JPH07215968A

JPH07215968A - アゼラスチンの製造方法

Info

Publication number: JPH07215968A
Application number: JP2488794A
Authority: JP
Inventors: Eiji Imai; 英治今井; Shiyouzou Nakaoku; 省三中奥; Toru Hagi; 徹萩
Original assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Current assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Priority date: 1994-01-28
Filing date: 1994-01-28
Publication date: 1995-08-15

Abstract

(57)【要約】【構成】次の一般式（II）【化１】（式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表されるフタラ
ジノン誘導体を脱カルボニル化することを特徴とする次
の式（I）【化２】で表されるアゼラスチンの製造方法。【効果】本発明の製造方法は、反応工程で原料化合物
として無水フタル酸やフェニル酢酸誘導体等、入手が容
易で、比較的安価な化合物を使用するため、従来の方法
に比べ経済性に優れており、工業的にも有利な方法であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は次の式（I）、

【化６】で表されるアゼラスチンの製造方法に関し、さらに詳細
には化学物質遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を有
し、抗アレルギー剤として有用なアゼラスチンの製造方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】式（I）で表されるアゼラスチンは、化
学物質遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を有し、抗
アレルギー剤としてアトピー性皮膚炎、気管支喘息等の
治療に広く臨床で使用されているものである。

【０００３】このアゼラスチンの製造方法については、
例えば特公昭５５−３１１５４号公報においてベンゼン
−オルト−ケトカルボン酸またはその反応性誘導体にヒ
ドラジン化合物を作用させる方法等いくつかの方法が開
示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、従来知られて
いるアゼラスチンの製造方法は、原料化合物として構造
の複雑な化合物を使用しなければならないため、入手が
困難であったり、製造コストが高くなり、経済性が劣る
等必ずしも十分に満足のいくものではなかった。したが
って、より入手が容易で、しかも安価な化合物を原料と
して用いた新しいアゼラスチンの製造方法の開発が望ま
れていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記実情に
鑑み、アゼラスチン（I）の新しい製造方法を開発すべ
く検討を重ねた結果、下式に従い、入手の容易なクロル
フェニル酢酸エステル（V）および無水フタル酸（IV）
とヒドラジン誘導体（III）とを原料として得られるフ
タラジノン誘導体（II）を脱カルボニル化することによ
りアゼラスチン（I）を容易に製造しうることを見いだ
した。

【０００６】

【化７】

【０００７】すなわち、本発明は、フタラジノン誘導体
（II）を脱カルボニル化することを特徴とするアゼラス
チン（I）の製造方法である。

【０００８】本発明方法は、下式に従い、式（II）のフ
タラジノン誘導体を脱カルボニル化することにより実施
される。

【０００９】

【化８】

【００１０】脱カルボニル化反応は、直接加熱したり、
アルカリあるいは酸で加水分解した後、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の高沸点溶媒中または有機酸中で加熱
還流することにより行われる。

【００１１】上記の加水分解の際使用可能なアルカリと
しては、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウ
ム水溶液等が、酸としては、例えばトリフロロ酢酸、ぎ
酸、塩酸、酢酸等が挙げられる。また、加熱還流に使用
可能な有機酸はぎ酸、酢酸等の高沸点有機酸である。

【００１２】具体的には、例えば有機酸の存在下、式
（II）のフタラジノン誘導体を８０〜１５０℃の温度で
１２〜２４時間還流することにより脱カルボニル化を行
うことができる。

【００１３】上記反応の原料化合物である式（II）のフ
タラジノン誘導体は、新規化合物であるが、例えば下式
に従い製造することができる。

【００１４】

【化９】

【００１５】すなわち、まず第１段階として式（III）
で表わされるヒドラジン誘導体を直接無水フタル酸（I
V）と反応させ、式（VI）で表わされる化合物を得る。

【００１６】化合物（III）と無水フタル酸との反応
は、水、アルコールまたは酢酸等の溶媒中で還流するこ
とにより行われる。なかでも、溶媒として水を用いるこ
とが好ましい。なお、式（III）の化合物は、例えば "A
rzneim-Forsch" vol.33, 1515(1983)等に開示された方
法により得られる公知化合物である。

【００１７】次いで第２段階として、第１段階で得られ
た化合物（VI）の水酸基を活性化した後、一般式（V）
で表されるフェニル酢酸誘導体と反応させる。

【００１８】水酸基を活性化させる方法としては、ハロ
ゲン化、トシル化、メシル化等が挙げられる。ハロゲン
化は、例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リ
ン、三臭化リン等のハロゲン化剤を用い、常法により実
施することができる。また、トシル化やメシル化も公知
の方法で行うことができる。

【００１９】さらにフェニル酢酸誘導体（V）との反応
は、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルスルホキサイド、Ｎ−メチルピロリドン、１,３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）等の非プロト
ン性極性溶媒を用い、アルカリ金属、アルカリ金属水素
化物等の塩基の存在下、２０〜１２０℃の反応条件で行
われる。

【００２０】この反応における特に好ましい態様とし
て、ＤＭＦ中、水素化ナトリウムの存在下、８０〜８５
℃の条件での反応を挙げることができる。

【００２１】なお、フェニル酢酸誘導体（V）として
は、クロロフェニル酢酸の低級アルキルエステル、例え
ば、ｐ−クロロフェニル酢酸エチルエステル、ｐ−ク
ロロフェニル酢酸ｔ−ブチルエステル等を用いること
ができる。

【００２２】如上のごとくして得られたアゼラスチン
（I）は、必要に応じて公知の精製手段、例えばカラム
クロマトグラフィー等により更に精製すればよい。

【００２３】また、公知の有機酸や無機酸を作用させて
薬学的に許容される各種の塩、例えば、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロ
ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、スルファミン酸塩、ア
スコルビン酸塩等の有機酸塩や塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩とすることができ
る。これらの塩のなかでも、特に塩酸塩とすることが好
ましい。

【００２４】

【発明の効果】本発明の製造方法は、反応工程で原料化
合物として無水フタル酸やフェニル酢酸誘導体等、入手
が容易で、比較的安価な化合物を使用するため、従来の
方法に比べ経済性に優れており、工業的にも有利な方法
である。

【００２５】

【実施例】次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるも
のでない。

【００２６】実施例１２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４
−イル）−４−ヒドロキシ−１（２Ｈ）−フタラジノン
塩酸塩の製造：１−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４
−イル）ヒドラジン・２塩酸塩１.３５ｇに、１Ｎ水酸
化ナトリウム６.２６ｍｌと水３.７４ｍｌを加え溶解
後、無水フタル酸９３０ｍｇを加え１５時間還流し
た。放冷後反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝
１０：１〜５：１）で精製すると、無色アモルファスと
して表題の化合物１.７２ｇ（収率８９％）が得られ
た。

【００２７】ＩＲν^KBr _maxｃｍ^-1：３４００, ２７１８, １６２２, １５８２, ６９２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７−３.９（ｍ,１３Ｈ）, ５.３−５.７（ｍ,１
Ｈ）, ７.６−８.５（ｍ,４Ｈ）, １１.０（ｂｒｓ,１
Ｈ）

【００２８】実施例２４−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−
アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの製
造：２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４
−イル）−４−ヒドロキシ−１（２Ｈ）−フタラジノン
塩酸塩１.６５ｇをオキシ塩化リン１０ｍｌに溶解
し、２０分間撹拌下還流した。放冷後、減圧下濃縮
し、残渣に酢酸エチルと水を加え、氷冷下６Ｎ水酸化ナ
トリウムでアルカリ性とした。酢酸エチル層を分取
し、更に酢酸エチルで抽出後、有機層を合せて水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝１５：１〜１０：１）で精製
し、無色結晶として表題化合物を１.０１ｇ（収率６５
％）得た。

【００２９】ＩＲν^KBr _maxｃｍ^-1：１６６１, １５７８, １１４７, ９９４, ７７４ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７−３.０（ｍ,１３Ｈ）, ５.１−５.５（ｍ,１
Ｈ）, ７.７−８.６（ｍ,４Ｈ）

【００３０】実施例３２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４
−イル）−４−トルエンスルホニルオキシ−１（２Ｈ）
−フタラジノンの製造：２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４
−イル）−４−ヒドロキシ−１（２Ｈ）−フタラジノン
塩酸塩６５０ｍｇを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍ
ｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド４４０
ｍｇを加え、徐々に６０℃まで加熱した。同温度で２０
分間攪拌した後、更にｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド４４０ｍｇを添加し、５分攪拌した。放冷後、酢酸エ
チルを加え、攪拌下２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性
とした。酢酸エチル層を分取し、更に酢酸エチルで抽出
後有機層を合わせて水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝１５：
１〜１０：１）で精製し、無色結晶として表題化合物を
７２０ｍｇ（収率８０％）得た。

【００３１】ＩＲν^KBr _maxｃｍ^-1：１６５９, １５９３, １３７７, １１９１, ７４５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５−２.９（ｍ,１６Ｈ）, ５.０−５.４（ｍ,１
Ｈ）,７.３−８.５５（ｍ,８Ｈ）

【００３２】実施例４４−（ｐ−クロロフェニル−ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル）−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼ
ピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの製造：ｐ−クロロフェニル酢酸ｔ−ブチルエステル６２１ｍ
ｇのジメチルホルムアミド６ｍｌ溶液に水素化ナトリ
ウム（６０％含有）１０９ｍｇを加え、室温で１.５時
間撹拌した後、４−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１−
メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フ
タラジノン２００ｍｇを加え８０〜８５℃で１時間１
５分加熱撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加
え、水、希食塩水２回、飽和食塩水で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減
圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝１０：１）で
精製し、淡黄色アモルファスとして表題の化合物を３１
５ｍｇ（収率９５％）得た。

【００３３】ＩＲν^KBr _maxｃｍ^-1：２９３８, １７３６, １６５５, １５８６, １１４５,
７５２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.４４（ｓ,９Ｈ）, １.７−３.０（ｍ,１３Ｈ）,５.
２−５.５（ｍ,２Ｈ）, ７.２−８.６（ｍ,８Ｈ）

【００３４】実施例５４−（ｐ−クロロフェニル−エトキシカルボニルメチ
ル）−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピ
ン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの製造：ｐ−クロロフェニル酢酸エチルエステル２７７ｍｇの
ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）に水素化ナトリウ
ム（６０％含有）５５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌
した後、４−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル
−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジ
ノン１０２ｍｇを加え８０〜８５℃で１時間１０分加
熱撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、
水、希食塩水２回、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下
溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製
し、淡黄色油状物として表題の化合物を９５ｍｇ（収率
６０％）得た。

【００３５】ＩＲν^KBr _maxｃｍ^-1：２９３４, １７３６, １６４７, １５８９, １０１７,
７５４ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２６（ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）, １.７−３.０（ｍ,１
３Ｈ）, ４.２５（ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ）, ５.２−５.
５（ｍ,２Ｈ）,７.２−８.６（ｍ,８Ｈ）

【００３６】実施例６４−（ｐ−クロロベンジル）−２−（ヘキサヒドロ−１
−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−
フタラジノン（アゼラスチン）の製造（１）：４−（ｐ−クロロフェニル−ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル）−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼ
ピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン３０３ｍ
ｇに、酢酸１１ｍｌを加え、加熱還流下２４時間撹拌
した。溶媒を減圧濃縮した後、クロロホルムを加え、
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下溶媒留去する
と、無色の油状物としてアゼラスチンを２２８ｍｇ（収
率９５％）得た。

【００３７】ＩＲν^KBr _maxｃｍ^-1：２９３４, １６３８, １５８９, ７７５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.６−３.０（ｍ,１３Ｈ）, ４.３（ｓ,２Ｈ）, ５.２
−５.６（ｍ,１Ｈ）, ７.１−８,６（ｍ,８Ｈ）

【００３８】実施例７４−（ｐ−クロロベンジル）−２−（ヘキサヒドロ−１
−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−
フタラジノン（アゼラスチン）の製造（２）：４−（ｐ−クロロフェニル−エトキシカルボニルメチ
ル）−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピ
ン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン２７０ｍ
ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、１０Ｎ水酸化ナト
リウム３ｍｌを加え、室温下３時間撹拌した。反応溶
液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸１０ｍｌを加え１５時間
還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、希水酸化
ナトリウムを加えジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮すると油状物として
アゼラスチンを１７０ｍｇ（収率７５％）得た。

【００３９】得られたアゼラスチンをイソプロピルアル
コールに溶解し、濃塩酸を適量加え、室温で攪拌し、析
出した結晶物を濾取し、エタノールから再結晶すると融
点２２４−２２６℃の塩酸アゼラスチンの結晶を得た。以上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 237:32）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（II）【化１】（式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表されるフタラ
ジノン誘導体を脱カルボニル化することを特徴とする次
の式（I）【化２】で表されるアゼラスチンの製造方法。
【請求項２】一般式（II）で表わされる化合物が、次
の式（III）【化３】で表される化合物と、無水フタル酸との反応により得ら
れる、式（VI）【化４】で表される化合物を一般式（V）【化５】（式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表されるフェニ
ル酢酸誘導体と反応させることにより得られるものであ
る請求項第１項記載のアゼラスチンの製造方法。