CZ2001680A3

CZ2001680A3 - Derivát 2-oxo-2H-chinoIinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ2001680A3
Application number: CZ2001680A
Authority: CZ
Inventors: Horst Juraszyk; Hanns Wurziger; Joachim Gante; Dieter Dorsch; Hans-Peter Buchstaller; Sabine Bernotat-Danielowski; Guido Melzer; Soheila Anzali; Werner Mederski
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-07-26
Filing date: 1999-07-26
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Derivát 2-oxo-2H-chinolinu obecného vzorce I, kde znamená R a R1 na sobě nezávisle atom H, skupinu A, - (CH2)m-R4, - (CH2)m-OA, -(CH2)m-Ar, R2 skupinu obecného vzorce a) nebo b) , R3 skupinu Ar, R4 skupinu CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 nebo C(=NH)-NH2, R5 skupiny -C(=NH)- NH2, -NH-C(=NH)-NH2, nebo C(=O)-N=C-(NH2)2, které jsou popřípadě monosubstituovány skupinou -COA, -COOA, -OH nebo běžnými skupinami chránícími aminoskupinu, skupinou c) nebo d), R6 atom H, skupinu A nebo NH2, Ar fenyl, naftyl nebo bifenyl, které popřípadě mají 1, 2 nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, Cs^cykloalkyl, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, pyrrolidin-1-yl, piperidin-l-yl, benzyloxy, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, - (CH2)n-NH2, -(CH2)„-NHA, -(CH2)n-NA2, -O- (CH2)„-NH2, - O-(CH2)„-NHA, -O-(CH2)n-NA2, -O- (CH2)m-O- a R5, A C,. 6alkyl, X chybí nebo znamená Ci.4alkylen nebo karbonyl, Y chybí nebo znamená skupinu NH, atom O nebo S, Hal F, Cl,

Description

Derivát 2-oxo-2H-chinolinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky •0Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

R¹

Cl) kde znamená

R a Rl na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, -<CH2)m-R⁴> -CCH₂)m-OA, -<CH2)m-Ar,

R² skupinu obecného vzorce Arj

R³ skupinu Ar

R⁴ skupinu CN, COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, CONA2 nebo

CC=NH)-NH₂,

R⁵ skupiny -CC=NH)-NH₂, -NH-CC=NH)-NH₂, nebo

CC=0)-N=C-CNH2)₂, které jsou nesubstituovány nebo mo4

-,.-..v<v.

• · · · ·.· ·» o - · · · .....

· · · · « • · · · · · • · · » · ········ · · ···· nosubstituovány skupinou -COA, -COOA, -OH nebo běžnými skupinami chránícími aminoskupinu /^N' ‘

O i v

CH₃ j

nebo

R6 atom vodíku, skupinu A nebo NH2 ,

Ar skupiny fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, které jsou nesubstituovaný nebo mají jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, pyrrolidin-l-ylovou, piperidin-l-ylovou, benzyloxyskupinu, skupinu SO2NH2 , SO2NHA, SO2NA2, -<CH2>n-NH2, -CCH2)n-NHA,

-CCH₂)_n-NA2, -0-(CH2>n-NH2, -0-(CH₂>n-NHA,

-0-<CH2>n-NA₂, -O-CCH2jm-O- a R⁵

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

X chybí nebo znamená skupinu alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu karbonylovou,

Y chybí nebo znamená skupinu NH, atom 0 nebo S,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0,1 nebo 2a n 0,1,2 nebo 3, a jejich solíVynález se také týká optických aktivních forem, racemátů, diastereomerů jakož také hydrátů a solvátů těchto sloučenin.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, vhodné zvláště pro výrobu farmaceutických prostředků.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou shora definované sloučeniny obecného vzorce I.

S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobrém snášení velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Obzvláště vykazují inhibiční vlastnosti pro faktor X a může se jich proto použít k ošetřování a předcházení thromboembolických nemocí, jako jsou infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína paktoris, restenóza po angioplastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se také mohou používat jako inhibitory faktorů srážení krve VIIA, IXa a thrombinu v kaskádě srážení krve.

Aromatické deriváty amidinu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 0 540051 BA- Cyklické guanidiny k ošetřování thromboembolických nemocí jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo VO 97/08165. Aromatické heterocyklické sloučeniny, účinné k inhibici faktoru Xa, jsou známy například ze světového patentového spisu číslo VO 96/10022. Substituované N-[Caminoiminomethyl)fenylalky13azaheterocyklylamidy, jakožto inhibitory faktoru Xa, jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo V0 96/40679.

Antithrombotické a antikoagulační působení sloučenin podle vynálezu se připisuje jejich inhibičnímu působení proti aktivované proteáze srážení známé, jako faktor Xa, nebo inhibičnímu působení na jiné aktivované serinové proteázy, jako jsou

9 9 ·

9999 9999 99

999 999«

999· 999 9 9

9 999 ··«

9999 9999 99 9999 99 «99 faktor VIIA, faktor IXa nebo thrombin.

Faktor Xa je jednou z proteáz zahrnutých v komplexním procesu srážení krve. Faktor Xa katalyzuje konverzi prothrombinu na thrombin. Thrombin štěpí fibrinogen na fibrinové monomery, které po zezítění elementárně přispívají k vytváření thrombu. Aktivace thrombinu může vést k thromboembolickým nemocen. Inhibice thrombinu může však inhibovat vytváření fibrinu zahrnuté ve vytváření thrombu. Inhibice thrombinu se mflže měřit například způsoben, který popsal G.F. Cousins a kol. CCirculation 94, str. 1705 až 1712, 1996).

Inhibici faktoru Xa se tak mflže předcházet vytváření thrombinu. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich soli se podílejí na procesu srážení krve inhibici faktoru X a mohou proto zabraňovat vytváření thrombfl.

Inhibice faktoru Xa součenami podle vynálezu a měření antithrombotického a antikoagulačního působení sloučenin podle vynálezu in vitro a in vivo je možné způsobem, který popsal J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str, 220 až 223, 1990).

Měření inhibičního faktoru Xa popsal například T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str, 314 až 319, 1994).

Faktor srážení VIIA iniciuje po vazbě na tkáňový faktor z vnějšku pflsobící podíl kaskády srážení krve a přispívá k aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Vila brání tak vzniku faktoru Xa a tím následujícímu vytváření thrombinu.

Inhibice faktoru Vila sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulačního a antithrombotického působení jsou možné obvyklými způsoby in vitro a in vivo. Běžný způsob měření inhibice faktoru Vila popsal například H.F. Ronning a kol.

(Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).

Faktor srážení IXa se generuje ve vnitrní kaskádě srážení a podílí se rovněž na aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibici faktoru IXa se proto jiným způsobem může bránit tím, že se vytváří faktor Xa.

Inhibice faktoru IXa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulačního a antithrombotického působení jsou možné obvyklými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob měření popsal například J. Chang a kol. (Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se může používat v humánní a ve veterinární medicíně, zvláště k ošetřování a k předcházení thromboembolických nemocí, jako jsou thrombóza, infark myokardu, záněty, apoplexie, angína paktorís, restenóza po angioplastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi .

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se

a) uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, přičemž se

i) amidinoskupina uvolňuje ze svého oxadiazolového derivátu nebo oxazolidinového derivátu hydrogenolýzou nebo solvolýzou, nebo ii) se běžná skupina chránící aminoskupinu nahrazuje vodíkem zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, nebo se z aminoskupiny odstraňuje běžná skupina chránící aminoskupinu, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I jedna nebo několik skupin R, R¹, R² a/nebo R³ převádí na jednu nebo několik jiných skupin R, R¹, R² a/nebo R³ tak, že se

i) esterová skupina hydrolyzuje na karboxylovou skupinu, ii) nitroskupina se redukuje, iii) aminoskupina se acyluje, iv) kyanoskupina se převádí na amidinoskupinu a/nebo

c) zásada nebo kyselina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl.

Jednotlivé symboly, které se v obecném vzorci vyskytují opakované například Ar, mají vždy na sobě nezávisle uvedený význam.

Všechny symboly a případné indexy R, X, Y, R¹, R², R³ a n mají u obecného vzorce I uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

Alkylová skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec a 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, výhodněji ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou nebo terč.-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethy1propylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethy1-1-methy1propylovou, 1-ethyl-2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethy1propy1ovou.

Cykloalkylovou skupinou je s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová.

Alkylenovou skupinou je s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová nebo butylenová nebo rozvětvená alkylenová skupina.

• ·

Symbol COA znamená skupinu acylovou, s výhodou formylovou, acetylovou nebo proplonylovou dále také butyrylovou, pentanoyl ovou nebo hexanoylovou skupinu.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom Jodu.

Symbol R znamena atom vodíku, skupinu A, — (CH2 )m— R⁴, -<CH2)m^_0A, -CCH2)m-Ar, s výhodou atom vodíku, Skupinu A, -CH2-R⁴, nebo R'³ a především R znamená atom vodíku, skupinu A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH nebo COOA.

Symbol R¹ znamená atom vodíku, skupinu A, -CCH2)m- R⁴, -(CfeJm-OA, -CCH2)m-Ar, s výhodou atom vodíku, skupinu A, -CH2-R⁴, nebo R⁴ a především R¹ znamená atom vodíku, skupinu A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH nebo COOA a nejlépe atom vodíku, skupinu A nebo COOH.

Symbol R² znamená s výhodou skupinu Ar, zvláště skupinu fenylovou, která Je monosubstituována skupinou R⁵ a především skupinu fenylovou, která Je monosubstituována amidinoskupinou.

Symbol R³ znamená s výhodou skupinu Ar, zvláště skupinu fenylovou, která je nesubstituována nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, Hal, CN, CF3 nebo znamená skupinu fenylovou, benzodioxol-5-ylovou, naftylovou nebo bifenylovou, které jsou nesubstItuovány nebo mají Jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu OH, NH2, NHA, NA2, skupinu pyrrolidin-l-ylovou, piperidin-l-ylovou, benzyl oxyskupi nu, skupinu SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, -CCH2)n~NH2, -CCH2)n-NHA, -CCH2>n-NA2, -0-<CH₂)n-NH₂, -O-CCH2>n-NHA , -0-CCH2)_n-NA2, -0-CCH2Jm-0- a R⁵, dále znamená s výhodou skupinu naftylovou nebo bifenylovou, které jsou monosubstituovány amidinoskupinou. Výhodnými substituenty bifenylové skupiny • · · · · 9 · « • ♦··· · · · · « • « 9 9 9 9 9 9

9999999 94 9999 44 994 jsou amidinoskupina, atom fluoru, skupina SO2NH2 nebo SO2NHA.

Symbol Ar znamená skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, které jsou nesubstituovaný nebo mají jeden dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2, pyrrolidin-l-ylovou, piperidin-l-ylovou, benzyloxyskupinu, skupinu SO2NH2 , SO2NHA, SO2NA2, fenylsulfonamidoskupinu, skupinu -CCH2)n-NH2, -CCH2)n~NHA, -(CH2>n-NA2, -O-CCH2)n-NH₂, -O-CCH2)n-NHA, -0-(CH₂)_n-NA₂, -0-(CH₂)m-0- a R⁵.

Symbol Ar znamená s výhodou skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou a výhodněji skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, které mají jeden dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu hydroxylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, kanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, methy 1 aminoskupinu , ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, skupinu pyrrolidin-l-ylovou, piperidin-1ylovou, benzyloxyskupinu, sulfonamidoskupinu, methylsulfonamidoskupinu, ethylsulfonamidoskupinu, propylsulfonamidoskupinu, butylsulfonamidoskupinu, dimethylsulfonamidoskupinu, fenylsulfonamidoskupinu, skupinu aminomethylovou, aminoethylovou, N-methylaminomethylovou, N-ethylaminomethylovou, Ν,N-dimethylaminomethy1ovou, aminomethyloxyskupinu, aminoethyloxyskupinu a skupinu R⁵ a dále benzodioxolylovou skupinu.

Ar znamená tedy s výhodou například skupinu o-, m- nebo p-tolylovou, 0-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-,m- nebo ppropylfenylovou, 0-, m- nebo p-isopropylfenylovou, 0-, m- nebo p-terc.-butyl feny lovou, 0-, m- nebo p-hydroxyf eny lovou, 0-, πιnebo p-nitrof eny lovou, o-, m- nebo p-arainofenylovou, o-, πιnebo p-(N-methylamino)fenylovou, 0-, m- nebo p-acetamidofeny* ♦ «» · ♦ · ♦· • · · φ «' » « • * « < ♦ · * » · · · ·· ···· 99 999 lovou, ο-, m- nebo p-methoxyfenylovou, ο-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-CN,N-dimethylamino)fenylovou, o-, mnebo p-CN-ethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-CN,N-diethylamino)fenylovou, o-, ra- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo pbromfenylovou, o-, ra- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo pCmethylsulfonamido)fenylovou, o-, m- nebo p-araidinofenylovou, 7-amidino-2-naftylovou, 3-fluor-2’-sulfamoylbifeny1-4-ylovou,

3-fluor-2’-N-terc.-butylsulfamoylbifenyl-4-ylovou, 2’-sulfamoylbifenyl-4-ylovou, 2'-N-terc.-butylsulfamoylbifenyl-4-ylovou, o-, m- nebo p-Cpyrrolidin-l-yl>fenylovou, o-, m- nebo p-Cpiperidin-l-yl)fenylovou, o-, m- nebo p-C5-methyl[l,2,41oxadiazol-3-yllfenylovou, 7-C5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl>naft-2-ylovou , o-, m- nebo p-í5-oxoC1,2,41oxadiazol-3-yllfenylovou, 7-í5-oxo[l,2,4]oxadiazol-3-yl>naft-2-ylovou a také s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou,

2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibrorafenylovou, 2,4-,

2,5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 3-nitro-4-chlorfenylovou, 3-araino-4-chlorfenylovou, 2-amino-3-chlorfenylovou, 2-amino-4-chlor-fenylovou, 2-amino-5-chlor-fenylovou, 2-amino-6-chlor-fenylovou, 2-nitro-4-N,N-dimethylaminofenylovou, 3-nitro-4-N,N-dimethylaminofenylovou, 2,3-diaminofenylovou, 2,3,4-, 2,3,5- 2,3,6- 2,4,6 nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-trimethoxyfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, p—1odofenylovou, 3,6-dichlor-4-aminofenylovou, 4-fluor-3chlorfenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou, 3-fluor-4-methoxyfenylovou, 3-amino-6-methy1fenylovou nebo 2,5-dimethyl-4-chlorfenylovou skupinu.

Symbol R⁴ znamená s výhodou například skupinu COOH, COOA nebo CONH2Symbol R⁵ znamená s výhodou například nesubstituovanou

9 9 9 9

999 9999 «9 99 9 9 •99

9 9 » skupinu -CC=NH)-NH₂, -NH-CONH)-NH₂ , -C(=0)-N=C-(NH₂ )₂ , které jsou popřípadě monosubstituovány hydroxylovou skupinou nebo

skupinu	vzorce ,
ί HN—i 0	nebo	WV 1 N—\ ’ ch₃
zvláště	s výhodou nesubstituovanou skupinu -C(=NH)-NH₂ nebo
skupinu	vzorce

Symbol X s výhodou například chybí nebo znamená skupinu karbonylovou nebo alkylenovou, zvláště skupinu methylenovou nebo -CHCCH3)-.

Symbol Y znamená s výhodou atom kyslíku.

Index m znamená s výhodou 0 nebo 1 a dále také 2. Index n znamená s výhodou 0 nebo í a dále také 2 nebo 3.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoizomerních formách. Vynález zahrnuje všechny tyto formy.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ih, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci

- .

• ·

9

« * · · • 99

la)	R	atom H, skupinu A,	-CH2-COOA,	-CH2-COOH,	-CH2-CONH2 ,
COOH	nebo COOA,
lb)	R	atom	H, skupinu A,	-CH2-COOA,	-CH2-COOH,	-CH2-CONH2,
		COOH	nebo COOA,
	Ri	atom	H, skupinu A,	-CH2-COOA,	-CH2-COOH,	-CH2-CONH2 ,
		COOH	nebo COOA,
Ic)	R	atom	H, skupinu A,	-CH2-COOA,	-CH2-COOH,	-CH2-CONH2,
		COOH	nebo COOA,
	Rl	atom	H, skupinu A,	-CH2-COOA,	-CH2-COOH,	-CH2-CONH2,
		COOH	nebo COOA,
	R²	skupinu fenylovou	monosubstituovanou skupinou R⁵,
Id)	R	atom	H, skupinu A,	-CH2-COOA,	-CH2-COOH,	-CH₂-CONH2,
		COOH	nebo COOA,
	Rl	atom	H, skupinu A,	-CH2-COOA,	-CH2-COOH,	-CH2-CONH2,

COOH nebo COOA,

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou R⁵,

R³ skupinu fenylovou nebo naftylovou, které monosubstituovány skupinou CN nebo R⁵ nebo skupinu fenylovou monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou R⁵, SO2NH2, SO2NHA nebo F,

Ie) R atom H, skupinu A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CQNH2, COOH nebo COOA,

Ri atom H, skupinu A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH nebo COOA,

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou R⁵,

R³ skupinu fenylovou nebo naftylovou, které monosubstituovány skupinou CN nebo R⁵ nebo skupinu fenylovou monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou R⁵, SO2NH2 , SO2NHA nebo F,

R⁵ skupinu -CC=NH)-NH2 nebo

CH, • ·

If) R atom H, skupinu A, -CH₂-C00A, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH nebo COOA,

R¹ atom H, skupinu A, -CH2-COOA, -CH₂-C00H, -CH2-CONH2, COOH nebo COOA,

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou R⁵,

R⁵ skupinu -C(=NH)-NH2 nebo

ch₃ n 0 nebo 1,

Ig) R atom H, skupinu A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH nebo COOA,

R¹ atom H, skupinu A, -CH₂-C00A, -CH₂-C00H, -CH2-CONH2, COOH nebo COOA,

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou R⁵,

R³ skupinu fenylovou nebo naftylovou, které monosubstituovány skupinou CN nebo R⁵ nebo skupinu fenylovou monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou R⁵, SO2NH2. SO2NHA nebo F,

R⁵ skupinu -CC=NH)-NH2 nebo

n 0 nebo 1,

X chybí nebo znamená skupinu alkylenovou nebo karbonylovou,

Y chybí nebo znamená atom kyslíku,

-.

• · · · · · · · · · ·

Ih) R atom H, skupinu A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH₂-CONH2, COOH nebo COOA,

R¹ atom H, skupinu A, -CH2-COOA, -CH2-COOH, -CH2-CONH2, COOH nebo COOA,

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou Ř⁵,

R³ skupinu fenylovou nebo naftylovou, které monosubst i tuovány skupinou CN nebo R⁵ nebo skupinu fenylovou monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou R⁵, SO2NH2, SO2NHA nebo F,

R⁵ skupinu -C(=NH)-NH2 nebo

CH₃ ;

n 0 nebo 1,

X chybí,

Y chybí nebo znamená atom kyslíku.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzačními nebo hydrogenolyzačním! činidly.

4

4 — 44 44 44 44 • ·· · 4 ·· «

4 4 4 · _· 4 · 4 4 4«44 4 • 4 44> 444

44444444 44 ···( 44 444

Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedenému obecnému vzorci I, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které mají místo skupiny HH skupinu R'-N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

Výhodnými výchozími látkami jsou také oxadiazolové deriváty, které se mohou převádět na odpovídající amidinosloučeniny.

Uvolňování amidinoskupiny z oxadiazolového derivátu se může provádět například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například Raneyova niklu). Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou dále uvedena, přičemž jsou jako rozpouštědla zvláště vhodné alkoholy, jako methanol nebo ethanol, organické kyseliny, jako kyselina octová nebo propionová nebo jejich směsi. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě O až 100 °C za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C (při teplotě místnosti) a za tlaku 0,1 až 1 MPa.

Oxadíazolová skupina se zavádí například reakcí kyanosloučeniny s hydroxylaminem a reakcí s fosgenem, s dialkylkarbonátem, s esterem chlormravenčí kyseliny, s Ν,N’-karbonyldiimidazo lem nebo s acetanhydridem.

V molekule výchozí látky mflže být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylově a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoyl ové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; ary1oxya1kanoy1ové jako fenoxyacetylová skupina (POA); alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyl oxy karbony 1 ové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzy1oxykarbony1ová, 9-f1uoreny1methoxykarbony1ová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se • 0 00 00 00 • 000 0 · 0 0 • *00 0 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 00000000 00 0000 skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina benzylová, 4-methoxybenzylová, p-nitrobenzoylová, p-toluensulfonylová, terc.butyl ová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a terč.-butylová.

Odštěpování skupiny chránící aminoskupinu se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonavýrai kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70¾ kyseliny chloristé v poměru 9 1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).

Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C, skupina FMOC 5 až 50¾ roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 ·· ·· ·· • · · · · • · · · · · až 30 *C.

Odštěpování hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny CBZ nebo skupiny benzylové), nebo uvolňování amidinoskupiny z jejích oxadiazolových derivátů je možné například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě o

až 30 C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10¾ palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, trifluormethylbenzen, chloroform nebo methylenchlorid: alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethy1englýkolmonomethylether nebo ethylenglýkolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon (NNP), dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

• · ··

9 9 9 9

Převádění kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxy1aminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí.

Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (kde znamená například Ar skupinu fenylovou, která je monosubstituována skupinou -C(=NH)-NH2) je také možná adice amoiaku na nitril. Adiční reakce se s výhodou provádí v několika stupních o sobě známým způsobem: a) nitril se převádí na thioamid sirovodíkem, thioamid se převádí alkylaěním činidlem například methyljodidem na odpovídající S-alky1imidothioester, který se nechává reagovat s amoniakem za získání amidinu, b) nitril se převádí s alkoholem, například s ethanolem, v přítomnosti chlorovodíku na odpovídající Imidoester, který se zpracovává amoniakem, nebo c) nechává se reagovat nitril s 1ithium-bls-Ctrimethylsilyl)amidem a získaný produkt se hydrolyzuje.

Dále je možné převádět sloučeninu obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se převádí jedna nebo několik skupin symbolu R, R¹ , R² a/nebo R³ na jinou skupinu symbolu R, R¹, R² a/nebo R³ například acylací aminoskupíny nebo redukcí nitroskupiny na aminoskupinu (například hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol).

Estery se mohou hydrolyzovat například kyselinou octovou nebo hydroxidem sodným nebo draselným ve vodě nebo ve směsi vody a tetrahydrofuranu nebo vody a dioxanu při teplotě O až 100 °C.

Volné aminoskupiny se mohou dále acylovát o sobě známým způsobem chloridy nebo anhydridy kyselin nebo se mohou alkylovat nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem vhodně v inertním rozpouštědle, jako jsou methylenchlorid, • ·

• ·· ·· ···· tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, jako je například triethylamin nebo pyridin, při teplotě -60 až +30 C.

Zásada obecného vzorce I se mflže kyselinou převádět na příslušnou adiční sfll s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Mflže se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinóvá, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, ρ-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se mflže používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecněho vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) mohou převádět na odpovídající soli kovové, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající soli amoniové. Mflže se používat také fyziologicky přijatelných organických zásad například ethanolaminu.

Jelikož pro svoji molekulární strukturu mohou být sloučeniny obecného vzorce I chirální mohou být v rflzných enantio20

měrních formách. Mohou být v racemické nebo v opticky aktivní formě. Jelikož se farmaceutická účinnost racemátů a stereoizomerů sloučenin podle vynálezu může lišit, může být žádoucí používat enantiomerů. V takových případech se konečný produkt nebo již meziprodukt může dělit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby nebo se enantiomerní sloučeniny mohou poušítvat již pro syntézu.

V případě racemických aminů se diastereomery mohou připravovat ze směsi reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-benzoylprolin nebo N-benzensulfonylpro1in) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je chromatografické dělení enantiomerů pomocí opticky aktivních dělicích činidel (jako jsou například dinitrobenzoylfenylglycin, triacetát celulózy nebo jiné deriváty uhlohydrátů nebo chirálně derivatizované methakrylátové polymery fixované na silikagelu). Vhodnými mobilními fázemi jsou vodné nebo alkoholové směsi rozpouštědel například směs hexan/isopropanol/acetonitri 1 například v objemovém poměru 82 - 15 - 3.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky přijatelnou sůl.

·♦ φφ ·· φφ __ · ·· · Φ Φ · φ * · φ φ «

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • Φ ΦΦφ ** ΦΦΦΦ ΦΦ φφφ

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalačních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alky lenglykoly , polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, Pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofi 1izovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstr1kovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro léčení a prevenci thromboerabolických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angina paktoris, restenóza po angioplastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně í až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné • 000 0··· • 0000 0000 i • · 000 000 •••00··· 00 0000 00 000 hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo methy1ench1íridem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Hodnoty Rf jsou na silikagelu, mobilní fáze je systém ethylacetát/methanol v objemovém poměru 9=1.

Hmotová spektrometrie CMS): El (elektronový ráz-ionizace)M⁺

FAB (bombardování rychlým atomem) CM+H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Reakcí 3-(terč.-butyldimethylsilyloxy)benzonitrilu a 1-fluor-4-nitrobenzenu s tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu se obdobně jako je popsáno v literatuře (Synthesis 378 až 379, 1988) získá 3-(4-nitrofenoxy)benzonitri1 (“AB) s teplotou tání 113 až 114 C.

Přidá se 90,4 g hydrogenuhličitanu sodného a 350 ml vody do suspense 78,4 g “AB a 68,0 g hydroxylamoniurachlořidu v 1 litru methanolu. Směs se zahřívá šest hodin pod zpětným chla99 • · • · · • · · l • 9 · ··»· ·· ·· ·· • · · 9 • 4 • 9

9 dičem za míchání. Po vychladnutí se přidá voda a vysrážené krystaly se oddělí. Po vysušení se získá 87,5 g světle žlutých jehlovitých krystalů 3-(4-nitrof enoxy)-N-hydroxybenzamidinu (B) o teplotě tání 176 až 177 °C, El 273.

Roztok 87,5 g (B) ve 250 ml acetanhydridu se zahřívá tři hodiny pod zpětným chladičem- Po vychladnutí se směs vlije do ledové vody a sraženina se vyjme obvyklým způsobem jako 76,8 g 5-methy 1-3-[3-(4-nitrof enoxy)fenyl]-[ 1,2,4] oxadiazolu (C) o teplotě tání 134 až 135 °C, El 297. Roztok 58,3 g C v 500 ml 1,4-dioxanu se zahřeje na teplotu 80 C. Přidá se 97,1 g oktahydrátu sirníku sodného v 500 ml vody (Yang-i Lin a kol., J. Heterocycl. Chem. 17, str. 1273, 1980). Po dvouhodinovém míchání se směs zpracuje obvyklým způsobem za získání 50,6 g 5-methyl-3-[3-(4-aminofenoxy)fenyll-[l,2,43oxadiazolu (D“) o teplotě tání 88 až 89 C, El 267.

Přikape se 7,1 ml 2,2,6-trimethyl-l,3-dioxin-4-onu při teplotě 120 °C do roztoku 14,4 g “D ve 130 ml xylenu a směs se míchá tři hodiny. Po vychladnutí se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 16,5 g N-(4-[3-(5-methyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy]fenyl)-3-oxo-butyramid (E) o teplotě tání 104 až 105 °C, El 351.

Roztok 8,2 g E ve 23 ml koncentrované kyseliny sírové se míchá tři hodiny při teplotě 80 C. Po vychladnutí a zpracování obvyklým způsobem se získá 7,1 g6-[3-(5-methyltl,2,41oxadiazol-3-yl )f enoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin C‘F) o teplotě tání 234 až 235 °C, El 333.

• · · *

Postupně se přidá 0,81 g terč.-butyrátu draselného a 2,28 g 3-(3-brommethylfenyl)-5-methyl[l,2,43oxadiazolu do roztoku 2 g F v 50 ml dimethylformamidu a směs se míchá dvě hodiny. Po zpracování obvyklým způsobem s přidáním do 0,7 g 0-alkylačního činidla se získá 1,66 g l-[3-(5-methyl[ 1,2,41 oxadiazol-3-yl) benzyl] -6-[3-(5-methy 1 El, 2,43oxadiazol-3-y 1 )fenoxy] -4-methy 1-2 -oxo-2H-chinolinu (G) o teplotě tání 167 až 168 C, FAB 506.

Obdobně se získá reakcí F se 3-(2-brommethylnaftalen-7-y1)-5-methy 1 [1,2,4] oxadiazolem l-[7-(5-methyl [1,2,4] oxadiazol-3~yl )naf talen-2-ylmethyl] -6-C3- (5-methy 1 [1,2,4] oxadi azol-3-y 1 )f enoxy] -4-methy l-2-oxo-2H-ch i o nolin o teplotě tání 103 až 104 C, se 3-(4-bromomethylfenyl)-5-methyl[l,2,4]oxadiazolem 1 - [ 4 - ( 5 -methy 1 [ 1,2,4 ] oxad i azo 1 -3 -y 1) benzy 13-6-[3-(5 -methy 1 [1,2,4]oxad i azo1-3-y1)fenoxy3-4-methy1-2-oxo-2H-ch i no1 i n o teplotě tání 204 až 205 C.

Příklad 2

Přidá se 1 kapka kyseliny octové a vodou navlhčený Raneyflv nikl se do roztoku 0,37 g G ve 30 ml methanolu a směs se míchá 24 hodin v prostředí vodíku. Po odstranění katalyzátoru a po obvyklém zpracování se získá 0,12 g l-(3-amidinobenzyl)-6-(3-amidinofenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, FAB 426.

·· »* tr · · · · • · · β · ·«·· « • · · · · · · · ·«···«· ·· ···· ť♦ ......β··

Hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu se získají následující deriváty amidinu:

l-C7-amidi nonafta 1 en -2-y lmethy 1)-6-(3-am i d i nof enoxy ) -4-methy 1 -2-oxo-2H-chinolin o teplotě tání 281 až 282, FAB 476, l-(4-amidinobenzyl )-6-(3-amidinofenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin o teplotě tání 141 až 145, FAB 426.

Příklad 3

Dva ekvivalenty N-bromsukcinimidu a benzoylperoxidu se přidají do roztoku F¹' v methanolu a směs se míchá pod zpětným chladičem 16 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 6-13-C5-methyl 11,2,4] oxadiazol-3-yl) fenoxy] -4-dibrommethyl-2-oxo-2Hchinolin. Tato sloučenina se nechá reagovat s formátem sodným a produkt se oxiduje známými způsoby za získání 6-[3-(5-methy 111,2,4] oxadiazol-3-yl)fenoxy] -4-methoxykarbonyl^-2-oxo-2H-chinolin CH).

• · ·

** • 9

Obdobně jako podle příkladu 1 se reakcí H se 3-(3~brommethylfenyl)-5-methyl[1,2,4]oxadiazolem Cl), se 3-(2-brommethylnaftalen-7-yl)-5-methy 1 [1,2,4]oxadiazolem (2), se 3-(4-brommethylfeny1)-5-methy1[1,2,4]oxadiazolem (3) a se 3-(4 -brommethylbifenyl-2-yl)-5-methyl[1,2,4]oxadiazolem (4) za přidání k O-alkylačním činidlům získají následující slouče niny = l-[3-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-y1)benzy1]-6-[3-(5-methy1[1.2.4] oxad i azo1-3-y1)fenoxy]-4-methoxykarbony1-2-oxo-2H-ch inolin, l-[7-(5-methy1[1,2,4]oxadiazo1-3-yl)naftalen-2-ylmethyl]-6-[3-(5-methy1[1,2,4]oxad i azo1-3-y1)fenoxy]-4-methoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin,

1-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-y1)benzyl]-6-[3-(5-methy1[1.2.4] oxadiazo1-3-yl)fenoxy]-4-methoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, l-[2-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-y1)bifenyl-4 -ylmethyl]-6-[3 -(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-y1)fenoxy]-4-methoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, ze kterých se získají následující deriváty karboxylové kyselí ny obvyklou hydrolýzou esterů:

l-[3-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-y1)benzyl]-6-[3-(5-methy1[1.2.4] oxadiazol-3-yl)fenoxy]-4-karboxy-2-oxo-2H-chinolin, l-[7-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)naftalen-2-ylmethyl1-6-[3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy]-4-karboxy-2-oxo-2H-chinolin, l-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-y1)benzyl]-6-[3-(5-methy1[1.2.4] oxadiazo1-3-yl)fenoxy]-4-karboxy-2-oxo-2H-chinolin, l-[2-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)bifeny1-4 -ylmethyl]-6-[3-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy]-4-karboxy-2-oxo♦ · · · · · · · ·· «

- 2? *- ; · ζ : ;^r : ; ; ·;

• to toto* to·· ···· ···· ·· ···· ·· ···

-2H-chinolin.

Hydrogenací obdobně jako podle příkladu 2 se získají následující deriváty amidinu:

l-(3-amidi nobenzy1)-6-(3-am i d i nofenoxy)-4-karboxy-2-oxo-2H-chinolin, l-(7-amidi nonaf ta1en-2-ylmethy1)-6-(3-am i d i nof enoxy)-4-karboxy-2-oxo-2H-chinolln, l-(4-amidinobenzyl)-6-(3-amidinofenoxy)-4-karboxy-2-oxo-2H-chinolin, l-(2-amidinobifeny1)-(4 -ylmethy1)-6-(3-amidinofenoxy)-4-karboxy-2-oxo-2H-chinolin.

Alternativně mohou být estery karboxylové kyseliny napřed alkylovány a pak hydrogenovány na deriváty amidinu a nakonec hydro1yzovány.

Příklad 4

Přidá se 2,13 mol uhličitanu draselného do roztoku 0,425 mol 4-methyl-3-nitrofenolu ve 2 litrech pyridinu. Přidá se 0,425 mol chloridu měďného a směs se zahřívá půl hodiny pod zpětným chladičem. Pak se přidá 0,5 mol 3-bromobenzonitrilu a směs se zahřívá tři dny pod zpětným chladičem. Po obvyklém zpracování se získá 3-(4-methyl-3-nitrofenoxy) benzonitril. Obdobně jako podle příkladu 1 se z něho získá 5-methyl-3-[3-(4-methy1-3-nitrofenoxy)-fenyl]-[1,2,4]oxadiazol s hydroxylamoniumchloridem a ohřevem v acetanhydridu. Redukcí nitroskupiny, obdobně jako podle příkladu 1, a oxidací methylové skupiny, obdobně jako podle příkladu 3, se získá sloučenina 5-methy 1-3-1 3- (4-formyl -3-aminof enoxy )f eny 11 -t1,2,4]oxadiazol. Friedlanderovou kondenzací podobnou způsobu, který popsal del mař Blanco a kol. (Heterocycles od str. 1397, 1993) se z toho produktu získá 7-C3-(5-methy1-11,2,41oxadiazol-3-y1)fenoxy]-328 • · • ·

I *31

-ethoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin (“I)

Obdobně jako podle příkladu 3 se reakcí I“ se sloučeninami 1, 2, 3 a 4 a následnou hydrogenací získají následující sloučeniny:

l~(3-amidinobenzy1)-7-(3-amidinofenoxy)-3-ethoxykarbony1-2-oxo-2H-chinolin, l-(7-amidinonaftalen-2-yImethy1)-7-(3-amidinofenoxy)-3-ethoxykarbony 1-2-oxo-2H-chinolin, l-(4-amidinobenzyl)-7-(3-amidinofenoxy)-3-ethoxykarbony1-2-oxo-2H-chinolin, l-(2-amidinobifenyl)-4 -yImethy1)-7-(3-amidinofenoxy)-3-ethoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin.

Esterovou hydrolýzou se z toho získají tyto sloučeniny:

l-(3-amidinobenzyl)-7-(3-amidinofenoxy)-3-karboxy-2-oxo-2H-chinolin, l-(7-amidinonaftalen-2-yImethy1)-7-(3-amidinofenoxy)-3-karboxy-2-oxo-2H-chinolin,

1-(4-am i d i nobenzy1)-7-(3-am i d i nofenoxy)-3-karboxy-2-oxo-2H-chinolin, l-(2-amidinobifenyl)-4'-ylmethyl)-7-(3-amidinofenoxy)-3-karboxy-2-oxo-2H-chinolin.

Příklad 5

Reakcí 3-hydroxybenzonitrilu s 3-bromonitrobenzenem, obdobně jako podle příkladu 4, se získá 3-(3-nitrofeno^y)benzonitril. Obdobně jako podle příkladu 1 se získá 7-[3-(5-raethyl[1,2,41oxadiazol-3-yl]fenoxy-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin (K ) redukcí nitroskupiny, vytvořením oxadiazolového kruhu, reakcí s 2,2,6-trimethy1-1,3-dioxin-4-onem a cyklizaci s koncentrovanou kyselinou sírovou. Obdobně jako podle příkladu 3 se z to•» ·» · · ·« · ·» · *

· · · * · · · « · · · · · 1 « «····« · a a · a a · a a«a hoto produktu získá oxidací 4-methylové skupiny 7-[3-(5-methyl-[l,2,4]oxad i azo1-3-y1]f enoxy-4-methoxykarbony1-2-oxo-2H-chinolin O'L)Obdobně jako podle příkladu 1 se reakcí L s l“, 2“ a 3“ s přidáním O-alkylačního produktu získají následující sloučeniny:

1-[3-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzy1]-7-í3-C5-methyΙΕ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy]-4-methoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, l-[7-C5-methyl-íl,2,4]oxadiazol-3-yl)naftalen-2-ylmethy1]-7-[3-C5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy]-4-methoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, l-[4-C5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-ylIbenzyl]-7-[3-C5-methyl[1.2.4] oxadiazol-3-yl)fenoxy]-4-methoxykarbony1-2-oxo-2H-chinolin, ze kterých se obvyklou esterovou hydrolyzou získají následující deriváky karboxylové kyseliny:

l-[3-C5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-7-[3-C5-methyl[1.2.4] oxadiazol-3-yl)fenoxy]-4-karboxy-2-oxo-2H-chinolin, l-[7-C5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)naftalen-2-ylmethy1]-7-[3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy]-4-karbaxy-2-oxo-2H-chinolin, l-[4-C5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-7-[3-<5-methyl[1.2.4] oxad i azol-3-yl )fenoxy] -4-karboxy-2-oxo-2H-chinol in.

Hydrogenací, obdobně jako příkladu 2, se z těchto sloučenin získají následující amidinoderiváty:

l-C3-amidinobenzyl )-7-(3-amidinofenoxy)-4-karboxy-2-oxo-2H-chinolin,

1-C7-amidi nonaf ta len-2-y lmethy 1)-7-(3-amidinof enoxy )-4-karboxy-2-oxo-2H-chinolin, ♦ ♦ 00 ·· ·· ·» «· · .· * · · · · 0 • · · · · ···· · • · · 0 · » · · ··· ··· ·» ··»· ·· 0·· l-C4-amidinobenzyl)-7-¢3-(amidinofenoxy)-4-karboxy-2-oxo-2H-chinolin.

Reakcí K s ‘•1·'. “2 a 3 s přidáním O-alkylačního činidla se získají následující sloučeniny:

1-[3-C5-methy1[1,2,41oxadiazol-3-y1)benzyl]-7-[3-C5-methyl[1.2.4] oxadiazol-3-yl)fenoxy]-4-methyl-2-oxo-2H-chino1in, l-[7-C5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)naftalen-2-ylmethyl]-7-[3-<5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yljfenoxy]-4-methy1-2-oxo-2H-chinolin, l-[4-C5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-7-[3-(5-methyl[1.2.4] oxadiazol-3-yl)fenoxy]-4-methy1-2-oxo-2H-chinolin.

Hydrogenací těchto sloučenin, obdobně jako činidla příkladu 2, se získají následující amidinoderiváty= l-C3-amidinobenzy1)-7-C3-amidinofenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,

1-< 7-am i d i nonaf ta1en-2-ylmethy1) -7 - C 3 -am i d i nofenoxy 5-4-methy1-2-oxo-2H-chinolin, l-(4-amidinobenzyl)-7-(3-(amidinofenoxy)-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.

Příklad 6

Reakcí 3-hydroxybenzonitrilu se 3-bromonitrobenzenem, obdobně jako podle příkladu 4, se získá 3-C3-nitrofenoxy)benzonitril. Obdobně jako podle příkladu 1 se získá 7-[3-C5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)fenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin CM) redukcí nitroskupiny, vytvořením oxadlazolového kruhu, reakcí s 2,2,6-trimethyl-5-ethy1-1,3-dioxin-4-onem a cyklizací s koncentrovanou kyselinou sírovou. Reakcí “M s “1, 2 a 3 s přidáním O-alkylačního činidla se získají následující sloučeniny:

: i

1-[ 3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzy11-7-[3-(5-methyΙΕ 1,2,43 oxadiazol-3-yl )f enoxy] -3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chi nolin,

1-[7-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)naftalen-2-yImethy1]-7[3-(5-methy1[1,2,41oxadiazol-3-yl)fenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,

1-[4-(5-methy1C1,2,41oxadiazol-3-yl)benzy13-7-[3-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy]-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.

Hydrogenací těchto sloučenin obdobně jako podle příkladu 2 se získají následující amidinoderiváty^: l-(3-amidinobenzy 1) -7- (3-amidinof enoxy )-3-ethy 1 -4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,

1-(7-amidinonaftalen-2-yImethy1)-7-(3-amidinofenoxy)-3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,

1- (4-am i d i nobenzy1)-7-(3-am i d i nofenoxy)-3-ethy1-4-methy1-2-oxo-2H-chinolin.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

l-(3-amidi nobenzy1)-7-(3-am i d i nofenoxy)-3-methoxykarbony1methyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,

1-(7-amidinonaftalen-2-yImethy1)-7-(3-amidinofenoxy]-3-methoxykarbonyImethy1-4-methyl-2-oxo-2H-chino1in, l-(4-amidinobenzyl)-7-(3-(amidinofenoxy)-3-methoxykarbonylmethyl-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,

1-(3-am i d i nobenzy1)-7-(3-amidinofenoxy)-3-karboxymethy1-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, l-(7-amidinonaftalen-2-yImethy1)-7-(3-amidinofenoxy)-3-karboxy methy1-4-methy1-2-oxo-2H-ch inolin,

1-(4-amidinobenzy1)-7-(3-(amidinofenoxy)-3-karboxyraethy1-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, l-(3-amidi nobenzyl)-7-(3-amidinofenoxy)-3-am i nokarbony1methy1• »·· · · · ♦ • 1119 9119 1

1 111 1 9 9

9119 »999 ·6 ···· »9 119

-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin, l-(7-amidinonaftalen-2-ylmethy1)-7-C3-amidinofenoxy)-3-aminokarbonylmethy1-4-methy1-2-oxo-2H-chino1 iη,

1-<4-am i d i nobenzy 1)1 -7-(.3- (amidi nof enoxy ) 3 -am i nokarbony 1 methy 1 -4-methyl-2-oxo-2H-chinolin.

Příklad 7

Přidá se 4,3 g uhličitanu draselného do suspense 1,0 g 6-hydroxychinolin-2-onu ve 25 ml dimethylformamidu a směs se míchá při teplotě místnosti půl hodiny. Přidá se 0,6 g chloridu měďného a směs se zahřívá půl hodiny pod zpětným chladičem. Po přidání 3-bromobenzonitrilu ve 25 ml pyridinu se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin. Zpracuje se obvyklým způsobem a po chromatografií na silikagelu se získají dvě sloučeniny:

6-(3-kyanofenoxy)-2-oxo-2H-chinolin (N) o teplotě tání 221 až 222 °C, El 262 a l-(3-kyanofenyl)-6-(3-kyanofenoxy)-2-oxo-2H-chinolin CO) o teplotě tání 82 až 84 C, El 363.

Reakcí N s 1, 2 a 3 za přidání do 0-alkylačních činidel se získají následující sloučeniny:

l-[3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-6-[3-kyanofenoxy3-2-oxo-2H-chinolin, l-[7-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)naftalen-2-ylmethy11-6-[3-kyanofenoxy]-2-oxo-2H-chinolin, l-[4-(5-methy1[1,2,43 oxadiazol-3-yl)benzyl3-6-[3-kyanofenoxy]-2-oxo-2H-chinolin.

Reakcí těchto sloučenin s hydroxylamoniumchloridem a následnou redukcí vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu se získají následující sloučeniny:

l-<3-amidinobenzyl)-6-(3-amidinofenoxy)-2-oxo-2H-chinolin, FAB

413, o teplotě tání 160 až 162 C, l-(7-amidinonafta1en-2-yImethy1)-6-(3-amidinofenoxy)-2-oxo-2H-chinolin,

1-(4-amidinobenzy1)-6-(3-araidinofenoxy)-2-oxo-2H-chinolin.

Obdobného způsobem za použití 7-hydroxychinolin-2-onu se získají následující sloučeniny:

l-(3-amidi nobenzy1) -7 - ( 3 -am i d i nofenoxy)-2-oxo-2H-ch i no1 i η, l-(7-amidinonaftalen-2-yImethy1)-7-(3-amidinofenoxy)-2-oxo-2H-chinolin, l-(4-amidinobenzyl)-7-(3-(amidinofenoxy)-2-oxo-2H-chinolin.

Přidá se 0,19 g hydroxylamoniumehloridu a 0,22 g hydrogenuhličitanu sodného do suspenze 0,12 g 0 v 5 ml ethanolu. Po přísadě 0,5 ml vody se směs vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Po obvyklém zpracování se získá l-(3-N-hydroxyamidinofeny1-6-(3-N-hydroxyamidinofenoxy)-2-oxo-2H-chlnolin, El 429. Oxadiazolovým zpracováním á hydrogenací se z této sloučeniny získá l-(3-amidinofenyl-6-(3-amidinofenoxy)-2-oxo-2H-chinolin, FAB 398, teplota tání 62 až 64 °C.

Obdobně se získá l-(3-amidinofenyl)-7-(3-amidinofenoxy)-2-oxo-2H-chinolin

Příklad 8

Suspenze 1 g 6-hydroxy-2-oxo-2H-chinolinu ve 30 ml dimethylformamidu se ochladí na teplotu přibližně 10 C a přidá se 0,84 g terč.-butyrátu draselného. Přidá se 2,0 g 3-(3-brommethylfenyl)-5-methylt1,2,4]oxadiazolu (o teplotě tání 54 až 55 °C) a směs se míchá dvě hodiny a zpracuje se obvyklým způsobem Získá se 6-t3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-y1)benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin (P) o teplotě tání 208 až 209, El 333.

<

—» • *

Reakcí ”P se 3-bromobenzonitrilem, obdobně jako podle příkladu 7, se získá l-(3-kyanofenyl)-6-[3-(5-methyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyloxy]-2-oxo~2H-chinolin.

Reakcí s hydroxylamoniumchloridem a následnou redukcí vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu se z této sloučeniny získá 1-(3-amidinofeny1)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.

Reakcí P s 1'·, 2 a ”3 za přidání do O-alkylačních činidel se získají následující sloučeniny:

1-13-(5-methyl[1,2,43oxadiazol-3-yl)benzyl]-6-[3-(5-methyl[1,2,41oxadiazol-3-yl)benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin, l-[7-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)naftalen-2-ylmethyl]-6-[3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin, 1-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-6-[3-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.

Následnou redukcí vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu se z těchto sloučenin získají následující sloučeniny:

l-(3-amidi nobenzy1) -6- ( 3 -am i d i nobenzy1oxy)-2-oxo-2H-ch i no1 i η, l-(7-amidinonaftalen-2-ylmethyl)-6-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin, l-(4-amidinobenzyl)-6-(3-(amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.

Příklad 9

Obdobně jako podle příkladu 8 se reakcí 7-hydroxy-2-oxo-2H-chinolinu se 3-(3-bromomethylfenyl)-5-methyl[1,2,4]oxadiazolem se získá 7-[3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin (Q) o teplotě tání 168 až 170, El 333.

Reakcí Q se 3-bromobenzonitrilem, obdobně jako podle příkladu 7 se získá l-(3-kyanofenyl)-7-[3-(5-methyl[l,2,4]oxa-

diazol-3-yl)benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin. Reakcí s hydroxylamoniumchloridem a následnou redukcí vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu se z této sloučeniny toho získá l-(3-amidinofenyl)-7-(3-amidlnobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin.

Reakcí Q s 1, 2 a 3 za přidání do O-alkylačních činidel se získají následující sloučeniny:

1-C3-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-y1)benzy1]-7-[3-(5-methyΙΕ 1 , 2,4] oxadiazol-3-y1)benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin, l-[7-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)nafta1en-2-ylmethy1]-7-13-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-y1)benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin,

1-[4-(5-methy1[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-7-[3-(5-methyΙΕ 1,2,41oxadiazol-3-yl)benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin.

Následnou redukcí vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu se získají následující sloučeniny:

l-(3-amidinobenzyl)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin, l-(7-amidinonaftalen-2-ylmethy1)-7-(3-amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinolin, l-(4-amidlnobenzyl)-7-(3-(amidinobenzyloxy)-2-oxo-2H-chinol in.

Příklad 10

Reakcí 6-hydroxy-2-oxo-2H-chinolinu s acetanhydridem v pyridinu známým způsobem se získá 6-acetoxy-2-oxo-2H-chinolin o teplotě tání 221 až 222 C. Následnou alkylací •l za přidání do O-alkylačního činidla se získá l-(3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol -3-yl )benzyl )-G-acetoxy-2-oxo-2H-chinol in o teplotě tání 157 až 158 °C. Deacetylací o sobě známým způsobem se získá 1[3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyloxy]-2-oxo-2H-chinolin o teplotě tání 271 až 273 C CR). Reakcí R se 3-[5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl]benzoylchloridem za přísady uhličitanu česného v dimethy1formamidu se po obvyklém zpracování získá l-[3-(5-methyl-[ 1,2,4] oxad i azol -3-y 1 jbenzyl] -6-[ 3- (5-methy ΙΕ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyloxy]-2-oxo-2H-chinol in. Následnou hydrogenací obdobně jako podle příkladu 2, se z této sloučeniny získá l-(3-amidinobenzyl )-6-(3-amidinoběnzyloxy )-2-oxo-2H-chinolin.

Reakcí R s l-(3-[5-methyl[l,2,43oxadiazol-3-yl]fenyl>methylbromidem a následnou hydrogenací se analogicky získá 1-(3-amidinobenzyl )-6-[ l-(3-amidinofenyl )methoxy)-2-oxo-2H-chinolin o teplotě tání 125 až 127 C.

4 «4 4 4 • 4 ♦ • · 4 4

4 4

4 4 • 44

4 ··*

Obdobně se získá l-(3-amidinobenzyl)-7-tl-(3-amidinofeo ny1jmethyloxy]-2-oxo-2H-chinolin o teplotě tání 146 až 150 C.

Příklad 11

Reakcí R·· s 3-(5-methyl-[ 1,2,4] oxad i azol-3-yl )f enyl )borité kyseliny, l-[3-(5-methyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-6[3-(5-methyl [ 1,2,41 oxadiazol-3-y 1 jfenoxy] -2-oxo-2H-chinol inu a následnou hydrogenací se získá l-(3-amidinonobenzyl)-6-(3-amidinofenoxy)-2-oxo-2H-chinolin.

Ostatní sloučeniny, uvedené v příkladu 7, se také získají obdobně.

Příklad 12

Reakcí 3-methyl-4-nitrofenolu s acetanhydridem a s kyše* · · · · * ♦ · «· ·** *> · · · · · · · » 4 4 4 4 9 4

9 9 4 4 9 9 4 4 • 4 9 4 4 4 9 linou sírovou se získá l-acetoxy-3-methyl-4-nitrobenzen. Následným hromováním s NBS s ozářením se získá l-acetoxy-3-dibrommethyl-4-nitrobenzen o teplotě tání 130 až 131 C, El 353. Reakcí s formátem sodným ve vodě a v ethanolu se získá 3-fore>

myl-4-nitrofenol o teplotě tání 145 až 146 C, El 167 a reakcí s benzylbromidem s přísadou uhličitanu draselného v dimethylformamidu se sloučenina převede na 1-benzyloxy-3-formy1-4-nito robenzen o teplotě tání 120 až 121 C, El 257. Redukcí nitroo skupiny sirníkem sodným v dioxanu a ve vodě při teplotě 80 C se získá l-benzyloxy-3-formyl-4-aminobenzen El 245. Reakcí s diethylmalonátem v piperidinu a ohřevem se získá 6-benzyloxy-3-ethoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin (S) o teplotě tání 155 až 156 *C, El 323.

Reakcí S se 2, se získá 1-t7-C5-methylt1,2,41oxadiazol-3-yl)naftalen-2-ylmethy1]-6-benzyloxy-3-ethoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin a hydrogenací v přítomnosti raneyova niklu se převede tato sloučenina na l-[7-amidinonaftalen-2-ylmethyl-6-benzyloxy-3-ethoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin.

Hydrolýzou se z esteru získá l-(7-amidinonaftalen-2-ylraethyl-6-benzyloxy-3-karboxy-2-oxo-2H-chinolin.

Příklad 13

Deriváty regio-isometrní karboxylové kyseliny C3-karboxy...) ze sloučenin podle příkladu 3 se získají následujícím zpflspobem:

a) Reakcí 4-methyl-3-nitrofenolu s acetanhydridem a sírovou kyselinou se získá l-acetoxy-4-methyl-3-nitrobenzen. Následným brómováním NBS s ozářením se získá l-acetoxy-4-dibromomethyl-3-nitrobenzen. Reakcí s formátem sodným ve vodě a v ethanolu se získá 4-formy1-3-nitrofenol a reakcí s terč.-buty1dimethy1silylchloridem s přísadou imidazolu v methylenchloridu se tato

9.9 9

9 9 9

9 9 •999999 99 <9 9 9

9 9

9 99 9 sloučenina převede na 1-terc.-butyldimethylsiloxy-4-formyl-3-nitrobenzen. Redukcí nitroskupiny sirníkem sodným v dioxanu a o

ve vodě při teplotě 80 C se získá 1-terc.-butyldimethylsilyloxy-4-formyl-3-aminobenzen. Reakcí s dimethylmalonátem za přísady piperidinu se získá 7-terc.-butyldimethylsilyloxy-3-methoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin (T).

Reakcí T se 2 se získá 1-17-(5-methy111,2,41oxadiaupl-3-y1)naftalen-2-ylmethy11-7-terc.-butyldimethylsilyloxy-3-methoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin, který se převede na 1-17-(5-methy111,2,41oxadiazol-3-y1)naftalen-2-ylmethyl]-7-hydro xy-3-methoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin (U”) odštěpením silylové skupiny.

Reakcí U se 3-bromobenzonitri lem a další reakcí, obdobnou jako podle příkladu 1, se získá l-17-(5-methyl-I1,2,41oxadiazol -3-y1)naftalen-2-ylmethy1]-6-13-(5-methy11-tl,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy-3-methoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin a l-(7-amidinonaftalen-2-ylmethy11-6-(3-amidinofenoxy)-3-methoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin se z této sloučeniny získá hydrogenací

Hydrolýzou esteru se z této sloučeniny získá l-(7-amidinonaftalen-2-ylmethy11-6-(3-amidinofenoxy)-3-karboxy-2-oxo-2H-chinolin.

b) Reakcí U se 3-(3-bromomethylfenyl)-5-methyl-11,2,41oxadiazolem, obdobně jako podle příkladu 8, se získá l-17-(5-methyl11,2,4]oxadiazol-3-y1)naftalen-2-ylmethy1]-6-13-(5-methyl]11,2,41oxadiazol-3-y1)benzyloxy]-3- methoxykarbonyl- 2-oxo-2H-chinolin a převede se hydrogenací na l-(7-amidinonaftalen-2-ylmethyl]-6-(3- amidinobenzyloxy)-3-methoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin.

Hydrolýzou esteru se z této sloučeniny získá l-(7-amidinonaftalen-2-ylmethy11-6-(3-amidinobenzyloxy)-3-karboxy-2-oxo-2H-chinolin.

9 »

9

9»

c) Reakcí U se 3-[5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-y11benzoy1chloridem, obdobně jako podle příkladu ÍO, se získá 1-17-(5-methylC1,2,4]oxadiazol-3-yl)naftalen-2-ylmethyl]-6-[3-(5-methyl] -ll,2,4]oxadiazol-3-yl)benzoyloxy]-3-methoxykarbonyl-2-o xo-2H-chinolin, který se převede hydrogenací na l-17-(amidinonaf ta1en-2-yImethy1)-6-(3-am i d i nobenzoy1oxy-3-methoxykarbony12-oxo-2H-chinolinHydrolýzou esteru se z této sloučeniny získá l-[7-(amidinonafta1en-2-yImethy1)-6-(3-am i d inobenzoy1oxy)-3-karboxy- 2-oxo-2H-chinolin.

Obdobně se získají regio-isomerní 7-isomery ze 3-methyl-4-nitrofenolu.

Příklad 14

Obdobně jako podle příkladu 12 se získají následující sloučeniny:

l-(3-amidinobenzyl)-6-benzyloxy-3-ethoxykarbonyl-2-oxo-2H-chio nolin, o teplotě tání 176,9 C a hydrolysou esteru l-(3-amidinobenzyl)-6-benzyloxy-3-karboxy-2-oxo-2H-chinolin o teplotě tání vyšší než 300 C a l-(7-kyanonaftalen-2-yImethy1-7-(7-kyanonaftalen-2-ylmethyl)-3-ethoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinolin o teplotě tání 216,4 C.

Příklad 15

Obdobně jako podle příkladu 4 se získá l-(7-kyanonafta1en-2-yImethy1-7-(3-kyanofenoxy-3-ethoxykarbony1-2-oxo-2H-ch inolin o teplotě tání 183,5 °C a l-17-(N-hydroxyamidino)naftalen-2-ylmethyl]-7-13-(N-hydroxyamidino)fenoxy]-3-karboxy-2-oxo-2H-chinolin o teplotě tání >300 C.

• φ φ φ

φ φ

φ φφφφ

Příklad 16

Přidá se 900 mg molekulárního síta CO,4 nm) do roztoku 200 mg 6-[3-C5-methyl[l,2,41oxadiazol-3-yl)benzyloxyl-3-methoxykarbonyl-2-oxo-2H-chinollnu, 265 mg 3-kyanofenylborité kyseliny a 220 mg octanu měďného v 15 ml methylenchloridu a směs se míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Po přidání 0,145 ml pyridinu a 0,25 ml triethylaminu se směs míchá 18 hodin. Po přísadě 50 ml vody se směs zpracuje obvyklým způsobem a získá se 190 mg 6-[3-C5-methyl[l,2,41oxadiazol-3-yl)benzyloxy]-l-C3-kyanofenyl)-2-oxo-2H-chinolin V, El 434.

140 mg V se suspenduje v 10 ml ethanolu a přidá se 91 mg hydroxylamoniumchloridu a 108 mg hydrogenuhličitanu sodného. Přidá se 1 ml vody a směs se zahřívá pod zpětným chladičem osm hodin. Vyjme se do 20 ml ledové vody. Monohydroxyamid1n se opatrně hydrogenuje podle příkladu 2 a získá se 6-C3-amidinobenzyloxy)-l-C3-amidinofenyl)-2-oxo-2H-chinolin.

Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků.

Příklad A. Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofi lizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B. Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účlnné látky.

• 9 ··

9 * <1

9 «

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatři umhydrogenf osf átu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonium-chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na leden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D. Mast

500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vaze1iny za aseptických podmínek.

Příklad E. Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F. Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G. Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

• · ♦ · · > ··« • · · · ···· • ···· ···· · • · ··· ··· ••to ···· ·· ···· ·· to··

Příklad H. Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Derivát 2-oxo-2H-chinollnu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou jakožto inhibitory koagulačního faktoru Xa vhodné pro výrobu léčiv pro léčení a předcházení thromboembolIckých nemocí, jako jsou thrombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angina paktoris, restenóza po angiop1astice a bolest v lýtkových svalech při chůzi.

Claims

1- Sloučeniny obecného vzorce I <I) kde znamená

R a R¹ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, -CCH₂)_m-R4, -CCH₂)m-OA, -<CH₂)m-Ar,

R³ skupinu Ar

R⁴ skupinu CN, COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0NA₂ nebo

C<=NH)-NH₂,

R⁵ skupiny -C<=NH)-NH₂, -NH-C<=NH)-NH₂, nebo

C(=0)-N=C-(NH₂)₂, které jsou nesubstituovány nebo monosubstituovány skupinou -COA, -COOA, -OH nebo běžnými skupinami chránícími aminoskupinu nebo • to ·♦ to • · · · · · · • to · · · • · · · · « ·· · · · ···· ·· ···

R⁶ atom vodíku, skupinu A nebo NH2 ,

Ar skupiny fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, které jsou nesubstituovaný nebo mají jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, OH, OA, Hal, CN, NO2, CF3, NH2, NHA, NA2. pyrrolidin-l-ylovou, piperidin-l-ylovou, benzyloxyskupinu, skupinu SO2NH2 ,

SO2NHA, SO2NA2, -(CH₂)n-NH₂, -(CH₂)n-NHA,

-CCH₂)n-NA2, -0-(CH₂)n-NH2, -0-(CH₂)n~NHA,

-0-CCH2)n-NA2, -0-(CH₂)m-0- a R⁵

A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,

Y chybí nebo znamená skupinu NH, atom 0 nebo S,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 0, 1 nebo 2 a n 0,1,2 nebo 3, a jejích soli.

2. Sloučeniny podle nároku 1

a) l-(3-amidinobenzyl)-6-(3-amidinofenoxy))-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin,

b) l-(7-amidinonaftalen-2-ylmethy1)-6-(3-amidinofenoxy))-4-methyl-2-oxo-2H-chinolin a jejich soli.

·.

• ·

3.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejich solí, v yznačující se tím, že se

i) amidinoskupina uvolňuje ze svého oxadiazolového derivátu nebo oxazolidinového derivátu hydrogenolýzou nebo solvolýzou, nebo i i) se běžná skupina chránící aminoskupinu nahrazuje vodíkem zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, nebo se z aminoskupiny odstraňuje běžná skupina chránící aminoskupinu, nebo

c) zásada nebo kyselina obecného vzorce I se převádí na svoji sůl.

4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fysiologicky přijatelná sůl zpracovává na dávkovači formu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným nosičem nebo s pomocnou látkou.

5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fysiologicky přijatelnou sůl.

• · 9 9 9 9·· • 99 9999 99 9999 99 999

6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a její fysiologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto léčivé účinné 1átky.

7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a její fysiologicky přijatelné soli pro ošetřování a předcházení thromboembolických nemocí, jako jsou thrOmbóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína paktoris, restenóza po angioplastice a bolest v lýtkových svalech při chůzi.

8. Léčiva obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli jakožto inhibitory koagulačního faktoru Xa.

9. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv.

10. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí pro léčení thrombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny paktoris, restenózy po angioplastice a bolesti v lýtkových svalech při chůzi.