CZ2001825A3

CZ2001825A3 - Způsob přípravy derivátů thiazolidin-2,4-dionu

Info

Publication number: CZ2001825A3
Application number: CZ2001825A
Authority: CZ
Inventors: Prabhakar Chebiyyam; Rajender Kumar Potlapally; Chinna Bakki Reddy Gade; Balaram Mahanti Satish; Ramabhadra Sarma Mamillapalli; Om Reddy Gaddam
Original assignee: Dr. Reddy's Research Foundation
Priority date: 1998-09-14
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2001-08-15
Also published as: CZ300933B6; NO20011265L; CN1616439A; CA2343883C; CN1323305A; PT1114047E; DK1114047T3; WO2000015638A1; ZA200101699B; ATE234834T1; US6469167B1; DE69906100T2; JP2011144179A; RU2223961C2; NO317383B1; JP2002524563A; BR9914493A; PL346532A1; HU229519B1; AU5439999A

Description

Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy derivátů thiazolidin-2,4-dionu. Zejména se vynález týká zlepšeného způsobu přípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) a jeho farmaceuticky přijatelných solí, které jsou použitelné jako antidiabetické sloučeniny. Derivát thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) je zvláště vhodný pro léčeni cukrovky typu II (NIDDM) a s nim spojených komplikací.

Dosavadní stav techniky

V naši mezinárodní publikaci WO 97/41097 jsme popsali syntézu 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin2yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) . Ze sloučeniny obecného vzorce (2) při redukci s použitím drahého katalyzátoru Pd/C ve stechiometrickém množství vznikla odpovídající nasycená sloučenina obecného vzorce (3) . Hydrolýzou ethylesteru obecného vzorce (3) s použitím systému methanol/voda /uhličitan sodný po zdlouhavém a obtížném zpracování, které zahrnovalo odstraněni methanolu, zředění vodou, extrakci organickým rozpouštědlem s cílem odstranění nečistot a potom úpravu pH pro vysrážení kyseliny, byla získána požadovaná kyselina obecného vzorce (4) v přibližně 80 % výtěžku. Kyselina obecného vzorce (4) byla aktivována buď převedením na smíšený anhydrid obecného vzorce (5) působením pivaloylchloridu nebo na chlorid kyseliny obecného vzorce (6) působením thionylchloridu. Kondenzací sloučeniny obecného vzorce (5) nebo (6) s N-methyl anthranilamidem obecného vzorce (7) byl získán amid obecného vzorce (8). Z amidu obecného vzorce (8) cyklizací pomocí refluxování v soustavě xylen/kyselina octová po dobu ~20-30 hodin byla získána cyklizovaná sloučenina obecného vzorce (1) s výtěžkem přibližně 50 %. Ze sloučeniny obecného vzorce (1) byla účinkem t-butoxidu draselného získána odpovídající draselná sůl obecného vzorce (9). Reakční kroky tohoto způsobu jsou znázorněny ve schématu I dále.

Schéma I

Dále ή sou uvedeny obtíže, které nastaly při zkouškách využití uvedeného způsobu ve větším měřítku:

• Příprava sloučeniny obecného vzorce (3) vyžaduje stechiometrické množství Pd/C. Téměř 70 % celkových nákladů na přípravu produktu vzniká v důsledku použití Pd/C, který je velmi drahý. Pro dokončení reakce je třeba kolem 40 hodin, což je dlouhá doba a dále zvyšuje náklady.

• Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce (3), při níž se připravuje kyselina obecného vzorce (4), způsobuje, že je zpracování velmi zdlouhavé a obtížné, protože zahrnuje odstranění methanolu, zředění vodou, extrakci organickým rozpouštědlem s cílem odstranění nečistot a potom úpravu pH pro vysrážení požadované kyseliny obecného vzorce (4) . Navíc je reakční doba velmi dlouhá, více než 12 hodin, a rovněž výtěžek není příliš dobrý {80 %).

• Aktivace kyseliny obecného vzorce (4) konverzí na smíšený anhydrid obecného vzorce (5) zahrnuje použití různých chemikálií, jako je pivaloylchlorid, triethylamin, a rozpouštědel jako je dichlormethan, což má za následek lepší pronášení reakční směsi. Konverze kyseliny obecného vzorce (4) na chlorid kyseliny obecného vzorce (6) vyžaduje použití korozívních sloučenin typu thionylchloridu. Navíc jsou reakce citlivé na vlhkost.

• Vzhledem k použití velkého množství chemikálií v předchozích krocích je izolace intermediálního amidu obecného vzorce (8) velmi komplikovaná a má nízký výtěžek (50 %) amidu obecného vzorce (8) .

Cyklizace intermediálního amidu obecného vzorce (8) má nízký výtěžek (-50 %) sloučeniny obecného vzorce (1) a reakční doba je dlouhá(~40 hodin ).

• Příprava draselné soli obecného vzorce (9) s využitím tbutoxidu draselného je nejen riskantní, ale také nákladná, což činí proces neekonomickým.

S ohledem na uvedené obtíže způsobu přípravy 5-[4-[[3methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1), v naší výše uvedené publikaci jsem zaměřili náš výzkum na zlepšení způsobu tak, aby byl časově i nákladově efektivnější, stejně jako jednodušší pro převedení do většího měřítko.

Úkol vynálezu

Cílem tohoto vynálezu je vytvoření zlepšeného způsobu přípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin2yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1), který by odstranil dříve uvedené potíže.

Dalším cílem vynálezu bylo zlepšit způsob přípravy 5—[4— [[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) bez využíváni nákladných nebo nebezpečných chemikálií, v důsledku čehož bude způsob nejen ekonomický, ale i bezpečnější

Dalším cílem vynálezu bylo vytvořit zlepšený způsob přípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1), který zahrnuje jednoduché způsoby zpracování zjednodušující celý proces.

Podstata vynálezu

Vyřešili jsme zlepšený způsob podle vynálezu založený na zjištěni, že užití Raneyova niklu nebo soustavy hořčík/methanol jako redukčních činidel pro redukci sloučeniny obecného vzorce (2’), kde R představuje (C1-C4) alkylskupinu, snižuje náklady a rovněž se zvyšuje účinnost redukce. Navíc sloučeninu obecného vzorce (3'), kde R představuje (C1-C4) alkylskupinu, a sloučeninu obecného vzorce {4) lze přímo bez předběžné aktivace kondenzovat s N-methyl anthranilamidem obecného vzorce (7), čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1), což dále zjednodušuje a zlevňuje způsob.

Podrobný popis vynálezu

Zlepšený způsob přípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4 dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) podle vynálezu zahrnuje:

(a) redukci sloučeniny obecného vzorce (2'), kde R představuje (Ci-C4) alkylskupinu, s použití Raneyova niklu nebo hořčíku v alkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo jejich směsí, a případné reesterifikace s použitím kyseliny sírové při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (3') kde R bylo definováno dříve, (b) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce (3’), kde R bylo definováno dříve, běžnými způsoby, čímž se získá kyselina obecného vzorce (4),

-f...............

(c) kondenzaci kyseliny obecného vzorce (4) s N-methyl anthranilamidem obecného vzorce (7) přímo bez jakékoliv předběžné aktivace kyseliny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1), a pokud je to třeba (d) konverzi sloučeniny obecného vzorce (1) běžnými způsoby na její farmaceuticky přijatelné soli.

Podle provedení vynálezu je možno sloučeninu obecného vzorce (3’), kde R bylo definováno dříve, získanou v kroku (a), přímo kondenzovat s N-methyl anthranilamidem obecného vzorce (7), čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1). Reakce je znázorněna na Schématu II dole:

o-^v^OR j fl Ra. Ni 0 J ⁰ or 0 O --(M 1)Mg/MeOH \A L _s^_o ^2)H=^S0· ψ ⁰ ď ² 0 IxXVk® 9 0

°-γ^0Ηaq. NaOH θ Λ-νη ο ο^ζ ifX'NHCHa ⁴\ ^UNH₂ 9 ^'μη₂0 ” ⁷ KOH Η _ MeOH --- LA / 1 0

Schéma II

Redukce sloučeniny obecného vzorce (2’), kde R bylo definováno dřivé, s použitím 40-130 % (hmot.), výhodně 100 % (hmot.) Raneyova niklu je dokončena po 8 až 70 hodinách, výhodně 12-24 hodinách, při 15 °C - 70 °C, výhodně 30 °C 60 °C, a v rozmezí od atmosférického tlaku do 4,137 MPa, výhodně od atmosférického tlaku do 2,758 MPa tlaku vodíku. Surový materiál byl převeden do nižšího alkoholu, jako je methanol, ethanol, propanol a podobně, a vysrážen přidáním vody, Čímž se získá velmi čistá sloučenina obecného vzorce (3') v přibližně 85-90 % výtěžku a čistotě kolem 97-99 %. Redukcí s použitím hořčíku (4-12 ekv., výhodně 8-10 ekv.) v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich směsi při teplotě v rozmezí od 10 °C do 60 °C, výhodně při teplotě v rozmezí 15 °C do 30 °C po dobu přibližně 2-15 hodin, výhodně 6-8 hodin, byla získána směs kyseliny obecného vzorce (4) a esteru obecného vzorce (3’), kde R bylo definováno dříve .

Po reakci se soustavou hořčík/alkohol, kde alkohol má 1 až 4 atomy uhlíku, po dobu 2-15 hodin, výhodně 6-8 hodin, se buď přidá voda a reakce pokračuje až do získání čisté sloučeniny obecného vzorce (4), nebo se přidá kyselina sírová až pH dosáhne hodnoty 2 a směs je refluxována po 2-15 hodin, výhodně 6-8 hodin, čímž se získá čistý ester obecného vzorce (3'), kde R bylo definováno dříve. Anorganické soli se vysrážejí kvantitativně ve formě síranu hořečnatého. Díky tomu se do odtoku nedostává žádná pevná látka. Z těchto esterů obecného vzorce (3’) se hydrolýzou s vodným hydroxidem sodným získá kyselina obecného vzorce (4) v 97-99 % výtěžku a čistotě 95-99 %. Reakční čas je drasticky snižuje pouze na přibližně ~2 hodiny - pro srovnání: v způsobu popsaném v naší výše zmíněné mezinárodní publikaci je potřeba 12 hodin. Další zpracování je dále velmi zjednodušeno, neboť zahrnuje pouze úpravu pH pro získání požadované kyseliny obecného vzorce (4). Kyselina obecného vzorce (4) se kondenzuje s Nmethyl anthranilamidem obecného vzorce (7) přímo po dobu 6-20 hodin, výhodně 10-12 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1) bez jakékoliv předběžné aktivace kyseliny obecného vzorce (4). Výtěžek je ~70 % s čistotou ~99 %.

Další možností je kondenzace esterů obecného vzorce (3'), kde R bylo definováno dříve, s N-methyl anthranilamidem obecného vzorce (7) po dobu 5-30 hodin, výhodně 6-20 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1), výtěžek je však nízký (20 %) . Výtěžek však může být zvýšen na maximálně 60 %, pokud se reakční doba prodlouží na 40-50 hodin. Na výslednou sloučeninu obecného vzorce (1) se působí methanolickým hydroxidem draselným, uhličitanem draselným nebo t-butoxidem draselným při 60-70 °C, poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nechá se po dobu 1 h při teplotě místnosti, čímž se získá odpovídající draselná sůl obecného vzorce (9) v ~90 % výtěžku a farmaceuticky přijatelné kvalitě. Reakce může být vedena v přítomnosti rozpouštědla jako je směs xylen/methanol v poměru 1:1. Ostatní farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce (1) mohou být připraveny podobně obecně známými způsoby.

Tento vynález také popisuje zlepšený způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (2), kde výchozí látkou je phydroxybenzaldehyd obecného vzorce (10) a alkyl halogenacetát obecného vzorce (11). Tento způsob zahrnuje

a) reakci p-hydroxybenzaldehydu obecného vzorce ( 10) a alkyl halogenacetátu obecného vzorce (11), kde zkratka Hal představuje atom halogenu jako je fluor, chlor, brom nebo jod, a R byl definován dříve, v přítomnosti aromatických uhlovodíkových rozpouštědel, zásady, alkyl • · · · · · · 0 · · · ίό· *··* *··’···’ ···· ·^:· nebo arylsulfonové kyseliny a jodu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (12), kde R byl definován dříve.

b) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce (1₂), kde R byl definován dříve, se thiazolidin-2,4-dionem obecného vzorce {13) v přítomnosti nebo bez rozpouštědla s použitím katalyzátorů. Získá se sloučenina obecného vzorce (2').

Reakce je znázorněna na schématu III dole:

Schéma III

Reakce může být prováděna v přítomnosti aromatických uhlovodíkových rozpouštědel, jako je benzen, toluen, xylen a podobně, nebo jejich směsí. Dále mohou být použity zásady, jako jsou uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý a podobně. Může být použita alkyl nebo arylsulfonová kyselina jako je methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, propansulfonová kyselina, p-toluensulfonová

..

kyselina, benzensulfonová kyselina, p-nitrobenzensultonová kyselina a podobně.

Pozorovali jsme, že použiti jodu aktivuje halogenskupinu přítomnou v sloučenině obecného vzorce (11), kde Hal představuje atom halogenu jako je fluor, chlor, brom, a R bylo definováno dříve. Současné refluxování s použitím DeanStarkova kondenzátoru v přítomnosti alkyl nebo arylsulfonových kyselin pomáhá ke zvýšení rychlosti reakce. Za těchto podmínek je reakce dokončena za 3-10 hodin, výhodně 5-7 hodin, zatímco v dosavadním stavu techniky se uvádí přibližně 18 hodin. Navíc se další zpracování reakční směsi zjednodušuje, neboť je třeba pouze přidat do reakční směsi vodu a potom odseparovat vrstvu rozpouštědla. Vrstva rozpouštědla je použita v následujícím kroku kondenzace sloučeniny obecného vzorce (12), kde R byl definován dříve, se thiazolidin-2,4-dionem obecného vzorce (13). Proto je v tomto kroku voda odstraňována azeotropicky a není potřeba žádné vysušování vrstvy rozpouštědla. Tento způsob nejen používá jediné, bezpečnější rozpouštědlo, ale také umožňuje případně provést přípravu sloučeniny obecného vzorce ( 12), kde R bylo definováno dříve, ve dvou krocích v jedné reakční nádobě. Výtěžek a čistota sloučeniny obecného vzorce (12) byly rovněž dosaženy na dobré úrovni (80 %, resp. 90 %) .

Kondenzace sloučeniny obecného vzorce (12) se sloučeninou obecného vzorce (13) může být prováděna v přítomnosti nebo bez rozpouštědla jako je toluen, xylen a podobně, s použitím katalyzátorů jako je benzoová kyselina, piperidin a podobně, při teplotě refluxu po dobu 6-8 h, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (2') v přibližně 85 % výtěžku.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále popsán podrobně pomocí příkladů, které jsou míněny pouze jako ilustrativní, a neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Příprava 4- ( (ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu

4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný(565 g, 4,09 M) , toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát ( 341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu jako olej ovité látky (407 g, Výtěžek=96 %, Čistota=99 %).

Příklad 2

Alternativní příprava 4-(ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu

4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán • · · • · · •Í3 *··* ethylchloracetát (251 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropního odstraňováni vody a monitorováni reakce pomoci TLC. Po dokončeni reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu jako olejovité látky (395 g, Výtěžek=93 %, Čistota=99 %).

Příklad 3

Alternativní příprava 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu

4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný(565 g, 4,09 M), xylen (3,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondensátorem. Byl přidán ethylbromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována xylenem (2 x 500 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4((ethoxykarbonyl)methoxy)-benzaldehydu jako olejovité látky (408 g, Výtěžek=97 %, Čistota=99 %).

Příklad 4

Alternativní příprava 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu

4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný(565 g, 4,09 M) , toluen (2,5 1), methansulfonová kyselina (20 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým michadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropniho odstraňováni vody a monitorováni reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((ethoxykarbonyl) methoxy)benzaldehydu jako olejovité látky (400 g, Výtěžek=94 %, Čistota=99 %).

Příklad 5:

Alternativní příprava 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu

4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný(565 g, 4,09 M), toluen (2,5 1), ethansulfonová kyselina (23 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým michadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropniho odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)-benzaldehydu jako olejovité látky (395 g, Výtěžek=93 %, Čistota=99 %).

Příklad 6

Příprava 4-((methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu

15·· ··

4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M) , toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým michadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán methylbromacetát (314 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropniho odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((methoxykarbonyl) methoxy)benzaldehydu jako olejovité látky (385 g, Výtěžek=97 %, Čistota=99 %).

Příklad 7

Alternativní příprava 4-( (methoxykarbonyl)methoxy)benzalde hydu

4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M) , uhličitan draselný(565 g, 4,09 M), toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina ( 39 g, 0,2 1 MI ) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým michadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán methylchloracetát (223 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropniho odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-( (methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu jako olejovité látky (380 g, Výtěžek=95 %, Čistota=99 %).

w ··

Přiklad 8

Příprava 5—[4—[(ethoxykarbonyl) methoxy]benzylidin]thiazolidin-2, 4-dionu

4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehyd získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 1-5 (640 g, 3,08 M) , thiazolidin-2,4-dion (360 g, 3,08 M), piperidin (45 ml, 0,55 M), kyselina benzoová (45 g, 0,37 M) a toluen (3 1) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem Reakční směs byla refluxována po 6-8 hodin, za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta toluenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5-[4

[(ethoxykarbonyl) methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (790 g, Výtěžek=84 %, Čistota=98 %).

Přiklad 9

Alternativní příprava

5- [4- [ (ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dionu

4-((ethoxykarbonyl) methoxy)benzaldehyd získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 1-5 (640 g, 3,08 M) , thiazolidin-2,4-dion (360 g, 3,08 M), piperidin (45 ml, 0,55 M), kyselina benzoová (45 b, 0,37 M) a xylen (3 1) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla refluxována po 6-8 hodin za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná i·?· ·· pevná látka byla odfiltrována, promyta xylenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5-[4[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (795g, Výtěžek=85 %, Čistota=98 %).

Příklad 10

Příprava 5-[4[(ethoxykarbonyl) methoxy]benzylidin]thiazolidin

-2,4-díonu v jedné reakční nádobě

4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M) , toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml) . Spojené organické vrstvy byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a DeanStarkovým kondenzátorem. Potom byly přidány thiazolidin-2,4dion (239 g, 2,05 M), piperidin (30 ml, 0,30 M) a kyselina benzoová (30 g. 0,20 M) a reakční směs byla refluxována po 68 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta toluenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5[4[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (473 g, Výtěžek=75 %, Čistota=98 %).

ι«· ··

Příklad 11

Alternativní příprava

5-[4[(ethoxykarbony1)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dionu v jedné reakční nádobě

4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), xylen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a DeanStarkovým kondenzátorem. Potom byly přidány thiazolidin-2,4dion (234 g, 2,00 M), piperidin (30 ml, 0,30 M) a kyselina benzoová (30 g, 0,20 M) a reakční směs byla refluxována po 68 hodin, za monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta xylenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5[4[(ethoxykarbonyl) methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (474 g, Vý.těžek=75 %, Čistota=98 %) .

Příklad 12

Příprava 5—[4[(methoxykarbonyl) methoxy]benzylidin]thiazolidin-2, 4-dionu

Ť9- ·· • · ·

[4-((methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehyd získaný podle způsobů popsaných v příkladu 6 nebo 7 (500 g, 2,58 M), thiazolidin-2,4-dion (302 g, 2,58 M), piperidin (38 ml, 0,46 M) , kyselina benzoová (38 g, 0,3 I M) a toluen (3 1) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla refluxována po 6-8 hodin za současného monitorováni reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs byla ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta toluenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5-[4[(methoxykarbonyl) methoxy]benzylidin]thiazolidin2,4-dion (645 g, Výtěžek=85 %, Čistota=98 %).

Příklad 13

Alternativní příprava 5-[4[(methoxykarbonyl) methoxy]benzylidin] thiazolidin-2,4-dionu

4-( (methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehyd získaný podle způsobů popsaných v příkladu 6 nebo 7 {500 g, 2,58 M), thiazolidin-2,4-dion (302 g, 2,58 M) , piperidin (38 ml, 0,46 M), kyselina benzoová (38 g, 0,31 M) a xylen (3 1) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla refluxována po 6-8 hodin, za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta xylenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5[4[(methoxy-karbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (647 g, Výtěžek=85 %, Čistota=98 %).

·· · ♦ *· *··♦ ·· · ♦ · · · ···· 4 · ·

2β»*»·* ’<··»..· *..* .:.

Příklad 14

Příprava 5-[4[(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2, 4-dionu v jedné reakční nádobě

4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán methylchloracetát (223 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována 2 x 500 ml toluenu. Spojené organické vrstvy byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a DeanStarkovým kondenzátorem. Potom byly přidány Thiazolidin-2,4dion (234 g, 2,00 M), piperidin (30 ml, 0,30 M) a kyselina benzoová (30 g, 0,20 M) a reakční směs byla refluxována po 68 hodin za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta toluenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5-[4[(methoxykarbonyl) methoxy]benzylidin]thiazolidin2,4-dion (460 g, Výtěžek=76 %, Čistota=98 %).

Příklad 15

Alternativní příprava 5-[4[(methoxykarbonyl) methoxy]benzyl idin] thiazolidin-2, 4-dionu v jedné reakční nádobě

4-Hydroxybenzaldehyd (250 g. 2,05 M) , uhličitan draselný(565 g, 4,09 M), xylen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina ( 39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly • · · · ···· · · _A:::: ··· 2ΐ .· ... .. .:.

převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým michadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán méthylčhlóráčétát (223 g, 2,05M) á řěákčé bylá refluxována po 6-8 hodin za současného azeoLropního odstraňováni vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco’vodná vrštvá bylá extrahována 2 x 500 ml toluenu. Spojené organické vrstvy byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým michadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Potom byly přidány thiázólidiň-2,4-dióň (234 g, 2,00 M), pipéřidiň (30 ml, 0,30 M) a kyselina benzoová (30 g, 0,20 M) a reakční směs byla refluxována 6-8 hodin za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena ňá 10 C á táktó získaná pevná látka bylá Odfiltrována, promyta xylenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl 5-[4 [ (methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (465 g, Výtěžek=77 %, Čístota=98 %) .

Přiklad 16

Příprava 2,4-dionu

5-[4-((ethoxykarbonyl) methoxy]benzyl]thiazolidinDó autoklávu (2 1) byl umístěn Raneyův nikl (60 ml) zároveň s ethylacetátem (600 ml), přičemž Raneyův nikl byl předem promyt způsobně vodou (2 x 250 ml), methanolem (2 x 150 ml) a ethylacetátěm (2 x 100 ml). Potom byl přidán do reakční nádoby 5-[4[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobu popsaného v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g, 0,33 M), a ethylacetát (600 ml). Směs byla udržována pro hydřogenaci na 2,758 MPa tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 20-30 h a reakce byla monitorována HPLC. Po dokončení reakce byl katalyzátor ··· zz odfiltrován a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku do získání oleje. Tento olej byl udržován ve vysokém vakuu, čímž byl získán pevný 5-[4-((ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion v surovém stavu (95-97 g, výtěžek: 9496 %, čistota: 86-95 % (HPLC)). Takto získaný surový 5-[4-((ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion byl rozpuštěn v horkém methanolu (200 ml) a převeden do dvoulitrové tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a přikapávací nálevkou. Do reakční směsi byla přikapávací nálevkou v průběhu 30 min přidána po kapkách demineralizovaná voda (400 ml) za současného silného míchání, přičemž se vysrážela bílá sloučenina. Míchání pokračovalo po dalších 30 min. a pak byl pro zajištění úplného vysrážení produktu přidán v průběhu 15 min za současného míchání druhý díl vody (200 ml) . Míchání pokračovalo po další 1 h. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou (200 ml) a vysušen ve vakuu s výtěžkem čistého 5—[4— -((ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (85 g, Výtěžek=85 %, Čistota=99 %).

Příklad 17

Příprava

2,4-dionu

5—[4 —[(ethoxykarbonyl]methoxy]benzyl]thiazolidinDo autoklávu byl předložen 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g) , a ethylacetát (600 ml). Do nádoby s ethylacetátem (600 ml) byl převeden Raneyův nikl (60 ml), předem promytý způsobně vodou (2 x 100 ml), methanolem (2 x l₀0 ml) a ethylacetát (1 x 100 ml). Směs byla udržována pro hydrogenaci při 2,758 MPa tlaku vodíku a teplotě místnosti po 24 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž • · · ···« · · • · · · a ··· « * 23* ····...· *..· .

byl získán 5-[4-[(ethoxykarbonyl) methoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dion (98 g, Výtěžek=97,3 %, Čistota= 92 %).

Přiklad 18

Příprava 5-[4- [ (ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Do autoklávu byl umístěn 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g), a ethylacetát (600 ml) . Do reakční nádoby s ethylacetátem (600 ml) byl převeden Raneyův nikl (60 ml), předem promytý způsobně vodou (2 x 100 ml), methanolem (2 x 100 ml) a ethylacetátem ( 1 X 100 ml) . Poté byla směs udržována pro hydrogenaci při 1,38 MPa tlaku vodíku a teplotě místnosti po 30 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž byl získán 5-[4[(ethoxykarbonyl) methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, Výtěžek=97,35 %, Čistota=80 %).

Přiklad 19

Příprava

2,4-dionu

5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidinDo autoklávu byl umístěn 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g) a ethylacetát (600 ml). Do reakční nádoby s ethylacetátem (600ml) byl převeden Raneyův nikl (60 ml) předem promytý způsobně vodou (2 x 100 ml), methanolem (2 x 100 ml), ethylacetátem (1 x 100 ml ) . Poté byla směs udržována pro hydrogenaci při tlaku vodíku 690 kPa a teplotě místnosti po 70 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž byl získán 5-[4-[(ethoxykarbonylethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, Výtěžek= 99,35 %, Čistota=78 %).

Přiklad 20

Příprava 5-[4-[(ethoxykarbonyl) methoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dionu

Do autoklávu byl umístěn 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 (40 g) a ethylacetát (400 ml) . Do nádoby s ethylacetátem (400 ml) byl převeden Raneyův nikl (32 ml) předem promytý vodou (2 x 100 ml), methanolem (2 x 100 ml), ethylacetátem (1 x 100 ml). Směs byla udržována pro hydrogenaci na 2,758 MPa tlaku vodíku a teplotě 50 °C-60 °C po dobu 1 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž byl získán 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dion (37 g, Výtěžek=92 %, Čistota=80,17 %).

Přiklad 21

Příprava

2,4-dionu

5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidinDo třílitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým michadlem, hrdlem pro teploměr, a odlučovačem plynu, byl umístěn 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobu popsaného v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g) , a ethylacetát (600 ml). Do nádoby s ethylacetátem (600 ml) byl umístěn Raneyův nikl (100 ml) předem promytý vodou (2 x 150 ml), methanolem, (2 x 150 ml), ethylacetátem (1 x 150 ml). Roztokem se nechal probublávat vodík při teplotě místnosti po dobu 36 h.

Katalyzátor byl odfiltrován a ve vakuu, čímž byl získán benzyl]thiazolidin-2,4-dion Čistota=73 %).

filtrát byl odpařen a vysušen 5-[4-[(ethoxykarbonyl) methoxy](100 g, Výtěžek=99,35 %,

Příklad 22

Alternativní způsob přípravy 5-[4-[(ethoxykarbonyl) methoxy ] benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

5—[4—[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-

2,4- dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g, 0,33 M ), hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (50 ml) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby začal hořčík reagovat, což se projevilo šuměním. Byl přidán ethanol a teplota reakční směsi byla udržována na 20-25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce HPLC. Po dokončení redukce byla reakční směs ochlazena na 5 °C a pH bylo s použitím konc. kyseliny sírové upraveno na hodnotu 2. Reakční směs byla refluxována po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení esterifikace byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a soli hořčíku (-500 g) byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetát (250 ml) a čistý 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dion se vysrážel jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hod. (59 g, Výtěžek=61 %, Čistota=97 %).

···

Přiklad 23

Příprava 5—[4—[(methoxykarbonyl) methoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dionu

5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g, 0,33 M), hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (2 1) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým michadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby začal hořčík reagovat, což se projevilo šuměním. Teplota reakční směsi byla udržována na 20-25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce HPLC. Po dokončení redukce a transesterifikace byla reakční směs ochlazena na 5 °C , pH bylo s použitím konc. kyseliny sírové upraveno na hodnotu 2 a reakční směs byla refluxována po dalších 12 hodin. za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení esterifikace byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a soli hořčíku (-500 g) byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (250 ml) a čistý 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dion se vysrážel jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hod. (60 g, Výtěžek=62 %, Čistota=97 %).

Přiklad 24

Alternativní způsob přípravy

5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion

5-[4-[(methoxykarbonyl) methoxy]benzylidin]thiazolidin-

2,4- dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 12-15 (100 g, 0,34 M), hořčík (95 g, 3,96 M) a • · · ·^;· 27* methanol (2 1) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby začal hořčík reagovat, což se projevilo šuměním. Teplota reakční směsi byla udržována na 20-25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce HPLC. Po dokončení redukce a transesterifikace byla reakční směs ochlazena na 5 °C a pH bylo s použitím konc. kyseliny sírové upraveno na hodnotu 2 a reakční směs byla refluxována po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení esterifikace byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a soli hořčíku (-500 g) byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (250 ml) a čistý 5—[4—[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dion se vysrážel jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hod. (60 g, Výtěžek=60 %, Čistota=97 %) .

Příklad 25

Příprava 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Suspenze 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dionu získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16-22 ( 135 g, 0,44 M) a vody (540 ml, 4 krát hmot./obj.) byla převedena do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem. V průběhu 5-10 minut byl pomalu přidán při 20-25 °C vodný roztok hydroxidu sodného (37 g NaOH v 135 ml vody). Míchání pokračovalo při teplotě okolí po další 2-3 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce, bylo pH reakční směsi upraveno na 2 s použitím konc. HC1 (teplota stoupla na -44-45 °C) a směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti. Směs byla ochlazena na - 10-15 °C

a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a vysušena při 60-70 °C při vakuu 0,133-0,267 kPa, čímž byl získán 5—[4 — [(karboxy)methoxy]benzyl]thíazolidín-2,4-dionu (121 g, Výtěžek=99 %, Čistota=99,2 %) .

Příklad 26

Alternativní příprava

5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 ( 100 g, 0,3, M), hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (2 1) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým michadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby začal hořčík reagovat, což se projevilo šuměním. Teplota reakční směsi byla udržována na 20-25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce HPLC. Po dokončení redukce a transesterifikace, byla do reakční směsi přidána voda (2 1) a míchání pokračovalo při teplotě okolí po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení hydrolýzy byla reakční směs okyselena na pH 2 a byla provedena extrakce ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Čistý 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-díon byl vysrážen jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny (60 g, Výtěžek=66 %, Čistota=97 %).

··· *29’ *··* »»»* *..* .J,

Přiklad 27

Alternativní způsob přípravy

5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Suspenze 5-[4-[(methoxykarbonyl) methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 23-24 (135 g, 0,46 M) a vody (540 ml, 4 krát hmot./obj.) byla převedena do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem. Pomalu v průběhu 5-10 minut byl přidán při teplotě 24-25 °C vodný roztok hydroxidu sodného (37 g NaOH ve 135 ml vody) . Míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 2-3 h, za současného monitorováni reakce TLC. Po dokončení reakce bylo s použitím konc. HC1 pH reakční směsi upraveno na 2 (teplota stoupla na 40-45 °C) a směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti. Směs byla ochlazena na 10-15 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a vysušena při 60-70 °C ve vakuu 0,133-0,267 kPa, čímž byl získán 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (121 g, Výtěžek=99 %, Čistota=99,2 %).

Přiklad 28

Alternativní příprava

5-[4-[(karboxy) methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

5—[4 —[(methoxykarbonyl) methoxy]benzylidin]thiazolidin-

2,4- dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 12-15 (100 g, 0,34 M), hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (2 1) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby začal hořčík reagovat, což se projevilo šuměním. Teplota reakční směsi byla udržována na 20-25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce HPLC.

Po dokončení redukce a trans esterifikace byla přidána do reakční směsi voda (2 1) a míchání pokračovalo při teplotě okolí po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení hydrolýzy byla reakční směs okyselena na pH 2 a byla provedena extrakce ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Čistý 5-[4[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion byl vysrážen jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny (62 g, Výtěžek=65 %, Čistota=97 %).

Přiklad 29

Příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Suspenze 5-[4-[(karboxy) methoxy]benzyl]thiazolidin-2-4dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 25-28 (100 g, 0. 356 M) , N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,391 M), a p-toluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150-155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 12-15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a. přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (100 g, Výtěžek=71 %, Čistota=98 %) .

...

Příklad 30

Alternativní priprava

5- [4-[[3-methyl-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dionu

Suspenze 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dion získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 25-28 (100 g, 0,36 M), A-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M) , xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem(vnitřní teplota 150155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 12-15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml) . Reakční směs byla ponechána aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5—[4—[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (95 g, Výtěžek=68 %, Čistota=98 %).

Příklad 31

Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl) methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Suspenze 5-[4-[(methoxykarbonyl) methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dionu (100 g, 0,34 M) získaná v příkladu 23 nebo 24, N-methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M) a ptoluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod ··· 32 refluxem (vnitřní teplota 154-155 °C, teplota olejové lázně 174-180 °C) po dobu 45-55 h za současného monitorování reakce TLC. .o dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml) . Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka odfiltrována, promyta methanolem ( 150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[ [3-methyl-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (71 g, Výtěžek=53 %. Čistota=98 %).

Příklad 32

Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Suspenze 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu získaná podle způsobů popsaných v příkladu 23 nebo 24 (100 g, 0,34 M), N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M), xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150-155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 45-55 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty mísnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4~ oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-

2,4- dion jako bílá pevná látka (66 g, Výtěžek=49 %, Čistota=98 %).

Příklad 33

Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolín-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Suspenze 5—[4 —[(ethoxykarbonyl) methoxy]benzyl]thiazolidin-

2,4- dionu získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16-22 (100 g, 0,32 M), N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M) a p-toluensulfonová kyselina (~200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým michadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem(vnitřní teplota 150155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 45-55 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5- [4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (68 g, Výtěžek=53 %, Čistota=98 %).

Příklad 34

Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Suspenze 5-[4-((ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16-22 (100 g, 0,32 M) , N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M), xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým michadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150-155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 45-55 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-y1) methoxy]benzyl]thiazolidin-

2,4- dion jako bílá pevná látka (62 g, Výtěžek=48 %. Čistota=98 %).

Přiklad 35

Alternativní příprava 5-['4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl) methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Suspenze 5 —[4—[(ethoxykarbonyl) methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16-22 ( 100 g. 0,32 M), N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M) a p-toluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým michadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem(vnitřní teplota 150155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 10-15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl

získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzy]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (29 g, Výtěžek=23 %, Čistota=98 %).

Příklad 36

Suspenze 5—[4-[(ethoxykarbonyl) methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dion získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16-22 (100 g, 0,32 M), N-methyl anthranilamid (58,7 g. 0,39 M), xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150-155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 10-15 h za současného monitorováni reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty mlsnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl) methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (29 g, Výtěžek=23 %, Čistota=98 %).

Příklad 37

Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin-2-yl) methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Suspenze 5—[4—[(methoxykarbonyl)methoxy]-benzyl]-thiazolidin-2, 4-dionu získaného podle způsobů popsaných v příkladech 23 nebo 24 (100 g, 0,34 M), N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M) a p-toluensulfonová kyselina (~200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150-155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 10-15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (28 g, Výtěžek=23 %, Čistota=98 %).

Příklad 38

Suspenze 5—[4—[(methoxykarbonyl) methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu získaná podle způsobů popsaných v příkladech 23 nebo 24 (100 g. 0,34 M), N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M) , xylen ( 100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (—200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150-155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 10-15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (7 00 ml) . Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty mísnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla

.....

odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dion jako bílá pevná látka (30 g, Výtěžek=23 %, Čistota=98 %).

Příklad 39

Příprava draselné soli 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

5—[4—[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 29-38 (100 g, 0,25 M) byl rozpuštěn vil směsi xylen:MeOH (1:1) při 80-90 °C, pak bylo použito odbarvující uhlí (20 g) a směs byla zfiltrována. Do filtrátu byl pomalu v průběhu 5-10 min. při 64-70 °C přidán roztok hydroxidu draselného (15,6 g hydroxidu draselného rozpuštěného v 200 ml methanolu). Míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 1 h. Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta methanolem (300 ml) a vysušena při 120 °C po dobu 1 h s výtěžkem draselné soli 5- [4-[ [3-methyl-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dion jako skoro bílé pevné látky (98 g, Výtěžek=89 %, Čistota=99,5 %).

Příklad 40

Alternativní příprava draselné soli 5-[4-[[3-methyl-4-oxo3, 4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]bénzyl]thiazolidin-2,4dionu

5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 29-38 (100 g, 0,25 .M) byl rozpuštěn vil směsi xylen:MeOH (1:1) při 84-90 °C pak bylo použito odbarvující uhli (20 g) a směs byla zfiltrována. Do filtrátu byl pomalu v průběhu 5-10 min. při 60-70 °C přidán roztok t-butoxidu draselného (31,56 g t-butoxidu draselného rozpuštěného v 200 ml methánolu). Míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 1 h. Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta methanolem (300 ml) a vysušena při 120 °C po dobu 1 h s výtěžkem draselné soli 5-[4-[[3-methyl-4-OXO-3, 4-dihydróchiňážóliň-2-yl)methoxy]benzy]thiazolidin-2,4-dionu jako bílé pevné látky (100 g, Výtěžek=91 %, Čistota=99,6 %) .

výhody vynálezů:

• Způsob je jednoduchý a ekonomický • Systém s více rozpouštědly je nahrazen systémem s jedním rozpouštědlem * Použití drahého Pd/C pro redukci je nahrazeno relativně levnými činidly, jako je Raneyův nikl nebo soustava hořčík/alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku • Není třeba aktivace kyseliny před kondenzací pomocí Nmethyl anthranilamidu. Přímá kondenzace sé provádí jednodušeji, neboť není tak citlivá vůči vlhkosti.

• Drahý a nebezpečný t-butoxid draselný, používaný pro přípravu draselné soli, je nahrazen hydroxidem draselným.

Claims

1.Způsob přípravy

2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (3’) o-Y^ORa. ° yV⁰J—NH

O 3' kde R bylo definováno dříve, je kondenzována přímo s N-methyl anthranilamidem obecného vzorce (7) nhch₃nh₂

Čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1) .

2' kde R představuje (Ci~C₄) alkylskupinu, a pokud je to potřebné reesterifikaci s použitím kyseliny sírová při teplotě v rozmezí 0 °C do 60 °C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (3’)

3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že redukce je prováděna s použitím Raneyova niklu

3’ kde R bylo definováno dříve,

b) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce (3'), čímž se získá kyselina obecného vzorce (4),

c) kondenzaci kyseliny obecného vzorce (4) s N-methyl anthranilamidem obecného vzorce (7)

Q^NHCHs nh₂

Přímo bez předběžné aktivace kyseliny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1), a pokud je to potřebné

d) konverzi sloučeniny obecného vzorce (1) na její farmaceuticky přijatelné soli.

4. Způsob podle nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že redukce je prováděna v průběhu 8 až 70 hodin, výhodně od 12 do 24 hodin.

5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že redukce je prováděna při v rozmezí tlaku od atmosférického do 4,137 MPa, výhodně v rozmezí od atmosférického tlaku do 2,758 MPa.

5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4dihydrochinažolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) který zahrnuje

a) redukci sloučeniny obecného vzorce (2'),

6. Způsob podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že redukce je prováděna při teplotě v rozmezí 15 °C - 7 0 °C, výhodně v rozmezí 30 °C - 60 °C.

7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že čištění surového redukovaného produktu je prováděno s použitím nižšího alkoholu, obsahujícího 1-4 atomy uhlíku, po němž následuje vysrážení s použitím vody.

8. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že redukce v kroku (a) je prováděna použitím směsi Mg/alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku.

9. Způsob podle nároků 1, 2 a 8 vyznačující se tím, že redukce v kroku (a) je prováděna s použitím 4 až 12 ekvivalentů Mg, výhodně s 8 až 10 ekvivalenty v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku.

10. Způsob podle nároků 1, 2, 8 a 9 vyznačující se tím, že teplota reakce je v rozmezí 10 °C do 60 °C, výhodně 15 °C30 ^QC.

11. Způsob podle nároků 1, 2, 8-10, vyznačující se tím, že reakční doba se pohybuje v rozmezí 2 až 15 hodin, výhodně v rozmezí 6 až 8 hodin.

12. Způsob podle nároků 1, 2, 8-11, vyznačující se tím, že nenastávají žádné problémy v odtoku, neboť všechny soli hořčíku jsou vysráženy a odfiltrovány.

13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakční doba v kondenzačním kroku (c) se pohybuje od 6 do 20 hodin, výhodně od 10 do 12 hodin .

14. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že reakční doba se pohybuje od 5 do 30 hodin, výhodně od 6 do 20 hodin .

15. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že v kroku (d) lze připravit farmaceuticky přijatelné soli reakcí sloučenin obecného vzorce (1) s methanolickým hydroxidem draselným, uhličitanem draselným nebo t-butoxidem draselným v přítomnosti rozpouštědla, čímž se získá draselná sůl sloučeniny obecného vzorce (1) .

16. Způsob podle nároků 1, 2 a 15, vyznačující se tím, že přidávání methanolického hydroxidu draselného, uhličitanu draselného nebo t-butoxidu draselného je prováděno při teplotě 60-70 °C.

17. Způsob podle nároků 1, 2, 15 a 16 vyznačující se tím, že se po přidáni hydroxidu draselného, uhličitanu draselného nebo t-butoxidu draselného se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a udržuje se na ni po dobu 1 h.

18. Způsob podle nároků 1, 2, 15-17, vyznačující se tím, že použité rozpouštědlo je vybráno ze směsi xylen/methanol v poměru 1:1.

19-25 vyznačující se tím, že (b) jsou vybrány z kyseliny

19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (2’), který zahrnuje:

a) reakci p-hydroxybenzaldehydu obecného vzorce (10)

OH

CHO s alkylhalogenacetátem obecného vzorce (11)

Hal

OR kde Hal představuje atom halogenu, jako je fluor, chlor nebo brom, a R bylo definováno dříve, v přítomnosti aromatického uhlovodíkového rozpouštědla, zásady, alkyl nebo arylsulfonové kyseliny a jodu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (12)

b) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce (12), kde R bylo definováno dříve, thiazolidin-2,4-dionem obecného vzorce (13)

v přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla s použitím katalyzátorů, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (2').

20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že použité aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo je vybráno z benzenu, toluenu, xylenu nebo jejich směsí.

21. Způsob podle nároků 19-20 vyznačující se tím, že použitá zásada je vybrána z uhličitanů a hydrogenuhličitanů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan vápenatý.

22. Způsob podle nároků 19-21, vyznačující se tím, že použitá alkyl nebo arylsulfonová kyselina je vybrána z methansulfonové kyseliny, ethansulfonové kyseliny.

45 .....

propansulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny nebo p-nitrobenzensulfonové kyseliny.

23. Způsob podle nároků 19-22 vyznačující se tím, že reakční doba pro krok (a) se pohybuje v rozmezí od 3 do 10 hodin, výhodně od 5 do 7 hodin.

24. Způsob podle nároků 19-23 vyznačující se tím, že reakční doba pro krok (b) se pohybuje v rozmezí od 6 do 8 hodin.

25. Způsob podle nároků 19-24 vyznačující se tím, že rozpouštědlo použité v kroku (b) je vybráno z toluenu nebo xylenu.

26. Způsob podle nároků katalyzátory použití v kroku benzoové a piperidinu.

27. Způsob přípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4 díhydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dionu obecného vzorce (1) v podstatě jak byl zde popsán s odkazem na příklady 29-38.

28. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (2') v podstatě jak byl zde popsán s odkazem na příklady 8-15.

29 Způsob přípravy draselné soli 5-[4-[[3-methyl-4-oxo3,4-dihydrochinazofin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dionu obecného vzorce (1) v podstatě jak byl zde popsán s odkazem na příklady 39-40.