hodin. Jako rozpouštědla vhodná pro kuprátovou kopulaci je možno uvést tetrahydrofuran nebo diethylether, přednostně tetrahydrofuran. Kuprátová reakce se provádí při teplotě od asi -78 do asi 23 °C po dobu asi 30 minut až asi 2 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce ArSO2L a hydrochlorid terc-butylesteru glycinu je možno připravovat o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IX ze schématu 2 následujícím způsobem. Sloučenina obecného vzorce IX se chrání vhodnou chránící skupinou karbonylové skupiny, jako dialkylketal nebo acetal nebo cyklický ketal nebo acetal, načež se přidá alkanol nebo diol, přednostně ethylenglykol, za přítomnosti rozpouštědla, jako benzenu nebo toluenu, a katalytického množství kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se po dobu 2 až 24 hodin zahřívá na teplotu varu použitého rozpouštědla za vzniku ketalu nebo acetalu. Tento ketal nebo acetal je poté možno oxidovat za použití různých standardních způsobů, jako Swernovy oxidace. Deprotekcí acetalu nebo ketalu za použití vhodné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, se získá sloučenina obecného vzorce XIII.
Ve schématu 4 je znázorněna příprava sloučenin obecného vzorce XIV. Sloučeniny obecného vzorce XIV jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R2, R3, R4, R5, R7 a R8 představuje vždy vodík, R1 má výše uvedený význam a R6 o o /1 *7 Q představuje hydroxyskupinu; nebo kde R , R , R , R a R představuje vždy vodík, R a R mají vyse uvedeny vyznám a R6 představuje hydroxyskupinu; nebo kde R2, R4, R5, R7 a R8 představuje vždy vodík, R1 a R3 mají výše uvedený význam a R6 představuje hydroxyskupinu; nebo kde R2, R3, R4, R5 a R7 představuje vždy vodík, R1 a R8 mají výše uvedený význam a R6 představuje hydroxyskupinu.
Při postupu podle schématu 4 se sloučenina obecného vzorce XIV připraví ze sloučeniny obecného vzorce XV reakcí s hydroxylaminem v polárním rozpouštědle. Hydroxylamin je
- 61 možno připravit přídavkem alkoxidu sodného k roztoku hydrochloridu hydroxylaminu v rozpouštědle, přednostně methanolu. Jako rozpouštědla vhodná pro tuto reakci je možno uvést nízkovroucí alkoholy, jako ethanol nebo methanol, přednostně methanol. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 80°C, přednostně při asi 60°C, po dobu asi 10 minut až asi 6 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XVI dehydratací v rozpouštědle. Jako vhodné dehydratační podmínky lze uvést azeotropické odstraňování vody za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako methansulfonové kyseliny nebo p-toluensulfonové kyseliny, přednostně p-toluensulfonové kyseliny. Alternativně může jako zachycovač vody působit molekulární síto. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést vysocevroucí aprotická rozpouštědla, jako benzen nebo toluen, přednostně toluen. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 60 do asi 110 °C, přednostně při asi 90 °C, po dobu asi 10 minut až asi 4 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XVI se připravují ze sloučenin obecného vzorce XVII reakcí s vhodným arylsulfonylhalogenidem a terciární aminovou bází ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědlo lze uvést N,N-dimethylformamid. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 23 °C, přednostně při asi 0°C, po dobu asi 10 minut až asi 4 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XVII se připravují ze sloučenin obecného vzorce XVIII reakcí s kyselinou ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodné kyseliny je možno uvést trifluoroctovou kyselinu nebo methansulfonovou kyselinu, přednostně trifluoroctovou kyselinyu. Vhodnými rozpouštědlem je například methylenchlorid. Tato reakce se provádí při • « <
• · · · · · • · · · · ·· ·· teplotě od asi 0 do asi 30°C, přednostně při asi 23°C, po dobu asi 30 minut až asi 4 hodin, přednostně po dobu asi 4 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde P představuje 2-terc-butoxykarbonylskupinu, R3, R5 a R8 představují vždy vodík a R1 má výše uvedený význam, se připravují ze sloučenin obecného vzorce XIX reakcí s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle. Jako vhodná redukční činidla je možno uvést tetrahydroboritan lithný a tetrahydroboritan sodný, přednostně tetrahydroboritan sodný. Vhodnými rozpouštědly jsou například směsi tetrahydrofuranu a vody, ethanol nebo methanol, přednostně methanol. Tato reakce se provádí při teplotě od asi -10 do asi 30°C, přednostně při asi 0°C, po dobu asi 5 minut až asi 4 hodin, přednostně po dobu asi 30 minut.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde P má výše uvedený význam, R3 a R8 představují vždy vodík a R1 a R5 mají výše uvedený význam, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XIX reakcí s Grignardovým činidlem obecného vzorce R5MgL, kde L představuje halogen, za přítomnosti organolanthanidové soli v inertním rozpouštědle. Jako vhodnou organolanthanidovou sůl je možno uvést chlorid čeřitý. Vhodným rozpouštědlem je například tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě od asi -50 do asi 0’C po dobu asi 1 minuty až asi 6 hodin.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde P má výše uvedený význam, R5 a R8 představuje vždy vodík a R1 a R3 mají výše uvedený význam, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XIX reakcí se sloučeninou obecného vzrce R3L, kde L představuje halogen a R3 má výše uvedený význam, a bází v rozpouštědle. Jako vhodné báze je možno uvést diisopropylamid lithný, hexamethyldisilazan lithný, hexamethyldisilazan draselný nebo hexamethyldisilazan sodný, přednostně diisopropylamid lithný. Vhodnými rozpouštědly jsou například tetrahydrofuran, ether nebo dimethoxyethan, přednostně tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě od asi -78 do asi 0C, přednostně při -78 °C, po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde P má výše uvedený význam, R3 a R5 představuje vždy vodík a R1 a R8 mají výše uvedený význam, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XIX reakcí se sloučeninou obecného vzorce R8L, kde L představuje halogen a R8 má výše uvedený význam, a bází v rozpouštědle. Jako vhodné báze lze uvést diisopropylamid lithný, hexamethyldisilazan lithný, hexamethyldisilazan draselný nebo hexamethyldisilazan sodný, přednostně diisopropylamid lithný. Vhodnými rozpouštědly jsou například tetrahydrofuran, ether nebo dimethoxyethan, přednostně tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě od asi -78 do asi 0°C, přednostně při -78°C, po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XIX, kde P má výše uvedený význam, se připravují ze sloučenin obecného vzorce XX reakcí s katalyzátorem v inertním rozpouštědle podobným způsobem, jaký je popsán v Ko, K.-Y., Lee, K.-I., Kim, W.-J., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6651. Jako vhodné katalyzátory je možno uvést dimerní octan rhodia nebo dimerní trifluoracetát rhodia, přednostně dimerní octan rhodia. Vhodnými rozpouštědly jsou například benzen, toluen nebo cyklohexan, přednostně benzen. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 100°C, přednostně při asi 80°C, po dobu asi 30 minut až asi 4 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XX, kde P má výše uvedený význam, se připravují ze sloučenin obecného vzorce XXI reakcí s diazomethanovým činidlem a bází v inertním rozpouštědle podobným způsobem, jaký je popsán v Coutts, I. G. C., Saint, R. E., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3243. Jako vhodná diazomethanové činidlo je možno uvést trimethylsilyldiazomethan, kterému se dává přednost. Jako vhodné báze lze uvést n-butyllithium, kterému se dává přednost. Vhodnými rozpouštědly jsou například tetrahydrofuran nebo ether, přednostně ether. Tato reakce se provádí při teplotě asi -100 °C, po dobu asi 30 minut až asi 2 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde P představuje 2-terc-butoxykarbonylskupinu, jsou dostupné na trhu, nebo je lze připravovat o sobě známými způsoby.
Ve schématu 5 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce XXII. Sloučeniny obecného vzorce XXII jsou sloučeiny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3 , R5, R6, R7 a R8 představuje vždy vodík a R4 představuje hydroxyskupinu, nebo kde R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 představují vždy vodík, R3 má výše uvedený význam a R4 představuje hydroxyskupinu, nebo kde R2, R3, R5, R6, R7 a R8 představuje vždy vodík, R1 má výše uvedený význam a R4 představuje hydroxyskupinu, nebo kde R1, R2, R3, R6, R7 a R8 představuje vždy vodík, R5 má výše uvedený význam a R4 představuje hydroxyskupinu.
Při postupu podle schématu 5 se sloučeniny obecného vzorce XXII připravují ze sloučenin obecného vzorce XXIII reakcí s redukčním činidlem a katalyzátorem v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako vhodné redukční činidlo je možno uvést triethylamoniumformiát. Vhodné katalyzátory zahrnují přidaná činidla na bázi platiny v oxidačním stavu 0, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kterému se dává přednost. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést acetonitril, směs acetonitrilu a vody nebo tetrahydrofuranu a vody, přednostně směs acetonitrilu a vody. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 100°C, přednostně při asi 80°C, po dobu asi 15 minut až asi 2 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny.
Ί O C
Sloučeniny obecného vzorce XXIII, kde R , R a R představuje vždy vodík, se připravují ze sloučenin obecného vzorce XXIV reakcí s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle. Jako vhodná redukční činidla lze uvést tetrahydroboritan lithný, tetrahydroboritan sodný, lithiumaluminiumhydrid nebo kyanoborhydrid sodný, přednostně tetrahydroboritan lithný. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo diethylether, přednostně tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě od asi -10 do asi 30°C, přednostně při asi 0°C, po dobu asi 5 minut až asi 4 hodin, přednostně po dobu asi 30 minut.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce XXIII, kde R1 a R5 představuje vždy vodík a R3 má výše uvedený význam, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXIV O reakcí s Grignardovým činidlem obecného vzorce R MgL, kde L představuje halogen, za přítomnosti organolanthanidové soli v inertním rozpouštědle. Jako vhodnou organolanthanidovou sůl je možno uvést chlorid čeřitý. Vhodným rozpouštědlem je například tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě od asi -50 do asi 0°C po dobu asi 1 minuty až asi 6 hodin.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce XXIII, kde R3 a R5 představuje vždy vodík a R1 má výše uvedený význam, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXIV reakcí se sloučeninou obecného vzorce R^L, kde L představuje halogen a R1 má výše uvedený význam, a bází v rozpouštědle. Jako vhodné báze je možno uvést diisopropylamid lithný, hexamethyldisilazan lithný, hexamethyldisilazan draselný nebo hexamethyldisilazan sodný, přednostně diisopropylamid lithný. Vhodnými rozpouštědly jsou například tetrahydrofuran, ether nebo dimethoxyethan, přednostně tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě od asi -78 do asi 0°C, přednostně při -78 °C, po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce XXIII, kde R1 a R3 představuje vždy vodík a R5 má výše uvedený význam, možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXIV reakcí se sloučeninou obecného vzorce R5L, kde L představuje halogen a R5 má výše uvedený význam, a bází v rozpouštědle. Jako vhodné báze lze uvést diisopropylamid lithný, hexamethyldisilazan lithný, hexamethyldisilazan draselný nebo hexamethyldisilazan sodný, přednostně diisopropylamid lithný. Vhodnými rozpouštědly jsou například tetrahydrofuran, ether nebo dimethoxyethan, přednostně tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě od asi -78 do asi 0°C, přednostně při -78°C, po dobu asi 30 minut až asi 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XXIV se připravují oxidací ze sloučenin obecného vzorce XXV. Při této reakci se používá vhodného Swernova činidla nebo činidla obsahujícího šestimocný chrom, jako pyridiniumchlorchromátu, za přítomnosti rozpouštědla. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran nebo dichlormethan, přednostně dichlormethan. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 40°C, přednostně při teplotě okolí, po dobu asi 10 minut až asi 2 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XXV se připravují ze sloučenin obecného vzorce XXVI reakcí s hydrochloridem O-allylhydroxylaminu a bází, přednostně za přítomnosti rozpouštědla. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že
O-allylhydroxylamin je možno při analogických reakcích nahradit jinými hydroxylaminy. Jako vhodné báze je možno uvést trialkylaminové báze, jako diisopropylethylamin nebo triethylamin, nebo pyridinové báze, jako pyridin, přičemž přednost se dává diisopropylethylaminu. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, přednostně methylenchlorid. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 40 °C, přednostně při asi 23 °C, po dobu asi 2 hodin až asi 48 hodin, přednostně po dobu asi 2 až 4 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XXVI je možno připravovat způsoby dobře známými odborníkům v tomto oboru.
Ve schématu 6 je znázorněna příprava sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXVII podobnými způsoby, jakých se používá při konverzi sloučenin obecného vzorce XVII na sloučeniny obecného vzorce XVI podle schématu 4 a následně způsoby, kterých se používá při konverzi sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce I podle schématu 1.
Sloučeniny obecného vzorce XXVII, kde jeden z R , R4, R6 a R8 a R1, R3, R5 a R7 představuje vodík a zbývající R2, R4, R6 a R8 nebo R1, R3, R5 a R7 maj í výše uvedený význam, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXVIII reakcí s redukčním činidlem v rozpouštědle. Jako vhodná redukční činidla je možno uvést vodík za přítomnosti katalyzátoru, jako palladia na uhlíku, rhodia na uhlíku, oxidu platiny nebo palladiové černi, přednostně rhodia na uhlíku. Vhodnými rozpouštědly jsou například methanol, ethanol nebo voda za přítomnosti kyseliny nebo báze. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 80°C, přednostně při asi 23 °C, pod atmosférou vodíku za tlaku v rozmezí od tlaku atmosférického do 13 740 kPa, po dobu asi 2 až asi 48 hodin.
> Ί 2 Ί
Sloučeniny obecného vzorce XXVII, kde R, R, R , R4, R5, R6, R7 a R8 mají výše uvedený význam, je možno při9 4 6 pravovat ze sloučenin obecného vzorce XXVII, kde R , R , R a R představuje vždy vodík a R , R , R a R mají výše uvedený význam, způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Jako příklad takové přípravy je možno uvést převedení sloučeniny obecného vzorce XXVII, kde R nebo R představuje hydroxyskupinu, na odpovídající ketoderivát (například Swernovou oxidací) a následnou reakci s Grignardovým činidlem obecného vzorce R4 nebo R6MgL, kde L představuje halogen.
Sloučeniny obecného vzorce XXVIII jsou dostupné na trhu nebo je lze připravovat o sobě známými způsoby.
Ve schématu 7 je znázorněn způsob zavedení různých skupin Q do sloučenin obecného vzorce XXXI. Sloučeniny obecného vzorce XXXI a XXIX jsou analogy sloučenin obecného vzorce II ve schématu 1, kde P představuje vhodnou chránící skupinu analogickou skupinám popsaným pro ochranu hydroxylových skupin v Greene a Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Son Press, 2. vydání). Sloučeniny obecného vzorce XXIX je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I postupem podle schématu 1.
Při postupu podle schématu 7 je sloučeninu obecného vzorce XXIX možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXX s popřípadě substituovaným arylalkylhalogenidem se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylhalogenidem se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přednostně bromidem nebo chloridem) za přítomnosti báze v polárním rozpouštědle. Jako vhodné báze je možno uvést uhličitan česný nebo uhličitan draselný, přednostně uhličitan česný. Vhodnými rozpouštědly jsou například dimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon, přednostně dimethylformamid. Reakční směs se asi 30 minut až asi 24 hodin, přednostně asi 1 hodinu, míchá při teplotě od asi 0 do asi 60 °C, přednostně při asi 40 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XXX je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXXI reakcí s redukčním činidlem v polárním rozpouštědle. Jako vhodná redukční činidla je možno uvést vodík za přítomnosti katalyzátoru, jako palladia na uhlíku nebo Pearlmanova katalyzátoru, přednostně palladia na uhlíku. Tato redukce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 30 °C, přednostně při asi 20 °C, po dobu asi 4 hodin až asi 24 hodin, přednostně po dobu asi 12 hodin, pod atmosférou vodíku (240,45 kPa).
Sloučenina obecného vzorce XXXI je analogem sloučeniny obecného vzorce II ze schématu 1, kde hydroxamát chráněný allylskupinou je nahrazen chráněným hydroxamátem stabilním vzhledem k redukci, zejména kde P představuje vhodnou chránící skupinu analogickou skupinám popsaným pro ochranu hydroxylových skupin v publikaci Greene a Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Son Press, 2. vydání). Popřípadě substituovaný arylalkylhalogenid se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylhalogenid se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (přednostně bromid nebo chlorid) je dostupný na trhu nebo ho lze vyrobit o sobě známými způsoby.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu souhrnně označovány názvem sloučeniny podle vynálezu) in hibovat metalloproteinasy nebo savčí reprolysin, a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčení chorob, které jsou charakteristické uplatňováním metalloproteinasy nebo produkcí faktoru nekrosy nádorů, je demonstrována v následujících in vitro zkušebních postupech.
Biologické zkoušky
Inhibice produkce rozpustného TNF-a
Schopnost sloučenin nebo jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat celulární uvolňování TNF-α, a tedy jejich použitelnost pro léčení chorob, na nichž se podílí disregulace rozpustného TNF-α, je demonstrována následující zkouškou in vitro.
Zkouška na lidských monocytech
Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.
Na destičky s 96 jamkami s plochým dnem (Costar) se navzorkuje vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkoušené sloučeniny a LPS (konečná koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37 °C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou obsahující oxid uhličitý se destičky vyjmou a provede se centri fugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF-a za použití soupravy R&D ELISA.
Zkoušky s MMP
Pod pojmem selektivní inhibitory kolagenasy-3 (matriční metaloproteinasy-13), jak se ho používá v tomto textu, se rozumí činidla, která vykazují alespoň stonásobnou selektivitu při inhibici aktivity enzymu kolagenasy-3 oproti aktivitě enzymu kolagenasy-1 a účinnost vyjádřenou ve formě hodnot IC50 získaných při MMP-13/MMP-1 fluorescenčních stanoveních popsaných dále méně než lOOnM. Selektivní inhibitory kolagenasy-3 je možno identifikovat screeningem inhibitorů podle vynálezu za použití MMP-13/MMP-1 fluorescenčních stanovení popsaných dále a výběrem takových činidel, která vykazují poměr IC50 inhibice MMP-13/MMP-1 100 nebo vyšší a účinnost méně než lOOnM.
Pod pojmem neselektivní inhibitory kolagenasy se v tomto textu rozumí činidla, která vykazují méně než stonásobnou selektivitu při inhibici aktivity enzymu kolagenasy-3 oproti aktivitě enzymu kolagenasy-1 nebo účinnost vyjádřenou ve formě hodnot IC50 získaných při MMP-13/MMP-1 fluorescenčních stanoveních popsaných dále více než lOOnM.
Schopnost inhibitorů kolagenasy inhibovat aktivitu kolagenasy je v tomto oboru dobře známa a existuje řada protokolů, kterých je možno použít při identifikaci inhibitorů MMP. Následující stanovení je možno použít při identifikaci inhibitorů matričních metaloproteinas.
Inhibice humánní kolagenasy (MMP-1)
Humánní rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem za použití poměru 10 μg trypsinu na 100 μg kolagenasy.
Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 μg/10 μg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Vždy 25 μΐ roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové destičky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístněny pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).
Kolagenasa se zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek destičky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 100 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA) NH2) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky destičky microfluor, čímž se dosáhne 10μΜ koncové koncentrace.
V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu fluorescence proti času (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentu kontroly (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC50 se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50 % kontroly.
Pokud jsou uvedené hodnoty IC50 nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,03μΜ a 0,003μΜ.
Inhibice želatinasy (MMP-2)
Zkouška inhibice aktivity želatinasy se provádí za použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10μΜ) za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti se zkouškou inhibice lidské kolagenasy (MMP-1).
Želatinasa (72 kD) se aktivuje ImM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodin při 4 °C a potom se zředí na koncovou zkouškovou koncentraci 100 mg/ml. Inhibitory se zředí stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1), takže se dosáhne koncových zkouškových koncentrací 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrace se zkouší se třemi replikacemi. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 460 nm) se odečítá v čase 0 a potom ve 20-minutových intervalechh po dobu 4 hodin.
Hodnoty IC50 se stanoví tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud se uvádí koncentrace IC50 nižší než 0,03μΜ, zkoušejí se inhibitory při konečné koncentraci 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,003μΜ.
Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3)
Zkouška inhibice aktivity stromelysinu představuje modifikovanou spektrofotometrickou zkoušku, kterou popsali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza thiopeptolidového substrátu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5] poskytuje merkaptanový fragment, který lze monitorovat za přítomnosti Ellmanova činidla.
Lidský rekombinantní prostromelysin se aktivuje trypsinem při poměru 1 μΐ trypsinového zásobního roztoku o koncentraci 10 mg/ml na 26 mg stromelysinu. Trypsin a stromelysin se inkubují při teplotě 37°C po dobu 15 minut a potom se na inkubační směs působí po dobu 10 minut při 37°C 10 μΐ sojového inhibitoru trypsinu o koncentraci 10 7μπ^/ιιι1, za účelem eliminace trypsinové aktivity.
Zkoušky se provádějí v celkovém objemu zkouškového pufru (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250 ml v 96-jamkových mikrotitrových destičkách. Aktivovaný stromelysin se zředí zkouškovým pufrem na koncentraci 25 μg/ml. Ellmanovo činidlo (3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) se vyrobí jako 1M zásobní roztok v dimethylformamidu a potom zředí na 5mM koncentraci zkouškovým pufrem. Do každé jamky se takto získaný zředěný roztok přidá v množství 50 ml, takže koncová koncentrace je ImM.
• ·
- 75 Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem tak, aby se při přídavku 50 μΐ příslušného zředěného roztoku do vhodné jamky dosáhlo konečné koncentrace 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ. Při všech podmínkách se zkoušky provádějí vždy se třemi replikacemi.
Dimethylsulfoxidový zásobní roztok peptidového substrátu o koncentraci 300mM se zkouškovým pufrem zředí na 15mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ takto získaného zředěného roztoku do každé jamky (dosažená konečná koncentrace substrátu je tedy 3mM). Jamky se slepými pokusy obsahují peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzymu. Tvorba produktu se monitoruje při 405 nm za použití zařízení Molecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty IC50 se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice kolagenasy.
Inhibice MMP-13
Lidský rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) po dobu 1,5 hodiny při 37 °C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% povrchově aktivní látka Brij) na koncentraci 400 mg/ml. Do každé jamky na 96jamkové destičce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 mg/ml.
Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden • · ve zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Do jamek destičky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (3 replikace). Konečná koncentrace při zkoušce je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 ml vzniklého roztoku, čímž se dosáhne konečné zkouškové koncentrace ΙΟμΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.
Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.
Hodnoty IC50 se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud jsou uvedené hodnoty IC50 nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v konečných koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Zkouška MMP-13 na tenké vrstvě kolagenu
Potkaní kolagen typu I se označí 14C acetanhydridem (T. E. Cawston a A. J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340 až 345 (1979)) a použije se ho pro přípravu 96jamkových destiček obsahujících tenkou vrstvu radioznačeného kolagenu (Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175 až 181 (1980)). Když se do jamky přidá roztok obsahující kolagenasu, potom tento enzym štěpí nerozpustný kolagen, který se rozbaluje, a je tedy solubilizován. Aktivita kolagenasy je přímo úměrná množství solubilizovaného kolagenu daného poměrem radioaktivity uvolněné do supernatantu, která se měří standardním scintilačním čítačem. Inhibitory kolagenasy
jsou tedy sloučeninami, které snižují počet radioaktivních impulzů oproti kontrolním pokusům bez inhibitoru. Jedno konkrétní provedení této zkoušky je podrobně popsáno dále.
Pro stanovení selektivity sloučenin na MMP-13 oproti MMP-1 za použití kolagenu jako substrátu se postupuje dále popsaným způsobem. Rekombinantní lidský proMMP-13 nebo proMMP-1 se aktivuje jako při výše popsaných zkouškách. Aktivovaný MMP-13 nebo MMP-1 se pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý, ΙμΜ chlorid zinečnatý, 0,05% Brij-35, 0,02% azid sodný) na koncentraci 0,6 μg/ml.
Připraví se zásobní roztok zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu o lOmM koncentraci. Koncentrace zkoušených sloučenin se Tris pufrem uvedeným výše nastaví na 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 a 20 OOOmM.
100 μΐ roztoku léčiva o příslušné koncentraci a 100 μΐ zředěného roztoku se napipetují do jamek 96jamkové destičky obsahujích tenkou vrstvu kolagenu značenou 14C-kolagenem. Konečná koncentrace enzymu je 0,3 μg/ml a konečná koncentrace léčiva je 0,1, 1,0, 10, 100 a lOOOmM. Koncentrace a kontrola se analyzuje ve trojím provedení. Kontrola ve trojím provedení se také provádí pro podmínky, při nichž není přítomen žádný enzym a pro enzym za nepřítomnosti sloučeniny.
Destičky se inkubují při 37°C tak dlouho, dokud se nerozpustí asi 30 až 50 % dostupného kolagenu, což se stanoví počítáním dalších kontrolních jamek v různých okamžicích. Ve většině případů je třeba asi devítihodinové inkubace. Při adekvátním postupu zkoušky se z každé jamky odebere supernatant a ve scintilačním čítači se stanoví počet impulzů. Od každého vzorku se odečtou impulzy pozadí (stanovené z hodnot pro jamky bez enzymu) a procento uvolnění se vypočítá ve vztahu k jamkám pouze s enzymem bez inhibitoru. Trojí hodnoty pro každý bod se zprůměrují a data se vynesou do grafu jako procento uvolnění proti koncentraci. Hodnoty IC50 se stanoví z bodu, při němž se dosáhlo 50% inhibice uvolňování radioznačeného kolagenu.
Identifikace aktivních kolagenas v chrupávkovém kondiciovaném médiu se provádí za použití kolagenu jako substrátu, chrupavkového kondicionovaného média obsahujícího kolagenasovou aktivitu a inhibitory s různou selektivitou. Chrupavkové kondiciované médium se shromáždí během doby, při níž dochází k degradaci kolagenu, a je tedy typické pro kolagenasy zodpovědné za zhroucení kolagenu. Zkoušky se provádějí výše popsaným způsobem s tou výjimkou, že namísto použití rekombinantní MMP-13 nebo rekombinantní MMP-1 je zdrojem enzymu chrupavkové kondiciované médium.
Degradace chrupavkového kolagenu indukovaná IL-1 na hovězí nosní chrupavce
Při této zkoušce se používá explantátů hovězí nosní chrupavky, kterých se obvykle používá pro zkoušení účinnost různých sloučenin při inhibici degradace proteoglykanu indukované IL-1 nebo degradace kolagenu indukované IL-1. Hovězí nosní chrupavka je tkání, která se velmi podobá kloubní chrupavce, tj. chondrocyty jsou obklopeny matricí, kterou je převážně kolagen typu II a agrekan. Této tkáně se používá, jelikož (1) je velmi podobná kloubní chrupavce, (2) je snadno dostupná, (3) je relativně homogenní a (4) kinetika degradace po stimulaci IL-1 je předvídatelná.
Sloučeniny byly zkoušeny za použití dvou variant této zkoušky. Při obou variantách, které jsou popsány dále, byly získány podobné údaje.
Varianta 1
Tři kotoučky hovězí nosní chrupavky (o průměru asi 2 mm a tloušfce 1,5 mm) se umístí do všech jamek 24jamkové destičky pro tkáňové kultury. Do každé jamky se přidá 1 ml média bez séra. Připraví se zásobní roztoky sloučenin v dimethylsulfoxidu o lOmM koncentraci, které poté zředí médiem bez séra na vhodnou koncentraci, například 50, 500 a 5000nM. Každá koncentrace se zkouší trojmo.
Do trojích jamek obsahujících kontrolu a do každé jamky obsahující léčivo se přidá lidský rekombinantní IL-la (5 ng/ml). Také se připraví trojí kontrolní jamky, které neobsahují ani léčivo, ani IL-1. Médium se odstraní a 6., 12., 18. a 24. den nebo v případě potřeby každé 3 až 4 dny se doplňuje čerstvé médium obsahující IL-1 a sloučeninu o příslušné koncentraci. Všechna odebraná média se skladují při -20°C pro pozdější analýzu. Když je chrupavka v jamkách se samotným IL-1 téměř resorbována (asi 21. den), zkouška se ukončí. Médium se odebere a skladuje. Alikvoty (100 μΐ) z každé jamky v každý časový okamžik se spojí, štěpí papainem a poté analyzují na obsah hydroxyprolinu. Ode všech dat se odečte hodnota hydroxyprolinu pozadí (průměr pro jamky bez IL-1 a bez léčiva) a pro všechna trojí provedení se vypočítá průměrná hodnota. Data se vyjádří jako procento průměrné hodnoty získané s IL-1 samotným a vynesou do grafu. Z tohoto grafu se stanoví hodnota IC50.
Varianta 2
Až do 12. dne se zkouška provádí výše popsaným způsobem. 12. dne se z každé jamky odebere kondiciované médium a zmrazí se. Do každé jamky se přidá 1 ml fosfátem pufrovaného solného roztoku (PBS) obsahujícího 0,5 μg/ml trypsinu. V inkubaci se pokračuje dalších 48 hodin při 37°C.
Po 48hodinové inkubaci s trypsinem se PBS roztok odstraní. Alikvoty (50 μΐ) roztoku PBS/trypsin a z předchozích dvou odběrů (6. a 12. den) se spojí a hydrolyzují. Stanoví se obsah hydroxyprolinu. Od údajů z každého časového okamžiku se odečte hydroxyprolin pozadí (průměr hodnot pro jamky bez IL-1 a bez léčiva) a pro každou trojici se vypočítá průměr. Data se vyjádří jako procento průměrné hodnoty pro IL-1 samotný a vynesou se do grafu. Z tohoto grafu se stanoví IC50. Doba provádění zkoušky se při této variantě výrazně zkrácena. Při 48hodinové inkubaci s trypsinem po 12. dnu stimulace IL-1 pravděpodobně uvolňuje jakýkoliv typ kolagenu II, který byl poškozen působením kolagenasy, ale ještě se neuvolnil z matrice chrupavky. Za nepřítomnosti stimulace IL-1 při inkubaci s trypsinem se v chrupávkových explantátech dosáhuje pouze nízké úrovně hodnot pozadí (degradace kolagenu).
Inhibice lidské 92kD želatinasy (MMP-9)
Zkouška inhibice aktivity 92kD želatinasy (MMP-9) se provádí za použití Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 substrátu (ΙΟμΜ) za podobných podmínek, jaké jsou popsány pro inhibici lidské kolagenasy (MMP-1).
Lidská rekombinantní 92kD želatinasa (MMP-9, želatinasa B) se aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetátem) (z čerstvě připraveného lOOmM zásobního roztoku v 0,2M hydroxidu sodném) po dobu 2 hodin při 37 °C.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý a 0,05% (objemově) Brij-35) podle následujícího schématu:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> Ο,12μΜ
Pokud je to nutné, další ředění se provedou podle stejného schématu. Každá zkouška se provádí minimálně se čtyřmi koncentracemi inhibitoru pro každou sloučeninu. Vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci se potom přidá (trojmo) do příslušných jamek s kulatým dnem 96-jamkové černé destičky microfluor. Zkouška se provádí při konečném objemu 100 μΐ a konečné koncentrace inhibitoru jsou výsledkem dalšího ředění v poměru 1 : 4 (tj. 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ atd.). Ve trojím provedení se také připraví slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor) a pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor).
Aktivovaný enzym se zkouškovým pufrem naředí na koncentraci 100 ng/ml a do příslušných jamek destičky se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace enzymu při této zkoušce je 25 ng/ml (0,27nM).
Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) se zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ zředěného substrátu, čímž se dosáhne 10μΜ konečné koncentrace substrátu. V čase 0 a potom v 15minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 320 nm a emise 390 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti za použití zařízení PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s přírůstkem 90 jednotek.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s enzymem se potom vynese do grafu závislost průměrné fluorescence na čase. Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časný časový bod, který se nalézá v lineární části křivky. Hodnota v čase 0 v případě všech koncentrací všech sloučenin se odečte od dat v pozdější dobu. Získaná data se poté vyjádří jako procento enzymatické kontroly (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence pozitivní enzymatické kontroly vynásobený číslem 100). Data se vynesou do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentu enzymatické kontroly. Hodnoty IC50 jsou definovány jako koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50 % pozitivní enzymatické kontroly.
Agrekanasová zkouška
Primární chondrocyty vepře se izolují z chrupavky kloubu postupným štěpením trypsinem a kolagenasou a dále štěpí kolagenasou přes noc. 2 x 105 buněk se navzorkuje do každé jamky 48jamkové destičky s 5 μΟί/πιΙ 35S (1000 Ci/mmol) síry v typu I kolagenem potažených destiček. Buňky se udržují asi 1 týden při 37°C pod atmosférou 5% oxidu uhličitého, aby došlo k začlenění značky do proteoglykanové matrice.
V noci před zahájením zkoušky se monovrstvy chondrocytů promyjí dvakrát v DMEM/1% PSF/G a přes noc inkubují v čerstvém DMEM/1% FBS.
Následující ráno se chondrocyty promyjí jednou DMEM/1% PSF/G, poslední promývací lázeň se ponechá na destičkách v inkubátoru a mezitím se připraví zředěné roztoky zkoušeného léčiva.
Média a zředěné roztoky se připraví způsobem uvedeným v následující tabulce:
Kontrolní médium samotné DMEM (kontrolní médium)
IL-1 médium DMEM+IL-1 (5 ng/ml)
Zředěné roztoky léčiva Připraví se zásobní roztok každé sloučeniny v DMSO o koncetraci lOmM. Připraví se ΙΟΟμΜ zásobní roztok každé sloučeniny v DMEM na 96jamkové misce. Roztoky se přes noc skladují v mrazáku. Následující den se provedou sériová ředění v DMEM s IL-1 na koncentraci 5μΜ, 500nM a 50nM Poslední lázeň se z jamek odsaje a 50 μΐ zředěného roztoku sloučeniny připraveného výše popsaným způsobem se přidá ke 450 μΐ IL-1 média v příslušných jamkách 48jamkové destičky. Konečné koncentrace sloučeniny jsou 500nM, 50nM a 5nM. Všechny vzorky se připravují trojmo s jediným kontrolním vzorkem a IL-1 vzorkem na každé misce.
Destičky se označí a použije se pouze 24 vnitřních jamek. Na jedné z destiček se několik sloupců připraví jako IL-1 (bez léčiva) a kontrolní (žádný IL-1, žádné léčivo). U těchto kontrolních sloupců se periodicky sleduje počet impulzů, aby se monitorovalo uvolňování 35S-proteoglykanu. Do jamek se přidá kontrolní médium a IL-1 médium (450 μΐ) a poté sloučenina (50 μΐ), čímž se zahájí zkouška. Destičky se inkubují při 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého.
Při asi 40 až 50% uvolnění (když počet impulzů za minutu IL-1 média představuje 4 až 5x násobek kontrolního média), podle kapalinové scintilace (LSC) vzorků média, se zkouška ukončí (9 až 12 hodin). Ze všech jamek se odstraní médium a umístí se do scintilačních trubic. Po přidání scintilátu se získají hodnoty radioaktivních impulzů (LSC). Do každé jamky se přidá 500 μΐ papainového štěpícího pufru (0,2M Tris, pH 7,0, 5mM EDTA, 5mM DDT a 1 mg/ml papainu, aby se solubilizovaly buněčné vrstvy. Destičky se štěpícím roztokem se inkubují přes noc při 60°C. Následující den se z destiček odstraní buněčná vrstva a buňky se umístí do scintilačních trubic. Přidá se scintilát a stanoví se počet impulzů vzorků (LSC).
Stanoví se procentní podíl uvolněného isotopu z celkového množství přítomného v každé jamce. Vypočítají se průměrné hodnoty pro trojice vzorků a odečte se kontrolní pozadí. Stanoví se procento inhibice u sloučeniny, přičemž se za základ považují vzorky IL-1 jako 0% inhibice (100% celkově naměřené hodnoty).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které byly zkoušeny, vykázaly při alespoň jedné z výše popsaných zkoušek hodnotu IC50 méně než ΙμΜ, přednostně méně než 50nM. Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu při výše popsané zkoušce alespoň stokrát méně účinné proti r-MMP-1 než proti TÁCE.
Pro podávání člověku za účelem inhibice matričních metalloproteinas nebo savčího reprolysinu se může použít různých konvenčních cest, jako například perorálního, parenterálního, bukálního, rektálního a topického podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podávat perorálně nebo parenterálně v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti léčebného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým variacím dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro perorální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou pro tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako náplně pro želatinové tobolky; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro orální podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, mísí se účinná přísada s různými sladidly nebo ochucovadly, pigmenty nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi.
Pro parenterální podávání, např. intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání, se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu bud’ v sezamovém nebo arašídovém
- 86 oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být, pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenosních injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat do formy rektálních kompozic, jako čípků nebo retenčních střevních nálevů. Čípky obsahují obvyklé báze, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
V případě intranasálního nebo inhalačního podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu účelně dodávají ve formě roztoku nebo suspenze, která se uvolňuje z nádobky rozprašovací pumpičkou ovládanou pacientem, nebo ve formě aerosolu, který se uvolňuje z tlakovky nebo rozmlžovače, za použití vhodných hnacích plynů, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. U tlakovaného aerosolu lze dávkovači jednotku stanovit předem za použití ventilu, který uvolňuje odměřené množství. Tlakovky nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Také je možno připravovat tobolky nebo patrony (vyrobené například z želatiny) pro ihalátory a insuflátory, které obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodné práškové báze, jako je laktosa nebo škrob.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Teploty tání uváděné v těchto příkladech jsou nekorigovány. Data NMR jsou uvedena v dílech na milion dílů (5) a jsou vztažena k deuteriovému zakličovanému signálu ze vzorku rozpouštědla (pokud není uvedeno jinak, používá se deuteriodimethylsulfoxidu). Činidla dostupná na trhu se používají bez dalšího přečištění. Pod pojmem chromatografie se rozumí sloupcová chromatografie na silikagelu (32 až 63 mm) prováděná za tlaku dusíku (mžiková chromatografie). Pod pojmem teplota okolí se rozumí teplota 20 až 25°C. Všechny reakce v nevodném prostředí se z důvodů účelnosti a maximalizace výtěžků provádění pod atmosférou dusíku. Pod pojmem zkoncentrování za sníženého tlaku se rozumí použití rotačního odpařováku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydroxyamid (2R,5R)-l-[4-(2,5-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny
Methylester 2-terc-butoxykarbonylamino-5-diazo-4-oxopentanové kyseliny
K roztoku trimethylsilyldiazomethanu (1,24 ml 2M roztoku v hexanu, 2,5 mmol) v 12 ml tetrahydrofuranu se při -100 °C přidá n-butyllithium (1,01 ml 2,5M roztoku v hexanu, 2,5 mmol). Po 30minutovém míchání se vzniklý roztok pomocí izolované kanyly přidá k roztoku methylesteru N-BOC-(D)-pyroglutamové kyseliny (0,50 g, 2,1 mmol) ve 21 ml tetrahydrofuranu o teplotě -100 °C. Vzniklá směs se 20 minut míchá a poté nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Výsledná směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Získá se 0,62 g methylesteru 2-terc-butoxykarbonylamino-5-diazo-4-oxopentanové kyseliny ve formě žlutého oleje.
1-terc-Butylester 2-methylester 4-oxopiperidin-l,2-dikarboxylové kyseliny
K refluxující směsi dimerního octanu rhodia (0,0093 g, 0,02 mmol) a 40 ml benzenu se přikape roztok methylesteru 2-terc-butoxykarbonylamino-5-diazo-4-oxopentanové kyseliny (0,60 g, 2,1 mmol) ve 4,5 ml benzenu. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí na teplotu místnosti, zkoncentruje za sníženého tlaku a přefiltruje přes malou vrstvu silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla.
Filtrát se zkoncentruje. Získá se 0,53 g l-terc-butylesteru 2-methylesteru 4-oxopiperidin-l,2-dikarboxylové kyseliny ve formě žlutého oleje.
5-(4-Benzyloxybenzensulfonyl)-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-on
K roztoku l-terc-butylesteru 2-methylesteru 4-oxopiperidin-l , 2-dikarboxylové kyseliny (1,1 g, 3,9 mmol) ve 20 ml methanolu se při 0’C přidá tetrahydroboritan sodný (0,14 g, 3,9 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při 0°C, poté zředí ethylacetátem, promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, 1M hydroxidem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se vyjme do 10 ml 6M vodné kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 5,5 ml bezvodého dimethylformamidu. Dimethylformamidový roztok se ochladí na 0°C a smísí s triethylaminem (4,8 ml, 34 mmol) a 4-benzyloxybenzensulfonylchloridem (2,5 g, 8,8 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá a poté zředí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Zředěná směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přefiltruje přes malou vrstvu silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,43 g 5-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-onu ve formě bezbarvé pevné látky.
5-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-on
Směs 5-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-onu (1,0 g, 2,7 mmol), směsi ethylace tátu a methanolu v poměru 1 : 1 (100 ml) a 10% palladia na uhlíku (0,22 g) se 1,5 hodiny třepe za tlaku vodíku 343,5 kPa, poté přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,80 g 5-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-on ve formě bezbarvé pevné látky.
5-[4-(2,5-Difluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-on (Obecný postup pro alkylaci 5-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-onu)
Směs 5-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-onu (0,10 g, 0,35 mmol), vhodného alkylhalogenidu (0,72 mmol), uhličitanu draselného (0,10 g, 0,72 mmol) a dimethylformamidu (0,6 ml) se 18 hodin třepe při 50 °C, poté zředí vodou a vodná směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Po přečištění radiální chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 (2mm silikagelová deska) se získá laktonový meziprodukt ve formě bezbarvé pevné látky nebo oleje.
Tímto postupem pro alkylaci 5-(4-hydroxybenzensulfonyl)-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-onu se za použití 3,5-difluorbenzylbromidu jako alkylbromidu získá 61 mg 5-[4-(2,5-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-onu ve formě bezbarvé pevné látky.
Hydroxyamid 1-[4-(2,5-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl] -5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny (Obecný způsob přípravy 5-hydroxypipekolátových derivátů hydroxamových kyselin)
Lakton se rozpustí v 0,8 ml 0,8M hydroxylaminu v methanolu (který se připraví tak, že se k 1 ekvivalentu methoxidu sodného v methanolu přidá 1 ekvivalent hydrochloridu hydroxylaminu). Vzniklá suspenze se 20 minut třepe při 60°C, poté ochladí na teplotu místnosti a okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se třikrát promyjí 50% nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a jedenkrát fosfátovým pufrem (IM) o pH 7,0, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se trituruje se směsí methylenchloridu a hexanu. Získá se hydroxamová kyselina ve formě bezbarvé pevné látky.
Tímto postupem se lakton získaný v předchozím stupni převede na hydroxamovou kyselinu. Získá se 0,021 g hydroxyamidu 1-(4-(2,5-difluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 2
Hydroxyamid (2R,5R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxy-5-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny
1-terc-Butylester 2-methylester 5-hydroxy-5-methylpiperidin-1,2-dikarboxylové kyseliny
Chlorid čeřitý (0,21 g, 0,86 mmol) se 1 hodinu suší za vakua při 90 °C a poté 1,5 hodiny při 140 °C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu 2,8 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá suspenze se 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá 1-terc-butylester 2-methylester 5-oxopiperidin-l,2-dikarboxylové kyseliny (0,10 g, 0,39 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při 0°C, načež se k ní při -50°C přikape methylmagnesiumbromid (0,14 ml 3M roztoku v etheru). Reakční směs se ihned zahřeje na teplotu místnosti, 30 minut míchá a přidá se k ní další methylmagnesiumbromid. Tento postup se opakuje až do úplného dokončení reakce (což se stanoví na základě 1H NMR alikvotu zpracovaného dále popsaným způsobem). Reakční směs se zředí nasyceným vodným chloridem amonným a extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Získá se asi 0,08 g surového 1-terc-butylesteru 2-methylesteru 5-hydroxy-5-methylpiperidin-l,2-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
Methylester 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxy-5-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny
Ke směsi 1-terc-butylesteru 2-methylesteru 5-hydroxy-5-methylpiperidin-l,2-dikarboxylové kyseliny (0,08 g) a 5 ml methanolu se přidá 10 kapek 12M vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 1 ml dimethylformamidu. Roztok se ochladí na 0°C a vzniklá směs se smísí s triethylaminem (0,11 ml, 0,80 mmol) a 4-benzyloxybenzensulfonylchloridem (0,11 g, 0,40 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se promyje 2x 1M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí radiální chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla (2mm silikagelová deska). Získá se 0,047 g methylesteru l-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxy-5-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.
5-(4-Benzyloxybenzensulfonyl)-l-methyl-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-on
Směs methylesteru l-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxy-5-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny (0,047 g, 0,11 mmol), p-toluensulfonové kyseliny (0,010 g, 0,05 mmol) a toluenu (2,0 ml) se 2 hodiny zahřívá na 90°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se prmoyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,035 g 5-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-l-methyl-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-onu ve formě bezbarvého oleje.
Hydroxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxy-5-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny
5-(4-Benzyloxybenzensulfonyl)-l-methyl-2-oxa-5-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-on (0,035 g, 0,09 mmol) se rozpustí v 0,80 ml 0,81M roztoku hydroxylaminu v methanolu (který se připraví tak, že se smísí 7,25 ml 0,81M roztoku methoxidu sodného v methanolu s 0,52 g hydrochloridu hydroxylaminu). Výsledná směs se 10 minut třepe při 60°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Zředěná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát 50% vodným hydrogenuhličitanem sodným a jedenkrát 1M fosfátovým pufrem o pH 7,0, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje se směsí dichlormethanu a hexanu. Získá se 0,27 g hydroxyamidu 1-(4-benzyloxybenzensulf onyl )-5-hydroxy-5-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 3
Hydroxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-methoxypiperidin-2-karboxylové kyseliny
1-(4-Benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylová kyselina
Ke směsi 5-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-2-oxa-5-azabicyklot2,2,2]oktan-3-onu (0,10 g, 0,26 mmol) a 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,2 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se 10 minut míchá, načež se k ní přidá 0,15 ml 12M vodné kyseliny chlorovodíkové. Po 30minutovém míchání chromatografie na tenké vrstvě neukáže žádnou detekovatelnou reakci. Reakční směs se poté smísí se 2 ml nasyceného vodného hydroxidu lithného a 2 ml methanolu. Výsledná směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, poté okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylová kyselina (0,10 g) ve formě bezbarvého sirupu.
1-(4-Benzyloxybenzensulfonyl)-5-methoxypiperidin-2-karboxylová kyselina
Směs 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny (0,10 g, 0,26 mmol) a směsi tetrahydrofuranu a N-methylpyrrolidin-2-onu v poměru 1 : 1 se smísí s hydridem sodným (0,031 g, 0,78 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Výsledná směs se 10 minut míchá, poté nechá zahřát na teplotu místnosti, 20 minut míchá a smísí s jodmethanem (0,016 ml, 0,26 mmol). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá a znovu smísí s 0,010 g hydridu sodného a 0,015 ml jodmethanu. Vzniklá směs se 24 hodin míchá, okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí radiální chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 až 2 : 1 obsahující 1% kyseliny octové (2mm silikagelová deska). Získá se 0,077 g (75 %) l-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-methoxypiperidin-2-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého sirupu.
Allyloxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-methoxypiperidin-2-karboxylové kyseliny
Roztok 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-methoxypiperidin-2-karboxylové kyseliny (0,077 g, 0,19 mmol), HOBT (0,044 g, 0,29 mmol), hydrochloridu O-allylhydroxylaminu (0,043 g, 0,29 mmol), diisopropylethylaminu (0,066 ml, 0,38 mmol) a dichlormethanu (2 ml) se smísí s EDCI (0,056 g, 0,29 mmol). Vzniká směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, poté zředí ethylacetátem, promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodný, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se allyloxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulf onyl )-5-methoxypiperidin-2-karboxylové kyseliny (0,090 g, 100 %) ve formě bezbarvého sirupu.
Hydroxyamid 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-methoxypiperidin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku allyloxyamidu 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-methoxypiperidin-2-karboxylové kyseliny (0,090 g, 0,20 mmol), triethylamoniumformiátu (0,28 ml 3M roztoku ve vodě, 0,83 mmol) a acetonitrilu (1,1 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O). Reakční směs se 15 minut míchá při 80°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí etherem a extrahuje 2x 1M hydroxidem sodným. Spojené vodné vrstvy se promyjí 2x etherem, okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahují 3x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití ethylace tátu jako elučního činidla. Získá se 0,025 g hydroxyamidu 1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-methoxypiperidin-2-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky (po trituraci se směsí dichlormethanu a hexanu)
Příklad 4
Hydroxyamid 1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl)-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny terc-Butylester [4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylamino]octové kyseliny
Ke směsi hydrochloridové soli terc-butylesteru glycinu (5,9 g, 18 mmol) a dimethylformamidu (20 ml) se při 0°C přidá triethylamin (6,5 ml, 45 mmol) a 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylchlorid. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá, poté zahřeje na teplotu místnosti, další 1 hodinu míchá a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje se směsí etheru a hexanu. Získá se 10,8 g terc-butylesteru [4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylamino]octové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů.
terc-Butylester 2-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylamino]
-6-oxoheptanové kyseliny
Ke směsi acetylpropanolu (0,39 ml, 3,8 mmol), terc-butylesteru [4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylamino]octové kyseliny (1,0 g, 2,53 mmol) a tetrahydrofuranu (8 ml) se přidá trifenylfosfin (1,0 g, 3,8 mmol) a diethylazodikarboxylát (0,60 ml, 3,8 mmol). Výsledná směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a smísí s dalším acetylpropanolem
- 97 (0,15 ml), trifenylfosfinem (0,30 g) a diethylazodikarboxylátem (0,20 ml). Výsledná směs se 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 až 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,70 g terc-butylesteru 2-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylamino]-6-oxoheptanové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.
terc-Butylester l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru 2-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylamino]-6-oxoheptanové kyseliny (0,70 g, 1,5 mmol) v 6 ml tetrahydrofuranu se přidá terc-butoxid draselný (0,7 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,70 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí vodou a okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá směs se extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přefiltruje přes vrstvu silikagelu za promývání směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Získá se terc-butylester l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny jako směs diastereomerů. Diastereomery se izolují radiální chromatografií za použití 1 až 4% acetonu v dichlormethanu (4mm deska). Získá se 0,12 g každého z diastereomerů ve formě bezbarvého oleje.
(+/-)(2R,3R)- nebo (+/-)(2R,3RS)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylová kyselina
Roztok terc-butylesteru l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulf onyl ]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml směsi trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu v poměru 1 : 1 se 15 minut až 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylová kyselina ve formě bezbarvého sirupu.
Allyloxyamid (+/-)(2R,3R)- nebo (+/-)(2R,3S)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny
Roztok l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny (0,11 g, 0,26 mmol), HOBT (0,060 g, 0,39 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (0,057 g, 0,39 mmol), diisopropylethylaminu (0,091 ml, 0,52 mmol) a dichlormethanu (2,7 ml) se smísí s EDCI (0,075 g, 0,39 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí radiální chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla (2mm deska). Získá se allyloxyamid [4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny (0,14 g) ve formě bezbarvého sirupu.
Hydroxyamid (+/-)(2R,3R)- nebo (+/-)(2R,3S)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku allyloxyamidu [4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny (0,14 g, 0,29 mmol), triethylamoniumformiátu (0,35 ml 3M roztoku ve vodě, 1,0 mmol) a acetonitrilu (1,5 ml) se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,033 g, 0,029 mmol). Vzniklá směs se 30 minut míchá při 90 až 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 až 1 : 0 jako elučního činidla. Získá se hydroxyamid 1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfony1]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky (po trituraci se směsí dichlormethanu a hexanu).
Příklad 5
Hydroxyamid 1-(4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-ethylpiperidin-2-karboxylové kyseliny terc-Butylester 1-(4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-ethylpiperidin-2-karboxylové kyseliny
K roztoku diisopropylaminu (0,35 ml, 2,5 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá n-butyllithium. Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti, 20 minut míchá, ochladí na -78 °C a přikape se k ní roztok terc-butylesteru 2-[4-(4-fluorbenzyloxyJbenzensulfonylamino]-6-oxooktanové kyseliny (1,0 g, 2,1 mmol) ve 2,5 ml tetrahydrof uranu. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 2x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí radiální chromatografií za použití 1% acetonu v dichlormethanu jako elučního činidla (2mm deska). Získá se asi 0,37 g (2R,3S) diastereomeru a 0,09 g (2R,3R) diastereomeru terc-butylesteru 1-(4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-ethylpiperidin-2-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého sirupu.
100
Hydroxyamíd (+/-)(2R,3S)- nebo (+/-)(2R,3R)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-ethylpiperidin-2-karboxylové kyseliny
Způsobem popsaným v příkladu 4 se terc-butylester 1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-ethylpiperidin-2-karboxylové kyseliny převede na hydroxyamíd l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-ethylpiperidin-2-karboxylové kyseliny.
Příklad 6
Hydroxyamíd (2R,4R)- nebo (2R,4S)-1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny
Hydrochloridová sůl 4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny
2-(1-Fenylethyl)-6-oxa-2-azabicyklo[3,2,1]oktan-7-on (připravený způsobem popsaným v Gillard, J. et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 2226 až 2231) (83,5 g) se rozpustí v methanolu (1 litr). Vzniklý roztok se smísí s hydroxidem palladia (20% na uhlíku, 10,5 g). Reakční směs se 18 hodin třepe za tlaku vodíku 343,5 kPa, poté přefiltruje přes celit. Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří těkavé látky. Surový produkt se zředí 6M kyselinou chlorovodíkovou a 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Po odstranění rozpouštědla se získá hydrochloridová sůl 4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky (67 g).
2-(4-Benzyloxybenzensulfonyl)-6-oxa-2-azabicyklo[3,2,1]oktan-7-on
K hydrochloridové soli 4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny (11,52 g) se přidá triethylamin (35,5 ml) a dimethylformamid (100 ml). Výsledná směs se ochladí na 0°C a
101 v pěti dávkách se k ní přidá sulfonylchlorid (35,9 g). Reakční směs se 4 hodiny míchá při 0°C a poté zředí vodou a ethylacetátem. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Pevný zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se 2-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-6-oxa-2-azabicyklo[3,2,1]oktan-7-on (14,8 g).
2-(4-Hydroxybenzensulfonyl)-6-oxa-2-azabicyklo[3,2,1]oktan-7-on
2-(4-Benzyloxybenzensulfonyl)-6-oxa-2-azabicyklo[3,2,1]oktan-7-on se rozpustí v methanolu (50 ml). Vzniklý roztok se smísí s 5% palladiem na uhlíku (0,730 g). Reakční směs se 1 hodinu třepe pod atmosférou vodíku (za tlaku 343,5 kPa), poté zředí směsí ethylacetátu a benzenu a přefiltruje přes celit. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se 2-(4-hydroxybenzensulfonyl)-6-oxa-2-azabicyklo[3,2,1]oktan-7-on (3,25 g).
1-(4-Aryloxybenzensulfonyl)-6-oxa-2-azabicyklo[3,2,1]oktan-7-on (Způsob A: Obecný způsob přípravy l-(4-aryloxybenzensulfonyl)-6-oxa-2-azabicyklo[3,2,l]oktan-7-onů)
K dimethylformamidovému (0,6 ml) roztoku 2-(4-hydroxybenzensulfonyl)-6-oxa-2-azabicyklo[3,2,1]oktan-7-onu (101,1 mg) a uhličitanu česného (331,3 mg) se přidá arylhalogenid (2,5 ekv.). Reakční směs se 12 až 24 hodin za třepání zahřívá na 50°C. Její vzorek se ochladí, zředí vodou a ethylacetátem a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují.
102
Produkt se vysráží z diethyletheru. Získá se l-(4-aryloxybenzensulfonyl)-6-oxa-2-azabicyklo[3,2,1]oktan-7-on.
Hydroxyamid 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny (Obecný způsob přípravy hydroxyamidů 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny
1-(4-Aryloxybenzensulfonyl)-6-oxa-2-azabicyklo
[3,2,1]oktan-7-on se zředí hydroxylaminem v methanolu (který se připraví tak, že se k roztoku hydrochloridu hydroxylaminu v methanolu přidá sodík). Vzorek se 1 hodinu zahřívá na 60°C, poté ochladí a z 1M kyseliny chlorovodíkové extrahuje do ethylacetátu. Extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po chromatografii na silikagelu se získá hydroxyamid 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny.
Příklad 7
Hydroxyamidy (2R,4R)- nebo (2R,4S)-1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny
Allyloxyamidy 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin
-2-karboxylové kyseliny (Způsob D: Obecný způsob přípravy allyloxyamidů l-(4-aryloxybenzensulf onyl )-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny
Allylhydroxylamin (8,2 mmol) se rozpustí v benzenu (5 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 0C a přikape se k němu trimethylaluminium (8,2 mmol). Reakční směs se 0,75 hodiny míchá při 23°C a rychle se k ní přidá l-(4-aryloxybenzensulfonyl)-6-oxa-2-azabicyklo[3,2,l]oktan-7-on (4,1 mmol) v
103 benzenu (5 ml). Reakční směs se 20 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 23 °C a zředí ethylacetátem. Ke vzniklé směsi se přidá 1M kyselina chlorovodíková a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se allyloxyamid l-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny.
Allyloxyamidy 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-oxopiperidin-2karboxylové kyseliny (Obecný způsob přípravy allyloxyamidů l-(4-aryloxybenzensulf onyl )-4-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny)
Allyloxyamid 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny (4,08 mmol), pyridiniumchlorchromát (8,12 mmol) a dichormethan (30 ml) se 18 hodin míchají při 23 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem a přefiltruje přes silikagel. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečisti chromatografií na silikagelu. Získá se allyloxyamid 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny.
Allyloxyamidy 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny (Obecný způsob přípravy allyloxyamidů l-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny)
Allyloxyamid 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny (1,15 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se ochladí na 0°C, načež se k němu při 0°C přidá tetrahydroboritan lithný (1,8 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá při 0°C a poté zředí ethylacetátem a vodou. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Organické vrstvy se
104 spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentruji. Výsledná směs alkoholů se zředí benzenem a benzenová směs se smísí s katalytickou p-toluensulfonovou kyselinou. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 85°C, nechá zchladnout na 23 °C a zředí ethylacetátem a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá allyloxyamid 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny.
Hydroxyamidy 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny (Obecný způsob přípravy hydroxyamidů l-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny)
Allyloxyamid 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny (1,1 mmol) se zředí acetonitrilem. Ke vzniklé směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,11 mmol) a triethylamoniumformiát (v nadbytku). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 80°C, poté ochladí na 23 °C a zředí ethylacetátem a 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá hydroxyamid l-(4-aryloxybenzensulf onyl )-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny.
Příklad 8
Hydroxyamid (2R,4R)- nebo (2R,4S)-1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl nebo aryl)piperidin-2-karboxylové kyseliny
Allyloxyamidy 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl nebo aryl)piperidin-2-karboxylové kyseliny
(Způsob E: Obecný způsob přípravy allyloxyamidů l-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl nebo aryl)piperidin-2-karboxylové kyseliny)
Allyloxyamid 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny (1,16 mmol) se zředí tetrahydrofuranem (10 ml). Vzniklá směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní odpovídající Grignardovo činidlo (2,5 ekv.). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem a 1M kyselinou chlorovodíkovou, promyje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Diastereomery se oddělí chromatografií na silikagelu. Získá se allyloxyamid l-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl nebo aryl)piperidin-2karboxylové kyseliny, který se za použití způsobu D převede na hydroxamovou kyselinu.
Hydroxyamid 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl nebo aryl)piperidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití podobného postupu, jaký je popsán v příkladu 8 se allyloxyamid l-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl nebo aryl)piperidin-2-karboxylové kyseliny převede na hydroxyamid 1-(4-aryloxybenzensulfonyl)-4-hydroxy-4-(alkyl nebo aryl)piperidin-2-karboxylové kyseliny.
106
Tabulka 1
Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se připraví způsoby popsanými v příkladu 6 za použití odpovídajících benzylhalogenidů.
Příklad Struktura Způsob Výtěžek III MS
9 P chlrální 0 UL B 1
10 o HO II chlrální Z/° ZO.. 0 B
11 O , . '1 ' || chiralm HO^-V0'4 ° l L A 88% 439/
12 II chiralm HO, OH θ' TjL L vn3 A 61% 435/
107
Příklad Struktura Způsob Výtěžek III MS
13 O HO,, .-. OH chirální \-Νχ z/° ll A 54% 419z2
14 O ..A. -OH HO'] j N chiralni °Ύ1 A 70% 410,2
15 o H0< !ί -OH , . ,- , T N chiralni k/Νχ Z/° °z/Sn ςΊ ČH, A 94% 419,1
16 -—° c|,7 V=\ zo X— zSs z o' N- \ vO. HO-N OH A 42% 440,1
17 -—° f / 'y===\ -X zo zs' ox Ν'' X HO'N θΗ A 48% 423
- 108 -
Příklad Struktura Způsob Výtěžek lil MS
18 Π fT L A / z o o'' A 46% 423
19 o HO,, II chirální 1 N kA /p θΎχ °Y) °ch3 A 88% 435
20 O , ' HO II chirální 1 1 N XM° 0 nJ A 89% 439
21 o , , ho II chirální 1 1 N H,Ns /° ° HA <0/° 40% 449
- 109 -
Tabulka 2
Sloučeniny uvedené v tabulce 2 se připraví způsoby popsanými v příkladu 8 za použití odpovídajících Grignardových činidel a benzylhalogenidů.
Příklad Struktura Způsob /ýtěž. XI MS, XI
23 0 HjC II chiralni ho AA0 |1 D
24 0 , , f-D J chlralni íýO/ °χ I D
1 Příklad Struktura 1 Způsob \ lýtěž. XI MS, XI
25 , CHj E HO .— Yť'OH 0=5=0 0 ό 68% 445,1 í
26 ur> O , , I E H \ // chiralm Z/° u 1 15% 419,2
27 OH P v M ' E TS-\ « chiralm i kA 47% 489.1
28 γμ 0 z . E γ1 II chiralm Π W 64% 495
29 un 0 , . ' -i ' E HQ li chiralm H3Cn.W..AN,OH r>n Γ :—„———1— 46% 433
Ill
Příklad Struktura Způsob Zýtěž. X' MS , XI
30 H3C sOH Yť OH o=s=o o E 37% 433,1
31 u. X \ / fV O, O f ✓X z—<o—ά /—° <S\_/ U x o E 40% 454^9
32 HO í? , , Η,0·ΥΧ.·>\^0Η chiralni ° ςΎ E 82% 455/
112
Tabulka 3
Sloučeniny uvedené v tabulce 3 se připraví způsoby popsanými v příkladu 4 za použití odpovídajících gammahydroxyketonů.
1HNHR (alfa k hydroxamové kyselině) * z j 1 · 1 _ ΑΛΙ t_V N C 0 Ď~ - 1 ' É í o E O Z> «f*
HPLC retenční doba (min) 3,234 min 3,304 mm
výtěžek 25% 26%
APCI[M-H]- co co CM 437
MW 424,5 iq có' CO
Struktura OH o : II chirální ryV* w u. O δ' /z /-- <y\ / X
Příklad 33 34
113
114
1HNHR (alfa k hydroxamové kyselině) 3,985 (s, 1H)
HPLC retenční doba 3,887 min
>N 5%
1 X Σ O Q. < 479
MW 480,6
Struktura i CH, ΟΑ,'”
Příklad co co
115
Tabulka 4
Sloučeniny uvedené v tabulce 4 se připraví způsoby popsanými v příkladech 1 a 2 za použití odpovídajících benzylhalogenidů.
Př. Struktura MW APCI[M-H]- \ /ýtěžek HPLC retenční oba (min)
39 o li chirální HO’ AAk ❖ '°»O 406,46 405;1 14% 3.151 r
40 0 chirální HO1 \ A '° 424,45 423.1 47% 3.179 t
41 o chirální Η0'χ^·Νχ/'° AQí Ά ll 442.44 441;1 35% 3,234
42 0 Λ II chirální HO’ xA/ Jj 442,45 441,1 45% 3,269
43 ( C PfVw HO’ \A<7° hirální —~F 474.46 473,0 35% 3)426
- 116 -
117
Př. Struktura MW APCI[M-HJ- Výtěžek HPLC retenční doba (min)
49 o II chiralni M F 474,46 473,1 32% 3,484
50 o ./\,,X ^oh chlrální ho'KJ x//° °'ΓΤ °Q, 474.46 1 473,1 32% 3,525
51 o II chirální O o'“ HO' X^Ns/z N °*u Ji °lQ 431 j47 430,0 36% 2,952
52 chiralni Η2'\ζΑ/° 431.,47 430,0 3% 2.985 /
53 0 f-yV* chlrální Η3'\Χ/θ 'M 420,49 419.3 50% 3,309
118
Př·. Struktura MW APCI[M-H]- Výtěžek HPLC retenční doba (min)
54 o oh chirální ηο'^^ν\//° °[Q 434.52 t 433,2 42% 3,506
55 o , , II chiralni ryv HO' //° °Z/ Ώ z^X | F 438)48 439,0 [M+H]+ 10 3,444,
56 O , II chiralni <Y'V0H HO” X^Ns/° °zn _ ‘11 438,48 439,0 [M+H]+ 6 3,341
57 o , . 'i '' li chiralni <^·Λν-0Η HO\^Nx//° ο//ΤΊ Γ °χ) 434,52 435,0 [M+H]+ 22 3.438 i
58 9 chirální <Y'V0H °z/ ΤΊ í ° ς) 440,91 38 3,339
119
Př. Struktura MW APCI[M-H]- Výtěžek HPLC retenční doba (min)
59 o // chirální χ,^οη / / N HO’\^-Ns //° 0 XX 460.43 43 3.426
60 0 - I] chirální <^··’Λν-0Η ho'\^nx'° ^Ό^Χ) 456.56 / 454,9 47 3,535
61 0 >'Χ OH chirální Γ J’ Ν'' ΗΟ °Ζ/ X) Τ’ ΧΧ1 434,52 433,1 43 NA
62 ΐΐ chirální Χ,^ΟΗ I I ” HOx_^Nxs4'° °Ζ/ 7Χ Γ3 θ'^θ 421,48 420,1 23 1,955
63 0 li chirální Ηθ'Χ^-Νχ Ζ/° Χ^χ·°/Χτΐ1 ch3 448,54 447,1 30 NA
120
Př. Struktura MW APCI[M-H]- Výtěžek HPLC retenční doba (min)
64 O , , II chiralm HO \-^ΝΧς//0 Ή r ^^o/xYíji 485,36 484,9 8 3,405
65 o // chirální r^i.....Voh H0‘ \^Ns<//° -•n । °k) 532;37 530,9 46 3,43 '
66 p ........^.OH chirální ho\^-nV° ° n Xx Jí 0 X) 407,45 406,1 14 1;958
67 T o o. Χ<Λχ ''__ r-—/ '° / ° O * >/ g I o o X λ X o ___// W ÍT «řXsV £ P5x 3 H' 434,52 435,2 [M+Hf 40 3.45 1
121
Př. Struktura MW APCl[M-H]- Výtěžek HPLC retenční dofea (min)
68 II chiralm r^i.....V0H HO ”O.^ 0 AJ F 438.48 / 439,20 [M+Hf 18 3.419 /
69 fí chirální r>VoH HO 'V./ 0 D) k li 0 Xj 454,93 455,1 [M+H]* 30 3,591
70 O , . z II chiralm rvv™ HO^vA'/0 ° n A II /xz>^.ch;i 0 XX CH3 434.52 / 35 NA
71 θ II chiralm r^AN-oH H0'‘\ZNx/ 0 D) k II Jj 438,48 10 3.292 /
122
Př. Struktura MW APCI[M-H]- Výtěžek HPLC re- I tenční doba (min)
72 O II chirální N hoX/nx//° F °/z ΤΊ FÝF F 492;45 493.1 ! [M+H]+ 20 3.461 /
73 0 _OH chirální 1 1 N KO' //° HC //x^x H’CV-CH, 0 Ό. XA °1Q 448.54 449,2 [M+H]+ 44 3,585
74 0 ^OH chirální / 7 n HO'\^-Nx/Z° °X1z.j3 0 i T ^^ch3 470;55 471,2 [M+Hf 12 3,661
75 0 ........chirální HO'’\^-Nx/z° °z/ ΤΊ I F 503.35 / 503,0 [M+H]+ 62 3.448 t
76 p 1 chirální <YVoh HO' X^-Nx//° //^-CH, 0 nQ 434,52 435,3 [M+H]+ 27 3,328
123
Př. Struktura MW APCI[M-H]- Výtěžek HPLC retenční doba (min)_______
77 í? chirální <^\...’kkt/OH / I n HO' °Ζ/ΤΊ I Br 564,25 565,0 [M+H]+ 38 3,665 f
78 o , , II chiralm OH / / N ho''\^nxs //° °/ζΤΊ 1 !h3 499,38 501.1 / [M+Hf 50 3,512
79 o JI /OH chiralm ι^η· n HO «.1 XNX Z/° /Sx h3c OZ 420,49 421,1 [M+H]+ 36 3,156
124
Preparativní postup 1
Sodná sůl 4-benzyloxybenzensulfonátu (Způsob F)
Sodná sůl 4-hydroxybenzensulfonátu (100,69 g) se zředí vodou (225 ml). Vodná směs se zahřeje na 50°C a přidá se k ní pevný hydroxid sodný (17,74 g). Po úplném rozpuštění se k roztoku během 20 minut přidá benzylbromid (51,1 ml ve 180 ml ethanolu). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 0°C a přefiltruje. Výsledná sraženina se promyje chladnou vodou a poté diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se sodná sůl 4-benzyloxybenzensulfonátu (107,39 g).
4-Benzyloxybenzensulfonylchlorid
Do nádoby obsahující sodnou sůl 4-benzyloxybenzensulfonátu (42,07 g) se přidá thionylchlorid (170 ml). Vzniklý roztok se smísí s dimethylformamidem (0,5 ml). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 70 °C, nechá zchladnout a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethylacetátem a ethylacetátová směs se promyje vodou (3x), poté 3x nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 4-benzyloxybenzensulfonylchlorid ve formě bílé pevné látky (39,18 g).

Claims (68)

1. Sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 představuje každý hydroxyskupinu, vodík, halogen, -CN, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkenylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, aIkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkynylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkynylové části, heteroarylalkynylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkynylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, cyklo126
alkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyl(hydroxymethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy-(c=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, -CO2H, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a (alkyl)2-N-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přičemž alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, -CN, halogenu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, arylalkoxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylalkoxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylskupiny se 6 až 10 atomy
- 127 uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; nebo
R1 a R2, nebo R3 a R4, nebo R5 a R6, brány dohromady, mohou tvořit karbonylskupinu; nebo
R1 a R2, nebo R3 a R4, nebo R5 a R6, nebo R7 a R8, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce
Ar představuje arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, -CN, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy
128 fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, skupiny HO-(C=O)~, alkyl-O- -(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-, H(O=C)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(O=C)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, NO2, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(0=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)2N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-HN(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl(C=O)-NHs 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl(C=0)-(N-alkyl)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-Ss 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO2- s 1 až 6 atomy uhlíku,
129 alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylHN-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF3SO3~, alkyl-SO3s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, fenylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;
přičemž alespoň jeden z R1 až R8 představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli, přičemž sloučeninami obecného vzorce I nemohou být hydroxyamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-1-[4-(pyridin-4-yImethoxy) benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-{4-[2-(4-fluorfenyl) ethoxy]benzensulf onyl}-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny,
130
hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-1-[4-(2-pyridin-4-ylethooxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl ] -3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-1-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl ] -3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methyIpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl }-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny,
131 *·*··· · ♦ · ·· ·· ···· ·· ·· hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl ]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-1-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(IH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-butylaminomethyl-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-butylaminomethyl-l-[4-(4-fluorbenzyloxy )benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylove kyseliny, hydroxyamid (2R,4R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl] -4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl] -5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin^-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny,
- 132 -
hydroxyamid (2R,5R)-l-[4 - (4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny a hydroxyamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny.
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde alespoň jeden z R1 až R6 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Sloučeniny podle nároku 1, kde alespoň jeden z R1 až R6 představuje hydroxyskupinu a každý ze zbývajících R1 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Sloučeniny podle nároku 1, kde alespoň jeden z R1 až R6 představuje hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R1 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Sloučeniny podle nároku 1, kde alespoň jeden z R1 až R6 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Sloučeniny podle nároku 1, kde alespoň jeden z R1 až R6 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 a R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
133
Ί
7. Sloučeniny podle nároku 1, kde R představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 představuje hydroxyskupinu a každý ze zbývajících R až R představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 představuje
2 8 hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R až R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 představuje hydroxyskupinu a R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
η
13. Sloučeniny podle nároku 1, kde Rx představuje hydroxyskupinu, R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a každý ze zbývajících R3 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
14. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 představuje hydroxyskupinu, R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy O Q uhlíku a alespoň jeden ze zbývajících RJ až R° představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
134 •Ί
15. Sloučeniny podle nároku 1, kde R představuje hydroxyskupinu, R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a každý z R7 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Ί
16. Sloučeniny podle nároku 1, kde R představuje hydroxyskupinu, R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
17. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 představuje hydroxyskupinu a R2 představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
18. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 představuje hydroxyskupinu, R2 představuje methylskupinu a každý ze zbývajících R3 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
19. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 představuje hydroxyskupinu, R2 představuje methylskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R3 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
20. Sloučeniny podle nároku 1, kde R1 představuje hydroxyskupinu, R2 představuje methylskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
21. Sloučeniny podle nároku 1, kde R3· představuje hydroxyskupinu, R2 představuje methylskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
135
22. Sloučeniny podle nároku 1, kde R2 představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
O
23. Sloučeniny podle nároku 1, kde R představuje
13 8 hydroxyskupinu a každý ze zbývajících Rx a RJ až R° představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
24. Sloučeniny podle nároku 1, kde R2 představuje
13 8 hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R a R až R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
25. Sloučeniny podle nároku 1, kde R představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
26. Sloučeniny podle nároku 1, kde R2 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
27. Sloučeniny podle nároku 1, R3 představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
28. Sloučeniny podle nároku 1, kde R3 představuje
1 2 4 8 hydroxyskupinu a každý ze zbývajících Rx až Rz a R až R představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
29. Sloučeniny podle nároku 1, kde R3 představuje hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R az R a R až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
136
30. Sloučeniny podle nároku 1, kde RJ představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
O
31. Sloučeniny podle nároku 1, kde R představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
32. Sloučeniny podle nároku 1, kde R4 představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
33. Sloučeniny podle nároku 1, kde R4 představuje «I 3 5 8 hydroxyskupinu a každý ze zbývajících Rx až RJ a R až R představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
34. Sloučeniny podle nároku 1, kde R4 představuje hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R az R a R až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
35. Sloučeniny podle nároku 1, kde R4 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
36. Sloučeniny podle nároku 1, kde R4 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
37. Sloučeniny podle nároku 1, kde R3 představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
137
38. Sloučeniny podle nároku 1, kde R5 představuje hydroxyskupinu a každý ze zbývajících R1 až R4 a R8 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
39. Sloučeniny podle nároku 1, kde R5 představuje hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R1 až R4 a R8 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
40. Sloučeniny podle nároku 1, kde R5 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
41. Sloučeniny podle nároku 1, kde R5 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
42. Sloučeniny podle nároku 1, kde R8 představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
43. Sloučeniny podle nároku 1, kde R8 představuje Ί K 7 Q hydroxyskupinu a každý ze zbývajících R až R3 a R až R představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
44. Sloučeniny podle nároku 1, kde R8 představuje
1 5 7 hydroxyskupinu a alespoň jeden ze zbývajících R az R a R až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
45. Sloučeniny podle nároku 1, kde R8 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
138
46. Sloučeniny podle nároku 1, kde R6 představuje hydroxyskupinu a každý z R7 až R8 představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
47. Sloučeniny podle nároku 1, kde Ar představuje arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
48. Sloučeniny podle nároku 2, kde Ar představuje arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více
139 substituenty, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
49. Sloučeniny podle nároku 3, kde Ar představuje arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
50. Sloučeniny podle nároku 4, kde Ar představuje arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo
140 heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
51. Sloučeniny podle nároku 1, kde Ar představuje arylmethoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylmethoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylmethoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylmethoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
52. Sloučeniny podle nároku 1, kde Ar představuje popřípadě substituovanou arylmethoxyfenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, pyridylmethoxyfenyl-, thienylmethoxyfenyl-, pyrazinylmethoxyfenyl-, pyrimidylmethoxyfenyl pyridazinylmethoxyfenyl-, thiazolylmethoxyfenyl- nebo oxazolylmethoxyfenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
141
53. Sloučeniny podle nároku 1, kde Ar představuje arylmethoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v první a 6 atomy uhlíku ve druhé arylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
54. Sloučeniny podle nároku 2, kde Ar představuje arylmethoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v první a 6 atomy uhlíku ve druhé arylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
55. Sloučeniny podle nároku 3, kde Ar představuje arylmethoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v první a 6 atomy uhlíku ve druhé arylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
56. Sloučeniny podle nároku 4, kde Ar představuje arylmethoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v první a 6 atomy uhlíku ve druhé arylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, při
142 čemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
57. Sloučeniny podle nároku 5, kde Ar představuje arylmethoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v první a 6 atomy uhlíku ve druhé arylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
58. Sloučeniny podle nároku 6, kde Ar představuje arylmethoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
59. Sloučeniny podle nároku 1, kde Ar představuje heteroarylmethoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 atomy uhlíku v arylové části popřípadě substituovanou jedním nebo více, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
143
60. Sloučeniny podle nároku 1, kde Ar představuje heteroarylmethoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí popřípadě substituovanou jedním nebo více, přednostně 1 až 3 substituenty na kruh, nejvýhodněji 1 až 3 substituenty na terminálním kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
61. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(2,5-dimethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulf onyl ]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,4R)-4-hydroxy-l-[4-(2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-5-hydroxy-l-[4-(2-isopropylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(2-ethylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,4R)-1-[4-(5-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl ]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
144 hydroxyamidu (2R,4R)-1-[4-(2,5-dimethylbenzyloxy)benzensulf onyl ] -4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxy-5-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy ) benzensulf onyl ]-5-hydroxy-5-methylpiper idin- 2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-5-hydroxy-l-[4-(2-isopropylbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,5R)-5-hydroxy-5-methyl-l-[4-(2-methylbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,3R,5R)-5-hydroxy-3-methyl-l-[4-(2-methylbenzyloxy )benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny;
hydroxyamidu (2R,3R,5R)-5-hydroxy-l-[4-(2-isopropylbenzyloxy )benzensulfonyl]-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny a hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy )benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny.
62. Farmaceutická kompozice pro léčení stavu, který lze léčit inhibicí matriční metaloproteinasy u savce, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.
145
63. Farmaceutická kompozice pro léčení stavu, který lze léčit inhibicí savčího reprolysinu u savce, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.
64. Farmaceutická kompozice pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z arthritis, zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, syndromu akutního respiračního distresu, asthma, chronické obstrukční choroby plic, Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny, tkáňové ulcerace, restenosy, periodontální choroby, epidermolysis bulosa, osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, atherosklerosy, aneurysma aorty, městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové ischemie, poranění hlavy, poranění míchy, neurodegenerativních chorob, autoimunitních chorob, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropické nebo kognitivní poruchy, amyotrofické laterální sklerosy, roztroušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ran, popálenin, diabetes, invaze nádoru, růstu nádoru, metastáz nádoru, zjizvení rohovky, skleritis, AIDS, sepse, septického šoku, u savce, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.
65. Způsob inhibice matričních metaloproteinas u savce, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství slou
146 čeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
66. Způsob inhibice savčího reprolysinu u savce, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
67. Způsob inhibice TÁCE u savce, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
68. Způsob léčení stavu zvoleného ze souboru sestávájícho z arthritis, zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, syndromu akutního respiračního distresu, asthma, chronické obstrukční choroby plic, Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny, tkáňové ulcerace, restenosy, periodontální choroby, epidermolysis bulosa, osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, atherosklerosy, aneurysma aorty, městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové ischemie, poranění hlavy, poranění míchy, neurodegenerativních chorob, autoimunitních chorob, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropické nebo kognitivní poruchy, amyotrofické laterální sklerosy, roztroušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ran, popálenin, diabetes, invaze nádoru, růstu nádoru, metastáz nádoru, zjizvení rohovky, skleritis, AIDS, sepse, septického šoku, u savce, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci
147 podává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takového stavu.
CZ2001484A 1998-08-12 1999-08-05 Hydroxypipekolátové deriváty hydroxamových kyselin, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi CZ2001484A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9623298P 1998-08-12 1998-08-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001484A3 true CZ2001484A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=22256467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001484A CZ2001484A3 (cs) 1998-08-12 1999-08-05 Hydroxypipekolátové deriváty hydroxamových kyselin, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6329397B1 (cs)
EP (1) EP1104403B1 (cs)
JP (1) JP2002522528A (cs)
KR (1) KR20010085374A (cs)
CN (1) CN1316995A (cs)
AP (1) AP2001002070A0 (cs)
AR (1) AR019241A1 (cs)
AT (1) ATE325791T1 (cs)
AU (1) AU766366B2 (cs)
BG (1) BG105323A (cs)
BR (1) BR9912909A (cs)
CA (1) CA2340202C (cs)
CZ (1) CZ2001484A3 (cs)
DE (1) DE69931266T2 (cs)
DZ (1) DZ2870A1 (cs)
EA (1) EA200100126A1 (cs)
EE (1) EE200100086A (cs)
ES (1) ES2263279T3 (cs)
GE (1) GEP20033117B (cs)
GT (1) GT199900131A (cs)
HK (1) HK1040242A1 (cs)
HN (1) HN1999000131A (cs)
HR (1) HRP20010098A2 (cs)
HU (1) HUP0103452A3 (cs)
ID (1) ID27840A (cs)
IL (1) IL141030A0 (cs)
IS (1) IS5813A (cs)
MA (1) MA26675A1 (cs)
NO (1) NO20010686L (cs)
NZ (1) NZ509296A (cs)
OA (1) OA11594A (cs)
PA (1) PA8479201A1 (cs)
PE (1) PE20000951A1 (cs)
PL (1) PL346041A1 (cs)
SK (1) SK1872001A3 (cs)
SV (1) SV1999000123A (cs)
TN (1) TNSN99156A1 (cs)
TR (1) TR200100474T2 (cs)
UA (1) UA59453C2 (cs)
UY (1) UY25993A1 (cs)
WO (1) WO2000009485A1 (cs)
YU (1) YU5201A (cs)
ZA (1) ZA200101042B (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7354894B2 (en) 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US6846799B1 (en) 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
JP2002523461A (ja) * 1998-08-31 2002-07-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 神経変性疾患の治療方法
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP1081137A1 (en) * 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
JP2001322977A (ja) * 2000-05-12 2001-11-20 Kotobuki Seiyaku Kk ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物
JP2002105073A (ja) * 2000-09-27 2002-04-10 Shionogi & Co Ltd 新規マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
JP2004518723A (ja) 2001-02-14 2004-06-24 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ピリミジンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
MXPA04002537A (es) 2001-10-12 2004-05-31 Warner Lambert Co Alquinos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
CA2494249A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Koichi Yokota Novel azasugar derivative and drug containing the same as the active ingredient
BR0312708A (pt) * 2002-07-17 2005-04-26 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alcina alostérico de metaloproteinase-13 de matriz com celecoxib ou valdecoxib
WO2004007025A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
WO2004014378A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
AU2003253186A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001783A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de pirimidina-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
MXPA05001603A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados monociclicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
AU2003249477A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
MXPA05001786A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de azaisoquinolina como inhibidores de la metaloproteinasa de matriz.
WO2004014375A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
CA2497658A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250470A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
EP1874287A2 (en) * 2005-03-22 2008-01-09 Innodia Inc. Compounds and compositions for use in the prevention and treatment of obesity and related syndromes
AU2009228649B2 (en) 2008-03-25 2014-05-22 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel P2X7R antagonists and their use
DK2243772T3 (da) 2009-04-14 2012-02-13 Affectis Pharmaceuticals Ag Hidtil ukendte P2X7R-antagonister og deres anvendelse
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
DE202016007195U1 (de) 2016-11-16 2017-11-17 Bernhard Kohler Strombegrenzende Schalteinrichtung
WO2020160140A1 (en) * 2019-01-29 2020-08-06 Darsha Llc Compositions and methods for treating pulmonary disease with matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2218503C (en) * 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
EA003294B1 (ru) * 1995-12-08 2003-04-24 Агурон Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы металлопротеиназы, фармацевтические композиции, их содержащие, и их фармацевтические применения
BR9713465A (pt) * 1996-08-28 2000-03-28 Procter & Gamble Inibidores metalotprotease de amina cìclica sibstituìda
HUP0000852A2 (hu) * 1997-02-03 2001-05-28 Pfizer Products Inc. Aril-szulfonil-amino-hidroxámsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
NZ336836A (en) * 1997-02-11 2001-02-23 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives suitable for a broad range of medicinal treatments
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses

Also Published As

Publication number Publication date
EP1104403A1 (en) 2001-06-06
AR019241A1 (es) 2001-12-26
ES2263279T3 (es) 2006-12-01
AU4924799A (en) 2000-03-06
BG105323A (en) 2001-10-31
IL141030A0 (en) 2002-02-10
OA11594A (en) 2004-07-11
WO2000009485A1 (en) 2000-02-24
TNSN99156A1 (fr) 2005-11-10
DE69931266T2 (de) 2007-02-15
US20030008901A1 (en) 2003-01-09
UY25993A1 (es) 2000-03-31
EP1104403B1 (en) 2006-05-10
AP2001002070A0 (en) 2001-03-31
JP2002522528A (ja) 2002-07-23
GT199900131A (es) 2001-02-02
MA26675A1 (fr) 2004-12-20
NZ509296A (en) 2003-10-31
PA8479201A1 (es) 2000-09-29
EE200100086A (et) 2002-08-15
YU5201A (sh) 2003-07-07
DE69931266D1 (en) 2006-06-14
PL346041A1 (en) 2002-01-14
NO20010686D0 (no) 2001-02-09
KR20010085374A (ko) 2001-09-07
TR200100474T2 (tr) 2001-06-21
HK1040242A1 (zh) 2002-05-31
CA2340202C (en) 2006-02-07
HUP0103452A3 (en) 2002-10-28
SV1999000123A (es) 2000-07-06
NO20010686L (no) 2001-04-09
PE20000951A1 (es) 2000-09-27
US6329397B1 (en) 2001-12-11
ID27840A (id) 2001-04-26
SK1872001A3 (en) 2002-08-06
IS5813A (is) 2001-01-16
AU766366B2 (en) 2003-10-16
EA200100126A1 (ru) 2001-08-27
CN1316995A (zh) 2001-10-10
HRP20010098A2 (en) 2002-02-28
BR9912909A (pt) 2001-05-08
UA59453C2 (uk) 2003-09-15
DZ2870A1 (fr) 2003-12-15
GEP20033117B (en) 2003-11-25
HN1999000131A (es) 2000-03-24
ATE325791T1 (de) 2006-06-15
CA2340202A1 (en) 2000-02-24
HUP0103452A2 (hu) 2002-04-29
ZA200101042B (en) 2002-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1872001A3 (en) Hydroxy pipecolate hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3188883B2 (ja) ５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体
US6214870B1 (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
US6608104B2 (en) Gem substituted hydroxamic acids
US6156798A (en) Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
SK14902000A3 (sk) Bicyklické deriváty hydroxámovej kyseliny, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
SK284154B6 (sk) Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie
US20050215549A1 (en) TACE inhibitors
JP2002518368A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤としての環式ヒドロキサム酸類
NZ520588A (en) Protease inhibitors
CA2340138C (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
JP3828748B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
US6387901B1 (en) Alkyne containing metalloproteinase inhibitors
MXPA00003181A (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
MXPA01002603A (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamine compounds that inhibit matrix metalloproteinases
MXPA99010152A (en) Hydroxyamide derivatives of 5-oxo-pirrolidine-2-carboxyl acid