CZ2001629A3

CZ2001629A3 - Nové formy hydrátů alendronátu sodného, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Info

Publication number: CZ2001629A3
Application number: CZ2001629A
Authority: CZ
Inventors: Nina Finkelstein; Ramy Lidor-Hadas; Judith Aronhime
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 1998-08-27
Filing date: 1999-08-27
Publication date: 2001-08-15
Also published as: NO20010957L; EE04552B1; DE69932620T2; JP2009143955A; LT4888B; IL141423A0; US20030065214A1; LT2001016A; JP2002523514A; IS5864A; KR20010079701A; PT1107974E; ES2270613T3; WO2000012517A1; BG105292A; ATE334993T1; YU14701A; NZ510682A; EE200100126A; LV12720A

Description

Nové formy hydrátů alendronátu sodného, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových hydratovaných a krystalických forem alendronátu sodného, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které jej obsahují.

Dosavadní stav techniky

Alendronát sodný, sodná sůl kyseliny alendronové, také známý jako monosodná sůl 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny, má vzorec

(I)

Alendronát sodný je činidlem pro boj proti resorpci kostí v chorobách kostí, včetně osteoporózy a Pagetovy choroby.

Je známa řada metod pro přípravu alendronové kyseliny. Tyto metody popsal Μ. I. Kabachnik a kol., v Synthesis and Acid - Base and Complexing Properties of Amino-Substituted α-Hydroxyalkylidene-diphosphonic Acids, Izv. Akad. Nauk, USSSR, Ser. Khim. 2 433 (1978) a jsou popsány v U.S. patentech 4 407 761, 4 621 077, 4 705 651, 5 039 819 a 5 159 108.

U.S. patent č. 4 922 007 popisuje přípravu trihydrátu alendronátu sodného reakcí 4-aminobutanové|^seliny s kyselinou fosforečnou a chloridem fosforitým v přítomnosti methansulfonové kyseliny a následujícím přidáním hydroxidu sodného.

Předkládaný vynález poskytuje nové formy alendronátu sodného, mající obsah vody od 1,3 do 11,7 procent a způsob jejich přípravy. Dále předkládaný vynález poskytuje nové formy alendronátu sodného, označené jako formy B, D, E, F, G a H a způsob jejich přípravy.

• · · ·

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje nové formy hydrátů alendronátu sodného, mající obsah vody mezi 1,3 a 11,7 procent. Typicky, ale bez omezení, předkládaný vynález poskytuje následující nové formy hydrátů alendronátu monosodného: % hydrát, 1/3 hydrát, hemihydrát, 2/3 hydrát, 3/4 hydrát, monohydrát, 5/4 hydrát,4/3 hydrát, 3/2 hydrát, 7/4 hydrát a dehydrát.

Předkládaný vynález poskytuje novou krystalickou formu B aledronátu sodného, mající práškový rentgenový difraktogram v podstatě jak je znázorněno na obr. 1a, s charakteristickým píky při 12,2 ±0,2, 13,3 ±0,2, 14,8 ±0,2, 15,8 ±0,2, 16,3 ±0,2, 16,6 ±0,2, 17,2 ±0,2, 19,4 ±0,2, 21,3 ±0,2, 22,6 ±0,2, 23,2 ±0,2, 24,0 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,8 ± 0,2, 27,4 ± 0,2, 29,4 ± 0,2 a 36,0 ± 0,2 stupních 2 theta. Forma B aledronátu sodného má podstatné IR pásy jak je uvedeno na obr. 1b při 654 cm’¹, 955 cm'¹, 1074 cm¹, 1261 cm^-1, 1309 cm'¹ a 1614 cm'¹. TGA křivka, obr. 1c, vykazuje zřetelnou dvoustupňovou ztrátu sušením 7,2 %, která ukazuje, že krystalická forma B obsahuje stechiometrické množství vody, blízké množství vody monohydrátu (očekávaná ztráta sušením: 6,2 %).

Dalším provedením vynálezu je nová krystalická forma D alendronátu sodného, mající práškový rentgenový difraktogram v podstatě jak je ukázáno na obrázku 4a s charakteristickými píky při 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,3 ±0,2, 18,4 ±0,2, 20,8 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 31,4 ± 0,2 a 37,7 ± 0,2 stupních 2 theta. Forma D, jak je znázorněno na obr. 4b má podstatné IR pásy při 662 cm'¹, 919 cm’¹, 934 cm’¹, 954 cm’¹, 1054 cm¹, 1072 cm'¹, 1297 cm’¹ a 1318 cm ¹. TGA křivka, jak je znázorněno na obr. 4c, ukazuje pozvolnou ztrátu sušením 4,1 % do 180 °C.

Dalším provedením vynálezu je nová krystalická forma E alendronátu sodného, mající práškový rentgenový difraktogram v podstatě jak je znázorněno na obr. 5a, s charakteristickými píky při 7,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 14,0 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 17,4 ± 0,2 a 19,4 ± 0,2 stupních 2 theta. Forma E má podstatné IR pásy jak je znázorněno na obr. 5b při 660 cm¹, 897 cm’¹, 924 cm’¹, 953 cm‘¹, 970 cm'¹, 970 cm’¹, 1017 cm'¹, 1040 cm'¹, 1093 cm’¹, 1149 cm’¹, 1177cm’¹, 1252 cm’¹, 1293 cm'¹, 1337 cm'¹, 1535 cm’¹, 1535 cm'¹, 1606 cm'¹ a 1639 cm^-1.

• · • · ·· ···· ··· • · · ····· • ····· · ·· • · · ····· • · · · ·· • · · · · ·· ···

Křivka TGA, jak je znázorněno na obr. 5c ukazuje pozvolnou ztrátu sušením 4,1 % do 150 °C.

Ještě dalším provedením vynálezu je nová krystalická forma F alendronátu sodného, mající práškový rentgenový difraktogram v podstatě jak je znázorněno na obr. 6a, s charakteristickými píky při 9,3 ±0,2, 11,7 ±0,2, 13,0 ±0,2, 13,4 ±0,2, 14,2 ±0,2, 15,3 ±0,2, 16,2 ±0,2, 17,4 ±0,2, 19,1 ±0,2, 19,4 ± 0,2 a 25,5 ± 0,2 stupních 2 theta. Forma F má podstatné IR pásy, jak je znázorněno na obr. 6b při 660 cm'¹, 893 cm'¹, 930 cm¹, 953 cm^-1, 970 cm’¹, 982 cm’¹, 1010 cm’¹, 1033 cm¹, 1052 cm’¹, 1060 cm'¹, 1069 cm¹,1109 cm'¹ a 1169 cm'¹,1251 cm'¹, 1338 cm’¹, 1498 cm'¹, 1544 cm'¹, 1603 cm’¹, 1637 cm’¹, 1664 cm’¹. TGA křivka na obr. 5c ukazuje pozvolnou ztrátu sušením 4,1 % do 150 °C.

Dalším provedením vynálezu je nová krystalická forma G alendronátu sodného, mající práškový rentgenový difraktogram v podstatě jak je ukázáno na obrázku 7a, s charakteristickými píky při 9,5 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 17,3 ±0,2, 17,3 ±0,2, 17,6 ±0,2, 19,1 ±0,2, 20,4 ±0,2, 20,9 ± 0,2, 22,1 ±0,2, 24,8 ± 0,2, 25,5 ± 0,2, 28,0 ± 0,2, 29,0 ± 0,2, 29,6 ± 0,2, 30,4 ± 0,2, 32,4 ± 0,2 a 32,8 ± 0,2 stupních 2 theta. Forma G má podstatné IR pásy jak je znázorněno na obr. 7c při 665 cm’¹, 751 cm'¹, 856 cm¹, 895 cm'¹, 913 cm’¹, 939 cm¹, 1011 cm’¹, 1021 cm’¹, 1050 cm’¹, 1091 cm’¹, 1155 cm’¹, 1273 cm’¹, 1305 cm’¹, 1337 cm’¹, 1510 cm’¹ a 1639 cm’¹. TGA křivka, obr. 7c ukazuje ztrátu sušením 6,5 %, což indikuje, že krystal formy G obsahuje stechiometrické množství vody odpovídající množství monohydrátu (očekávaná hodnota ztráty sušením: 6,2 %). Tento stupeň TGA je ostrý a dochází k němu při 195 °C. Relativně vysoká teplota dehydratace implikuje, že voda je vázána pevně k molekule alendronátu. Dehydratační stupeň je bezprostředně následován dalším stupněm v důsledku rozkladu. Vzhledem k rozkladnému procesu, který sousedí s dehydratací, obvyklá ztráta sušením není proveditelná a pro stanovení ztráty sušením se použije TGA.

Ještě dalším provedením vynálezu je nová krystalická forma H alendronátu sodného, mající práškový rentgenový difraktogram v podstatě jak je uvedeno na obrázku 8a s charakteristickými píky při 9,2 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,4 ± 0,2 stupních 2 theta. Forma H má podstatné IR pásy, jak je znázorněno na obr. 8c, 664 cm’¹, 688 cm’¹, 722 cm’¹, 751 cm’¹, 863 cm’¹, 893 cm’¹, 918 cm’¹, 936 cm'¹, 984 cm’¹, 1010 cm’¹, 1036 cm’¹, 1052 cm’¹, 1092 • ···· ·· ···· ·· ·· · · · · ··· • · · · · · · ·· • » · · · ···· cm'¹, 1157 cm'¹, 1273 cm'¹, 1303 cm'¹ a 1338 cm'¹, 1499 cm'¹, 1598 cm’¹, 1636 cm'¹a 1664 cm¹. Křivka TGA na obr. 8c vykazuje ostrou ztrátu sušením 3,7 % při 170 °C.

Všechny formy B, D, E, F, G a H alendronátu sodného obsahují vodu v množství 2,2 až 9,0 % hmotnostních.

Vynález dále poskytuje novou formu hydrátu alendronátu sodného, mající obsah vody 1,3 % až 3,1 %.

Vynález dále poskytuje novou formu hydrátu alendronátu sodného mající obsah vody 2,5 % až 3,5 %.

Dalším provedením je nová forma hydrátu alendronátu sodného mající obsah vody 2,8 % až 3,9 %.

Dalším provedením je nová forma hydrátu alendronátu sodného mající obsah vody 3,2 % až 5,8 %.

Dalším provedením je nová forma hydrátu alendronátu sodného mající obsah vody 5,1 % až 7,0 %.

Ještě dalším provedením je nová forma hydrátu alendronátu sodného mající obsah vody 6,4 % až 9,0 %.

Vynález dále poskytuje novou krystalickou formu B hydrátu alendronátu sodného mající obsah vody 6,4 % až 9,0 %.

Vynález dále poskytuje novou krystalickou formu D hydrátu alendronátu sodného mající obsah vody 3,2 % až 5,8 %.

Vynález dále poskytuje novou krystalickou formu F hydrátu alendronátu sodného mající obsah vody 1,3 % až 3,1 %.

Vynález dále poskytuje novou krystalickou formu G hydrátu alendronátu sodného mající obsah vody 5,1 % až 7,0 %.

Vynález dále poskytuje novou krystalickou formu E hydrátu alendronátu sodného mající obsah vody 2,8 % až 3,9 %.

Vynález dále poskytuje novou krystalickou formu H hydrátu alendronátu sodného mající obsah vody 2,5 % až 3,5 %.

Vynález poskytuje nový monohydrát a nový dehydrát alendronátu sodného, mající rentgenový difraktogram v podstatě jak je zobrazeno na obrázku 2a a 3a, tedy s charakteristickými píky při 9,3 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 19,7 + 0,2, 20,3 + 0,2, 21,0 ±0,2, 21,8 ±0,2, 23,4 ± 0,2, 24,3 ±0,2, 24,9 ±0,2, 26,3 ± 0,2, 30,0 ± 0,2 a 34,4 ± 0,2 stupních 2 theta. Forma C, jak je zobrazeno na obr. 2b a • ··♦ · ·· ···· ·· • · · ··· ···

3b má podstatné IR pásy při 660 cm'¹, 745 cm'¹, 865 cm'¹, 913 cm'¹, 952 cm¹, 966 cm’¹, 1017 cm¹, 1046 cm’¹, 1128 cm'¹, 1174 cm’¹, 1235 cm'¹, 1340 cm'¹, 1402 cm'¹, 1544 cm'¹, 1606 cm'¹ a 1644 cm'¹. Křivka TGA monohydrátu formy C (obr. 2c) ukazuje ztrátu sušením 5,6 %, což znamená, že krystalická forma C obsahuje stechiometrické množství vody, které je blízké množství monohydrátu (očekávaná hodnota ztráty sušením: 6,2 %). Křivka TGA dehydrátu formy C (obrázek 3c) ukazuje ostrou ztrátu sušením 12,0 %, což znamená, že krystalická forma C obsahuje stechiometrické množství vody, odpovídající dehydrátu (očekávaná ztráta sušením 11,7%).

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny monosodné soli 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny, mající obsah vody 1,3 % až 11,7 %, reakcí alendronové kyseliny s ekvivalentní sodnou bází v organickém rozpouštědle, vybraném ze souboru, který zahrnuje aceton, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, a/nebo jejich ethery, pyridin, sulfolan, N-methylpyrrolidinon a dioxan.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy formy D alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se na bezvodou alendronovou kyselinu v nižším alkanolu působí 1 ekvivalentem sodné báze a 0 až 4 ekvivalenty vody a následuje izolace krystalické formy D alendronátu sodného.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy formy E alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se na alendronovou kyselinu v bezvodé nebo monohydrátové formě v nižším alkanolu působí 1 ekvivalentem sodné báze a 9 až 15 ekvivalenty vody a následuje izolace krystalické formy E alendronátu sodného.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy formy F alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se na alendronovou kyselinu v nižším alkanolu působí 1 ekvivalentem sodné báze a 5 až 8 ekvivalenty vody pro bezvodou formu a 3 až 20 ekvivalenty vody pro monohydrátovou formu a následuje izolace krystalické formy F alendronátu sodného.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy monohydrátu alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se na alendronovou kyselinu v nižším alkanolu působí 1 ekvivalentem sodné báze a vodou za podmínek popsaných shora a následuje izolace monohydrátu alendronátu sodného.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy formy G alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se na alendronovou kyselinu v nižším alkanolu působí 1 • ··· ekvivalentem sodné báze za podmínek popsaných shora a následuje izolace krystalické formy G alendronátu sodného.

Typické, nikoliv však omezující příklady pro přípravu sodné formy G alendronátu sodného jsou uvedeny v následující tabulce:

Výchozí hydrátová forma kys. alendronové

Rozpouštědlo

Výhodný rozsah ekvivalentů vody

Monohydrát	Methanol	20-200	40-175
Monohydrát	Ethanol	15-100	20-80
Monohydrát	Izopropanol	5-40	10-20
Bezvodý	Methanol	50-125	80-100
Bezvodý	Ethanol	15-40	25-35

Vynález dále poskytuje způsob přípravy formy G alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se působí na kteroukoliv jednu nebo více krystalických forem alendronátu sodného vybraného ze skupiny, která zahrnuje formu B, formu C, formu D, formu E, formu F a formu H, v nižším alkanolu, výhodně v ethanolu, s 20 až 40 ekvivalenty vody při podmínkách popsaných shora a následuje izolace krystalické formy alendronátu sodného.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy formy G alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se působí na trihydrát alendronátu monosodného v nižším alkanolu, výhodně ethanolu, 25 až 35 ekvivalenty vody při podmínkách popsaných shora a následuje izolace krystalické formy G alendronátu sodného.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy formy G alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se na jednu nebo více forem sodné soli alendronátu, výhodně vybrané z monosodné, disodné, trisodné a tetrasodné soli v nižším alkanolu, výhodně ethanolu, působí 20 až 40 ekvivalenty vody za podmínek popsaných shora a následuje izolace krystalické formy G alendronátu sodného. V případě, že výchozí sodná sůl je vyšší než monosodná (například disodná, trisodná nebo tetrasodná), je nezbytné přidat kyselinu v množství aby se udrželo pH okolo 4,4.

• ··♦ · ·· ···· ·· · • · · · · ♦ · · · · • · · · · · · ·· · • · · · · 9 · · · · ·· ·· · · · · • · · « ····· ·· · · ·

Vynález dále poskytuje způsob přípravy formy H alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se na alendronovou kyselinu, která je v bezvodé nebo monohydrátové formě v nižším alkanolu, působí 1 ekvivalentem sodné báze a 25 až 35 ekvivalenty vody za podmínek popsaných shora a následujedzolace krystalické formy H alendronátu sodného.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy formy B alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se na monohydrát alendronové kyseliny, v nižším alkanolu, působí 1 ekvivalentem sodné báze a 0 až 4 ekvivalenty vody za podmínek popsaných shora a následuje izolace krystalické formy B alendronátu sodného.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy dehydrátu alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se na krystalický trihydrát alendronátu sodného působí účinným množstvím sušidla a následuje izolace krystalického dehydrátu alendronátu sodného.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy monohydrátu alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se na krystalický trihydrát alendronátu sodného působí dostatečným množstvím sušidla a následuje izolace krystalického dehydrátu alendronátu sodného.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy monohydrátu alendronátu sodného, který spočívá v tom, že se na krystalický dehydrát alendronátu sodného působí dostatečným množstvím sušidla a následuje izolace krystalického monohydrátu alendronátu sodného.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku, který obsahuje alendronát sodný, mající obsah vody 1,3 až 11,7 procent v terapeutickém množství a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku, který obsahuje alendronát sodný ve formě B, D, E, F, G a/nebo H v terapeuticky účinném množství a farmaceuticky přijatelný nosič.

Stručný popis obrázků

Obrázky 1a, 1b a 1c ukazují spektrum difrakce rentgenového záření prášku, termogravimetrickou (TGA) křivku a infračervené spektrum formy B alendronátu sodného.

• ···· ·· ···· ·· · • · · · · · · · ·· • · ····· ·· · • · · · · · · · · · ·· · · ···· ··· · ·♦ ··· ·· ···

Obrázky 2a, 2b a 2c ukazují spektrum difrakce rentgenového záření prášku, termogravimetrickou (TGA) křivku a infračervené spektrum formy C alendronátu sodného.

Obrázky 3a, 3b a 3c ukazují spektrum difrakce rentgenového záření prášku, termogravimetrickou (TGA) křivku a infračervené spektrum formy C alendronátu sodného.

Obrázky 4a, 4b a 4c ukazují spektrum difrakce rentgenového záření prášku, termogravimetrickou (TGA) křivku a infračervené spektrum formy D alendronátu sodného.

Obrázky 5a, 5b a 5c ukazují spektrum difrakce rentgenového záření prášku, termogravimetrickou (TGA) křivku a infračervené spektrum formy E alendronátu sodného.

Obrázky 6a, 6b a 6c ukazují spektrum difrakce rentgenového záření prášku, termogravimetrickou (TGA) křivku a infračervené spektrum formy F alendronátu sodného.

Obrázky 7a, 7b a 7c ukazují spektrum difrakce rentgenového záření prášku, termogravimetrickou (TGA) křivku a infračervené spektrum formy G alendronátu sodného.

Obrázky 8a, 8b a 8c ukazují spektrum difrakce rentgenového záření prášku, termogravimetrickou (TGA) křivku a infračervené spektrum formy H alendronátu sodného.

Vynález popisuje nové hydrátové formy alendronátu sodného, mající obsah vody 1,3 až 11,7 procent.

Předkládaný vynález také popisuje nové krystalické formy alendronátu sodného, které jsou označeny jako formy B, D, E, F, G a H.

Výraz „obsah vody“ znamená obsah vody založený na metodě „ztráta sušením“, jak je popsáno v Pharmacopeial Fórum, díl 24, č. 1, str. 5438 (leden-únor 1998). Výpočet obsahu vody je založen na procentech hmotnosti, které se ztratí sušením. Pro formu G a H, výraz „obsah vody“ se týká obsahu vody, založeném na měření TGA a supňové analýze v teplotním rozsahu okolo 25 °C až 215 °C pro formu G a 25 °C až 200 °C pro formu H.

Výraz „nižší alkanol“ se týká alkanolů majících 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné nižší alkanoly zahrnují ethanol, methanol a izopropanol.

Výraz „ekvivalenty vody znamená molární ekvivalenty vody.

• 4 44 4 4 4 44 4 4 · 4 ·· · 4 4 4 4 44

Výraz „ekvivalenty sodné báze“ znamená molární ekvivalenty sodné báze.

Pro odborníka bude zřejmé, že výraz „monohydráť, když se použije ve vztahu k alendronové kyselině, popisuje krystalický materiál, mající obsah vody 6,7 %. Odborník pochopí, že výraz „bezvodý“, když se použije ve vztahu k alendronové kyselině, popisuje alendronovou kyselinu, která je v podstatě prostá vody.

Pro odborníka bude zřejmé, že výraz „monohydrát“, když se použije ve vztahu k monosodné soli alendronové kyseliny, popisuje krystalický materiál, mající obsah vody přibližně 6,2 %.

Pro odborníka bude zřejmé, že výraz „dehydrát“, když se použije ve vztahu k monosodné soli alendronové kyseliny, popisuje krystalický materiál, mající obsah vody přibližně 11,7 %.

Pro odborníka bude zřejmé, že výraz „1/4 hydrát“, když se použije ve vztahu k monosodné soli alendronové kyseliny, popisuje krystalický materiál, mající obsah vody přibližně 1,6 %.

Pro odborníka bude zřejmé, že výraz „1/3 hydrát“, když se použije ve vztahu k monosodné soli alendronové kyseliny, popisuje krystalický materiál, mající obsah vody přibližně 2,1 %.

Pro odborníka bude zřejmé, že výraz „hemihydráť, když se použije ve vztahu k monosodné soli alendronové kyseliny, popisuje krystalický materiál, mající obsah vody přibližně 3,2 %.

Pro odborníka bude zřejmé, že výraz „2/3 hydrát“, když se použije ve vztahu k monosodné soli alendronové kyseliny, popisuje krystalický materiál, mající obsah vody přibližně 4,2 %.

Pro odborníka bude zřejmé, že výraz „3/4 hydrát“, když se použije ve vztahu k monosodné soli alendronové kyseliny, popisuje krystalický materiál, mající obsah vody přibližně 4,7 %.

Pro odborníka bude zřejmé, že výraz „5/4 hydrát“, když se použije ve vztahu k monosodné soli alendronové kyseliny, popisuje krystalický materiál, mající obsah vody přibližně 7,6 %.

Pro odborníka bude zřejmé, že výraz „4/3 hydrát“, když se použije ve vztahu k monosodné soli alendronové kyseliny, popisuje krystalický materiál, mající obsah vody přibližně 8,1 %.

·Μ· ·· ······ · • · · · · · ···· • · ····· · · · • · · · · ····· • · · · · · ··

..............

Pro odborníka bude zřejmé, že výraz „3/2 hydrát“, když se použije ve vztahu k monosodné soli alendronové kyseliny, popisuje krystalický materiál, mající obsah vody přibližně 9,1 %.

Konečně, pro odborníka bude zřejmé, že výraz „trihydrát“, když se použije ve vztahu k monosodné soli alendronové kyseliny, popisuje krystalický materiál, mající obsah vody přibližně 16,6 %.

Výraz „sodná báze“ se týká hydroxidu sodného a alkoxidu sodného nižšího alkanolu.

Alendronové kyselina se může připravit způsoby, které jsou velmi dobře známé v literatuře. Ml Kabachnik a kol., Izv. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2, 433 (1978) popisuje reakci pro přípravu alendronové kyseliny.

Alendronové kyselina se také může připravit postupem popsaným v U.S. patentu č. 4 621 077. Je zřejmé, že když alendronové kyselina se rekrystalizuje z vody, jak ve shora uvedeném postupu, tvoří se monohydrát.

Trihydrát alendronátu sodného se může připravit postupem popsaným v U.S. patentu č. 4 922 007.

Obsahy všech citovaných referencí jsou zde uváděny jako odkaz.

Monohydrát kyseliny alendronové může být konvertován na bezvodou kyselinu alendronovou zahříváním ve vakuové sušárně na 110 až 120 °C ve vakuu menším než 5 mm Hg po dobu 24 hodin.

V souladu s aspektem postupu podle předkládaného vynálezu se bezvodá alendronové kyselina, připravená kterýmkoliv známým způsobem přidá do nižšího alkanolu, výhodně ethanolu, společně se sodnou bází, výhodně hydroxidem sodným a množstvím vody, které je závislé na žádané krystalové formě alendronátu sodného. Molární poměr sodné báze k alendronové kyselině je 1:1. Pro odborníka bude zřejmé, že vyšší poměr NaOH by vedl k nežádoucí dvojsodné a trojsodné soli. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku za intenzivního míchání po dobu přibližně 15 hodin, dokud pH kapalné fáze není konstantní (přibližně při pH 7). Po ochlazení na teplotu místnosti se izoluje krystalický alendronát sodný, výhodně filtrací, poté se promyje absolutním ethanolem, případně se promyje absolutním ethyletherem a suší se přes noc ve vakuové sušárně při teplotě okolí a při tlaku 10 mm až 15 mm Hg. Pro účely tohoto vynálezu se za teplotu okolí počítá teplota od okolo 20 °C do okolo 25 °C.

V souladu s aspekty předkládaného vynálezu, kde se monohydrát alendronové kyseliny převádí na alendronát sodný, se monohydrát alendronové kyseliny, připravený kterýmkoliv známým způsobem přidá do alkanolu, výhodně ethanolu, společně se sodnou bází, výhodně hydroxidem sodným a množstvím vody, které je závislé na žádané krystalové formě. Molární poměr sodné báze k alendronové kyselině je 1:1. Reakční směs se zahřívá při zpětném toku za intenzivního míchání po dobu přibližně 15 hodin, dokud pH kapalné fáze není konstantní (přibližně při pH 7). Po ochlazení na teplotu místnosti se izoluje krystalický alendronát sodný, výhodně filtrací, poté se promyje absolutním ethanolem, případně se promyje absolutním ethyletherem a suší se přes noc ve vakuové peci při teplotě okolí a při tlaku 10 mm až 15 mm Hg.

V souladu s aspekty předkládaného vynálezu, kde se trihydrát alendronátu sodného (forma C) konvertuje na dehydrát alendronátu sodného (forma C), se trihydrát alendronátu sodného, připravený jakýmkoliv známým způsobem přidá do alkoholu, v podstatě bezvodého, výhodně absolutního ethanolu. Tato směs se zpracuje sušícím činidlem, výhodně refluxováním směsi v refluxním chladiči, kde tvořený kondenzát přechází přes molekulární síta 3A. Hmotnostní poměr molekulárních sít k trihydrátu alendronátu sodného je výhodně okolo 2:1, nejvýhodněji 12:5. Refluxování směsi se výhodně provádí 24 hodin a za intenzivního míchání. Dehydrát alendronátu sodného se potom izoluje, výhodně filtrací po ochlazení na teplotu okolí, promyje se absolutní etherem a suší se přes noc ve vakuové sušárně při teplotě okolí a tlaku 10 mm až 15 mm Hg.

V souladu s aspekty předkládaného vynálezu, kde se trihydrát alendronátu sodného (forma C) konvertuje na monohydrát alendronátu sodného (forma C), se trihydrát alendronátu sodného, připravený jakýmkoliv známým způsobem přidá do alkoholu, v podstatě bezvodého, výhodně absolutního ethanolu. Tato směs se zpracuje sušícím činidlem, výhodně refluxováním směsi v refluxním chladiči, kde tvořený kondenzát přechází přes molekulární síta 3A. Když se první část molekulárních sít vyčerpá, použije se druhá část čerstvých molekulárních sít. Hmotnostní poměr molekulárních sít k trihydrátu alendronátu sodného je výhodně okolo 2:1, nejvýhodněji 12:5. Refluxování směsi se výhodně provádí 24 hodin a za intenzivního míchání. Směs se potom nechá ochladit na teplotu místnosti před doplněním ekvimolárního množství molekulárních sít. Monohydrát alendronátu sodného se potom izoluje, výhodně filtrací po ochlazení na teplotu okolí, promyje se • 4444 44 4444 ·44 ·· 4 4444444 • 4 44444 444

4 444 44444

444444

4444 44444 44444 absolutní etherem a suší se přes noc ve vakuové sušárně při teplotě okolí a tlaku 10 mm až 15 mm Hg.

V souladu s předkládaným vynálezem se nové krystalické formy alendronátu sodného a nové hydrátové formy alendronátu sodného mohou připravit jako farmaceutické prostředky, které jsou zejména užitečné při léčbě resorpce kostí v chorobách kostí, zahrnující osteoporózu a Pagetovu nemoc. Takové prostředky mohou obsahovat jednu z nových krystalických a.hydrátových forem alendronátu sodného s farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.

Například tyto prostředky mohou být použity jako léčiva k orálnímu, parenterálnímu, rektálnímu, tranasdermálnímu, bukálnímu nebo nazálnímu podání. Vhodné formy pro orální podání zahrnují tablety, lisované nebo potažené pilulky, dražé, sáčky, tvrdé nebo želatinové kapsle, sublinguální tablety, sirupy a suspenze; pro parenterální podání vynález poskytuje ampule nebo lékovky, které zahrnují vodné nebo nevodné roztoky nebo emulze; pro rektální podání vynález poskytuje čípky s hydrofilními nebo hydrofobními vehikuly; a pro topické aplikace se používají masti nebo aerosolové formulace známé ve stavu techniky; trasdermální dodávání se zabezpečuje vhodnými systémy známými ve stavu techniky; a pro nazální dodávání se používá vhodných aerosolových systémů známých ve stavu techniky.

Rentgenogram prášku se získá metodami známými ve stavu techniky, za použití práškového rentgenového difraktometru Philips, Goniometer model 1050/70 a skenovací rychlosti 2° za minutu.

Termogravimetrické křivky se získají metodami, které jsou známé ve stavu techniky, za použití Mettler TGA TG50. Hmotnost vzorků je okolo 10 mg. Teplotní rozsah je od okolo 25 °C do alespoň 200 °C a rychlost 10 °C/min. Vzorky se propláchnou plynným dusíkem při rychlosti toku 40 ml/min. Použije se standardních 150 ml kelímků.

Infračervená spektra se získají způsoby, které jsou známé ve stavu techniky za použití spektrometru Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000. Vzorky se analyzují v emulzi Nujolu. Spektra se získají při rozlišení 4 cm'¹ a každé za použití 16 snímků.

Atomová absorpční analýza se provede známými způsoby za použití plamenového atomového absorpčního zařízení Perkin Elmer 5000. Obsah sodíku se stanoví vůči standardnímu roztoku získanému od Měrek a Aldrich.

·♦<* *·

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález bude lépe pochopen pomocí experimentálních detailů, které následují. Je třeba uvést, že tyto specifické metody a diskutované výsledky mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Příprava monohydrátu kyseliny alendronové

Alendronová kyselina se krystalizuje z vody k přípravě monohydrátu kyseliny alendronové. Vzniklý monohydrát kyseliny alendronové se suší při 50 °C při 10 mm Hg po dobu 15 hodin a získá se suchý monohydrát kyseliny alendronové, obsahující 6,9 % vody.

Příklad 2

Příprava bezvodé kyseliny alendronové

Monohydrát kyseliny alendronové z příkladu 1 se dále suší při 110 až 120 °C a 1 mm Hg po dobu 4 hodin a získá se bezvodá kyselina alendronová. Obsah vody je 0,3 % hmotnostních.

Příklad 3

Příprava alendronátu sodného z bezvodé kyseliny alendronové

250 ml baňka se opatří mechanickým míchadlem, teploměrem a refluxním chladičem. Baňka se naplní 41,1 ml roztoku hydroxidu sodného v ethanolu (0,49N, 20,1 mmol), 8,9 ml ethanolu, vodou (0 až 40 mol. ekv. podle žádané krystalové formy) a 5 g (20,1 mmol) bezvodé kyseliny alendronové. Reakční směs se vaří za intenzivního míchání po dobu 15 hodin, dokud pH kapalné fáze není konstantní (pH přibližně 7). Po ochlazení reakční směsi na teplotu okolí se pevný materiál filtruje, promyje se absolutním ethanolem a suší se přes noc ve vakuové sušárně (10 až 15 • 4« Μ<·44 • 4 4 «44 4 44 ·4 4 4 44

4444 44444 4*«44 mm Hg, teplota okolí) a získá se 96 až 99% alendronát sodný, mající následující krystalové formy: krystalovou formu D, když se použije 0 až 4 (výhodně 0 až 2) molárních ekvivalentů vody; krystalovou formu F, když se použije 5 až 8 (výhodně 6 až 7) molárních ekvivalentů vody; krystalovou formu E, když se použije 9 až 15 (výhodně 12) molárních ekvivalentů vody; a krystalovou formu G, když se použije 15 až 40 (výhodně 25 až 35) molárních ekvivalentů vody. Monosodná sůl se potvrdí atomovou absorpcí a měřením pH 0,5% vodného roztoku soli (přibližně pH 4,4).

Příklad 4

Příprava alendronátu sodného z monohydrátu kyseliny alendronové

250 ml baňka se opatří mechanickým míchadlem, teploměrem a refluxním chladičem. Baňka se naplní 38,2 ml roztoku hydroxidu sodného v ethanolu (0,49N, 18,7 mmol), 4,8 ml ethanolu, vodou (0 až 100 mol. ekv. podle žádané krystalové formy) a 5 g (18,7 mmol) monohydrátu kyseliny alendronové. Reakční směs se vaří za intenzivního míchání po dobu 15 hodin, dokud pH kapalné fáze není konstantní (pH přibližně 7). Po ochlazení reakční směsi na teplotu okolí se pevný materiál filtruje, promyje se absolutním ethanolem a suší se přes noc ve vakuové sušárně (10 až 15 mm Hg, teplota okolí) a získá se 96 až 99% alendronát sodný, mající následující krystalové formy: krystalovou formu B, když se použije 0 až 4 (výhodně 0 až 2) molárních ekvivalentů vody; krystalovou forma F, když se použije 3 až 5 molárních ekvivalentů vody; krystalovou formu E, když se použije 11 až 13 (výhodně 12) molárních ekvivalentů vody; a krystalovou formu G, když se použije 15 až 100 (výhodně 20 až 80 molárních ekvivalentů vody.

Monosodná sůl se potvrdí atomovou absorpcí a měřením pH 0,5% vodného roztoku soli (přibližně pH 4,4).

Obsah vody se stanoví za použití techniky TGA, zahříváním vzorku na 230 °C a výpočet ostré LOD (ztráta sušením) při teplotě nad 150 °C.

Příklad 5 « · · · ®e • « · ··· ··

O » ♦ ····· • Λ · · ♦» ♦ ··· ·*

Příprava dihydrátu alendronátu sodného

Jednolitrová baňka se opatří magnetickou míchací tyčinkou, Soxhletovou extrakční nálevkou (operační objem 150 ml) naplněnou molekulárními síty 3A (60 g) a refluxním chladičem spojeným se sušící trubičkou naplněnou sušící trubkou s molekulárními síta 3A. Baňka se naplní trihydrátem alendronátu sodného (25 g) a absolutním ethanolem (450 ml, objem % vody méně než 0,1 %). Směs se vaří za míchání 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se pevný materiál filtruje, promyje se absolutním ethyletherem a suší se přes noc ve vakuové sušárně (10 až 15 mm Hg, teplota okolí) a získá se dehydrát alendronátu sodného.

Příklad 6

Příprava monohydrátu alendronátu sodného

Jednolitrová baňka se opatří magnetickou míchací tyčinkou, Soxhletovou extrakční nálevkou (operační objem 150 ml) naplněnou molekulárními síty 3A (60 g) a refluxním chladičem spojeným se sušící trubičkou naplněnou sušící trubkou s molekulárními síta 3A. Baňka se naplní trihydrátem alendronátu sodného (25 g) a absolutním ethanolem (450 ml, objem % vody méně než 0,1 %). Směs se vaří za míchání 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se použitá molekulární síta nahradí novou dávkou molekulárních sít 3A (60 g) a zahřívání při zpětném toku pokračuje dalších 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se pevný materiál filtruje, promyje se absolutním ethyletherem a suší se přes noc ve vakuové sušárně (10 až 15 mm Hg, teplota okolí) a získá se monohydrát alendronátu sodného.

Příklad 7

Příprava alendronátu sodného formy G z monohydrátu kyseliny alendronové

Příprava vodného ethanolického hydroxidu sodného

Smíchá se absolutní ethanol (250 ml) a voda (59 ml, 35x0,094 mol). Hydroxid sodný (3,8 g, 99%, 0,094 mol) se rozpustí v 45 ml tohoto vodného roztoku. Zbývající vodný ethanol se použije k přípravě suspenze monohydrátu alendronové kyseliny.

Jednolitrová baňka se opatří mechanickým míchadlem, teploměrem a refluxním chladičem. Baňka se naplní monohydrátem alendronové kyseliny (25 g, 0,094 mol) a vodným ethanolem. Směs se zahřívá k varu za míchání. K suspenzi monohydrátu kyseliny alendronové ve vodném ethanolu se přidá po kapkách během 3 hodin a za zahřívání při zpětném toku a míchání vodný ethanolický roztok hydroxidu sodného. Směs se potom míchá při zpětném toku dalších 15 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti za míchání. Pevná látka se filtruje, promyje se absolutním ethanolem, potom absolutním etherem a suší se přes noc ve vakuové sušárně (10 až 15 mm Hg, teplota okolí) a získá se 26,2 g alendronátu sodného, mající krystalickou formu G.

Příklad 8

Příprava alendronátu sodného formy G z monohydrátu kyseliny alendronové

Příprava vodného ethanolického hydroxidu sodného

Jednolitrová baňka se opatří mechanickým míchadlem, teploměrem a refluxním chladičem. Baňka se naplní monohydrátem alendronové kyseliny (25 g, 0,094 mol) a vodným ethanolem. Směs se zahřívá k varu za míchání. K suspenzi monohydrátu kyseliny alendronové ve vodném ethanolu se přidá po kapkách během 3 hodin a za zahřívání při zpětném toku a míchání vodný ethanolický roztok hydroxidu sodného. Směs se potom míchá při zpětném toku dalších 15 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti za míchání. Pevná látka se filtruje, promyje se absolutním ethanolem a suší se přes noc ve vakuové sušárně (10 až 15 mm Hg, teplota okolí) a získá se 26,2 g alendronátu sodného, mající krystalickou formu G.

Příklad 9

Příprava alendronátu sodného formy G z monohydrátu kyseliny alendronové

Příprava vodného ethanolického hydroxidu sodného • · · · · · ···· · ·· • · · · · ··· • ····· · ·· • · · · · ·· • ·· ····· ··

Jednolitrová baňka se opatří mechanickým míchadlem, teploměrem a refluxním chladičem. Baňka se naplní monohydrátem alendronové kyseliny (25 g, 0,094 mol) a vodným ethanolem. Směs se zahřívá k varu za míchání. K suspenzi monohydrátu kyseliny alendronové ve vodném ethanolu se přidá po kapkách během 3 hodin a za zahřívání při zpětném toku a míchání vodný ethanolický roztok hydroxidu sodného. Směs se potom míchá při zpětném toku dalších 15 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti za míchání. Pevná látka se filtruje, promyje se absolutním ethanolem a suší se přes noc ve vakuové sušárně (10 až 15 mm Hg, teplota 40 až 50 °C) a získá se 26,2 g alendronátu sodného, mající krystalickou formu G.

Příklad 10

Příprava alendronátu sodného formy G z monohydrátu kyseliny alendronové

Příprava vodného ethanolického hydroxidu sodného

Jednolitrová baňka se opatří mechanickým míchadlem, teploměrem a refluxním chladičem. Baňka se naplní monohydrátem alendronové kyseliny (25 g, 0,094 mol) a vodným ethanolem. Směs se zahřívá k varu za míchání. K suspenzi monohydrátu kyseliny alendronové ve vodném ethanolu se přidá po kapkách během 3 hodin a za zahřívání při zpětném toku a míchání vodný ethanolický roztok hydroxidu sodného. Směs se potom míchá při zpětném toku dalších 15 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti za míchání. Pevná látka se filtruje, promyje se absolutním ethanolem, potom absolutním ethyletherem a suší se přes noc ve vakuové sušárně (10 až 15 mm Hg, teplota 40 až 50 °C) a získá se 26,2 g alendronátu sodného, mající krystalickou formu G.

• · · · · · · · • · · · ····

Příklad 11

Příprava alendronátu sodného formy G z trihydrátu alendronátu sodného

Suspenze 1 g trihydrátu alendronátu sodného (3,08 mmol) ve vodném ethanolu (10 ml ethanolu + 1,9 ml vody) se vaří při zpětném toku 15 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevná látka filtruje, promyje se absolutním ethanolem a etherem, suší se přes noc ve vakuové sušárně (10 až 15 mm Hg, teplota okolí) a získá se 0,9 g alendronátu sodného, obsahující krystalickou formu G.

Příklad 12

Příprava alendronátu sodného formy H z monohydrátu kyseliny alendronové

Příprava vodného ethanolického hydroxidu sodného:

Smíchá se absolutní ethanol (50 ml) a voda (6,7 ml, 20x0,019 mol). V 8,5 ml tohoto vodného ethanolu se rozpustí hydroxid sodný (0,76 g, 99%, 0,019 mol). Zbývající vodný ethanol se použije k přípravě suspenze monohydrátu kyseliny alendronové.

250 ml baňka se opatří mechanickým míchadlem, teploměrem, přikapávací nálevkou a refluxním chladičem. Baňka se naplní monohydrátem alendronové kyseliny (5 g, 0,019 mol) a vodným ethanolem. K suspenzi monohydrátu kyseliny alendronové ve vodném ethanolu se přidá po kapkách během 15 minut a za zahřívání při zpětném toku a míchání vodný ethanolický roztok hydroxidu sodného. Směs se potom míchá při zpětném toku dalších 15 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti za míchání. Pevná látka se filtruje, promyje se absolutním ethanolem a suší se přes noc ve vakuové sušárně (10 až 15 mm Hg, teplota okolí) a získá se 5,2 g alendronátu sodného, mající krystalickou formu H.

Ačkoliv jsou zde popsány výhodná provedení podle vynálezu, je třeba vzít v úvahu, že odborník může provést řadu variací, aniž by tím narušen duch a rozsah vynálezu. Proto mají uvedená provedení pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina, kterou je monosodná sůl 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1bifosfonové kyseliny mající obsah vody 1,3 % až 11,7 %.
2. Hydrátová forma sloučeniny podle nároku 1, kterou je jakákoliv hydrátová forma vybraná ze souboru, který zahrnuje 1/4 hydrát, 1/3 hydrát, hemihydrát, 2/3 hydrát, 3/4 hydrát, monohydrát, 5/4 hydrát, 4/3 hydrát, 3/2 hydrát a dehydrát.
3. Sloučenina, kterou je monosodná sůl 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1bifosfonové kyseliny mající obsah vody 5,1 % až 7,0 %.
4. Sloučenina podle nároku 3 mající obsah vody okolo 6,2 %.
5. Monohydrát alendronát monosodný.
6. Sloučenina podle nároku 3, vyznačující se tím, že má píky difrakce rentgenového záření prášku v hodnotách dvou theta 12,7 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 24,8 ± 0,2 a 25,5 + 0,2.
7. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, vyznačující se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) reakci jednoho ekvivalentu 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 -bifosfonové kyseliny s jedním ekvivalentem sodné báze v nižším alkanolu, obsahujícím 5 až 200 ekvivalentů vody; a

b) izolaci sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že sloučenina 4-amino1 -hydroxybutyliden-1,1-bifosfonová kyselina je v monohydrátové formě.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že nižší alkanol se zvolí ze skupiny obsahující methanol, ethanol a izopropanol.

• · · · ♦ · ··· ·
10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m, že sodná báze se vybere ze souboru, který obsahuje hydroxid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný
11. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že.sloučenina 4-amino1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonová kyselina je v bezvodé formě.
12. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

a) zpracování monosodné soli 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny v nižším alkanolu 20 až 40 ekvivalenty vody; a

b) izolaci sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6.
13. Způsob podle nároku 12, v y z n a č uj í c í se t í m, že nižším alkanolem stupně a) je ethanol.
14. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

a) zpracování dvojsodné soli 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny v nižším alkanolu 20 až 40 ekvivalenty vody a jedním ekvivalentem kyseliny alendronové a

b) izolaci sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6.
15. Způsob podle nároku 14, v y z n a č uj í c í se t í m, že nižším alkanolem stupně a) je ethanol.
16. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

a) zpracování trojsodné soli 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny v nižším alkanolu 20 až 40 ekvivalenty vody a dvěma ekvivalenty kyseliny alendronové a

b) izolaci sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6.
17. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že nižším alkanolem stupně a) je ethanol.

• · · ·
18. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

a) zpracování tetrasodné soli 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny v nižším alkanolu 20 až 40 ekvivalenty vody a třemi ekvivalenty kyseliny alendronové a

b) izolaci sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6.
19. Způsob podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m, že nižším alkanolem stupně a) je ethanol.
20. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že sodná sůl 4-amino1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny je monosodná trihydrátová sůl.
21. Sloučenina podle nároku 3, v y z n a č uj í c í se t í m, že má píky difrakce rentgenového záření prášku v hodnotách dvou theta 9,3 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 26,3 ± 0,2 a 30,0 ± 0,2.
22. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 21,vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

a) zpracování trihyxdrátu monosodné soli 4-amino~1-hydroxybutyliden-1,1bifosfonové kyseliny účinným množstvím sušícího činidla; a

b) izolaci sloučeniny podle nároku 21.
23. Způsob podle nároku 22, vy z n a ču j í c í se t í m, že stupeň a) se provede v ethanolu.
24. Hemihydrát alendronátu monosodného.
25. Sloučenina, kterou je monosodná sůl 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1bifosfonové kyseliny mající obsah vody 2,8 až % až 3,9 %.
26. Sloučenina podle nároku 25, mající obsah vody okolo 3,2 %.

• · · ·

9· ···· ««φ • ♦ · · ··· • ···· · · ··· ····· • · » · · • · «·· ·· · » »
27. Sloučenina podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že má píky difrakce rentgenového záření prášku v hodnotách dvou theta 7,0 ± 0,2, 9,3 + 0,2, a

14,0 + 0,2.
28. Způsob přípravy sloučeniny podle nároků 24 nebo 25, vyznačující se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) zpracování 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny v nižším alkanolu jedním ekvivalentem sodné báze a 9 až 15 ekvivalenty vody; a

b) izolaci sloučeniny podle nároku 24 nebo 25.
29. Způsob podle nároku 28, v y z n a ču j í c í se t í m, že sloučenina 4amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonová kyselina je v monohydrátové formě.
30. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se t í m, že nižší alkanol se zvolí ze souboru, který obsahuje methanol, ethanol a izopropanol.
31. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se t í m, že sodná báze se zvolí ze souboru, který obsahuje hydroxid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný.
32. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučenina 4- amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonová kyselina je v bezvodé formě.
33. Sloučenina, kterou je monosodná sůl 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1bifosfonové kyseliny mající obsah vody 2,5 až % až 3,5 %.
34. Sloučenina podle nároku 33, v y z n a č u j í c í se t í m, že má píky difrakce rentgenového záření prášku v hodnotách dvou theta 9,2 ± 0,2, 14,2 ± 0,2,

15,0 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,4 ± 0,2.
35. Způsob přípravy sloučeniny podle nároků 2 nebo 33, vyznačující se t í m, že zahrnuje následující stupně:

• · · · • · · · • · • · ·· ····

23 ··· · ·· ··· ·· ···

a) zpracování 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny v nižším alkanolu jedním ekvivalentem sodné báze a 17 až 22 ekvivalenty vody; a

b) izolaci sloučeniny podle nároku 2 nebo 33.
36. Způsob podle nároku 35, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučenina 4amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonová kyselina je v monohydrátové formě.
37. Způsob podle nároku 35, v y z n a č u j í c í se t í m, že nižší alkanol se zvolí ze souboru, který obsahuje methanol, ethanol a izopropanol.
38. Způsob podle nároku 35, v y z n a č u j í c í se t í m, že sodná báze se zvolí ze souboru, který obsahuje hydroxid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný.
39. Sloučenina, kterou je monosodná sůl 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1bifosfonové kyseliny mající obsah vody 6,4 až % až 9,0 %.
40. Sloučenina podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že má píky difrakce rentgenového záření prášku v hodnotách dvou theta 12,2 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 14,8 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,3 + 0,2 a 17,2 + 0,2.
41. Způsob přípravy sloučeniny podle nároků 2 nebo 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) zpracování 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny v nižším alkanolu jedním ekvivalentem sodné báze a 0 až 4 ekvivalenty vody; a

b) izolaci sloučeniny podle nároku 2 nebo 39.
42. Způsob podle nároku 41,vyznačující se tím, že sloučenina 4amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonová kyselina je v monohydrátové formě.
43. Způsob podle nároku 41,vyznačující se tím, že nižší alkanol se zvolí ze souboru, který obsahuje methanol, ethanol a izopropanol.

9 999

9 a

9 99
44. Způsob podle nároku 41,vyznačující se tím, že sodná báze se zvolí ze souboru, který obsahuje hydroxid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný.
45. Sloučenina, kterou je monosodná sůl 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 bifosfonové kyseliny mající obsah vody 3,2 až % až 5,8 %.
46. Sloučenina podle nároku 45, v y z n a č u j í c í se t í m, že má píky difrakce rentgenového záření prášku v hodnotách dvou theta 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,4 ± 0,2 a 23,7 ± 0,2.
47. Způsob přípravy sloučeniny podle nároků 2 nebo 45, vyznačující se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) zpracování bezvodé 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 -bifosfonové kyseliny v nižším alkanolu jedním ekvivalentem sodné báze a 0 až 4 ekvivalenty vody; a

b) izolaci sloučeniny podle nároku 2 nebo 45.
48. Způsob podle nároku 47, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučenina 4amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonová kyselina je v bezvodé formě.
49. Způsob podle nároku 48, v y z n a č u j í c í se t í m, že nižší alkanol se zvolí ze souboru, který obsahuje methanol, ethanol a izopropanol.
50. Způsob podle nároku 48, v y z n a č u j í c í se t í m, že sodná báze se zvolí ze souboru, který obsahuje hydroxid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný.
51. Sloučenina, kterou je monosodná sůl 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 bifosfonové kyseliny mající obsah vody 1,3 až % až 3,1 %.
52. Sloučenina podle nároku 51, v y z n a č u j í c í se t í m, že má píky difrakce rentgenového záření prášku v hodnotách dvou theta 13,0 ± 0,2, 13,4 ± 0,2, 14,2 ±0,2, 19,1 ±0,2 a 19,4 ±0,2.

• ··· • · · · · · • ·
53. Způsob přípravy sloučeniny podle nároků 2 nebo 51 .vyznačující se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) zpracování 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny v nižším alkanolu jedním ekvivalentem sodné báze a 3 až 20 ekvivalenty vody; a

b) izolaci sloučeniny podle nároku 2 nebo 51.
54. Způsob podle nároku 53, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučenina 4amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonová kyselina je v monohydrátové formě.
55. Způsob podle nároku 53, v y z n a č u j í c í se t í m, že nižší alkanol se zvolí ze souboru, který obsahuje methanol, ethanol a izopropanol.
56. Způsob podle nároku 53, v y z n a č u j í c í se t í m, že sodná báze se zvolí ze souboru, který obsahuje hydroxid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný.
57. Sloučenina podle nároku 53, kterou je 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 bifosfonová kyselina v bezvodé formě.
58. Dihydrát alendronátu monosodného.
59. Sloučenina, kterou je monosodná sůl 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 bifosfonové kyseliny mající obsah vody okolo 11,7 %.
60. Sloučenina podle nároku 59, v y z n a č u j í c í se t í m, že má píky difrakce rentgenového záření prášku v hodnotách dvou theta 9,3 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,5 + 0,2, 26,3 ±0,2 a 30,0 ±0,2.
61. Způsob přípravy sloučeniny podle nároků 58 nebo 59, vyznačující se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) zpracování trihydrátu monosodné soli 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1bifosfonové kyseliny účinným množstvím sušícího činidla; a

b) izolaci dihydrátu monosodné soli 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1bifosfonové kyseliny • · · ♦ • ·
62. Farmaceutický prostředek vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 3, 25, 33, 39, 45 a 51.
63. Způsob léčení a/nebo prevence ztráty kosti u subjektu, vyznačující se t í m, že se podá uvedenému subjektu v případě potřeby účinné množství farmaceutického prostředku definovaného v nároku 62.
64. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:

a) reakci jednoho ekvivalentu 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 -bifosfonové kyseliny s jedním ekvivalentem sodné báze ve vodném organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny, která obsahuje aceton, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholethery, pyridin, sulfolan, Nmethylpyrrolidinon a dioxan, a

b) izolaci uvedené sloučeniny podle nároku 1.
65. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) reakci jednoho ekvivalentu 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 -bifosfonové kyseliny s jedním ekvivalentem sodné báze ve vodném organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny, která obsahuje aceton, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholethery, pyridin, sulfolan, Nmethylpyrrolidinon a dioxan, a

b) izolaci uvedené sloučeniny podle nároku 3.
66. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) reakci jednoho ekvivalentu 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 -bifosfonové kyseliny s jedním ekvivalentem sodné báze ve vodném organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny, která obsahuje aceton, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholethery, pyridin, sulfolan, Nmethylpyrrolidinon a dioxan, a • · · · • · ··· · • · • · · ♦ ·· • · · · · ·· • · · · · ·· • · · ·· ·· ··· · · ·

b) izolaci uvedené sloučeniny podle nároku 25.
67. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 33, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) reakci jednoho ekvivalentu 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 -bifosfonové kyseliny s jedním ekvivalentem sodné báze ve vodném organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny, která obsahuje aceton, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholethery, pyridin, sulfolan, Nmethylpyrrolidinon a dioxan, a

b) izolaci uvedené sloučeniny podle nároku 33.
68. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) reakci jednoho ekvivalentu 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 -bifosfonové kyseliny s jedním ekvivalentem sodné báze ve vodném organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny, která obsahuje aceton, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholethery, pyridin, sulfolan, Nmethylpyrrolidinon a dioxan, a

b) izolaci uvedené sloučeniny podle nároku 39.
69. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 45, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) reakci jednoho ekvivalentu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bifosfonové kyseliny s jedním ekvivalentem sodné báze ve vodném organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny, která obsahuje aceton, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholethery, pyridin, sulfolan, Nmethylpyrrolidinon a dioxan, a

b) izolaci uvedené sloučeniny podle nároku 45.
70. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 51, v y z n a č uj í c í se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) reakci jednoho ekvivalentu 4-amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 -bifosfonové kyseliny s jedním ekvivalentem sodné báze ve vodném organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny, která obsahuje aceton, DMSO, DMF, • ··· • · acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholethery, pyridin, sulfolan, Nmethylpyrrolidinon a dioxan, a

b) izolaci uvedené sloučeniny podle nároku 51.
71. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 59, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje následující stupně:

a) reakci ekvivalentního množství 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1bifosfonové kyseliny s jedním ekvivalentem sodné báze v organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny, která obsahuje aceton, DMSO, DMF, acetonitril, alkoholy, polyalkoholy, polyalkoholethery, pyridin, sulfolan, Nmethylpyrrolidinon a dioxan, a

b) izolaci uvedené sloučeniny podle nároku 59.