JPH11506454A

JPH11506454A - 抗凝固剤としてのｎ，ｎ−ジ（アリールメチル）環式尿素誘導体

Info

Publication number: JPH11506454A
Application number: JP8536791A
Authority: JP
Inventors: モハン，ラジュ; エム．モリッシー，マイケル
Original assignee: バーレックスラボラトリーズ，インコーポレイティド
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-05-31
Publication date: 1999-06-08
Also published as: WO1996038421A1; CA2221992A1; AU705027B2; US5731308A; US5726198A; US5726173A; US5859005A; EP0848708A1; US5612363A; US5863914A; US5728697A; US5731311A; AU5974696A

Abstract

(57)【要約】式（III）〔式中、Ｒ¹は＝C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹，−C(NH)N(H)C(O)R⁹、又は−C(NH)N(H)C(O)OR¹¹であり；Ｒ²及びＲ³は独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²，−N(R¹¹）R¹²，−N(H)C(O)R¹¹、又は−N(H)S(O)₂R¹¹であり；Ｒ⁴はハロ、低級ハロアルキル、イミダゾリル、−C(NH)NH₂，−C(NH)NHOR¹¹，−C(NH)N(H)C(O)R⁹，−C(NH)N(H)C(O)OR¹¹，−OR¹¹，−C(O)R¹³，−(CH₂)_nC(O)OR¹¹（式中、ｎは０〜６である），−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は−N(R¹¹)R¹²であり；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び−N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルであり；又はＲ¹³はピロリジニル、４−モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、又はピペリジニルである〕の化合物又はその医薬として許容される塩のようなＮ，Ｎ−ジ（アリール）環式尿素誘導体が第Ｘａ因子のインヒビターであり、それにより抗凝固剤として役立つものとして本明細書に開示される。

Description

【発明の詳細な説明】抗凝固剤としてのＮ，Ｎ−ジ（アリールメチル）環式尿素誘導体発明の分野本発明は、第Ｘａ因子及び第IIａ因子（トロンビン）のような凝固カスケードにおいて酵素を阻害し、それにより抗凝固剤として役立つＮ，Ｎ−ジ（アリール）環式尿素誘導体及びそれらの医薬として許容される塩に関する。それは、前記誘導体又はそれらの医薬として許容される塩を含む医薬組成物、並びにそれらの使用の方法にも関する。発明の背景第Ｘａ因子は酵素のトリプシン様セリンプロテアーゼのメンバーである。第Ｘａ因子及び第Ｖａ因子の、カルシウムイオン及びリン脂質との１対１結合は、プロトロンビンを第IIａ因子（トロンビン）に転化するプロトロンビナーゼ複合体を形成する。次にトロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンに転化し、そのフィブリンは重合して不溶性のフィブリンを形成する。凝固カスケードにおいては、プロトロンビナーゼ複合体が内因性（表面活性）経路と外因性（脈管損傷−組織因子）経路の収束点である(Biochemistry(1991) ，Vol.30，p.10363；及びCell(1988)，Vol.53，pp.505〜518)。凝固カスケードのモデルは、組織因子経路インヒビター（TFPI）の機能のモードの発見で更に精密化されている(Seminars in Hematology(1992)，Vol.29，pp.159〜161)。TFPI は、遊離第Ｘａ因子について第Ｖａ因子と競合する３つのKunitz様セパリンドメインを有する循環性マルチドメインセリンプロテセーゼインヒビターである。いったん形成されると、第Ｘａ因子及びTFPIの二成分複合体は第VIIａ因子及び組織因子複合体の潜在的なインヒビターになる。第Ｘａ因子は、凝固カスケードにおいて、“Ｘａバースト(burst)”経路上の組織因子−第VIIａ複合体により及び“持続性(sustained）Ｘａ”経路の第IXａ因子−第VIIＡ因子複合体（TENase）により、２つの別個の複合体によって活性化することができる。脈管損傷の後、“Ｘａバースト”経路は組織因子（TF）によって活性化される。凝固カスケードの上昇制御は、“持続性Ｘａ”経路による第Ｘａ因子の生産の増加によっておこる。凝固の下降制御は、第Ｘａ因子を除去するばかりでなく“Ｘａバースト”経路による更なる因子形成を阻害する、第Ｘａ因子−TFPI複合体の形成と共におこる。結果として、第Ｘａ因子による凝固カスケードの天然の制御となる。タンパク質アンチスタシン（antistasin）及びダニ（tick）抗凝固ペプチド（ TAP）での公開されたデータは、第Ｘａ因子インヒビターが効能ある抗凝固剤であることを証明する(Thrombosis and Haemostasis(1992)，Vol.67，pp.371〜376 ；及びScience (1990)，Vol.248，pp.593〜596)。第Ｘａ因子の活性部位は、メカニズムベース又は密着結合インヒビターのいずれかによりブロックされ得る（密着結合インヒビターは、酵素とインヒビターとの間の共有結合の欠如によって、メカニズムベースのインヒビターと異なる。酵素−インヒビター結合の加水分解の容易さにより区別される２つのタイプ、即ち可逆的及び不可逆的なメカニズムベースのインヒビターが周知である(Thrombosi s Res (1992)，Vol.67，pp.221〜231 ；及びTrends Pharmacol.Sci ．(1987)，Vol .8，pp.303〜307)。一連のグアニジノ化合物は密着結合インヒビターの例である (Thrombosis Res ．(1980)，Vol.19， pp.339〜349)。アリールスルホニル−アルギニン−ピペリジンカルボン酸誘導体（Biochem. (1984)，Vol.23，pp.85〜90）、並びに３−アミジノフェニルアリール誘導体(Thrombosis Res ．(1983)，Vol.29，pp.635〜642)及びビス（アミジノ）ベンジルシクロケトン(Thrombosis Res ．(1980)，Vol.17，pp.545〜548)を含む一連のアリールアミジン含有化合物もトロンビンの密着結合インヒビターであることが示されている。しかしながら、これらの化合物の治療上の利用は、第Ｘａ因子についてのそれらの貧しい選択性により制限される。関連事項ヨーロッパで公開された特許出願0540051(Nagaharaら)は、第Ｘａ因子の可逆的阻害により強い抗凝固効果を示すことができると言及される芳香族アミジン誘導体を記載する。 α，α′−ビス（アミジノベンジリデン）シクロアルカノン及びα，α′−ビス（アミジノベンジル）シクロアルカノンの合成は、Pharmazie (1977)，Vol.3 2，No.3，pp141〜145 に記載されている。これらの化合物はセリンプロテアーゼインヒビターであるとして開示される。発明の概要本発明は、ヒト第Ｘａ因子及び第IIａ因子（トロンビン）のような凝固カスケードにおける酵素を阻害し、それゆえ血栓活性により特徴づけられる病状の治療のための薬理剤として役立つ抗凝固剤である化合物又はそれらの医薬として許容される塩に関する。従って、一態様において、本発明は、次式：〔式中、Ａは、−C(R⁵)R⁶-(CH₂)_m-C(R⁹)(R¹⁰)−（式中、ｍは０〜２である）であり；Ｒ¹は、−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹，−C(NH)N(H)C(O)R⁹、又は−C(NH)N(H)C( O)OR¹¹であり；Ｒ²及びＲ³は同じであるか、又は異なり、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²，−N(R¹¹)R¹²，− N(H)C(O)R¹¹、及び−N(H)S(O)₂R¹¹からなる群から選択され；Ｒ⁴は、ハロ、低級ハロアルキル、イミダゾリル、−C(NH)NH₂，−C(NH)NHOR¹¹， −C(NH)N(H)C(O)R⁹，−C(NH)N(H)C(O)OR¹¹，−OR¹¹，−C(O)R¹³，−(CH₂)_nC(O)O R¹¹(式中、ｎは０〜６である)，−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は−N(R¹¹)R¹²であり；Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（必要に応じてハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び−N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び−N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立して、水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルであり；又はＲ¹³は、ピロリジニル、４−モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、又はピペリジニルである〕からなる群から選択される化合物、又はその医薬として許容される塩を提供する。他の態様において、本発明は、血栓活性を特徴とする症状を有するヒトを治療するのに役立つ組成物であって、治療に有効な量の上述の本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩；及び医薬として許容される賦形剤を含む組成物を提供する。他の態様において、本発明は、血栓活性を特徴とする病状を有するヒトを治療する方法であって、治療の必要なヒトに、治療に有効な量の上述の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。他の態様において、本発明は、第Ｘａ因子の阻害により緩和される病状を有するヒトを治療する方法であって、治療の必要なヒトに、治療に有効な量の上述の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。他の態様において、本発明は、第IIａ因子の阻害により緩和される病状を有するヒトを治療する方法であって、治療の必要なヒトに、治療に有効な量の上述の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。他の態様において、本発明は、本発明の化合物の投与により試験管内又は生体内でヒト第Ｘａ因子を阻害する方法を提供する。他の態様において、本発明は、本発明の化合物の投与により試験管内又は生体内でヒト第IIａ（トロンビン）因子を阻害する方法を提供する。発明の詳細な記載定義本明細書及び添付の請求の範囲に用いる場合、特に指定がなければ、以下の用語は次に示される意味を有する： “ハロ”とはブロモ、クロロ又はフルオロをいう。 “低級アルキル”とは、不飽和炭素原子を含まず、１〜４の炭素原子を有する炭素及び水素のみからなる直鎖又は分枝鎖の一価基、例えばメチル、エチル、ｎ −プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等をいう。 “低級アルコキシ”とは、式−ORa(式中、Raは先に定義される低級アルキルである)の基、例えばメトキシ、エトキシ、及びｔ−ブトキシ等をいう。 “低級ハロアルキル”とは、先に定義される１又は複数のハロ基により置換された先に定義される低級アルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２− フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、及び１−ブロモメチル− ２−ブロモエチル等をいう。 “アリール”とは、フェニル又はナフチル基をいう。 “アルアルキル”とは、式−RaRb（式中、Raは先に定義される低級アルキルであり、Rbは先に定義されるアリールである）の基、例えばベンジルをいう。 “アミジノ”とは、基−C(NH)-NH₂をいう。 “ベンズアミジン”とは、アミジノ基により置換されたフェニル基をいう。 “ナフトアミジン”とは、アミジノ基により置換されたナフチル基をいう。 “４−ピリジニル”とは、４位において結合したピリジニル基をいう。 “第IIａ因子”とは、トロンビンをいう。 “任意の”又は“任意に”とは、その後に記載される事象がおこり得るか、おこり得ないことを意味し、その記載が前記事象がおこる場合又はおこらない場合を含むことを意味する。例えば“任意に置換されたアリール”とは、アリール基が置換され得、又は置換され得ないことを意味し、その記載が置換されたアリール基及び置換を有さないアリール基を含むことを意味する。 “医薬として許容される塩”には、酸付加塩と塩基付加塩との両方を含む。 “医薬として許容される酸付加塩”とは、生物学的でなく、又は要求されない遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、そして無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等、並びに有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等と形成された塩をいう。 “医薬として許容される塩基付加塩”とは、生物学的でなく又は要求されない遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩をいう。これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加することによって調製される。無機塩基から得られる塩は、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マンガン、鉄、亜鉛、銅、マグネシウム、及びアルミニウム塩等を含む。好ましい無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。有機塩基が得られる塩は、これらに限定されないが、第１、第２及び第３アミン、天然の置換されたアミンを含む、置換されたアミン、環式アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂等を含む。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。 “治療に有効な量”とは、それが必要なヒトに投与した時に、第Ｘａ因子又は第IIａ因子の阻害により緩和される病状のために、以下に定義されるように治療を行うのに十分である式（Ｉ）の化合物の量をいう。“治療に有効な量”を構成する式（Ｉ）の化合物の量は、その化合物、病状及びその激しさ、並びに治療されるべきヒトの年齢により種々であろうが、自分の知識及び本開示の知識を有する当業者により、慣用的に決定され得る。本明細書に用いられる“治療する”又は“治療”とは、第Ｘａ因子又は第IIａ因子の阻害により緩和されるヒトの病状の治療を含み、（ｉ）特にヒトがその病状にかかりやすいが、まだそれを有するとして診断されていない場合に、その病状がヒトにおいて発生することを防ぐこと；（ii）その病状を阻害すること、即ちその進展を抑えること；又は（iii）その病状を和らげること、即ちその病状の後退を引きおこすことを含む。本明細書に記載される反応の各々の収率は、理論的な収量の割合（％）として表現される。本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩は、それらの構造中に不斉炭素原子を有し得る。それゆえ本発明の化合物及びその医薬として許容される塩は、単一の立体異性体、ラセミ体並びにエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在し得る。これら全ての単一立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内にあることを意図する。本発明の目的のために、本発明の化合物は不安定な化合物を生じ得るいずれの置換基の組合せも含まないことが理解される。本発明の化合物のために本明細書に用いられる命名法は、基本的にI.U.P.A.C. システムから改良されたものであり、ここにおいて、その化合物はベンズアミジン又はナフトアミジンの誘導体として命名される。従って、式（III）から選択された本発明の化合物、即ち、（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は両方とも−C(NH)NH₂であり；Ｒ²及びＲ³は両方とも水素であり；Ｒ⁷及びＲ⁸は両方ともフェニルである）、例えば次式：の化合物は、３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）として本明細書に命名される。有用性及び投与Ａ．有用性本発明の化合物は第Ｘａ因子及び第IIａ因子のインヒビターであり、それゆえ凝固カスケードにおける第Ｘａ因子及び第IIａ因子の役割に基づく血栓活性を特徴とする病状を治療することにおいて抗凝固剤として役立つ（先の発明の背景を参照のこと）。本化合物の第１の適用は、心筋梗塞後の長期の危険についての予防である。更なる適用は、整形外科的手術後の深静脈血栓症(DVT)の予防又は一過性脳虚血発作後の選択された患者の予防である。本発明の化合物は、DVT又は他のタイプの外科的介入、例えば冠状動脈バイパス移植及び経皮経管腔的冠状脈形成のようなクマジン（coumadin）が現在用いられる適用にも役立つ。本化合物は、急性前骨髄球性白血病に関連する血栓症合併症、糖尿病、多発性骨髄腫、敗血症性ショックに関連する散在性の脈管内凝固、電撃性紫斑病関連の感染、成人呼吸促進症候群、不安定狭心症、及び大動脈弁又は脈管プロテーゼに関連する血栓合併症の治療にも役立つ。本化合物は、血栓の病気の診断に、特にその病気を進行させる危険の高い患者においても役立つ。更に、本発明の化合物は、凝固カスケードにおいて第Ｘａ因子又は第IIａ因子を阻害するための試験管内診断試薬として役立つ。Ｂ．テスト第Ｘａ因子又は第IIａ因子への本発明の化合物の阻害効果を証明するのに用いられる最初のバイオアッセイは、セリンプロテアーゼ、テストされるべき本発明の化合物、基質及び緩衝液のみを含む簡単なクロマトグラフィーアッセイである（例えばThrombosis Res ．（1979）Vol.16，pp.245〜254 を参照のこと）。例えば、その最初のバイオアッセイにおいて、４つの組織のヒトセリンプロテアーゼ、即ち遊離第Ｘａ因子、プロトロンビナーゼ、トロンビン（第IIａ因子）及び組織プラスミノーゲンアクティベーター(tpA)を用いることができる。tPAについてのアッセイは、フィブリン溶解過程の阻害において不要な副作用を証明するために、以前にうまく用いられている（例えばJ.Med.Chem．(1993)，Vol.36，pp.314〜319 を参照のこと）。第Ｘａ因子を阻害することにおける本発明の化合物の有用性を証明するのに役立つ他のバイオアッセイは、クエン酸加の血漿中の遊離第Ｘａ因子に対する本化合物の能力を証明する。例えば、本発明の化合物の抗凝固効力は、プロトロンビン時間（PT）アッセイ又は活性化部分的トロンボプラスチン時間（aPTT）アッセイのいずれかを用いてテストされ、他方本化合物の選択性はトロンビンクロッティング時間(TCT)アッセイで検査されよう。クエン酸加の血漿中の遊離第Ｘａ因子についてのKiでの、最初の酵素アッセイにおけるKiの相関は、他の血漿構成物と相互作用し、又はそれによって不活性化される化合物に対してスクリーニングされよう。PTの延長とのKiの相関は、遊離第Ｘａ因子阻害アッセイにおける能力が臨床的凝固アッセイにおける能力に変わることの必要な試験管内の証明である。更に、クエン酸加の血漿中のPTの延長は、後の薬力学的研究における作用の持続を測定するのに用いることができる。本発明の化合物の活性を証明するためのアッセイに基づく更なる情報については、R.Lottenbergら(Methods in Enzymology (1981)，Vol.80，pp.341〜361)、及びH.Ohnoら(Thrombosis Research (1980)，Vol.19，pp.579〜588)を参照のこと。Ｃ．一般的な投与純粋な形態又は適切な医薬組成物の形態における本発明の化合物又はその医薬として許容される塩の投与は、同様の有用性を供するための投与又は薬剤の許容される態様のいずれかによって行われ得る。これにより、投与は、好ましくは正確な投与量の単一投与に適した単位投与形態において、固体、半固体、凍結乾燥粉体、又は液体投与形態、例えば錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等の形態で、例えば経口的に、鼻に、非経口的に、局所的に、経皮的に、又は直腸に行うことができる。その組成物は、慣用的な医薬担体又は賦形剤及び活性剤としての本発明の化合物を含むであろうし、更に他の医療剤、医薬剤、担体、アジュバント等を含み得る。一般に、意図する投与の態様により、医薬として許容される組成物は、約１重量％〜約99重量％の本発明の化合物又はその医薬として許容される塩、及び99重量％〜１重量％の適切な医薬賦形剤を含むであろう。好ましくは、本組成物は、その残りが適切な医薬賦形剤である約５重量％〜約75重量％の本発明の化合物又はその医薬として許容される塩であろう。投与の好ましい経路は、治療されるべき病状の激しさの程度に従って調整され得る便利な毎日の投与管理を用いる、経口投与である。このような経口投与のために、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬として許容される組成物は、通常用いられる賦形剤のいずれか、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、プレゼラチン化スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、及び没食子酸プロピル等を組み込むことにより形成される。好ましくは、上述の組成物は、カプセル、カプレット（caplet）又は錠剤の形態をとり、それゆえ希釈剤、例えばラクトース、スクロース、及びリン酸二カルシウム等；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム(croscar mellose sodium)又はその誘導体；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム等；及びバインダー、例えばスターチ、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、及びセルロースエーテル誘導体も含むであろう。本発明の化合物又はその医薬として許容される塩は、例えばポリオキシエチレングリコール及びポリエチレングリコール(PEG)、例えばPEG1000(96％)及びPEG4 000(４％)をゆっくり溶かす担体中に配置された例えば約 0.5％〜約50％の活性成分を用いて、坐剤に製剤化することもできる。液体の医薬として投与可能な組成物は、例えば本発明の化合物（約 0.5％〜約 20％）又はその医薬として許容される塩、及び任意の医薬的アジュバントを、担体、例えば水、塩類溶液、デキストロース水溶液、グリセロール、及びエタノール等中に溶かし、又は分散等することによって、調製することができる。必要に応じて、本発明の医薬組成物は、少量の補助物質、例えば湿潤又は乳化剤、pH緩衝剤、酸化防止剤等、例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等も含み得る。上述の投与形態を調製する実際の方法は当業者に周知であるか、又は明らかであろう；例えばRemington's Pharmaceutical Sciences 、第18版(Mack Publishi ng Company，Easton，Pennsylvania，1990)。投与されるべき組成物は、いずれの場においても本発明の技術に従って第Ｘａ因子の阻害により緩和される病状の治療のための治療に有効な量の本発明の化合物又はその医薬として許容される塩を含む。本発明の化合物又はその医薬として許容される塩は、用いられる特定の化合物の活性、本化合物の代謝安定性及び作用の長さ、体重、全般的な健康度、性別、日常の飲食物、投与の態様及び時間、排泄の比率、薬剤の組合せ、特定の病状の激しさ、並びに治療を受けるホストを含む種々の因子によって種々であろう。一般に、治療に有効な毎日の投与量は、１日当り体重１kg当り約0.14mg〜約14.3mg 、好ましくは１日当り体重１kg当り約 0.7mg〜約10mg、そして最も好ましくは１日当り体重１kg当り約 1.4mg〜約 7.2mgの本発明の化合物又はその医薬として許容される塩である。例えば、70kgのヒトへの投与のためには、その投与範囲は１日当り約10mg〜約 1.0ｇ、好ましくは１日当り約50mg〜約 700mg、そして最も好ましくは１日当り約 100mg〜約 500mgの本発明の化合物であろう。好ましい実施形態上述の発明の概要に記載された本発明の化合物の中で、いくつかの群の化合物が好ましい。１つの好ましい群は、式(Ｉ)(式中、Ｒ¹は−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹又は −C(NH)N(H)C(O)OR¹¹であり；Ｒ²及びＲ³は各々水素であり；Ｒ⁴は−C(NH)NH₂ ，−C(NH)N(H)OR¹¹又は−C(NH)N(H)C(O)OR¹¹であり；Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立して、水素、ハロ、又は低級アルキルであり；そしてＲ¹¹は水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルである)から選択される化合物の群である。この化合物の群の中で、好ましいサブグループは、Ｒ¹及びＲ⁴が各々−C(NH)N H₂であり、そしてＲ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹及びＲ¹⁰が独立して水素又はハロであるこれらの化合物である。この化合物のサブグループの中で、好ましい化合物のクラスは、Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹及びＲ¹⁰が各々クロロであるこれらの化合物である。このサブグループの好ましい化合物は、３，３′−〔（１，２−ジヒドロ−２ −オキソ−４，５，６，７−テトラクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３ −ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）である。他の好ましい化合物の群は、式（III）(式中、Ｒ¹が−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H) OR¹¹又は−C(NH)C(H)C(O)OR¹¹であり；Ｒ²及びＲ³が独立して、水素、低級アルキル又は−OR¹¹であり；Ｒ⁴は水素、−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹，−C(NH)C(H )C(O)OR¹¹、又は−C(O)N(R¹¹)R¹²であり；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、水素、低級アルキル、−N(R¹¹)R¹²又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び−N(R¹¹)R¹²からなる群から選択される１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；そしてＲ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルである）から選択される化合物の群である。この化合物の群の中で、好ましい化合物のサブグループは、Ｒ¹が−C(NH)NH₂ であり；Ｒ²及びＲ³が独立して、水素又は−OR¹¹であり；Ｒ⁴が−C(NH)NH₂又は −C(O)N(R¹¹)R¹²であり；Ｒ⁷及びＲ⁸が独立して、水素、低級アルキル又は（任意に、−OR¹¹及び−N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）フェニルであり；そしてＲ¹¹及びＲ¹²が独立して、水素又は低級アルキルであるものである。この化合物のサブグループの中で、好ましい化合物のクラスは、Ｒ¹及びＲ⁴が両方とも−C(NH)NH₂であり；Ｒ²及びＲ³が両方水素であり；Ｒ⁷及びＲ⁸が独立して、任意に−OR¹¹又は−N(R¹¹)R¹²によって置換されたフェニルであり；そしてＲ¹¹及びＲ¹²が独立して水素又は低級アルキルであるクラスである。この化合物のクラスの中で、好ましいサブクラスは、Ｒ⁷及びＲ⁸が両方フェニルである化合物のサブクラスである。この化合物のサブクラスの中で、好ましい化合物は、３，３′−〔（２，３− ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）である。このクラスからの他の好ましい化合物のサブクラスは、Ｒ⁷がフェニルであり；そしてＲ⁸が４−ジメチルアミノフェニルである化合物のサブクラスである。この化合物のサブクラスの中で、好ましい化合物は、３，３′−〔〔２，３− ジヒドロ−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）である。他の好ましい化合物のグループは、式(IV)(式中、Ｒ¹及びＲ⁴は両方とも−C(N H)NH₂であり；Ｒ²及びＲ³は独立して、水素又は−OR¹¹であり；Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹ は独立して水素、低級アルキル又は（任意に、−OR¹¹及び−N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）フェニルであり；そしてＲ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素又は低級アルキルである)から選択されるグループである。この化合物のグループの中で、好ましい化合物のサブグループは、Ｒ¹及びＲ⁴ が両方とも−C(NH)NH₂であり；Ｒ²及びＲ³が両方とも水素であり；Ｒ⁷及びＲ⁸が両方ともフェニルであり；そしてＲ⁹が水素であるサブグループである。このサブグループの好ましい化合物は、７−〔〔３−〔４−（アミジノ）ベンジル〕−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２ −オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕−ナフタレン−２−カルボキシイミダミド及び７−〔〔３−〔３−（アミジノ）ベンジル〕−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕ナフタレン−２−カルボキシイミダミドである。他の好ましい化合物の群は、式(Ｖ)(式中、Ｒ¹及びＲ⁴は両方とも−C(NH)NH₂ であり；Ｒ²及びＲ³は独立して、水素又は−OR¹¹であり；Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹及びＲ¹ ⁰ は、独立して、水素、低級アルキル又は（任意に、−OR¹¹及び−N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）フェニルであり；そしてＲ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素又は低級アルキルである)から選択されるグループである。このグループの中で、好ましい化合物のサブグループは、Ｒ¹及びＲ⁴が両方とも−C(NH)NH₂であり；Ｒ²及びＲ³が両方とも水素であり；Ｒ⁷及びＲ⁸が両方ともフェニルであり；そしてＲ⁹及びＲ¹⁰が両方とも水素であるサブグループである。このサブグループの好ましい化合物は、７，７′−〔〔２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕ビス（ナフタレン−２−カルボキシイミダミド）である。本発明の化合物の調製便利さの問題として、以下の本発明の化合物の調製の記載は、式（III）の化合物の調製に関し、同様の試薬及び反応条件を本発明の他の化合物を製造するのに用いることができる。Ａ．出発材料式（Ｂ）の化合物は、本発明の化合物の調製における出発材料であり、市販されるか又は当業者に周知である方法に従って調製することができ、又は次の反応スキーム１〔式中、Ｒ¹¹及びＲ¹⁵は、独立して、水素又はアリールメチル（ここでそのアリール基はシアノ基により置換され、任意に、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹) R¹²，−N(R¹¹)R¹²，−N(H)C(O)R¹¹又は−N(H)S(O)₂R¹¹からなる群から選択される１又は複数の置換基により置換され、ここでＲ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルである）である〕：に示されるように調製することができる。式（Ａ）の化合物は、例えばAldrich Chemical Co.，Inc.から市販されており、又は当業者に周知である方法により調製することができる。一般に、式（Ｂ）の化合物は、塩基性条件、例えば標準条件下でトリエチルアミンを利用する条件下で、式（Ａ）の化合物をCOCl₂(ホスゲン)又はホスゲン等価物と反応させて中間体〔R¹¹-N(H)＝Ｃ＝Ｏ〕を形成し、次にそれを標準条件下で式R¹⁵-NH₂の化合物と反応させて式（Ｂ）の化合物を形成することにより調製される。Ｂ．中間体１．式（Da）の化合物は本発明の化合物の調製における中間体である。それらは、以下の反応スキーム２〔式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び−N(R¹¹)R¹²(式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルである)からなる群から選択される１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；そしてＲ¹¹及びＲ¹⁵は独立して、水素又はアリールメチル（ここで、そのアリール基はシアノにより置換され、任意にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²， −N(R¹¹)R¹²，−N(H)C(O)R¹¹又は−N(H)S(O)₂R¹¹（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルである）により置換される）である〕：に示されるように、式（Ｃ）及び式（Ｂ）の化合物から調製される。式（Ｃ）の化合物は市販されるか、又は当業者に周知である方法に従ってアルデヒドのような適切な化合物から調製することができる。一般に、式（Da）の化合物は、酸性条件、例えば酢酸の還流下で、式（Ｃ）の化合物を式（Ｂ）の化合物と反応させることによって調製される。次に式（Da）の化合物は、結晶化又はクロマトグラフィーのような普通の技術によって反応混合物から単離される。２．式（Fa）の化合物も本発明の化合物の調製における中間体である。それらは、以下の反応スキーム３〔式中、Ｘはクロロ、ブロモ又はイオドであり；Ｒ²は水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，−N(R¹¹)R¹²，−N(H)C(O)R¹¹又は−N(H)S(O)₂R¹¹ であり；Ｒ³は水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、又は −OR¹¹であり；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、−OR¹¹、低級アルキル、低級ハロアルキル及び−N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；ここでＲ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルである〕：に示されるように式（Db）及び式（Ｅ）の化合物から調製される。式（Db）の化合物は、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵が水素である式（Da）の化合物のために、上述の反応スキーム２に記載される方法に従って、又は当業者に周知である方法によって調製することができる。式（Ｅ）の化合物は市販されるか、又は当業者に周知である方法によって調製される。一般に、式（Fa）の化合物は、式（Fa）の化合物を調製するための標準条件下で、式（Db）の化合物を、２又はそれ超のモル当量の式（Ｅ）の化合物と反応させることによって調製される。次に、式（Fa）の化合物は、結晶化又はクロマトグラフィーのような普通の技術によって、反応混合物から単離される。３．式（Ｌ）の化合物は、本発明の化合物の調製における中間体でもある。それらは、以下の反応スキーム４〔式中、Ｘは、ブロモ、クロロ又はイオドであり；Ｒ²は水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、−OR¹¹，−C (O)OR¹¹，−N(R¹¹)R¹²，−N(H)C(O)R¹¹又は−N(H)S(O)₂R¹であり；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹) R¹²、又は（任意に、ハロ、−OR¹¹、低級アルキル、低級ハロアルキル及び−N(R¹¹ )R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり、ここでＲ¹¹及びＲ¹²各々は、独立して、水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルであり；そして各々のＲ¹⁶は低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルである〕：に示されるように調製される。式（Db）の化合物は、上述の反応スキーム２に記載される方法に従って、又は当業者に周知である方法によって調製することができる。式（Ｇ）及び式（Ｅ）の化合物は、市販されるか、又は当業者に周知である方法によって調製することができる。一般に、式（Ｌ）の化合物は、最初に、標準的アルキル化条件下、例えば約20 ℃〜約50℃の間の温度、好ましくは約50℃の温度で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で非プロトン溶媒中で、標準的なアルキル化条件下で、式（Db）の化合物を制限試薬としての式（Ｇ）の化合物で処理して式（Ｊ）の化合物を生成することによって調製される。次に式（Ｈ）の化合物は、同様のアルキル化条件下で１モル等量の式（Ｅ）の化合物で処理して式（Ｊ）の化合物を生成する。次に式（Ｊ）の化合物は標準塩基性加水分解条件下で加水分解されて式（Ｋ）の化合物を生成し、次に標準条件下で適切なアミンで処理して式（Ｌ）の化合物を生成する。Ｃ．本発明の化合物の調製以下の反応スキームは、本発明の化合物、特に発明の概要において上述された式（III）の化合物の調製を詳説するが、同様の試薬及び反応条件は、他の式の化合物を調製するのに用いることができる。式（IIIａ）の化合物は本発明の化合物であり、以下の反応スキーム５（式中、Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁷及びＲ⁸は発明の概要において上述されるのと同じである）：に記載されるように調製される。式（Fa）の化合物は、式（Fa）の化合物についての上述の方法に従って調製することができる。一般に、式（IIIａ）の化合物は、最初に式（Fa）の化合物を低級アルカノール、好ましくはエタノール中に溶かし、次にその溶液を一晩、約０℃で無水無機酸、好ましくは HClで処理することによって調製される。次に溶媒を除去し、その結果生じた残留物を新しい低級アルカノール、好ましくはエタノール中に溶かす。次にその結果生じた溶液を約１〜約５時間、周囲の温度と 100℃との間の温度で無水アンモニアで処理する。上述の反応は、高圧ガラスチューブ及び容器内で行われる。次に式（IIIａ）の化合物は、普通の技術によって、反応混合物から単離される。以下の反応スキームにおいて、本発明の化合物である式（IIIｂ）の化合物は、反応スキーム６（式中、Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁷及びＲ⁸は本発の概要において上述される通りである）：に示されるように式（Ｌ）の化合物から同様に調製される。式（Ｌ）の化合物は、反応スキーム４において上述される方法に従って調製することができる。式（IIIａ）及び（IIIｂ）〔式中、Ｒ⁷又はＲ⁸は−C(O)OR¹¹（式中、Ｒ¹¹は低級アルキルである）〕の化合物は、更に加水分解して、Ｒ⁷又はＲ⁸が−C(O)OR¹¹ （式中、Ｒ¹¹は水素である）である本発明の化合物を形成する。このような化合物は、更にアミド化されてＲ⁷及びＲ⁸が−C(O)N(R¹¹)R¹²(式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルである)である本発明の化合物を形成することができる。式（IIIａ）及び（IIIｂ）の化合物は、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物で、又は酸無水物もしくは等価物で更に処理して、Ｒ¹及びＲ⁴が−C(NH)N(H)C(O )R¹¹である本発明の化合物を形成する。あるいは、式（IIIａ）及び（IIIｂ）の化合物は、カルバモイルクロライド又はそれらの等価物で処理して、Ｒ¹及びＲ⁴ が−C(NH)N(H)C(O)OR¹¹である本発明の化合物を形成することができる。Ｒ¹又はＲ⁴が−C(NH)N(H)OR¹¹である（発明の概要における上述の）本発明の化合物は、塩基性条件下、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、上述の式(Fa)，(Fb)，(Ｊ)，（Ｋ）及び（Ｌ）の化合物を、式 R¹¹ONH₂(式中、Ｒ¹¹は発明の概要において上述される通りである)のヒドロキシルアミンで処理することにより調製される。要約すると、式（III）の化合物の調製により先に詳説される本発明の化合物は、（１）式（Ｃ）の化合物を式（Ｂ）の化合物で処理して式（Da）の化合物を生成し；又は（２）式（Db）の化合物を式（Ｅ）の化合物で処理して式（Fa）の化合物を生成し；又は（３）式（Db）の化合物を式（Ｇ）の化合物で処理して式（Ｈ）の化合物を生成し；次に式（Ｈ）の化合物を式（Ｅ）の化合物で処理して式（Ｊ）の化合物を生成し；そして次に式（Ｊ）の化合物を処理して式（Ｋ）の化合物を生成し；そして次に式（Ｋ）の化合物を処理して式（Ｌ）の化合物を生成し；そして（４）式(Da)，(Ｌ)，（Fa）又は（Fb）の化合物を処理して式（III）の化合物を形成することによって調製される。更に、遊離塩基形態又は遊離酸形態で存在する本発明の全ての化合物は、適切な無機酸又は有機酸での処理により、又は当業者に周知である方法による適切な無機又は有機塩基により、それらの医薬として許容される塩に転化することができる。本発明の化合物の塩は、周知の方法により、遊離塩基形態もしくは遊離酸形態又は他の塩にも転化することができる。以下の特定の調製物及び実施例は、本発明の実施を助けるための案内として供され、本発明の範囲を限定することを意図したものでない。調製物１４，４′−〔（２−オキソイミダゾリン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）Ａ．０℃におけるジメチルホルムアミド（50mL）中の水素化ナトリウム(2.4ｇ、60mmol)に、イミダゾリン−２−オン(2.6ｇ、30mmol)を加えた。20分、撹拌した後、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（13ｇ、66mmol）を加え、その混合物を周囲温度に温めた。１時間、撹拌した後、その反応物を水に注ぎ、固体を形成した。その固体をろ過して４，４′−〔（２−オキソイミダゾリン−１，３− ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンゾニトリル）を供した。NMR(CDCl₃)7. 65(d，4)，7.4(d，4)，4.45(s，4)，3.2(s，4)ppm Ｂ．同様に、以下の化合物を作った。４，４′−〔（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−オキソピリミジン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）；NMR(CDCl₃) 7.63(d，4)，7.4(d，4)，3.25(m，4)，4.62(s，4)，3.25(m，4)，1.97(m，2)ppm ；３，３′−〔（２−オキソイミダゾリン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）；NMR(CDCl₃)7.6(m，6)，7.47(m，2)，4.45(s，4)，3 .23(s，4)ppm；３，３′−〔（２−オキソ−４，４，５，５−テトラメチルイミダゾリン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル；NMR(CDCl₃)7.62(m， 4)，7.55(d，2)，7.44(t，2)，4.38(s，4)，1.05(s，12)ppm；４，４′−〔（２−オキソ−４，４，５，５−テトラメチルイミダゾリン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル；NMR(CDCl₃)7.65(d， 4)，7.55(d，4)，4.4(s，4)，1.1(s，1 2)ppm；１，３−ビス（３−シアノベンジル）−１，２−ジヒドロ−５−エチル−２− オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、メチルエステル；NMR(CDCl₃)7. 4-7.7(m，8)，5.3(s，2)，5.0(s，2)，3.79(s，3)，2.7(q，2)，1.04(t，3)ppm ；１，３−ビス（３−シアノベンジル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ −イミダゾール−４，５−ジカルボン酸、ジエチルエステル；NMR(CDCl₃)7.6(m ，6)，7.45(m，2)，5.15(s，4)，4.24(q，4)，1.25(t，6)ppm；３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンゾニトリル）；NMR(CDCl₃)7.1-7.6(m，13)，5.0(s，2)，4.87(s，2)，1.95(s，6)ppm；３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４−エチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンゾニトリル）；NMR(CDCl₃)7.5-7.7(m，4)，7.3-7.5(m，6)，7.2(s，1)，7.15(m，2)，5 .02(s，2)，4.83(s，2)，2.3(q，2)，0.95(t，6)ppm；３，３′−〔（４，５−ビス（メチルエチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）；NMR(CDCl₃)7.56(m，2)，7.5(m，8)，5.03(s，4)，2.95(m，2)，1.13( d，12)ppm；３，３′−〔（４，５−ジエチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）；NM R(CDCl₃)7.6(m，2)，7.58(m，8)，4.95(s，4)，2.3(q，4)，1.0(t，6)ppm；及び３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンゾニトリル）；NMR(CDCl₃)7.6(m，2)，7.5(m，8)，4.93(s，4)，1.9(s，6)ppm。調製物２４，４′−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール− １，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）Ａ．ジメチルホルムアミド（50mL）に、２−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール(2.7ｇ、25mmol)、炭酸セシウム（17ｇ、55mmol）、及び４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（10ｇ、50mmol）を加えた。３時間、撹拌した後、その混合物を水に注いだ。その沈殿をろ過して、水で洗浄した。その固体を酢酸エチルに溶かし、乾燥させ（Na₂SO₄）、木炭で処理し、その溶媒を真空で除去して４，４′−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３ −ジイル）ビス−（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）；NMR(CDCl₃)7.85(d， 4)，7.6(d，4)，7.2(m，2)，7.1(m，2)，5.25(s，4)ppm。Ｂ．同様に、以下の化合物を作った。３，３′−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール− １，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）；NMR(CDCl₃)7.6( m，6)，7.48(m，2)，7.07(m，2)，6.89(m，2)，5.15(s，4)ppm；４，４′−〔（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンゾニトリル）； NMR(CDCl₃)7.65(d，4)，7.44(d，2)，7.28(d，2)，6.95(t，1)，6.83(d，1)，6. 75(d，1)，5.4(s，2)，5.18(s，2)，2.3(s，3)ppm；４，４′−〔（１，２−ジヒドロ−４，７−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）；３，３′−〔（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンゾニトリル）； NMR(CDCl₃)7.6(m，4)，7.44(m，2)，6.98(t，2)，6.83(d，1)，6.77(d，1)，5.4 (s，2)，5.18(s，2)，2.33(s，3)ppm；３，３′−〔（１，２−ジヒドロ−４，７−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンゾニトリル）；NMR(CDCl₃)7.6(m，2)，7.45(m，6)，6.72(s，2)，5.43(s，4)，2.33(s，6 )ppm；３，３′−〔（５，６−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンゾニトリル）；３，３′−〔〔２，３−ジヒドロ−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２ −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕ビス−（ベンゾニトリル）；NMR(CDCl₃）7.3-7.6(m，6)，7.24(m，5)，7. 03(m，2)，6.85(d，2)，6.53(d，2)，4.9(s，2)，4.86(s，2)，2.95(s，6)ppm；３，３′−〔〔２，３−ジヒドロ−４，５−ビス（４−メトキシフェニル）− ２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕−ビス（ベンゾニトリル）；７，７′−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ− イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ナフタレン−２− カーボニトリル）；４，４′−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）；３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）；NMR(CD Cl₃)7.4-7.6(m，5)，7.24(m，5)，7.03(m，3)，6.13(s，1)，4.85(s，2)，4.83( s，2)ppm；３，３′−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４，５，６，７−テトラクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンゼン−カルボニトリル）；NMR(CDCl₃)7.6(m，2)，7.48(m，6)，5.6(s，4)pp m；３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ− イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）；及び４，４′−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４，５，６，７−テトラクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンゾ−ニトリル）；NMR(CDCl₃)7.65(m，4)，7.33(m，4)，5.6(s，4)ppm。調製物３４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−オンＡ．酢酸（２mL）に、尿素(0.6ｇ、10mmol)及び２−（４−ジメチル−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエタノン(2.6ｇ、10mmol)を加えた。120℃で２時間撹拌した後、その反応物を周囲の温度まで冷やした。その結果生じた固体をろ過して、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて４−（４ −ジメチルアミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−オンを供した；NMR(CDCl₃)10.98(s，2)，7.5(m，4)， 7.4(m，5)，3.18(s，6)ppm。Ｂ．同様に、次の化合物を作った。４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン；NMR(DMSO-d₆)11.0(s，2)，7.62(d，1)，7.26(d，4)，6.9(d，4 )，3.73(s，6)ppm；２，３−ジヒドロ−４−エチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−オン；NMR(DMSO-d₆)11.02(s，1)，10.98(s，1)，7.4(m，4)，7.3(m，1)，2.5(m，2 )，1.2(t，3)ppm；及び４，５−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン；NMR( DMSO-d₆)9.5(s，2)，2.22(q，4)，1.05(t，6)ppm。調製物４３−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾニトリルＡ．上述の調製物１と同様に、２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−１Ｈ −イミダゾール−２−オン(1.2ｇ、５mmol)をジメチルホルムアミド（20mL）中の３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（0.39ｇ、２mmol）及び水素化ナトリウム（0.18ｇ、５mmol）と反応させて、シリカでのクロマトグラフィーの後に３− 〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール −１−イル）メチル〕ベンゾニトリルを供した；NMR(DMSO-d₆)11.02(s，1)，7.4 (m，4)，7.3(m，2)，7.2(m，7)，4.75(s，2)ppm。Ｂ．同様に、次の化合物を作った。４−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル；NMR(DMSO-d₆)11.02(s，1)，7.67( d，2)，7.4(m，3)，7.2(m，9)，4.75(s，2)ppm。調製物５２−（３−メトキシカルボニルフェニル）メチル−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−オンＡ．50mLの DMF中の２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（4.76ｇ、20mmol）を25mLの DMF中NaH（0.8ｇ、20mmol）の懸濁液に加えた。その懸濁液を周囲の温度で30分撹拌し、次に30分、50℃に加熱した。次に20mLの DMF中のメチル３−ブロモメチルベンゾエート（2.86ｇ、12.5mmol ）の溶液を加え、その反応物を50℃で10分、撹拌した。その混合物を１Ｎの HCl に注ぎ、ろ過して、水で洗浄して乾燥させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー(７：３メチレンクロライド／酢酸エチル中２％ EtOH)により、白色固体として 1.2ｇの３−（３−メトキシカルボニルフェニル）メチル−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−オンを供した。Ｂ．同様に、次の化合物を作った。３−（３−エトキシカルボニルフェニル）メチル−４，５−ジフェニル−１Ｈ −イミダゾール−２−オン；３−（３−フェノキシカルボニルフェニル）メチル−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−オン；及び３−（３−ベンジロキシカルボニルフェニル）メチル−４，５−ジフェニル− １Ｈ−イミダゾール−２−オン。調製物６７−〔〔３−（３−シアノフェニル）メチル−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕ナフタレン− ２−カルボニトリルＡ．上述の調製物２と同様に、３−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾニトリルを７ −（ブロモメチル）−ナフタレン−２− カルボニトリルと反応させて、７−〔〔３−（３−シアノフェニル）メチル−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１− イル〕メチル〕ナフタレン−２−カルボニトリル；NMR(CDCl₃)8.05(s，1)，7.9( d，1)，7.85(d，1)，7.55(m，3)，7.4(m，2)，7.2(m，9)，7.0(m，3)，5.1(s，2 )，4.95(s，2)ppm。Ｂ．同様に、次の化合物を作った。７−〔〔３−（４−シアノフェニル）メチル−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕−ナフタレン −２−カルボニトリル；NMR(CDCl₃)8.05(s，1)，7.85(d，1)，7.8(d，1)，7.55( m，3)，7.45(d，1)，7.4(s，1)，7.2(m，8)，7.0(m，4)，5.1(s，2)，5.0(s，2) ppm；及び３，４−〔〔２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕ビス（ベンゾニトリル）。調製物７３−〔（３−（３−メトキシカルボニルフェニル）メチル−２，３−ジヒドロ −４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾニトリルＡ．上述の調製物２と同様に、２mLの DMF中の（上述の調製物５で調製された）２−（３−メトキシカルボニルフェニル）メチル−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−オン(410mg、1.1mmol)、炭酸セシウム(1.5ｇ) 及び４−メトキシ−３−ブロモメチルベンゾニトリル(0.2ｇ、１mmol)を３時間、周囲の温度で撹拌した。その混合物を50mLの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×50mL）。その酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥させ、そしてエバポレートして、白色固体として0.55ｇの４−メトキシ−３−〔（３−（３−メトキシカルボニルフェニル）メチル−２，３−ジヒドロ−４，５ −ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾニトリルを供した。Ｂ．５mLのMeOH中の上述の形成されたエステル(0.5ｇ)に、５mLの25％ NaOH を加え、その反応物を30分、周囲温度で撹拌した。その反応物を１Ｎの HClでpH ４に酸性にし、酢酸エチルで抽出した（３×50mL）。その酢酸エチル層を乾燥させ、エバポレートして、白色固体として 0.4ｇの酸、４−メトキシ−３−〔（３ −（３−カルボキシフェニル）メチル−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル −２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾニトリルを供した。調製物８３−〔（３−（３−ジメチルアミノカルボニルフェニル）メチル−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾニトリルＡ．５mLの DMF中の上述の調製物７で調製された４−メトキシ−３−〔（３− （３−カルボキシフェニル）メチル−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル− ２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾニトリル（0.39ｇ、0.72mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール(166mg、１mmol)を加え、その反応物を２時間、周囲の温度で撹拌した。ジメチルアミン(THF中２Ｍ溶液の 0.5mL)を加え、その反応物を周囲の温度で10時間、撹拌した。その反応混合物を50mLの１Ｎ HClに注ぎ、EtOAcで抽出した。その有機層を水で洗い、乾燥させ、そしてエバポレートして、白色固体として0.17ｇの４−メトキシ−３− 〔（３−（３−ジメチルアミノカルボニルフェニル）メチル−２，３−ジヒドロ −４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕ベンゾニトリルを供した。実施例１４，４′−〔（２−オキソイミダゾリン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライドＡ．０℃におけるエタノール（20mL）及びメチレンクロライド（20mL）中の４，４′−〔（２−オキソイミダゾリン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス(ベンゾニトリル)(５ｇ、16mmol)に塩酸（ｇ）でバブリングした。その反応容器を密閉して16時間、高圧フラスコ中で撹拌した後、その反応混合物をエーテルに注いで固体を得た。その固体をろ過により収集してエーテルで洗った。その固体にエタノール（40mL）を加え、その混合物を０℃に冷やした。その反応混合物にアンモニアをバブリングした。その反応容器を密封し、４時間、55℃に加熱した後、その混合物を冷やし、エーテルに注いでその固体をろ過により収集した。エタノールからの再結晶化により、４，４′−〔（２−オキソイミダゾリン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライドを供した。高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）による更なる精製を時々必要として最終生成物を供した。この場合において、ジヒドロクロライド塩はしばしばトリフルオロ酢酸(TFA)塩で置換した；NMR(DMSO-d₆)9.3(s，4)，9.0(s，4) ，7.8(d，4)，7.5(d，4)，4.45(s，4)，3.25(s，4)ppm Ｂ．同様に、以下の化合物を作った。３，３′−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール− １，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9.35(s，4)，9.0(s，4)，7.8(s，2)，7.7(m，4)，7.55(t，2 )，7.1(m，2)，7.0(m，2)，5.2(S，4)PPm；４，４′−〔（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9.3(s，4)，9.0(s，4)，7.8(d，4)，7.55(d ，2)，7.35(d，2)，7.0(d，1)，6.9(t，1)，6.75(t，1)，5.43(s，2)，5.22(s， 2)，2.25(s，3)ppm；４，４′−〔（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−オキソピリミジン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9.3(s，4)，9.0(s，4)，7.8(d，4)，7.5(d，2)，4.6(s ，4)，3.25(m，4)，1.9(m，2)ppm；４，４′−〔（１，２−ジヒドロ−４，７−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9.35(s，4)，9.05(s，4)，7.82(d，4) ，7.4(d，2)，6.7(s，2)，5.5(s，4)，2.25(s，6)ppm；３，３′−〔（１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9.3(br，8)，7.6-7.9(m，6)，7.45(d，2)，7 .05(d，1)，6.95(t，1)，6.8(t，1)，5.43(s，2)，5.25(s，2)，2.3(s，3)ppm；３，３′−〔（１，２−ジヒドロ−４，７−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9.35(s，4)，8.95(s，4)，7.2-7.8(m ，8)，6.65(s，2)，5.45(s，2)，5.4(s，2)，2.25(s，3)ppm；３，３′−〔（５，６−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9.38(s，4)，9.05(s，4) ，7.8(s，2)，7.72(m，4)，7.6(t，2)，7.5(s，2)，5.2(s，4)ppm；１，３−ビス〔３−（アミジノ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロ−５−エチル −２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−カルボン酸、メチルエステル、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9.4(s，4)，9.15(s，2)，9.05(s，2)，7.73(m，4)，7.5 8(m，4)，5.25(s，2)，5.1(s，2)，3.7(s，3)，2.75(q，2)，0.97(t，3)ppm；３，３′−〔（４，５−ジエチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9.4(s，4)，9.1(s，4)，7.7(m，4)，7.58(t ，2)，7.44(d，2)，4.95(s，4)，2.35(q，4)，0.9(t，6)ppm；１，３−ビス〔３−（アミジノ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸、ジエチルエステル、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9.35(s，4)，9.05(s，4)，7.7(m，4)，7.58(m，4)，5.2 (m，4)，4.18(q，4)，1.15(t，6)ppm；４，４′−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ− イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.3(s，4)，9.1(s，4)，7.78(d，4)，7.25 (m，10)，7.2(m，4)，4.98(s，4)ppm；３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.35(s，2 )，9.3(s，2)，9.05(s，2)，9.0(s，2)，7.4-7.8(m，9)，7.3(m，9)，6.88(s，1 )，5.03(s，2)，4.97(s，2)ppm；３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.38(s，2)，9.3(s，2)，9.05(s，2 )，9.0(s，2)，7.2-7.8(m，13)，5.01(s，2)，4.9(s，2)，2.0(s，3)ppm；３，３′−〔〔２，３−ジヒドロ−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２ −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕ビス−（ベンズアミジン）、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.3(s，4 )，9.03(s，2)，9.0(s，2)，7.65(m，2)，7.5(m，4)，7.25(m，11)，4.95(s，4) ，3.03(s，6)ppm；３，３′−〔〔２，３−ジヒドロ−４，５−ビス（４−メトキシフェニル）− ２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.3(s，4)，9.03(s，4 )，7.65(d，2)，7.52(m，4)，7.32(d，2)，7.08(d，4)，6.9(d，4)，4.9(s，4) ，3.7(s，6)ppm；７−〔〔３−〔３−（アミジノ）ベンジル〕−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕−ナフタレン −２−カルボキシイミダミド、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.45(s，2)， 9.35(s，2)，9.15(s，2)，9.05(s，2)，8.4(s，1)，8.1(d，1)，7.98(d，1)，7. 8(d，1)，7.66(m，2)，7.55(m，2)，7.45(d，1)，7.35(d，1)，7.2(m，10)，5.0 5(s，2)，5.0(s，2)ppm；７−〔〔３−〔４−（アミジノ）ベンジル〕−２，３−ジヒドロ −４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕 −ナフタレン−２−カルボキシイミダミド、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆) 9.4(s，2)，9.25(s，2)，9.1(s，2)，9.0(s，2)，8.4(s，1)，8.05(d，1)，7.98 (d，1)，7.75(m，3)，7.65(s，1)，7.4(d，1)，7.2(m，12)，5.05(s，2)，5.0(s ，2)ppm；７，７′−〔〔２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ− イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕ビス（ナフタレン−２−カルボキシイミダミド、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.4(s，4)，9.1(s，4) ，8.4(s，2)，8.1(d，2)，8.0(d，2)，7.8(d，2)，7.68(s，2)，7.45(d，2)，7. 2(m，10)，5.1(s，4)ppm；３，３′−〔〔２，３−ジヒドロ−４−エチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆）9.36(s，2)，9.3(s，2)，9.05(s， 2)，9.0(s，2)，7.78(s，1)，7.75(d，1)，7.4-7.7(m，5)，7.37(m，3)，7.23(m ，3)，5.02(s，2)，4.85(s，2)，2.35(q，2)，0.92(t，3)ppm；３，３′−〔〔４，５−ビス（メチルエチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.38(s，4)，9.07(s，4)，7.7( m，4)，7.6(t，2)，7.3(m，2)，5.02(s，2)，5.03(s，4)，3.0(m，2)，1.1(d，1 2)ppm；３，４′−〔〔２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ− イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.3(s，2)，9.28(s，2)，9.0(s，4)，7.73(d ，2)，7.66(d，1)，7.5(m，2)，7.25(m，9)，7.18(m，4)，4.98(s，2)，4.95(s ，2)ppm；３，３′−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４，５，６，７−テトラクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9.38(s，4)，9.1(s，4) ，7.7(m，4)，7.6(m，4)，5.58(s，4)ppm；４，４′−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４，５，６，７−テトラクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9.20(s，4)，8.80(s，4) ，7.80(d，4)，7.40(d，4)，5.60(d，4)ppm；３−〔（３−（（３−アミノカルボニル）フェニル）メチル−２，３−ジヒドロ−４−エチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩；３−〔（３−（（３−アミノカルボニル）フェニル）メチル−２，３−ジヒドロ−５−エチル−２−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩；３−〔（３−（（３−アミノカルボニル）フェニル）メチル−２，３−ジヒドロ−４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール −１−イル）−メチル）ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩；３−〔（３−（３−アミジノ−６−ヒドロキシ）ベンジル−２，３−ジヒドロ −４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル〕ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.20(s，2)，9.15(s，2) ，9.00(s，2)，8.70(s，2)，6.90-7.60(m，17)，4.80(s，2)，5.00(s，2)ppm；３−〔（３−（３−アミジノ−６−メトキシ）ベンジル−２，３−ジヒドロ− ４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル〕ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.30(s，2)，9.20(s，2)， 8.90(s，2)，8.80(s，2)，7.00-7.70(m，17)，5.00(s，2)，4.90(s，2)，3.70(s ，3)ppm；４，４′−ビス（メトキシ）−３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス−（ベンズアミジン）、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.20(s，4) ，8.80(s，4)，7.10-7.70(m，16)，4.80(s，4)，3.70(s，3)ppm；４，４′−ビス（ヒドロキシ）−３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４，５− ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）−ビス（メチレン）〕ビス−（ベンズアミジン）、トリフルオロ酢酸塩；NMR(DMSO-d₆)10.90( s，2)，9.10(s，4)，8.80(s，4)，6.90-7.60(m，16)，4.80(s，4)ppm；３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）；NM R(DMSO-d₆)9.40(s，4)，9.20(s，4)，7.40-7.80(m，8)，4.90(s，4)，1.90(s，6 )ppm；３，３′−〔（４，４，７，７−テトラメチル−２−オキソ−１，３−ジアザヘプタ−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）；m.p ．247-249℃；３，３′−〔（２−オキソ−１，３−ジアザヘプタ−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）；NMR(DMSO-d₆)9.40(br，8)，7.40-7.80(m ，8)，4.50(s，4)，3.20(br，4)，1.60(b，4)ppm；m.p．109-111℃；４，４′−〔（２−オキソ−１，３−ジアザペンタ−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）；NMR(DMSO-d₆)9.30(s，4)， 9.20(s，4)，7.80(d，4)，7.60(d，4)，4.30(s，4)，3.20(br，4)，1.60(br，4) ppm；及び４−メトキシ−３−〔（３−（３−ジメチルアミノカルボニルフェニル）メチル−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール −１−イル）メチル〕ベゾニトリル；NMR(DMSO-d₆)9.25(s，4)，8.80(s，4)，7. 00-7.70(m，17)，4.80(s，2)，4.82(s，2)，3.70(s，6)。実施例２４，４′−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール− １，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）、メタンスルホン酸塩Ａ．上述の実施例１と同様に、４，４′−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ −１−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンゾニトリル）(1.6ｇ、4.4mmol)を塩酸及びアンモニアエタノール液と連続的に反応させた。その結果生じた固体を水に溶かし、水酸化ナトリウム(aq.)で遊離塩基化した。その固体をろ過により収集し、メタノールに溶かした。その溶液にメタンスルホン酸を加え（１：１等量／アミジン）、次に結晶化するまでエーテルを加えた。その結晶をろ過により収集し、乾燥させて４，４′−〔（１，２− ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）、メタンスルホン酸塩を供した；NMR(DMSO-d₆ )9.3(s，4)，9.0(s，4)，7.8(d，4)，7.55(d，4)，7.1(m，2)，7.0(m，2)，5.2 2(s，4)，2.5(s，6)ppm。Ｂ．同様に、以下の化合物を作った。３，３′−〔（２−オキソイミダゾリン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）］ビス（ベンズアミジン）、ジヒドロクロライド；NMR(DMSO-d₆)9. 35(s，4)，9.05(s，4)，7.7(m，4)，7.6(d，4)，4.42(s，4)，3.25(s，4)，2.5( s，6)ppm；３，３′−〔（２−オキソ−４，４，５，５−テトラメチルイミダゾリン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）、メタンスルホン酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.25(s，4)，8.9(s，4)，7.73(s，2)，7.65(m，4)，7.5(t，2) ，4.35(s，4)，2.55(s，6)，1.0(s，12)ppm；４，４′−〔（２−オキソ−４，４，５，５−テトラメチルイミダゾリン−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）、メタンスルホン酸塩；及び３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ− イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）、メタンスルホン酸塩；NMR(DMSO-d₆)9.25(s，4)，8.98(s，4)，7.65(d，2)，7. 5(m，4)，7.1-7.3(m，12)，4.95(s，4)，2.5(s，6)ppm。実施例３３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４−エチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）、トリフルオロ酢酸塩 50％の水酸化ナトリウム水溶液に、１，３−ビス〔３−（アミジノ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロ−５−エチル２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、メチルエステル、ジヒドロクロライド（0.20ｇ、0.46mmol）を加えた。 30分、撹拌した後、二酸化炭素（ｇ）をその溶液を通してバブリングして、過剰な塩酸塩を中和し、メタノール（１mL）を加えた。その固体をろ過により除去して、そのろ液を真空で濃縮した。３Ｎの塩酸（aq）でpHを６に調節した後、その材料を高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）により精製して３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４−エチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール− １，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）、トリフルオロ酢酸塩を供した；NMR(DMSO-d₆)9.4(s，4)，9.35(s，4)，7.65(d，2)，7.4〜7.9(m ，8)，6.35(s，1)，4.95(s，2)，4.9(s，2)，2.3(q，2)，1.05(t，3)ppm 実施例４１，３−ビス〔３−（アミジノ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸、ジヒドロクロライド０℃におけるメタノール（１mL）／水（１mL）中の１，３−ビス〔３−（アミジノ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸、ジエチルエステル、ジヒドロクロライド(0.1ｇ、0.20mmol) に、50％水酸化ナトリウム水溶液（２mL）を加えた。２時間、撹拌した後、その pHを３Ｎ塩酸（aq）で１に調節した。その結果生じた材料をろ過して、真空下で乾燥させて１，３−ビス〔３−（アミジノ）ベンジル〕−１，２−ジヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸、ジヒドロクロライドを供した；NMR(DMSO-d₆)9.35(s，4)，9.0(s，4)，7.7(m，4)，7.58(m，4)，5.35(s ，4)ppm。実施例５本実施例は、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩、例えば３，３ ′−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４，５，６，７−テトラクロロ−１Ｈ −ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）を含む経口投与のための代表的な医薬組成物の調製を示す。Ａ．成分％ wt.／wt．本発明の化合物 20.0％ラクトース 79.5％ステアリン酸マグネシウム 0.5％上述の成分を混合し、各々 100mgを含む硬質−シェルゼラチンカプセル内に分散させる。１つのカプセルは１日の全投与量に適するだろう。Ｂ．成分％ wt.／wt．本発明の化合物 20.0％ステアリン酸マグネシウム 0.9％デンプン 8.6％ラクトース 79.6％ PVP(ポリビニルピロリドン) 0.9％ステアリン酸マグネシウムを除く上述の成分を組み合わせ、粒化液として水を用いて粒状化する。次にその製剤を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合させて、そして適切な錠剤化機で錠剤に成形する。Ｃ．成分本発明の化合物 0.1ｇプロピレングリコール 20.0ｇポリエチレングリコール400 20.0ｇポリソルベート80 1.0ｇ水 q.s.100mL 本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 400及びポリソルベート80中に溶かす。次に撹拌しながら十分な量の水を加えて 100mLの溶液を供し、ろ過して瓶詰めにする。Ｄ．成分％ wt.／wt．本発明の化合物 20.0％ピーナッツ油 78.0％ span 60 2.0％上述の成分を溶かして混合し、軟質弾性カプセルに充填する。Ｅ．成分％ wt.／wt．本発明の化合物 1.0％メチル又はカルボキシメチルセルロース 2.0％ 0.9％塩類溶液 q.s.100mL 本発明の化合物をセルロース／塩類溶液中に溶かし、ろ過して、そして使用のために瓶詰めにする。実施例６本実施例は、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩、例えば３，３ ′−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）を含む非経口投与のための代表的な医薬製剤の調製を示す。成分本発明の化合物 0.02ｇプロピレングリコール 20.0ｇポリエチレングリコール400 20.0ｇポリソルベート80 1.0ｇ 0.9％塩類溶液 q.s.100mL 本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール 400及びポリソルベート80に溶かす。次に撹拌しながら十分な量の 0.9％塩類溶液を加えて 100mLのI.V.溶液を供し、それを 0.2μ膜フィルターでろ過して滅菌条件下で包装する。実施例７本実施例は、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩、例えば３，３ ′−〔〔２，３−ジヒドロ−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−オキソ −５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）を含む坐剤中の代表的な医薬組成物の調製を示す。成分％ wt.／wt．本発明の化合物 1.0％ポリエチレングリコール1000 74.5％ポリエチレングリコール4000 24.5％その成分を一緒に溶かしてスチームバス上で混合し、 2.5ｇの全量を含む鋳型に注ぐ。実施例８本実施例は、本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩、例えば７− 〔〔３−〔４−（アミジノ）ベンジル〕−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕−ナフタレン−２− カルボキシイミダミドを含む吸入剤のための代表的な医薬製剤の調製を示す。成分％ wt.／wt．本発明の微粉化化合物 1.0％微粉化ラクトース 99.0％その成分を粉砕して混合し、投与ポンプを備えた注入器に充填する。実施例９本実施例は、本発明の化合物、又はその医薬として許容される塩、例えば７− 〔〔３−〔３−（アミジノ）ベンジル〕−２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール− １−イル〕メチル〕−ナフタレン−２−カルボキシイミダミドを含む霧状形態における代表的な医薬組成物の調製を示す。成分％ wt.／wt．本発明の化合物 0.005％水 89.995％エタノール 10.000％本発明の化合物をエタノール中にて溶かし、水と混ぜあわせる。次のその製剤を投与ポンプを備えた噴霧器内に充填する。実施例10 本実施例は、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩、例えば７，７ ′−(〔２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス(メチレン))ビス（ナフタレン−２−カルボキシイミダミド）を含むエアロゾル形態における代表的な医薬製剤の調製を示す。成分％ wt.／wt．本発明の化合物 0.10％推進剤11／12 98.90％オレイン酸 1.00％本発明の化合物をオレイン酸及び推進剤中に分散させる。次にその結果生じた混合液を計量バルブを備えたエアロゾル容器に注ぐ。実施例11 （第Ｘａ因子及びトロンビンのための試験管内アッセイ）本アッセイは、第Ｘａ因子、トロンビン及び組織プラスミノーゲンアクティベーターに対する本発明の化合物の活性を示す。その活性は、その酵素によるｐ− ニトロアニリドの開裂の最初の比率として決定した。その開裂生成物であるｐ− ニトロアニリンは、9920Ｍ^-1cm^-1のモル吸光係数で 405nmで吸収する。試薬及び溶液ジメチルスルホキシド(DMSO)(Baker分析グレード)アッセイ緩衝液： 50mM Tris HCl、150mM NaCl、2.5mM CaCl₂、及び 0.1％ポリエチレングリコール6000、pH 7.5 酵素（Enzyme Research Lab.）：１．ヒト第Ｘａ因子保存溶液：−80℃で保存されたアッセイ緩衝液 0.281mg／ mL（作業液（２×）：使用前に調製されたアッセイ緩衝液中 106ng／mL又は２nM ）２．ヒトトロンビン保存溶液：−80℃で保存（作業液（２×）：使用前に調製されたアッセイ緩衝液中1200ng／mL又は40nM）３．ヒト組織プラスミノーゲンアクティベーター(tpA)(２鎖、Sigma)保存溶液：−80℃で保存された１mg／mL（作業液（２×）：使用前に調製されたアッセイ緩衝液中1361ng／mL）色原基質（Pharmacia Hepar Inc.）：１．S2222（FXaアッセイ）保存溶液：４℃で保存したdH₂O中６mM（作業液（４ ×）：アッセイ緩衝液中 656μＭ）。２．S2302（トロンビンアッセイ）保存溶液：４℃で保存したdH₂O中10mM（作業液（４×）：アッセイ緩衝液中1200μＭ）。３．S2288（tPAアッセイ）保存溶液：４℃で保存したdH₂O中10mM（作業液（４ ×）：アッセイ緩衝液中1484μＭ）。（全ての基質作業液はアッセイ５日目に調製した。）標準インヒビター化合物阻害液： −20℃で保存したDMSO中５mM テスト化合物（本発明の化合物）保存溶液 −20℃で保存したDMSO中10mM アッセイ手順 200μｌの全量で96−ウェルマイクロタイタープレートでアッセイを行った。次の濃度：（１）１nM第Ｘａ因子及び 164μＭ S2222；（２）20nMトロンビン及び 300μＭ S2302；及び（３）10nM tPA及び 371μＭ S2288における標準インヒビター又はテスト化合物並びに酵素及び基質の存在又は欠如下で、50mM Tris HC l、150mM NaCl、2.5mM CaCl₂、0.1％ポリエチレングリコール6000、pH 7.5の最終濃度でアッセイを行った。そのアッセイにおける標準インヒビター化合物の濃度は、１〜３倍希釈における５μＭ〜 0.621μＭであった。そのアッセイにおけるテスト化合物の濃度は、典型的には、３倍希釈までの10μＭ〜 0.041μＭであった。潜在的なテスト化合物のために、第Ｘａ因子アッセイに用いた濃度を更に 100倍(100nM〜0.41nM）又は1000倍(10nM〜0.041nM)に希釈した。用いた全ての基質濃度は本アッセイ条件下でそれらのKm値に等しい。アッセイは周囲の温度で行った。本アッセイの第１のステップは、DMSO中の10mMテスト化合物保存溶液の調製（潜在的なテスト化合物のために、10mM保存溶液を第Ｘａ因子アッセイのために更に 0.1又は0.01mMに希釈した）と、次に示すような96ディープウェルプレートにおけるBiomek 1000(又はMultiprobe 204)での10mM保存溶液の連続希釈によるテスト化合物作業液（４×）の調製であった。（ａ）アッセイ緩衝液中の10mM保存液１〜250 を、次の２つのステップ１から 100及び１から 2.5で希釈することによって40μＭ作業液を調製し、（ｂ）40μＭ溶液の更に５つの連続的希釈液（１：３）を作る（各々濃度について600μｌ）。本アッセイに全部で６つの希釈したテスト化合物溶液を用いた。標準インヒビター化合物（５mM保存液）又はDMSO（対照）に、テスト化合物について上述されるのと同じ希釈ステップを行った。本アッセイにおける次のステップは、50μｌのテスト化合物作業液(４×)(40 μＭ〜 0.164μＭ)を重複して、Biomek又は MP204でマイクロタイタープレートに分配することである。これに、Biomek又は MP204で、100μｌの酵素作業液（２×）を加えた。その結果生じた溶液を10分間、周囲の温度でインキュベートした。その溶液に、Biomek又は MP204で50μｌの基質作業液（４×）を加えた。酵素の速度を、周囲の温度で、THERMOmaxプレートリーダーで５分間、10秒間隔で 405nmにおいて測定した。 BX 化合物のKiの計算酵素比率を最初の２分の読み取りに基づいて mOD／分として計算した。そのデータを EXCELスプレッドシートで log-logit等式（直線状）又はMorrison等式（非直線状）に適合させることによりIC₅₀値を決定した。次にIC₅₀を２で割ることによりKi値を得た。ルーチン的に、３nMより低いKi（第Ｘａ因子）値はMorrison 等式から計算した。本発明の化合物は、本アッセイでテストした場合、ヒト第Ｘａ因子及びヒトトロンビンを阻害する能力を示した。実施例12 （ヒトプロトロンビナーゼのための試験管内アッセイ）本アッセイは、本発明の化合物がプロトロンビナーゼを阻害する能力を証明する。プロトロンビナーゼ(PTase)は、プロトロンビンの活性を触媒して、中間体としてのメイゾトロンビンと共に、フラグメント１，２＋トロンビンを生成する。本アッセイは、終点(end point)アッセイである。プロトロンビナーゼの活性を、トロンビン（反応生成物の１つ）の活性により、又はトロンビン標準曲線に基づく形成されたトロンビンの量／時間（nM対 mOD／分）により測定する。本発明の化合物のIC₅₀(PTase)の決定のために、PTase活性をトロンビン活性として表現した(mOD／分)。材料：酵素１．ヒト第Ｖａ因子(Haematologic Technologies Inc.，Cat # HCVA-0110)作業液：−20℃で保存した50％グリセロール、２mM CaCl₂中 1.0mg／mL。２．ヒト第Ｘａ因子(Enzyme Res.Lab．cat # HFXa 1011)作業液：−80℃で保存した(BSAのない)アッセイ緩衝液中 0.281mg／mL ３．ヒトプロトロンビン（ＦII）(Enzyme Res.Lab.，Cat # HP1002)作業液：8 0℃で保存された(BSAのない)アッセイ緩衝液中ＦIIを4.85mg／mLに希釈リン脂質（PCPS）ベシクル： Barenholzら（Biochemistry(1977)，Vol.16，pp.2806〜2810）により報告される方法を改良することにより、PCPSベシクル(80％ PC、20％ PS)を調製した。ホスファチジルセリン（Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat # 840032）：窒素又はアルゴン下で−20℃で保存された脳から精製されたクロロホルム中10 mg／mL ホスファチジルコリン（Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat # 850457）：窒素又はアルゴン下で−20℃で保存されたクロロホルム、合成16：０〜18：１パルミトイル−オレオイル中50mg／mL。 Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.，Cat # 238L、50μmol 、室温で保存)作業液：10mL dH₂O 中50μmol で溶解。 BSA（Sigma Chem Co.，Cat # A-7888，Fraction V，RIAグレード）アッセイ緩衝液：50mM Tris HCl、pH 7.5、150mM NaCl、2.5mM CaCl₂、0.1％ PEG6000(BDH)、0.05％ BSA（Sigma，Fr.V，RIAグレード）。１つのプレートアッセイのために、以下の作業液を調製した：１．プロトロンビナーゼ複合体：（ａ） 100μＭ PCPS(アッセイ緩衝液で最終的に1200μｌに希釈した27.5μ ｌのPCPS保存液(4.36mM))。（ｂ）25nMヒト第Ｖａ因子：5.08μｌのＶａ保存液（１mg／mL）をアッセイ緩衝液で最終的に1200μｌに希釈した。（ｃ）５pMヒト第Ｘａ因子：Ｘａ保存液(0.281mg／mL)をアッセイ緩衝液で１：1,220,000 に希釈した。少くとも1200μｌを調製。 PCPS、第Ｖａ因子及び第Ｘａ因子のために、各々の構成物の等しい量（1100μ ｌ）を組み合わせた。周囲の温度に５〜10分、放置し、直ちに用いるか、又は（使用前に周囲の温度にもどして）氷で保存した。２．６μＭヒトプロトロンビン（ＦII）：ＦII保存液(4.85mg／mL)124μＬをアッセイ緩衝液で最終的に1400μＬに希釈した。３．20mM EDTA／アッセイ緩衝液：0.8mLの 0.5Ｍ EDTA(pH 8.5)＋19.2mLアッセイ緩衝液。４．0.2mM Spectrozyme-TH（EDTA緩衝液：0.44mLのSPTH保存液（５mM）＋10.56m L の 20mM EDTA／アッセイ緩衝液。５．テスト化合物（本発明の化合物）： 10mMの保存液（DMSO）から作業液（５×）を調製し、一連の１：３希釈液を作った。化合物を６つの濃度で重複してアッセイした。アッセイ条件及び手順： PTase(20μＭ PCPS、５nM hFVa、及び１pM hFXa)、1.2μＭヒト第II因子及び種々の濃度のテスト化合物（５μＭ〜 0.021μＭ又はより低い濃度範囲）を含む最終的に50μＬの混合物で、プロトロンビナーゼ反応を行った。PTaseを加えることにより反応を開始し、室温で６分、インキュベートした。EDTA／緩衝液を加えて最終的に10mMにすることにより反応を停止させた。次に、THERomaxマイクロプレートリーダーで、周囲の温度で、５分間（10秒間隔）、405nmにおいて、基質として 0.1mMのSpectrozyme-THの存在下でトロンビン（生成物）の活性を測定した。96ウェルマイクロタイタープレートで反応を行った。本アッセイの第１のステップにおいて、10μｌの希釈テスト化合物（５×）又は緩衝液を重複してプレートに加えた。次に10μｌのプロトロンビン(hFII)(５ ×)を各々のウェルに加えた。次に30μｌの PTaseを各々のウェルに加え、約30 分、混合した。次にそのプレートを６分間、周囲温度でインキュベートした。次のステップにおいて、50μｌの20mM EDTA(アッセイ緩衝液中)を各々のウェルに加えて反応を止めた。次に生じた溶液を約10秒、混合した。次に100μｌの 0.2mM Spectrozymeを各々のウェルに加えた。次にトロンビン反応速度を、Molec ular Devicesマイクロプレートリーダーで５分間(10秒間隔で)405nmにおいて測定した。計算：トロンビン反応速度は、５分の反応からのODの読み取りを用いて mOD／分として表現した。IC₅₀値を log-logit曲線フィットプログラムで計算した。本発明の化合物は、本アッセイでテストした場合、トロンビナーゼを阻害する能力を示した。実施例13 （生体内アッセイ）以下のアッセイは、本化合物が抗凝固剤として機能する能力を証明する。雄のラット（250〜330 ｇ）に、ナトリウムペントバルビタール（90mg／kg，i .p.）で麻酔し、手術のための準備をした。血圧を測定するため、及びクロッティング変数(プロトロンビン時間（PT）及び活性部分トロンボプラスチン時間(aP TT))をモニターするためにサンプルをとるため、左頸動脈にカニューレを挿入した。テスト化合物（即ち本発明及び標準の化合物）の投与及びトロンビン注入の目的のために、尾の静脈にカニューレを挿入した。中線切開により腹を開き、腹の大静脈を腎臓の静脈から２〜３cm遠位に切り離した。その腹大静脈の２〜３cm セグメントにおける全ての静脈の枝を連結した。全ての手術が終わった後、実験を始める前に動物を安定化させた。静脈内ボーラスとしてテスト化合物を投与した（ｔ＝０）。３分後（ｔ＝３）、５分のトロンボプラスチンの注入を始めた。注入後２分に、腹大静脈をその近端及び遠端の両方で連結した。その血管を60分、その場に放置し、その後、動物から切り出して、スリットを開き、クロット（たとえあるとしても）を注意深く除去し、計量した。その結果に基づく統計分析を、Wilcoxin-matched-pairs signed rankテストを用いて行った。本発明の化合物は、本アッセイでテストした場合、血液を凝血させる能力を示した。本発明はその特定の実施形態を引用して記載されているが、本発明の要旨及び範囲を離れることなく種々の変換を行うことができ、そして等価なものに置換することができることは当業者に理解されるはずである。更に、特定の状態、材料、物の組成、過程、方法のステップを本発明の目的、要旨及び範囲に適合させるために多くの改良を行うことができる。このような全ての改良は、添付の請求の範囲の範囲内であることを意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 233/90 Ｃ０７Ｄ 233/90 ＡＢ 235/26 235/26 Ｃ 239/10 239/10 243/04 243/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．次式：〔式中、Ａは−C(R⁵)R⁶-(CH₂)_m-C(R⁹)(R¹⁰)−（式中、ｍは０〜２である）であり；Ｒ¹は−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹，−C(NH)N(H)C(O)R⁹、又は−C(NH)N(H)C( O)OR¹¹であり；Ｒ²及びＲ³は同じであるか又は異なり、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、−OR¹¹，−C(O)OR ¹¹ ，−C(O)N(R¹¹)R¹²，−N(R¹¹)R¹²，−N(H)C(O)R¹¹、及び−N(H)S(O)₂R¹¹からなる群から選択され；Ｒ⁴はハロ、低級ハロアルキル、イミダゾリル、−C(NH)NH₂，−C(NH)NHOR¹¹， −C(NH)N(H)C(O)R⁹，−C(NH)N(H)C(O)OR¹¹，−OR¹¹，−C(O)R¹³，−(CH₂)_nC(O)O R¹¹（式中、ｎは０〜６である），−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は−N（R¹¹）R¹²であり；Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び −N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び−N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルであり；又はＲ¹³はピロリジニル、４−モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、又はピペリジニルである〕からなる群から選択される化合物又はその医薬として許容される塩。２．Ｒ¹が−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹又は−C(NH)N(H)C(O)OR¹¹であり；Ｒ²及びＲ³は各々水素であり；Ｒ⁴は−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹又は−C(NH)N(H)C(O)OR¹¹ であり；Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立して、水素、ハロ、又は低級アルキルであり；そしてＲ¹¹は水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルである式（Ｉ）から選択される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹及びＲ⁴は各々−C(NH)NH₂であり；そしてＲ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立して水素又はハロであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。４．Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹及びＲ¹⁰が各々クロロであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。５．３，３′−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４，５，６，７−テトラクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）ビス（ベンズアミジン）である請求項４に記載の化合物。６．Ｒ¹は−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹又は−C(NH)C(H)C(O)OR¹¹であり；Ｒ²及びＲ³は独立して水素、低級アルキル又は−OR¹¹であり；Ｒ¹は水素、−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹，−C(NH)C(H)C(O)OR¹¹、又は−C(O )N(R¹¹)R¹²であり；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、水素、低級アルキル、−N(R¹¹)R¹²又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び−N(R¹ ¹ )R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルである式（III）から選択される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。７．Ｒ¹は−C(NH)NH₂であり；Ｒ²及びＲ³は独立して、水素又は−OR¹¹であり；Ｒ⁴は−C(NH)NH₂又は−C(O)N(R¹¹）R¹²であり；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、水素、低級アルキル又は（任意に、−OR¹¹及び−N(R¹ ¹ )R¹²からなる群から選択される１又は複数の置換基により置換された）フェニルであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素又は低級アルキルであることを特徴とする請求項６に記載の化合物。８．Ｒ¹及びＲ⁴は両方とも−C(NH)NH₂であり；Ｒ²及びＲ³は両方とも水素であり；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、任意に−OR¹¹又は−N(R¹¹)R¹²により置換されたフェニルであり；そしてＲ¹¹及びＲ¹²は独立して水素又は低級アルキルであることを特徴とする請求項７に記載の化合物。９．Ｒ⁷及びＲ⁸は両方ともフェニルであることを特徴とする請求項８に記載の化合物。 10．３，３′−〔（２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル）ビス（メチレン）〕ビス（ベンズアミジン）である請求項９に記載の化合物。 11．Ｒ⁷がフェニルであり；そしてＲ⁸が４−ジメチルアミノフェニルであることを特徴とする請求項８に記載の化合物。 12．３，３′−〔〔２，３−ジヒドロ−４−（４−ジメチルアミノフェニル） −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕−ビス（ベンズアミジン）である請求項11に記載の化合物。 13．Ｒ¹及びＲ⁴は両方とも−C(NH)NH₂であり；Ｒ²及びＲ³は独立して水素又は−OR¹¹であり；Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して水素、低級アルキル又は（任意に、−OR¹¹及び−N (R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）フェニルであり；そしてＲ¹¹及びＲ¹²は独立して水素又は低級アルキルである式（IV）から選択される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 14．Ｒ¹及びＲ⁴は両方とも−C(NH)NH₂であり；Ｒ²及びＲ³は両方とも水素であり；Ｒ⁷及びＲ⁸は両方ともフェニルであり；そしてＲ⁹は水素であることを特徴とする請求項13に記載の化合物。 15．７−〔〔３−（４−（アミジノ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−４，５ −ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕−ナフタレン−２−カルボキシイミダミドであることを特徴とする請求項14に記載の化合物。 16．７−〔〔３−（３−（アミジノ）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−４，５ −ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕ナフタレン−２−カルボキシイミダミドであることを特徴とする請求項14に記載の化合物。 17．Ｒ¹及びＲ⁴は両方とも−C(NH)NH₂であり；Ｒ²及びＲ³は独立して水素又は−OR¹¹であり；Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立して水素、低級アルキル又は（任意に、−OR¹¹ 及び−N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）フェニルであり；そしてＲ¹¹及びＲ¹²は独立して水素又は低級アルキルである式（Ｖ）から選択される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 18．Ｒ¹及びＲ⁴は両方とも−C(NH)NH₂であり；Ｒ²及びＲ³は両方とも水素であり；Ｒ⁷及びＲ⁸は両方ともフェニルであり；そしてＲ⁹及びＲ¹⁰は両方とも水素であることを特徴とする請求項17に記載の化合物。 19．７，７′−〔〔２，３−ジヒドロ−４，５−ジフェニル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１，３−ジイル〕ビス（メチレン）〕ビス（ナフタレン−２ −カルボキシイミダミド）であることを特徴とする請求項18に記載の化合物。 20．血栓活性を特徴とする病状を有するヒトを治療するのに役立つ医薬組成物であって、次式：〔式中、Ａは−C(R⁵)R⁶-(CH₂)_m-C(R⁹)(R¹⁰)−（式中、ｍは０〜２である）であり；Ｒ¹は−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹，−C(NH)N(H)C(O)R⁹、又は−C(NH)N(H)C( O)OR¹¹であり；Ｒ²及びＲ³は同じであるか又は異なり、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²，−N(R¹¹ )R¹²，−N(H)C(O)R¹¹、及び−N(H)S(O)₂R¹¹からなる群から選択され；Ｒ⁴はハロ、低級ハロアルキル、イミダゾリル、−C(NH)NH₂，−C(NH)NHOR¹¹， −C(NH)N(H)C(O)R⁹，−C(NH)N(H)C(O)OR¹¹，−OR¹¹，−C(O)R¹³，−(CH₂)_nC(O)O R¹¹（式中、ｎは０〜６である），−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は−N(R¹¹)R¹²であり；Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び− N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び −N（R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルであり；又はＲ¹³はピロリジニル、４−モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、又はピペリジニルである〕からなる群から選択される化合物又はその医薬として許容される塩の治療に有効な量と、医薬として許容される賦形剤と、を含むことを特徴とする医薬組成物。 21．血栓活性を特徴とする病状を有するヒトを治療する方法であって、次式：〔式中、Ａは−C(R⁵)R⁶-(CH₂)_m-C(R⁹)(R¹⁰)−（式中、ｍは０〜２である）であり；Ｒ¹は−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹，−C(NH)N(H)C(O)R⁹、又は−C(NH)N(H)C( O)OR¹¹であり；Ｒ²及びＲ³は同じであるか又は異なり、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²，−N(R¹¹ )R¹²，−N(H)C(O)R¹¹、及び−N(H)S(O)₂R¹¹からなる群から選択され；Ｒ⁴はハロ、低級ハロアルキル、イミダゾリル、−C(NH)NH₂，−C(NH)NHOR¹¹， −C(NH)N(H)C(O)R⁹，−C(NH)N(H)C(O)OR¹¹，−OR¹¹，−C(O)R¹³，−(CH₂)_nC(O)O R¹¹（式中、ｎは０〜６である），−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は−N(R¹¹)R¹²であり；Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び− N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び −N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルであり；又はＲ¹³はピロリジニル、４−モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、又はピペリジニルである〕からなる群から選択される化合物又はその医薬として許容される塩の治療に有効な量を、治療の必要なヒトに投与することを含むことを特徴とする方法。 22．第Ｘａ因子の阻害により緩和される病状を有するヒトを治療する方法であって、次式：〔式中、Ａは−C(R⁵)R⁶-(CH₂)_m-C(R⁹)(R¹⁰)−（式中、ｍは０〜２である）であり；Ｒ¹は−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹，−C(NH)N(H)C(O)R⁹、又は−C(NH)N(H)C( O)OR¹¹であり；Ｒ²及びＲ³は同じであるか又は異なり、独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²，−N(R¹¹ )R¹²，−N(H)C(O)R¹¹、及び−N(H)S(O)₂R¹¹からなる群から選択され；Ｒ⁴はハロ、低級ハロアルキル、イミダゾリル、−C(NH)NH₂，−C(NH)NHOR¹¹， −C(NH)N(H)C(O)R⁹，−C(NH)N(H)C(O)OR¹¹，−OR¹¹，−C(O)R¹³，−(CH₂)_nC(O)O R¹¹（式中、ｎは０〜６である），−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は−N(R¹¹)R¹²であり；Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び− N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び −N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルであり；又はＲ¹³はピロリジニル、４−モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、又はピペリジニルである〕からなる群から選択される化合物又はその医薬として許容される塩の治療に有効な量を、治療の必要なヒトに投与することを含むことを特徴とする方法。 23．次式：〔式中、Ａは−C(R⁵)R⁶-(CH₂)_m-C(R⁹)(R¹⁰)−（式中、ｍは０〜２である）であり；Ｒ¹は−C(NH)NH₂，−C(NH)N(H)OR¹¹，−C(NH)N(H)C(O)R⁹、又は−C(NH)N(H)C( O)OR¹¹であり；Ｒ²及びＲ³は独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²，N(R¹¹)R¹²，−N(H)C(O)R¹¹、又は−N(H)S(O)₂R¹¹であり；Ｒ⁴はハロ、低級ハロアルキル、イミダゾリル、−C(NH)NH₂，−C(NH)NHOR¹¹， −C(NH)N(H)C(O)OR¹¹，−OR¹¹，−C(O)R¹³，−(CH₂)_nC(O)OR¹¹（式中、ｎは０〜６である），−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は−N(R¹¹)R¹²であり；Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁹及びＲ¹⁰は独立して、水素、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−OR¹¹，−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び −N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、４−ピリジニル、−C(O)OR¹¹，−C(O)N(R¹¹)R¹²、又は（任意に、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ及び−N(R¹¹)R¹²からなる群から選択された１又は複数の置換基により置換された）アリールであり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立して、水素、低級アルキル、アリール又は低級アルアルキルであり；又はＲ¹³はピロリジニル、４−モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、又はピペリジニルである〕からなる群から選択される化合物又はその医薬として許容される塩の投与により、試験管内又は生体内でヒト第Ｘａ因子を阻害する方法。