CZ2001840A3 - Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy - Google Patents

Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy Download PDF

Info

Publication number
CZ2001840A3
CZ2001840A3 CZ2001840A CZ2001840A CZ2001840A3 CZ 2001840 A3 CZ2001840 A3 CZ 2001840A3 CZ 2001840 A CZ2001840 A CZ 2001840A CZ 2001840 A CZ2001840 A CZ 2001840A CZ 2001840 A3 CZ2001840 A3 CZ 2001840A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
hydrogen
atom
Prior art date
Application number
CZ2001840A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297264B6 (cs
Inventor
Qun Dang
Srinivas Rao Kasibhatla
K. Raja Reddy
Mark D. Erion
M. Rami Reddy
Atul Agarwal
Original Assignee
Metabasis Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Metabasis Therapeutics, Inc. filed Critical Metabasis Therapeutics, Inc.
Publication of CZ2001840A3 publication Critical patent/CZ2001840A3/cs
Publication of CZ297264B6 publication Critical patent/CZ297264B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65395—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6578—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Nové heteroaromatickéinhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy
Oblast techniky / .
Předkládaný vynález se týká nových heteroaromatických sloučenin, které obsahují fosfonátovou skupinu a které jsou inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy. Vynález se také týká způsobu přípravy a použití těchto sloučenin při léčbě diabetů a dalších onemocnění, při kterých je výhodná inhibice glukoneogeneze, kontrola hladiny glukózy v krvi, snížení ukládání glykogenu nebo snížení hladiny insulinu.
Dosavadní stav techniky
Následující popis oblasti techniky se uvádí proto, aby mohl být vynález lépe pochopen, ale není určený k tomu, aby vymezoval nebo popisoval dosavadní stav techniky. Všechny citované publikace jsou zde cele uvedeny jako odkazy. '
Diabetes mellitus (nebo diabetes) je jedno z nej častějších, h > .onemocnění dněšního světa; Diabetičtí pacienti se dělí do dvou skupin, a to na pacienty s diabetem mellitem typu I (závislým ; na insulinu) a na pacienty s diabetem mellitem typu II, který není závislý na insulinu (NIDDM) . NIDDM tvoří asi 90 % všech
- diabetiků a odhaduje se, že postihuje 12-14 milionů dospělých, a to jenom v USA (6,6 % populace) . NIDDM se vyznačuje jak trvalou hyperglykémií, tak nadbytečným postprandiálním vzrůstem hladiny glukózy v krvi. NIDDM je spojen s různými dlouhodobými komplikacemi, včetně mikrovaskulárních onemocnění, jako je retmopathie, nefropatie a neuropatie a makrovaskulárních onemocněni, jako jsou koronární onemocnění srdce. Mnohé studie na zvířatech ukazují, že existuje blízký vztah mezi dlouhodobou hyperglykémií a komplikacemi. Test kontroly a komplikací diabetů (DCCT) a Stockholmská studie demonstruj í poprvé tento vztah u člověka tím, že prokazují,' že diabetici závislí nainsulinu s přísnější glykemickou kontrolou j sou podstatně'méně. ohrození vývojem a postupem těchto komplikací·. Očekává' se také, že přísnější kontrola joude výhodná také pro pacienty s NIDDM. ' .
Současná .léčba používaná pro léčení NIDDM. pacientů zahrnuje jak kontrolu ohrožujících faktorů souvisejících s životním stylem, takfarmaceutickou léčbu. Prvním způsobem léčby pacientů s NIDDM je. obvykle -přísně kontrolovaný režim diety a cvičení, protože velký počet- pacientů s NIDDM má nadváhu nebo je obézních (67 %) -'a protože úbytek hmotnosti může zlepšit' vylučování insulinu, citlivost na insulin a vést-k normoglykémii Kvůli špatnému dodržování a špatné odezvě se normalizace hladiny glukózy v krvi vyskytuj e-.u méně, než 3 0- % těchto pacientů. Pacienti s .hyperglykémií nekontrolovanou pouze dietou se * následně léčí·orálními hypoglykemikynebo, insulinem. Do nedáv- né doby byly sulfonylmočoviny jedinou třídou orálních hypoglykemických činidel vhodných .pro. NIDDM. Léčba sulfonylmočovinámi vede k účinnému snížení·'· hladiny glukózy· v krvi pouze u 70 % pacientu a pouze u 40 % pacientu po 10 letech léčby. Aby se dosáhlo, odpovídající .glykemic.ké kontroly, pacienti, kteří ne- maji odezvu na dietu a sulfonylmočoviny se . potom léčí denním ' injekčním podáváním insulinu.
Ačkoli představují sulfonylmočoviny 'pro pacienty s NIDDM hlavní způsob léčby, omezují úspěch této léčby čtyři ' faktory. Jak bylo uvedeno výše, prvním faktorem je to, .že velká čásc NIDDM populace nemá odpovígajíci odezvu na. léčbu sulfonylmočovinámi (tj. primární neúspěch) nebo se stane vuci této léčbě odolnými (tj . sekundární neúspěch) , K tomuto dochází zejména u NIDDM pacientů s pokročilým NIDDM, protože tito pacienti mají závaž-
ně zhoršenou sekreci insulinu. Za druhé je léčba sulfonylmočovinatni spojena se zvýšeným nebezpečím, vážných hypoglykemických příhod. Zatřetí je chronická hyperihsulinemie spojená.se zvýšením výskytu .kardiovaskulárního onemocnění, ačkoli se tento vztah považuje- za sporný a neověřený. Za čtvrté jsou sulfohylmočoviny spojené.7 se zvýšením hmotnosti, což vede ké zhoršení .periferní citlivo.sti k insulinu a může se tedy urychlit průběh onemocnění.
Výsledky studie --diabetů ve Velké Británií·' také ukazují, že ' u pacientů, u kterých je prováděna maximální terapie sulfonylmočovinou, metforminem nebo.kombinací - těchto, dvou látek, nebylo' možné udržet trvale normální glykémii .po dobu šesti- let trvání studie. U.K. Prospective Diabetes Study 16,: Diabetes, '44:1249158 (1995). Z těchto, výsledků dále vyplývá nutnost nalézt alternativní způsoby léčby.
Glukoneogeneze :z -pyruvátu ..a dalších tříuhlíkatýchprekurzorú je vysoce .regulovanou bíosynteťickou cestou, při které se využívá,' jedenáct enzymů. Sedm enzymů katalyzuje vratné reakce a jsou společné pro glukoneogenezi a glykolýzu. Čtyři enzymy katalyzuj í reakce . j edinečné- pro glukoneogenezi . 'Jedná se - konkrétně o . pyruvátkarboxylázu,. fosfoénolpyruvátkarboxykinázu, fruktóza-1', 6-bisfosfatázu -a' glukóza-6- fosf atázu . Celkový rok této cesty se kontroluje' specifickými aktivitami· těchto enzymů, enzymů., které katalyzují odpovídající kroky řízení glyko.lýzy a prostřednictvím dostupnosti substrátu. Dietetické faktory (glukóza, tuk) a hormony (insulin, glukagon, glukokortikoidy, epmefrin). současně regulují aktivity enzymů pří glukoneogenezi a glykolytické cestě prostřednictvím genové exprese a posttranslačních mechanismů. 1 - 1 .
Ze čtyř enzymů specifických- pro .glukoneogenezi je na základě účinnosti a bezpečnostních úvah nejvhodnějším cílem inhibitoru glukoneogeneze fruktoza-1,6-bisfosfatáza (dále označovaná jako „FBPáza) . 'Studie ukazují, že příroda používá -cyklus FBPáza/'. P-K. jako nlavní kontrolní.. bod (metabolický spínač) odpovědný za určení toho, zda metabolický tok probíhá’ve směru glykolýzy. nebo glukoneogeneze.' Claus, 'a kol·., Mechanisms of 'insulin Action,- Self rage, P. vydavatel, str. 305-321,· Elsevier Science 1992,- . Regen, a koi. J. Theor. Biol., 111:63 5-658.. (1984); Pilkis, a· koi. Annu. Rev. Biochem, '57:755-783 -(1988) . FBPáza. se inhibuj-e f ruktoza-2-,. 6-bisfosf átem . v buňce. Fruktóza-2.6bisfosfát se -váže, k substrátovému místu enzymu. AMP se váže k allosterickému místu enzymu.
.Také jsou zveřejněné syntetické inhibitory FBPázy. McNi.el uvá-. dí, že’ analoga fruktóza-2,6-bisfosfátu inhibují FBPáz.u vazbou k substrátovému' místu. J.- Am'. Chern-, Soc. , 106: 7851-7853
Ϊ 1 ♦ TŤ 'Q · nb b onr Λ Oí O T Qfi / i η o λ \. . m_ ___ ί _ τ. χ _ .
-----,, \α·^οι/.· -ιχυα a±oucenmy jsou však rélativně slabé a neinhibují vznik glukózy v hepatocytech -pravděpodobně následkem špatné penetrace do·buněk.
Gruber uvádí, že některé nukleosidy mohou snížit hladinu glu- kózy v krvi u·živočichů prostřednictvím, inhibice FBPázy. Tyto sloučeniny projevují svou aktivitu nejprve tím, že se fosfo- , 'rylují na odpovídájící , monofosfát. EP 0 -427 79;9 B1.
Gruber a kol. U.S', patent č. -5,658,889 popisuje použití inhi-bitórů AMP místa FBPázy pro léčení diabetů. Mezinárodní patentové. přihlášky. WO 98/39344, WO/39343, a WO 98/39342 popisují specifické inhibitory, FBPázy pro léčení diabetů.
Podstata vynálezu
Předkládaný .vynalez' se týká nových héteroaromatických sloučenin obsahujících. fosfonátovou,skupinu, které.jsou účinnými inhibitory FBPázy. V jednom aspektu předkládaný vynález poskytuje· způsob přípravy tohoto typu . sloučenin' a in vitro a in vivo cesty inhibični aktivity těchto sloučenin vzhledem k FBPáze. v.dalším aspektu předkládaný vynález nabízí klinické použití těchto inhibitorů FBPázy jako způsobu' léčení nebo prevence onemocnění'. citlivých . na inhibici glukoneógeneze a ' onemocnění citlivých na sní žení hladiny glukózy ' v krvi .'
Sloučeniny jsou také vhodné při léčení nebo prevenci onemocněni nadbytečného ukládání .glykogenu a onemocnění, jako jsou kardiovaskulární, onemocnění, včetně atherosklerÓzy, ischemicýýcn.příhod myokardu-a onemocnění, jako' jsou metabolické poru,chy' Jako hypercholesterolérnie, hyperLipidemie/ která se vyvolají hyperinšulinemií a'hyperglykemií.' ‘
Předkládaný vynález se také ' tvká riovvrh =-1 jejich použití,, jak· je definováno níže ve 'vzorcích I. a X Vynález také zahrnuje proléčiva sloučenin vzorců I. a' X..
A2
zorec I Vzorec X
Protože tyto sloučeniny obsahují asymetrická centra, předklá cany vynalez se týká ..nejen racemických směsí těchto sloučenin ale· take jednotlivých stereoizomerů. Předkládaný vynález tak zanrnuje- farmaceuticky přijatelné a/nebo využitelné soli, sloučenin, vzorce I a X, včetně kyselých-edičních solí. Předkládaný ' vynález take . zahrnuje proléčiva sloučenin vzorce I a X.' , Definice , '
Pokud .není uvedeno, jinak, používají se v celém rozsahu předkládaného vynálezu termíny definované dále·. ..
Nomenklatura skupin X a X2 používaná u sloučenin-I a X popisuje skupinu vázanou-k fosfonátu a končící skupinou vázanouk heteroaromatickému kruhu.. Například, když j.e X· alkylaminoskupiria, míní· se tím následující struktura: ' (heteroaromatický kruh)-NR-alk-P (0) (OR1) 2.
Stejně jsou skupiny A, B, C, D, E,' A, B, C, D, E,. A2, '..B2'. R2. a J2 a další, 'substituenty 'heteroaromatického kruhu pppsány tak, ze- název končí skupinou vázanou . k heteroa.romátickému kruhu. Obecne jsou substituenty pojmenovány tak, že název 'končí skupinou v místě připojení-. ' .
Termín „arylová skupina znamená aromatické skupiny, které' . maj í 5. až. 14 atomů v kruhu' a nejméně jeden kruh 'obsahuj e - kon. jugovaný π-elektronový systém a zahrnují karbbcyklickou arylo vou skupinu, heterocyklickou arylovou skupinu a 'biarylovou skupinu,· přičemž všechny- tyto skupiny mohou.'být substituované.' Mezi, vhodné arylové skupiny patří fenylová skupina a. furan2,5-diyloyá skupina. , , Karbocyklické arylové skupiny jsou skupiny, kde' kruhovými' ato• aromatického kruhu jsou atomy uhlíku'. Karbocyklické arylové skupiny zahrnují mono.cyklické karbocyklické arylové skupiny a polycyklické nebo kondenzované sloučeniny, jako jsou popřípadě substituované naftylové skupiny.
Heuerocyklic.ká arylová skupina nebo héteroárylová skupina j.sou skupiny obsahuj ící 1 až 4 -heteroatomy jako kruhové atomy v aromatickém kruhu a zbývající kruhové atomy.jsou' atomy uhlíku. Mezi vhodné heteroatomy patří atom kyslíku, atom síry,' atom dusíku a atom selenu. Mezi ' vhodné heteroarylové. skupiny patří ruranylová skupina., thiertylová skupina,' .pyridylova skupina; pyrrolylova skupina,.. N-alkylpyrrolylová skupina 'obsahuj-ící nižší .alkylovou - skupinu, pyridyl-N-oxidová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazdnylová- skupina, imidazolylová.'skupina á podobně, přičemž všechny'tyto skupiny jsou popřípadě substituované ,
Termín „anelace nebo „anelovaný znamená vznik další cyklické skupiny na existujíci.arylové nebo heteroarylové skupině. Nově vzniklý kruh může oýt karbocyklický nebo heterocyklický, nasycený nebo nenasycený a . obsahuje 2 až 3 nových atomů, ze kterých mohou - být 0 až 3''heteroatomy vybrané ze . skupiny,- kterpu tvoří, 'atom dusíku, atom kyslíku a atom- síry.' --Anelace může obsahovat atomy-ze skupiny X jako součást nově vzniklého kru,hu. Například výraz „L“ a - E2 společně tvoří anelóyano.u cyklickou skupinu;-znamená·: .. * ' ‘ ' A2 ý ',
N
O v_ J . ý— X-P-YR1 \ Y.R:
J2 ·.
Termín „biarylová skupina znamená arylovou skupinu obsahující více, než jeden aromatický kruh obsahující jak kondenzované . krunové systémy, tak arylové skupiny substituované jinými-ary-
' ' ' . / . ' · lovými skupinami. Tyto - skupiny mohou být' popřípadě substituované. Mezi vhodné biarylové skupiny’patří. naftylová skupina: a. bifenylová skupina..
Termín „aíicyklický znamená· sloučeniny, ve kterých jsou kombinované -vlastnosti alifatických .aCyklických sloučenin.. Mezityto cyklické sloučeniny, patří aromatické, cykloalkylové a přemostěné cykl.oalkýlové ' skupiny, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Cyklická sloučenina zahrnuje heterocyk-ly. Vhodnými- alacyklickými skupinamijsou cyklohexenylethylová skupina a cyklohexylethylová skupina. Tyto skupiny mohou .být' popřípadě.substituované.
Termín „popřípadě 'substituovaný” nebo .„substituovaný” zahrnuje skupiny substituované jedním až čtyřmi’ substituenty nezávisle na sobe vybranými ze skupiny, .- kterou, tvoří nižší alkylová skupina, nižší, arylová .skupina, nižší arylalkylová /skupina, nižší alicyklická skupina, hydroxylová--skupina, nižší alkoxyskupina; nižší aryloxyskupina, perhalogenalkoxyskupina, arylalkoxyskupina,. heteroarylová skupina,' het.e.roaryloxyskupina, heteroaryl' alkylová'· skupina, heteroarylalkoxyskupina, · azidoskupina-, 'aminoskupina, guáni dl no skupina, *. amidinoskupina, atom halogenu, .nižší alkylthioskupina, oxoskupina, acýlalkylová skupina, karboxyesterová skupina, karboxy.l.ová skupina, karboxamidoskupina, nitroskupina, acyloxyskupina, aminoaíkyloVá skupina, alkylammoarylová skupina, ' alkylaryl.ová. skupina, -alkylaminoalkylová skupina, alkoxyarylová. skupina,', -arylaminoškupina, arylalkylaminoskúpina, fosfonoskupina, s-ulfonylová skupina/ -karbo.xamidoalkylarylová. skupina, -karboxamidoarylová skupina, 'hydroxyalkylova skupina, halogenalkylová skupina, alkylaminoalkylkarboxyskupina, a.minokarboxamidoalkylová skupina, kyanoskupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší perhalogenalkylová skupina a arylalkyloxyalkylová^ skupina. „Substituovaná arylová skupí na a. „substituovaná ' heteroarylová skupina jsou s výhodou arylová skupina a. heteroarylová ’skupina substituovaná 1 až 3 substituenty. . S výhodou jsou ·, tyto- substituenty vybrány ze. skupiny, kterou tvoří nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupma, nižší perhalogenalkylová skupina, ’atom halogenu, hydroxylová skupina .a ’aminoskupina. Termín, „substituovaný pří popisu skupiny R5 nezahrnuje anelaci.
t . · · * Z ·
Termín „arylalkylová' skupina znamená alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou.. Mezi vhodné arylalkylové’skupiny aptří benzylová .skupina, pikolylová skupina a podobně a’ tyto, skupiny mohou být popřípadě, substituované. Termín ,,-arylal’kyl-„ znamená dvouvaznou skupinu, -aryl-alkylen-. „Heteroarylalkýlová skupina, je alkylenová skupinasubstituovaná hetero-.v arylovou' skupinou.
Termín -„alkylryl-,, znamená skupinu -alk-aryl-, kde -,,alk je alkylenová skupina. „Nižší -alkylaryl-,, je skupina definovaná výše, která obsahuje nižší alkylenovou skupinu/ ·.
Termín „nižší znamená podle předkládaného vynálezu v souvis- losti -s organickou skupinou nebo sloučeninou. ťo., že tato skupina nebo sloučenina obsahuje až- 10, s výhodou až 6 a výhodněji· jeden až čtyři atomy uhlíku. Tyto, skupiny mohou být· přímé, rozvětvené -nebo cyklické-.
Termíny „arylaminoskupina (a)' az „arylalkylaminoskupina (b) .
znamenají v tomto .pořadí skupinu -NRR',. kde' (a) R je arylová skupina a R' je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina.nebo arylová skupina a (b) R je arylalkylová skupina a R' je atom vodíku nebo arylalkylová skupina, arylová.skupina, alkylová skupina. ·
Termín „acylová skupina znamená skupinu :C(O)R, kde R je al kýlová skupina nebo arylová skupina.· ’·.
..Termín „estery karboxylových kyselin nebo- -.karboxýestery znamená skupinu -G(O)OR, kde ’ R j e alkylová skupina, arylová sku,pina, arylalkylová skupina a alie.yklická skupina, kdy -všechny tyto skupiny mohou -být' popřípadě'substituované.'
- Termín „karbóxylová skupina znamená ' skupinu -C(O)OH.
Termín „oxoskupina znamená skupinu =0 na alkylové skupině.
Termín „aminoskupina znamená skupinu -NRR, kde R a' R' jsou' nezávisle- na sobě vybrány- ze skupiny, kterou - tvoří atom vodí/ . ·.. .
. ku, · alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina á' / alicyklická skupina, kdyvšechny .tyto skupiny, kromě atomu vo- ' - I, dí-ku mohou' být'popřípadě -substituované;-· a Ra R' mohou, tvořit cyklický kruhový systém. '
Termín „karbonylaminoskupina a „-'karbonylaminoskupina-,, znaměnají V tomto pořadí skupinu' RCONR- .a -C0NR, kde každá, sku- ·; i-pjina R je nezávisle ' atom- vodíku . nebo alkylová skupina . : .--11
Á , ...
Termín „atom-halogenu'nebol„halo znamená atom fluoru, atom chloru,' atom- bromu a atom jodu.
•Termín „oxyalkylamino-,, znamená skupinu -0-al.k-NR-, kde-'„alk je alkylenová skupina a R- je atom vodíku .nebo alkylová skupina.
Termín „-alkylaminoalkylkarboxy-,, znamenáskupinu -alk-NR-alkC(0)-0-, kde' „alk je alkylenová skupina' a R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina. -
Termín ·-„-alkylaminokarbonyl-,, znamená skupinu- -alk-NR-C (O) - , kde „alk je alkylenová skupina a R je atom, vodíku nebo nižší alkylová skupina. :Termín ,,.-oxyalkyl-„ znamená skupinu -Ο-alk-, kde „alk je -alkylenová skupina. - ' '
Termín „-alkylkarboxyalkyl-„ znamená skupinu -alk-C(O)-O-alk-, kde každá- skupina „alk jenezávisle alkylenová skupina..
Termín „alkylová. skupina znamená nasycenou' alifatickou skupinu zahrnující ' přímé, ' rozvětvené a cyklické skupiny. Alkylová skupina .může být' popřípadě substituovaná. Mezi vhodné1 alkylové skupiny patří methylová- .skupina, isopropyl,ová skupina a cyklopropylová skupina-. . .
Termín „cyklická alkylová skupina nebo „cykloalkylová skupina' znamená, alkylovpu skupinu,' která je- cyklická. Mezi vhodné, cyklické skupiny' patří' norbořnylová skupina a cyklopropylová skupina. Tyto' 'skupiny mohou být substituované.
Termín;., „heterocyklická ' a „heterocyklická alkylová skupina znamená cyklické skupiny obsahující 3 až ' 10 atomů, výhodněji '3 až 6 atomů, obsahující nejméně jeden heteroatom, s výhodou 1_ až 3 heteroatomy. . Mezi , vhodné- heteroatomy patří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku. Heterocyklické skupiny mohou být vázány prostřednictvím atomu' dusíku nebo’ prostřednictvím kruhových atomů uhlíku.. Mezi vhodné heterocyklické skupiny, patří pyrrolidinylóvá· -skupina,- morfolinoskupina, morf olinoethylo-vá skupina, a pyridylová- skupina.
Termín „ fosfonoskupina znamená skupinu -PO3R2, kde. R je. vybraná ze.skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina,'arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín' „sulfonylová skupina znamená skupinu .-SO3R, kde R je atom vodíku, - alkylová --skupina, arylová skupina, arryl alkylová skupina a alicyklická skupina. -.Termín-„alkenylová -skupina znamená nenasycenou skupinu, -která’ obsahuje- nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a záhrnuje přímé,-, rozvětvené 'nebo cyklické' .skupiny. Alkenylová skupina může být popřípadě substituovaná. Mezi -vhodné alkenylové skupiny patří allylová skupina.· „1-alkenylová skupina znamená a1kenylovou skupinu, kde se dvojná, vazba’ vyskytuje mezi' prvním a druhým atomem uhlíku. Pokud je- 1-alkenylová' skupina vázána' k jiné skupině, ,napříklád je to subš-tit.u'ent W vázaný k cyklickému fosf(oramid)átu, je vázaná k-prvnímu uhlíku.''
Termín „alkinylová skupina’ znamená -nenasycenou skupinu', .která obsahuje nejméně jednu .trojnou vazbu uhlík-uhlík a- zahrnuje přímé, rozvětvené a cyklické skupiny·. ’ Alkinylová skupiny molíou být popřípadě· substituované. Vhodnou’ alkinylovou skupinou je -ethinylová' skupina .. „ 1-alkinylová skupina znamená alkinylovou skupinu, kde, se trojná vazba vyskytuje-, mezi' prvním a druhým atomem uhlíku. Pokud je . 1-alkinylová- ’ skupina vázána- k jiné .skupině, například je to substituent W .vázaný k’Cyklickému Z · *· 'fosf(oramid)átu,.je vázaná k prvnímuuhlíku.
Termín „alkylenová skupina znamená- dvouvaznou přímou, rozvětvenou nebo cyklickou.nasycenou alifatickou skupinu.
Termín „-cykloalkylen-COORJ ” znamená dvouvaznou. cyklickou alkylovou skupinu’nebo heterocyklickou 'skupinu obsahující 4 ’až' S atomů v kruhu, s 0 až- 1 heteroatomem vybraným ze skupiny, . Λ kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry.-. Cyklická alkylová skupina bebo heterocyklická skupina je substituovaná skupinou -COOR3. ' -
Termin' „acyloxyskupina znamená esterovou .-skupinu -O-C(O)R, ikde R je atom, vodíku, alkylová' -skupina.,· alkenylová skupina, alkinylová skupina; arylová skupina,· arylalkylová skupina nebo alicyklická' skupina. .· .
Termín „aminoalkyl-„ znamená skupinu NR2-alk-, kde „alk je alkylenová skupina- a R je vybrána' 'ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. ·..,··
Termín „-alkyl(hydroxy)-„ znamená skupinu OH ' .mimo alkylovou skupinu. Pokud je takto definovaná skupina X, -OH je v poloze a vzhledem k atomu fosforu.
Termín- „alkylaminoalkyl-,, . znamená .skupinu alkyl-NR-alk-,' kde každá skupina „alk. je nezávisle· ..alkylenová skupina a R je atom vodíku nebo nižší ' alkylová skupina. „Nižší'alkylaminoalkyl.-„ znamená .skupinu, kde každá alkylenová skupina je. nižší alkylenová skupina. '
Termín ,„arýlamiňoalkyl-„ znamená -skupinu aryl-NRTalk-; ' kde .-„alk je alkylenová skupina a R je atom vodíku, .alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a'alicyklická skupina. V' „nižší arylaminoalkyl-,;, je alkylenovou skupinou nižší alkylenová skupina; - - .
Termín ’ „alkylamiňoařylová skupina znamená skupinu ..alkyl-NRaryl-, kde „aryl je dvouvazná skupina a R je atom-vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina- a alicyklická skupina.' V „nižší alkylaminoarylové skupině je alkylenovou skupinou· nižší alkylová 'skupina.
Termín „alkyloxyarylová skupina znamená arylovou skupinu substituovanou alkyloxyskupinou. V „nižší alkyloxyarylové skupině je. alkylovou skupinou nižší alkylová skupina.
Termín „ aryloxyalkylová ' skupina .znamená alkylovou skupinu substituovanou aryloxyskupinou. .
Termín „arylalkyloxyalkylová skupina znamená skupinu arylal.k-O-alk-,' kde „alk je alkylenová skupina„Nižší arylalkyloxyalkylová skupina znamená takovou skupinu, kde alkylenóvé -^skupiny jsou nižší alkylenoyé skupiny.
Termín „-alkoxyskupina- .nebo ' „-alkyloxyskupina- znamená skupinu -alk-O-,. -kde „alk je alkylenová skupina. Termín „alkoxy-,,· znamená skupinu-alkyl-O-. . >
Termín „-alkoxyalkyl-,, nebo „-alkyl oxyalkyl.-,,· znamená, skupinu -alk-O-alk-, kde každá skupina „alk je nezávisle vybraná z alkylenových skupin. Ve skupině „nižší -alkoxyalkyl-,,, je každá alkylenová skupina -nižší alkylenová skupina. f
Termíny „alkylthio-,, - a .„-alkylthio-,, znamenají skupiny .alkyls’ a- -alk-S-, .v tomto- pořadí, kde. „alk je alkylenová skupina.
Termín „-alkylthioalkyl-„ znamená, skupinu -alk-S-alk-, kde každá -skupina „alk je' nazávisle. vybraná z alkylenových skupin.' Ve skupině „nižší -alkylthioalkyl-,, je-každá alkylenová skupina nižší alkylenová skupina.
Termín „alkoxykarbonyloxý-„ znamená skupinu'alkyl-0-C(Oj-O-.
Termín „aryloxykarbonyloxy-„ znamená skupinu aryl-0-C(0)-0-.
• · · 1
Termín- .„alkylthiokarbonyloxy-„ znamená, skupinu alkyl-S-.C (0)O- .
Termín „-alkoxykarbonylámino-„ znamená skupinu . -alk-O-C(0)-. NR1-, kde „alk je alkylenová skupina a R1 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová- skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina.
Termín „-alkylaminokarbonylamino-„ s znamená'' - skupinu ,-alk-NR1CÍOj-NR1-,' kde „alk je alkylenová skupina , a ' R1 je nézávisle vybraná ze skupiny,· kterou tvoříatbm vodíJtu, alkylová skupina,- arylová skupina. aryl alkylová skupina a alicyklická skupina..
Termíny „amidoskúpina. nebo . „karboxamidoskupina . znamenají Skupinu NR2.-C.(O) - . a'· RC (0) -NR’-, kde R a 'R1 jsou atom vodíku, alkylová -.skupina·, arylová • skupina, arylalkylová- skupina 'a alicyklická skupina . Termíny ne-zahrnuj í močovinu,. ,-NRC (0) -NR‘- .
Termíny „karboxamidoalkylarylová -skupina, .a „karboxarrtidoarylová skupina' znamenaj í . skupinu /aryl-alk-NR^C (0.) a ' -NR^C/O) alk-, v tomto pořadí,- kde „aryl je arylová skupina a „alk je' alkylenová skupina, R1 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická . skupina. ' ' - ’ .1
Termín „-alkylkarboxamidó-,, nebo „-alkylkarbonylamino-,, znamenají'.skupinu --alk-C (0) N.(R) - , kde „alk. je alkylenová. skupina, a R- je atom vodíku' nebo nižší. alkylová skupina. . - . ’
Termín- ,;-alkylaminokarbonylznámenaá skupinu -alk-NR-'C (0). -, >
kde „alk'> je alkylenová .skupina a R je'atom vodíku nebo- nižší alkylová skupina. '
Termín „aminokarboxamidoalkyl-,, znamená . skupinu NR2-'C (0) -N (R) alk-, kde R je alkylová skupina nebo .atom vodíku a· „alk je alkylenová skupina. „Nižší aminokarboxamidoalkyl-,,.· znamená ta- •kové skupiny, kde „alk je nižší alkylenová skupina.
Termín „thiokarbonátová- skupina, znamená .-skupinu -O-C(S) -Obud- v.řetězci nebo v. cyklické skupině..
Termín . „hydroxyalkylová skupina znamená · alkylovou skupinu substituovanou jednou hydroxylovou· skupinou.
.. .:. .. .. .. .:.
Termín „halogenalkyloyá skupina znamená alkylovou. ·.'Skupinu substituovanou jedním atomem- halogenu vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom jodu, atom chloru, atom bromu, atom fluoru.
Termínkyanoskupina znamená.skupinu -CeN,
Termín „ni.troskupina znamená 'skupinu -NO,. ,
Termín „acylalkylová skupina' znamená skupinu 'alkyl'-C (Ό) -alk-, kde „alk je alkylenová skupina. .
.Termín’ „heteroárylalkylová skupina znamená·alkylovou skupinu substituovanou heteroarylovou Skupinou. '
Termín·„-1,1-dihalogenalkyl- znamená skupinu. X, -kde poloha’ 1 a. tedy atomy halogenu,· jsou a k atomu fosforu·.
'.Termín „perhalogeno . znamená skupiny, kde . každá vazba C-H v alifatické nebo aromatické skupině' je nahrazena 'vazbou Chalogen. Mezi vhodné perhagenoskupiny 'patří, skupina -CF, a skupina '-CFC12. ,.
Termín „guanidinoskupina znamená skupinu -NR-C(NR)-NR2 a.také skupinu -N=C(NR2) 2, kde každá skupina.R je nezávisle, vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,- alkylová skupina,, alkenylová skupina, alkinylová- skupina, arylová skupina a alicyklická skupina,· kdy všechny tyto'.skupiny kromě atomu, vodíku jsou popřípadě substituované'.· Termín „amidinoskupina znamená skupinu -C(NR)-NR2, kde každá skupina/ R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří, atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová. skupina, alkinylová skupina, arylová skupina a alicyklická Skupina, kdy všechny.tyto skupiny kromě atomu vodíku jsou popřípadě substituované.
Termín „farmaceuticky přijatelná -sůl zahrnuje soli sloučenin vzorce I a jejich proléčiv odvozených od kombinace sloučeniny podle předkládaného vynálezu a organickénebo anorganické -kyseliny nebo báze. Mezi vhodné kyseliny patří kyselina Chlorovodíková . , ·
Termín, „proléčivo znamená podle předkládaného vynálezu' jakoukoli sloučeninu, která po' podávání do biologického' systému generuje „léčebnou'látku (biologicky aktivní sloučeninu) jako výsledek' spontánní chemické reakce (reakcí) , enzymově katalyzované ^chemické· reakce (reakcí)·, a/nebo metabolické chemické reakce' (reakcí) .' Standardní proléčiva vznikají za použití skupin vázaných k funkčním skupinám, například k hydroxylové skupině, thiolové skupině, karboxylové skupině· nebo skupině R2N-, ' asociovaných s inhibitorem FBPázy .a štěpí se in vivo. Mezi standardní proléčiva patří estery karboxylátu,. kde skupinou je alkylová skupina, arylová skupina, -arylalkylová skupina, acyloxyalkýlová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a takéestery hydroxylu, thiolu a' aminů, kde vázanou skupinou je acylová skupina, alkoxykarbonylová' skupina,· aminokarbonylová skupina, fosfát- nebo sulfát, vynález Se však neomezuje pouze ná tyto příklady. Jsou také zahrnuty standardní proléčiva' fosfonové kyseliny a' mohou představovat R1 ve vzorcích '1 a X. Skupiny jsou uvedeny pouze formou.příkladů a -odborník pracující v -této oblasti může připravit jiné známé druhy proléčiv. Tato proléčiva sloučenin I a X patří do 'rozsahu podle předkládaného vynálezu. Proléčiva musí podléhat určité formě chemické transformace za vzniku sloučeniny, která je biologicky aktivní nebo je prekurzorem biologicky aktivní sloučeniny. V některých' případech je proléčivo biologicky aktivní, obvykle méně, než léčivo samotné a slouží pro zlepšení účinnosti nebo bezpečnosti prostřednictvím zlepšené orální biologické využitelnosti, farmakodynamický poločas rozpadu,. a- tak dále,;
Termín- „esterové proléčivo znamená podle-.vynálezu následující skupiny a kombinace. těchto skupin,. vynalez se však neomezuje pouze na.tyto příklady:.' . , .
/ ·
[1] Acyloxyalkylestery, které, jsou ' popsány v literatuře (Farquhar a .. k-ol . , J. Pharm-. Sci. 72, 3 24-325-(1983,)) a maj-í vzorec A ' - '
. - - 1 Vzorec A kde R, R* a R jsou nezávisle . na. sobě atom 'vodíku, alkylová skupina,- arylová skupina, alkylarylova skupina -a aliCvklická skupina,· (viz. Mezinárodní patentové přihlášky WO 90/08155; WO 90/10636). . '
[2] .Dalšími acyloxyalkylestery jsou takové sloučeniny, ve kterých- je alicyklický kruh tvořen tak,, jak je uvedeno ve vzorci B. Ukázalo se, že tyto estery generují nukleotidy obsahující fosfor uvnitř' buněk prostřednictvím předpokládané.posloupnosti reakcí začínající dees.terifikací s pokračující sérií (například Freed a . kol
38 : 3193 -3198 (1989' R )).'- . ' 1 Q . : i- - 0 Vzorec B
kde R 'je atom vodíku, alkylová skupina, arylová· skupina,, al-. kylarylpvá skupina, alkoxys.kupina, aryloxyskupina, alkýlthioskupma, arylthioskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina , cykloalkylová skupina nebo alicýklická skupina-.
[3]-Další třída těchto dvojnásobných esterů je známá -jako alkyloxykarbonyloxymethylestery; .jak je uvedeno ve·, vzorci A, kde R- je alkoxyskupina, aryloxyskupina, alkylthioskupina, arylthioskupina , alky lamí no skupina7 a arylaminoskupina; R1' a R· jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina,· arvlová skupina', · alkylarylová skupina, a alicýklická.' skupina, a byla studována v oblasti laktamových antibiotik (Tatsuo Nishimura a kol..' J. Antibiotics,' 1987, 40(1) ý 81-90; .přehled viz.. Ferres, H., Drugs of Today, 1983,- 19-,. 499).' V nedávně době' Čathy, M.. S., . a kol. (abstrakt z AAPS ' Western Regional -Meeting, duben, 1997) prokázal, že tato alkyloxykarbonyloxymethylesterová proléčiva na -( 9 - [ (R) - 2 - f osf onomethoxy) propyl 1 adeninu (PMPA)' ' ýsoů u psů biologicky využitelná až do 30-%-.. ' - ý ..
[4] Aryl.estery se také' používají jako -fosfonátová protéčiv-a (například Erio.n, DeLambert a kol., - J.. Med.: .Chern. 37: 498,1994,- Seraf inowska a kol. , J-. Med. Chem. ) 3.8': 1372, 1995)-.' Fenylové a také - mono.- a poly-subsťituované fenylové oroest.ery generují' -materskou fosfonovpu kyselinu při studiích prováděných na- zví řatech a člověku (vzorec G) . Je popsán další'pří stup, kde Y je. ester karboxylové skupiny v pologeorth.o vzhledem k fosf-onátu. Khamnei a Torrence, J. Med. Chem. ; 3 9: '4109í . ...·.
4115- (.199'6)
Vzorec. C kde Y je atom vodíku, alkylová skupina,, arylová .skupina, álkylarylová· skupina,· alkoxyskupina, acyloxyskupina, atom halogenu, aitimoskupina', alkoxykarbonylová: skupina, hydroxylová skupina , kyanos-kupma · a alicyklická skupina .
[5] Uvadl se také, že benzylestery generují mateřskou, fosfonovou kyselinu'. V některých případech,' za použití subst.i ťuentů v polo-ze para,· se může urychlit hýdrólýza. Benzylové- analogy ·s 4-acyloxy nebo 4-alkyloxyskupinami [vzorec D,· X .= H, OR nebo O(CO)R nebo O(CO)OR) mohou generovat' 4-hydroxysloučeninu působením enzymů, například exidáz, esterát a tak dále, snadněji.· Příklady této třídy proléčiv j sou-popsány v Mitchell a kol . , . ,J. Chern. Soc. Perkin Trans'. 1' 2345 (1992) ; Brook, a kol . WO 91/1972.1 . ‘ .
Vzorec D S' ' kde X a Ύ jsou nezávisle na sobě- atom vodíku, alkylová sku pina, arylová· skupina, -alkylarylová skupina,· alkoxyskupina acyloxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupma., nitroskupi na, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu nebo alkyloxy karbonylová skupina; a ·.·'’:
R a R- jsou nezávisle ha sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina., alkylarylová skupina, · atom halogenu a alicyklická -skupina.
[6] Jsou, popsaný 'fosfonátové proestery obsahující thioskupinu, které jsou vhodné pro doručení inhibitorů FBPázy dovhepatocyců. Jak je zřejmé z- vzorce E, obsahují tyto proestery chráněnou thioethylovou ' skupinu . Může být esterif ikován . j eden '. nebo více atomů kyslíku fosfonátu. Protože mechanismus, který vede k deesterifikaci vyžaduje vznik volného thiolátu, .je možné použít různé· cnráníci skupiny. Disulfid se například redukuje procesem zprostředkovaným reduktázou· (Puech a kol . , Antiviral Res., 22: 155-174 (1993)). Thioestery budpu také po hydrolyze zprostředkované esterázou generovat volné. . thioláty.. Benzaria/ a kol., J'. Med. Chem-., -39:495.8 (1996) . Jsou také možné cyklické analogy a ukázalo se, že uvolňují fosfonát v izolovaných hepatocytech krys. Tyto cyklické disulfidy uvedené níže nebyly dříve popsány a jsou nově.
Vzore:. E kde .Z -je alkylkarbonyloyá skupina,· alkoxykarbonylová sku pina, arylkarbonylová skupina, aryloxykařbo-nylová ' skupina nebo .alkylthioskupina. . ’
Mezi další příklady vhodných prolečiv patří' třída proesterů, jejíž příklady' jsou, uvedeny v-Biller a Magnin (U.S.. Patent č. 5,157,027); Serafinowska á kol... (J. Med.' Chem.' 38, 1372 (1995) f; Starrett a kol. ,(J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)),·
Martin a kol. J. Pharm. Sci. 76, .180 (198 7); Alexander a kol·.', Collect. Czech. Chem.· Cortimun, 59, 1853 (1994)); a EPO patentové přihlášce 0. 632 048 AI. Některé popsané strukturní -třídy jsou popřípadě substituované, a patří mezi ne kondenzované
·..· .:. ·..··..· ·..· .
laktony vázané v poloze omega- (vzorce E-l a E-2 )a ' popřípadě substituované 2-oxo-1,3-dibxoleny vázané prostřednictvím methylenové skupiny k atomu kyslíku na fosforu ' (vzorec E-3) , j ako j sou: - ·
3-fphalidyl 2-oxótetrahydrofu- 2-oxó.-4 , 5-didehydroE'1 . - ran-5-yl ’ '1,3-dioxolanemethyl ' ' , ' E-2 , ” ’ ' E-3 ..
kde R je- atom vodíku, .alkylová skupina, cykloalkylóvá skuDÍna, nebo 'alicyklická. skupina,· a ' ·· · \.
kde. Y je atom vodíku, . alkylová; skupina, arylová skupina,- al- kylarylová skupina,., kyanoskupina, - alkoxyskupina, ' acyloxyskupi - na,· atom halogenu,' aminoskupina, alicyklická 'skupina a.alkoxykarbonylóvá skupina’. ' .
Proléciva. vzorce E-3 jsou příkladem „popřípadě- substituovanéalicyklické’ skupiny, kde· -cyklická skupina, obsahuje karbonát nebd' thiokarbonát. ' , ' ' ' i ' X
[7]·. Pro doručení inhibitorů FBPázy do, hepatocytů sé mohou- také použit proestery própylfosfonátu. Tyto proestery obsahují hv•droxylovou skupinu a . hydroxylové deriváty v'poloze 3 propylové skupiny jsou, uvedeny ve vzorci -F. Skupiny R a X mohou tvořit cyklický kruhový systém, jak je uvedeno ve vzorci- F. Může, byt esterifikováno jeden nebo více atomů kyslíku..
Vzorec F.
kde R. je alkylová skupina, arylová . skupina, heteroarylová skupina;' ' . ' .X je atom vodíku,, alkylkarbonyloxyskupína alkyloxykarbonyloxyskupina',· a
Y je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina , alkylaminoskupina-, alkylthioskupina,. atom halogenu,· atom vodíku, hydroxylová skupina, acyloxyskupina,· aminoskUpina·.' '·
[8] Jako - fosfátová 'proléčiva byly nalezeny derivácy -fosforamidátu (například McGuigan . a kol .,, J. Med., Chern., 19S9,. 42: 393. a odkazy zde citované) -a mají vzorce G..
Vzorec G
Jako fósfonátóvá proléčiva byly .také- studovány- cyklické ' fošforamidáty, protože '. se předpokládá, že . budou stabilnější ve srovnání s necyklickými fosforamidátý (například' Scarre'tt a kol., J. Med. Chem,, 1994, 37:. 1857). ' . · . \
Další typ pukleotidového proléčiva je uveden, jako' kombinace Sacyl-2-thioethylesteru: a fosforamidátu (Egron. a kol., Nucleosides & Nucleotides, 1999-, 18., 981) , jak je uvedeno >ve vzorci H. ' . .
1 o o
HN—CO,-alkyl . - z ...Vzorec H
Další proléčiva mohou být založena na sloučeninách známých z literatury a jsou to například substituované ethyly', například bis (trichlorethyl) estery jak 'je uvedeno v McGuigan, a. kol. Bioorg Med: Chern. Lett.., 3 / 120-7-1210 .'(1993), a fenylové a benzylové kombinované nukleotidy, jak je uvedeno v Meier,, ď. a kol . Bioorg . . Med . Chern. Lett .., 7:99-104.(1997).
má rovinovou symetrii ‘ .probíháj ící přes dvojnou fazbu fosforkyslík, když R6=RS, V=W, W'=H, a V a W jsou buď obě otočeny ' . .. ... ..... .. .... ..
nahoru nebo obě otočeny dolů.' Totéž platí1'o strukturách, kde ka.zda skupina :-NRs je nahrazena skupinou -0-.'
-z
Termín „cyklický. 1 ,3 -propanester, „cyklický 1,3-prooanester,1 „cyklický 13 '-pr.opanylester ' a.'„ cykl ický l',-3-propanyl escer znamená následuj ící strukturu:.'
Výraz „V a Z jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 az 5 acomů za vzniku cyklické skupiny obsahující .5 až' 7· acomů, popřípadě .obsahující 1 heteroatom, - substituované hydroxylovou /skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo ary 1 oxykcirbony 1 oxy skup i hou vázánou k atomu uhlíku, který -je tři atomy .od obou’skupin Y vázaných k fosforu zahrnuje-následující skupiny: ' - - ’
Struktura uvedená výše (vlevo) má další 3 atomy.- uhl í ku,-'které tvoří pěpičlennou cyklickou, skupinu. Tyto cyklické skupiny musí mít popsanou substituci, aby se mohly oxidovat.
Výraz „ V a Z jsou dohromady vázány'-prostřednictvím - dalších 3 az 5- acomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsanuiící jeden heteroatom, která je kondenzovaná. k arylové skupině- vázané v beta a gama poloze k'Y vázané k fosforu zahrnují následující skupiny: ,
Výraz „V a W j soú dohromady vázány prostřednictvím 'dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substitue.ntem vybraným ze skupiny, - kterou tvoří··'hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina > alkylthiokarbonyloxyskupina -a ’ aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu', ze jmenovaných dalšíchy atomů uhlíku,- který 'je tři< atomy od YJ vázané- k-fosforu zahrnuje následujícískupinu:
1 3-H - · n °/~V\3_ ii —p —0—c—CH:
W H CH3 x .
Struktura uvedená výše ^má acyloxysubsťituent, který je tři atomy Uhlíku od . Y a případný substituent,, skupinu' CH., na novém, šestičlenném kruhu.. V každé z. následuj ících poloh musí být přítomen-nejméně jeden atom vodíku: uhlík vázaný k Z; oba' atomy uhlíku v poloze alfa vzhledem k uhlíku označenému' číslem „3;. 3 atom uhlíku vázaný k „OC(O)CH3 výše.
Výraz „W a W' jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za'vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, „substituovaná
2Ί arylová skupina, heteroarylová skupina' nebo substituovaná heteroary.lová skupina zahrnují následující struktury:
Struktura- výšé obsahuje jako V arylovou'skupinu a spiro-kondenzovanou cyklopropylovou skupinu- jáko W a W'. 'Termín „cyklický fosf(oramid)át znamená skupinu
kde Y je nezávisle skupina -0- nebo skupina -NR6-. Atom uhlíku' vázaný k V musí: obsahovat. C-H vazbu. 'Atom' uhlíku' vázaný k Z musí také obsahovat C-Ή vazbu.Termín „játra znamená játra a·podobnou tkáň a buňky, které obsahují' isoénzym CYP3A4 nebo jakýkoli .jiný isoenzym P450., o. kterém bylo zjištěno, . že oxiduje . f osf (oramid) átestery. podle' vynálezu. Na. -základě příkladu F bylo zjištěno, že prcléčiva vzorce' VI a- VIII se selektivně oxidují isoenzymem CYP3A4 cytochromu 'P450 . Podle DeWaziers a- kol (J. Pharm. Exp. Ther., 253, 387-394 (1990)), se CYP3A4 nachází u člověka v následujících tkáních (určeno imunobarvením a enzymatickými měřeními):
8
Tkáň.. % aktivity jater
Játra . - ‘ \ 100
Dvanáctník - 50· j .
Lačník30
Kyčelník , 10.
Tlusté střevo- ' ' < '5 (nalezen pouze isoenzym Ρ45Ό) .'Žaludek . < 5
Jícen . . < .5’
Ledviny nedetekovatelné.
Termín „játra” tedy' s výhodouznamená játra, dvanáctník, lačník, kyčelník, tlusté střevo, žaludek a jícen;' Nejvýhodněji znamená termín „játra orgán játra... , .
'Termín „zlepšuj ící”- znamená zvyšující nebo zlepšující specifickou vlastnost. '
Termín'„j aterní' specifičnost znamená poměr:
[léčivo nebo metabolit léčiva v 1aterní tkáni! [léčivo nebo metabolit léčiva, v krvi nebo.v jiné tkáni a měří se na zvířatech' léčených léčivem nebo proléčivem. Poměr.' se může určit měřením hladiny y tkáni' ve specifickém čase nebo může reprezentovat AU.C založené na hodnotách měřených ve třech nebo více časových bodech. . \
Termín „zvýšená nebo zlepšená jaterní' specifičnost, znamená vzrůst poměru jaterníspecifičnosti u zvířat léčených proléčivem vzhledem k zvířatům léčeným mateřským léčivem.
Termín „zlepšená orální biologická využitelnost znamená· vzrůst absorpce dávky mateřského léčiva:nebo proléčiva (které není ' podle vynálezu) nejméně o 50 % z gastrointestinálního traktu. Výhodně j i·'j e tato hodnota nejméně 100 %. Měření orální biologické využitelnosti znamená obvykle měření hladiny pro léčiva, léčiva nebo me.tabilitu léčiva, v. krvi, tkáni nebo moči po orálním'podání ' v porovnání s. měřeními provedenýmipo systémovém podávání : .
Termín „mateřské léčivo znamená' jakoukoli sloučeninu, která poskytuje stejnou- biologicky aktivní sloučeninu. Formou mateřského . léčiva' jez RS-X-P(O) (OH)2 a standardní proléčiva, jako j sou estery. .
Termín'„metabolit 'léčiva znamená jskoukoli.sloučeniny produkovanou in vivo nebo in vitro z mateřského léčiva, která může obsahovat biologicky aktivní léčivo.
Termín „farmakodynamický poločas rozpadu znamená čas . po podávání léčiva' nebo proléčiva, za který, se pozoruje, úbytek •jedné poloviny měřené farmakologické odezvy.· v
Farmakodynámický poločas rozpadu se zlepší, když se poločas rozpadu zvýší s výhodou o· nejméně 50' %.
Termín- „farmákokinetický poločas rozpadu- ’ znamená- čas' po podávání léčiva nebo proléčiva, za. který se pozoruje úbytek jedné poloviny 'koncentrace' léčiva v plazmě nebo tkáni.. .
Termín „terapeutický index znamená poměr dávky léčiva nebo' A .
proléčiva, ' který poskytne ' terapeuticky prospěšnou · odezvu vzhledem k dávce, která poskytne nežádoucí odezvu,-, -jako .je smrt, zvýšení ukazatelů, -které naznačují, toxicitu a/nebo farmakologické' vedlejší účinky.- '
Termín „prodloužené dodání znamená prodloužení- doby, po kterou' jé v krvi přítomna odpovídající hladina, biologicky aktivního léčiva' pro dosažení'terapeutického efektu.
Termín „obejití odolnosti vůči léčivu znamená ztrátu nebo částečnou ztrátu terapeutické účinnosti léčiva (Odolnost vůči léčivu). způsobenou změnami ' biochemických cest a buněčných aktivit důležitých' pro vznik a udržení biologicky aktivní formy - léčiva na' požadovaném. místě těla a' schopnost činidla obejít 'tuto odolnost prostřednictvím' použití alternativních cest a buněčných aktivitTermín „biologicky aktivní léčivo nebo činidlo, znamená chemický objekt,, který poskytuje biologický účinek. Aktivní léčiva nebo činidla tedy zahrnují sloučeniny, které j spu jako' RÁXP (O) (OH) 2 . biologicky aktivní . Termín, „terapeuticky účinné množství znamená. množství, které má jakýkoli výhodný účinek při léčení onemocnění nebo-stavu.
Výhodné sloučeniny vzorce I Vhodné, alkylové. skupiny zahrnují skupiny obsahuj ící 1-, až 20 atomů uhlíku.. Vhodné arylové. skupiny zahrnuj í skupiny obsahující 1 až '20 atomů uhlíku. Vhodné arylalkylová' skupiny zahrnují skupiny, které obsahuj í- 2 až 21,atomů uhlíku. Vhodné acyloxyskupiny . zahrnuj.í skupiny obsahující .1. až 20 atomů uhlíku.· •Vhodné alkylenové skupiny zahrnují skupiny obsahující 3 áž 2-0 atomů uhlíku. Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují skupiny obsahující .1 až 20 atomů' uhlíku a 1 až 4- heteroatomy, s výhodou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom· dusíku,' atom 'kyslíku, atom fosforu apatom síry. Vhodné hetero; alicyklické skupiny- zahrnují skupiny obsahující 2 až 20' atomů uhlíku a 1 až 5- heteroatomů, s výhodou nezávisle na sobě vybraných ze- skupiny, kterou tvoří., atom dusíku, atom kyslíku, atom fosforu a- atom síry. .
V nárocích jsou výhodné následující sloučeniny vzorce I:
kde :
každá skupina G. je nezávisle atom uhlíku, . atom dusíku, selenu a kde pouze jedna ze atom sí-ry nebo atom.selenu;
vybraná ze. skupiny, kterou tvoří atom.· kyslíku, atom .síry ,a atom skupin G může být atom kyslíku, každá · skupina G'’ je nezávisle vybraná ze- skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny ' G' jsou atom dusíku; ' A je vybrána ze skupinykterou tvoří atom vodíku, .skupina NR4,, skupina- 1-CONR42, skupina -CO2R3, atom;, halogenu, skupina •S(OJR3-, skupina - SO2RJ, ‘ alkylová skupina, alkenylová. skupina, alkmyl.ová skupina-, perhalogenalkylová -skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH; skupina -CH,NR42, skupina -CH2CN,'· skupina -CN/ skupina' -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR', .skupina -N3., skupina -NHC(S)NR4 2' skupina -ŇHAc,’ a nula; . . .
každá skupina· B a ,D je nezávisle vybraná ze ’ skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická -skupina, arylalkylová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, skupina -C(O)R;1, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R13, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -'NR92, skupina -OR3, .skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina,· atom halogenu, nitroskupina a nula, přičemž všechny skupiny, kromě .atomu vodíku, kyanóskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny . a atomu halogenu,· jsou popřípadě substituované;. - , ·.
E je vybrána'.ze skupiny, kterou tvoří, atom vodíku,, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, . arylová’'skupina, alicyklická skupina, aIkoxyalkýlová .skupina, .skupina -C('O)OR3., skupina- -CONR42., . skupina -CN, -ŇR92, skupina' -N02,· skupina -OR3, skupina . -SR3, perhalogenalkylové' . skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanbskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenujsou popřípadě substituované; 1 '
J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom-vodíku a nula;
X .je popřípadě substituovaná můstkující;skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím'2 až 4 atomů, včetně Ό až 1 z · ’ i' .
heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou 'tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, když X je močovina nebo ka'rbamát, jedná -se’ o 2 heteroatomy, můstek se, měří jako nej-kratší cesta mezi· R5 -. a- atomem ' fosforu, a kde atom ; vázaný'· k atomu fosforu je atom uhlíku a kde. se v můstku nevyskytuje žádný atom.dusíku, pokud' není připojen přímo ke karbonylu nebo v kruhu, heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkatá' skupina -alkylnebo skupina’ -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SOjR1·, nebo skupinou -POjRý;
Y. jeznezávisle vybraná ze skupiny,.kterou tvoří skupina -0-, a skupina--NR°-; ' . . . >· pokud Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině, -O- je nezávisle vybraná· ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popři33 ·* ··* - ·* ; ·· . ·· * pádě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě -substituovaná alkylarylová skupina, skupina- -C (R2) 2OC (O) NR22, skupina -NR2C(O)-R', skupina. -C (R2).2-OC (0) R3, - skupina- -C (R2). 2-0-C ,(0) 0R3, skupina -C (R2) jOC/O'S-R3, skupina -alkyl-S-C(0)R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, pokud. Y je skupina -NR6-, potom Rr vázaná ke skupině ,-NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom- vodíku, skupina- - (C.(R2) J q-C00R3,· skupina -C(R4) 2COOR3, skupina' - (C (R2) 2].q-C(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3 ; nebokdyž buď Ύ je nezávisle . vybraná -ze. skupiny, kterou ' tvoří skupina yO-' a skupina -NR°-,. potom jsou polečně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo' jsou společně R1 a R1 skupina '
W
V, W a W j sou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoři atom .vodíku,: alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná .heteroarylováskupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; 'nebo jsou V a Z vázaný dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě t L heteroatom, substituované hydroxyloyou skuoinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo· aryloxykarbonyloxyskupinou, , vázané k atomu - uhlíku, který je . 3 atomy od skupin Y.vázaných k atomu fosforu; nebo jsou V a Z vázány dohromady prostřednictvím dalších 3-5 atomů za. vzniku cyklické skůpiny popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je .kondenzovaná' k arylové skupině' v beta a gama'polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;
V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím' dalších ' 3 - atomů -uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylpvá skupina, acyloxyskupina-, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů' uhlíku, který je tři atomy od Y' vázané k fosforu;
jsou Z a W .vázány prostřednictvím dalších- 3 .až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě, obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina,heteroarylová- skupina nebo' substituovaná heteroarylová. skupina; ‘ Z W -a W ' jsou' vázány dohromady prostřednictvím, dalších- 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě' obsahující. 0 až 2 heteroatomy a V musí být' arylová- skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;' .
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -'CHR20C (S) R3, skupina -CHR20C (S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina . -CH (aryl) OH, skupina . -CH (CH=CR2 2j OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -R2, sku-
5 · .· · · .· · · · · ····· ·· ··. ·· · pina -NŘ22, skupina. -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3 , skupina -SCO2R3,. skupina -NHCOR2,. skupina -NHČO2R3, -CH2NHarylová· skupina, skupina/ - (CH2j p-OR2 a skupina - (CH2j p-SR2 ;
p je celé- číslo 2 nebo 3;' q je celé číslo 1 nebo 2; - .
pod podmínkou, že: ; ' ' '
a) V, Z, W, W' nejsou všechny atom vodíku; a.
b) když Z je skupina -R2, 'potom' ne j méně j?edna ze skupin V, W, a W1 není· atom vodíku, alkylová skupina,·' arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; .. .
R2 je /vybrána ze skupiny, kterou tvoří' skupina' R3 a atom .vodíku; - ·.·. . . - ''
R3 je vybrána ze skupiny,· kterou, tvoří alkylová.' skupina, ary-lová' skupina, alicyklická skupina ,á arylalkylová skupina; ; každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou .tvoříatom vodíku a alkylová skupina, společně R4 a R4- tvoří cyklickou alkylovou skupinu;' 'R0 jé vybrána ize skupiny, kterou tvoří'· atom :vodíku, nižší alkylo.va· skupina,, acyloxyalky-lová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová.skupina a- nižší acylová skupina;· ? j ..
každá . skupina R' je nezávisle vybraná- ze skupiny, kterou· tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyk- lická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří- cyklickou alkylovou ' skupinu; '
R je vybrana ze skupiny, kterou, tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2,. a skupina -OR2; a s podmínkou, že:
36 ·..· .:. ·..·*..· ·..·
1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A,' B, D, nebo g je nula; ' - '
A
2) nejméně' jedna ze skupin A a ,B', nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny; kterou tvoří atom vodíku nebo 'nula;
3) když R je .šestičlenný krulp. potom X není dvouat.omový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, .popřípadě substituovaná skupina -alkenyl'-, popřípadě substituovaná skupina alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;
.4) když G je atom dusíku, potom- příslušné A nebo B není'atom halogenu něco skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu; . ’ .
5) R* není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 az 10 atomů uhlíku;
6) když X .není skupina -aryl-, . potom Rs. není substituovaná dvěma nebo více arylovými · skupinami'; ' a jéjich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli. . '
Ve způsobech použití těchto sloučeniny patří 'mezi výhodné skupiny R . pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, 1-,2,4-thiadiazolylová .skupina, pyrazolylová skupina, isoxazolylová ' skupina, 1,2 ,.3-oxadiazolylová -skupina, -1,2,4-oxadiazolylová skupino., 1,2,5 -oxadiazolylová ; skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1-, 3 ,.4thiadiazolylová skupina, 1,2,3-kriazolylová skupina, 1,2,4 - triaz-olylová skupina, 1,2., 3,4 - tetrazolylová skupina, .pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5 - triaž-iiiylová skupina, 1,2,4 - triazinylová skupí37 ·* ·'· ·* ·· ·· · na a 1'3 -selenazolylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny obsahují nejméně jeden substituent’. *
Výhodnější jsou sloučeniny, kde R5 je:
r
' D
kde A je- vybrána ze skupiny, -kterou--tvoří atom vodíku, skupina -NR:, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, 'alkylová skupina obsahuj ící 1 až - 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující .2 až 6 atomů uhlí ku,. alkinylová .skupina obsahující 2 az 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová .skupina obsahující 1 až- 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 acomu uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina .-CH2NR\, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -X;, skupina -NHC(S)NR42 askupina -NHAc;
B a . D -. jsou nezávisle -na. sobě vybrány ze skupiny, - kterou -tvoří atom- vodíku, alkylová 'skupina,. alkenylová skupina, .alkinylová skupina.,· arylová. skupina,- alicyklická . skupina, arylalkýlová skupina, alkoxyalkylová skupina,' skupina -C(O)R13, skupina -C(O)SR3, skupina -SOjR11, skupina -S (O) R3, .skupina -CN, s.<upina . NR 2,. skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová s.Kupma a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny 'a atomu halogenu, jsou popřípadě substituované-; ' ' ' \ '
Ξ je vybrana ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová·. SKupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová' skupina oosahujici -2 az 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová' skupina, skupina’ -C(O)OR, skupina ^-CONR\, skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina 39 .. ... .. .. .. . .. .
OR , skupina -SR'·, perhalogenalkylová skupina,' obsahuj ící 1 až 6 atomu uhlíku, a atom halogenu, kdy všechny tyto,' skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a -atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a
C je vybrána' ze/skupiny, kterou tvoří.atom vodíkualkýlová skupina,. alkylalkenylová skupina,, alkylalkmylová 'skupina,' arylova- skupina, al-icyklická skupina, . arylalkylová skupina, aryloxyalkýlová ' skupina a- aIkoxyalkýlová skupina', kdy všechny tyto skupiny 'jsou popřípadě substituované;
R' vybrána' ze skupiny/, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíků. ' ' 1 ',
Zvláště výhodné', j sou takové sloučeniny, . kde R5 je
kde A je vybrána ze skupiny,, kterou tvoří atom vodíku, ' skupina .-NR42., skupina -CONR42, .skupina' -CO2R3, atom' halogenu, alkylová. skupina obsahujíc.! 1 až· .6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6.. atomů, uhlíku, perhalogenalkylová skupina·, obsahu jící 1 až . 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku', arylová skupina,·' skupina. -CH2OH, skupina -CH,NR42, skupina -CH,CN, skupina - -CN, skupina' -C(S).NH2, skupina -OR3, skupina -SR3 ,· skupina -N3, 'skupina' -NEC (S)'NR42 a skupina -NHAc; '’
B1.' a D jsou nezávisle na.· sobě vybrány ze' skupiny, kterou tvoří atom vodíku,., alkylová skupina, alkenylová skupina,, alkinylová skupina, , arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová .skupina, skupina -C(O)R1:1·, skupina -C(O)SR3, skupina -SO,R::, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR9 2,· .· skupina -OR3, skupina —SR3, 'perhalogenalkylová skupina -a atom halogenu,, kdy. všechny tyto skupiny kromě- atomu vodíku,-kyanoskupiny, perhalogenalkylová, skupiny a. atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
E je' vybrána ze skupiny,' kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 áž 6 atomů uhlíku, alkenylová -skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, .alkinylová -skupina obsahující 2 až 6 átbmů uhlíku, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů - uhlíku,· alkoxyalkylová skupina, skupina -C(Q)OR3', skupina -CONR42,· skupina -CN, skupina -ŇR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová- skupina obsahující 1 -až '6.-.atomů1 uhlíku, a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyano.skupiny, perhalogenalkylová .-skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
4.1 '..... *· ·*. ·' ··
Ve způsobech patří mezi výhodné skupiny X -skupina -alkyl(hydroxy) - , skupina .-alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina '-karbonylalkyl-', skupina -1, .1-dihaloa.lkyl-,' skupina alkoxyalkyl-, ' skupina -alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skuoina· alkylkarbonylamino-skupina -alicyklická-, skupina -arylalκνί-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina karbonyloxyalky.l - , skupina -alkoxykarbonylamino-·, skuoina -alkyl ami no/carbony 1 amino - , .. skupina -alkylamino-, a skupina -alkenyl-, kdy všechny tyto- skupiny jsou popřípadě .substituované..
V nárocích na sloučeninu a způsob jsou' výhodné.nové sloučenin vzorce Γ:
kde R’ jé vybrána ze . skupiny, kterou tvoří:
D kde: . .
kažcá .skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterouž voří atom uhlíku^ atom, dusíku, atom kyslíku, atom' síry a atom selenu akde pouze jedna skupina G může být atom kyslíku, atom siry nebo atom selenu a nanejvýš jedna skupina G .je atom dusíku;
každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde' ne více, než dvě- skupiny G' jsou, atom dusíku; .A je . vybrána ze skupinykterou tvoří atom vodíku, skupina -NRA, skupina -CONRV,, skupina --CO2R3, atom halogenu, skupina -S(O)'R3, skupina -SO2R3,' alkylová skupina,, alkenylová' skupina, álkinylová skupina; perhalogenalkylová skupina, halogenalkyl.ová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, •skupina -CH2CN, skupina rCN, .skupina -C (S) NH2·, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2, skupina -NHAc, a nula;
každá skupina ' B a D je nezávisle vybraná' ze- skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, 'a.lkinylová skupina; arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, skupina .-C(O)R11, skupina’· -O (0) SR3 / skupina’ -SO2R”z skupina -S(O)R3, skupina -CŇ,. skupina' -NR92, .skupina -OR3, skupina -SR3;. perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, ' a nula, -kdy..všechny tyto .skupiny kromě atomu vodíku, 'kyanoskúpiny, perhalogenalkylově skupiny;.'nitroskupiny a atomu halogenu jsou: popřípadě substituované ;
E je vybrána ' ze skupiny, kterou tvoří atom -vodíku, alkylová skupinaalkenylová skupina, alkinylová -skupina' arylová skupina, alicyklická skupina, aIkoxyal.kýlová skupina; skupina- -C(0)0R4, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NRS2, ni.troskupma, skupina -OR4, skupina -SR4', perhalogenalkylová skupina, atom halogenu,' a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskúpiny, perhalogenalkylově skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
J je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku .a nula;
X je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje- skupinu Ri' a atom fosforu prostřednictvím-2 až.4 atomů, včetně 0 až íhete-. roatomu ze skupiny, kterou tvoří· atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, -kromě· toho, že když X je močovina- nebo karbamát, jsou přítomny 2 'heteroatomy, kdy se délka měří nej kratší cestou mezí R3 a atomem fosforu a kde atom vázaný k fosforu jeatom uhlíku ;a kde v můstku není přítomen 'žádný atom dusíku) pokud 'není připojen přímo ke karbonylové skupině riebo v kruhu, heterocyklu; a kde· X není dvouuhlíkatá-skupina ; -alkyl- nebo skupina -alkenyl-.,· pod . podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2,·' skupinou-S03R1, nebo skupinou -PO3R1 2;
Y.je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří' skupina -0-, 'a' skupina -NR°-.;
když Y je skupina -0- , potom R1 vázaná ke.' skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,', popřípadě substituovaná' arylová' skupina; popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická) skupina obsahuje .karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina,, skupina -C.(R3) 2OC(O)NRZ2,. skupina' -NR2-C(0)R3, skupina -C (R2) 2-0C (0) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (0) OR3, skupina C (R2) 20C (O)'SR3, skupina -alkyl -S -C (O)'R3, .-alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina,.· když Y je skupina' -NR°-, potom skupina R1 vá.zaná k -NR°- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -,[C (R2) 2] q-C00R3, skupina -C,(R4) 2COOR3',. skupina - [C (R2) ,] q-C (O) SR a skupina -cykloalkyleh-COOR3 ;
nebo, když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -0a skupiny -NR5-, potom jsou R1 a R1 společně skupina -alkyl-SS-alkyl- za vzniku cyklické skupiny, .jsou R1 a R1 společně skupina
kde :
V, W .a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří, atom vodíku, alkylová skupina,. arylalkylová skupina,' alicyklická skupina, .arylová skupina, substituovaná arvlová skupina,.-heteroarylová skupina, substituovaná· .heteroarylová skupina, 1 -alkenylpvá skupina a 1-alkinyloyá .skupina.; nebo dohromady jsou . V a Z vázány prostřednictvím dalších 3-5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě, jeden heteroatom, substituované hydroxylovou. skupinou, acyloxyskupmou, ' alkoxykarbonyl.oxyskupinou' nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu'uhlíku, který je. tři atomy o'd obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo dohromady jsou V- a -Z vázány prostřednictvím, .dalších 3-5 'atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, Kcera je kondenzovaná -k arylové skupině v polohách' beta a cjama vzhledem k Y vázané· k fosforu·;
'/ a W jsou dohromady.-vázány 'prostřednictvím' dalších 3 atomů uhlíku za vzniku, popřípadě substituované cyklické skupiny óbahuiici 6 atomů uhlíku, a substituované jedním ' substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupma, alkoxykarbonyloxyskúpina, alkylthiokarbonyloxyskupma a aryloxykarbonyloxyskupina,, vázaným k jednomu ze jmenoVanýcn atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;'
Z a W jsou dohromady vázány; prostřednictvím 'dalších 3 až 5 atomů ,za vzniku cyklické skupiny , . popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina., substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo 'substituovaná he.teroarylová skupina;.'
W- a W' j sou . dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů' za vzniku' cyklické' skupiny, popřípadě .obsahující Ό až 2 heteroatomy a-V-musí být arylová skupina, substituovaná a.rylova skupina, 'heteroarylová skupina nebo .-substituovaná 'heteroarylová skupina;
Z je . vybrána ze skupiny, kterou tvoří, skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0)-R3-, skupina '. -CHR2OC'( S) R3, skupina : -CHR2OC (S) OR3., ' skupina -CHR2OC (.0) SR3, skupina -CHR2-OCO'2R3, skupina' -0R2, skupina SR2, . skupina -CHR2N3, skupina -CH2 aryl, skupina -CH(aryl)0H, Skupina -CH (CH=CR22) OH, skupina· -CH (OCR2) OH, skupina . -R2, skupina. -NR22, skupina -0C0R3,' skupina -OCO2R3, ' skupina. -SCOR3, skupina -SCO2R3,' skupina. -NHCOR2, skupina -NHCO2R3,· ’-CH2NHarylová skupina, . skupina - (CH2).p-ÓR2 a skupina - (CH,) p-SR2- ; ; .
p j e celé číslo 2 nebo' 3 ;
q je .celé číslo .1 nebo '2; pod podmínkou, že:
•a) V, Z,. W, W nejsou všechny atom vodíku; a.
o) když Z je skupina -;R2, potom nejméně jedna ze skupin V/ ,W, a W není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo alicyklická skupina;
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom-vodíku;
R3 je vybrána’ zeskupiny,; kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická.skupina a arylalkylová skupina;
·..· .:. ·..··..· ·..· .
každá skupina R’ je- nezávisle- vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,-' a alkylová 'skupina- nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;.
R° je- vybrána ze -skupiny, kterou tvoří atom, vodíku, nižší al-.. kýlová skupina, 'acyloxyalkylová skupina.-, alkoxykarbonyloXýalkýlová skupina a nižší acylová skupina; .
každá skupina R? je nezávisle vyhraná' ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, a-rylalkylová .skupina a alicyklická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovouskupinu; .
R11 je vybrána'ze skupiny, kterou tvoří alkylová' skupina, -arylová skupina, skupina -NR2 2 a' skupina -OR2; a s'.podmínkami ,· že:
.1 ) 'když G' je atom dusíku',·' potom- příslušná . skupina .A.,' B, ' D, nebo E je nula; ,- · -
2) nejméně jedna 'ze skupin. A a B, nebo- A, B, - D, a-' E není vybrána ze skupiny, kterou-tvoří atom vodíku nebo -nula,· -
3) 'když R5 6 * je šestičlenný kruh, potom- X není žádný dvouatomový můstek,- -' popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, . popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-, popřípadě 'substituovaná sku--’ plna' -alkyloxy-, nebo popřípadě substituovaná skupina -alkyl.thio-;
4) když ' G je atom dusíku, potom příslušná skupina A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo, vázaná ke G prostřednictvím -heteroatomu;
5) R1 není alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
6) když X není skupina -aryl-, potom R5 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;
a jejich farmaceuticky při j atelná proléčiva a soli.
Mezi výhodné skupiny R5 patří pyrrolylpvá skupina, _imidazolylová skupina,. oxazolylová skupina, thiazo.lylová skupina, isothiazolyloyá skupina, . 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrazo-lylová ' skupina, isoxazolylová - skupina, 1,2,3-oxadiazolylová 'skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2·, 5-oxádiázolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová' skupina, pyrazinylová 'skupina, pyridazinylová .skupina,- 1,. 3,5-triazinylová skupina, CL','2,4 - triazinylová skupina a 1,3 - selenazolylová skupina·, kdy všechny tyto ' skupiny obsahují.nejméně jeden substituent.
• V jednom aspektu jsou výhodné sloučeniny vzorce I, kde:' ' A je vybrána- ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku., skupina NR42,- skupina -CONR42, skupina ' -CO2R3, atom halogenu,, alkylová skupina obsahující 1 až . 6 atomů '.uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 áž 6 atomů uhlíku, alkinýlová skupina.obsahující až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, .·halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů' uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, -CH2CN, -CN,· -C(S)NH2, -OR3, -SR3,' -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc a nula;
každá' skupina B a D je· nezávisle; vybraná ze skupiny-, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinýlová skupina, arylová skupina,. alicyklická skupina,· arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -Č(O)RL1, skupina -C(O)SR3, skupina. -SO2R31, skupina -S.(O)R3, skupina -CN, skupina -NR22, skupina -OR3, skupina -SR·3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a mula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu.· voarku,' kyanoskupiny,' peřhalogenalkylové . skupiny a·· atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
E je vybrana ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina·, obsahující 1 až -6 atomů, uhlíku, alkenylová skupina obsanujici 2' az 6. atomů. uhlíku,· .alkinylová skupina obsahující 2 az 6 atomu uhlíku, arylová skupina,, alicyklická skupina obsanuji.ci 4 az 6 atomů uhlíku, :alkoxyalkýlová skupina, skupina C(O)OR3, Skupina -CONRý, skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina OR3, . skupina -SR3,- peřhalogenalkylové skupina obsahuj ící 1 až e' atomů uhlíku, atom halogenu a nula, kdy všechny tyto skupiny; kromě atomu, vodíku, kyanoskupiny, peřhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu j sou-popřípadě substituované;· a každá skupina R4 j e. nezávisle vybraná ze skupiny, kterou 'tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
V .jiném výhodném aspektu j e R5:
«/N i G\Cy . .. · i Í V-jiném výhodném aspektu je R5: Λ G \ .G' ' E \ 8 G‘ . 1 D V jiném výhodném aspektu je Rs vybrána- z tvoří:- / z ‘ - = -skupiny, kterou
kde.: ·..·
A je vybrána ze skupiny, kterou· tvoří atom vodíku, .skupina· ,NR42, ' skupina -CONR42, skupina '-CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina 'obsahující '1 až 6 atomů -uhlíku, alkenylová. skupina obsahující. 2 až 6 atomů uhlíku, alkinýlová . skupina obsahující' 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,' hal.ogenalkylová' skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, · arylová skupina, skupina -CH2OH, •'.skupina .-CH2NR42, skupina· -CH2CN, skupina -CN, skupina -C (S-) NH2; . skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina' -NHAc ;
B· a ' D' jsou nezávisle na sobě 'vybrány ze ...skupiny,, kterou, tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alki- nylová' skupina,- arylová skupina, alicyklická ' skupina, -arylalkylová skupina, alkoxyalkylová ''skupina,· skupina -C(O)R1X; skupina- -C(O)SR3, skupina -SC^R11, skupina -S (O) R3. skupina -CN, skupina -NR9 2,· .skupina -0RJ, skupina. -SR3, perhalogenalkylová skupina a . atom- halogenu, ·-kdy všechny tyto skupiny kromě^ atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkyloyé .· skupina a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
E je vybrána ze .skupiny, kterou tvoří atom- vodíku, alkylová skupina· obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující. 2 až 6 atomů ' uhl í ku, alkinylová skupina obsahuj.ící. 2' až 6 ' atomů .uhlíku,, alicyklická ' skupina obsahující- 4 až 6 atomů uhlíku,· alkoxyalkylová skupina, skupina -C(.O)OR’’, skupina -CONRŮ, skupina -CN, skupina -NRŮ, skupina . -OR', skupina -SR;3, ' f ' perhalogenalkylová skupina obsahující. 1 až 6 atomů uhlíku, a· atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě ' atomu vodíku, kyanoskupiny,. perhalogenalkylová skupiny a atomu'halogenu·jsou popřípadě substituované; a ' . 51 každá- skupina R4 je nezávisle vybraná ze·skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující -1 až 2 atomy uhlíku.
Výhodnější' jsou takové sloučeniny, kde R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
'52
Výhodnější jsou .také takové- sloučeniny, „ - f. skupiny, kterou tvoří:.· · ' í 0 .. S Výhodnější jsou také takovésloučeniny, skupiny,, kterou- tvoří: ...'.· ' .·. · A\ H * q ” - . O gn ' \ ' D ; ' / ' ' N ^B D kde R5 je' vybrána·’ ze S · ' B .. a / · ' \ . A.. ’ ’ :kd'e··. R' je vybrána ze· vXý N · · ' B • ‘ , -d ·. /
·* *·· ·* ·· .··
Mezi výhodné skupiny X patří skupina- -alkyl(hydroxy)skupina -alkyl-, skupina .-alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina- -1,1-dihaloalkyl - , skupina -alkóxyalkyl·-', skupina -alkyloxy-, ..skupina . -alkylthioalkyl‘skupina, -alkylcni°’ ' sk-upma ;-alkylaminokarbonyl- , skupina -alkylkarbonyl .ammo-,· -al icycl ická- skupina, . skupina '-arylalkyl_ skupina aikylcxryl-, skupina -alkoxykarboňyl-, .skupina - karbonyloxyalkyl·- ; skupina .alkoxykarbonylamino-, ' a - skupina -alkýlaminokarbonylamino-, kdy všechny, tyto, skupiny j-sou popřípadě subsťi^ tuované.
.Mezi- -výhodnější skupiny X patří skupina..- -heteroaryl -, skupina-alkylkarbonylamino-,' skupina -alkylaminokarbonyl-, ’skupina -alkoxykarboňyl- a ' skupina -alkóxyalkyl-.. '
Mezi zvláště .výhodné . skupiny X patří , skupina -heteroaryl-, a' skupina -alkoxykarboňyl·-. Zejména výhodné -j sou..-furan-3 ,-5-div-
lova skupina, skupina -methyl’aminokarbonyl bxykarbonyl.-. Zvláště výhodné jsou také sloučeniny, kde uvedeno- ve vzorcích II, III, nebo IV UM& YR1 ~ . . 0 0 ’ JI II' R-'-C-NH-CHj-P-YR1, YR' ' a 0 0 II . II R’-c-och.-p-yr’ YR1 -a skupina methyl- K 'je taková’, jak je (II) ' (IV)
Zvláště výhodné' jsou sloučeniny, kde X je- stejné, jako je uvedeno’ve vzorcích .II a IV.
Mezi výhodné, skupiny -A patří atom vodíku,, skupina -NR42, -skupma -CONR%, ' skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová .skupina obsahující 1 až- 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 . až 6 atomů uhlíku,, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující .1 až 6. atomů uhlíku, halogenálkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina ,-CH2OH, ' skupina -CHNR4 skupina -CH2CN, .skupina -CN^ skupina ’ -C (S) NH2„ skupina -OR3, skupina'-SR3, skupina -N3, skupina -NHC-(S) NRt, , nula- a „skupina - NHAc. Mezi .výhodnější skupiny A patří skupina -NH2, skupina' CONH2,. atom halogenu, skupina -CH3, . skupina -CF3, skupina -CH2.halogen, skupina -CN, skupina -OCH3, skupina -SCH3, nula a atom vodíku. Mezi zviášoě výhodné skupiny A patří skupina -NH-, skupina- -Cl, -Br, nula a. skupina -CH, . .,
Mezi výhodné skupiny. A patří atom vodíku,, skupina -NR42, skupina. -CONR 2-,. skupina -CO2RJ, atom-halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,, alkenylová- skupina obsahující. 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až'. 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina’ obsahující ' 1 až 6 atomů uhlíku, halógerialkylová skupina obsahující 1. až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, .skupina -CH.NR4,, skupina; -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, -skupina -0R3,skupina -SR3, skupina ,-N3, skupina -NHC(S)NR4 2 a' skupina -NHAc, Mezi výhodněj ší . skupiny A patří skupina.’-NH2, skupina -CONH2, atom .halogenu,. skupina -CH3,’ skupina -CF3, skupina -CH2halogen, skupina -CN, skupina -OCH3, skupina -SCH3, a atom vodíku. Mezi zvláště výhodné skupiny A patří skupina -NH2, skupina -Cl, skupina -Br a skupina -CH3.
5
Mezi výhodné skupiny B’patří atom, vodíků, ! alkylová skupina; .álkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, skupina; -C(O)R-ý : skupina -C(O)SR3, skupina /-SO2R11, skupina -S-(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92,. .skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a. nula,· kdy všechny tyto skupiny kromě- atomu· vodíku, .kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny,..' nuly a atomu halogenu jsou popřípadě substituované.· Mezi výhodnější., skupiny ,B patří atom vodíku,, skupina -C.(O}R , skupina -C(O)SR3, alkylová skupina., a.yLová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu,’, skupina NR 2, skupina -OR.,, nula a skupina -SR3.. Mezi zvláště.’výhodné skupiny B patří atom vodíku,. . skupina- -C(O)OR3, skupina C(O)SR3,' alkylová skupina obsahující 1 až '6 atomů uhlíku, all.cyklická skupina,. atom halogenu, heteroarylová skupina, nula.a skupina -SR3. . .· .Mezi výhodné skupiny B' patří ’ atom vodíku,, alkylová skupina, aikenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina., áličyklická. skupina, arylalkylová -skupina, , a.lkoxyalkýlová skupi-na, skupina -CÍO/R11, skupina -C (0) SR3,. skupina -SO.R11, skupina -S(O)R , skupina -CN, skupina -NŘ92,’ skupina -0R3,. skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina., a atom- halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodku, kyanoskupiny, - perhalogenalkylové' skupiny .a atomu halogenu jsou popřípadě substituované. . Výhodněji, patři mezi skupiny B'' atom .vodku, skůpina .-CCOJ.R11, skupina -C (0) SR'-, alkylová . skupina,-. arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -NR92, skupina -OR3 a skupina SRJ. Zvláště výhodně patří mezi .skupiny B atom vodíku, skupina -C(0)0R , skupina -C(O)SR3, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina, atom halogenu, heteroarylová skupina a'skupina -SR3.
Mezi výhodné. skupiny D patří atom vodíku,. alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická .skupina., arylalkylová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, skupina -C.(0) R11, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2RX1, skupina -S (O) R3, skupina. -CN, skupina. -NRú, skupina -OR3, skupina - SR3, perhalogenalxylová skupina, atom halogenu a nula, kdv všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhaloal kýlové· sku. - ••''ipiny, nuly a·.-atomu halogenu j sou popřípadě - substituované . .Mezi výhodnější' skupiny D.' patří atom vodíku, skupina -C(O).R'31, alkýlová skupina, skupina' -C(O)SR3, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -NR9,, . nula· a skupina -SR3. Mezi zvláště. výhodné skupiny D patří atom vodíku, skupina C (O) OR , nižší alkylová- skupina, alicyklická ..skupina,' nula a atom halogenu,· ' '
Mezi výhodné skupiny D patří atom .vodíku,- alkylová skupina, alkenylová skupina, -alkinylová skupina,' arylová skupina,'- alicyklická skupina, arylalkylová skupina,- a Ikoxyal kýlová skupina, skupina -CÍOlR11, skupina -C(O)SR3, skupina .'-SO2R1X, skupina -S(O)R , skupina -CN, skupina -NR22.,'-skupina -OR3, skupina --.SR3, perhalogenalkylová skupina- a atom .halogenu, kdy všechny- tyto' skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny/- perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované. Mezi výhodnější -skupiny D patří atom vodíku, skupina. -C-(O)RL1, skupina '-C (0) SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu,'. skupina -NR9 2' a skupina SR3. Mezi zvláště výhodné 'skupiny D patří' atom vodíku, skupina C.(-0)0R , nižší -alkylová skupina, alicyklická skupina a atom halogenu.'
Mezi výhodné- skupiny E patří atom vodíku, -alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 'atomů uhlíku,· arylová- skupina,/ alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxýalkylová skupina, - skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42,' skupina -CN, skupina -NR92; skupina -OR3', - skupina -SR3, .perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu a nula, kdy všechny/ tyto skupiny kromě atomu vodíku·, kyanoskupiny, perhalógenalkylové skupiny, nuly a -atomu halogenu jsou popřípadě substituované. Mezi, výhodnější skupiny E patří atom vodíku, alkylová skupina.obsahující 1- až 6 atomů uhlíků, nižší alicyklická skupina, -'atom . halogenu, .skupina -CN, skupina -C(O) OR3, .skupina. -SR3', skupina -CONRŮ, a nula, Mezi zvláště výhodné, skupiny E patří atom vodíku, skupina’-Br, skupina -Cl,· a nula.' '
Mezivýhodné .skupiny E patří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku', alkenýlová - skupina obsahující ,2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina - obsahující 2 až .6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická’ skupina obsahující' 4 až S atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3skupina -CONR42, skupina -CN, skupina .-NR92,-· skupina -0R3, skupina. · -SR3, perhalogenalkylová skupina '’obsahuj ící 1 až 6, atomů uhlíku, a .atom -halogenu, všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalógenalkylové skupiny a - atomu halogenu jsou popřípadě substituované. Mezi’výhodnější skupiny E patří.atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 ato-mů-uhliku, nižší alicyklická-. skupina; atom halogenu, skupina CN, skupina -C.(O)OR/, -SRj,t a skupina -CONR·4,. Mezi' zvláště, výhodné skupiny E'' patří, atom vodíku, ’ skupina, -Br, a skupina Cl .
V jednom výhodném aspektu ' ' .
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -NH2, skupina CONH2, atom halogenu, skupina -CH3, skupina -CF3, skupina -CH2-
halogen, skupina -CN,' skupina -OCH3, skupina -SCH3 a atom vodíku; . \ ·
B -je vybrána ze - skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina C!O)Rn, skupina -C(O)SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina,’ atom.halogenu, skupina -CN, skupina- -SR2-,, skupina -0RJ a skupina. -NR9 2;
D je. vybrána . ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,·' skupina CCO.R11, skupina -C(O)SR3, skupina -NR9,,' alkylová skupina,· arylová skupina, alicyklická, skupina, atom, halogenu a’ skupina -SR3; . . \ .
E je vybrána ,ze skupiny, kterou tvoří, atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů1 uhlíku, nižší alicyklická. sků-pina, atom/halogenu, skupina -CN, skupina -C(O)OR3, a skupina SR3 .
X je -vybrána, že - skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl (hydroxy)-., ..skupina -alkyl-', skupina -alkiriyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl- , skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkox.yalkyl - , skupina -alkyloxy-, .skupina -alkylthioálkyl-, skupina ’-alkylthío-, skupina -alkyláminokarbonyl-,. skupina . alkylkarbonylamino-, -alicyklická- skupina, skupina -arylal-’ kyl-, 'skupina -alkylaryl-,' skupina -alkoxykarbonyl-, -skupina karbonyloxyalkylskupina . -alkoxykarbonylamino- a skupina alkyláminokarbonylamino-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované; ·· když jsou obě skupiny Y skupina -0-, . potom, R1 je nezávislevybrána ze. skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná ary'lová skupina, popřípadě substituovaná benzylóvá skupina, skupina -C.(R2)’2OC (.0) R3, skupina C (R2) 20C (0) OR3, a atom vodíku; nebo . - . 59 když.jedna skupina Y je skupina -O-, potom R1 vázaná ke skupině -0- je popřípadě substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR'-, potom R1 vázaná ke' skupině TNR’- je vybrána ze - skupiny, kterou tvoří skupina -C (R4.) 2COOR3, a skupina - G (R2 j 2COOR3; nebo . . „ když Y je. skupina -O- nebe- skupina -NR6-,'- potom společně R1 a R‘ tvoří skupinu . . ..
kde V, .W, a W jsou - nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou:tvoří atom vodíku,.alkylová skupina, .arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová . .skupina,. ·’substituovaná, arylová skupina,. heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová. skupina,' 1-alkenylová -skupina a l^alkinylová skupina, neboV ;a W j.sou dohromady vázány prostřednictvím dalších ·. 3-, atomů uhlíku za- vzniku 'popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující '6' atomů uhlíku a. substituované jedním substitue-ntěm vybraným ze. skupiny, kterou tvoří hydroxylová . skupina, acy.l oxyskupiha, '.alkoxykarbonyloxyskupiná, alkylthiokarbonyloxysku1 pina a, aryloxykarbonyloxyskúpina, vázaným.k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané- k' fosforu;
Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím- dalších 3 až' 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová- skupina nebo substituovaná-. heteroarylová skupina;
W a W1 jsou dohromady vázány prostřednictvím dalš.ích '2 až ;5atomů za vzniku., cyklické skupiny, . popřípadě obsahující ’ 0.až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, .heteroarylová skupina .nebo substituovaná hetero1 . . . . . i ' arylova skupina; ' . .
Z je vybrána. ze skupiny-,' kterou, tvoří skupina -CHR2OH, skupina ,-CHR2OC (0) R3, skupina - CHR20C (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, sku' ' _ 1.
pina -CH-R2'0C (OýSR3·, skupina -CHR2-OCO2R3',. -skupina -OR2,, „skupina SR2, skupina -R2', skupina -NHCOR2, skupina -NHC.02RJ, skupina ‘(CH,)„-0R3 a skupina - (CH2) p-SR2-;
' . ' ' - < . - .’ - / . - p je celé ’číslo 2 nebo 3;
pod podmínkou, že: / .
á) V, .Z, W, W nejsou všechny atom vodíku;
•bkdyž Z j e- skupina --R2,'potom'-nejméně'-j edna „ze /skupin V, W, a W1 není,atom vodíku,. alkylová skupina,, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; a
c)· obě skupiny’ Y nejsou skupina -NR3-; .- ’
R4 - je vybrána ze skupiny,' kterou, tvoří, skupina R3 a 'atom vodíku; · .
R' je' vybrána ze skupiny,- kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
Pó je vybrán a ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina. '
Ve zvláště výhodném aspektu je R5 '
X je vybrana ze skupiny,' kterou- tvoří methylenoxykarbonylová skupina a furan-2,5-diylová. skupina; nejméně jedna skupina Y je -Ό-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. Výhodnější jsou sloučeniny, kde když Y je skupina -0-, .potom Ř1 vazana- k -O- je.. nezávisle vybraná ze skupiny, kterou, tvoří atom vodíku, .popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina -CH2OC (0) -tBu, skupina -CH2.0C(0)Et a skupina -CH,0C (0) -iPr; když Y je skupina -NR6-,' potom R1 vázaná ke' skupině -NR5- je nezávisle vybraná ze . skupiny, kterou' tvoří skupina -C (R2) 2C0OR2, skupina -C (R4) jCOOR3, nebo
A. · .
X když Y je skupina -O-- nebo skupina -NRS-,' a ne jméně' jedna skupina Y je -0-, potom společně R1 a R1 'tvoří - skupinu ..
W kde V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě - substituovaná heteroarylová skupina; a- Z, W, .a W jsou atom vodíku; a R' ^brapá -ze skupiňý, 'kterou' tvoří atom -vodíku a nižší alkylová skupina.
Ne j výnodně j ši jsou-následující sloučeniny a jejich- soli: -' ’
1) A je sxupma -NH2, X je f uran-2, 5-diylová skupina a B ή e skupina -CH,-CH (CHJ 2 ;
2) A je skupina -NH2, X je furan-2,5-diylová.skupina a B je skupina -COOEt;
« 62..· ” ' ·*· ·· ··
3) .A.je skupina -NH2, X je Čuran-2,5-diylová· skupina,a B je skupina -SCH3; ' -
4) Ayé skupina -NH2;. X je furan-2,5-diylová skupina a 43· je skupina -SCH2CH2SCHy 5) A Je skuP1na -NH2, X je methyle.npxykarbonylová skupina a B j e skupina -CH (CH3 ) 2
X je ruran 2,5 diylová'skupina a methylenoxykarbonyl.ová . skupína a A je skupina -NH2,· nejméně jedna ze skupin Y je skůpína °·;’ a jejich ·· farmaceuticky při j atelné ·? soli a proléčiva. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, -'kde- ·;·. ' ' ;
xdyz Y je- skupina -0-, potom každá skupina Rv.je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou .tvoří atom'vodíku, popřípadě substituovaná , fenylová skupina, skupina . -CH..OC (O) -tBu, skupina' . CH.OC(O)Et a skupina -CH2OC (O)-íPr ,· ' . r .' nebo když Y je skupina -NR6-, potom každá ’ skupina R1' j ě ne zá .visle vybraná ze skupiny/kterou tvoří skupina -C (R2) .'C (O) OR3 a .skupina .-.C(R4)2COOR3·;
neoo koyz Y je nezávisle vybraná .ze. skupiny -O- a'·.skupiny NR'-, potom společně R1 a R1 jsou '
kde : '
V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arýlova. skupina· a' popřípadě· substituovaná heteroarylová skupincl.' α W1 , a W j sou atom vodíku. Zvláště výhodné jsou· také takové sloučeniny, · kde' B je -skupina -SCH2CH,CH3.V jiném .zvláště, výhodném provedení je Rs ,
ve A je skupina . -NH2, Ξ a D j sou atom vodíku, .B . j e- n-.propylov skupina, a cyklopropylová skupina,. X je furan-2, 5-diylová skupina a. methylenoxykarbonýlová skupina; nejméně.jedna ze skupin θ Q . , a jejich farmaceuticky pri j atelné soli a proléčiva . Zvláště výhodné . jsou' sloučeniny, kde R1' je-vybrána ze' skupiny; kterou tvoři atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, -skupina -CH2OC (0) - tBu, skupina -CH2OC (O) Et a skupina.CH2OC (O).-iPr, i ' ,· nebo když·. Y je skupina -NR6-', potom,. každá skupina R! je -nezávisle vybraná- ze skupiny, kterou tvoří skupina -C (R2) ;C (O) OR3 a skupina -C'(R4) 2CÓOR3;
nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -0a skupiny -NR’-, a nejméně jedna skupina Y je -0-, . ’potom. R1 a R' společně tvoří · ’ ' 6 4
V je vybrána -že skupiny; kterou '.tvoří 'popřípadě substituovaná arylová skupinaa'popřípadě substituovanáheteróarylová skupina; a Z, W', a W jsou gtom vodíku. .
V. j mém, zvláště výhodném aspektu j e Rs ' '
A je skupina -NH2, D je atom vodíku, B je.n-propylová skupina a- cyklopropylová skupina, X je furan-2,Ξ-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y . j e θ ' a- farmaceuticky prijatelnésoli a proléčiva: Zvláště výhodné j sou sloučeniny, xkde ' když. Y je skupina -0-', potom R1 je vybrána ze. skupiny/ kterou tvoří atom vodíku, popřípadě suostituovaná fenylová skupina,^ skupina -CH20C (O)-tBu, '-skupina -CH20C (0) St, a skupina '-CH2OC (0)-iPr;. ' nebo kayz jedna skupina Y je -0- a její odpovídající skupina R: je -renylová skupina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NHa její odpovídající skupina R1 j e skupina -CH(Me)C(O)OEt, nebo .když nejméně jedna skupina Y je skupina -O-, potom . /sou společně R1 a R1 ' - .'' , ' : v í/ / H.
\ H .·.·' ·· ' . ' ; V—-z : . i w kde V j e -vybrána· ze skupiny., -kterou, tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě substituovaná - heteroarylová skupina,·' a Z, W , a W jsou atom vodíku.. .
Výhodné jšóu sloučeniny vzorce X: . ' ..A2'
G. je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina-·-0- a skupina' ' /' ' E a J' 3sou vybrány ze skupiny, kterou tvoří' skupina NR.:, skupina -N02, atom vodíku, , skupina -0R2, skupina' -SR2 skupina -CÍOjNRý·, atom halogenu.,' skupina -COR11, skupina -SO.R2, guanidinylová skupina, amidmylová skupina, arylová skupina, arylalkylová .skupina, aIkyoxyalkýlová skupina, skupina -SOŇ, skupina -NHSO2R?, skupina. -SO2NR42; skupina ,GN, skupina -S (O)R3, pernalogenacylova skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku .alkinylová skupina obsahující 2 až .5 atomů, uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo' E2 a J2‘ tvoří anelovanou cyklickou'skupinu; X2 je popřípadě . substituovaný .můstek, který spojuj e R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 .až 3 atomů, včetně 0 až 1. heteroatomu vybraného -z atomu dusíku, atomu-kyslíku a atomu -síry a kde atomem vázaným- k atomu fosforu je atom uhlíku;
s podmínkou,- ze -X- není substituovaná skupinou ---.COOR2, skupinou ‘ - - f. ..
-SO..R· nebo skupinou -PO,R'..; - , Y je nezávisle vybraná ze skupiny, .kterou tvoří, skupina -0-, a' .'skupina '-NR6-; .
když Y je skupina -Q-, potom R1 vázaná ke ' skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou'.tvoří atom vodíku, alkylová
SKupijia, popřípadě- substituovaná arylová skupina, popřípadě •substituovaná alicyklická ' skupina, -kde cyklická skupina Obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná sku.pina -alkylaryl, skupina- -C (R2) 20C (0) NR22, skupina -NR2-C (0)-R3, skupina. -C (R2) 2-0C (O) R3, ' skupina -C (R2) 2-0-C (0) OR3, skupina C (R2) 2CC (0) SR3, skupina ' -alkyl-S-C (0) R3, talkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alk-ylhydroxylová skupina, · když Y je skupina -NR6-; ' potom R1 vázaná ke skupině ' -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom'vodíku, skupina - [C (R2) 2] q-COOR3 ,' skupina -C (R4.) 2COOR3', - skupina -[C(R2)-.l C(0)SR a skupina' -cykloalkylen-COOR3; . ’ , nebo·' když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze . skupiny -0a skupiny -NR6-, potom R1 a. R1 jsou společně skupina -alkyl-SS-alkyl- za vzniku cyklické skupiny, nebo R1 a R1 jsou společně . skupina. - ' '
kde V' W' a W' jsou nezávisle, na sobě' vybrány ze skupiny, kcerou tvoři atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina,'. arylová;·skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová' skupina, substituovaná- heteroarylová' .skupina,' -1 -alkenylová ' skupina a 1 -alkinylová skupina; nebo' ' ' . '· . .
dohromady jsou V ,a Z vázány prostřednictvím' dalších 3-5 atomů za vzniku cyklické skupiny 'obsahující5až 7 atomů,' popřípadě jeden- heteroatom,' substituované hydroxylovou . 'skupinou., ' acyloxyskupinou, ' a1koxykarbonyloxyskupinou ' nebo .aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, ' který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo •jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 - 5, atomů za vzniku cyklické skupiny,, .popřípadě obsahuj ící. 1 heteroatom, která je kondenzovaná„k arylová skupině V polohách beta a gama vzniedem k Y vázáné k': fosforu; ‘
Va W jsou ^dohromady vázány prostřednictvím'' dalších .3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklická skupiny obsahující 6 atomů uhlíku- a substituovaná'jedním substituentem. vybraným ze skupiny, kterou tvoří ' hydroxylová' skupina,. ' acyl oxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina ·, alkylthiokarbonyloxyskupina a arylóxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze. jmenovaných atomu uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu·
Za W jsou dohromady vázányprostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny:, popřípadě obsahuj.ící jeden heteroatom a V musí' ‘být arylová skupina, substituovaná arylová skupina., , heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarýLcvá,skupina;
W a.W jsou, dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující- 0 až -2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylova skupina, 'heteroarylová skupina nebo substituovaná 'heteroarylová skupina.;
Z. .je vybrána zeskupiny,.kterou tvoří skupina -CHR2OHl, .skupina ;-CHR2OC (O) R3, skupina --CHR2OC(S)R3, ' skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR OG (0) SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina. -OR2, skupina SR2., skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, .skupina -CH(aryl)OH, skupina -Ch (CH=CR 2)0H, skupina .-CH (C=CR2) OH, skupina -R2, sku-’ ; pina ;-NR22 , skupina -OCOR3', skupina -OCO2R3, skupina' -SCOR3,' skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina . -NHCO2R3 ,. -CH2NHarylová skupina, skupina- -(CH2)p-OR2 a skupina' - (CH2) p-SRí—;
p je celé číslo 2 nebo'3;·' ... i . q je celé číslo 1 nebo 2;i' pod . podmínkou, že: '.
a) . V, Z, W, ,W nej sou) všechny atom, vodíku; a
b) když Z· je skupina -R, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W není atom vodíku; .alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;. .
R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 á atom vo.díku;
R je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina .-a ařylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny,' kterou tvoří atom vodíku, .alkylová skupina., .nebo společně R4 .a - R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu'; '
R je vybraná ze skupiny,· kterou tvoří atom vodíku,,, nižší alkýlová skupina, acyloxyalkylová- skupina,.· alkoxykarbonyloxyal. kýlová skupina a- nižší acýlová-skupina;
každa skupina,R9 je nezávisle vybraná ze skupiny,· kterou' tvoří atom -vodíku,, alkylová. skupina, · ařylalkylová -skupina a 'alicyklická „skupina nebo společně R9 .a R9 tvoří' cyklickou alkylovou skupinu;
R . je vybraná ze.skupiny, kterou tvoří alkylová 'skupina., 'arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2'; a ' /jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.
Výhodnou'skupinou G'' je skupina -S-'. . '
Výhodnými skupinami·' A2, ' L2,, E2 a 'J2 jsou atom vodíku, -NR\' skupina -S-C=N, atom halogenu, skupina -OR3, hydroxy.lová sku-pina·, sxupina -alkyl(OH), arylová skupina,' alkyloxvkarbonyíová sxupina, skupina -ŠR , nižší perhalogenalkylová· skupina a alky- lova skupina obsahující 1' až 5 atomů uhlíku nebo'společně L2 a E2 tvoři anelovanou' cyklickou skupinu.' Výhodněji jsou A2,' L2, E2 a ČT atom vodíku, skupina -NR4 2, skupina -S-C-N, atom -halogenu, nižší alkoxyskUpina, hydřoxylová skupina, nižší alkyl(hydroxy) skupina, nižší arylová skupina a alkylová. skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo společně L2 a E2 ‘ tvoří anelovanou cyklickou skupinu. Zvláště výhodnými skupinami J2 j sou atom vodíku a nižší alkylová skupina. Zvláště .výhodnými skupinami A2 jsou . 70 ·· ··· ·· ·* ·· · aminoskupina, atom vodíku·, .atom 'halogenu a'· alkylová skupina •obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.'. . - - ’ Zvláště výhodné jsou sloučeniny,' kde L2 a E2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -SC=N, nižší alkoxyskupina, .alkylová skupina obsahující 1 až 5’ atomů, uhlíku, ' nižší alkyl'(hydroxy·) skupina,. pi žší.' arylová skupina a atom halogenu nebo společně L2 a E“ tvoří anelovánou cyklickou skupinu obsahující další 4 -atomy uhlíku.
Mezi výhodné skupiny X patří skupina -alkyl-, skupina -alkenyl-, skupina -alkinyl-, skupina '-alkylen-NR’-, skupina -alkylen-O-, skupina alkylén-S-,- skupina -C (.0)·-alkylen-, a skupina
--alkylen-C(0)-. Výhodněji mezi X2 patří skupina' -alkylen-0-, skupina . alkylen-S- a skupina -alkyl- .· Zvláště výhodně je skupinou X2 skupina -methylenoxy-.
V-jednom aspektu jsou .výhodné sloučeniny vzorce X, kde A2 je .vytkána ze skupiny, - kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, methylová skupina, atom- chloru a atom bromu; ' '
L je ..atom vodíku,, nižší-alkylová skupina, atom halogenu, nižší alkyl.oxyskupina, - hydroxyl o vá skupina, 'skupina -alkenylen-OH,' nebo společně se skuponou-E2 tvoří .cyklickou skupinu zahrnující arylovou skupinu, cyklickou. alkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklickou alkylovou skupinu;. .
E je vybrana ze skupiny, kterou tvoří, nižší alkylová skupina, atom halogenu, skupina SCN, nižš.í ' alkyloxykarbonylová skupina, nižší alkyloxyskupina, -nebo, společně s L2 tvoří cyklickou .skupinu zahrnující arylovou- skupinu, .' cyklickou .alkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocyklickou alkylovou skupinu; .
J‘ je vybrána ze 'skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu a nižší alkylová skupina;
G is skupina -S-; ' . X j é skupina . -CH.O-; ‘ a '' nejméně jedna skupina Y je skupina -0-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli- a proléčiva. Zvláště výhodné jsou'také sloučeniny, kde A2 je' skupina NH2,· -G je skupina -S-., L2 je Et , E2 je skupina. SCN, , a · J2- je atom vodíku. Výhodnější jsou sloučeniny; kde Y je skupina -O- .a její.odpovídájící skupina R1' j e popřípadě substituovaná' fenylová. skupina, ' zatímco' druhá- skupina Ϋ je- skupina -NH-, a její odpovídající skupina R1 j;e skupina C(R2)2-COOR3. ' Když Ryje skupina -GHR.3COO'R3, potom odpovídající skupina -NRS-*CHR3COOR3, má s výhodou . stereochemi i L-.
Výhodnější jsou .také sloučeniny,· ,kde. jedna skupina -Y je -0-’ a, její. Odpovídající skupina R* je fenylová skupina, zatímco druhá, skupina Y je- -NH- a její odpovídající skupina R1;je skupina CH(Me) CO2Et . 1 Ve sloučeninách vzorce I á X s výhodou obě -skupiny Y jsou. -O'-; nebo j edna skupina· Y j e -0-. a', .druhá skupina Y ' j e skupina -NR6-. Když. j'e pouze jedna skupina Y skupina .-NR6-,. s výhodou skupina' Y bližší k W a W' je skupina -O-. Nej výhodně j ší - jsou prol.éčiva , kde jsou obě'skupiny -Y. skupina - -O- . /
V jiném, zvláště.výhodném- aspektu jsou obě skupiny Y skupina 0- a R: a R1 - jsou společně skupina
V '
Ί2 a V je fenylová skupina substituovaná 1. až 3 atomy halogenu. Zvláště, výhodné jsou 3-brom-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová'skupina, 3-bromfenylová skupina a 3,5-dichlorfenylová \ skupina,
V jiném; zvláště výhodném aspektu je jedna skupina Y skupina
0- a odpovídající skupina R1 je fenylová .skupina nebo fenylová . ·' ' . i skupina substituovaná 1' až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -N'HC(0)CH3, skupina -F, skupina -Cl, skupina -Br, skupina -C (O)OCH2CH3 a skupina -CH3; zatímco druhá skupina Y je skupina -NR4 S- a odpovídající skupina R1' je skupina -C(R2)COOR3; každá skupina R2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina a skupina -CH2CH3. Výhodněji je R6 atom vodíku a R1. vázaná k -NH- je skupina -CH(Me) COjEt, ' .
Obecně' j sou ...výhodné substituenty V, Z, W; a W ve vzorci I a X 'vybrány tak,, že mají jednu nebo více 'z následujících vlastností;
(1) podporují, oxidační reakci, protože tatoreakce je pravděpodobně 'krokem určujícím rychlost a proto musí konkurovat procesu eliminace léčiva;. ' (2) zvyšují stabilitu ve. vodném roztoku a v přítomnosti jiných non-p450 enzymů; .
(3) zvyšují průnik do buněk, například substituenty nejsou nabité nebo nemají vysokou' molekulovou - hmotnsot,· protože obě tyto vlastnosti mohou omezovat orální biologickou využitelnost a také průnik do buněk; · (4) podporují β-eliminační reakci následující po oxidaci tím, .že produkují produkty s otevřeným kruhem, které mají jednu nebo více následujících vlastností:
'73 .. ... ·· ·· ·· ·
a) nerecyklizují;
b) podléhají omezené kovalentní hydrataci; '
c)’ podporuj·.í β-eliminaci tím, - že napomáhají odštěpení protonu; d) brání adičním reakcím, které tvoří stabilní adukty, například thiolům na počáteční hydroxylováný' produkt 'nebo nukleofilní adici na.·karbony! 'generovaný po otevření kruhu a ,
e.) omezují metabolismus reakčních meziproduktů . (.mnap.říklad ' · ketony s otevřeným kruhem) (5) vedou7 k nétoxickým a nemutagenním vedlejším- produktům s jednou nebo více , následujíčími. charakteristikami. Obě vlastnosti šé mohou minimalizovat za použití· áubstituentů, které omezují Michaelovy'adice, reakce, '.například
a) .elektronová donace Z skupin? ' která zvyšuje polarizaci dvojné vazby.,· ' ·:·'
b) W skupiny, které stéricky blokují nukleofilní adici -na β-uhlík; · . '
c) Z skupiny., které eliminují dvojnou vazbu, po eliminační ' reakci buď prostřednictvím retautomeriza.ee ' (enol > “keto) ' nebo hydrolýzy (například enamin); ' '
d) V skupiny, které- obsahují, skupiny, které se. adují ha α,β-nenasycený keton za vzniku kruhu; '
e) Z skupiny,, které tvoří stabilní kruh prostřednictvím Michaelovy adice na .dvojnou vazbu;, a
f) skupiny·, které -zvyšuj í' detoxifikaci vedlejšího produktu prostřednictvím jedné nebo více následujících vlastností’:
(i) nepronikají do 'jater,· a · (ii)_ umožňují detoxifikační- reakce .(napříklaď- redukci ·' , ketonu) ; ’ ' ? - (6) .umožňují vznik'farmakologicky aktivního produktu. ' . .
V jiném' aspektu' je výhodné, když- Y 'je skupina -0-, potom R* vázaná k- -0- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou- tvoří atom vodíku, popřípadě' substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická -skupina,- kde cyklická' skupina obsahuj e. karbonát nebo thiokarbonát,'-popřípadě substituovaná alkylarylová skupina , ' skupina' --C (R2) 20C (0).R3, -skupina -C(R2)2-OC (O) OR3', skupina ,-C (R2).2OC (-O) SR3.,, -skupina -alkyl - S-C (0) R3.. - a - - - alkyl -S-S-álkylhydroxylová skupina;
když Ϋ ' je skupina -NR6-, potom R1 vázáná ke skupině -NR6- je nezávisle'vybraná' ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina' - [C (R2) 2] q-C00R3,. skupina - [C (R2) 2] q-C-(0) SR3, - skupina C (R4) 2COOR' a skupina -.cykloalkylen-C00R3 ;
nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -θα -NR°-, potom společně R1'a R1 ' j sou .-
5 kde , . \
V, W a W jsou nezávisle' na sobě vybrány, ze .skupiny, kterou tvoří atom .vodíku,· alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina,'., arylová' skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová' skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová'skupina nebo·
V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny ob• ί sáhující 6. atomů uhlíku a substituované · jedríím' substituentem vybraným ze skupiny, kterou, tvoří hydroxylová skupina,· acyloxyskupina,' alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři'atomy,od Y vázané k fosforu;
Z á W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až. 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná. aryl.ová skupina, heteroarylová skúpina nebo substituovaná heteroarylová· skupina;.' .·
W a W jsou dohromady vázány' prostřednictvím dalších' 2 až 5 atomů- za vzniku cyklické skupiny,' popřípadě obsahující 0. až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroárylová skupina .nebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybrana ze skupiny., kterou tvoři skupina -CHROH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2QC (O) SR3, skupina -CHR2-OCO2RJ, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -R2, .skupina -ŇHCOR2, skupina -NHCO2RJ, skupina (CH2)p-OR2 a skupina - (CH2) p-SR2-;
-76 . ·..· .:, ·..··..* ..
p, je celé číslo 2. nebo 3; - q je celé čísló 1 nebo 2; . ' pod podmínkou, že: ,··.·.
a) V, Z, W, . W' nej sou všechny atom vodíku;
b) když :Z je skupina -R2,- potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W není atom vodíku, ·' alkylová .skupina, arylalkylová skupina nebo alicyklická, skupina; a. ' - . , '
c) . obě skupiny Y nejsou skupina -NRS-; ·.
R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a' atom vodí-: ku; 3 . ' .
RJ -je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina-, arylová skupina,, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybrána ze skupiny, kterou .'tvoří atom , vodíku a nižší- alkyl óvá ' skupina. . ·, '
Výhodnější jsou takové sloučeniny, kde - když obě. skupiny Y jsou skupina -0-, potom R1 je nezávisle vybraná .ze -skupiny,- kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná benzylová skupina, skupina -C (Ř2).2OC (0)-R3, . skupina C (R2) 20C (0) OR3 a atom- vodíku; a ) : když Y ‘je .skupina -NR6-, potom. R1 vázaná k této skupině -NR6je vybrána ze skupiny,' kterou·tvoří skupina --C (R4) ,-COOR3., a' skupina -C(R2) 2COOR3; a druhá’ skupina,Y je.skupina -0- a potom R1 vázaná k' této skupině -0- je vybrána ze skupiny, kterou tvo, ří popřípadě substituovaná arylová skupina, skupina -C(Rý,O-,
C (O) R3 a skupina -C (R2) 20C (O) OR3 .
V jiném aspektu když jedna skupina Y' je -0-, potom její odpovídájícískupina R1 je fenylová- skupina, a druhá skupina Y je skupina -NH-, „a její .odpovídající 'skupina,. R1 je skupina CH2CO2Et ... / '
V jiném výhodném aspektu když jedna- skupina ·-Y je -.0-, její odpovídající skupina R1 je fenylová skupina, a druhá skupina Y je. skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina C (Me) 2CO2Et .. .
V jiném, výhodném aspektu když jedna skupina Y je -0-, jej'i odpovídající skupina R1 je 4-NHC (0) CH3-fenylová skupina a druháskupina -Y je -NH-, a, její odpovídající skupina R1 je skupina CH2COOEt .- '
V jiném výhodném aspektu když jedna skupina Y je -Ό-, její odpovídající skupina R1 je 2-CO2Et-fenylová skupina, .a druhá skupina Y je -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina C.H2CO2Et-. , .- - . /-.
V jiném výhodném aspektu když jedna skupina . Y je -0-, potom její odpovídající skupina R1 - je -2,-CH3-fenylová skupina, druhá skupina Y,je -NH- a její odpovídající.skupina R1 je skupina CH2CO2Et·.V jiném aspektu j sou výhodné sloučeniny, kde . obě. skupiny Y jsou -0- a R1 je arylová skupina' nebo -C'(R2) 2-arylová skupina.
Výhodné- jsou také ; sloučeniny, kde obě skupiny Y . jsou -0- a nejméně, jedna skupina R1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C (R2) 2-0C (O) R3 a skupina -C (R2) 2-0C (0) OR3.
V jiném aspektu jsou výhodné sloučeniny, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- .a nejméně jedna skupina. R1 je -alkyl-S-Salkylhydroxylová skupina, skupina -alkyl-S-C(O)R3 a. -alkyl-S^S ' 78, .........
S-alkylhydroxylová skupina nebo společně .R1 a R1 j-sou skupina . alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny;
V j ednom aspektu j sou zvláště výhodné ' sloučeniny, - kde oběskupiny Y jsou -O- a Ráje atom vodíku'.
V jiném aspektu -jsou výhodné s1oučeniny, kde· obě skuoiny Y ,]sou'-0- a R1 je skupina -CH2OC (0) OEt . ' - , /'
Výhodnějši;jsou .sloučeniny, kde nejméně jedna skupina Y . je -0a'R' a R1 jsou společně skupina
kde ' ' - - , ’ '
V, W-, a W' . jsou nezávisle na soběvybrány ' ze skupiny, kterou tvoři, atom vodíku, alkylová skupina,- arylaíkylová skupina,alicyklická ' skupina, arylová skupinám substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná ' heteroarvlová skupina, 1-alkenylová skupina á 1-alkinylová skupina nebo
V a W- jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů, uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny .obsahující 6 atomů, uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alky Ithi-okarbonyl oxy skupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu,· ' 79 — ··· ·· , ··. , '·
Z a W- jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších '3 až 5 atomů za vzniku., cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V.musí být' arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylové -skupina nebo substituovaná heteroarylová 'skupina;
W a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5. atomů za'vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina., heteroarylové skupina nebó - substituovaná hetero- . arylová skupina;
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří- skupina -CHR2OH-, skupina -CHR2OC(O).R3, skupina -CHR2OC.(S) R3, .skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2,' skupina · ' < ' - - SR2,' skupina- -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina .(C-H2) p-OR2 a skupina --(CH2) ..-SR2- ;
p je celé číslo-.2 nebo 3;.
pod podmínkou, že: - Át
á) V, Z, W, W nejsou všechny atom vodíku;
b) kdyžZ je skupina -R2, potom .nejméně jedna ze skupin V, W, a W není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo alicyklická skupina;· a . /
c) obě skupiny Y -nejsou skupina -NR°-;.
R2 je vybrána ze skupiny,'- kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku; · '
R3 je vybrána zě skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku ' a nižší alkylová skupina.
V jednom aspektu jsou výhodnější sloučeniny, kde jedna skupina Y je, -0-, a R1 je popřípadě substituovaná arylová skupina,·, a druhá skupina Y je skupina -NR6-, kde R1 · ha jmenované skupině NRS- je vybrána ze- skupiny, kterou tvoří skupina -C(R4)2COORJ a skupina -C(R2)2C (O) OR3. Zvláště výhodné j sou . sloučeniny, kde R1 vázaná k’-0- je -fenylová skupina a R1 vázaná k'-NH- je skupina -CH (Me) CO2Et, a' skupina -ŇH*CH (Me)·CO2Et je v konf iguraci'.L.
Zvláště výhodné jsou takovésloučeniny, kde ' R1 vázaná k -0- je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová. skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina .NHAc, skupina -F, skupina ,-Cl,· skupina · -Br, skupina -COOEt,. a‘'skupina -CH3;. a R1 vázaná k -NR6 je skupina -C (R2) 2ČOOR3, kde R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina a ethylová skupina.Z těchto.sloučenin., když R1. vázaná k -O- je fenylová skupina, substituovaná skupinou -NHAc .. nebo skupinou -COOEt, potom s výhodou každá skupina -NHAc je v poloze 4 a každá skupina -COOEt je v poloze 2. Výhodnější' jsou sloučeniny, kde substituenty na substituované fenylově skupině jsou skupina. 4-NHC(O)CH3, skupina - -Cl, skupina -Br,' Skupina 2-C (0) OCH2CH3, nebo skupina -CH3. ·
Výhodnějšími skupinami V ve vzorci VI jsou arylová- skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteoarylová skupina. S výhodou je Y skupina -O-. Mezi zvláště výhodné arylové skupiny a- substituované arylové skupiny patří fenylová skupina a fenylová skupina substituova-, ná 1 až 3 atomy halogenu. Zvláště výhodné jsou 3,5-dichlorfenylová skupina, 3-brom-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-břomf.enylová skupina.
Je- také zvláště výhodné, když V je -.vybrána ze. skupiny, kterou tvoří monocyklická heteroarylová skupina a monocyklická .substituovaná heteroarylová skupina, obsahující.' nejméně jeden atom dusíku'. Ne j výhodně j ší .je, když tato heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina je 4-pyridylová skupina a 3-brpmpyridylová skupina. , ·'
Je také výhodné,'. když jsou V a Z vázány dohromady, prostřednictvím 3· až '5 atomů za vzniku- cyklické skupiný, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná'k arylové skupině v poloze beta a gama vzhledem Y vázané k atomu fosforus V tankových' sloučeninách jmenovaná arylová skupina 'je popřípadě substituovaná monocyklická arylová skupina a spojení mezi Z a gama polohou arylové .-skupiny je- vybráno ze skupinyj kterou tvoří atom kyslíku, skupina - CH2, skupina - CH2CH2, - skupina OCH2 nebo skupina CH2O.
V jiném aspektu je' výhodné, když V· a W jsou.dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě susbťituováné .cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a monosubstituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkosykarbonyloxyskupina/ alkylthiokarbonylpxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným ke j emnovanému atomu uhl í ku,.-'který . j e tři atomy od Y vázané k atomu fosforu. . V těchto sloučeninách .'je výhodnější, když V a W tvoří cyklickou- skupinu vybranou zeskupiny, kterou tvoří .'skupina -CH2-CH (OH) -CH?- , skupina CH2CH(OCOR3) -CH2- a skupina '-CH2CH (0C02) R3) -CH2-. ' , • . <
Jinou výhodnou skupinou V je 1-alkenov-á skupina. O oxidaci enzymy p450 je známó, že probíhá na benzylových a allylových atomechuhlíku.
8'2 ·..··..· ·..* .!
V jednom aspektu j e . výhodou skupinou V atom vodíku, když Z je vybraná ze skupiny, kterou, tvoří skupina -CHR2OH, skupina ' CHR2OCOR3 a skupina -CHR2OCO2R3, '
V jiném aspektu je V arylová skupina, substituovaná arylová skupina, he.teroarylová1 skupina nebo substituovaná heteroa.rylová' skupina, výhodné- skupiny Z. zahrnují skupinu '-OR2, skupinu -SR2-,' skupinu -CHŘ2N3/ skupinu -R2, skupinu -NR22, skupinu OCOR2,. skupinu -OCO2R3, skupinu -SCOR3, skupinu -SCO2R3, skupinu .-NHCOR2-, skupinu ' -NHCO2R3, -CH2NHarýlová skupinu, skupinu- (CH2)pOR2 a skupinu -(CH2)p-SR2. Mezi - výhodněj ší skupiny Z patří, skupina' -OR2, skupina -R2, skupina -OCOR2, skupina -OCO,R3, skupina -OH,', skupina -NHCOR2, .skupina -NHCO2R3, skupina --(CHJ o-.0R2 a -skupina, -(CH2)p-SR2. Mezi nejvýhodnější skupiny Z patří skupina -OR2, atomm vodíku, skupina -OCOR2, skupina- -OCO2R3- a skupina -NHCOR2. , . ' '
Mezi výhodné skupiny W- a W patří , atom- vodíku; skupina R3,.. arylová skupina, substituovaná- arylová skůpina, heteroarylová skupina a substituovaná, heteroarylová skupina. S výhodou jsou W a W.1 stejná skupina. ' Výhodnější je, když W. a W ’’ jsou atom vodíku. . - - ' .
V jednom aspektu j.e výhodné proléčivo vzorce VI :
V
kde:
V -je. vybrána ze skupiny,, kterou tvoří arylová skupina, substituovaná arylová - skupina, heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina. Výhodnějšími skupinami V ve vzorci VI jsou arylová
83. ·..· .:. .. .. .. skupina, substituovaná' heteroarylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina. S výhodou je Y skupina' -O-.. Zvláště 'výhodná arylová skupina' a'substituovaná arylová skupina je fenylová skupina a substituovaná, fenylová skupina. Zvláště výhodnými he.teroary.lovými skupinami j sou -monocyklická s-ubstituo váhá -a nesubstituovaná heteroarylová skupina. Zvláště výhodně j e to . 4-pyridylová skupina a. 3-brompyridylová skupina.' i
V jednom aspektu sloučeniny vzorce VI s·'výhodou obsahuj í skupinu Z, kterou je atom vodíku, alkylová skupina, alicyklická skupina, hydroxylová ,skupina.,- alkoxyskupina, skupina OC(O)R, skupina. OC (O) OR nebo skupina’ NHCOR. Výhodné. j sou takové skupí-, ny, -kde Z je skupna snižující- sklon k tvorbě·vedlejšího produktu, ’ . vinylarýlketonu, . který ' podléhá ' Michaelově adici'. Výhodnými skupinami Z jsou skupiny,· které- poskytuj í ' elektrony vinylovéskupině, což je'známá'strategie -pro potlačení- sklonu d, β-nenasycených karbonylových sloučenin podléhat Michaelově adici. Například.methylová skupina, v podobné· poloze na akrylamidu nevede k žádné mutagenní aktivitě, zatímco nesubstituovaný'-vinylový analog je' vysoce mutagenníDalší skupiny, mohou sloužit podobným .způsobem, : například Z = OR, NHAc a tak. dále.
. t
Další, skupiny mohou také předcházet Michaelově adici, přičemž se jedná' zejména o skupiny,' které vedou k 'odstranění / dvoj né vazby jako' celku, jako-když Z = OH, -OC(O).R, -OCO,R a-NH2, které budou po eliminační -reakci rychle podléhat' retautomerizaci .Určité skupiny-W a W jsou v této souvislosti- také 'výhodné,, protože tyto .skupiny brání adiční reakci na atom uhlíku β nebodestabilizuj í 'produkt. Další, výhodnou skupinou Z je skupina, která -obsahuje- nukleofilní skupinu schopnou adice na α,βneriasycenou dvojnou vazbu po eliminační reakci, tj . skupina (CH2)pSH nebo skupina (CH2)nOH, kde p je 2 nebo 3. Ještě jinou výhodnou skupinou je· skupina, vázaná, k V, která je schpná adice na' α, β-nenasycenou . dvojnou vazbu po eliminacní reakci:
:V jiném aspektu jsou výhodnáproléčiva vzorce VII: '
O, kde
R5
X---R
Z
VII
Z je vybrána'ze ' skupiny kterou tvoří . skupina '. -CHR20H, skupina plná -CHŘ2OCO2R3, skupina
-CHR2OCOR3, skupina -CHR2OC-( S j. R3, sku-.
-CHR20C (O) -SR3, a skupina -CHR2OC.(S.) OR2 .
S.výhodou je Y skupina -0-. 'Mezi výhodnější' skupiny patří skupina -CHR2-0H;
skupina -CHR20C (0) R3 . a skupina -CHR2OCO2R3.
V dalším aspektu j.Sou -výhodná proléčiva- vzorce Vili: O Y
R3---X—R
Z'
VIII kde :- j
Z1 je -vybrána ze skupiny,, kterou tvoří .hydroxylová -skupina,· skupina -OC(.O)R3, skupina -OCO2R3 a skupina -0C(O)SR3 ;
D’ á D' jsou nezávisle na -sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, skupina OR2,, hydroxylová skupina a-'Skupma -OC'(O)R3; pod podmínkou, že nejméně jedna skupina D4 a D’ je atom·vodíku. S výhodou je Y skupina -O-.
V jednom výhodném provedení jsou/ W a Z atom vodíku, W . a V .jsou obě stejná arylová' skupina, substituovaná -arylová' skupina, heteroarylová. skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina tak, že' fo-sfonátová skupina, proléčiva:
má rovinnou symetrii. S výhodou je Y skupina- -0-.
V j iném výhodném provedení jsou W a. W' atom vodíku, V je- vybrána ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, (substituovaná arylová skupina,· heteroarylová skupina,, substituovaná heteroarylová skupina - a Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,, skupina OR“ a skupina -NHCOR2. Výhodnější jsou takové sloučeniny,- kde Z je atom vodíku.
•S výhodou je orální biologická využitelnost nejméně '5 -%. Vyr “ hodněji je orální biologická využitelnost nejméně 10 %. ·
Oxidace p450 může být citlivá na stereochemii,-která.může být bud na fosroru nebo na atomu uhlíku nesoucím aromatickou' skupinu. Proléčiva· podle předkládaného vynálezu mají dvě izomerní rormy na atomu fosforu..Výhodná, je stereochemie, která umožňur je jak oxidační, tak eliminační reakci. Výhodná je stereochemie cis .
Výhodné sloučeniny vzorce VIII využívají skupinu Z', která je. scnopna podlehnout oxidační reakci, která vede k nestabilnímu meziproduktu, který se prostřednictvím eliminační reakce štěpí
6 «· ··· ·· ·· na odpovídající RS-X-PO/', R5-X-P(O) (NHR°)2, nebo RS-X-P(O) (0 ) - . . (NHRS) .. Zvláště výhodně je Z' hydroxylová skupina. Skupiny D4 a -.
<D3 jsou s výhodou' atom vodí ku, alkylová skupina a skupina -OR2, skupina -0C(0)R3, ale ' nejméně jedna ze skupin D4 nebo D3 musí být atom vodíku. .'
V· následuj ící ch příkladech; výhodných sloučeniny jsou výhodná . následující proléčiva:·Acyloxyalkylestery; :;
Alkoxykarbonylóxyalkylestery; ' .;
Arylést.ery; ,Benzyl a substituované benzyLestery; ' ·.
estery obsahující disulfid; Substituované (1,3-dioxolen-2-bn)methýlestery;.
Substituované 3-ftalidylestery;.
Cyklické [5-hydroxycyklohexan-1,3-diyl)diestery a formy chráněné na hydroxylově skupině;
Cyklické- [2-hydroxymethylpropan-1,3-diyl]diestery a . formy x. chráněné na hydroxylová skupině;’
Cyklické (1-arylpropan-1,3-diyl)y; . ' '
Monoarylester-monofosforamidátý substituované na atomu .dusíku;
Bis-omega substituované 1aktonestery; a všechny směsné estery · vznikající možnými kombinacemi esterů'uvedených/výše; '.
Výhodnější jsou následující látky. Bis-pivaloyloxymethylestery;''
Bis-isobutyryloxymethylestery; -''
Cyklické [1-(3-chlorfenyl)propan-1,3-diyl]diestery; Cyklický [í-(3,5-dichlorfenyl)propan-1,3-diyl]diester; Cyklický [1-(3-brom-4-fluorfenyl)propan-1,3-diyl]diester;
Cyklický [2-hydroxymethylpropan-1,3-diyl]diester;. .
Cyklický [2-acetoxymethylpropan-1,3-diyl]diester;
Cyklický [2-methyloxykarbonyloxymethylpropan-1,3-diyl]diester;
Cyklické- [1-fenylpropan-1,3-diyl]diestery;
Cyklické [1 - (2-pyridyl) propan-1,3-diyl] diestery·;
Cyklické [1-(3-pyridyl)propan-1,3-diyl]diestery;
Cyklické [1-(4-pyridyl)propan-1,3-diylpdiestery; .
Cyklické' .[5-hydroxycyklohexan-1,3-diyl] diestery a. formy chráněné na hydroxylové skupině;
Bis-benzoylthiomethylestery;
Bis-benzoylthioethylestery;
.Bis-benzoyloxymethylesteryy
Bis-p-fluorbenzoyloxymethýlesťéry; y
Bis-6'-chlornikotinoy l-oxymethylestery;
Bis-5-bromnikotinoyloxymethylestery;
Bis-thiofenkarbonyloxymethylestery;
Bis-2-furoyloxymethylestery;'
Bis-3-furoyl.oxymethylestery; !, Difenylestery;,
Bis-(4-methoxyfenyl) estery;.
Bis- (2-methoxyf enyl) estery;
Bis-(2-ethoxyfenyl) estery;.
Mono-(2-ethoxyfenyl) estery;
Bis-(4-acetamidofenyl) estery; .·
Bis-(4-acetoxyfenyl)estery;
Bis-(4-hyďroxyfenyl.)estery;
Bis-(2-acětoxyfenyl)estery; ·.
Bis-(3-acetoxyfenyl)estery; .’
Bis-(4-morfolinofenyl) estery; -·
Bis-[4-(1-triazolofenyl)]estery;
Bis-(3-N, N-dimethylamino.f enyl) estery ;
Bis -(1,2,3,4 -tetrahydronapthalen-2-yl)estery;
Bis-(3-chlor-4-methoxy)benzylestery;
Bis-(3-brom-4-methoxy)benzylestery;
Bis-(3-kyano-4-methoxy)benzylestery;
•Bis-(3-chlor-4-acetoxy)benzylestery;
Bis-(3-brom-4-a.cetoxy)benzylestery;
Bis-(3-kyano-4-acetoxy)benzylestery;
Bis-(4-chlor)benzylesterý; '
Bis- (4 - acetoxy)benzylestery; ' .
Bis -(3,5-dimethoxy-4-acetoxy)benzylestery;
Bis-(3-methyl-4-acetoxy)benzylestery;
Bis-(benzylJestery;
Bis-(3-methoxy-4-acet.oxy)benzylestery;
Bis-(6'-hydroxy-3',4'-dithia)hexylestery;
Bis - (6 '-acetoxy-3 ' , 4 '-dithia.) hexylestery; .
(3,4-dithiahexarí-1,6-diyl) estery; .·/'
Bis-(5-methyl-1,3-dioxolen-2-on-4-yl)methylestery;
Bis - (5-ethyl -1, ,3-dioxolen-2-On-4'-yl) methylesté.ry; .
Bis -(5-terč-butyl-1,3-dioxolen-2-on-4-yl)methylestery;
Bis-3-(5,6,7-trimethoxý)ftalidylestery;
Bis-(cyklohexyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-;(isopropyloxykarbonyloxymethýl) estery;
Bis-(ethyloxykarbonyloxymethyl)estery; ' . ' . Bi.s- ·(methy 1 oxykarbonyloxymethyl) e s tery ;
Bis-(isopropylthiokarbonyloxýmethyl)estery; * . Bis-(fényloxykarbonyloxymethyl) estery; · .'
Bis-'(benzyloxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(fenylthiokarbonylóxymethyl)estery; ' , .
Bis-(p-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(m-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(o-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(o-methyl f enoxykarbonyloxymethyl/.estery;
Bis-(p-chlorfenoxykarbonyloxymethyl··) estery;
Bis-(1,4-bifenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-[(2-ftalimidoethyl)oxykarbonyloxymethyí]estery;
Bis-(N-fenyl-N-methylkarbamoyloxymethyl)estery;
Bis-(2,2,2-trichlorethyl)estery;
Bis - (2-bromech'/1) estery; ' v,
Bis-’('2'-jodethyl)estery;
Bis-(2-azidoeChyl)estery; . · · , · .
Bis-(2-acetoxyeťhyl)estery; . . ,
Bis-(2-aminoethyl)estery;
Bis -(2-N,N-dimethýlaminoéthyl)estery; ..
Bis ·(2-aminoethyl)estery; .
Bis - (methoxykarbonylmethyl)estery;·.
Bis-(2-aminoethyl)estery; _'
Bis-[N,N-di(2-hydroxyethyl)]karbámoylmethylestery;-
Bis -(2-aminoethyl)estery;
Bis-(2-methyl-5-thiazolomethyl)estery;Bis(bis-2-hydroxyethylkarbamoylmethyl)estery;
O-fenyl-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty’ (-P(O) (OPh)(N (H) -CH (Me) CO2Et). .
O-fenyl-[N- (1-methcxykarbonyl) ethyl] fosforamidáty (-P(O). (OPh.) -· (N (H) CH (Me) CC2Me) . ‘.
0-(3-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(Oj (OPh-3-Cl) (NHCH(Me) CO.Et)
0-(2-chlorfenyl) -[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty ( -P(0) (OPh-2-Cl) (NHCH(Me) CO..Et) ' ’ -
O- (4-chlorf enyl) - [N- (.1-ethoxykarbonyl) ethyl] fosforamidáty (-P(0) (OPhy 4'-Cl) (NHCH/Me) CO2Et) :'
Ó-(4-acetamidofenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P (O) (0Ph-4-NHAcj (NH-CH (Me) CO2Et)
0-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl] fosforamidáty (-P(O) (OPh-2-CO2Et). (NH-CH (Me) CO2Et)
O-fenyl-(N-(1-ethoxykarbonyl-1-methyl)ethyl]fosforamidáty ( -P(0) (OPh) (NHC (Me) 2CO2Et) ' '
O-fenyl-[N-(1-methoxykarbonyl-1-methyl)ethyl]fosforamidáty . (P (0) (OPh) (NHC (Me) 2CÓ2Me)
Ό-(3-chlorfenyl) - [N- (1-ethoxykarbónyl-l-methyl.) ethyl] fosfor- v amidáty (-P (O) (OPh-3-Cl) (NH-C (Me) 2CO2Et)
O-(2-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P (O)'(OPh-2-Cl) (NH-C (Me) 2CO2Et) . ' ' O-(4-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty . (-P (O) (OPh-4-11) (NH-C (Me) 2CO,Et)
O-(4-acetamidofenyl) - [N-(1-ethoxykarbonyl-1-methyl)ethyl] fos' foramidáty. (-P-(O).(OPh-4-NHAc) (NH-C (Me) 2CO2Et )
O-(2-ethoxykarbonylfenyl) - [N- (1 -ethoxykarbonyl -1 -methyl) ethyl ] fos f oramidáty'. (P (O) (OPh--2-CO2Et). (NH-C (Me) 2CO2Et)
O-fenyl- [N- (ethoxykarbonyl) methyl] fosforamidáty .(-P(O) (OPh) (NH-CH2CO2Et)
O-fenyl-[N-(methoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh)(NH-CH2CO2Me) · .
O-’(3-chlorfenyl.) - [N- (ethoxykarbonyl) methyl] fosforamidáty (-P(0) (OPh-3-Cl) (NHCH2CO2Et) ' ' ..
0-(2-chlorfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(0) (OPh-2-Cl) (NHCH2CO2Et) . '. ...
0-(4-chlorfenyl)-[N^(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty .(-P‘ (0) (0Ph-4-Cl) (NHCH2CO2Et)
0-(4-acetamidofenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P(O) (0Ph-4-NHAc) (NH-CH2CO2Et)
0-(2-ethoxykarbonylfenyl)- [N- (ethoxykarbonyl)methyl] fosforami dáty. ,(-P(0) (OPh-2 - C02Et) (NH-CH2CO2Et) ' '
Nejvýhodnější jsou následující:
Bis-pivaloyloxymethylestery; '
Bis-isobutyryloxymethylestery; ]
Cyklické [1-(3-chlorfenyl)propan-1,3,-diyl]diestery;
- Cyklický [ 1 - (3,5-dichlorf enyl) propan-1,3-diyl] dieste,r; .
Cyklický [1-(3-brom-4-fluorfenyl)propan-1,3-diyl] diester;
Cyklický (2-hydroxymethylpropan-1,3-diyl)ester;
Cyklický (2-aceťoxymethýlpřopan-1,3-diyl)ester;
CyklicŘý (2-methyloxykarbonyloxymethylpropan-1,3-diylJester; Cyklický (2 - cykl ohexyl karbony loxymethylpropan-1,.3 - diyl) ester; ' Cyklické [fenylpropan-1,3-diyl] diestery;· ·. Cyklické [1-(2-pyridyl)propan-1,3-diyl)]diestery; Cyklické [1 - (3-pyridyl) propan-1,3-diyl] diestery ; Cyklické (1-(4-pyridyl)propan-1,3-diyl]diestery;
Cyklické [5-hydroxycyklohexan-l, 3--diyl] diestery’ a formy chráněné na hydroxylové skupině; '..
Bis-benzoylthiomethylestery; . ..
Bis-benzoylthioethylestery;.-/./
Bis-benzoyloxymethylestery; Bis-p-fluorbenzoyloxymethylestery; . ' ',
Bis-6-chlornikotinoýloxymethylestery;
Bis-5-bromnikotinoyloxymethylestery;'// >
Bis-thiofenkarbonyloxymethylestery;. Bis-2 - furoyloxymethylestery'·
Bis - 3 - furoyloxymethylestery; Dif enylestery , ,/
-Bis-(2-methylfenyl) estery; Bis-(2-methoxyfenyl)estery;.
Bis-(2-ethoxyfenyl)estery; Bis-(4-methoxyfenyl)estery; '’ .
Bis- (3-brom-4-methoxybenzyl.) estery; B.is-(4-acetoxybenzyl)estery; Bis-(3,5-dimethoxy-4-acet.oxybenzyl) estery; .—
Bis.-(3-methyl-4-acetoxybenzyl)estery; Bis-(3-methoxy-4-acetoxybenzyl)estery; Bis-(3-chlor-4-acetoxybenzyl)estery; Bis-.(cyklohexyloxykarbonyloxymethyl) estery; Bis-(isopropyloxykarbonyloxymethyl)estery; Bis-'(ethyloxykarbonyloxymethyl) estery;
Bis-(methyloxykárbonyloxymethyl)estery;
Bis-(isopropylthiokarbonyloxymethyl)estery; '
Bis-(fenyloxyk'arbonyloxymethyl)estery;
Bis - (benzyloxykarbonyloxymethyl)estery; .·
Bis-(fenylthiokarbonyloxymethyl) estery;'
Bis-(p-methoxyfenoxykarbonyloxymethyl)estery; Bis -(m-methoxyfenoxykarbonyloxýmethyljestery;
Bis-(o-methóxyfenoxykarbonyloxymethyl)estery;
Bis-(o-methylfenoxykarbonyloxymethyl)estery;.
Bis - Cp-chlorfenoxykarbonyloxymethyl)estery;>
Bís-(1,4-bifenoxykarbonyloxymethyl) estery; .
B.is-.[(2-ftalimidoethyl')oxykarbonyloxymethyl]este.ry;· Bis-(6-hydroxy-3,4-dithia)héxylestery;Cyklické (3,4-dithiahexan-1,6-diyl)estery;
Bis-(2-bromethyl) estery;..
Bis-(2-aminoethyl) estery;
Bis- (2-N, N-.diaminoethylj estery; .
O-fenyl-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O)(OPh)' (NH-*CH(Me) CO2Et) ..O-fenyl-[N-(1-měthoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O) (OPh)(NH-*CH(Me)CO2Me)
0-(3-chlorfeňyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(0)' (OPh-3-Cl) (NH-*CH (Me) CO,Et) ' .
O-(2-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbony1)ethyl]fosforamidáty (-P' (O)· (OPh-2-Cl) (NH-*CH (Me) CO2Et)
O-(4-chlorfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(0) (OPh-4-Cl) (NH-*CH(Me)CO2Et)
0-(4-acetamidofenyl)-[Nr(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosforamidáty (-P(O)(0Ph-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO2Et) '
O-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[N-(1-ethoxykarbonyl)ethyl]fosfor- . amidáty (-P (O) (OPh-2-CO2Et) (NH-*CH (Me.) CO2Et)
O-fenyl-[N-(1-ethoxykarbonyl-l-methyl)ethyl]fosforamidáty (-P(0) (OPh) (NHC (Me) 2CO2Et) '. \
O-fenyl-[N-(1-methoxykarbonyl-1-methyl)ethyl ] .fosforamidáty (-P,(0) (OPh) (NHC (Me) 2CO2Me) ' / '
O- (-3 -chlorf enyl) - [N- (1-ethoxykarbonyl-1-.methyl) ethyl].f osf oramidáty (-P (0) (OPh-3-Cl) (NH-C (Me) 2CO2Et)’
O- (2 - chlór f enyl) - [N-i,( 1 - ethoxykarbonyl -1 - methyl) ethyl ] -fosfor- amidáty (-P(O) (QPh-2^Cl) (NH-C(Me) 2CO2Et)'
O- (4-chlorf enyl)- ,[N- (1·-ethoxykarbonyl -1 -methyl) ethyl]f osf oramidáty (-P (O) '(0Ph-4-Cl) (NH-C (Me) 2CO2Et)
O- (4-acetamidof enyl.) - [N- ( 1-ethoxykarbonyl-l-methyl) ethyl] fosforamidáty .(-P (0) (OPh-4-NHAcj (NH-C (Me) 2CO2Et) - -.
0- (2-ethoxykarbonylf enyl-) - [N- (1-ethoxykarbonyl-l-methyl) ethyl]fosforamidáty (P (0) (OPh-2-CO2Et) (NH-C (Me) 2CO2Et)
Ve výše, uvedených proléčivech znamená hvězdička (*) u atomu uhlíku konfiguraci L.- ('
O-fenyl- [N- (ethoxykarbonyl) methyl].fosforamidáty (-P.(O)· (OPh) (NH-CH2CO2Et) O-fenyl- [N- (methoxykarbonyl)methyl] fosforamidáty (-P-(0.) (OPh) (NH-CH2CO2Me) ' 'O-(3-chlorfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty(-P(O)(OPh-3-Cl)(NHCH2CO2Et)0-(2-chlorfenyl) - [N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty ' ' (-P(0')' (OPh-2-Cl) ,(NHCH2CO2Et)
0- (4-chlorfenyl') - [N- (ethoxykarbonyl) mpthyl] fosforamidáty - (-P(0) (OPh-4-Cl) (NHCH2CO2Et)
0-(4-acetamidofenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty. (-P(O) (0Ph-4-NHAč) (NH-CH2CO2Et)
Ó-(2-ethoxykarbonylfenyl)-[N-(ethoxykarbonyl)methyl]fosforamidáty (-P (0) (OPh-2-CO2Et) (NH-CH2CO2Et)
Výhodné .jsou, následující sloučeniny .vzorce I, kde R5 ' j e thiazolylová skupina nebo oxazolylová skupina nebo selenazolylová skupina nebo pyrazolylová skupina nebo imidazolylová· skupina nebo isoxazolylová. skupina Γ, 2 ,4 - triazolylpvá· .skupina nebo' 1, 2,4-thiadiazolylová skupina 1,2,4-oxadiazolylová skupina ' a jejich farmaceuticky přijatelné· soli a přoléč.iva: Tyto výhodné sloučeniny jsou uvedeny ve' strukturách (i) až-· (iv) níže:
Výhodné .sloučeniny jsou uvedené v tabulce 1 pomocí uvedených čísel přiřazených, skupinám A,' B, X.. a Y ve výše uvedených vzorcích i až' iv podle , následuj ícího . pravidla : . A. B . X . Y'.7 Pro každou skupinu j sou ' přiřazeny ' struktury č-íslu uvedenému v následuj í cích 'tabulkách' pro A, b; X a Y'. Používají se' následuj ící .termíny:‘ Pr-c je ' cyklopropylová skupina, Pr-n je n-propylová skupina, Pr-i je isopropylová skupina, Bu-n je n-bucylová'' skupina, Bu-I je isobutylpvá skupina, Bu-c ' je cyklobutylová skupina, Bu-s je 'sek.butylová skupina,. .Bu-t je tercbútylová skupina a hexýl-c je cyklohexylová skupina.
.'Proměnná Ά je vybraná ze sedmi různých substitúe'ntů:
.f. ' '
Skupiny A jsou označeny následujícími číslý:
TabulkaA
1 ' -. 2 , 3 /. 4 . 5 . 6 7 .
A’ = H . nh2 Br .' Cl F -Me CF3 ,
Proměnná -B..je 'rozdělena do 4 skupin, kdy každá uvádí devět různých substituentů. ,
Substituenty skupiny 1 pro proměnnou· B jsou označeny- následuj ícími čísly: , ' .
1 2 3 4 ' 5 6 7 8 .·' 9
B = H Me E't' Pr-n Pr-i ' Pr-c Br ci I
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou B 'jsou označeny násléduj ícími čísly-: -..--.
1 2 3 4 . 5 6 .7 8 .9
B = F CN CH,Pr-c CH2OMe neopentyl C (Ó.) OMe OEt /. SMe C(0)SMe
Substituenty skupiny .3 pro proměnnou B jsou .označeny následují c í mi č í s 1 y:
1 2 3 4' 5. 6 \ 7 . 8 - ?
B = SEt 4 -pyri dyl Bu-c C(0)OE t NMe2 SPr-n cf3 · Bu-n Bu-i
Substituenty skupiny 4 pro proměnnou B jsou označeny následujícími čísly:
· 1 2 .3, 4 5 6 7 . 8 9
B- = SPr-c OPr-i OPr-c SPr-i- 2-furanyl 2-thienyl OMe CH,SMe Bn
i
Proměnná X j e ' vybraná· z devíti různých -substituentů .
Skupiny X'jsou označeny následujícími čísly:
Tabulka X
1 . 2 3 z| 5 6 7 ’ 8 . 9
x·· = furan2,5diyl pyridin- 2,6-- diyl oxazól -2,5diyl C.(0) -. OCH, C(0)NHCH, C'(0) s -CH, C(0)N(Me)-CH2 NHC(0)- CH, - ch2o ,c.h2 -
Orientace skupin X je definována- tak, že směřuje' -od heterocyklu k atomu fosforu -tak, jak je uvedeno ve Vzorci (i) , ' (ii)', (iii) a (iv) . ' 1 .
Proměnná Yý je. vybraná ze šesti různých substituentů .Substituenty Ύ' jsou označeny následujícími čísly
Tabulka. Y:
1 2 3 4 5 6
Y' = s- 0 - Se . NH NMe NEt '
Tabulka 1
1:1.1.1 1.1.1.2 1..1.1.3 . 1.1.1.4 1.1.1.5 1.1.1.6 1.12.1 1.1.22 1.12.3 ' 1.12.4
1.1.2.5 1.1.2.6 1.1.3.1 . 1.1.32 1.1.3.3 1.1.3.4 1.1.3.5 1.1.3.6 1.1.4.1 l.L.4.2
1.1.4.3 1.1.4.4 1.1.4.5 1,1.4.6 1.1.5.1 1.1'52 .1.1.5.3 1.1.5,4 1.1.5,5 1.1.5.6
1.1.6.1 1.1.6.2 1.1.6.3 1.1.6.4 ' 1.1.6.5 1.1.6.6 ' 1.1.7.1 1.1.72 1.1.7.3 1,1.7.4
1.1.7.5 1.1.7.6 1.1.8.1 1.1.82 ' 1.1.8.3 1,1.8.4 1.1.8.5 1.1.8.6 1.1.9.1 1.1.92
1.1.9.3 1.1.9.4 1.1.9.5 1.1.9.6 1-.2.1.1 12.1.2 12.1.3 1.2.114 1.2.1.5 ,12.1.6
1.2.2.1 1.2.2.2 1.2.2.3 1.22.4 .· 1.22.5 12.2.6 12,3.1 1.2.32 12.3.3 . 1.23.4
1.2.3.5 1,2.3.6 1.2.4.1 1.2.42 12.4.3 12.4.4 12.4.5 1.2.4.6 12.5.1 12.5.2·
1.2.5.3 1.2.5.4 1.2.5.5 12.5.6 12.6.1 1.2.62 12.6.3 . 12.6.4 12.6.5 1.2.6.6
1.2.7.1 1.2.7.2 1.2.7.3 12.7.4 12.7.5 12.7.6 ' 12.8:1' 12,8.2 12.9.3 12.8.4
1.2.8.5 1.2.8.6 1.2.9.1 12.9.2 12.9.3 1.2.9:4 12.9.5 12.9.6 1.3.1:1 1.3.12
1.3.1.3 1.3.1.4 1.3.1,5 1.3.1.6 1.32.1 1.3.22 1.32.3 1.32.4 1.3.2.5 1.32.6
1:3.3.1 1.3.3.2 1.3.3.3 1.3.3.4 1.3.3.5 1.3.3.6 1.3.4.1 1.3.42 1.3.4.3 13.4.4.
,1.3.4.5 1.3.4.6 1.3.5.1 1.3.52 1,3.5.3 ' 1.3.5.4 1.3.5.5 1.3.5.6 1.3.6.1 1.3.62
1.3:6.3 1.3.6.4 1.3.6.5 1.3.6.6 1.3.7.1 1.3.72 1.3.7.3 1.3.7.4 1.3.7.5 13,7.6
.1.3.8.1 1.3.8.2 1.3.8.3 1.3.8.4 1.3.8.5 1.3.8.6 1,3.9.1 1.3.92 1.3.9.3 1.3.9,4
1.3.9.5, 1.3.9.6 1.4.1.1 1.4.12 1.4.1.3 1.4.1.4 1.4.1.5 1.4.1.6 1.42.1 1.4.22
1.4.2.3 1.4.2.4 1.4.2.5 1.42.6 1.4.3.1 1.4.32 1.4.3.3 1,4.3.4 1.4.3.5 1.4.3.6
1.4.4.1 1.4,.4.2 1.4.4.3 1.4.4.4 ’ 1,4.4.5 1.4.4.6 1.4.5.1 1.4.52 1.4.5.3 1.4.5.4
1.4.5.5 1.4.5.6 ’ 1.4.6.1 1.4.62 1.4.6.3 1,4.6.4 1.4,6.5 1.4.6.6 1.4.7.1 1.4.72
1.4.7.3 1.4.7.4 1,4.7.5 1.4.7.6 1.4.8.1 1.4.82 1.4.8.3 1.4.8.4 ,1.4.8.5 1.4.8.6
1.4.9,1 1.4.9.2 1.4.9.3' 1.4.9.4 1.4.9.5 1.4.9.6. I.5.1.1 1.5,12 1,5)1.3 1.5.1.4
1.5,1.5 1.5.1.6 1,5.2.1 1.5.22 1.5.2.3 1.52,4. 1.52.5 1.52.6 1.5.3.1 1.5.32
. 1.5.3.3' 1.5.3.4 1.5.3.5 1.5.3.6 r.5.4.1 . 1.5.42 1.5.43 1.5.4.4 1.5,4.5 1.5.416-
1.5.5’1 1.5.5.2 1.5.5.3 1.5.5.4 1.5.5.5 1,5.5.6 1.5.6.1. 1.5.62 1.5.6.3 1.5.6.4
Γ.5.6.5 1.5.6.6 1.5.7.1 1.5.72 1.5.7.3 1.5.7.4 1.5.7.5 1.5.7.6 1.5.8.1 1.5.82
1.5.8.3 1.5.8.4 I.5.8.5 1.5.8.6 1.5.9.1 1.5.92 ’ 1.5.9.3 1:5.9.4 1.5,9.5- 1,5.9.6 ’
1.6.1.1 1.6.1.2 1.6.1.3 1,6.1.4 1.6.1.5 1.6.1.6 ' 1.62.1 1.62.2 1.62.3 1’62.4
1.6.2,5 1.6.2.6 1.6.3.1 1,6.32 1.6.3.3 4.6.3.4 1.6.3.5^ 1,6.3.6 1.6.4.1 1.6.42
1.6.4.3 1:6.4.4 1.6.4)5 1.6.4.6 1.6.5.1 1.6.52 1.6.5.3 1.6.5.4 1.6.5.5 .1.6.5.6
1.6.6.1 1.6.612 1.6.6.3 1.6.6.4 1.6.6.5 1.6.6.6 1.6.7.1 1.6.72 1.6.7.3 1.6.7.4
1.6.7.5 1.6.7.6. 1.6.8.1 1.6.82 1.6.8.3 1.6:8.4 1.6.8.5 1.6.8.6 1:6.9.1 116.9.2
1.6.9.3 1.6,9.4 1.6.9.5 -1.6.9.6 1.7.1,1 1,7.12 1.7,1.3 1.7.1.4 1.7.1.5.- 1,7.1.6
1.7.2.1 1.7.2.2 1.7.2.3 1.72.4 1.7.2.-5- 1.72)6 1.7.3.1 1.7.32 I.7.3.3 1.7314·
1.7.3.5 1.7.3.6 1.7,4.1 1.7.42 1.7.4.3 1.7.4.4 1.7.4.5 1.7.4.6 12.5.1 . 117,5.2
1.7.5.3 1.7.5.4 ' 1.7.5.5 1.7.5.6 1.7.6.1 1.7.62 1.7.6.3 1.7.6.4 1.7.6.5 1.7.6.6
1.7.7.1 1.7.7.2 Ϊ.7.7.3 .1.7.7.4 1.7.7.5 1.7.7.6 1.7.8.1 1.7.82 1.7.8.3 1.7.8.4
1.7.8.5 ' 1.7.8.6 1.7.9.1 1-.7.9.2 1.7.9.3 1.7.9.4 1.7.9.5 1.7.9.6 1.8.1.1 1.8.12
1.8.1.3 1.8.1.4 1.8.1.5 1.8.1.6 1.82.1 1.82.2 1.82.3 1.82.4 1.82.5 1.82.6
1.8.3.1 1.8.3.2 1.8.3.3 1.8.3.4 1.8.3.5 1.8,3.6 1.8.4.1 1..8.4.2 1.8.43 1.8,4.4
1.8.4.5 1.8:4,6 1-.815.1 1.8.52 1.8.5.3 1.8.5,4 1.8.5.5 1.8.5.6 1.8.6.1 1.8.62
1.8.6.3 1.8.6.4 1.8.6.5 1.8.6.6 1.8.7.1 1.8.72 1.8.7.3 1.8.7.4 1.8.7.5 1.8.7.6
1.8.8.1 1.8.8.2 1.8.8.3 1,8.8.4 1.8.8.5 1.8.8.6 1.8.9.1 1.8.92 1.8.9.3 1.8,9.4
1.8.9.5 1.8.9.6. 1.9.1.1 1.9.12 1.9.1.3 1.9.1.4 1.9.1.5 1.91.6 1,92.1 1.9.22
1.9.2.3 1.9.2.4 1.9.2.5 1.92.6 1.9.3.1 1.9,3.2 1.9.3.3 1.9.3.4 1.93.5 1.93.6
Tabulka 1 - pokračování
1.9.4.1 1,9.5.5 1.9.4.2 . 1.9.5.6, 1.9.4.3 1.9.6.1 1.9.4.4 1,9.6.2 1.94,5 . 1.9.6.3 1.94.6 1.9.5,1 1(9.5.2 1.9.5.3 1.9.54 1.9.64 1.9.6.5 1.9.6.6 1.9.7,1 1(9.72
19.7.3 1,9.7,4 1.9.7:5 1.9,7.6 1.9.8.1- 1.9.8.2 1.9.8.3 1.9.84 1.9.8.5 1,9.8.6
1.9.9,1 1.9.9.2 1.9.9.3 1.9.9.4 1.9.9.5 1.9.9.6 2.1.1,1 2.1.1.2 2.1-1.3 2(1.14
2.1.1.5 2,1.1.6 2.1.2.1 2.1.2.2 2.1.2.3 2(1.24 2.1.2.5 2.1.2.6 2.1.3.1 2.1.3.2
2.1.3.3 2.1.3.4 ' 2.1.3.5 2.1.3.6 2.14.1 2.14,2 2.14:3 2.14.4 2.14.5 2.14.6
2.1.5.1 2.1.5.2 2.1.5.3X 2.1.54 2.1.5.5 2.1.5.6 2.1,6.1 2.1.6.2 2.1.6.3 2.1.64
.2.1.6.5 2.1.6 6 2.1.7.1 2.1.7.2 2.1.7.3 2.1.74 2.1.7.5 2.1.7.6/2(1.8.1 2.1.8.2
2.1.8.3 2.1.8,4 2.1.8.5 2.1.8.6 2.1.9.1 2.1.9.2 2.1.9.3 2.1.94 2.1.9.5 2.1.9.6
2.2.1.1 2.2.1:2 2.2.1.3 2.2.1-4 2.2.1.5 2.2.1.6 2.2.2.1.. 2.2.2.2 2.2.2.3. 2.2.24
2.2.2.5- 2.2.2.6 2.2.3.1 2.2.3.2 2.2.3.3 2.2.34 2.2.3.5 2.2(3.6 2.2,4.1 2.24.2
2..2.4.3 2.2.4.4 2-.2.4.5, 2.24.6 2.2.5.1 2.2.5.2 2.2.5.3 2.2.5.4 , 2(2.5.5 Z.2.5.6'
2.2.6..1 2.2.6.2 2.2.6,3 2.2.6.4 2.2.6.5 2.2.6.6 2.2.7.1 2.2.7.2 2.2.7.3 2.2.74
2.2.7.5. 2.2.7.6 2.2.8.Ί 2:2.8.2 2.2.8(3 2.2.84 2.2.8.5 2,2.8.6 2.2.9.1 2.2.9.2
2.2.9.3 2.2.9.4 2.2.9.5. 2.2.9.6 2,3.1.1 2.3.1.2 2.3.1.3 2.3.14 2:3.1.5 2.3.1,.6
2.3.2.1 2.3.2.2 2.3.2.3 2.3.24 2.32.5 2.3.2.6 2.3.3.1 2.3.3,2 2.3.3.3 2.3.34
2.3.3.5 2.3.3.6 2.3.4.1 2.34.2 2.34.3. 2.3,44 2.34.5 2.34.6 2.3.5.1 2.3.5,2
2.3.5.3 2.3.5.4 2.3,5.5 2.3.5.6 2,3.6,1 2.3.6.2 2.3.6.3 2.3.64 2(3.6.5 2.3.6.6
2.3.7.1 2.3.7,2 2.3.7.3 2.3.74 2.3.7.5 .2.3.76 2.3.8,1 2.3.8.2 2.3.8.3 2.3.84.
2.3.8.5 2.3.8.6 2.3.9.1 2.3.9.2 .2.3.9.3 2.3:94 2.3.9.5 2,3,9.6 24.1.1 24.1.2
2.4.1.3 .2.4.1.4 2.4.1,5 24.1.6 24.2.1 24.2.2 2.42,3 2.4.24 24.2.5 24.2.6
2.4.3.1- 2.4.3.2. 2.4.3.3 24(3.4. 24.3.5 24.3.6 2.44.1 2.4.4.2 2.44.3 2.4.44
2.4.4.5 2.4.4.6 .-24.5.1 2.4(5.2 24.5(3 2.4.54 24.5.5 24.5.6 24.6.1- 24.6.2
2.4.6.3 2.4.6.4 2.4.6.5 ,2.4.6.6. 24.7.1- ,24.7.2 24.7.3 .24,7.4 24.7.5 24.7.6
2.4.8..1 2.4.8.2 2.4.8.3 2.4.84 24.8.5 2(4.8.6 24.9.1 24.9.2 24.9.3 2.4.94
2.4.9.5 -2.4.9.6 2.5.1.1 2.5.1.2 2.5.1(3 2.5.14 2.5.1.5 , 2.5.1.6 2.5.2.1 2,5.2.2
2:5.2.3 2.5.2.4 2.5.2.5 2.5.2.6 -2.5.3.1 . 2.5.3.2 2.5.3.3 2(5.34 2.5.3.5 2.5.3.6
2.5.4.1 2.5,4.2 2.5.4.3 2.54.4 2.54.5 2.54.6 2.5.5.1 2.5.5.2 2,5.5.3 2.5.54
2.5.5.5 2.5.5.6 2.5.6.1 2.5.6.2 2.5.6.3 2:5.64 2.5.6.5 2.5.6.6 215.7.1 2(5.7.2
2.5.7.3 2.5.7.4 2.5.7.5 .2.5.7.6 2.5.8.1 -2.5.8.2 2.5.8.3 2.5.84 2.5.8,5 2.5.8.6
2.5.9.1 2.5.9.2 2.5.9.3 2.5.94 2.5.9.5 2.5.9.6 ,2.6.1.1 2.6.1.2 2.6.1.3. 2.6.14
2.6.1.5 2.6.1.6 2.6.2.1 2.6.2(2 2.6.2.3 2.6.24 2.6.2.5 2.6.2:6 2.6.3.1 2.6.3.2
2.6.3.3 2.6.3.4 2.6.3.5 2.6.3.6 2.64.1 2,64.2 2.64.3 2.6.44 2.64.5. 2.64.6
2.6.5.1 2.6.5.2. 2.6.5.3 2.6.54 2.6.5.5 2.6.5.6 2.6.6,1 2.6.6.2 2.6.6.3 2.6.64
2.6.6.5 2.6.6,6. 2.6.7.1 2.6:7.2 2.6.7.3 2.6.74 2.6.7.5 2.6.7.6 2.6.8.1 2.6.8.2
2.6.8.3 2.6.8,4 2.6.8.5 2:6.8.6 2.6.9.1 2.6.9.2 2.6.9.3 2.6.94 2.6.9.5 2.6.9.6
2.7.1.1 2.7.1.2, 2.7.1.3 2.7.14 2.71.5 2.71.6 2,7.2.1 -2.7(2.2 2.7:2.3 2.7.24
2.7.2.5 2.7.2.6 2.7.3.1 2,7.3.2 2.7.3.3 2.7.34. 2.7.3.5 2.7.3.6 2.74.1 2.74.2
2.7.4.3 2.7.4.4 2.7.4.5 2.74.6 2:7.5,.1 2.7.5:2 2.75.3 2,75.4 2.75.5 2.75.6
2.7.6.1 2.7.6.2 2.7.6.3 2.7:64 -,2.7.6:5 2.7.6.6 2.7.7.1 2.7.7.2 2.7.7.3 -2.7.74
2.7.7.5 2.7.7.6. 2.7.8.1 2.7.8.2 2.7,8.3' 2.7.84 2.78.5 2.7.8.6 2.7.9.1 2.7.9.2
2.7.9.3 2,7.9:4 2.7.9.5' 2.7.9.6 2.8.1.1 ' 2.8,1(2 2.8.1.3 2.8.14 2:8.1-.5 2.8.1.6
2.8.2'1 2.8.2.2 2.8.2.3 2.8.24' 2.8.2.5 2.8.2.6 2.8.3:1 2.8.3.2 2.8.3.3 2.8.34,,
2.8.3.5 2.8.3.6 2.8.4.1 2.84.2 2.84.3 .2.84.4 2.84.5 2.8,4.6 2.8.5.1 2.8.5.2'
2.8.5.3 2.8.5.4 2.8.5.5 2.8.5.6 2.8.6.1 2.8.6.2 2,8.6.3 '2.8.64 2.8.6.5 2.8.6.6
2.8.7,1 2.8.7.2 2.8.7.3 2.8.74 2.8.7.5 2.8.7.6 2.8.8.1 2.8.8.2 2.8.8.3 2.8.84
Tabulka' 1 - pokračování
2.8.8.5 2.8.8.6 '2.8.9.1' 2.8.9.2 2.8.93 2.8.94 2,8.9.5 2.8.9.6 . 2.9.1.1 2.9.12
2.9.1.3 2,9.1.4 2.9.1.5 2.9.1.6 2.92.1 2.9.22 2.92.3 2.9.2.4 2.92.5 2.92.6
2.9.3.1. 2.9.3.2 2.933 2.9.3.4 2.93.5 2.93.6 2.9.4.1 2.9.42 2.9.43 2,9)44
2.9.4.5 ' 2.9.4.6 2.9.5.1 2.9.52 2.9.53, 2.9:5.4 2.9.5,5 2.9.5.6 2.9.6.1 2.9.62
..2.9.6.3 2.9.6.4 2.9.6.5 2.9.6.6 2.9.7.1 . 2.9.72 2.9.73 2.9,7.4 .2.9.7.5 2.9.7,6
2.9.8.1 2.9.8.2 2.9.8.3 2.9.8.4 2,9.8.5 2.9.8.6 2.9.9.1 2.9.92 2.9.93 2.9.94
2.9.9.5 2.9.9.6 3.1.1.1 3.1.1.2 3.1.13 3.1.1.4 3.1.1.5 3.1.1.6 • 3.12.1 3.12.2
3.1.23 3.1.2.4 3.1.2.5 3.1.2.6 3.13.1 3.13.2 3.1,33 3.13.4 3.13.5 3.13.6
3.1.4..1 .3.1.4.2 3.1.4.3' 3.1.4.4 3.1.4.5 3.1.4.6 3.1.5.1 3.1.52 3.1.53 3.1.5)4
.3.1.5.5 3.1.5.6 ' 3.1.6.1 3.1.6.2 3.1.63 3.1.6.4 3.1.6.5 3.1.6.6 3.1.7.1 3.1,72
3.1.7.3 3.1.7.4 3.1.7.5. 3.1.7.6 3.1.8.1 3.1,82 . 3.1,8,3. 3.1.8.4 3.1.8.5 3.1.8.6
3.1.9.1 3.1.9.2 3.1.9.3 3.1.9.4 3.119.5 3.1.9,6 32.1.1 3,2.1.2 3.2.13 32.1.4
3.2.1.5 3.2.1.6 3.2.2.1 3.2.2.2. 3.2.23 3.22.4 32.2.5 32,2.6 3.23.1 3,2.32
3.2.3.3 3.2.3.4 3.2.3.5 3.2.3.6 32,4.1 32.4.2 32.4.3 32.4.4 3.24.5 32.4.6 ..
3.2.5.1 3.2.5.2 32.5.3 3.2.5.4 32.5.5 32.5.6 32.6.1, 3.2.62 32.6.3 32.6.4
3.2.6.5 3.2.6.6 32.7.1 3.2.7.2 3.2.73 32.7.4 32.7.5 32.7.6 32.8.1 32.8.2
3.2.8.3 3.2.8.4 3.2.8.5 3.2.8.6, .32.911 32.9.2 32.9.3 .32.9,4 32.9.5 32.9.6
3.3.1.1 3.3.1.2 .3.3.1.3 3.3.1.4 33.1.5 3.3.1.6 33.2.1 3.32.2 3.323 3.32.4
3.3.2.5 3.3.2.6 3.3.3.1 33.3.2 3.333 33)3.4 333.5. 3.33.6 3.34.1 33.4.2
. 3.3.4.3 3.3.4.4 3.3.4.5 33.4.6 33.5.1 33.52 33.5.3 33.5.4 33.5.5 33.5.6
3.3.6.T 3.3.6.2 3.3.6.3 33.6.4 33.6.5 33,6.6 33.7.1 33.72 33.7.3 33.74
3.3.7.5 33.7.6 3.3.8.1 33.8.2. 3.3.83 33.8,4 33.8.5 33.8.6 33,9.1 33.9.2
3.3.9.3. 3.3.9.4 - 3.3.9.5 33.9.6 3.4.1.1 3.4.12 3.4.13 3.4.1.4 34.1.5 34.1.6 .
3.4.2. r 3,4.2.2 3.4.2.3 3.4.2.4 3.42,5 3.42.6 3,43.1. 3.43.2 3.433 3.4.34
. 3.4.3.5 3.4.3.6 3.4.4.1' 3.4.4.2 . 3.4.43 3.4.4.4 · 3.4.4.5 34.4.6 34.5.1 3.4.52
3.4.5.3 3.4.5.4 3.4.5.5 3.4.5.6 3.4.6.1 3.4.62 3.4.63 34.6.4 34.6.5 3.4.6,6
3.4.7.1 3)4.7.2 3.47.3 3.4.7.4 3.4.7.5 3.4.7:6 3.4.8.1 3.4.82 3.4.83 34.8.4
3)4.8.5 3.4.8.6 3:4.9.1 3.4.9.2 3.4.93 3.4.9.4 3.4.9.5 34.9.6 3.5.1.1 3.5.12
3.5.1.3 3.5.1.4 3.5.1.5 . , 3.5.1.6 3.52.1 3.5.22 3.52.3 3.52.4 3.52.5 3.52.6 r
3.5.3.1 3.5.3.2 3.5.3.3 3.53.4 3.53.5 3.53.6 3,5.4.1 3.5.42 3.5.43 , 3.54.4-r
3.5.4.5 3.5.4.6 3.5.5.1 3.5.5.2 3.5.53 3.5.5.4 3.5.5)5 3.5.5.6 3.5.6.1 3.5.62
3.5.6.3 3.5.6.4 ' 3.5.6.5 3.5.6.6 3.5.7.1 3.5.72- 3.5.73’ 3.5.74 3,5.7.5 3.5,716
315.8,1 3,5.8.2 3.5.8.3 3.5.8.4 3.5.8.5 3.5.8.6 3.5,9.1' 3.5.92 3.5.93 3.5.94
3.5.9.5 3.5.9,6 3.6.1.1 3.6.1.2 3.6.1.3 3.6) 1.4 3.6.1.5 3.6.1,6 3.62.1 3.622
3.6.2.3 3.6.2.4 3.6.2.5 3,6.2.6 3.63.1' 3.6.32 3.6.33 3.63.4 3.63.5 3.63.6
3.6.4.1 3.6.4.2 3.6.4.3 . 3.6.4.4 3.6.4.5 3.6.4.6' 3.6.5.1 3.6.52 3.6.53 3.6.54
3.6.5.5 3.6.5.6 3.6.6.1 3.6,62 3.6.63 3.6.6.4 3.6.6.5 3.6.6.6 3,6.7.1 3.6.72
3.6.7.3 3.6.7.4 '3.67.5 3.6.7.6 3.6.8.1 3.6.82 3.6.-8.3 3.6.84 3.6-8.5 3.6.8.6
3.6.9.1 3.6.9.2 3,6.9,3 316.9.4 3.6.9.5 3.6.9.6 3.7.1.1 3.7.12 3.7.13 3.7.14
3.7.1.5 37.1.6 3.7.-2.1 37.2.2 3.7.23 3.72:4 3.72.5 3.72.6 3.73.1 3.73.2
3.7.3.3 37.3.4 3.7.3.5 3.73.6 .3.7.4.1 3.7.42 3.7.43 3.74.4 3.74.5 3.74.6
3.7.5.1 37.5.2 3.7.53 3.7.5,4 3.7.5.5 3.73.6 3.7.6.1 3.7.62 3.7.63' 3.716.4
3.7.6.5, 3.7.6.6 3.77.1 3.7,72 3.7.73 3.7.7.4 3.7.7.5 3.7.7.6 3.7.8)! 3.7.82
3.7.8.3 37.8.4 37.8.5 3.7.8.6 3.7.9.1; 3.7.92 3.7.93 3.7.94 3.7.9.5 3.7.9.-6
3.8.1.1 3.8.1.2 3.8.1.3 3.8.1.4 3.8.1.5 3.8.1.6 3.82,1 3.8.22 3.8.23 3.82.4
3.8.2.5 3.8.2.6 3.8.3.1 3.8.32 3.833 3.83.4 3.83.5 3.83.6 3.84.1 3.8.42
v , . .. . 10 0 . ..... ·· . • · • · ·· • · • · r ., ·· . ·· . ·.._./.. . • · · -♦ · · ·· ·····
Tabulka 1 - pokračování
3.8.4.3.3.8.4.4 3.8.4.5 3.8.4.6 3.8.5.1 .3.8.5.2 3.8.53 3.83.4 3.8.53 3.83.6
3.8.6.1 3.8.62 3.8.63 3.8.6.4 3.8.6.5 3.8.6.6. 3.8.7.1, 3.8.7.2 3.8.73 3.87.4
3.8.7.5 3:8.7.6 3.8.8.1 3.8.8.2 3,8.8.3. 3.8.8.4 3/8.83 3.8.8.6 3,8.9.1' 3.8.92
3.8.9.3 3.8.9.4 3.8.9.5 3.8.9.6 3.9.1.1 3.9.1.2 3.9.13 3.9.1.4 3.9.13 3.9.1.6 - .
3.9.2.1 3.9.2.2^ 3.9.2.3 3.9.2.4 3.9.2.5. 3.9.2.6 3.93.1 3..93,.2 3.9.33 3.93.4
3.9.3.5 3.9.3.6 3.9.4.1 3.9.4.2 3.9.43 -3:9.4:4 3,9.4.5 3.9.4.6 3.93.1 3.93.2
. 3.9.53 3.9.5.4 3.9.5.5 3.9.5.6 3.9.6.1 3.9.6.2 3.9.63 3.9.6.4 3.9.6,5 3.9.63/
3.9.7.-1 3.9,7.2 3.9.73 3.9.7.4/ 3.9.7.5 3.9.7.6 3.9.8.1 - 3.9.8.2 3.9.83 3.9.8.4 ·
3.9.8/5 3.9.8.6 3.9.9.1 3.9.9.2,3.9.93 3.9.9.4 3.9.93 3.9.9.6 4.1.1.1 4.1.12,
4.1.13 '4.1.1.4 4.1.1.5 ' 4.1.1.6 4.1.2.1 43.2.2 4.1.2.3 4.1.2.4 4.1.23 4.12.6
4.13.1. 4.1.32 4,1.33 4.13.4 4.13:5 4.13.6 4.1.4.1 4.1.4.2 4.1.43 4.1:4.4 \
,4.1.4.5 4.1.4.6. 4.1.5.1' 4.1.5.2 4..1.5.3 4.1.5.4 4,1.53 4.13.6 4.1.6.1 4.13.2
. 4.1.63 4.116..4. 4.1.6.5 4.1.6.6 4.1.7.1 4.1.7.2 4.1.73 4.1.7.4. 4.1.73 4.1.7.6
- 4..1.8.1, 4.1.8:2 4.1.83 4.1.8.4 4.1.8.5 4.1/8.6 4.1.9.1 4.1.92 4.1.93 4.1.9.4
r - 4.1.9.5 4.1.9.6 4.2.1.1 4.2.1.2 4.2.13 4.2.1.4 4.2.13 4.2,1.6 4.22.1 42.2/2
4.2.23 4.2.2.4 4.2.2.5, 4.2,2.6 433.1 4.23.2, 4.23.3 4.23.4 4.2.33 4/23.6
43.4.1 4.2.43 43.4.3 43.4.4 .43.4.5 43.4.6 4.23.1, '4.2.52 4.23.3 4.23.4 -.
43.5.5 43.5.6 43.6.1 43.6.2 4.2.63 4-3.64 4.2.63 42.6.6 4.2.7. í 42.7.2 -
4.2.73 , 43.7.4.43.7.5 43.7.6 43.8.1 4.2.83 4.2.83 42.8.4 42/8.5 42.8.6
.43.9.1 4.2.93 43.9.3 43.9.4 4.2.93 43.9.6 43.1.1 43.1.2 43.13 43.1.4
.-4.3.1.5 43.1.6 43.2.1 43.2.2 4.3.23 43.2.4 4.32.5 4.32.6 43.3.1 43.3.2 ·
4.3.33 433,4. 43.3.5 4.33.6 43.4.1 43.4.2 4.3.43 43.4.4 4.3.43 43.4.6 -k <.
43.5.1 43.5.2 4.3.53 4.3.5.4' 43.5.5 43.5.6 43,6.1 43.6.2 4.3.63 43.6.4
' 43.6.5 43.6.6 43.7.1 43.7.2 4:3.73 43.7.4 4.3.73 43.7.6 43.8.1 43.8.2
·*· , . 4.3.83 43.8.4 43.8.5 43.8.6 43.9.1 4.3.92 4.3.93 43:9.4 4/3.93 43.9.6 ।
/ ' 4.4.1.1, 4.4.1.2 4.4.13 4.4.1.4 4.4.1.5 4.4.1.6 4.42.1 4/4.22 4.4.23 4.42.4 - /
4.4.2.5 4.4.2,6k 4.43.1 4.43.2 4.4.33 4.43.4 4.4.33.4.4.3.6 4.4.4.1 4.4.42 - ·
.4:4.43 4.4.4.4 4.4.4.5 4.4.4.6 4.4,5.1 4..4.5.2, 4.43,3 4.4.5.4 4.4.53 4.43.6 ..
, 4.4.6,1 4.4.6.2 4.4.63 4.4.6.4 4.43.5 4.4.6.6 ,4.43.1 4.4.72 4.4.73 4.47,4
4.4.73 4.4.7.6 4.4.8.1 4.4.8.2 4.4/83 4.4.8.4 4.4.83 4.4.8.6 4.4.9.1 4.4.92 ' '
4.4.93 4.4.9.4 4.4.9.5 4.4.9.6 43.1.1 43.1.2 43.1/3 43.1.4 43.1.3 ,43.1.6 ’ <
4.52.1 43.2.2- 43.2.3 43.2,4 .43.23 43.2.6 4.5.3 1 4.5.32 43.3.3 43.3.4.
4.5.33 43.3.6 43.4.1 43.4.2 4.5.43 43.4.4 4.5.43 43.4.6 4.53.1 4.53.2 ,
• 4.53.3 4.53.4 43.5.5 43.5.6 43.6.1 43.6.2 43.6.3 43.6.4 4.5.63 4.5.6.6
43.7.1 43.7.2 4.5.73 43.7.4 43.7.5 43.7.6 43.8.1 4.5.82 43/8,3 4.5.-8.4
« 43,8.5 43.8.6 43.9.1 ,4.5.92 43.93 43.9.4 43.93 43.9.6 4.6.,1.1 4.6.12
4.6.13 4.6.1.4 4.6.13. 4.6.1.6 4.6.2.1- 4.6.2.2 4.6.23 4.62.4 4.6.23 4.62/6
4163.1 4.63.2 4.6.33 4.63.4 4.6.33 4.63.6 4.6.4,1 4.6.42 43.4.3 4.6.4.4
4.6.43 4.6.4.6 4.63.1 '4.6.52 4.6.53 4.6.5.4 4.6.53 4.63.6 4.6.6.1 4.6.62
4.6.63 4.6.6.4 4.6.63 4.6.6.6 4.6.7.1 4.6.7.2- 4.6.73 4.67.4 4.6.73 4/6.7.6
4.6.8.1. 4.6,8.2 4,6.83 4.6.8:4 4.6.83 4.6.8.6 4.6.9.1 4.6.92 4.6.93 4.6.9.4 .
. 4.6.93 4.6.9.6 4.7.1.1 4.7.1.2 4.7.13 .4.7.1.4 4.7.13 4.7.1.6 4.7.2..1- 4.72.2
4.7.23 4.7.2.4 4.7.23 4.7.2.6 4.73.1 '4.73,2 4.7.33- 4.73.4 4.7.33 4.7.3.6 ' '
4.7.4.1- 4.7.4.2 4.7.43 4.7.4.4 4.7.43 4.7.4.6 4.73.1 4.73.2 4.7.53, 4.73.4
4.7.53 '4.73.6 4.7.6.1 4.7-.6.2 4.7.63 4,7.6.4 4.7.63 4.7.6.6, 4.77'1 4.7.72
4.7.73 4.7.7.4 4.7.73 4.7.7.6 4.7.8.1 4.7.8.2 4.7.83.47.8.4 4.7.83 4.7.8.6
·· - Γ......... • · ..... · · « • · »· - ♦···--·
101 ; : : • · · ·· · ' · ·
. ·· ··· • · • · · · · ·
» Tabulka 1 - pokračování.
4.7.9.1 4.7.9.2 4.7.9.3 4.7.9.4 4.7.9.5 . 4.7.9.6 4.8.1.1 4.8.1.2 4.8.1.3 4.8.14
4.8.1.5 4.8.1.6 4.8.2.1 4.8.2.2. 4.8.2.3 4.8.2.4 4.8.2.5 4.8.2.6 4.-8.3.1 4.8.3.2 .
4.8.3.3 4.8.3.4 4.8.3.5 4.8.3.6 4.8.4.1 4.8.4.2 4.8,4.3 4.8.4.4 4.84.5 4.84.6
4.8.5.1 4.8,5.2 4.8.5.3 4.8.5.4 '4.8.5.5 4.8.5.6 4.8.6.1 4.8.6:2 4.8.6.3 4.8.64
4.8.6.5 4.8.6.6 .4.8.7.1 . 4.8.7.2 .-4.8.7.3 4.8.7.4 4.8.,7.5 4.8.7.6 4.8.8.1 4.8.8.2
4,8.8.3 4.8.8.4 4.8.8.5 4.8.8:6 4.8.9:1 4.8.9.2 4.8.9.3 4.8.9.4 4.8.9.5 4.8.9.6
4.9.1.1 4.9.1.2 4.9.1.3 4.9.1.4 4.9.1.5 4.9.1.6 4.9)2.1 4,9.2.2 4,9.2:3 4.9.24
4.9.2.5 4.9.2.6 4.9.3,1 4.9.3.2 4.9.3.3 4.9.3,4 4.9.3.5 4.9.3.6 4.94.1 4.9.4.2
4.9.4.3 4.9.4.4 4)9.,4.5 4.9.4:6 4.9.5.1 4.9.5.2 4.9.5.3 4.9.5.4 4.9.5.5 4.9.5.6
4.9.6.1 4.9.6.2 4.9.6.3 4.9.6.4 4.9.6.5 4.9.6.6 4.9.7.1 4.9.7.2 4.9.7.3 4.9.74
. 4.9.7.5 4.9.7.6 4.9.8,1 4.9.8.2 4.9.,8.3 . 4.9.8.4 4.9.8.5 4.9.8.6 4.9.9.1 4.9.9.2
> 4.9.9.3 4.9.9.4 4.9.9.5 4.9.9.6 5.1.1.1 5.1.1.2 5.1.1.3 5.1.1.4 5.1-1.5 5.1.1,6
5.1.2.1 5.1.2.2 5.1.2.3 5.1.2.4 5.1.2.5 5,1.2.6 5.1.3.1 5.1.3.2 5.1.3.3 5.1.34
5.1.3.5 5.1.3.6 5.1.4,1 5.1.4.2 5.1.4.3 5,1.4.4 5.114.5 5)1.4.6 5.1.5.1 5.1.5.2
5.1.5.3 5.1.5.4 5.1.5.5 5.1.5.6 5.1.6.1 5.1.6.2 5.1.6.3 5.1.6.4 5.1.6.5 5.1.6.6
5.1.7.1 5.L7.2 5.1.7.3 5.1.7.4 5.1.7.5 5.1.7.6 5.1.8.1. 5.1.8.2 5.1.8.3 5.1.84
5.1.8.5 5.1.8.6 5.1.9.1 5.1.9.2 5.1.9.3 .5.1.94 5.1.9:5 5)1.9.6 5.2.1.1 5.2)1.2
, 5.2.1.3 5.2.1.4 5.2.1.5 5.2.1.6 5,2.2.1 5.2.2.2 5.-2,2.3 ,5.2.2.4 5.2.2.5 5.2.2.6 -.
5.2.3,1 5.2.3.2 5.2.3.3 5.2.3.4, 5.2.3.5 5.2.3.6 -5.24.1 5.2.4.2 5.24.3 5.24.4
- 5.2.4.5 5.2.4.6 5.2.5.1 5.2.5.2 5.2.5.3 5.2.5.4 5.2.5.5 , 5.2.5.6 5.2.6.1 5.2.6.2
5.2.6.3 ,5.2.6.4 5.2.6.5 5.2.6.6 . 5.2.7.1 5.2.7.2 5.2.7.3 5)2.7.4 5.2.7.5 5.2.7.6 ' -
5.2.8.1 5.2.8.2 5.2.8.3 5.2.8.4 5.2.8.5 5.2.8.6 5.2.9.1 5.2.9.2 5.2.9.3 5.2.94
5.2.9.5 5.2.9.6 5.3.1.1 5.3.1.2 5.3.1,3 5.3.14 . 5.3.1.5 5.3.1.6 5.3.2.1 5.3.2.2
5,3.2.3 5.3.2.4 5.3.2.5 5.3.2.6 5,3.3.1 5,3.3.2 5.3.3.3 5.,3.3.4 5.3.3.5 5.3.3.6
5.3.4.1 5.3.4.2 5.3.4.3. 5,3.4.4 5-.3,4.5 5.3.4.6 .5.3.5.1 5.3.5.2 5.3,.5.3 5.3,54
5.3.5.5 5.3.5.6 5.3.6.1 5.3.6.2 5.3,6.3 5.3.6.4^ 5.3.6.5 5,3.6.6 5.3.7.1 5.3.7.2 - ' :
5.3.7.3 .5.3.7.4 5.3,7.5 5.3.7.6 5)3.8.1 5.3,8.2 5.3.8.3 5.3.8.4- 5.3.8.5 5.3.8.6-
κ 5.3.9.1. 5.3.9.2 5.3.9.3 5.3.9.4 5.3.9.5 ' 5.3,9.6 5.4.1.1 5.4.1.2 5.4.I.3 ,54.1.4
ύί. 3' 5,4.1.5 5.4.1.6 5.4.2.1 5.4.2.2 5.4.2.3- 5.4.2.4 5.4:2.5 -5.4.2.6 54.3.1 -5.4.3/
5.4.3,3 5.4.3.4 5.4.3,5 5.4.3:6 5.4.4.1 .5.4.4.2 5.4.4.3 5.4.4.4 54.4.5 54.4.6
5.4.5.1 5.4.5.2 5.4.5.3 5.4.5.4. 5.4.5.5f 5.4.5.6 5.4.6.1 54.6.2 ,54.6.3 54.6)4
. 5.4.6.5 5.4.6.6 5.4.7.1 5.4.7.2 54.7.3 5.4.74 54.7.5 54.7.6 54.8.1 54:8.2
5.4.8.3 5.4.8.4 5.4.8.5.5.4.8.6 54.9.1 54)9.2 54.9.3 54.9.4 54,9.5 54.9.6
5.5.1.1 5.5.1.2 5.5.1.3 5.5.1.4 5.5.1.5 5.5-1.6 5.5.2.1 5.5.2.2 5.5.2.3 5.5.2.4 .
5.5.2.5 5.5.2.6 5.5,3.1 5.5.3.2 5.5.3.3 5.5.34 5.5.3.5 5.5.3.6 5,54)1 5.54.2
5.5.4.3 5.5.4.4, 5.5.4.5 5.5.4.6 5.5.5.1 5.5.5.2 5.5.5,.3 5.5,54- 5.5.5.5 5.5.5.6
5.5.6.1 5.5.6.2 5.5.6.3 5.5.6.4 5.5.6.5 5.5.6.6 5.5.7.1 5.5.7.2 5.5.7.3 5.5.74
5.5.7.5 5.5.7.6 5.5.8.1 5.5.8.2 5.5.8.3 5.5.84 5.5.8.5 5.5.8.6 5.5.9.1 ,5.5.9.2
5.5.9.3 5.5.9.4 5.5.9.5 5.5.9.6 5.6.1.1 . 5.6.1.2 5.6.1)3 5.6.14 5.6.1.5 5.6.1.6
5.6.2.1 5.6.2.2 5.6.2.3 5.6.2.4 5.6.2.5 5.6.2.6 5.6.3.1 5.6.3.2 5.6.3.3 5.6.34
5.6.3.5 5.6.3.6 5.6.4.1 5.6.4.2 5.64.3 5.6.44 5.64.5 5.64.6 5.6,5.1 5.6.5.2
5.6.5.3 5.-6.5.4’ -5.6.5.5 5.6.5.6 5.6.6.1 5.6.6.2 5.6.6.3 5.6.64 5.6.6.5 5.6.6.6
5.6.7.1 5.6.7.2 5.6.7.3 5.6.7.4 5.6.7.5 5.6.7.6 5.6.8.1 5)6.8.2 ’ 5.6.8.3 5.6.84
5.6.8.5 3.6.8.6 5.6.9.1 5.6.9.2 5.6.9.3 5.6.94 5.6.9.5 5.6.9.6. 5.7.1.1 5.7.1.2
5.7.1.3 5.7.1.4 5.7.1.5 5.7.1.6 5.7.2.1 5.7.2.2 5.7.2.3 5.7.24 5.7.2.5 5.7.2.6
5.7.3.1 5.7.3.2 5.7.3.3 5.7.3.4 5,7.3.5 5.7.3.6 5.74,1 5.74.2 5.74.3 5.74.4
Tabulka 1 - pokračování
5.7.4.5 5.7.6.3 5.7.4.6 ': 5.7.6.4 . 5.7.5.1 5,7.6.5 . 5.7.5.2 5.7.6.6 5.7.5.3 ,5.7.7:1 5.7.5.4 5.7.7.2 5.7.5.5 5.7.7.3 5.7.5.6 5.7.7.4 5.7.6.1 5.7,7.5 . 5.7.6.2 5.7.7.6
' 5.7.8.1 5.7.8.2 5.7.8.3 '5.7.8.4 1 5.7.8:5 5.7.8.6 5.7.9.1 5.7.9.2 5.7.9.3 5,7.9.4
5.7.9.5 5.7.9.6 5.8.1.1 5.8.1.2 5.8.1.3 5,8.1.4 5.8,1.5 5.8.1.6 5.8.2.1 5.8.2.2
5.8.2.3 5.8.2.4 5.8.2.5. 5.8.2.6 5.8.3.1 . 5,8.3.2 5.8,3.3 5.8.3.4 5.8.3.5 5.8.3.6
5.8.4.1 5.8.4.2. 5.8.4.3 5.8.4.4 5.8.4.5 . 5.8.4.6 5.8.5.1 5.8.5.2 5,8.5.3 5.8.5.4
5.8:5,5 5.8.5.6 5.8.6.1 5.8.6.2 5.8.6.3 5.8.6.4 . 5.8.6.5 5.8.6.6 5.8.7.í 5.8.7.2
5.8.7.3 5.8.7.4 5.8.7.5 5.8.7.6 5,8.8.1 5,8.8.2 5.8.8.3 ,5.8.8.4 5.8.8.5 5.8.8.6
5.8.9.1 5.8.9.2 5.8.9.3 5.8.9.4 5.8.9.5 5.8.9.6 , 5.9.1.1 5.9.1.2 5.9.1.3 5,9.1.4
5.9.1.5 5.9.1.6 5.94.1 5.9.2.2 5.9.2.3 5.9.2.4 . 5.9.2.5 5.9.2.6 5.9.3.1 5.9.3.2
5.9.3.3 5.9.3.4 5.9.3.5 5,9.3.6 5.9.4.1 5.9.4.2 5.9.4.3 5.9.4.4 5.9.4.5 5,.9.4.6
5.9.5.1 5.9.5.2 5.9.5.3 5.9.5.4 5.9.5.5 5.9.5.6 5.9.6.1 5.9,6.2 5.9.6.3 5.9.6.4
. 5.9.6.5 5.9.6.6 5.9.7.1 5.9,7.2 5.9.7.3 5.9.7.4 5.9.7.5 ' 5.9.7.6 5.9.8.1 5.9.8.2
5.9.8.3' 5.9.8.4.. 5.9.8.5. 5.9.8.6 5.9.9.1 5.9.9.2 5.9.9,3 5.9.9.4 : 5:9.9.5 5.9.9.6
6.1.1.1 6.1,1.2 ' 6.1.1.3 6.1.1.4 6.1,1.5 6.1,1.6 .6.1.2.1 6.1.2.2 6.1.2.3 6.1.2.4
6.1.2.5 6.1.2.6 6.1.3.1 6.1.3.2 6.1.3.3 6.1.3.4 6.1.3.5 6.1.3.6. 6.1.4.1 6,1.4.2
6.1.4.3 6.1.4.4 6.1.4.5 6.1.4.6 6.1,5.1 6.1.5.2 6.1,5.3 6.1.5.4 6.1.5.5. 6.1.5.6
6.1.6.1 6.1.6.2 6.1.6.3 6.1.6.4 6.1.6.5 6.1.6.6 6.1.7.1 6.1.7.2 6.1.7.3 6.1.7.4,
. 6.1.7,5 6.1.7.6 6.1.8.1 6.1.8.2 6.1.8.3 6.1-8.4 6.1.8.5 6.1.8.6 6.1.9.1 6.1.9.2
6.1.9.3 6,1.9.4 6.1.9.5 6.1.9.6 6.2.1.1 6.2.1.2 6.2.1.3 6.2.1,4. .6.2.1.5 6.2.1.6
6,2.2.1 6.2.2.2 -6.2.2.3 6.2.2.4 6.2.2.5 6.2.2.6 6.2.3,1 . 6.2,3.2 -6.2.3,3 6.2.3.4
6.2.3.5 6.2.3.6 6.2.4..1 6.2.4.2 6.2.4.3 6.2.4.4 6.2.4.5 6.2,4.6 6.2.5,1 ,6.2.5.2
' 6.2.5.3 6.2.5.Γ 6.2.5.5. 6.2.5.6 6.2.6.1 6.2.6.2 6.2.6.3 6.2:6.4 6.2.6.5 6.2.6.6
b 6.2.7.1 6.2.7,2 6.2.7.3' 6.2.7.4 6.2.7.5 : 6.2.7.6 6.2.8.I. . 6.2.8,2 6.2.8.3 6.2.8 4
6.2.8.5 6.2.86 6.2.9.1 6.2.9.2 6.2.9.3 6.2.9.4) 6.2.9.5 6.2.9,6 6.3.1,1 6.3:1.2
6.3.1.3 6.3.1,4 6.3.1.5 6 3.1.6 6.3.2.1 6.32.2 , 6.3.2.3 6.3.2.4 6.3.2.5 6.3:2.6
6.3.3.1 6.3.3.2 .6.3.3.3 6.3.3-.4 6.3.3.5 6.3.3.6 6.3.4.1 6.3.4.2 6.3.4.3 6.3.4.4
-.:.,..6.3.4.5 6.3.4.6 6.3.5,1 6.3.5.2 6.3.5.3 6.3.5.4- 6.3.5.5 6.3.5.6 6.3.6.1 ,6.3.6.2
c 6.3.6.3 6.3.6.4 6.3.6.5 6,3.6.6 6,3.7.1 6.3.7.2 6.3,7.3 6.3.7.4 6.3.7.5 6.3.7.6
6,3.8.1 6.3.8.2 6.3.8.3 6.3.8.4 6.3.8.5 6.3.8.6: 6.3.9.1, 6.3.9.2 6.3.9.3 6.3.9.4
6.3.9.5 6.3.9.-6 6.4.1.1 6.4.1.2 6.4,1.3 6.4.1.4 6.4.1.5 6.4.1,6 6.4.2..1 6.4.2.2
' 6.4.2.3 - 6.4.2.4 .6.4.2.5 6.4.2.6 6.4.3.1 6.4.3.2 6.4.3.3 6.4.3.4 6.4.3.5, 6.4.3.6
6.4.4.1 6.4.4.2 6.4.4.3 6.4.4,4 6.4.4.5 . 6.4.4.6 6.4.5.1 6.4.5.2 6.4.5.3 6.4.5.4
6.4.5.5 6.4.5.6 6.4.6.1 6.416.2 6.4.6.3 6.4.6.4 6.4.6.5 6.4,6.6 6.4.7.Í 6.4:7.2
6.4.7.3 6.4.7.4 6,4.7.5 6.4.7.6 6.4.,8.1 6.4.8.2 6.4.8.3 .6.4:8.4 6.4,8.5 6.4.8.6
6.4.9.1 6.4.9.2 6.4.9.3 , 6.4.9.4 6.4.9.5 6.4.9.6 6.5.1.1 6.5.1.2 6.5.1.3 6.5.1.4
. 6.5.1.5 6.5,1.6 6.5.221 6:5.2.2 6.5.2.3 6.5.2.4 6.5.2.5 6.5.2.6 6.5.3,1 6.5.3.2
6.5.3.3 6.5.3.4 6.5.3.5 6,5.3.6. 6.5.4.1 6.5.4.2 6.5.4.3 6.5.4.4 6.5.4.5 6.5.4.6
6.5.5.1 6.5.5.2 6.5.5.3 6.5.5:4 6.5.5.5 6.5.5.6 6.5.6.1 6.5.6.2 6.5.6.3 6.5.6.4
6.5.6.5 6.5.6.6 6,5.7.1 6.5.7.2 6.5.7.3 6.5.7.4 6.5.7:5 6.5.7.6 6.5.8.1 6.5.8.2
6.5.8.3. 6.5.8.4 6.5.8.5 6.5.8.6 6.579.1 6.5.9.2 6.5.9.3 6.5.9.4 6.5.9.5 6.5.9.6
6.6.1.1 6.6.1:2 6.6.1.3 '6.6.1.4 6.6.1.5 6.6.1.6 6.6.2.1 6.6.2.2 6 6.2.3 6.6.2.4 '
6.6.2.5 6.6.2.6 6.6.3·. 1 6.6.3.2 6.6.3.3 6.6.3.4 6.6.3.5 6.6.3:6 6.64.1 6.6.4.2
6.6.4.3 6.6.4.4 6.6.4.5 6.6.4.6 6.6.5.1 6.6.5.2 6.6.5.3 6.6.5.4 6.6.5.5 6.6.5.6
6.6.6.1 6.6.6.2 6.6.6.3 6.6.6.4 6.6.6.5 6.6.6.6 6.6.7.I 6.6.7.2 6.6.7.3 _ 6.6.7.4
6.6.7.5' 6.6.7.6 6.6.8.1 6,6.8.2 6.6.8.3 6.6.8.4 6.6.8.5 6.6.8.6 6.6.9,1 ~ 6.6.9.2
Tabulka- 1 - pokračování
6:6.9.3 6.6.9.4 6.6.9.5 6.6.9.6 '6.7.1.1 6.7.1.2 6.7.1.3 6.7.1.4 '6.7.1.5 6.7.1.6
6.7.2.1 6.7.2.2 6.7.2.3 6.7.2.4 6.7.2.5 6.7.2,6 6.7.3.1 6.7.3.2 6.7.3.3 6.73.4
.6.7.3.5 6.7.3.6 617.4.1 6.7.4.2 '6.74.3 6.74.4' 6,7.4.5 6.7.4.6 6.7.5.1 6J.5.2
,,6.7.5.3 6.7.514 6.7.5:5 6.7.5.6 6.7.6.1 6.7.6.2 6.7.6,3 6.7.6.4 6.7.6.5 . 6.7.6.6
6.7.7.1 6.7.7.2 6.7.7.3 6.7.7.4 6.7.715 6.77.6 6.7.8.1 6.7.8.2 6.7:8.3 6.78.4
6.78,5 6.7,8.6 6.7.9.1 6.7.9,2 6.7.9.3 6.7.9.4, 6.7.9.5 6.7.9.6 6.8.1.1 6.8.1.2
6.8.1.3 6.811.4 6.8.1.5 6.8.1.6 6.8.2.1 6.8.2.2 6.8.2.3 6.8.2.4. 6.8.2.5 6.8.2.6
6.8.3.1 6.8.3.2 6.8.3.3 .6.8.3.4 6.8.3.5, ,6.8.3:6 . 6.8.4.1 6.8.4.2. 6.8.4.3 6.8.4:4
6.8.4.5 6.8.4.6 ' 6.8.5.1 6.8.5.2 6.8.5.3 6.8.5.4 6.8.5.5 6.8.5.6 6.8:6.1 6.8.6.2
6.8.6.3 6.8.6.4 6.8.6.5 6.8.6.6 6.8.7.1 6.8.7.2 6.8.7.3 6.8.74 6.8.7.5 6.8.7.6
6.818.1 • 6.8.8.2 ‘ 6.8.8.3 618.8.4 6.8.8.5 6.8.8.6 -6.8/9.1 6.8.9.2 6.8.9.3 6.8.9.4
6.8.9.5 6.8.9.6 6.9.M 6.9.1.2 6.9.1.3 6.9.1.4 6.9.1.5 .6.9.1.6 6.9:2.-1 6.9.2.2
.6.9.2.3 6.9.2.4 6.9.2.5 6.9.2.6 ,6.9,3.1 6.9.3.2 6.,9.3.3 6.9.3.4 6.9.3.5 6.9.3.6,
6.9.4.1 6.9.4.2 6.9.4.3 6.9.4.4 6.9.4.5 .6.9.4.6 6.9.5,Γ 6.9.5.2 6.9.5.3- 6.9.5.4
6.9.5.5 6.9.5.6 6.9.6.1 6.9.6.2 6.9:6.3 6.9.6.4 6.9.6.5 6.9.6.6 6.9.7.1 6.9.72.
6.9.7.3 6.9.7.4 6.9.7.5 6.9.7.6- 6.9.8.1 6.9.8.2 6.9.8.3 6.9.8.4 6.9.8.5 6.9.8.6
6.9.9.1 6.9.9.2 6.9.9.3 6.9.9.4 6.9.9.5 6.9.9.6 7.1.1.1 7.1.1.2 7.1-1.3 7.1.1.4
7.1.1.5 7.1.1.6 71.2,1 7.1,2.2 71.2.3 í 7.1.2.4' 7.1.2.5 ,7.1.2.6 71-3.:1 71.3,2
7.1.3.3 7.1.3.4 7.1.3.5 7.1.3.6 7.1.4.1 7.1.4.2 7.1.4.3 - 7.1.4.4 71.4,5 7.1.4.6
7.1.5.1 7.1.5.2 7.1.-5.3 7.1.5.4 7.1.5.5 71.5.6 . .7.1.6.1 7.1.6.2 71.6.3 7.1.6.4
7.1.6.5 7.1.6.6 7.1.7.1 7.1.7.2 7.I.7.3 71.7.4 7.1.7.5 7.1.7.6 71.8.1 71.8.2
7.1.8.3 7.1.8.4 ’ -7.1.8.5 7.1.8.6 7.1.9.1 7.1.9.2 7.1.9.3 71,9.4 7.1.9.5' 71.9:6
7.2.1.1 7.2.1.2 7.2.1:3 7.2.1.4', 7.2.1.5 7.2.1.6 7)2.2.1 : 7.2.2.2 7.2.2.3 7.2.2.4
7.2.2.5 7.2.2.6 .7.2.3.1 72.3.2 7.2.3.3 7.2.3.4 7.2.3,.5 7,2.3.6 .72,4.1 7.2.4.2
7.2.4.3 7.2.4.4 7.2.4.5 7.2.4.6 72.5.1 7.2.5.2 7.2.5,3 - 7.2.5.4 72.5.5- 72.5.6
7.2.6.1 7.2.6.2 - 7.2.6.3 7.2,6.4 - 72.6.5 7.2.6.6, 7.2.-7.1 . 72-7.2 7.2.7.3 7.2.74
7.2.7.5 7.2.7.67 7.2.8.1 7.2.8.2 72.8.3, 7.2.8.4 7.2.8.5 7.2.8.6 72.9.1 7.2.9.2
7.2.9.3 7.2.9.4 7.2.9.5 7.-2.9.6 7.3.1.1 7.3.I..2 7.3.1.3 73.1.4 73,1.5 73.1,6
73:2.1 7.3.2.2 7.3.2,3 73.2.4 7.3-.2.5 7.3.2.6 7.3.3.1 7.3.3.2 7.3.3,3 /.j.0.4
7.3.3.5 ' 7.3.3.6 7.3.4.1 7.3.4.2 73.4.3 7.3:4.4 ' 7.3.4.5 73.4.6 7.3.5.1 7.3.5.2
7.3.5.3 7.3/5.4 7.3.5.5 73.5.6 7.3:6.1 73.6.2- 7.3.6,3 7.3.6.4 7.3.6.5 . 7.3.6.6
7.3:7.1 ,7.3.7.2 , 7.3.7.3 7.3.7.4 7.3.7.5 7.3.7.6 7.3.8.1 7.3.8,2 7.3.8.3, 73.8.4'
7.3.8.5 7.3.8.6 7.3.9.1 7.319.2 7.3.9.3 7.3.9.4 7.3.9.5 7.3-9.6 7.4.1.1 7.4.L2
7.4.1.3 7.4.1.4 7.4.1.5 7.4,. 1,6 7.4.2,1 7.4.2.2- 7.4.2.3 74.2.4 7.4.2.5 7.4.2.6
7.4.3.1 7:4.3.2 . 7.4,3.3 -7.4.3.4 7.4.3.5 74.3.6 7.4.4.1 7.4.4.2 7.4.4.3 7.4.4.4
7.4.4.5 7.4.4.6 7.4.5.1 7.4.5.2 7.4.5.3 7.4.5.4 7.4.5.5- 7.4.5.6 7.4.6.1 7.4.6.2
7.4.6.3 7.4.6.4 7.4.6.5 7.4.6.6 7.4.7.1 74.7.2 7.4.7.3 7.4.7.4 7.4.7.5 '74.7.6
7.4.8.1 7.4.8.2 7.4.8.3’ 7.4.'8.4 74.8.5. 74.8.6- 7.4.9.1 7.4.9.2 74.9.3 7.4.9.4
7.4.9.5- 7.4.9.6 7.5.1.1 7.5.1.2 7,5.1.3 7.5.1,.4 7.5.1.5 7.5.1.6 7.5.2,1 7.5.2.2
7.5.2.3 .7.5.2.4 7.5-,2.5. 7.5.2.6 7.5.3.1 75.3.2 7.5.3.3 7.5.3.4 7.5.3.5 7.5.3.6
7.5.4.1 7.5.4.2 7.5.4.3 7.5.4.4 7.5.4.5 7.5.4.6 7.5.5.1 7.5.5.2 7.5.5.3 7.5.5.4
7.5.5.5 7.5.516 7.5,611 '7:516.2 7.5.6.3 7,5.6.4 75.6.5- '/.5.6.6 7.5.71 7.5.7.2
7.5.7,.3 7.5.7.4 7.5.7.5 7.5.7.6 7.5.8.1 7.5.8.2 7.5.8.3 7.5.8.4 7.5.8.5 75.8.6
7.5.9.1 7.5.9.2 7.5.9.3 75.9.4' 7.5.9.5 75.9.6 7.6.1.1 7.6.1.2 7.6.1,3 7.6.1.4
7.6.1.5 76.1.6 7.6.2.1 7.6.2.2 7.6.2.3 76.2.4. 7.6.2.5 7.6.2.6 76.3.1 7.6.3.2
7.6.3.3 7.6.3.4 7.6.3.5 7.6.3.6 7.6.4.1 76.4.2 7.6.4.3 7.6.4.4 7.6.4.5 7.6.4.6
104
Tabulka 1. pokračování
7.6.5.I 7.6.6.5 7.6.5,2 7.6.6.6 7.6.5.3 7.6.7.1 7.6.5.4 7.6.7.2 7,6.5.5 ,-7.6.7.3 7.6.5.6 73.7.4 7.6.6.í 7.6.7.5 7.6.6.2 7.6.7.6 7.6.6.3 7.6.8.1 7.6.6.4 7.6.8.2
7 6.8.3 7.6.8.4 7.6.8.5 7.6.8.6 7.6.9.1 7.6.9.2 7.6.93 7.6.9.4 7.6.9)5 7.6.9.6
7.7.1.1 7.7.1.2 7.7,1.3 . 7.7.1.4 7.7.13 7.7.1.6 7.7.2.1 7.7.2.2 7.7.2.3 7.7.2.4
7.7.2.5 7.7.2.6 7.7.3.1 7.7.3.2 . 7.7.3.3 7.7.3.4 7.7.3:3 7.7.3.6 7.7.4.1 7.7.4.2
7.7.4.3 . 7.7.4,4 7.7.4.5 . 7.7.4.6 7.7.5.1 7.7.5.2 '7.73.3 7.7.5.4 7.7.53 7.73.6
7.7.6.1 7.7.6.2 . 7.7.6.3 7.7,6.4 7.7.6.5 7.7.6.6 7.7.7.b 7.7.7.2 7.7:73 7.7.7.4-
7.7.7.5 7.7.7.6 7.7.8.1' 7.7.8.2 7.7.8.3 7.7.8.4 7.7.83 7.7.8.6 7.7.9. Γ 7.7.9.2
7.7.9.3 7.7.9.4 7.7.9.5 7.7.9.6 7.8..1.1 7.8.1.2 7.8.13 7.8.1.4 7.8.13 7.8.1.6
7.8.2.1 7.8.2.2. 7.8,.2.3. 7.8.2.4 7.8.2.5 7.,8.2.6 7.8.3.1. 7.8.3.2 7.83.3 , 7.8.3.4
7.8.3.5 7.8.3.6 7.8.4.1 7.8.4.2 7.8.4.3 7.8.4.4 7.8:43 7.8.4.6 7.83.1 7.83.2
.7.83)3 7.8.5.4 7.8.5.5 7.8.5.6 7.8.6.1 7.8.6.2 7.8.6.3 7,8.6.4 7.8.63 7.8.6.6
7.8.7.1 7.8.7.2 7.8.7.3 7.8:7.4 7.8.7.5 7.8.7.6- 7.8.8.1 7.8.8.2 7.8.83 7.8.84
7.8.8.5 7.8.8.6 7.8.9.1 7.8.9.2 7.8.9.3 7.8.9.4 7.8.9.5. 7.8.9.6 7.9.1.1 7.9.1.2,
7.9.1.3 7.9.1.4 7.9.1.5 7,9.1.6 .7.9,2.1 7.9)2.2 7.9.23 7.9.2.4 7.9.23 7.9.2.6
7.9.3.1 7.9.3.2, 7.9.33 7.9.3.4 7.9.3.5 7.9.3.6 7.9:4.1 7.9.4.2 7.9.43 7.9.4.4
7.9.4.5 7.9.4.6 7.9.5.1 7)9.5.2 7.9.5.3 7.93.4- 7.93.5 7.93.6 7.9.6.1, 7)9.6.2
7.9.6.3 7.9.6.4 7.9.6.5 7.9.6.6 7.9.7.1 7.9.7.2 7:9.73 7.9.7.4 . 7.9.73 , 7,9.7.6
7.9.8.1 7.9.9.5 7.9.8.2 7.9.9.6 7.9.8.3 7.9.8.4-, 7.9.83 7.9.8.6 7.9.9.1 7.9.9.2 ' 7.9.9.3 7.9.9.4
10'5'
Proto- jsou sloučeninami uvedenými v tabulce 1 vzorce (i) obsahujícími jako Y.skupinu -S- sloučeniny s thiazolylovou skupinou j ako R5 ve vzorci I . Například za použití skupiny 1 . za proměnnou B . sloučenina -nazvaná -2,6.1.1 udává 7NH2 jako A, . -Pr-c jako B, furan-2,5-diylovou skupinu jako - X a -S- jako Ύ' a kout o sloučeninou -je- 2 - amino - 5 -cyklopropyl-4 - [2- (5 - f os f ono') f uranyl]thiazol -připravený v příkladu 3 'jako' sloučenina 3.27. Analogicky sloučeninami., uvedenými v tabulce 1 vzorce· (i). obsahujícími -O- jako Y,. jsou sloučeniny, s’ oxazolylovou skupinou jako R5 ve vzorci I. Například za použití· skupiny 1 za proměnnou. J3 sloučenina nazvaná 2.4.1.2 v tabulce 1 vzorce (i) ..je. 2amino-5-propyl-4 - [2-· (f ošf ono) fUranyl ] oxazol, připravený' v příkladu 10 jako sloučenina·· 10.2·. Podobně sloučeninami uvedenými v .tabulce (i) obsahujícími -Se- jako Y' jsou .sloučeniny ,s se.íenazoylovou skupinou jako R’J ve vzorci I, Tedy, za použití skupina ’ 1 pro’ proměnnou ’B sloučenina . označená j.ako 2.3.1;3 v· tabulce 1 vzorce (i), je 2-amino-5-ethyl-4-.[2 --(5-fosfono) furanyl]selenazol připravený v příkladu 3 jako sloučenina- 3.72.
Podobně za použití skupiny 2 pro proměnnou B sloučenina označená v tabulce 1 vzorce. ,.(í) jako ,2.-8.1.1 je'- -2-aminó-5.-methylthio-4- [2-(5-fosfono)furanyl] thiazol připravený v příkladu 3 jako sloučenina 3.-26,. Za použití skupiny 3 -pro. proměnnou B sloučenina označená v tabulce' 1 vzorce (i) jako 2.9.1.1 je .2amino-5 - isobutyl-4 - [2 - (5-fosf ono).f uranyl] thiazol -připravený v příkladu 3 'j ako . sloučenina 3.1.
Za použití skupiny 4 pro proměnnou.B sloučenina - označená v tabulce 1 vzorce (i.) jako 2.6.1.1 je 2-amino-5 - (2-thienyl) -4 - [2(5-fosfono)furanyl]thiazol připravený v příkladu 6 jako sloučenina 6.3'. ' ‘ > - .-106 ♦,,· * ·..·
Některá příkladná provedení, sloučeniny označených v.'tabulce- 1 za -použití- skupin 1-4 pro proměnnou Έ ve 'sloučeninách vzorce (i) , (i'i ) ,. ( iii) a. (iv) j sou uvedeny .v tabulce 2.
107
Tabulka 2
SlouČ. č. dle A.B.X.Y Příklad číslo Vzorec . A ílouč. skupiny icdeu B je /ybrána B X* Y'
2.1.1,1 3.13 (i) . NH2 Ί . H furan-2.5-diyl s
2.2.1.1 3.16 (D NH2 .1 Me furan-2.5-diyl s
2.3.l.l 3.21 (i) . NH2 1 Et furan-2,5-diyl . S
2.4.1.1 . 3.24 (i) NH2 1 Pr-n furan-2,5-diyi s
2.5.1.1 3.2 (i) NH2 1 Pr-i furan-2,5-diyl. s'
2.6.1,1 3.27 (i) NH2 1 Pr-c furan-2,5-diyl s
2.9.1.1 3.1 (i) . NH2. - 3 Bu-i. furan-2.5-diyl s.
2.5.1.1 6.2 (i) : ΝΉ2 4 2-furanyl furan-2,5-diyl S '
2.3.1.1 3.30 (i) NH2 - 3 Bu-c furan-2,5-diyl S
2.6.1:1 6.3 (i) NH2 4 2-thieny I furan-2,5-diyl s
2.8.1.1 4.2 (i) ·· NH2 I Cl furan-2,5-diyl s
’ 2.7.1.1 . '4.1 (i) NH2 . 1 . Br furan-2,5-diyl S
2.9.1.1 4.3 (j).. NH2 1 I. furan-2,5-diyl s
2.8.1.1 3.26 . (i) NH2 2 SMe furan-2.5-diyl s
2.1.1.1 3.59 (íy ' NH2 3 SEt furan-2.5-diy! s
2.6.1.1 3.58 (i) NH2 3. SPr-n furan-2,5-diyl s
2.4,1.1 3.55 (i): . NH2 4 SPr-i furan-2,5-diyl s .
2.9.1.1 3.36 (i) . NH2 4 ' Bn fUran-2,5-diyl s
2.6.1.1 3.33 (i) NH2 2 ; CfOIOMe furan-2.5-diyl s
2.4.1.1 . 3.25 ω NH2 3 C(O)OEt furan-2,5-diyl s
1.1.1.1 3.3 . (i) H 1 H furan-2,5-diyl s
. 1.9.1.I ' 3.7 ω H 3 Bu-i . furan-2,5-diyl s
6.8.1,1 3.50 (i) Me 2 SMe furan-2,5-diyl . s
4.9.1.1 5.2 (i) Cl 3 Bu-i . furan-2,5-diýl s
3.7.1.1 4.4 (i) Br .1 Br ' ' furan-2,5-diyl S' '
3.9.1.1 5.1 Ji) . Br 3 Bu-i . furan-2,5-diyl s /
6.6.1.1 3.42 (i) . Me .. I Pr-c furan-2.5-diy! s
6.1.1.1 3.4 (i) Me 1 . H furan-2.5-diyl· s
6.2.1.1 3.17 (i) Me 1 Me furan-2,5-diy! s
6.7.1.1 4.5 (i) Me Ί Br furan-2,5-diyl : s
6.9.1.Γ 3.2 (i) ' Me 3 B'u-i furan-2.5-diyl s
6.3.1.1 3.41 (i). - Me 1 Et furan-2,5-diyl s
6.4.1.1 3.43 (i) Me 3 CiOlOEt furan-2.5-diy! s
1:4.1.1 3.65 (i) . H 3 CCQlOEi furan-2,-5-diyl . s
6.1.9.1 8.1 (i) Me I H . CH2OCH2 s
6.7.9.1 8.2 (i) Me 1 Br CH2OCH2 s
2.9.4.1 18.16 . (i) ΝΉ2 4 • Bn C(.O)OCH2 s
2.1.9.1 8.3 (i) . NH2 1 H CH2OCH2. ,s
2.2.4.1 18.27 (i) •NH2 1 Me ' C(O)OCH2 s
2.1.4.! 18.37 1 (i) . NH2 : 1 H C(O)OCH2 . s
2.3.4.1 18.3 (i) NH2 1 Et C(O)OCH2 s
2.5.4.1 18.20 (i) NH2 1 Pr-i ,C(O)OCH2 s
2.5.5.1 18.19 ~ . (i) NH2 ! Pr-i C(O)NHCH2 s
2.3.5.1 18.18 (i) NH2 1 Ei C(O)NHCH2 s
2.2.5.! 18.24 (i) ŇH2 1 . Me C(O)NHCH2 s
2.1.5.! 18.6 ííy ΝΉ2 . I H- CÍO1NHCH2 s
10’8
Tabulka 2
Slouí. č. dle A.B.X.Y Přiklad číslo Vzorec A Slouč. skupinj kde B j rybrána e B x· Y
2.1.4.1 18.1 (i) NH2 1 . H C(O)OCH2 S
.. 2.7.5.1 18.11 (i) NH2 . 1 . Br C(O)NHCH2 S
2.7.4.1 18.2 . , (i) NH2 1 : Br C(O)OCH2 s
2.6.4.1 ' 18.15 (i) NH2 4 2-thieny 1 C(O)OCH2 s
2.6.5.1 18.12 (i) NH2 4 2-thieny 1 C(O)NHCH2 s
2.1.2.1 .3.67 (i) NH2 - i·. - H pyridin-2,6-divl s
6.2.8.1 18.7 . (iii) . Me 1 Me NHC(O)CH2 S .
2.1.1.2 10.5 (i) ' NH2 1 H furan-2.5-divl 0 .
2.2.1.2 10.4 (i) NH2 1 Me furan-2,5-divl 0
2.3.1.2 10.3 (i) NH2 1 Et foran-2,5-diyI 0
. 2.4.1.2 10.2 (i) NH2 1 ' Pr-n foran-2,5-diyl 0.
2.8.1.2 10.12 (i) NH2 3 Bu-n furan-2,5-diyl 0
2.9.1.2 10.1 (i) NH2 3/. Bu-i furan-2,5-divl 0
2.6.1.2 10.37 (i). NH2.. 2 C(O)OMe furan-2,5-diy! O: .
J 2.1.4.2- ' 18.22 (i) NH2 1 H C(O)OCH2 0
2.5.4.2 18.30 ' (i) NH2 1 Pr-i C(O)OCH2 0
2.2.4.2 18.33 (i) NH2. 1 Me C(O)OCH2 0
2.8.4.2 ' 18.38 (i) . NH2 3 Bu-n C(O)OCH2 0
2.4.4.2 18.40 (i) . NH2 1 Pr-n C(O)OCH2 0
2.9.1.2 10.8 (i) ' NH2 4 Bn furan-2,5-diyl 0
- 2.8.1.2, 10.34 (i) . X-NH2 2 SMe furan-2,5-diyí 0
2.1.1.2 10.42 (i) - NH2 3 SEt . furan-2,5-diyi O
2.6.1.2 10.43 (i) NH2 3 SPr-n foran-2,5-diyl - 0 -
2.4.1.2 10.40 ' (i.) ’NH2 4 SPr-i . fiiran-2,5-diyl 0
...·: ,2.4.1.2 10.27 (i) NH2 3 C(O)OEt furan-2.5-diyl O '
1,9.1.2 10.11 (i) H 3. Bu-i furan-2,5-diyl 0
6.9.1.2 10.19 (i) „Me 2 Bu-i furan-2,5-diyí 0
7.1.1.4 10.22 . (i) CF3 1 H furan-2,5-divl NH
6.9.1.4 10.21 (i) Me 3 Bu-i , . furan-2.5-diyl NH
6.9.1.5 11.2 (i) Me 3 Bu-i furan-2,5-diy! NMe
6.4.1.4 1Q.2 (i). Me i . - Pr-n furan-2,5-diyl NH
6.9.1.5 11.2 (i) Me ;3' : Bu-i furan-2,5.-diyl NMe
6.2.1.4 10.34 (iii) Me I Me furan-2.5-diýl NH
2.4.I.2 26.4 (ii) NH2 3 C(O)OEt furan-2,5-diy! O
1.9.1.5 25.2 (ii) H 3 Bu-i furan-2,5-ďiyl NMe
1.9.1.4 25.1 (ii) H - 3 Bu-i furan-2,5-diyl H.
1.7.8.1 (iii) H 1 Br NHC(O)CH2 S -
1.1.8.1 (iii) H 1 H ' NHC(O)CH2 S i-
* Orientace skupin X je od R? k atomu fosforu.
109
Výhodné jsou následující, sloučeniny vzorce I, kde R - j e pyridinýlová skupina nebo pyrimidinylová' skupina nebo pyrazinylová s.Kupina neoo pyr.idazinylová skupina a, -jej.ich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. ·. Tyto výhodné sloučeniny jsou uvedeny prostřednictvím struktur- (v), až- (ix)- ní že :
Výhodné sloučeniny vzorce (v) až fix) jsou uvedeny v tabulce 3pomocí stanovených čísel přiřazených -skupinám A, B, X, D- a E ve .-výše uvedených vzorcích (v) až (ix) podle ’ následujícího pravidla: A.2.X.D.E. Pro sloučeniny vzorce (vi.) je D nula a je označena číslem 0, pro sloučeniny vzorce' (vii) j-e Ξ nula a je označena číslem 0: a pro sloučeniny vzorce- (vili) ' je B nula a označena číslem 0. Například všechny'sloučeniny uvedené v'tabulce 3 vzorce (vi) jsou- označeny jako A.B.X;0.E, všechny sloučeniny uvedené v tabulce 3 vzorce (vii) -jsou -označeny jako. A.B.X.D.O, všechny sloučeniny uvedené- v tabulce 3' vzorce (viii) jsou označené, jako A.O.X.D.E a všechny sloučeniny -uvedené v tabulce 3 vzorce (ix) jsou označeny jako O.B.x'd.E.' Pro .každou skupinu jsou přiřazeny -struktury číslu uvedenému v následujících tabulkách pro A, Bz. X, D, a E. ' . ’
110
Proměnná Ά je vybraná z osmi různých s,ubsti.tuentů.
Skupinám A jsou přiřazena následující, čísla:
Tabulka A
1 ( 2 .· 3 4 . 5 · ,6 7 8
A .= ' H·· nh2 Br Cl F · Me CF3 C (0) nh2.
Proměriná\B- je rozdělena do čtyř, skupin, kdy každá'· uvádí osm různých substituentů. />·
Substituenty skupiny' 1 pro proměnnou B jsou označeny následujícími čí sly :' . \ . ·
1 . 2 3 4 ' ' 5 6 . 7 8
' B = H Me' Et •. Pr-n Pr-i Pr-č .Br c-i
Substituenty Skupiny 2 pro proměnnou'B jsou označeny ..následúj ícími čísly:
1 2 3 . 4. • 5 6 7 8
B -=, ' F ' CN . CH2Pr-c ’ Bu-i C (0) SMe C(0)OMe - OEt SMe
Substituenty skupiny 3- :pro proměnnou B jsou označeny následuj ícími čísly':
•1 ,--s : 2 3 4 5. . 6 <· :7 8 .
B = SEt 4-pyridyl. Bu-c. C (0) 0E t ŇMe2. -SPr-n CF3 OPr-n '
Substituenty skupiny 4 pro proměnnou. B ' jsou označeny následuj ícími čísly: (
1 7 2 3 - ' 4 5 6 ' 7 8··
B = SPr-c OPr-i QPr-c SPr-i .2 - f uranyl 2 - thienyl' ' OMe Bn
Proměnná X j-e rozdělena, do· dvou skupin, kdy každá uvádí čtyři různé substituenty..
Substituenty skupiny 1 pro. proměnnou X jsou označeny následujícími čísly;
Tabulka X
Ill
1 : 2 3 4
X = furan-2,5-diyl pyridin-2,6-diyl C(O)NHCH2 C (0) och2
Orientace skupin X je -definováná jako směřující od heterocyklu k atomu fosforu, jak je uvedeno ve vzorcích (v) , (vi) , (vii) , (viii) a- (ix) , . ·. '
Substituenty skupiny 2 - pro proměnnou X jsou označeny následujícími čísly: '
1 . 2 3 4
X = NHC(O)CH2 C(O)N(Me)CH2 ethin-1,2-diyl CH2OCH2
Proměnná D je. rozdělena do dvou skupin, kdy každá uvádí osm různých substituentů.'
Skupinám.D' jsou přiřazena následující čísla:
Tabulka: D
: 1 . ; 2 . 3 4 5 6 7 7-8 '
D = H . Me Et C(0)OEt SMa Pr-c Br : Cl -
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou D jsou- označeny ,
I následujícími čísly:
l· 2 3 - 4 ' . 5 ' 6 | ·· 7 8
D. = F I CN CH2Pr-c CH20Me C (O)NH2|· OMe . - ' CF,
Proměnná Έ je rozdělena do tří skupin,, kdy každá- uvádí čtyři různé substituenty..
Substituenty skupiny 1 pro proměnnou E jsou Označeny následuj ícími čísly:' .
. 'x
Tabulka E·'
1 • 2 3 4
E = H Me Et Pr-n
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou. E jsou označeny následuj ícími čísly:
112
1 2 3 4 :
E = Br - Cl ' F CN
Substituentyskupiny3 pro proměnnou E jsou označeny následuj ícími čísly:
' 1 2 3 4
E = . . . C(O)OMe Pr-c SMe . OMe
113
Tabulka
1.1.1.1.1
1,1.1.3.1
1.1.1.5,1 '
1.1.1.7.1
1.1.2.1.1
1.1.2,3.1 .
1.1.2.5.1
1.1.2.7.1
1.1.3.1.1
1.1:3.3.1
1.1.3.5.1
1.1.3.7.1
1.1:4.1.1
í.1.4.3.1
1.1.4.5.1
1.1.4.7.1
1.2.1.1.1
1.2.1.3.1
1.2.1.5.1
1.2.1.7.1
1.2.2.1.1
1.2.2.3.1
1.2.2.5.1
1.2.2.7.1 ,
1.2.3.1.1
1.2.3.3.1
1.2.3.5.1
1.2..3.7.1 ,1:2.4.1.1
1.2.4.3.1
1.2.4.5.1
1.2.4.7.1
1.3.1.1.1 1.3.1.3,1
1.3.1,5.1
1.3.1.7.1
1.3.2.1.1
1.3.2.3.1.
1.3.2.5.ί
1.3.2.7.1
1.3.3.1.1
1.3,3.3.1
1.3.3.5.1
1.3.3.7.1
1.3.4.1.1
1.3.4.3.1 ' .1.1.1.2 .1.1.3.2 .
I.1.1.5.2 1.1.1.7.2 1.1.2.1.2 1.1.2.3.2 1.1.2:5.2' 1.1.2.7.2 1.,1.3.1.2 1.1,3.3.2 1.1.3.5.2 1.1.3.7.2 1.1.4.1.2 .
1.1.4.3.2
1.1.4.5.2 1.1.4.7.2 .
1.2.1.1.2
1:2.1.3.2
1.2.1.5.2
1.2.1.7.2
1.2.2.1.2 1.2.2.3.2 1.2.2.5.2 1.2.2.7.2 1.2.3.1.2 1.2.3.3.2 1.2.3.5.2 1.2.3.7,2.
1.2.4.1.2 1.2.4.3.2 1.2.4.5.2
1.2.4.7.2
1.3.1.1.2
1.3.1.3.2
1.3.1.5.2 ' 1.3.1.7.2 1.3.2.1.2 1.3.2.3.2 1.3.2.5:2 1.3.2.7.2 1.3.3.1.2 1.3.3.3.2 1.3.3.5.2 1.3,3.7.2-1.'3.4.1.2 1.3.4.3.2
1.1.1.1.3
1.1.1.3.3
1.1.1.5.3
1.1.1.7.3
1.1.2.1.3
1.1.2.3.3
1.1.2.5.3
1.1.2.7.3 .
1.1.3.1.3
1.1.3.3.3
1.1.3.5.3.
1.1,3.7.3
1:1.4.1.3 .1,1.4.3.3.
1.1,4.5.3 ,1.1.4.7.3
1.2.1.1.3
1.2.1.3.3
1.2.1.5.3
1.2.1.7.3 ’
1.2.2.1.3
1.2.2.3.3
1.2.2,5.3
1,2.2.7.3 ,1.2.3.1:3
1.2.3.3.3
1.2.3.5.3
1.2.3.7.3 1.2.4.1.3.
1.2.4.3.3
1,2.4.5.3
1.2.4.7.3
1.3.1.1.3
1.3.1.3,3
1.3.1.5.3 ,1.3d.7.3
1.3.2.1.3
1.3.2.3.3
1.3:2.5.3
1.3.2,7.3
1.3.3.1:3
1,3.3.3,3. 1.3.3.5.3
1.3.3.7.3
1.3.4.1.3
1.3.4.3.3
1.1.1.1.4 1.1.1.3.4 1,1.1.5.4 1.1.1.7.4 1.1.2.1.4 1.1.2.3.4 1.1.2.5.4 1.1,.2.7.4 1.1.3.1.4 1.1.3.3.4 1.1.3:5.4 1.1.3.7.4 1.1.4.1.4 1.1.4.3.4. 1.1.4.5.4
1.1.4,7.4 1.2 d. 1,4 1.2.1.3.4 1.2.1.5.4 1.2.1.7.4 V.2.2.1.4 1.2.2.3.4 L2.2.5.4 1.2.2.7.4 1.2.3.1:4 1,2.3.3.4 1,2.3.5.4 d.2.3.7.4
1.2 A 1.4 1.2.4.3:4 1,2.4.5.4 1.-2.4.7.4 1.3.1.1.4 1.3.1.3.4 1.3,1.5.4 1.3.1,7.4 1.3.2.1.4 1.3.2.3.4 1.3,2.5.4 1.3.2.7.4 1.3.3.1.4 1.3.3.3,4 1.3,3.5.4
1.3.3,7.4
1.3.4.1.4
1.3.4.3.4
1.1.1.2.1.
1.1.1.4.1
1.1.1,6.1
1,1.1.8.1
1.1.2.2.1
1.1.2.4.1
1.1.2.6.1
1.1.2.8.1
1,1.3.2.1
1.1,3.4.1
1.1.3.6,1
1.1.3.8.1
1.1.4.2.1
1.1.4.4.1
1.1.4.6.1
1..1.4.8.1
1:2.1.2.1
1.2.1.4.1
1.2.1.6.1 :
1.2.1.8.1
I 9 ? 9 I
1.2,2.4.1
1.2.2.6.1
1.2.2.8.1
1.23.2.1
1.2.3,4.1
1.2.3.6.1
1.2.3.8,1
-1.2.4.2.1
1.2.4.4.1,
1.2.4.6.1
1.2.4.8.1
1.3.1.2.1.
1.3.1.4.1
1.3.1.6.1,
1.3.1.8.1
1.3.2.2.1
1.3.2.4.1
1.3.2.6.1
1.3.2.8.1
1.3.3.2.1
1.3.3.4.1
1.3.3,6.1
1.3.3.8.1
1.3.4.2.1
1.3.4.4.1
1.1.1.2.3
1.1.1.4.3
1.1.1.6.3
1.14.8.3 d ,2,2.3
1.1.2.4.3
1.1.2.6.3 : 1.1.2.84
1.1.3.2.3 '
Í.1.3.4.3
1.1.3.6.3
1.1.3.8.3
1.1.4,2.3
1,1.4.4.3
1.1.4.6.3 . 1.1.4.-8.3
1.2.1.2.3
1.2.1.4.3
1.2.1.6.3
1.2.1.8.3
1.2.2.2.3
1.2.2.4.3
1.2.2.6.3
1.2.2.8.3 .
1.2.3.2.3
1.2.3.4.3
1.2.3.6.3
1.2.3.8.3 ' 1.2.4.2.3
1.2.4.4.3
1.2.4.6.3
I.2.4.8.3
1.3.1.2.3
1.3d 4.3
1.3.1.6.3
1.3.1.8.3
1,3.2.2.3
1.3.2.4.3
1.3.2.6.3
1.3.2.8.3
1.3.3.2.3
1.3.3.4.3
1.3.3.6.3
1.3.3.8.3
1.3.4.2.3
1.3.4,4.3
1.1.1.2.2 dd.4.21.1.1.6.2
d.1.8.2'
1.1.2.2.2
1.1.2.4.2
1.1,2.6.2
1.1.2.8.2:
Id.3.2.2
1.1.3.4.2 .1.1.3.6.2
1.1.3,8.2
1.1.4.2.2
1.1.4.4.2
1.1.4.6.2
1.1.4.8.2 .
4.2.1.2.2
4.2.1.4.2
1,24.6.2,
1.2.1.8.2 1.2.2.2.2
1.2.2.4.2
1,2.2.6.2
1.2.2.8.2
1.2.3.2.2
1.2.3.4.2
1.2.3.6.2
1.2.3.8.2
1.2.4.2.2 '
1.2.4.4.2
1.2.4.6.2
1.2.4.8.2
1.34.2.2
1.3.1.4.2
1.3.1.6.2
1,3.1.8.2
1.3.2.2.2
1.3.2.4,2
1.3.2.6.2
1.3.2.8.2
1.3.3.2.2
1.3.3.4.2
1.3.3.6.2
1.3.3:-8.2
1.3.4.2.2
1.3.4.4.2
1.1.1.2.4
1.1.1.4.4
1.1.1.6,4
1.1.1.8.4
1.1.2.2.4
Id.2.4.4
1.1.2.6.4
1.1.2.8.4
1.1.3.2.4 ,
1.1.3.4.4
1.1.3:6.4
1.1.3-.8.4
1.1.4.2.4
1.1.4.4.4
1.1.4.6.4
1.1.4.8.4
1,2.1.2.4
1.2,1.4.4
1.2.1.6.4
1.2.1.8.4 ? -> 4
1.2.2.4.4
1.2.2.6.4.
1.2.2.8.4
1.2.3.2.41,2.3.4.4 .1.2.3.6.4
1.2.3.8:4
1.2.4.2.4
1.2.4:4.4
1.2.4.6,4
1.2.4.8.4
1.3.1.2.41.3.1.4.4,
1.3.1.6.4 .1.3.1.8.4
1,3.2.2.4
1.3.2.4.4
1.3.2.6.4
1.3.2.8.4
1.3.3.2.4
1.3.3.4.4
1.3.3.6.4
1.3.3.8,4
1.3.4.2.4
1.3.4.4.4 ! . ;' ' 114
Tabulka 3 - .pokračování
. 1,3.4.5.1 1.3.4.5.2 13.4.5.3 1.3.4,54 1:34.6.1 1.3.4.62 1.34.6.3 1.3 4.6.4
. . 1.3.4.7.1 1,3.4.7.2 1,34.7.3 1.34.7.4 1.34.8.1 1-34.82 1,34.8.3 1.34.8.4
. 1.4.1.1.1 .14,1,1.2 1.4.1.13 14,1.14 14.1.2.1 14.1.22 14.1.2.3 ' 1.4.1.24
1.4.1.3.1 1.41.3.2 14.1.3.3 1.4.1.34 1.4.14.1 14.1.4.2 1.4.14.3 1.4.1.44
- 1.4.1,5.1 1.4.1.5.2. 14.1.5.3 14.1.5.4 14.1.6:1 ' 14.1,6.2 14.1.6.3 1.4.1.64 '.·
.1.4.1.7.1 1.4.1.7.2 1.4.1,7.3 14.1,7.4 14.1.8.1 14.1.82 14.1.8.3 14.1.8.4 . '
1.4.2.1.1 1,4.2.1.2 1.42.1.3 1.4.2.14 1.4.22.1 14.2.2.2 14.2.2.3 1.4.2.24
1.4.2.3.1 1.4.2.3.2 1.4,2.33 1.42.3.4 . 1.4.24.1 1.4.2.42 1.4.24.3 1.4.2.44
1.4.2.5.1 1.4.2.5.2 14.2,5.3 .1.42.5.4 ' 1.42.6.1 14.2.6.2 1.42.6.3 1.42.6.4
1,4.2.7.1 -:142.72 1.42.7.3 •14.2.7.4. 14.2.8.1 14.2.8.2 1.42.8.3 1.42.8.4
1.4.3.1,1 14.3.1.2 . 14,3.1.3 1.4.3.14 14.3.2,1 1-4.3.22 1.4.3.23 1.4.3.24
14.3.3,1 , 14.3.3.2 1.4.3.3.3 . 1.4.3.34 14.3.4.1 14.3.4.2 14.3.4.3 1.4.3.44
. ,14.3.5.1. 14.3.5.2 14.3.5.3 14.3.5.4 14,3.6.1 ‘14.3.6.2 1.43.6.3 14.3.6.4
1.4.3.7.1 14.3.7.2 14.3.7.3 1.4.3.74 1.4.3.8.1- 14.3.8.2 1.4.3.83 1.43.8.4 ..
.1,4.4.1.1 1.44.1.2- ' 14.4.1.3 1.44.1.4 14.42,1. 14.4.22 14.4.2,3 1.4.42.4
1.4.4.3.1 1.44.3,2·. 14.4.3.3 14.4.3.4 1.44.4.1 1.4.44.2 1.4.44.3 1.4.4.44
1.4.4.5.1 1.44.5.2 1.44.5.3 1.44.5.4 144.6.1 14.4.6.2 1.44.6.3 1.4.4.64
.. 1.4.4.7.1 14.4.7.2 1.44.7.3 14.4.7.4 14.4.8.1 14.4.8.2 1.44.8.3 1.4.4.84
1.5.1.1.1 1.5.1.1.2 1.5.1.1,3 1.5.1.14 1.5.12.1 1.5.122 1.5.12.3 1.5.12.4
1.5,1.3.1- 1.5.1.3.2 1.5.1-.3,3 1.5.1.34 1.5,1.4. Γ 1.5.14.2 1.5.14.3 1.5.14.4 '
1.5.1.5..1 1.5.1.5.2 1.5.1.5.3 1.5.1.54 1.5.1.6.1 1.5.1.62 1.5,1.6.3 1.5.1,64
• 1.5.1,7.1 .1.5.1.7.2 1.5.1.73 1,5.1.74 1,5.1.8.1 1.5.1.82 1.5.1.8.3 1.5.1.84 - '
1.5.2.,1.1 1.5.2.1.2 1.52.1.3 1:5.2.14 1.5.2.2.1. 1.5.2:2.2' ,1.5.2.2.3 - 1.52.2.4 '
1.5.2.3.1 1.5.2.3.2 1.52.3.3- . 1.5,2.34· .1.:524.1 1.52.4.2 .1,5.24.3 1,5.2.44 . . '
1.5.2.5.1 1.5.2.5.2 1.5,2.5.3 1.52.5.4 1.52,6.1 1,52,6.2 1:5.2.63 1.52.6.4
1.5.2.7.1 .1.52,7.2 1.52.7.3 1.52.7.4 1.52.8.1 1.5.2.82 1,52.8.3 1.5.2.84 -
: 1.5.3.1.1 1.5.3.12 1.5.3.1.3 1,5.3.14 1.5.32.1 1.53.2.2 1.53.2.3 1.5.32.4'
- 1.53.3.1 1.5.3.32 1.5.3.3.3 . 1.5.3.34 1.5.34.1, 1.5.3.42 .1,5.34.3 1.5.3.44 ‘ ;2*·· '
.<15553,5.1 1.5,3.52 1.5,3.5.3 1.5.3.54 1.5.3.6.1 : 1.5.3..62 1.5.3.6.3 1.53.6.4
1.5.3.7.1 1.5.3,72 1.5.3.7.3 1.5.3.74 1.5.3.8.1 1.5.3.82 · 1,5.3.83 ,1.5.3:84 .
1.5.4.1.1 1.5.4.12 1.54.1.3 1.5.4.14 1.54.2.1 1,5.4.22 ,1.5.4.23 1.5.42.4 . ·'
1.5.4.3.1 1.54.3.2 1.54.3.3 1.5.4.34 . 1.54.4.1 1.5,44.2 1.54.4.3 1.5.4.44
1.5.4.5.1 1.54.5.2 1.54.5.3 1.5.4.54 1.54.6.1 1.5.4.62- 1.54.6.3 1.54.64
1.5.4.7.1 1.54.7.2 1.54.7.3 1.5.4.74 1.54.8.1 1.54.8.2 1.54.8.3 1.5.4.84
1,6.1.1.1 1.6.1.12 1.6,1.1.3 .1.6.1.1.4: 1.6.12.1 1.6.122 1.6:12.3 1.6.12.4
1.6.1.3.1 .1.6.1.32 1.6.13.3 1.6.Í.3.4 1.6.14.1 í. 6.1.4.2 1.6.14.3 1.6.1.44
1,6.1.5.1 1.6.1.52 1.6.1.5.3 1,6.1,54 1.6.1.6.1 1,6.1.62 1.6.1.6.3 1.6.1.64
. 1,6.1.7.1, 1.6.1. .7.2 1.6.1.7.3 1.6.1.74 - 1.6.1.8.1 1.6.1.82 1.6.1,83 1.6.1.84
' . 1.6.2.1.1 1,6.2.12 1.62,1.3 1.62.1,4 1.62.2.1 1.6.22.2 1.6.2.23 1.6.2.24
1,6.2.3.1 1.62.3.2 1,62.3.3 1.6.2.34 1.6.24.1 1.6.24.2 1.62.4.3 1.6.2.44
1.6.2.5.1 1.62.5.2. 1.62.5.3 1.62,5.4 1.62.6.1 1.6.2.62 1.62.6.3 1.6.2.64 .
1.6.2.7.1 1.6.2.72 . 1.62.7.3 . 1.62.7.4, 1.62.8?! 1.6.2.82 1.6.2.83. 1.62.8.4
1.6.3.1.1 . 1.6.3.12 1.6.3.1.3 1.6.3.14 1,6.32.1 1.6.3.22 1.6.3.23 1.6.32.4
I.6.3.3.1 1.6.3.32 1.63.3.3 1.6.3.34 1.6.34.1 1.6.34.2 1.63.4.3 1.6.34.4
1.6.3.5.1 1.63.5.2 1.6.3.5.3 1.6.3.54 1.6.3.6.1 1.63.6.2 1.6.3.63 1.6.3.64
1.6.3.7.1 1.6.3.72 1.6.3.7.3. 1.6.3.74 1.6.3.8.1 ' 1.63.8.2 1.63.8.3 1.6.3.84
115
Tabulka 3 - pokračování 1 1.64.2.2 1.64.2.3 76.4.2.4
1,6.4.1.1 1.64.1.2 1.6.4.73 ,764.1.4 1.64.2.1
1.6.4.3.1 1,64.3.2 1.64.3.3 76.4.3.4 1(64.4.1 1.6.44.2 1.6.44.3 76.44.4
1.6.4.5.1 1.64.5.2 76.4.5.3 76.4.54( 1.64.6.1 1.64.6.2 1.64.6.3 76.4.6.4
1.6.4.7.1 1.64.7.2 1.64.7.3 ( 1.6.4.74 76.4.8.1 ' 76.4.8.2 1.64.8.3 1,6.4.84
1.7.1,1.1 1.7.1.1.2 77.1.1(3 7.7.1.1.4 -77.1.2,1 77.1.2.2 1.7.1.2(3 (77.1.2.4
1.7,1.3:1 1.7.1.3.2 77.1.3.3 77.1.3.4 77,1,4.1 77.1.4.2 .1.7.14.3 77.1.4.4
1.7.1.5. í. 1.7.1.5.2, 77.1.5.3 1.7.1.54 77.1.6.1 1,7.1.6.2 .1.7.1.6.3 77,1.6.4
1.7.1.7.1 1(7.1.7.2 77.1.7.3 7 7-, 1.7.4 77,1.8.1 77.1.8.2 1.7.1.8(3 ,77.1.8.4
1.7.2.1.1 77.2.1.2 7-7.2.73 1.7.2.14 77.2.2,1 . 77.2.2.2 17.2.2.3 77.2.2.4
1.7.2.3.1 1.7.2.3.2 77.2.3.3 1.7.2.34 1.7.24.1 1.7.24.2 1,7.24.3 1:7:24.4
1.7.2.5.1 77(2.5.2 77.2.5.3 1.7.2.54 77.2.6.1 77.2.6.2 . 17.2,6.3 1(7.2.64
1.7.2.7.1 77.2.7.2 77.2.7.3 , 1.7.2.74 77.2.8.1 77(2.8.2,. 17.2.8.3 1.7.2.84
4.7.3.1.-1 77.3.72 77.3.1.3 4.7.34.4 77.3.2.1 77.3.2.2 --17.3.2,3 7 7.3.24
77.3(3.1 1.7.3.3.2 77.3.3.3 1.7.3.34 77.3.4,1 17.3.4.2.17.34.3 (77(3.4.4
1.7.3,5.1 77.3.5.2 77.3.5.3 77.3,5.4 77.3.6.1 17.3(6.2 17.3.6.3 77.3.6.4
1.7.3.7.1 1.7.3.7.2 77.3.7.3 1.7.3.74 77.3.8.1 77.3.8.2- 1..7.3.8.3 77.3,8.4
1.7.4.1.1 77.4.1.2 77.4.1.3 77.4.1.4 77.4.2.1 77.4.2.2 1,74(2.3 1.74.2.4'
1.7.4.3.1 1.74.3.2 77.4.3.3 77.4,3.4 1.7.44,1 1(74.4.2 1.7.44.3 77.4.4.4
1.7.4.5.1 77.4.5.2 1.74.5.3 1.74.5.4 1.74.6(1 774.6.2 1.74.6.3 774.6.4
1.7.4.7.1 1.74.7.2 Γ.7.4.7.3 77(4,7.4 ' 1.74.8.1 1.74.8.2 1.74.8.3 774.8.4
1.8.1.1.1 78.1.1.2 ,78.1.1.3 78.1.1.4 78.1.2.1 78,1.2(2 lí 8,1.2.3 78.1.2.4
1.8.1.3.1 1.8.1.3.2 4.-8.73.3 78.73.4 1.8.14.1 1.8:74.2 1.8.14.3 1.8.14.4
1.8.1.5.1 78.1.5.2 1.8.1.5.3 1.8.754 78.1.6.1 . 78.76.2 . 78.1.6.3 1.8.1.64
1.8.1.7.1 1,8.1.7.2, 1.8.1.7.3 ,1.8.1.74 78,1.8.1, 78.1.8.2 1.8.78.3 78.1.8.4,
1.8.2.1.1 78.2.1.2 78.2.1.3 78.2.1.4 78.2.2.1 78.2,2.2 1.8.2.2.3 78.2.2.4
1.8.2.3.1 78,2.3.2. , 78.2.3.3 78.2.3.4 78.2.4.1 1.8.24.2 1.8.24.3 1.8.2(44 ’
1.8.2.5.1 78.2.5.2 1.8.2.5.3 ' 1.8.2.54 78.2.6.1 78.2,6.2 1.8,2.6.3 78.2.6.4
1-8:2.7.1 78.2.7.2 78.2.7.3 1.8.2.74 78.2.8.1 78.2.8,2 1.8.2.8.3 78.2.8.4
(1,8.:3.71- 78.3.72 1.8.3.13 1.8.3,14 78.3.2.1 1.8.3.2.2 1.8.3.2.3 1.8.3.24
1.8,3.3.1 1:8.3.3.2 1.8.3,3.3 1.8.3,34 1.8.34.1 1.8.34.2 1.8.34.3 1.8.3.44
1.8.3.5.1 78.3.5.2 78.3.5.3 1.8.3.54 7.8.3.6.1 78.3.6.2 Ί.8.3.6.3 1,8.3(64
1.8.3.7.1 78.3.7.2 78.3.7.3 1.8,3.74 78.3.8.1 78.(3.8.2 1.8.3.8,3, 78.3.8.4
784.1.1 1.84.1.2 784.1.3 1.84.1.4: 784.2.1 '78.4.24 1.84:2.3 78.4.2.4
1.8:4.3.1 . 1.84.3.2 1 (84.3.3 1.8.4.34 1.8.44.1 ' 78.4.4.2 1.844.3 78.4.4.4
1.84.5(1 1.84.5.2 78.4.5:3 1,84.5.4’ 784.6.1 78.4.6.2 1.84.6.3 1.84.6.4
1.84.7.1 78.4.7.2 1.84.7.3 Ί.8.4.74 78.4.8.1 1.84.8.2 1.84.8.3 78.4.8.4
2.1..1.1.1 2.1.1.1.2 2.14.1(3 2.1,1(14. 2.1.1.2.1 , 2.1.1.2.2 2,1.1.2.3 2.1.1.2(4
2.1.1.3.1 2:1.1.3.2 2.1.1.3.3 2.1.1.34 2(1.14.1 2.1.14.2 2.1.1.4.3 2.71.4.4
2.1.1.5.1 2.1.75.2 2,1.1.5.3 2.1.1.54 2.1.1.6.1 2.1.1(6.2 2.1.1.6.3 2.1.1.64
2.1.1.7.1 ' 2.1.1.7.2 2.1.1.7.3 2.777.4 2.778.1 2.1,1.8.2 2.1:1.8.3 2.1.1.84
2.1.2.1.1 2.1.2.1.2 2.1.2.1.3 .2.1.2.14 2.1.2(2.1 2(1.2.2.2 2.1.2 2.3 2.1.2.24
2.1.2.3.1 2.1.2.3.2 2.1.2.3.3 -2:1:2,34 2.1.24.1. 2.1.24.2 2.1.24.3 2.1.24.4.
2.1.2.5.1 2.1.2.5.2 2.1.2,5.3 2.1.2.54 2.1.2.6.1 2.1.2.6.2 2.1.2.6.3 2.1.2.64
2.1:2.7.1 . 2.1.2.7.2 2.1.2.7.3 2.1.2.74 2.1.2.8.1 2.1.2.8.2 2.1.2.8.3 2.1,2.84
2.1.3.1.1 2.1.3.72 2.1.3.1.3 2.1.3.14 2.1.3.2.1 2.1.3(2.2 2,1.3.2.3 2.1.3.24
2.1.3.3.1 2.1.3.3.2 2.1.3.3.3 2.1.3.34. 2.734,1 2.1.34.2 2.1.34.3 2.1.3.44
116
Tabulka 3 - pokračování
' 2.1.3.5.Í .2.1.3.52 2.1.3.5.3 2.13.5.4 2.13.6.1 2.13.6.2 2.13.6.3 2.13.6.4
2.1.3.7.1 2.1.3.72 2.1.3.7.3 2.13.7.4 2.13.8.1 2.1.3.82 2.1.3.83 2.13.8.4
' 2.1.4.1.1 2.1.4.12 2.1.4.1.3 2.1.4.1.4 2.1.42.1 2.1.4.22 2.1.4.2.3 2.1.42.4
- 2.1.43.1 2.1.4.32. 2.1.4.3.3 2.1.43.4 2.1.4.4.1 2.1.4.42 2,1.4.43' 2.1.4.44
2.1.4.5.1 2.1.4.52 2.1.4.5.3 2.1.415.4 2.1.4.6.1 2.1,4.62 2.1.4.63 2.1.4.6.4
2.1.4.7.1 2.1.4.72 2.1.4.7.3 2.1.4.7.4 2.1.4.8.1 2.1.4.82 2.1.4.83 2.1.4.8.4
2.2.1.1.1 2.2.1.12 2,2.1.13 22.1.1.4 2.2.12.1 2.2.1.22 2.2.1.23 22.1.2.4
2.2.1.3.1 22.1.3.2 22.1.3.3 22.1.3.4 22.1.4.1 22.1.4.2 22.1.4.3 22.1.4.4
2.2.1.5.1. 22.1.5.2, 22,1.5.3 22.1.5.4 22.1.6.1 22.1.6.2 2x2.1.6.3 22.1.6.4
2.2.1.7.1 2.2.1.72 22.1.7:3 22.1.7.4 22.1.8.1, 22.1.8.2 2.2.1.83 22.1.8.4
2.2.2.1.1 2.22·. 1.2 2.22.1.3, 2.22.1.4 2.2.22.1. 2.2.2.22 2.2.2.23 . 2.2.22.4
2.2.2.3.1 222.3.2 2.22.3.3 22.2.3,4 2.22.4.1 2.2.2.42 22.2.4.3 22.2.4.4
2.2.2.5.1 22.2.5.2 22.2.5.3 22,2.5.4 22.2.6.1 2.22.6.2 2.22.6.3 22.2.6.4
2.2.2.7.1 2.2.2.72 2.22.7.3 2.22.7.4 2.22.8.1 2.2.2.82 22.2.8.3 2.22.8.4
. 2.2.3.1.1 2.2.3.12 22.3.1.3 22.3.1,4 2.23.2.1 2.2.32.2 2.2.3.23 22.3.2.4
2.2.3.3.1 2.2:3.32 22.3.3.3 2.2.33.4 22.3:4.1 2.2.3.42 22.3.4.3 22.3.4.4
2.2.3.5.1 2.2.3.52 22.3.5.3 22.3.5.4 .22.3.6.1 2.2.3.62 22.3.6.3 22.3.6.4
2.2.3.7.1 2.2.3.72 22.3.7.3 22.3.7.4 . 22.3.8.1 22.3.8.2 22.3.8.3 22.3.8.4
2.2.4.1.1 22.4.1’2 22.4.1.3 2.2.4.1.4 2.2.42.1 2.2.4.22 22.4.2.3 2.2.42.4
2.2.4.3.1 2.2.43.2 2.2.4.33 22.4.3.4 .22:4.4.1 22.4.4.2 2.2.4.43 22.4.4.4
2.2.4.5.1 2.2.4.52 22.4.5,3 22.4.5.4 22.4.6.1 2.2.4.62 2.2.4.63 22.4.6.4
22.4.7.1 22.4.72 22.4.7.3 22.4.7.4' 22.4.8.1 2.2.4.82 2.2.4.83 22:4.8.4
2.3.1.1.1 23.1.1.2 2.3.1.1.3 23.1.1.4 23.1.2.1 2.3.1.22' 2.3.12.3 2.3.12.4
2.3.1.3.1 23.1.3.2 2.3,113.3 2.3,13.4 23.1,4.1 23.1.4.2 23.1.4.3 23.1.4.4
2.3.1.5.1- 2:3.1.52 2.3,1.5.3 23.1.5.4 23.1.6.1 '23.1.6.2 2.3.1.63 23.1.6.4
. 2.3.1.7.1 2.3.Í.72 .2.3.1.73 23.1.7.4 23.1.8.1 2.3.1.82 2.3.1.83 23.1.8.4
2.3.2.1.1 2.32.1.2 23.2.1.3 23.2.1.4 23.2.2.1 23.2.2.2 2.3.2.23 2.3.22.4
23.2.3.1 2.3.2.32 2.32.3.3 23.2.3.4 23.2.4.1 2.3.2.42 23.2.4.3 2.32.4.4
2.32.5.1 2.32.5.2 23.2.5,3' 2.32.5.4 2.32.6.1 2.32.6.2 23.2.6.3 2.3.2.6.4:’
2,32.7.1 2.3.2.72 ,2.32.7.3: 2.32.7.4 2.32.8.1 2.3.2.82 23.2.83 2.32.8.4
2.3.3.1.1 2.3.3.12 2.3.3.1.3 2.33,1.4 2.33.2.1 2.3.3.22 23.3.2.3 2.33.2.4.
2.3.3.3.1 2.3.3.32 2.3.3.3.3 23.3.3.4 23.3.4.1 2.3.3.42 23.3.4.3 23.3.4.4
2.3.3.5.1 23.3.5.2 2.3.3.5.3 23.3.5.4 23.3.6.1 23.3.6.2 2.33.6,3 23.3.6.4
• 2.3.3.7.1 2.3.3.72 2.3.3.7.3- 23.3.7.4 2.33.8,1 23.3.8.2 23.3.8.3 233.8.4
2.3.4.1.1 2.3.4,12 2.3.4.1.3 23.4.1.4 2.3,42,1 2.3.4.22 23.4.2.3 23.4,2.4
2.3.4.3.1 2.3.4.32 2.3.4.3.3 2.3.43.4 ; 23.4.4.1 2.3.4.42 23.4.4.3 23.4.4.4
2.3.4.5.1 2.3.4.52 2.3.4.5.3 23.4.5.4’ 23.4.6.1 2.3.4.62 2.3.4.63 23.4.6.4
. 2.3.4.7.1 2.3.4.72 23.4.7.3 23.4.7.4 23.4.8.1 2.3.4.82 23.4.8.3' 23.4.8.4
2.4.1.1.1 2.4.1.12 2.4.1.13 2.4.1.1.4 2.4.12.1 2.4.12.2 2.4.12.3 2.4.12.4
2.4.1.3.1. 2.4.1.32 2.4.13.3 2.4.13.4 2.4.1.4.1 ,2.4.1.4.2 2.4.1.43 2.4.1.4.4
2.4.I.5.1 2.4.1.5.2 2.4.1.53 2.4.1.5.4 2.4.1,6.1 2.4.1,6.2 2.4.1.63 2.4.1.6.4
2.4.1.7.1 2.4.1.72 2.4:1.7.3 2.4.1.7.4 2.4.1.8.1 2.4.1.82 2.4.1.83 2.4.1 -.8.4
2.42.1.1 2.42.1.2 2.42.1.3 2.42.1.4 2.4.22.1 2.4.2.22 2.4.22.3 2.42.2.4
2.42.3.1 2.4.2.32 2.4.2.33 2.42.3.4 2.42,4:1 2.42.4.2 2.4.2.43 2.42.4.4
• 2.42.5.1 2.42.5.2 2.42.5.3 2.42.5.4 2.42.6.1 2.4.2.62 2.4.2.63 2.42.6.4
. 2.42.7.1, 2.4.2.72' 2.42.7.3 2.42.7.4 2.42.8.1 2.4.2.82 2.4.2.83 2.42.8.4
117
1 ,'-' .· .··· ·\ ·. · · · · · • ·· ·· ···
/ Tabulka 3 - pokračování. ,. - ,
2.4.3.1.1 2.4.3.12 2.4.3.13 24.3.1.4 2.4.32.1.2.4.3/22 2.43.2.3 24.32.4
2.4.3.3.1 2.43.3.2 24333. 2.4.33.4 2.4,34:1 ' 24.3.4.2 2.4.3.43 2.43.4.4
2.43.5.1 2.43.5.2, 2)4)3.53 24.3.5.4 2.43.6.1 2.4.3.62 2.43.6.3 2.43.6.4
2.43.7/1 243:7.2 2)4.3.73 24.3.74 24.3.8.1 2.4.3.82 24.3.8.3 24.3.8.4 - )/
2.44.1.1 24:4.12. 244.1.3 2.44.1.4 2.4.42)1 24.4.22 2.4.42.3 2.4.4.24
. 2.4.43.1 2.4.4.32 2.4.43.3 2.44.3.4. 2.44.4.1 2.4.4.42, 2.4.4.43 2.4.44,4.
2.4.4.5.1 2.4,4.52 2 4.4.5.3 2.44.5.4 2.44.6.1 2.4.4.62 24.4.6.3 2.4.4.64
, ' ;· 2.4.4.7.1 2.4.4.72 2.4.4.73: 2.44.7.41 2.44.8.1 2.4.4.82 2.4.4.83 24.4.8.4
2.5.1.1.1 2.5.1,12 2.5.1.1.3 2.5.1.14 2.5.12.1 2.5.1,22 2.5.12.3 2.5.1.24
2.5.13,1 2.5.13.2 2.5.13.3 2.5.13.4 2.5.14.1 2.5.1.42 2.5.14.3 2)5.14.4 ,,
23.1.5.1 2.5.1.52 2.5.1.53 2.5.1.5.4 2.5.1.6.1 2.5.1.62 2.5.1.63 2.5.1.64
2.5.1.7.Ί 2.5.1.72 2,5.1.73 2.5.1.74 2:5.1.8.1 2.5.1.82 2.5.1.83 2.5.1.84 .
2.52.1.1 2.52.1.2· 2.52.1.3 2.52.1.4 2.52.2.1 2.5.22.2.2,5.2.2.3 2.522.4 .
2.52.3.1 2.5.23.2 2.5.23.3 2.523.4 2.52.4.1 2.52.4.2 2.5.2.43 2.52.4.4
' .2.5.2.5)Γ 2.52.5.2 2.5.2.53 2.52.5.4 2.52.6.1 232.62 2.52.6,3 2.52.6.4Ζ
2.52.7.1 2.5.2.72 2.5.2.73 2.52.7.4.2.52.8.1. 2.5.2.82,2.52.8.3 2.5)2.84
2.53.1.1 2.5.3.12. 2.53.13 2.5.3.14 2.5.32.1 2.5.3.22 2.5.32.3 2,53.2.4
2.5.33.1 2.5.33.2 2.5.3.33 2.5.33.4 2.53.4.1 2.5.3.42 2.53.43 2.5.34.4
2.53.5.1 2.53.5.2 2.53.5.3 2.53.5.4 2.53.6.1 2.5.3.62 2.53.6.3 2.53.6.4
2.53.7.1 2,53.7.2 2.53.7)3 2.53.7.4 23.3.8.1 .2.53.82 2.53.8.3 2.53.8.4
2.54.1.1 2.54.1.2 2.5-4.13 - 2.54.1.4 2.5.42.1 2.5.4.22 2.5.42.3 2.5.42.4
·. 2.5.43.1 2.5.43.2 2.5,43.3 2.5.43.4 2.5.44.1- 2.5.44.2 2.5.4.43 2.5.4.44
2.5.4.5.1 2.5.4.52 2.5.4.53 2.5.4,54 2.54.6.1 2.5.4.62· 2.5.4.63 2.54.6,4
2.54.7.1 2.54.7.2 2.5.4.73- 2.54.7.4 2.54.8.1 2.5.4.82 2.5.4.83 2.5.4.84 .
' 2.6:1.1.1 2.6.1.12 2)6.1.13 2.6.1.1.4 2.6.12.1 2.6.122 2.6.123 2.6.1.24
2.6.13.1 2.6.13)2 ,2.6.1.33 2.6.13.4 2.6.14.1 2.6.1.42 2.6.143 2.6.14.4
- 2.6/1.5.1 2.6.1.52 2.6.1.53 2-6)1.54 2)6.1.6.1 2.6.1,62 2.6.1.63 2.6.1.64
/. . ' 2.6.1.7.1 2.6.1.72 2.6.1.73 2.6.1.74 2.6.1.8.1 2.6.1.82 2.6.1.83 2:6.1.84 ,
r 22' 2.62.1)1 2.6.2.12- 2.62.1.3. 2.6.2.14 2,622.1. 2.622,2 2)6.22.3 .2.62.2.4 -,':··:.··
2.6.23.1 2.6.2.32 2.62.3.3 2.623.4 2.624.1 2.6.2.42 2.62.4.3 2.62.4.4
2.62.5.1 2.62.5.2 2.62.53 2.62.5.4 2.62.6.1 2.6.2.62 2.62,6.3 2.62.6.4
2.62.7.1 2.62.72 2.62.7.3 2.62.7.4 2.62.8.1) 2.6.2.82 2.62.8.3 2.62.8.4
2.63.1.1 2.6.3.12,2.63.1.3 2.63.1.4 2.63.2.1 2.63.22 2.632.3 2.6.32.4
2.6.33.1 2.6.33.2 2.6333 2.63.3.4, 2.63.4.1 2.6.3.42 2.63.4.3 2.6.34.4
2.63.5.1 2.6.3.52 2.63)5.3 2.63.5.4 2.63.6.1 2.63.6.2 2.6.3.63 2.63.6.4
2.63.7.1 2.6)3.72 2,6.3.73 2.6.3.74 2.63.8.1 2.6.3.82,2.6,3.83 2.63.84-
. · · · 2.6.4.1.1 2.6.4.12 2.64.1,3 2.6,4.14 2.6.42.1 2.6.42,2 2.6.42.3 2.6.42.4
- . 2.6.43.1 2.6.4.32. 2.6.433. 2.64.3.4 2.6.44.1 2.6.4.42 2.6.4.43 2.6.4.44.
2.6.4.5.1 2.6.4.52 2.6.4.53 2.6.4/54 2.64.6.1 2.6.4.62 2.6.4.63 2.64.6.4
2.6.4.7.1 2.6)4.72.2.6.4.73 2.64.7.4 2.6.4.8.1 2.6.4.82 2.6.4,83 2.6.4.84
2.7.1,1.1 2.7:1.12 2.7.1.13 2.7.1.14 2.7,12.1 2.7.12.2 2.7.1.23 2.7.1.24
2.7.13,1 2.7.132 22.13-/3. 2.7.13.4 2.7.14.1 2.7.1.42 2.7.1.43 2.7.1.44
2.7.1.5.1 2.7.1.52 2.7.1.53 2.7.1.5.4 2.7.1.6/1 2,7.1,62 2.7.1.63 2.7.1.64,
2.7.1.7.1 2.7.1.72 2.7.1.73 2.7.1.74 2.7.1.8.1 2.7.1.82 2.7.1.83 2.7.1.84
2.72.1.1 2.72.1.2 2.7.2.13 2.72.1.4 2.72.2.1 2.72,2.2 2.7.2.23 2.72.2.4
2.72.3,1 1 2.7.232 2.72.3.3 2.72.3.4 2.72.4.1 2.7)2.42 2.72.4.3 2,72.4.4
118 '3 - pokračování
Tabulka
2.7.2.5.1
2.7.2.7.1
2.7.3.1.1
2.7.3.3.1
2.7.3.5.1
2.7.3.7.1
2.7.4.1.1
2,7.4.3.1.
2.7-.4.5.1
2.7.4.7.1
2.8.1.1.1
2.8.1.3.1 .
2.8.1.5.1
2.8.1.7.1
2.8.2.1.1
2.8.2.3.1
2.8.2,5.1
2.8.2.7.1
2.8.3.1.1
2.8.3.3.1
2.8.3.5.1
2.8.3.7.1
2.8.4.1.1
2.8.4.3.1
-2.8.4.5.1
2.8.4.7.1
3.1.1--1.1
3.1.1.3.1
3.1.1.5.. b
3.1.1.7.1
3.1.2.1.1
3.1.2.3.1
3.1.2'5.1
3.1.2.7.1
3.1.3.1.1
3.1.3.3.1’
3.1.3.5.1
3.1.3.7.1
3.1.4,1.1
3.1.4.3..1
3.1.4.5.1
3.1.4.7.1
3.2.1.1.1
3.2.1.3.1
3.2.1.5.1
3.2.1.7.1
2.7.2.5.2.
27.2.7.2
2.7.3.1.2.
27.3.3.2
2.7.3.5.2
2.7.37.2
2.7.4,1.2
27.4.3.2
27.4.5.2
27.4.7.2.2.8:1.1.2
2.8.1.3.2
2.8.1)5.2
2.8,17.2
2.8.2.1.2
2.8.2.3.2
2.8.2.5.2
2.8.27.2
2.8.3.1.2
2.8.3.3.2
2.8.3.5.2
2.8.37.2
2.8.4.1.2
2,8.4.3.2
2.8:4.5.2
2.8.47.2
3.1.1.12
3.1.1.3.2
3.1.1.5.2
3.111.7.2
3.1.2.1.2 ,3.1.2.3.2
3.1.2.5.2 ,3.1.2.7.2
3.1.3.1.2
3.1.3.3.23.1.3.5.2..
3.1.37.2
3.1.4.1.23.1.4.3.2
3.1.4.5.2
3.1.47.2
3.2.1.1.2
3.2.1.3.2
3.2.1.5.2
3.2.17.2
2.7.2.5.3
2.7.27.3
217.3.1.3
2.7.3.3.3
27.3.5.3
2.7.37-.3
27.4.1.3
217.4.3.3
27.4:5.3
2.7.47.3
2.8.1.1.3
2.8.1)3.3
2.8.1.5.3
2.8.1'7.3
2.8,2/1)3
2.8.2.3.3,
2.8.2.5.3
2.8.2.7.3
2.8.3.1.3
2.8.3.3.3
2.8.3.5.3:
2.8.37.3
2.8.4.1.3:
2.8.4.3.3
2.814.5.3
2.8:4.7.3
3.1.1.1.3
3.1.1..3.3
3.1.1.5.3
3.1.1.7.3
3.1.2.1..3, 3.1.2.3.3
3.1.2.5.3
3.1.27.3
3.1.3.1.3
3.1.3.3.3
3.1.3.5.3
3.1.3..7.3,
3.1:4.1.3
3.1.4.3.3
3.1.4.5.3
3.1.47.3
3.2.1.1.3
3.2.1.3.3
3.2.1.5.3
3.2.17.3
27.2.5.4
2.7.27.4
27.3.1.4
27.3.3.4
27.3.5.4 .27.37.4 . 27.4.1.4 , 27.4.3.4 27.4.5.42.7,47.4 2.8.1.1.4 2.8.1:34 2.8.1.5.4. 2.8.17.4 2.8.2.14 2.8.2.34 .
,2.8.2.5.4
2.8.27.4
2.8.3.1.4
2.8.3.34 .2.8.3)54
2.8.3,74 .
2.8.4.14 2.8.4.34, '2.8.4.54) 2.8.47,4
3.1.1.14.3:1.1.34 3.1.1.54 3.1.1.74 3.1.2.14 3.1.2.34 3.1.2)5.4
3.1.2,7.4-, 3.1.-3.1.4 •3.1.3.34.
3.1.3.54
3.1.3.74
3.1.4.14
3.14,3)4
3.1.4.54
3.1.4.74
3.2.1.14
3.2.1.34
3.2.1.54
3.2.1.74
27.2.6.1
2.7.2.8..1
27.3.2.1
2.7.34.1
27.3.6.1
27.3.8:1
2.7.4.2.I
2.7.44.1 '2.7.46.1
2.74,8.1
2,8.1.2.1
2.8.14.1,
2.8.1,6.1
2.8.1.8.1
2)8.2.2.1
2.8.24.1
2,8/2.6.1
2:8,2.8.1
2.8.3.2.1
2.8.34.1
2.8.3.6.1
2.8.3.8.1
2-8.4.2..12-84.4.1
2.84.6.1·
2.8)4.8.I
3:1.1.2.1
3.1.14.1
3.1.1.6.1
3.1.1.8.1
3.1.2.2.1
3.1.24.1
3.1.2.6.1 .
3.1.2.8.1
3.1.3.2.1
3.1.34.1
3.1.3.6.1
3.1.3.8.1
3.14.2.1
3.1.44.1
3.14.6.1
3.14.8.1
3.2.1.2.1
3.2.14.1
3.2.1.6.1
3.2.1.8.1 ,2.7.2.6.2
2.7.2.8.2 '27.3.2.2
2.7.34.2
27.3.6.2
2.7,3.8.2
2.74)2.2
2.7.44.2
2.74.6.22,74.8.2
2.8.1.2,2
2.8.1.4.22.8,1.6.2
2.8.1.8.2
2.8.2.2.2
2.8.24.2
2.8.2.6.2
2.8.2.8.2
2.8.3.2.2
2.8.34.2,
2,8.3.6.2
2.8.3.8.2
2.84.2.2
2.8.44.2
2.84.6.2
2.84.8.2
3.1.1.2.2
3.1.14.2
3.1.1.6.2
3,1.1.8.2
3.1.2.2.2
3.1.24.2
3.1.2.6.2
3.1.2.8.2
3.1.3.2.2
3.1.34.2
3.1.3.6.2 .3.1.3.8.2
3.14.2.2
3.1.44.2
3.14.6,2
3.14.8.2
3.2.1.2.2
3.2.1.4.2
3.2.1.6.2
3.2.1.8.2
2.7.2.6.3
2.7.2.8.3
2.7.3.2.3
2.7,34.3
2.7.3.6.3
2.7.3.8.3
2.74.2.3
2.7.44.3
2.74.6.3
2.74.8.3
2.8.1.2.3
2.8.14.3
2.8.1.6.3
2.8.1.8.3
2.8.2.2.3
2.8.24.3
2.8.2.6.3
2.8,.2.8.3
2.8.3.2.3 ,2.8.34.3
2.8.3.6.3
2.8:3.8.3
2.84.2.3
2.8.44.3
2.84.6.3
2.8.4.8.3
3.1.1.2.3
3.1.14.3
3.1.1.6.3
3.1.1.8.3
3.1.2.2,3
3,1.24.3
3.1.2.6.3
3.1.2.8.3
3.1.3.2.3
3.1.34.3
3.1.3.6.3
3,.1.3.8.3
3.14.2.3
3.1.44.3'
3.14.6.3
3.14.8.3
3.2.1.2.3
3.2.14.3
3.2.Γ.6.3
3.2.1.8.3
2.7.2.64'
2.7.2.84,
2.7.3.24
2.7.3.44
2.7.3.64
2.7.3.84
27.4.2.4
2.7.44.4
2.74.6.4
2.7.4.84
2.8,1.24
2.8.1.44
2.8:1.64
2.8.1.84
2.8.2/24
2,8.2.44
2.8.2.64
2.8.2.84
2.8.3.24
2.8.3.44
2.8.3.64
2.8.3.8.4
2.8.4.24
2.8.4.44
2.8.4.64
2.8.4)8.4 , ,3.1.1.24
3.1/1.44
3.1.1.64
3.1.1.84
3.1.2.24
3.1.2.44
3.1.2.64
3.1.2.84
3.1.3.24
3.1.34.4
3.1.3.64
3,1.3.84
3.1.4.24
3.1.44.4
3.1.4.64
3.14.8.4
3.2.1.24
3.2.14.4
3.2,1.64
3.2.1.84
119
Tabulka 3 - pokračování
3.2.2.l.l 3.2.2.1.2 3.2.2.1.3 3.2.2.1.4 3.2.2.3.1 3.2.2.3.2 3.2.2.3.3 3.2.2/3.4 3.2.2.5.1 3.2.2.5.2 3,2.2.5.3 3.2.2.5.4 3.2.2.7.1 3.2.2.7.2 3.2.2,7.3 3.2.2.74 3.2.3.1.1 3.2.3.1.2 3.2.3.1.3 3.2.3.1.4 3.23.3'. 1 -3.2.3.3.2 .-3.2.3.33 3.2.3.3.4 : 3.2.3.5.1 3.2.3.5:2 3.2,3.5.3 3,2.3.5.4 ,3.2.3.7.1 3 2.3.7.2 3.2.3.7.3 32.3.7.4 3.2.4.1.1 3.2.4.1.2 ' 3.2.4.1.3 32.4.1.4 3.2.4.3d 3.2.4.3.2 3.2.4.3.3 3.2,4.3.4 3.2.4.5.1 .3.2.4.5.2 3.2.4.5.3 3.2.4.5.4 3.2.4.7.1 3.2.4.7.2 3.2.4.7,3 3.2.4.7.4 33.1.1.1 3.3.1.1.2 33.-1.1,3'3.3.1 .Ί.4 , 33.13.1 33.1:3.2 3.3.13.3 3.3.13.4 3.3.1.5.1 3.3.1.5.2 3.3.1.5.3 33.1.5.4 33.1.7.1 33.1.7.2 33.1.7.3 33.1.7.4 3.3.2.1.í 33.2.1.2 >3.3.2.1.3 : 33.2.1.4 - 33.23.1 '3.3.23,2 .33.23.3 33.23.4
33.2.5.1 3.3.2.52. 3.3.2.53' 33.2.5.4 ' 33.2.7.1 3.3,2.72 33)2.73 33.2.7.4 3.33.1.1 3.33.1.2 33.3.1.3 3.33.1.4 ,o.o.33.1 3.3.33:2 33.33.3 ,3.33.3.4 333.5.4.. 33.3.5.2 33.3.53 33.3.5.4 ,333.7.1 33.3.7.2 3.3,3.73.3.33.7.4 33.4.1.1- 3.0.4.12/ 33:4.1,3 33.4,1.4 33.43.4 3.3.43.2 33.433 33,4.3.4 . 33.4.5.1 33.4,5.2 33.4.5.3 33.4.5.4
33.4.7.1 33.4.7.2 33.4.73 33,4.7.4 . - )3.-4.1.1.1 3.4-1.1.2 3,4.1.13 3.4.1.1.4.
' 3:4.13.1 , 3.4.1’3.2 3.4.133 3.4.13.4
3.4.1.5.1 3.4.1.5.2. 3.4.1.53 3.4.1.5.4 3.4.1.7.1 3.4.1.7.2 3.4.1.73 3.4.17.4 3.4.2.1.1 3.4.2.1.2 3.4.2.1.3 3.4.2,1.4 3.4.23.1, 3.4.23.2 3,.4.233 3.4.23.4 o.4.2.5.1 3.4.2.5.2 3.4.2.53 3.4.2.5.4 3.4.2.7,1 3.4.27.2 3.4.2.73 3.4.27.4 • 3.43.1.1 3.43,1.2 3.43.1)3 3.43.1.4.
3.4.33.1 3.4.33.2 3.4333 3.4.33.4
3.43.5.1 3.4.3.52'3.43.5.3 3.43.5.4
3.4.3.7.1. 3.4.3.72 3.43.7.3 3.43.7.4 3.4.4.1.1 3.4.4.12 3Α.4Λ.3 3.4.4.1.4 3.4.43.1 3.4.43.2 3.4.4.33 3.4.43)4 3.4.4.5.1 3.4.4.5.2 3.4.4.53 3.4.4.5.4 3.4.47.1 3.4.4.7.2.3.4.4.73 3.4,47.4 3.5.1.1.1 3.5.1.1.2 3.5.1.13 3.5.1.1.4 · 3.5.13.1 3.5 1.3.2 3.5.1.33 3.5.13.4
3.2.2.2.1 3.2.22.2 3.22.2.3 3.2.2.2.4 -. 3.2.2.4.1 3.2.2.4,2 3.2.2.43 3.2.2.4.4 ’ 3.2.2.6.1 3.2.2.62 32.2.6.3 3.22 64 3.2.2.8.1 3.2.2.8.2 3.2.2,83 3.2,2.8.4 3.23.2.1 3.23.2.2 3.2.3.23 3.23.2.4 3.23.4.1. 3.23.4.2 3.23.4.3 3.23.4.4 ' 3.23.6.1 3.23.6.2 3.23.6.3 3.23.6.4 3.23.8.1- 3.23.8.2 - 3.2.3.83- 3.23.8.4 3.2.4.2.1. 3.2.4.2.2 3.2.4.23 -3.2.4.2.4 3.2.4.4.1 3.2.4.4.2 3.2.4.43 3.2.4.4.4 3.2.4.6.1. 3.2.4.6.2 3.2.4.63 3.2.4:6.4 3.2.4.8.1 32.4.8.2 ,3.2.4.83 3.2.4.8.4 33..1.2.1. 33.1.2.2 3.3.1.23 33,1.2.4 33.1.4.1 33.1.4.2 33.1.43 33.1.4.4 33.1.6.1 33.1.6.2 33,1.6.3 33.1.6.4 3.3.1.8.1 .33.1.8,2 332.8.3 33.1.8,4 33,2.2.1 33.2.2.2 33.2.23 33.2.2.4 33.2.4.1 33.2.4.2 3.32.43.3.32.4.4 33.2.6.1 33.2.6.2 3.3.2.63 33.2.6.4 33.2.8.1 33.2,8.2 33.2.83 33.2.8,4 333.2,1 33.3,2.2 , 33,3.23 33.3.2.4 33.3.4.1 33.3.4.2 3.33.4.3 3.33.4.4 333.6.1 33.3.6.2 33.3.63 ,3.33.6.4 33.3.8.1,3.33.8.2 3.33.8.3 33.3.8.4 0.3.42.1 0.3.4.22 3.3.4.23 33.4.2)4 3.o.4.4.1 33.4.4.2 33.4.4,3 33.4.4.433.4.6.1 33.4.6)2 3.3.4.63 33.4.6.4 33.4.8,1 3.3.4.82 3.3.4.83 33.4.8.4 3.4.12.1 3.4.1.22. 3:4..12.3 3.4.12.4 3.4.1.4.1 3.4.4.42· 3.4,1.43 3.4.1.4.4 3.4.1,6.1 3.4.I.6.? 3.4.1.63 3.4.1.6.4 3.4.1.8.1 3.4.1.82 3.4.1.83 3.4.1.8.4 3.42.2.1; 3.4.22.2 3.4.2.23 3.422.4 ' 3.42.4.1 3.42.4.2 3.4.2.43 3.42:4.4 3,42.6,1 3.42.6.2 3.4.2.63 .3.42.6.4 3.42.8.1 3.4.2.82 3.4.2.83 3.42.8.4 . 3.43.2.1 3.432.2 3.43.23 3,4.32.4 3.43.4.1 3.4.3.42 3.4.3.43 3.43.4.4 3.43.6:1 3.43.6.2 3.43,63 3.43,6.4 3.43.8,1 3.43,8.2 3.43.8,3 3.43.8.4 3,4.42.1 3.4.4.22 3.4.42.3 3.4.42.4 3.4.4.4.1 3.4.4.42 3.4.4.43 3.4.4-.4.4 ' 3.4.4.6.1^ 3.4.4.62 3.4.4.63 3.4.4.6.4. 3.4.4.8.1' 3.4.4.82 3.4.4.83 3.4.4.8.4 3.5.12.1 3.5.1.22 3.5.1.23 3.5.12.4 3.5.1.4.1 3.5.1.4.2- 3.5:1.43 3.5.1.4.4
0
Tabulka 3 - pokračování
33.1.5.1 33.1.5.2 3.5.1.53 3.5.1.54 3.5.1.6.1 3.5.1.62 3.5.1.63 3.5.1.6.4
33.1.7.1 33,1.7.2 3.5.1.73 3.5.1.7.4 33.1:8.1 3.5.1.82 3.5.1.83 3.5.1.8.4
33.2.1.1 3.52.1.2 3.5.2,13 3.5.2.1.4 3.52.2.1 3.5.2.22 3,5.2.23 3.5.22.4
33.2.3.1 3.5.23.2 3.5.2.33 3.5.2.34 33.2.4.1 3.5.2.42 3.52.4.3 3.52.4.4
33.2.5.1 3.5.23.2 3.5.2.53 ' 3.5.2.5.4 3.52.6.1 3.52.6.2 3.52.63, 3.52.6.4
- 33.2.7.1 3.52.7.2 3.5.2.73 3.5.2.7.4 3.52.8.1 3.5.2.82 3.5.2.83 ,3.52.8.4.
3.5.3.1.I 3.5.3.12 . 3.53.1.3 3.5.3.14 3.53.2/1 3.5.3.22 3.5.3.23 3.5.32.4
33.3.3,1 3.5.33.2 z3.5.33.3' 3.53.3.4 3.5.34.1 3.5,3.42, 3.53.4.3 3.53.4.4
'3.53.5.1 3.533.2 3.53.53 3.53.5.4 33.3.6.1 3,5.3.62 3.5.3.63 3.53.6.4
33.3.7.1 3.53.7.2 ,3.5.3.73 3.53.7.4 '3.53.8.1 3.5.3.82 3.5.3/83 3.53.8.4
3.54.1.1 33.4.1.2 , 3.5.4:13 3.5,4.1.4 33.4.2.1 3.5.4.22 3.5.4.23 3.5,42.4
3.54.3.1 3.54.3.2 3.5.-4.3.3 3.5.43:4 3.5.44.1 3.5.4.42. 3.5.4.43 3.54.4.4
: 3.5.43.1 ' 33.4.5.2 3.5.4.53 3-5.4.5.4 33.4.6.1 , 3.5.4.62, 3.5.4.63 3.5.4.64
33.4.7.1, 3.54.7.2 3.5.4.73 33.4.7.4 33.4.8.1 3.5.4.82 3,5.4.83 3.54.8.4
3.6.1.1.1 3.6.1.1.2 3.6.1/13 3.6.1,1.4, 3.6.1.2.1 3,6.1.2.2 3.6.1.23 3.6.1.24
3.6.1.3.1 3.6.1.3.2) 3:6.13.3 3.6.1.34 3.6.1.4.1 3.6.1.42 3.6.14.3 3.6.1.44
3.6.13.1 3.6.13.2 3.6.1,53 3.6.13.4 3.6.1.6:1 3:6.1.62 3.6.1.6.3 3.6.1,64
3.6.1.7.1 3.6,1.7.2 3.6.1.73 3,6.1.7.4 3.6.1.8.1 3.6.1.82 -3.6.1.83 3.6.1.84
3,6.2.1.1 ' 3,6.2.1.2 3.6.2.13 3.6.2.1.4 3.6.2.2.1 3.6.22.2 3.62.2.3 3.62.2.4·
3.6,2.3.1 3,6.23.2 3.6.23.3 3.6.23.4 3.6.2.4.1 3.6.24.2 3.6.2.43 3.6.24.4-
3.6.23.1 3.62.5.2 3.6.2.53 3.6.23.4 3.62.6.1 3.62.6.2 3.62.6.3 3.62.6.4
3.6.2.7.1 3.6.2.7.2 3.6.2.73 3.6.2.7.4 3.6.2.8.1 3.62.8.2. 3.6.2.83 3.6.2.84
3.63.1.1 3.63.1.2 3.6.3.1.3 3.6.3.14 3.6.32.1 3.63.2.2 3.6.3.23 3.63.2.4
3.63.3.1 3.6.33.2 3.6.3.33 3.6.33.4 3,6.34.1 3.63.4.2 3.63-4.3 3.63.4.4
3.63.3.· 1 3,63.5.2 3.6.3.53 3.63.5.4. 3.63.6.1 3.63.6.2 3-.63.63 3.63.6.4
3.63.7.1 3.63.7.2 3.6.3.73 3.63.7.4 3.63.8.1 3.63.8.2 3.6.3.83 3.63.8.4,
3.6.4.1.1 3.6.4.1.2 3.6.4.13 3.6.4.I.4· 3.6.4.2.1 3.6.42.2 3.64,2.3 3.64.2.4
3.6.43.1 3.64.3.2 ' 3.6.4.33 3.64.3.4 3.6.4.4..1 : 3.64.4.2 3.64.4.3 3.64.4.4
3164.5 3 3.6.43.2 3.64.5.3 3.6.43.4 3.6.4.6.1 3.6.4,62 3.64,63. 3.6.4.64
3/6:4,7.1 3.6.4.7.2 3.6.4.73 3.6.4.7,4 3.6.4.8.1 3.64.8.2 3.64.8.3 3.6.4.84
3.7.1.1.1 3.7.1.1.2 3.7.1.13 3.7.1.1.4 3.7.12.1 3.7.12.2 3.7.12.3 3.7.1.2.4
3.7.13.1 3.7.13.2 3.7.1.33 3.7.1.34 3,7.1.4,1 ,3.7.14.2 3.7.14.3 3.7.14.4
3.7.13.1 3.7.1.52 - 3.7.1.53 3.7.13:4 3.7.1.6.1 3.7.1,62 3.7.1.63 3.7.1.64
3.7.1.7.1 3.7.1.7.2 3.7.1.73 .3.7.1.7.4 3.7.1,8.1 3.7.1.82 3.7.Ϊ.8.3 3.7.1.84
3.7.2.1.1 3.7.2.1.2 3.7.2.13 3.7.2.1.4 3.7.22,1 3.7.2.22 3.7.2.23 3.72.2.4.
3.7.23,1 3.7.23.2 3.7.23.3 3.7.23,4 3.72.4.1 3.7.2.42 3.72.4.3 3.72.4.4
3.7.23.1 3.7.23.2 3.7.2.53 3.7.2.54 3.72.6.1 3.72.6.2 3.72.6.3 3.7.2.64 .
3.7.2.7..1 3.7.2.7.2 3.7.2.73 3.7.2.7.4 3.72.8.1 3,7.2.82 3.72.8.3 3.72.84
3.73.1.1 3.73.1.2 3:7.3.13; 3.7.3.14 3.73.2.1 3.73.2.2 3.73.2.3 3.7.324
3.7.33·. 1 3.7.33.2 3.7.3.33 3.73.3.4 3.7.34.1 3.7.34.2 3,73.4.3 3.73.4.4
3.73.5.1 3.73.5.2 3.7.3.53 . 3.73.5.4 3.73.6.1 3.7.3.62 3.7.3.63 3.7.3.64
3.73.7.1 3.73.7.2 3.7,3.73 3.73.7.4 3/7.3.8.I 3.7.3.82 3.7.3.83 3.73.8.4
3.7.4.1.1 3.7.4.1.2 3.7.4.13 3.7.4.1.4 3.7.42.1 3.74.2.2 3.7.42.3 3.7.42.4
3.7.43.1 3.7.43.2 3.7.4.33 3.7.43.4 3.7.4.4.1 · 3.7.4.42 3.7.4.43' 3.7.4.44
3.7.43.1 3.74.5.2 3.74.5.3 3.7.4.54 3.7.4.6.1 . 3.74.6.2 3.74.6.3 3.7.4.64
3.7.4.7.1 3.7.4.7.2 3.7.4.73 3.7.4.7.4 3.7.4.8.1 3.74.8.2 3.74.8.3 3.74.8.4
121
Tabulka 3 - pokračování . .
3.8.1.1.1 3.8,1)12 3.8.1.1.3 3.8,1.1.4 3.8.1.2.1 3.8.1.2.2 3,8.1.2.3 3.8.1.24
3.8.1.3.1. 3.8.1.3,2 3.8.1.3.3 3.8.1.3.4 3.8.1.4.1 3.8.1.4.2 3.8.1.4.3 3 8 1 44
3.8.1.5.1 3.8.1.5.2 3.8.1.5.3 3.8.1.5.4 3.8.1.6.1 3.8.1.6.2 3 8 1 6 3 3 8 1 64
3.8.1.7,1 3.8.1.7)2 3.8.1.7.3 3.8.1.7.4 3.8.1.8.1 3.8.1.8.2 3.8.1.8.3 3.8.1.84
3.8.2.1.1 3:8.2.1.2 3.8.2,1.3 3.8.2.14 3.8.2.2.1 3.8.2.2.2 3.8.2.2.3 3.8.2.24· .3.8.2.3.1 3.8.2.3.2 3-8.2.3.3 3.8.2.34 3:8.24.1 3.8.24.2. 3.8.24.3 3.8.24.4
3.8.2.5.1 3.8.2.5.2 3.8.2.5.3 3.8.2.54 3.8.2.6.1 3.8.2.6 2 3 8 ^63 3 8 ?64
3.8.2.7.1 3.8.2.7.2 3.8.2.7.3 3.82.7.4.5.82.8.1 3.8.2.8.2 ' 3.8.2.8 3 3 8^8 4
3.8.3.1,1 3.8.3.1.2 3.8.371.3 3.8.3.1)4 3.8.32.1 3.8.3.2.2 3.8.3.2.3 3.8.324
3.8.3.3.1 3.8.3.32 3.8.3.3,3 3.8.3.34 3,8.34.1 3.8.34.2 5.8.3 4 3 3 8 3 4 4
3.8.3:5.1: 3.8.3.52 3.8.3.5.3 3.8.3.54 3.8.3,6.1: 3.8.3.62 5.8)3.65'5.85.6.4
3.8.3.7.1 3.8.3.72 3.8.3.7.3 3,8.3,74 3.8.3.8.1 3.8.3,82 3.8.3.8.3 3.8.3.84
3.84.1.1 3.8.4.12 3.84.1.3 3.84.1.4 3.8.42.1 3.84.2.2 3.8.42.3 3.8.4.24
3.84.3.1 3.8.4.32 3.84.3,3 3.8.4.34 3.8.44.1 3.84.4.2 3.8.44.3 3.8.4.44
3.84.5.1/. 3.84.5.2 3.84.5.3 3.84.5.4 3.84.6.1 3.8.4.62, 3.84.6.3 3.8.4.64
3.84.7.1 3.8.4.72 3.84.7.3 3.8.4.74 ·. 3.84,8.1 . 3.84.8.2 3.84.8.3 3.84.8)4
4.1.,1.1.1 4.1.1.12 4.1.1.1.3 4.1.1.14 4.1.12.1 4.1)12.2 4.1,12.3 4.1.12.4
4.1.1.3.1 4.1.1.32 4.1.1.3.3 4.1.1.34 4.1,14.1. 4.1.1.4.2 4.1.1.4.3 4.1.1.44
4.1.1.5.1 4.1.1.52 4.1.1.5.3 4.1.1.54 4:1.1.6,1 · 4.1)1.6.2 4.1.1.6.3 4.1.1.64
4.1.1.7,1 4.1.1.72 4.1,1.7.3 4.1.1.74. 4.1.1.8.1 4.1.1.82 4.1.1.8.3 .4.1.1.84
4.12.1.1 4.1.2.12, 4.12.1.3 4.1.2.14.4.1.22.1 4.1.22.2 4.12.2.3 4.1.22.4
4.12.3.1 4.1.2.32 4.1.2.3.3 4.1.2.34 4.12.4.1 4.1.2.42 4.1.24.3 4.1 2 44
4.12.5.1 4.1.2.52 4.12.5.3 4.12.5.4 4.12.6.1 4.12.6.2 4.12.6.3 4.1.2.64
4.12.7.1 ,4.12.7.2 41.2.7.3 4.1.2,7.4.4.12)8.1·. 4.12.82 4.12.8.3 4.12.8.4 , 4.1.3.1-.1: 4.1.3.12 4.1:3.1.3 4.1.3.14 4.1.3.2-.T 4.1.3.22 4.1.32.3 4.1)32.4
41.3.3.1 4.1.3.32 4.1.3.3.3 4.1.3.34 41.34.1 4.1,3.42 4.1.3.43 41.3.4.4
41.3.5,1 4.1.3.52 41.3.5.3/ 4.1.3.54 413.6.Γ 4.1.3.62 41.3,6,3 41.3.6.4
4.1.3.7.1 4.1.3.72 4.1.3.7.3. 4.1.3.74 4.1,3.8-1 41.3.82 4.1.3.8.3 4.1.3.84
4./.,4.1.4.1.1 41.4,1.2 4:14.1.3 4.14.1.4 4.1.42.1 .4.1.4,22 4)14.2.3' 4.1.4.24
4.14.3.1 4.1.4.32 4.14.3.3 4,1.4,34 4.14.4:1 4.14.4.2 4.1.4.43 4.1.4.4.4 : 4.14.5.1 4.1.4.52 4.14.5.3 4.1.4.54 4,14.6.1 4.1.4.62 4·. 14.6.3' 4:1.4.6.4 _ 4.1:4.7.1 4.1.4.72 4.14.7.3 4.1.4.74 4.14.8.1 4.1.4.82 4.14.8.3 4.1.4.84
42)1.1.1 4.2.1.12 42.1.1.3 42.1.1.4 42.1.2.1 4.2.12.2 4.2.12.3 4.2.124
42.1.3.1 4.2.1.32 4.2.1.3,3.42.1.34 42.1.4.1 4.2.1.42 42.1.4.3 4.2.14.4
42.1,5.1 42.1.5.2 .42/1.5.3 42.1.5.4 4.2.1.6.1 42.1.6.2 42.1.6.3 4.2.1.64
42.1,7.1 4.2.1.72 42.1:7.3 42.1.7.4 42.1.8.1 42.1:8.2.4.2.1.8.3 42.1.8.4
.. 4.22.1.1 4.2.2.12 422,1.3 4.22.1.4 4.22.2.1 4.2.2.2.2 4.22.2.3 4.2.22.4 . 4.22.3.1 4,2.2.32 4.22.3.3 4.2.2.34 4.2.24.1 4.2.2.42 4.2.24.3 4 2 244
4.22.5.1' 4.2.2)52 4.22.5.3 4.22.5.4 42.2.6.1 4.2.2.62 4.22.6.3 42464
4.22.7.1 42.2.7.2 4.22.7.3 4.2.2.74 4.22.8.1' 4.2.2.-8.2 4.22.8.3 422.84
42.3.1.1 4.2.3.12 42.3.1.3 4,2.3.14 4.2.32.1 4.2.32.2 4.2.32.3 42.3)2.4
4,2.3.3,1 42.3.3,2 .42.3.3.3, 4.2.3.34 42.3.4)1 4.2.3.42 4.25.4.3 4.2.3.44
42.3.5.1 4.2.3.52 42.3.5.3 4.23,54 42.3.6.1 4.2.3.62 42.3.6.3 4.2.3,64
42.3.7.1 42.3.7.2 42.3.7,3 42.3.7.4 42.3.8.1 4.2.5.82 42.3.8.3 4.2.3.84
4.2.4.1.1 4.2.4.12 4.24.1.3 4.2.4.14 4.2.42.1.4.2.4.22 4.2.4.25 4.24.2.4
4.2.45.1 4.2.45.2 4.2.4.35 4.2.4.34 4.24.4.1 4.2.4.42 42.4.4.3 42.4.4.4
122
Tabulka 3 - pokračování
4.2.4.5.1
4.2.4.7.Γ
4.3.1.1.1
4.3.1.3.1 . 4.3.1.5.1
4.3.1.7.1
4.33.1(1
4.3.2.3.1.
' 4.3.2.5.1
4.3.2.7.1
43.3.1.1
4.3.3.3.1
4(33.5.1
4.3.3- 7.1
4.3.4.1.1
4.3.4. 3.Γ
4(3.4.5.1
4.3.4.7.1
4.4.1.1.1.
'4.4.1.3.1
4.4.1.5.1.,
4.4.1,7.1
4.4.2.1(1 '4.43.3.1 . 4:4:2.5.1
4.43.7.1
4.4.3.1.1
4.43.3.1 .(4.43(5.1
4.43.7.1
4.4.4.1.1
4.4.4.3.1
4.4.4.5.14.4.4.7.1
4.5.1.1.1
4.5.1.3d
4.5,1.5(1
4.5.1.7.1
4.5.2.1.1
4.5.2.3.1
4.5(2.5.1
4.5.2.7.1
4.5.3.1.1
4.53,3.1
4.5.3.5.1
4.5.3.7.1
4.2.4.5.2
4.2.4.7.2
4.3.1.1.2
4.3.1.3.2
4.3.1.5.2
4.3.1.7.2
4.3.2.1.2
4.3.2.3.2
4.3.2.5.2
4.3.2.7.2
433.1.2
4.3.3-.3.2
4.3.3(5.2'
4.3.3,7.2
4.3.4.1.2
4.3.4.3.2
4.3.4.5.2
4.3.4.7.2
4.4.1.1.2
4.4.1.3.2
4.4.1.5.2
4(4.1.7.2
4.4.2.1.2
4.4.2.3.2
4.4.2.5.2
4.4.2.7.2
4.4.3.1.2
4,4.3.3.2
4.43.5.2
4.43.7.2
4.4.4.1.2
4.4.43.2
4.4.4.5.2
4.4.4.7.2
4.5.1.1.2
4.5.13.2.
4.5.1.5.2
4.5.1.7.2
4.5.2.1,2
4,5.23.2 '
4.5.2.5.2
4.5.2.7.2,
4.53.1.2
4.53.3,2
4.53.5.2
4.53.7.2
4.2(4.53
4.2.4.73
4.3.1.13
4.3.13.3
43.1.5.3
4.3.1.73
4.3.2,13
4(3.23.3
4.33.5.3
4.3.2.73
43.3.13
4.333.3
43.3.5.3
4.3.3'73
43.4.1.3
4.3.4.33
4.3.433
4.3.4.73
4.4.í. 1.3
4.4.13.3
4.4.1.53 • 4.4.1.73
4.4,2.13
4.43.3.3
4.4.2.53 . 4.4.2.73 ' 4.4.3.13
4.4.3.33
4.4.3.53
4.4.3.73
4.4.4.13
4.4.4.33
4.4.4.53
4.4.4.73
4.5.1.1.3
4.5.13.3
4.5.1(53
4.5.1.73.
4.5.2.13
4.5.2.33
4.5.2.53
4,5.2.73.
4.53.13
4.5(33.3
4.53.5.3
4.5.3.73
4.2.4.5.4
4.2.4.7.4
43.1.1.4
4.3.13.4
43.1.5(4
43.1.7.4
43.2.1.4
4.3.23.4.
' 43.2.5.4
4.33.7.4
4.33.1.4.
4.3.33.4
4.33.5.4
4.33.7.4
43.4.1.4
43,4.3.4·
43.4.5.4
43.4.7.4
4.4.13.4
4.4.1.3.4
4.4,1.5.4
4.43.7.4
4.43.1.4
4.4.23.4
4.4.2.5,4
4:4.2.7,4
4.4.33.4
4.4.33.4
4.43.5.4
4.43.7.44.4.4.1.4
4.4.43.4
4.4.4.5.4
4:4.4.7.4
4.5.1.1.4
4.5.13,4
4.53.5.4'
4.53.7.4
4.5.23.4
4.5.23.4
4.53.5.4
4.5.2.7.4
4.5.3.1..4
4.5.33.4
4.5,3.5.4
4.53.7:4
4.2,4.63
43.4.8.1
4.3.1:23
4.3.1,43
4.3.1.6.1
43.1.8,1 43.2.2.1
43.2.4.1.
4.3.2.63
4.3.2.83
4.33.2.1
4.33.4.1
43.3.6.1
4.3,3(83
4.3.4.23
4.3.4.43.
4.3.4.63
4.3.4.83
4.4.1.23
4.4.1.43
4.4.1.63
4.4.1.83
4.4.2(23 . 4.4.2.43
4.43.6.1
4,4.2.83
4.4,3.23 4(4.3.4.1
4.43.6.1
4.43.8.14.4.4.23
4.4,4.43
0.4.4.6.1
4.4.4.83
4.53.2.1
4.5.1.43
4.53.6.1
4.5.1.83
4.5.2.23
4.5.2.43
4.5.2.63
4.5.2:83
4.5.33.Γ
4.53.4.14.53.6.1
4.53.8.1
4.2.4,6.2
4.2.4.8.2
4.33,2.2
4.33.4.2 . 43,1.6.2
4.33.8.2
43.2.2.2
4.3.2.43
43.2:6.2
43.2.8.2
4.33.2.2
4.33.4.2
43.3.6.2
4.33,8.2
43.4.2,2'
43:4.4.2
43.4.6.2,
43.4.8.2
4.4.13.2
4.43.4.2
4.43.6.2
4.43.8.2
4.4.2.2.2
4.4.2.43
4.4.2.63
4.43.8.2
4.43.2.2
4.4.3.43
4.4.3.63
4.43.8.2
4.4(4.23
4.4(4.43
4.4.4.63
4.4.43.2
4.5.1.23'
43.1.4.2
4.5.1.63
4.53.8.2
4.5.2.23
4.53.4.2
4.5.2.63
43.2.8.2
4.5.3.23 .
4.53.4.2
4.5.3.63
4.53.8.2
4.2.4.63 '43.4.8.3 43.1.2.3
4.33.4.3 4.3.1.63
4.3.1.83 4.3.2.23 4.33.4.3 4.33.6.3
4.3.2.83 4(33.2.3
43.3.4.3 4.3.3.63
43.3.8.3 .4.3.4.23
4.3.4.43
4.3.4.63 4.3.4.83
4.4.13.3 4.4,1.43
4.4.1.63 4.4.1.83 4.4.23.3 4.4.2.43
4.4.2.63 4.4.2.83 4.43.2.3
4.4.3.43
4.43.6.3 4.43.8.3
4.4.43.3
4.4.4.43
4.4.4.63
4.4.4.83 4.5.13.3
4.5.1.43
4.5.1.63
4.5.1.83 4.5.23.34.5.2.43
4.5.2.63 4.5.2.83
4.53.2.3
4.5.3.43
4.53.6.3
4.5.3.83
43,4.6.4
43.4.8.4
4.3.I.2.4
43.1.4.4
43.1.6.4
43.1,8.4
4.3.2.24
43.2.4.4
4.33.6,4
4.33.8.4
43.3.2:4
433,4.4
4.33.6.4
4.33.8.4
43.4.2.4
43.4,4.4
43.4.6.4
43.4.8.4
4.4.13.4
4.4.1.4.4
4.4.1.6.4 ,4.4.1.8.4
4.4.23.4
4.43.4.4
4.43.6.4
4,43.8.4
4.4.33.4
4.43.4(4.
4.43,6.4
4.43,8.4 /
4.4.43.4
4.4.4.4.4
4.4:4.6.4 :
4.4.4.8.4
4.5.13.4'
4.5(1.4.4
4.5.1.6.4
4.5.1.8.4
4.53.2.4
4.53.4.4
4.53.6.4 '
4.53.8.4 ·.
4.5.33.4
4.53:4.4
4.53.6.4
4.5,3.8.4
123
Tabulka 3 - pokračování
4.5.4.1.1 4.5.4.3.I 4.5.47,1 4.5.4.7:1 4.6.1.1.1 4.6.17.1
4.6.1.5.1 .4.6.1.7.1 4.6.2.1.1 4.6.2.3.1 4.6.2.5.1 4.6.2.7.1 4.6.3..1.1 4.6.3.3.1 4..6.3.5.1 4.6.3.7.1 ,, 4.6.4.1.1 4.6.4.3.1 4.6.4)5.1 4.6.4.7.1 4.7.1.1.1 4.7.1.3.1 4.7.1.5.1
- 4.7.1.7.1 '.· 4.7.2.1.1 ’ 4.7.2.3.1
4.7.2.5.1 . 4..7.2.7.1
:.3 47.3.1.1 4.7.3.3.1 4.7.3.5.1 4.7.3.7.I 4.7.4.1.1 .4.7,47.1
4.7.4.5.1
4.7.4.7.1 4.8.1.1.1 4.8.1.3.1 4.8.I.5.1 4.8.1.7.1 4.8.2.1.1 4.8.2.3.1 4.8.2.5.1 4.8.2.7.1 . 4.8.3.1.í
4.8.3.3.1
4.5.4.1.2 4.5.4.3.2 4.5.4.57 4.5.4.7.2
4.6.1.1.2 4.6.1.3.2 : 4.6.1.5.2 4.6.1.7.2 4.6.2.1.2 4.6.2.3.2 4.67.5.2 4.6.7.77 4.6.3.1.2 4.67.3.2 4.6.3.5.2 4.6.3.7.2 4.6.4.1.2 4.6.4.32 4.6.4.5.2 4.6.4.7.2 4.7.1.1.2
4.7.1.3.2 4)7.1.5.2
47.1.7.2 '47.2:1.2
47.2.3.2 4.77.5.7
4.7.27.2 47.3.1.2
47.3.3.2
47.3.5.2 4.7.3.77,
4.7.4.1.2 . 47.4.3.2 47.4.5.2 4.7.47.2
4.8.1.1.2 4.8.1.3.2
4.8.1.5.2 . 4.8.17.2 4.8.2.1.2
4.8.2.3.2 4.8.2.5.2
4.8.27.2
4.8.3.1.2
4.8.3.3.2
4.5.4.1.3
4.5.47.3
4.5.4.5.3
4.5.47.3
4.6.1.1.3
4.6,1-.3.3
4.6.1.5.3
4.6.1.7.-3
4.6.2.1.3
4.6.2.3.3
4.6.2.5.3
4.6.2.77
4.6,3.1.3
4.6.3.3.3
4.6.3.5.3
4.6.37.3
4:6.4.1.3
4.6.47.3
4.6.4.5.3
4.6.47.3
4.7.1.17.
47)1.3.3
4.7.1.57'
4.7.17.3
47.2.1.3
4.7.27.3
47.2.5.3
4.7.27.3.
47.3.1.3
47.3.3.3
47.3.5.3
4.7.37.3
47.4.1.3
47.4.3.3
4.7.47.3
4.7.47.3
4,8.1.1.3
4.8.1.3.3
4.8.1.5.3
4.8.17.3
4.8.2)1.3
4.8.2.-3.3
4.8.2.5.3
4.8.2.77
4.8,3.1.3
4.8.3.3.3
4.5,4.1.44.5.4.3)4
4.5.4.5.4 . 4.5.47.4
4.6.1.1.4
4.6.1.3.4
4.6.1)5.4
4.6.1.7.4
4.6.2.1.4
4.6.2.3.4
4.6.2.5.4
4.6.2)7.4
4.6.3.1.4
4.6.37.4
4.6.3.5.4
4.6.37.4
4.6.4.1.4
4.6.4.3.4
4.6.4,5.4
4.6.47.4
47.1.1.4
47.1.3.4
47.1.5.4
4.7.17.4
47.2.1.4
47.2.3:4
47.2.5.4
4.7.27.4
4.77.1.4
47.3.3.4,
47.3.5.4
4.7.37.4
47.4.1,4
47.4.3.4
47.4.5.4
4.7.47.4
4.8.1.1.4'
4.8,1.3.4
4.8.1.5.4
4.8.17.4
4.8.2.1.4
4.8.2.3.4
4.8.2.5.4
4.8.27.4
4.8.3.1.4
4.8.3.3.4
4.5.4.2.1
4.5,4.4.1
4.5.4.6.1
4.5.4.8.1
4.6.1.2.1
4.6.1.4.1
4.6.1.6.1
4.6.1.8.1
4.6.2.2,1 4.6:2.4.1 4.6.2.6.I 4.6.2.8.1 4.6.3.2.1 4.6.3.4.1 4.6.3.6.1 4.6.3.8.1 4.6.47.1 4.6A4.1 4.6.4.6.1 4.6.4.8.1 47.1.2.1 .47.1.4.1 47.1.6.1, 47.1.8.1
-4.7.27.1
47.2.4.1
47.2.6.1·
4)7.2.8,1
47.3.2.1.
47.3.4.1
47.3.6.1
47.3.8.1
47.4.2.1
47.4.4.1
47.4.6.1 ,
47.4)8.1
4.8.1.2.1.
4.8.1.4.1
4.8.1.6.1
4.8.1.8.1
4.8.2.2.1
4.8.2.4.1
4.8.2.6.1
4.8.2.8.1
4.8.3.2.1
4.8.3.4.1
4.5.47.3 4.5.4.4.3 4.5)4.6.3 4.5.4.8.3 4.6.17.3 4.6.1.4.3 4.6.1.6.3 4.6.1.8.3
4.6.27.3, 4.67.4.3 4.67.6.3
4.67.8.3
4.6.37.3 4.6.3.47 4.67.6.3 4.6.3.87
4.6.4.27
4.6.4.47 4.6.4.67 4.6.4.87 47.1.2.3
47.1,4.3
4.7.1.67 4'7.17.3 4.77.2.3 4.7.2.47 ' 4.7.2.67 4.77.8.3 ' 4.77.2.3 4.7.3.47
47.3.6.3
4.7.3.87 4.7.4.27' 4.7.4.47
4.7.4.67
47.4.8.3 4.8.17.3 4.8.1.47
4.8.1)67 4.8.1.87,4.8.27.3
4.8.7.47
4.8.2.67
4.87.8.3
4.8.3.27
4.87.4.3
4.5.4.2.2
4.5.4.4.2
4.5.4.6.2
4.5-.4.8.2 .4.6.1.2.2
4.6.1.4.2
4.6.1.67
4.6.1.8.2
4.6.2.2.2
4.67.4.2
4.6.2.6.2
4.6.2.8,2
4.6.3.2.2
4.6.3.4.2
4.6.3.67
4.6.3.8.2
4.6.4.2.2
4.6.4.4.2
4,6.4.6.2
4.6.4.8.2
47.1.2.2
4.7.1-.4.2
47.1.6.2
47.1.8.2
4.7-.2.2.247.2.4.2
47.2.6.2
4)7.2.8.2
47.3.2.2
47.3.4.2
47.3.6.2
47.3.8.2
47.4.2.2
47.4.4.2 , 4.7.4/67.
47.4.8.2
4.8.1.2.2
4.8.1.4.2
4.8.1.6.2
4.8.1.8.2
4.8.2.2.2
4.8.2.4.2
4,8.2.67
4.87.8,2
4.8.3.27
4.8.3.47
4.5.47,4
4.5.4.4.4
4.5.4.6.4
4.5.4.8.4
4.6.17.4
4.6,1.4.4
4.6.1.6.4
4.6.1.8.4
4.6.27.4
4.67.4.4
4.67.6.4
4.67.8.4
4.6.37.4
4.67.4.4
4.67.6.4
4.67.8.4
4.6.47.4
4.6.4.4.4
4.6.4.6.4
4.6.4..8.4
4.7.17.4,
47.1.4.4
47.1.6.4
47.1.8.4
4.77.2.4
4.77.4.4
4.77.6.4
47.2.8.4
4.7.37.4
4.77.4.4
4.77.6.4
4.77.8.4
4.7.47)4
47.4.4.4
47.4.6.4
47.4.8.4
4.8.17.4
4.8,1.4.4
4.8.1.6.4
4.8.1.8.4
4.8.27.4
4.87.4.4
4.87.6.4
4.87.8.4
4.87.2.4
4.87.4.4
12'4
Tabulka 3. - pokračování
.· 4.8.3Ó.1 4.8.3.5.2 4,8.3.5.3. 4.8.3.5.4 4.83.6.1 4.83.6.2 4.83.6.3 4.8.3.6.4
4.8.3.7.1 4.8.3.7.2 4.8.3.7.3 .4.83.7.4 4.8.3,84 4.83.8)2 4,8.3.83 4.83,8.4
4.8.4.1.1 4.8.4.1.2 4.8.4.1,3 4.8.44.4 4.8.4.24 , 4.8.4,2.2 4.8)4.23 4.8.4.2.4
'4.8.4.3.1 4.8.4.3.2 4.8.4,3.3 4.8.43.4 4.814.44 4.8.4.4.2 4)8.4.43 4.8.4.4.4
4.8.4.5.1 4.84.5.2 4.8:4.5.3 4.8.4.54 4.8.4.64 . 4.8.4.6.2 4.8.4.63 4.8.4.6.4
‘4.8.4.74 . 4.8.4.7.2 4.8.4.7:3 4.8.4.7.4 4.8.4.84 4.8.4.8.2 4.8.4.83 4.8.4.8.4
5.1.1.1.j 5.1.1.1,2 - 5.1.14.3 5444.4 5,14.2.1 - 54.1.2.2 5.14.2.3. 5.14.2.4
5.1.1.3.1 5.1.1.3.2 5.14.3.3 5.14.3.4 5.1,1.44 5)14.4.2 5.14.4.3 54.1.4.4
5.1.1.5.1 5.1.1.5.2 5.14.5.3 5.14.5.4 5.14.6.1 5.14.6.2 54,1.6.3. 54.1.6.4
5.1.1.7.1 5.1,1.7.2 5.14.7.3 544.7.4 5.1.1.84 5.14.8.2 5.14.8.3 5'44.8.4
5.1.2.1.1 5.1.2.1.2. 5.1.24.3 54,2.1.4 5.4.2.24 54.2.2.2 54.2.2.3 54.2.2.4
5.1.2.3.1 5.1.2.3,2 54.2.3.3 54.2.3.4 54.2.4.1 54.2.4.2 5,1.2.4.3’ .54.2.4.4
)5.1.2.5.1 5.1.2.5.2 54.2.5.3 54.2,5.4 5.1.2.64 : 54.2.6.2 .54.2.6.3 54.2.6.4
5.1.2.7.1 5.1.2.7.2 54.2.7.3 '54.2.7.4 5.1.2.84 54.2.8.2 54.2,8.3 54)2.8.4
5.1.3.1.4 5.1.3.1.2 5.1.34.3 5.13.1.4 543.24 54.3)2.2 54.3.2.3 54.3.2.4,
5.1.3.34 . 54.3.3.2: 54:3.3.3 54.3.3.4' 5.1.3.44 54.3.4.2 54.3.4.3 54,3.4.4
5.1.3.5.1 5.1.3.5.2 54.3.5.3 54.3.5.4 5.1.3.64 54.3.6.2 5.1.3.6.3 54.3.6.4
5.1.3.7.1 5.1.3.7.2 54.3.7.3 54,3.7.4 5.1.3.8.1 54.3.8.2 .54.3.8.3 .54.3.8.4-
54.4.1.1' 5.1.4.1.2 54.4.1.3 5.1.44.4 5.1.4.24- 54.4.2.2 54.4.2.3 54.4.2.4
.5.1.4.3.1. 5.1.4.3.2 54.4.3.3 54.4.3.4 54.4.4.1 54.4.4.2 54.4.4.3 54.4.4.4
5..1.4.5.1 54.4.5.2 54.4.5.3 5.1.4.5.4 5.1.4.64 54.4.6.2 5.1.4.63 54.4.6.4
5.1.4.7.1. 5)1.4)7.2 54.4.7.3 54.4.7.4 5.1.4.84 54.4.8.2 54.4.8.3- 54.4.8.4
5.2.1-44 5.2.14.2 5.2.14.3 5.2.14.4 5.2.1.24) 5.24.2.2 5.24.2.3 5.24.2.4
5.2.1.3.1 '5.2.1.3.2 5.24.3.3 5.24.3,4 5.2.1.44 5.24.4.2 5.24.4.3 5.24.4.4
5.2.1.5'. 1 5.24.5.2 5.2.1.5.3 5,2,1.5.4. .5,24.64 5.24.6.2. 5.24.6.3 5.24.6.4·
, 5.2.1.7.1 5.24.7.2 5.24.7.3 5.24,7.4 5.2.1.84 ,5.24.8.2 5.24.8.3 5.2.118.4
5.2.2.14 5.2.24.2 5.2.24.3 5.2.2.1.4 5.2.2.24 .5.2.2.2.2 5.2.2.2.3 5.2.2.2.4
.,.5.2.2.3.1 5.2.2.3.2 5.2.23.3 5.2.23.4 5.2:2.44 5.2.2,4.2 5.2)2.4.3 5.2.2.4.4
1. 5.2.2.5.1 5.2.2.5.2 5.2.2.15.3. 5-.2.2.5.4 5.2.2.64 5.2,2.6.2 5.2.2.63 5.2.2.6.4
5.2.2.7.1. 5.2.2.7.2 5.2.2.7.3 5.2.2.7.4 5.2.2.84. 5.2.2.8,2 5.2.2)83 5.2.2.8.4
5.2.3.1.1. 5.2.34.2 5.2.34.3 5.2.3 1.4 5.23.2.1 5.2.3.2.2 5.23.2.3 5.23.2.4
'5.2.3.34 - 5.2.3.32 5.2.33.3 5.2.3.3.4 5.2.3.44 5.2.3.4.2 5.23,4.3 5.2.3.4.4'
5.2.3.5.1 5.23.5.2 5.2.3.53 5.23.5.4 5.2.3.64 5.23.6.2 5.23:6.3 5.23.6.4
5.2.3.7.1 5.2.3.7.2 5,2.3.73. 5.23.7.4' 5.23.8)1 5.23.8.2 5.23.8.3' 5.23,8.4
5.2.4.1.1 5.2.44.2 5.2.44.3 5.2.44.4 5.2,4.24 . 5.2.4.2.2 5.2,4.2.3 5.2.4.2.4
5.2.4.3.1 5.2.4.3.2 '5.2.4.33 5.2.43.4 5.2,4.44 5.2.4.4.2 5.2:4.43 5.2.4.4.4
. 5.2.4.5.1 5.2.4.5.2 5.2.4.5.3 5.2.4.5.4 5.2,4.64 5.2.4.6.2 5.214.6.3 5)2.4.6.4
5.2.4.7.1 5.2.4.7.2 5.2.4.73 5.2.4.7.4 5.2.4.84 ~ -5.2.4.8.2 5.2.4)83 . 5.2.4.8.4'
5.3.1.1.1 '5.34.1.2 •5.34.1.3 5.3.14.4 5.3.1.24 -5.34,2.2 53.1.2.3 5.34.2.4
5.3.1.3.1 5.34.3.2 5.3.13.3 53.1.3.4 5.3.1.44 . >5.34.4.2 ' 5.34.4.3 534.4.4
5.3.1.5.1 5.34.5.2 5.34.5.3 53.1.5.4 5.34.6.1 5.34,6.2 5.34.6.3 5.34.6.4
5.3,1,7.1. 5.34.7.2. 5.34.7.3 5.34.7.4 5.34.8.1 53)1.8.2 5.34.8.3 5.34.8.4
5.3.2.1.1' 5.3.24.2 5.3.24.3 5.3.24.4 5.3,2.24 53:2.2,2 53.2.2.3 53.2.2.4
5.3.2.34 5.3.2.3.2 53.2.3.3 5.3.23.4 5.3)2.44 53.2.4.2 53.2.4.3 53.2.4.4
5.3.2.5.1 5.3.2.5.2 5.3.2.53 53.2.5.4 5.3.2.64 53.2.6.2 5.3.2.6.3 53.2.6.4
5.3.2.7.1 5.3.2.7.2 53.2.7.3 53.2.7.4 5.3.2.84 5.3-.2.8.2 5.3.2.83 53.2.8.4
125
Tabulka 3 - pokračování , ' .
5.3.3.1.1 5.3.3.1.2 5.3.3.1.3 5.3.3.1.4 5.3.3.2.1 5.3.3.2.2 5.3.3.2.3 5.3.3 2 4
5.3.3.3.1 5.3.3.3.2 ,5.3.3.3.3/5.3.3.3.4 5.3.3.4.1 5.3.3.4.2 5.3.3.4.3 5.3.3.4.4 5-3.3.5.! 5..3.3.5.2 5.3.3,5.3 5.3.3.5.4 5.3.3.6.1 5.3.3.6.2 5.3 3.6.3 5.3.3.6.4
5.J.J.7.1 5.3.3.7,2 5.3.3.7.3 5.3-.3.7.4 5.3.3.8,1 5.3.3.8.2 5.3.3.8.3 5.3.3.8 4
5.j.4.1.1 5.j.4.1.2 5.3.4.1,3 5.3.4.1.4 5.3.4.2.-1 5.3.4.2.2 ,5.3.4.2.3 ' 5 3 4 ? 4
5.3.4.3.1 5.3.4.3.2 5.3.4.3.3 ' 5.3.4.3.4 5.3.4.4.1 5.3.4.4.2 5.3.443 5 3 444
5.3.4.5.1 5.3.4.5.2 5.34.5.3- 5,3.4.5.4 5.3.4.6.1 5.3.4.6.2 5.3.4.6.3 5.3.434
5.3.4.7.1 5.3.4.7-.2 5.3.4.7.3 5.3.4.7.4 5.3.4.8.1 5.3,4.8.2 5.3.4.8.3 5.3.4.8.4
5.4.1.1.1 5.4.1.1.2- 5.4.1.1.3 5.4.1.1.4 5.4.1.2.1 5.4.1.2.2 5.4.1.2.3 5.4 1 2 4
5.4.1.3.1 5.4.1.3.2 5.4,1.33 5.4,1.3.4 5.4.1.4.1 5.4.1.4,2 54.14.3 5.4.144
5.4.1.5.1. .5.4.1.5.2 5.4.1.5,3 5.4.1.5.4 .5.4.1.6)1 5.4.1.6.2. .5.4.1.6.3 5.4.1.6.4. 5.4.1.7.1 5.4.1.7.2 5.4.1.7.3 54,1.7.4 5.4.1.8.1 .5.4.1.8.2 5.4,1.8.3 5.4.1.8.4
5.4.2.1.1 5.4.2.1.2 5.4.2.1.3. 5.4.2.1.4 5.4.2.2.1 5.4.2.2.2 5.4.2.2.3 5 47 64
5.4,2.3.1 ?.4.2.3.2 5.4.2.3.3 5.4.2.3.4 5.412.4.1 5.4.2.4.2 54.2.4.3 5.4.2 4 4
54.2.5.1 54.2.5,2 54.2.5.3 .54)2.5.4 54.2.6.1 54.2.6.2 5 4 ? 6 3 5 4? 6 4
54.2.7.1 54.2.7.2, 54.2.7.3 -5.4.2.74 54.2.8.1 54.2.8.2 5.4.2.8 3 5 4? 84
-54.3.1.1 54.3.1.2 54.3.1.3 5.4.3.14 54.3.2.1 54.3.2 2 5 4 3 ? 3 ' 5 43 9 4
5.4.3..3.1 54,3.3.2 54.3.3.3 5.4.3.34 54.34.1 54.3.4.2 54.3.4.3 5 43 44
54.3.5.1 54,3.5.2 54.3.5.3 54.3.5.4 54:3.6.1. 54.3.6.2 /54.3.6.3 54.3.64 54.3.7,1 54.3.7.2 54.3.7.3 5.4.3.7.4 54.33.1 - 543.8.2 54.3.8.3 ,54.3-.8.4 . -5.4.4,1,1.' 54.4.1.2 5.44.1.3, 5.4.4.14 5.44.2.1 54.4.2.2 54.4.2.3- 54.4.2.4
5.44.3,1 54.4.3.2 5.44.3.3 5.44.3.4, 5.44.4.1 5.4.44.2 5.44.4..3 54'44-4
54.4.5.1 54.4.5.2 5.44.5.3 54.4.5.4 5.44.6! 1 5.44.6.2 5.44'6.3 54.4.6.4
5.44,7.1 5.44.7.2 5.44,7.3 54.4.7.4 54.4.8.1 5.44.8.2 5.44.8.3 .5.44.84
5.5.l.IJ 5)5.1.12 5.5.1.13 5.5.1.14 5.5.1.2.1) 5.5.1.2.2 5.5.1.2.3 5.5.1.24
5.5.1.3.1 5.5.1.3.2 5.5.1.33.5,5.1:34 5.5,.14.1 5.5,14.2 5.5.14:3 5.5.1.44 5.5.1.5.1 5.5.1.5.2 5.5.1.5.3 5.5.1.54 5.5.1.6.1 5.5.1.6.2 5.5.1.6.3 5.5.1.64,
5.5,1.7.1: 5.5.1.72' 5-5.1.73 5.5.1.74 5.5.1.8.1 5.5.1.8.2 5.5.1 8 3 5 5 1 8 4
5.5.2.1.lý5:5;2.1.2 5.5.2.13 5.52.1.4 5.52.2.1 ' 5.5.2.22 5.5.2.2.3 5.5.2.24 5,5.2.3.1 5.5.23.2 5.5.2.3.3 5.5.2,34 5.5,24.Γ; 5,5.24.2 5.5.24.3 '0.5.244
5.5.2.5.Ί 5.5.2.5.2- 5.5.2.5.3 5.5,2.54' 5.5.2.6.1 5:5.2.6.2 5.52,6.3 5.52.6.4
5.52.7.1 5.52.7.2 5.52.7.3 5.52.74 5.52.8.1 '5.52.8.2 .5.52.8.3 5.5.2.84
5.5.3.1.1 5.5.3.Γ.2 5.5.3.1.3 5.5.3.14 5.5.32.1 5.5.32.2 5.5.32.3 5.5..3,2.4
5.5.3.3.1 5.5.3.32 5.5.3.3.3' 5.5.3.34 5.5.34.1 5.5.3.42 5.5.3.43 5,5.344
5.5.3.5.1 5.5.3.52 5.5.3,5.3 5.5.3.54 5.5.3.6.1 5.5.3.62 5.53.6.3 5.5.3.64
5.5.3.7.1 5.5.3.72 5,5.3.7.3 5.5.3.74. 5.5.3.8.1 5.5.3.82 5.5.3.8.3 5.5.3.84'
5.54.1.1 5.54.1.2 5.54.1.3 5.5.4.14 5.54.2.1 5:5.42.2 5.54.2.3 5.5.4.24
5.54.3.1 5.5.4.32 5.54.3.3 5.5.4,34 5.5.44.1 5.5.4.42 5.5.44.3 5.5.4.4.4
5.54.5.1 5.54.5.2 5.54.5.3 5.5.4.54 5.54.6.1 5.5.4.62 5.54.6.3 5.54.6.4
5.54.7.1 5.54.7,2 5.54.7.3 5.54,7.4 5.54.8.1 5.5.4.82 5.54.8.3 5.5.4.84
5.6.1.1.1 5.6.1.12 5.6.1.1.3 5.6.1.14, 5.6.12.1 5.6.1,22 5.6.12.3 5.6.1.24
5.6.1.3.1 5.6.1.32 5.6.1.3.3 5.6.1:3)4- 5.6.14.1 5.6.1.42 5.6.14.3 5.6.1.44
5.6.1.5.1 5.6.1.52 5.6.1.5.3 5.6.1.54 5.6.1.6.1 5.6.1.62 5.6.1.6.3 5.6.1.64
5.6.1.7.1 5.6.1.72 5,6.1.7.3 5.6.1.74 5.6.1.8.1 5.6.1,82 5.61.8.3 5.6.1.84
5.62.1.1 5.62.1.2 5.62.1.3 5.6.2.14 5.6.22.1 5.6.22.2 5.6.22.3 5.6.2.24
5.62.3.1 5.6.2.32 5.62.3.3 5,6.2.34 5.62.4.1 5,6.2.42 5.6.24.3 5.6.2.44
126
5.62.6.1 5.62.6.2 5.62.6.3 5.6.2.64 5.62.8,1 5.62.8.2 5.62.8.3 5.6.2.84 5.6.32.1 5.6.32.2 5.6.32.3 5.6.32.4 5.6.34.1 5.6.3.42 5.6.34.3 5.6.34.4 5.63.6.1 5.6.3:62'5.63.6.3 5.6.3.64 5.63.8.1 5.6.3.82 5.6.3.83 5.63.8.4 5.6.42.1 5.6.42.2 5.6.42.3 5.64.24 5.6.44.1 5.6.4.42 5.6.4.43 5.6.4.44 33.4.6.1 5.6.4.62 5.6.4.63 5.6.4.64 5.64.8.1 5.64.8.2 5.64.8.3 5.6 4 8 4 5.7.1.2.1 5.7.1.22 5.7.12.3 5.7.12.4 5.7.1.4.15.7.14.2 5.7.14.3 5.7.14.4 5.7.1.6,1 5.7.1,62 5.7.1.63 5.7.1:64 5.7.1.8.1, 5.7.1.82 5.7.1.8.3 5.7.1.84 5.7.22.1 5.7.2.22 5.7.22.3, 5.7.22.4 5.7.24.1 5.7.24.2 5.72.4.3- 5.7.2.44, 5.72:6.1. 5.72.6.2 -5.72.6.3 5.7.2 6 4 5.72.8.1' 5.7.2.82 5.72.8.3 5.72.8.4 5.7.32.1 5.7.3.22 5,73.2.3 5,73.2.4 5.7.34.1 3.73.4.2 5.7.3.4.3 5.7.3.44 5.73.6.1 5.7.3.62 5.7.3.63 5.73.6.4 5.73.8.1 5.7.3.82 5.73.8.3 5.73.8.4 5.74.2.1 5.74.2.2 5.7.42.3 5.74.2.4’ 5.74.4.1 5,.744.2 5.74.4 3 5.7.4.44 5:74.6.1- 5.7.4.62 5.7.4.63 5.7.4.64 5.74.8,1 5.7.4.82 5.7.4.83 5.74.8.4 5.8.12.1 5.8.1.22 5.8.12.3 5.8.12.4 5.8.14.1 5.8.14.2 5.8.14.3 5,8.14.4 5:8.1.6.1 5.8.1.62 5.8.1.63 5.8.1.64 5.8.1.8.1 5.8.1.82 5.8.1.83 5.8.1.84 .5.8,22.1 5.8.222 5:8.223 5.82.2.4 5.82.4.1- 5.8.2.42 5.8.24.3 5.8.2.44 5.82.6.1 5.82.6.2 5.82.6.3- 5.82.6.4' 5.82.8:1 5.8.2.82 5.8.2.83 5.82.8.4 5.8.32.1 ,5.83.2.2 5.83.2.3 5.83.2.4 5.83.4.1. 5:834.2 5.8.34.3 5.8.3.44 5.83.6.1 5.83.6.2 5.83.6.3 5.8.3.6 4 5.83.8.1 5.83.8.2 5,83.8.3 5.8.3.84 5.84.2.1 5.84.2.2 5.8.42.3 5.8.42.45.8.44.1 5.8.4.42' 5.8.44.3 5.8.44.4 5.84.6.1 5.S.4.6.2 5.84.6.3 5.84.6.4 5.84.8.1 5.84.8.2 5.84.8.3 5.84.8.4 6.1.12.1 6.1.12.2 6.1.12.3 6.1.1.24 6.1.14.1 6.1.1.42 6.1.14.3 6.1.14.4 6.1.1.6.1 6.1.1.62 6.1.1.63 6.1.1.64 6.1.1.8.1 6.1.1.82 6.1.1.83 6.1.1.84
Tabulka 3 - pokračování
5.6.2.5.1 5.6.2.5.2 5.6.2.5.3 5.6.2.5.4 5.6.2,7;I 5.6.2.7.2 5.6.2.7.3 5.6.2,7.4 5.6.3.1.1 5.6.3.1.2' 5.6.3.1.3 5.6.3.1,4 ' 5.6.3.3.1 5.6.3.3.2 5.6.3.33 5.6.3.3.4
5.6.3,5.1 5.6.3.5.2 5.6.3.5.3 5.6.3.5.4 5.6.3.7.1 5.6.3.7.2 5.6.3.7.3 5.6.3.7.4 5.6.4.1.1 5.6.4.1.2 5.6.4.1.3 5.6.4.1.4 5.6.43.15.6.4.32· 5.6.4.3.3 5.6.4.3.4 5.64.5.1 5.6.4:52 5.6.4.53 5.6.4.5.4 5.6.4.7.1 5.6.4.7.2 5.6.4.7.3 5.6.4.7.4 5.7.1.1.1 ' 5.7.1.1.2 ..5.7.1.1.3 5,7.1.1.4 5.7.1.3.1 5.7.1.3.2 5.7.1.3.3 ,5.7.1.3.4 5.7.1.5.Γ 5.7.1.5.2 517.1.5.3 5.7.1.5.4 5.7.1.7.1 5.7.1.7.2 5.7.1.7.3 5.7.1.ΊΑ 5.7.2.1.1 5.7.2.1.2 5.7.2.1.3 5.7.2.1.4 5.7.2.3.1 5.7.2.3.2 5.7.2.3.3 5.7.2.3.4 5.72.5.1 5.7.2.5.2 5.7.23.3 5.7.2.5.4 5.7.2.7.1 5.7.2.7.2 5,7.2.7.3 5.7.2.7.4 5.7.3.1..1 5.7.3.1.2 5,7.3.13 5.7,3.1.4 5.7.3.3.1, ,5.7.3.3.2 5,7.3.3.3 5.7.3.3.4 5.7.3.5.1 5.7.3.52 5.7.3.53 5.7.3.5.4 5.7.3.7.1 5.7.3.7.2 5.7.3.7.3. 5.7.3.7:4 ' 5.7.4.1.1 5.7.4.1.2 5.7.4.1.3 5.7.4.1.4
5.7.4.3.1 5.7.4.32 5.7.4.33 5.7.43.4 -5:7.4.5.1 .5.74.5.2, 5.7.4.5.3'5.74.5.4 5.74.7.1 5.74.7.2 5.74.7.3.' 5,74,7.4 5.8.1.1.1 .5.8.1.1.2 5.8.1.13 5.8.1-.14 . 5.8.13.1 5.8.13.2 5.8:1.3.3 5.8.13.4
5.8.1.5.1 5.8.1.5.2 .5.8.1.53 5,8:1,54
5.8-,1.7.1 5.8.1.72 5.8,1.73 5.8.1.74 5.8.2.1.1 5.82,1.2 5.82,1.3 5.82.1.4 5.8.23.1 .5:.8.2.3.2 5.8.2.33 5.8.2345.82.5.1 5.8.2.52 5.8.2.53 5.82.5.4 5.82.7.1 5.822.2 5.82.7.3 5.82,7.4 5.83.1.1 5.8.3.12 5.8.3.13 5.8.3.14 5.83.3.1 5.8.3.32 5.83.3.3 5-.8.3.3.4 5.8,3.5.1 5.8.3.5.,2 5.8.3.53 5.8.3.54 5.83.7.1 5.8.3.72 5.83.7.3 5.83:7.4 5.84.1.1 5.8.4.12 5,84.1.3 -5.84,14 5.84,3.1 5.84.3.2 5.84.3.3 5.84.3.4 5.84.5..1 5.8.4.52 5.8.4.53 5.84.5.4 5.84.7.1 5.8.4.72 5.8.4.73 5.8.4.74 6.1.1.1,1 6.1.1.12 6.1.1.13 6.1.1.14 6.1.13.1 6.1.1.32 6,1.1.33 6.1.1.34.
6.1.1.5.1 6.1.1.52 .6.1.1.53 6.1.1.54 6.1.1.7.1 6.1.1.72' 6.1.1.73 6.1.1.74
127
Tabulka .3 - pokračování 6.1.2.1.1 6.1.2.1.2 6,1.2.1.3 6.1.2.1.4 6-1-2.3.1 6.1.2.3.2 6.1.2.33 6.1.23.4 6.1.2.5.1 6.1.2.5.2 6.1.2.5.3 .6.1.2.5.4 .6.1..2.7.1 -6.1.2.7:2 6.1.2.7.3' 6, l.2.7.4 6.13,1.1 6.1.3.1.2 6,13.1.3' 6.13.1.4 6.1.33,1’ 6.1.33.2 6.1.3.33 6.1.3.3.4 6.1.3.5.1. 6.1.3:5.2 6.1.3.5.3 6.1.3.5.4 6.1.3.7.1 6.13.7.2 6.1.3.7.3' 6.1.3.7.4 6.1:4.1.1 6.1.4.1:2 6.1.4.1.3 6.1.4.1.4 6.1..4.3,1 6.1.4.3.2 6.1.4.33 6.1.4.3.4 6.1.4.5.1 .6.1,4.5.2 .6.1.4.5.3 6.1.4.5.4 6.1.4.7.1 6.1.4.7.2 6.1.4.7.3 .6.1.4.7:4
6.1.2.2.1 6.1.2.2.2 6.1:.2.2.3, 6.1.2.2.4 6.1.2.4.1. 6.1.2.4,2 6.1.2.43 6.1.2.4.4 6.1.2.6.1 6.1.2.6.2 6.1.2.63 6.1.2.64 6.1.2.8.1 6.1.2.8.2 6.I.2.8.3 6.1.2.8.4 6.1.3:2.1 6.1.3.2.2 6.I.3.2.3. 6.13.2.4, 6.1.3.4.1 6.1.3.4.2 6.1.3.4.3- 6.1.3.4.4 6.13.6.1 6.13.6.2 6.1.3.6.3 6.13.6.4 6.1.3.8.1 6.1,.3.8.2 6.13.8.3 6.13.8.4 6.1.4.2.1 6.1.4.2.2 6.Γ.4.2.3 6.1.4.2 4 6.1.4.4.1 6.1,4.4.2 6.1.4.4.3 6.1.4.4.4 6,1.4,6.1 6.1.4.6.2 6,1.4.6.3 6.1.4.6.4 6.1.4.8.1 6,1.4/8.2 6.1.4.8.3 6.1.4.8.4
128
6.2.1.1.1 6.2.1.1,.2 6.2.1.1.3’ 6.2.1.1.4
6.2.1,3.1 6.2.1.3.2' 6.2.1.3.3 .6.2.1.3.4 6.2.1.5,1 6.2.1.5.2 6.2.1.5.3 6.2.1.5:4
6.2.1.7,1 6.2.1.7.2 6.2.1.7.3 '6.2.1.7.4
6.2.2.1.1 6.2.2.1.2 6.2.2.1.3 6.2.2.1.4 -, 6.2.2.3.1 6.2.2.3.2 6.2.2.3.3 6.2.2.3-.4 . 6.2.23.1 6.2.2.5.2 6.2.2,5.3 6,2.2.5.4
6.2.2.7.1 6.2.2.7.2 6.2.2.7.3 6.2.2.7.4
6.2.3,1.1 .6.2.3.1.2 ,6.2.3.1.3 6.2,.3.1.4 6.2.3.3,1 6.2.3.3.2 ' 6.2.3.3.3 6.2.3.3.4. .6.2.3.5.1 .6.2.3.5,2. 6.2.3.5.3 6.2.3,5.4 6.2.3.7.1 6.2.3.7.2 6.2.3.7.3' 6.2.3.7.4 6.2.4.1.1 6.2.4.ϊ.2 6.2.4.1.3, 6.2-4.1.4 6.2.4.3.1 6.2.4.3.2 6.2.4.3.3 6.2.4.3.4 6.2.4,5.1 6.2.4.5.2 6.2.4.5,3 6.2.4.5.4 6.2.4.7.1 6:2.4.7.2 6.2.4.7-.3 6.2.4.7.4 6.3.1.1.1 6.3.1.1.2 6.3.1.1.3 6.3.1.14 6.3.1.3.1 6.3.1.3.2 6.3.1.313 6.3.1.3.4 6..3.1.5.1 6.3.1.5.2 6.3.1.5:3 6.3.1.5.4 6.3.I.7.1 6.3.1.7.2 6.3.1.7.3 6.3.1.7.4, , 6.3.2,1.1 6.3.2.1.2 6.3.2.1.3 6.3.2.1.4
6.3.2.3.1 6.3.2.3.2 6.3.2.3.3 6.3.2.3.4
6.3.2.5.1 6.3.2.5.2.6.3.2.5.3 6.3,2.5.4
6.3.2.7.1 6.3.2.7.2 6.3.2.7.3 6.3.2.7,4 6.3.3.1.1 6.3.3.1.2 6.3.3.1.3 6.3.3.1.4 6.3.3.3.1 6.3.3.3.2 613.3.3.3 6.3.3.3.4 6.3:3.5.1 6.3.3.5.2 6.3.3.5.3 ,6.3.3.5.4 6,3.3.7.1 6.3.3.7.2 6.3.3.7.3, 6.3,3.7.4 6.3.4.1.1 6.3.4,1.2 6.3.4.1.3 6.3.4.1.4 6.3.4.3.1 6.3.4,3-.2 6,3.4.3.3, 6.3.4.3.4 6.3.4.5.1 6.3.4.5.2 6.3.4.5.3 6.3.4.5.4 .6.3.4.7.1 6.3.4.7.2 6.3.4.7.3 6.3.4.7.4
-6.4.1.1.1 6.4.1.1.2 6.4.1.1.3 6.4.L1.4
6.4.1.3.1 6.4.1:3.2 6.4.1.3.3 6.4.1.3.4
6.2.1.2.1 6.2.1.2.2 6.2.1.2.3 6.2,1.2.4 6.2-. 1.4.1 6.2.1.4.2 6.2.1.4.3 6.2.1.4.4 6.2.1.6.1 -6.2.1.6.2 6.2.1.6.3 .6.2.1.6.4 6.2.1,8.1. 6.2.1.8.2 6.2.1.8.3 '6.2.1.8.4 6.2.2.2.I 6.2.2.2.2 6.2.2.2.3 6.2.2.2.4 6.2.2,4.1 6.2.2.4.2 6.2.2.4.3 6.2.2-.4.4 6.2.2.6.1, 6.2.2.6.2 612.2.6.3 6.2.2.6.4 6.2.2.8.1 6.2.2.8.2 6.2.2.8.3: 6.2.2.8.4 6.2.3.2.I 6.2.3-.2.2 6.2.3.2.3 6.2.3.2.4 6.2.3.4.1 6.2.3.4.2 .6.2.3.4.3 6.2.3.4.4 6.2.3.6.1 6.2.3.6.2 6.2.3.6.3 6.2.3..6.4 6,2.3.8.1 6.2.3.8.2 6.2.3.8.3 6.2.3.8.4. 6.2.4.2.1 6.2.4,.2.2 6.2.4.2.3 6.2.4.2.4 6.2.4.4.1 6.2.4,4.2 6.2,4.4.3 6.2.4.4-4: 6.2.4,6.1 6.2.4,6.2 6.2.4.6.3 6.2.4.6.4 6.2.4.8.1 6.2.4:8.2 6.2.4.8.3 6.2.4.8.4 6.3.1.2.1 ' 6.3.1.2.2 6.3.1.2.3 6.3.1.2.4 6.3.1,4.1 6.3.1.4.2 6.3.1.4.3 ' 6.3.1.4.4 6.3.1.6.1 6.3.1.6,2- 6.3,1.6.3, 6.3.1.6.4 6.3.1.8.1 6.3.1.8.2 6.3.1.8.3 6.3.1.8.4 6.3.2.2.1 6.3.2.2.2 6.3.2.2.3 6.3.2.2.4 6:3.2.4.1 6.3.2.4.2. 6.3.2.4.3 6.3.2.4.4 6.3.2.6,1 6.3.2.6.2 6.3.2.6.3 6.3.2.6.4 6.3.2.8.1 6.3.2.8.2 6.3.,2.8.3 ' 6.3.2.8.4 6.3.3.2,1 ’ 6.3.3.2.2 .63.3.2.3 6.3.3.2.4 6.313,.4,1 6.3.3.4.2 6.3.3.4.3. 6.3.3.4.4 6.3.3.6.1 6:3.3.6.2 6.3.3.6.3 6:3.3.6.4 6.3.3.8.1 6.3.3.8.2 Ú.3.3.8.3' 6.3.3.8.4 6.3,4.2.1 6.3.4.2.2 63.4.2.3 6.3.4.2.4, 6.3.4.4,1 6.3.4.4.2 6.3.4.4.3 6.3.4.4.4 6.3.4.6.1 6.3.4.6.2 6.3.4.6.3 6.3.4.6.4 6.3.4.8.1 6.3.4.8.2 , 6.3.4.8.3 6.3.4.8.4 6.4.1.2.1, 6.4,1.2.2 6.4,12.3 6.4.1.2.4. 6.4.1.4.1 6.4.1.4.2 6.4.1.4.3 6.4.1,4.4 '
9
Tabulka 3 - pokračování । 6.4.1.5.1 6.4.1.5.2 6.4.1.5,3 6.4.13.4 6.4.1.7.1 6.4.1.7.2 6.4.1.7.3 6.4.1.74 6.4.2.1.1 64.2.1.2 64.2.1.3· 6.4.2.14 6.4.2.3.1 6.4.2.33 6.42.3.3 6.4.2.3.4. 6.4.2.5.1 6.4.2.5.2 6.4.2.5.3 6.4(2 5 4 . 64(2.7.1 6.4.2,7.2 6-4.2.7..3 6.4.2.7:4 64.3.1.1 64.3.1.2 6.4.3.1.3 6.4.33.4 6.4.3.J..1 6.4.3.3.2 6.4.3.3.3 6.43.3.4 6.4.3.5-1 6.4.3.52, 6.4.3.5.3 6.4.3 5 4 6.4.3.7.1 6.4.3.7.2 6.4.3.7.3 6.4.3.7.4 6.4.4.1.1 6.4.4.1.2 6.4.4.1.3 6.4.4.1.46..4.4.3.1- 6.4.4.3.2 6.4.4.3.3 6.4.4.3.4 6.4.4.5.1 6.4.4.5.2 6.4.4.5.3 6:4.4.5 4 6.4.4.7.1 6.4.4.7.2 6.4.4.7.3 6.4.4.7.4 6.5.1.1.l 6.5.1.1.2 6.5.1.Í.3 . 6.5.1.1.4 6.5.1.3.1 ,6.5.1.3.2 6.5:13.3 . 6.5.1(34 6.5.1.5.1,, 6.5.1.5.2 6.5.1.5.3 6.5.1.5.4.6-5.1.7.1 6.5.1.7.2 6.53.7(3 63.1.7.4 63.2.1.1 6.5.2.1.2.. 6:5.2.1 3 6.53.1.4 6.5.23.1 6.5.23.2 6.5.2.33 6:5.23.4, 6.5.23.1 63.2.5.2 6.5.2.53 .6.53.5.4 6.5.2.7.1 6.5.2.7.2 6.5.2.73 6.53.7.4 6.53.1.1 6.5.33.2 6.5.3.13 6.53.1.4 .6.533.1 6.5,33.2 ,6.5333 '6.533.4 6.5.3,53 6.53.5.2; 6=53.5'3 6.53.5.4 6.53,7.1 6.53.7.2 6.53.7.3 6.53.7.4/ 6.5.4.1.1 ‘6.5,4.1(2 6.5.4.13 6.5(4.1.4 6.5.43.1 6.5.43.2 6.5.433 6.5.43'4 6.5.4.5.1 .6.5(4.5.2 6.5.4.53 6.5-.4.5.4 6.5.4.7.1 63.4.7.2 6.5.4.73 6,54.7/4 6.6.1.1.1 6.6.1.1.2 6.6.1.13 6.6.1.1.4 6.6.13.1 6.6.13.2 6.6.133 6.6.13.4 6.6.1.5.1 6.6.1.53 6.6.1.53 6.6.13.4 6.6,1.7.1 6.6.1,7.2 6.6.1.7.3 ,6.6.1.7.4 6.6.2.1,1 6.6.23.2 6.6.2.13 6.63.1.4 6.6.23.1 6.6.23.2 6,6.2.33 6.6.23.4 6.6.2.5.1 -6.6.2.5.2 6.6.2.53'6.6.2.5.4 6:6.2.7.1 6.6.2.72 6.62.7.3, 6.63.7.4 6.63.1.1 6.6.3.1.2 -6.63.13 6.6(3.1.4 6.6.33.1 6.63.3.2 6.6.3.33 6.63.3.4 6.63.5.1 6.63.5.2 6.63.53 6.63.5.4 6.63.7.1 6.63.7.2 6.63.73 -6,63.7.4 6.6.4.1.1 6.6.4.1.2 6.6.4.13 6.6.4.1.4 6.6.43.1 6.6.43.2 6.6.4.3(3 6.6.43.4 6/6.4.5.1 6.64.5.2 6.6.4.53 6.6.43.4 6.6,4.7,1 6.6.4.72 6.6.4.73 6.6.4.7.4
64.1,6.1 6.4.1.63 6.4.1.63 6.4.1.6.4 6.4.1.8.1 6.4.1.8.2 6.4.1,83 6.4.18 4 6.4.2.2.1 .6.4.2.23 6.4.2.23 64.2.2 4 6.4.2.4.1 ,6.4.2.4.-2 6.4.2.43 6.4.2.4.4 6.4.2.6.1 6.4.2.62 6.4.2.63 6.4.2 6 4 6.4.2.8.1- 6.4.2.82 6.4.2.83 6.4.2.8.4 6.43.2.1 6.43.2.2 6.4.3.23 6.43.2 4 6.43.4.1 6.43.4.2 6.43.43 6.43.4.4 6.43.6.1 6.43.6.2 6.43(6.3 6.43 6 4 6.43.8.1 6.43.8.2 6.4.3.83 6.4.3 8 4 6.4.43.1 6.4.4.2.2 63.4.2.3 6.4.4 2 4 6.4.4:4.1 ' 6,4.4.43 6.4.4.43 6.4.4.4.4 6.4.4.6.1 6.4.4.6:2 6.4.4.63 .6.4.4.6 4 6.4.4.8.1 6.4.4.83 6.4.4.83 6,4 4 8 4 6.5.13.1 6.5.1.2.2 6.5.1.23 6.5.1 2 4 6.5.1.4.1 6.5.1/4,2 6.5.1.43 6.5.1.4.4 6.5.1.6.1. 6.5.1.6.2 6.5.1.63 6.5.1.6 4 6.5.1.8.1 6.5.1.8.2 6.5.1.83 6.5.1 8 4 -6.5.2.2.1 6.5.23.2 6.5.2.23 6.5.2.2 4 . 63.2.4,1 6.5.2.43 6.5.2.43 6.5.2.4.4 6.5.2.6.1 6.5.2.63 6.5.2/63 6.5.2.6 4 6.5.2.8.1 6.5.2.83 6.5.2.83 .63.2.8.4 6.53,2.1 6.53.2.2 6.53.23 6.53.2.4 6,53.4.1 6.53.4.2 6.53.4.3 6.53.4.4 6.53.6.1 6,53,6.2 6.5.3/63 6.53.6.4’ 6.53.8.1 6.53.8.2 6.5.3.83 6.53.·8.4 6.5.4.2.1 63.4.2.2 6.5.4.23 6.5.4.2.4 6.5.4.4.1 '6.5.4(42 6.5.4.43 6.54.4.4 6.5.4.6.1 6,5,4.6.2 63.4.6.3 6.5.4.6.4 6.5.4.8.1 6.5.4.8.2 6.5.4.83 6.54.8.4 6.6.1.2.1 6.6.1.2.2 6.6.1.23 6.6.1.2.4 6.6.1.4.1 6.6.1.4.2 6.6.1.43 6.6.T.4.4 6.6.13.1 6.6.1.6..2 6.6.1.63 3.6.1.6.4 63.1.8.1 6.6.1.8.2 6.6.1.83 33.1.8.4 6.6.2.23 . 63.2.2.2 63.2.23 63.2.2.4 63.2.4,1 6.6.2.42 63.2.4.3' 63.2.4.4 63.2.6:1 63.2.6.2 .6.6.2.63 6.6,23.4 63.2,8.1 63.2.8.2 6.6.2.83 6.62.8.4 63.3.2.1 6.63.2.2 6.6.3.23 6.63.2.4 63.3.4.1 6.63.4.2 6.6.3.43 63.3.4.4 63.3.6.1 6.6.33.2 6.6.33.3 63.3.6.4 63.3.8.1 6.63.8.2 63.3.8.3 6.63.8.4 63.4.2.1 63.4.2.2 33.4.2.3 63.4.2.4. 6.6.44.1 6.6.4.4.2 6.6.4.43 63.4.4.4 6.6:43.1 63.4.6.2 63.4.6.3 6.6.43.4 63.4.8.1 63.4.8.2 63.4.8.3 63.4,8.4
130
Tabulka 3. - pokračování
6.7.1.1.l 67.1.1.2 6.7.1.1.3 6.771.1.4 6.7.1.2.1 6.7.1.2.2 6.7.1.2.3 67.1.2.4
6.7.1.3.1 6.7.13.2 ‘6.7.13.3 6.7.1,3.4 6.7.1.4.1 6.7.1..4.2 '67.1.4.3 6.7.1.4.4
6.7.1.5.1 6.7.1.5.2 63.1.5.3 6.7.1.5.4 6.7.1.6.1 6.7.1.6.2 6.7.1.6.3 6.7.1.6.4
6.7.1.7.1 .6.7.1.7.2' 6.7.1.7.3 6.7.1.7.4 6,7.1.8.1 6.7.1.8.2 6.7.1.8.3, 6.7.1.8.4
6.7.2.1.Γ ,67.2.1.2 6.7,2.1.3 6.7.2.1.4 6.7.2.2.ί 6.7.2.2.2 6.7.2.2.3 6.7.2.2 4
6.7.2.3.1 6./.2.3.2 6.7.2.3.3 6.7.2.3.4 6.7.2.4:1 6.7.2.4.2 6.7.2.4.3 6.7.2 4.4
-6.7:2.5,1 6.7.2,5.2 6.7.2.5.3 6.7.2.5.4 6.7.2.6.1. 6.7.2.6.2 6.7.2.6.3 6.7.2.6.4
6.7.2.7.1 6.7.2.7.2 6.7.2.73 .6.7.2.7.4 6.7.2.8.1 6.7.2.8.2 6.7.2.8.3 6.7.2.8.4 .6.7.3.1,1 6.7.3.1.2 6.7.3.1.3 6.7.3.1.4 6.7.3.2.1 6.7.3.2.2 6.7.3.2.3 6.7.3.2.4
6.7.3.3.1 6.7.33.2 6.7,3,3.3 6.7.3.3.4 6.7.3.4.1 6.7.3.4.2 .6.73.4.3' 6.7.3.4.4
6.7.3.5.1 6.7.3.5.2 6.7.3.5.3 6.7.3.5.4 6.7.3.6.1 6.7.3.6.2 6.7.3.6.3 6.7.3.6.4
6.7.3.7.1 6.7.3.7.2 6.7.3.7.3 6.7.3.7.4 6.73.8.1 67.3.8.2 6.7.3.8.3 6.73.8.4'
6.7.4.1.1 6.7.4:1.2 6.7.4.1.3 6.7.4.1.4-6.7.4.2.1 6.7:4,2.2 6.7.4.23 6.7.4.2.4
6.7.4.3.1 6.7.4.3.2 6.7.4.3.3, 6:7.4.3.4 6.7.4.4.1 6.7.4.4.2 6.7.4.4.3 6.7.4.4.4 .6.7.4.-5.1 6.7.4.5.2 6.7.4:5.3 67.4.5.4 . 67.4.6:1 67.4.6:2 67.4.6.3 67.4.6.4
6.7.47.1 67.4.7.2 6.7.47.3 6.7:4.7.4 6.7.4.8.1 6.7.48.2 67.4.8.3 67.4.8.4
6.8.1.1.1 6.8.1.1.2 6.8.1.1.3 6.8.1.1.4 6.8.1.2.1 6.8.1:2.2 6.8.1.2.3 6.8,1.2.4
6.8.1.3.1, 6.8.1.3.2 6.8.1.3.3 6.8.1.3.4 6.8.1.4.1 6.8.1.4.2 6.8.1.4.3 6.8.f.4.4
6.8.1.5 1 6.8.1.5.2 6.8.1.5.3 6.8.1.5.4 6..8.1.6.1 6.8.L6.2 6.8.1.6.3 6.8.1.6.4
6.8.I.7.I:. 6.8.1.7.2 6.8.1.7.3 6.8.17.4 6.8.1.8.1 6.8.1.8.2 6.8.1.8.3 6.8.1.8.4
6.8.2.1.1 6.8.2.1.2 6.8.2.1.3 6.8.2.1.4 6.8.2.2.1 6.8.2.2.2 6.8.2.2,3 6.8.2.2.4 .6.8.2.3.1 6.8.2.3.2 6.8.2.3.3 6.8.2.3.4 6.8.2.4.Ί . 6.8.2.4.2 6.8.2.4.3 6,8.2.44 ,6.8.2.5.1 6.8.2.5.2 6.8.2.5.3 6.8.2.5.4 6.8.2.6.1 6.8.2.6.2. 6.8.2.63 6.8.2.6.4
6.8.2.7.1 6.8.2.7.2 6.8.2.7.3 6.8.2.7.4 6.8.2.8.1 6-8.2.8.2.6.8.2.83 6.8.2.8.4
6.8,3.1.1 6.8.3:1.2 6.8,3.1.3 6.8.3.1.4 6.8.3.2.1 ,6.8.3.2.2 6.8.3,2.3 6.8.3.2.4
6.8.33,1 6.8.33.2 6.8.3.3.3 6.8.3.3.4 ’6.8.3.4.1 ’ 6.8.3.42· 6.8.3.4.3 6.8.3.44
6.8,3.5.1 6.8.3.5.2 6.8.3,5.3 6.8.3.5.4. 6.8.,3.6.1 6.8.3.6.2 6.8.3.6.3 6.8.3.6:4
6.8.3.7.1 6.8.3.7.2 6.8.37.3 6.8.37.4 6.8.3.8,1 6.83:8.2 6.83.8.3, 6.8.3:'8.4'
6.8.4.1.1 6.8.4.1.,2 6.8.4.1.3 6.8.4.i.4:. 6.8.4.2,1 6.8.4.2.2 6.8.4.2.3 6.8.4.2.4
6.8.4.3.1 6,8.4.3.2 6.8.4.3.3 6.8.43,4S 6.8.4.4.1 6.8.4.4.2 6.8.4.4.3 6.8.4.4.4
6.8.4.5.1 6.8.4.5.2 6.8,4.5.3 ' 6.8.4.5.4 - 6.8.4.6.1 6.8.4.6.2 6.8.4.63 6.8.4.6.4
6.8.47.1 6.8.4.7.2 6.8.4.73 6.8.47.4 6.8.4.8.1 6.8,48.2. 6.8.4.83 6.8.4.8.4
7.1.1.1.1 7.1.1,1.2 7.1.1.13 7.1.1.1.4 7.1.1.2.1 7.1.1.2.2 7.1.1.23. 7.1.1.2.4
7.1.1.33
7.1.1.53·
7.1.17,3
7,1.2.1.2 7:1.2.13
7.1.13.4
7.1.1.5.4
7.1.17.4
7.1.13,1 7.1,13.2 7.1.1.5.1 ,7.1.1.5.2 7.1.1.7.1 7.1.1,.7.2 7.1.2.1.1
7.1.23.1 7.1:23.2 7.1.2.5.1 7.1.2.5.2 7.1:2.7.1 7.1.2.7.2 7.1.3.LI 7.13,1.2 7.1.33.1 7.1.33.2
7.13.5.1 7.13.5,2 7.13.7.1- 7.13.7.2
7.1.23.3
7.1.2.53
7.1.2.73
7.13.1.3
7.1.3.33
7.Γ.3.5.3
7.1.37.3
7.1.2.1.4 7.1.23.4 7.1.2.5.4
7.1.27.4
7.13.1.4 7'1.3.3.4 7.133.4
7.1.37.4
7.1.1.4.1 . 7.1.1.42
7.1.1.6.1 Ύ 1.1.6.2 7.1.1.8.1 7.1.1.8.2 7.1.2.2.1 7.1.2.2.2 7.1.2.4.1 7.1,2.4.2 7.1.2.6.1 7.1.2.6.2 7.1.2.8.1 7.1.2.8.2 7.13.2.1 7.13.2.2
7.13.4.1. 7.13.4.2
7.13.6.1 7:13.6.2
7.13.8.1 7.13.8.2
7.1,1.4.3' 7,1.1.44 7.1.1,63 7.1.1.6.4 7.1.1.83 7.1..1.8.4 7.1.2.2.3 7.1.2.2.4 7.1.2.43 7.1.2.4.4 7.1.2.6.3 7.1.2.6.4 7.1.2.8.3 7.1.2.8.4 7.1.3.23.7.13.2.4 7.1.3.43. 7.I.3.4.4 7.13.6.3 ,7.13.6.4
7.1.3.83 7.13.8.4
7.1,41.1
7.1.43.1
7.1.4.1.2
7.1.43.2
7.1.4.13
7:1.4.33
7.1.41.4
7.1.43.4
7.1.4.2.1
7.1.4.4.1
7.1.4.2.2 7.1.4.23 7.1.4.2.4
7.1.4.4.2 7:1.4.43 7.1.4.44
131
Tabulka 3 . pokračování
7.1.4.5.1 7.1.4.5.2 7,1.4.5.3 7.1.4.5.4
7.1.4.7.1 7.1.4.7.2 ,7.1.4.7.3 7.1.4..7.4
72.1.1.1- 7.2.1.1.2 72.1.1.3 . 7.2.1,1.4
7.2.1.3.1 . 7.2.1.3.2 7.2.1.3.3 7.2.1.3.4 7.2.1.5.1 72.1.5.2' 7.2.1.5.3 7.2.1.5.4 ,72.1.7.1 7.2.17.2 7.2.17.3 7.2.17.4 7.2.2.1.1 7.2.2.1.2 7.2.2.1.3 7.2.2.1.4 7.2.2.3.,1 7.2.2.3.2 7.2.2.3.3 7.2.2.3.4 7.2.2.5.1. 7.2.2.5.2 7.2.2.5.3 7.2.2.5.4 7.2.27.1 7,2.27.2 7.2.27.3 7.2.2.7.4 7.2.3.1.1 7.2.3.1.2 7.2.3.Γ.3 7.2.3.1.4 7.2.3.3.1 7.2.3.3.2 7.2.3.3.3 ,72.3.3.4
72.3.5.1 . 7.23.52- 72.3.5.3 7.23.5.4
7.22,7.1 ' 72.3.7.2 7-2-.37.3 72.3.7.4
.72.4.1.1 7.2.4.12 72.4.1.3 72.4.1.4
72.4.3.1 72.4.3.2 7.2.43)3 ' 72.4.3.4
72.4.5.1 72)4.5.2 7.2.4.53 72.4.5.4
. 72.4.7.1 7.2.4.72 72.47.3 72.4.7.4
72.1.1.1 7.3.1.12 7.3.1.1.3 73.1.1.4
' 72.1.3.1 7.3.1.32 '7-3.1.3.3 7.3.13.4
7.3.1.5.1 7.3.1)52 7.3.1.5.3 73.1.5.4
7.3.1.7.1 7.3.1.72 7.3.1.7.3 .73.1,7.4
' 7.32.1.1 7.3.2.12 7.32.1.3 7.32.1.4
7.32.3.1 7,3.2.32 73.2.3,3 7.3.23.4
7,32.5.1 7.3.2.52 7.32.5.3 7-32.5.4
7.32.7.1 7.32.7.2 7.32-.7.3 7.3.27.4'
. 7.3,3.1.I 73.3.1.2 7.3.3.1.3 7.33.1.4
7.3.3.3.1 7.3.3)32 7.3.3.3.3 73.3.3.4
7.3.3.5.1 733.5.2 7.'3.3~5.3 73.3.5,4
7.3.3.7.1 73.3.7.2 '7.3.373 7.33.7.4.
7.3)4.1.1 73.4.1.2 73,4.1,3 73.4.1.4
7.3.43.1 - 73.432 73.4.3.3 7.3.43.4
7.3.4.5.1 7.3.4.52 7.3.4.53' 73.4.5.4
7.3.4.7.1 t 7.3,4.72 7.3.4.73 73.4.7.4
7.4,1.1.1 7.4)1.12 7.4.1.1.3 7.4.1.1.4
7.4.1.3.1 7.4.1.3.2 7.4.13.3 7.4.1.3.4
7.4.1.5.1 7.4.1.5.2 7.4.1.5.3 . 7.41.5.4
7.4.1.7.1 7.4.1.72 7.4.1.7.3 7.4.17.4
7.42.1.1 7.42.1.2 7.42.1.3 7.42.1.4/
7.42,3.1 7.4.2.32 7.4.23.3 7.42.3.4
7.42.5.1 7.4.2.52 7.42,5.3 7.42.5.4
7.42.7.1 7.4.2.72 7.4.27.3 7.42.7.47.4.3.1.1 7.4.3.12 7.4.3.1.3 7.4.3.1.4
7.4.J.J.I 7.4.3.32 7.4.3.3.3 7.4.3.3.4
7.4.3.5.1 7.43.5.2 7.4.3.5.3 7.4.3.5.4
7.4.37.1 7.4.3.72 7.4.3.7.3 7.4.37.4 ' 7.1.4.6.1 7.1.4.62 7.1.4.62 7.1.4.6.4 7..1.4.8,1 7.1.4,82 7.1.4.8.3 7.1.4.8.4 7.2.1.2.1 7.2.12,2 7.2.12:3 7.2.12.4 72.1.4.1 .7,2.1.42 72.1.4.3 7,2.1.44 72.1.6.1 7.2.1.62 72.1.6.3 72.-1.6A 72.1.8.1 7.2.1.82 7.2..1.8.3 72.1.8.4 72.2.2.1- 7.2.2.22 7.2.22.3 - 7.2.22.4 7.22.4.1 7.2.2.42 7.22.4.3 7.2 2 4 4 7.22.6.1 7.2.2.62 722,6.3 . 722.6.4 72.2.8.1 7.2.2.82 -7.22.8.3 7.22.8.4 7.2.32.1 72.3.2.2 72.3,2,3 7.2.32.4 72.3.4.1 72.3.4.2 72.3.4.3 72.3.4.4 72.3.6.1 72.3.6,2 72.3.6.3 72.3.6.4 72.3.8.1 7,2.3.82 7.23.8.3 7.23.8.4 72.4.2.1 72.4.2.2 72.4.2.3 7.2.42.4 72.4.4.1 7.2.4.42 7.2.4.43 72.4.4.4 72.4.6.1 ’ 7.2.4.62'7.2.4.6.-3 72.4.6.4 72.4.8.1 72.4,8.2 7.24.8.3 72.4.8.4 7.3.12.1 7.3.1.22 7.3.12.3 7.3.12.4 7.3.1.4.1 7.3.1.42 7.3.1,4.3 7.3.1.4.4 7.3.1.6.1 73.1.6.2 7.3.1.6.3 7.3.1.6.4., 7.3.1.8.1 7.3.1.82. 7.3.1.8.3 7.3.1,8.4 7.3.22.1 7.3.22,2 7.3.22.3 7.3.22,4 7.32.4.1 7.32.42 7.32.4.3 7.32.4.4 -7,3.2.6.1 7:3.2,62. 73.2.6.3 73.2.6.4 7.32.8,1 7.3.2.82 7.32.8.3 7.32.8.4 7.3.32.1 73.3.2.2' 7.3.32.3 . 73.3,2.4 7.3.3.4.1 7.33.4.2 7:3.-3.4.3 7.3.3.4.4 733.6.1. 7.3.3.62 7.3.3.63 73.3.6.4 7.3.3.8.1 7.3.3.82 7.3.3.8.3 7.3.3.8.4 7.3.42.1 7.3.4.22 7.3.42.3 7.3.-42.4 7.3.4.4.1 7.3:4.42 7.3.4.4.3 7.3.4,4.4 7.j.4.6.1 7.3.4.62 -7.3.4.6.3- 7.3.4.6.4 7.3.4.8.1 7.3.4.82 7.3.4.8.3 7.3.4.8.4 7.4.12.1. 7.4.12.2 7.4.12.3 7.4.1-.2.4 7.4,1.4.1 7.4.1.42 7.4.1.413 7.4,1.4.4 7.4.1.6.1 7.4.1.62 7.4.1.6.3 ,7.4.1)6:47.4.1.8.1 7.4.1.82 7.4.1.8.3 7.4.1.8.4 7.4.2.2.1. 7.42.2,2 7.4.22.3 7.4.22.4 7.42.4.1 7.42.4.2 , 7.42.4.3 7.42.4.4 7.42.6.1 7.4.2.62 7.42.6.3 7.42.6.4 7.42.8.1 7.42.8.2 7.42.8.3 7.42.8.4 7.4.3,23. 7.4.322 7,4.3.23 7:4.32.4 7.4.3.4.1 7.4.3.42 .7.4)3.4:3 7.4.3.4.4 7.4.3.6.1 7.4,3.62 7.4.3.6.3 7.4.3.6.4 7.4.3.8.1 7.4.3.82 7.4.3.8.3 7.4.3.8.4
V ; ’ ... 132 ·**· ·· •. · · ·. · · · ·· . · .· · -· • · ·
Tabulka 3 - pokračování
7.4.4.1.1 7.4.4.1.2 7.4.4.1.3 7.4.4.1.4 74.4.2.1 7.4.4.22 7.44.2.3 7.4.42.4-
7.4.4.3.1 7.4.4.3.2 7.4.4.3.3 7.4.4.3.4 7.44.4.1 7.4.4.42 7.4.4.42- 7.4.44.4
7.4.4.5.1 7.4.4.5.2 7:4.4.5.3 7.4.4.5.4 74.4.6.1 7.4.4.62 74.4.6.3 74.4.6.4
' 7.4.4.7.1 7.4.4.7.2 7.4.4.7.3 7.4.4.7.4 7.44,8.1 74.4.8.2 7.44.8.3 74.4.8.4
. . 7.51.1:1 7.5.1.1.2 7.5.1.1.3 .7.5.1.1.4 7.5’12.1 7,5.12.2 7-.5.1.2.3 7.5.12.4
7.5.1.3.1 7.5.1.32 7.5,12.3 7.5.1.34 7.5.14.1- 7.5.1.42 7.5.14.3 7.5.1.44
,-7.5.1.5.1 7.5.1.5.2 7.5,1.5.3 7.5.1.5.4 7.5,1.6.1 7.5.1:62 7.5.1.6.3 7.5.1.64
. ' . 7.5.1.7.1 7.5.1.72 7.5.1.7.3 7.5.-1.7.4 7.5.1,8.1 7.5.1.82 7.5.1.8.3 7.5.1.84 ,
7.5.2.1.1 7.5.2.1.2 7.5.2,1..3 ' 7.5.2.1.4 7.5.22.1 . 7.5.22.2 7.52.2.3 7.5.22.4
1 7.52.3.Γ 7.5.2.32 7.5.2.3.3 7.5.2.3.4 7.52.4.1 7.5.242 7.52.4.3 7.52.4.4
7.5.2.5.1 7.52.5.2 .7.5.2.5.3 7.5.2.5.4 7.52.6.1 7.5.2.62 7.52.6.3 7.52.6.4 .
. 7.5.2.7.1 7.5.2.7.2 7.52,7.3 . 7.52.7.4 7.52.8.1 7.5.2:82 7:52.8.3 , 7.52.8.4
7.5.3.1.1 7.5.3.1.2 -7.5.3.1.3/7,5.3.14 7.5.32.1 7.5222 ' 7.5.32.3 7.5.32.4
7.5.3.3.I 7.5.3.3.2 7.5,3.3.3 7.5.3.3.4. 7.52,4.1 7.5.342 7.5.3,4:3 7.5.3.44
7.5.3.5.1 7.5.3.52 7.5.3.5.3 7.5.3-.5.4 7.52.6.1 7.5.3.62 7.5.3.6.3 7.5.3.64
7.5.3..-7.1 7.5..3.7.2 7.5.32.3 7:5.3.74 7.52.8.1 7.52.8.2 7.53,8.3 7,5.3.84
. 7.5.4.1.1 7.5.4.12 7.5.4,1.3 7.5,.4.1,4 7.5.42.1 7.5.42.2 . 7.5.42.3 7.5.42.4
7.5.4.3,1^ 7-.5.4.32 7.5.43.37.5,4.3.4 7.5.44.1 7.5.4.42 7.5.44.3 7,54.4.4
7.5.4.5.1 7.5.4.5.2 7.5.4.5.3 7.5.4.5.4 7.5,416.1 7.5.4.62 7.54.6.3· 7.54.6.4
7.5.4.7.1 7.5.4.7.2 7.5.4.7.3 -7.5.4.7.4 7.5.4.8.1 7.5.4.82 7.54.8.3 7.5.4.84
7.6.1.1.1. 7.6.1.1,2 7.6.1.1.3 7.6.1.1.4 7.6.12.1 7.6.12.2 7.6.12.3 7.6.1.24
7.6.1.3.1 7.6.1.3.2-7.6.1.3.3 7.6.1.3.4 7.6.1.4.Í 7.6.1.42 7.6.14.3 7.6.14.4
.7.6.1.5.1 7.6.1.5,2 ' 7.6.-1.5.3 '7.,6.1.5.4 7.6.1.6.1 .7.6.1.62 7.6.1.6.3 7.6.1.64 :
7,6.1.7.1 7.6.1.72.7.6.1.7:3 7.6.1.7.4 .7.6.1.8.1 7.6.1.82 7.6.1.8.3 7.6.12.4
. ... 7.62.1,1- 7.6.2.12 7.62.1.3 7.62.1.4 7.62.2.1 7,6.2.22 7.6.22.3 7,62.2.4 -
7.62.3:1 7.62.3.2. 7.62.3.3. 7.62.3.4 7.62.4.1 7.62.4.2 7.62.4.3 ,7.62.4.4
.7,62.5.1 .7.62.5.2 7.62.5.3 7.62.5.4 7.62.6.1 7.62.6.2 7.62.62 7.62.6.4
,7.62.7.1 . 7.62.72 7.62.7.3 ,7.62.7.4 7.62.8,1 7.62,82 7.62.8.3. 7.62.8.4
7.6.3.1.1 7.6.3.12 7:6,3.1.3 . 7.6.3.14 7.6.32.1 7.6.32.2 7.6.32.3 7.6.32.4
... 7.63.3.1 7.6.3.32 -26.33.3 7.6.3.3-.4- 7.6.34.1 7.6.3.42 7.6.34.3 7.6.3.44
7.6.3.5.1 7.6.3,52 7,6.3.5.3 7.6.3.5.4 7.6.3.6.1 . 7.6.3.62 7.6.3.63 7.6.3.64 .
7.63.7.1 7.6.3.72 7,63.7.3 7.6.3.74 7.6.3.8.1, 7,6.3.82 7.6.3.8.3 7.6.3.84
7.6.4.1.1 7.6.4,12 7.6.4.1.3 . 7.64.1.4 7.6.42. Γ 7.6.4.22 7.6.42.3 ,7.6.42.4
7.64.3.1 7.6.4.32' 7.64.3.3 7.6.4.34 7,6.44.1 7.6.4.42 7.6.44.3 7.6.44.4
7.64.5.1 .7.6.4,52 7.64:5.3 7.64.5.4 7.64.6.1 7.6.4.62 7.64.6.3 7.6.4.64
. 7.64.7.1 7.6.4.72 7.64.7.3 7.6.4.74 7.64.8.1 7.6.4.82, 7.64.8.3 7.6.4.84
. 7.7.1.1.1 7.7.1.12 7.7.1,1.3 7.7.1/1.4 7.7.12.1 72.1.2.2 7.7.12.3 7.7.12.4
7.7.1.3.1 7.7.1.32 72.1.3.3 7.7.1.34 72.1.4.1 7.7.1.42 7.7.1.4.3 . 7.7.1.44 .
7.7.1.5.1 7.7.1.52 7.7.1.5.3 7.7.1.54 7.7.1.6.1 7.7.1.62 7.7.1.6.3 7.7,1.64
72.1.7.1 7.7.1.72 7.74.7.3 7.7.12.4 7.7:1.8.1 7.7.1.82 7.7.1.8.3 7.7,1.84
7.72.1.1 7.7.2,12 7.72.1:3 7.72.1.4 7.7.22.1 7.7.2.22 7.72.2.3 7'7.22.4
7.72.3,1 7.72.3.2, 7.72.3.3 72.2,3.4 72.2.4.1 222.4.2 7.72.4.3 7.7.2.44
- 72.2.5.1 7.7.2.52 7.7.2.5.3 .7.72.5.4 7.72.6.1 - 7.72.6.2 7.72.6.3 7.72.6.4
22.2.7.1 7.7.22.2 7.7.22.3 7.7.2.74 7.72.8.1 72.2.82 7.72.8.3 7.72.8.4
72.3.1.1 2.7.3.12 7,7.3.1.3 7,7.3.14 7.7.32.Γ 72.3.2.2 7.7.32.3 7.7.3,24
- 7.7.3.3.1 7.7.3.32 7.7.3.32 7.7.3.34 7.7.34.1 7.7.3.42 7.7.34.3 7.7.34.4
133
Tabulka 3 - pokračování
7.7.3.5.1 7.73.5.2 7.73.53 7.73.5.4 7.73.6,1 7.73.6.2 7.73.6.3 7.73.64
7.7.3.7.1 7.73.7.2 7.73.73 7.7.3.7.-4 7,7.3.8.-1 7.7.33.2 7.73.8.3 7.733.4
7.7.4.1.1 •7.7.4.1.2 7.7.4.13 7.7.4.1.4 7.74.2.1 7.74.2.2 7.74.2.3 7.74.2.4
7.7.4.3.I 7.7:43.2 7.7.433 7.7.43.4 7.7.4.4.1 7.74.4.2 ,. 7.7.4.43 7.7.4.44
7.7.4.5.1 7.7.4.5.2 7.7.4.53 7.7.4.54 7.74.6.1 7.74.6.2 7.74.6.3 7.7.4.64
7.7.4-.7.1 .7.7.4.7.2' 7.7.4.73 7.7.4.7.4 7.7.4.8.1 7.7.43.2 7.7.433 7.7.43.4
7.S.1.1.1 7.8.1.1.2 7.8.1.13 7:8..1.1.4 7.8.1.2.1 7.8.1.2.2.. 73.-1.23 73.1.2.4
•7.8.1.3.1 .7.8.13.2 7.8.13.3 7.S.1.3.4 73.1.4.1- 73.1.4.2 .7.8.14.3 73.1.4.4
; 73.1.5.1 7.8.1.5.2 7.8.1.53 7.8. 1.5.4 7.8.1.6.1 73:1.6.2 73.1,6.3' 73.1.6.4
.7.8.1.7.1 7.8.1-.7:2 7.8:1.73 7.S.1.7.4 7.8.1.8.1 . 73.13.2' 73.1.83 73.13.4
7.8.2.1.1 . 7.8.2.1.2 7.8.2.13 7.8.2.1.4 7.8.2.2.1 73.2.2.2 73:2.2.3 73.2.2.4
7.8.2.3.1 7.8.2,3.2 7.8.2.33 '7.8.23.4 73.2.4.1 73.2.4.2 73:2.4.3 73.2.4.4
7.8.2:5:1 7.8.2.5.2 7.8.2.53 7.8.2.:5.4 73.2.6.1 73.2.6.2 73.2.6.3 73.2.6.4
7.8.2.7.1 ' 7-.-8.2.7.2 7.8.2.73 7.8.2.7.4 7.8.2.8.1 73.23,2 73.233 7.8.23,4
7.8.3.1.1 7.8.3.1.2 7.S3.13 73.3.1.4 7.83.-2. í 733.2.2 73,3.2.3 73.3.2.4
.7.8.3.3.1 7.833.2 7.8.333 7:83.3.4 7.834.1 73.3.4.2. 73.3.4.3 733.4.4
7.8.3.5.I ,7,83.5:.2 7,8.3.53 7.S3.5.4 73.3.6.1 7.83.6.2 733.6.3 7.8.3'.6.4
7.8.3.7.1' 7.83.7.2 7.S3.73 73.3.7.4. 7.83.8.1 7333.2 73333 73.33.4
7.8.4.1.1 7.8.4.1.2 7,.8.4.13 7.S.4.1.4 73-4.2.1 73.4.2.2 73.4.2.3 73.4.2.4
7.8.4.3.1 7.8.4.3.2 7.8.433 7.8.43:4 73.4.4.1 73.4.4.2 73.4.4.3 73.4.4.4
7.8.4.5.1 7.8.4.5.2 7.8.4.53 7.8.4.5.4 73.4.6.1 73.4.6.2 73.4.6.3 73.4.6.4
.7.8.4.7.1, 7.8.4.7.2 • 7.8.4.7.3, .7.8.4.7.4 73.43.1 73.43.2 73.4.83' 73.43.4
8.1.1,1.1 8.1.1.1.2. 8.1.1.13 8.'1.1.1.4 8.1.1.2.1 8.1.-1.2.2 -3.1,1.23 8.1.1.24
8.1.1.3.1 8.1,1.3.-2 8.1.133 8.1.13.4. 8.1.14.1 8.1.1.4.2 S. 1.1.43 '8.1.1.4.4'
8.1.1.5.1 8.1.1.5.2 8.1.1.53 8.1.1.5..4 3.1.1.6.1 8.1.1.6.2, 8.1.1.63 . S. 1.1,16.4
8.1.1.7.1 8.1-.1.7,2 8,1.1.7..3 .S.1.1.7.4 ' 8.1.13.1 . 8.1,1.83 8.1.13.3 8.1:134
8.1.2.l.l 8.1.2.1.2 8.1.2.13 8.1,2.1.4 3.1.2.2.1 8,1.2.2.2 8.1.2.23 8.1.2.24
8. í.2.3.1 8.1.23.2 - 8.1-.2,.3.3 8,1.23.4 8.1..2.4.1 8.1.2.4.2 8.1.2.43 8.1.2.44
8.1.2.5.1 8.I.2.5.2 8.1,2.53 8.1.2.54 8.1,2.6.1 8.1.2.6.2 8.1.2.63 8.1.2.64
,8.1.2.7.1 8.I.2.7.2 8.1.2.73 8.1.2.7.4 ,8.1:23.1 8.1.23.2 8.1.23.3 8.1.23.4
8.1.3.l.l 8.13.1.2 8.13.1.3 8.1.3.14 8.1.3.2.1 3.13.2.2 -8.13.2.3 8.1.3.2.4^
8.1.3.3.1 8.13.3.2 3:1.3.3.3 '8.13.3.4 8.1.34.1 8.13.4.2 8.1.3.43 3.1.3.44
8.1.3.5.1 8.13.5.2 S. 13.53 8.13.5.4 8.13.6.1 8.13.6.2 8.1.3:63 -8.13.6.4
8.13.7.1 8.13.7.2 8.13.7.3 8,13.7.4 8.1,33.1 8.1.33.2 S. 13.8.3 8.1.33.4
S.1.4.1.1 , 8.1.4.í.2 8.1.4.13 8.1.4.1.4 8.14.2.1. 8.14.2.2 84.4.2.3 8.1.4.24
8.1.43.1 8.1.43.2 8.1.4.33 S.1.43.4 8.1.44.1 8.I.4.4.2 8.1.4.43 8.1.44.4
8.1.4.5.1 8.1.4.5..2 8.1.4.53. 8.1.4.5..4 811.4,6.1 8.14.6.2 S.1.4.63 8.14.6.4
.8.1.4.7.1 8.14.7.2 8.1.4.73 8.1.4.7.4 8.1.4.8.1 8.1.43.2 8.1:43.3 8.1.43.4
8.2.1.1.4 , 8.2.1.1.2 8.2.1.13 8.2.1.1.4 8.2.1.2.1 8.2.1.2.2 8.2.1.2.3 8.2.1.2.4
8.2.13.1 8.2.13.2 8.2,1.33 8.2.13.4 8.2.14.1 8.2.1.4.2 8.2.14,3 8.2.1.4.4
8.2.1.5.1 8.2.1.5.2 8.2,1.53 . 8.2.1.5.4 8.2.1.6.I 8.2.1.6.2 3.2.1.63 8.2.1.64
8.2:1.7.1 8..2.1.7.2 8.2.1.73 8.2.1.7:4 8.2.13.1 ' 8.2.13.2 8.2.13.3 8.2:13.4
8.2.2.1.1 8.2.2.1.2 8.2.2.13 8.2.2.1.4 8.2.2.2.1 8.2.2.2.2 8,2.2.2.3- 8.2.2.24
8.2.23.1 8.2.23.2 8.2.2.33 8.2.23.4 8.2.24.1 8.2.24.2 8.2.2.43 8.2.2.44
8.2.2.5.1 . 8.2.2.5.2 8.2.2.53 8.2.2.5.4 8.2.2.6.1- 8.2.2.6.2 8.2.2.63 8.2.2.64
8.2.2.7.i 8.2.2.7.2 8.2.2.73 8.2.2.74 8.2.23.1 8.2.23.2 8.2.233. 8.2.23.4
134
Tabulka 3 -pokračování:
' 8.2.3.1.1 8.2.3.1.2 8.2.3.1.3 8.2.3.1.4 8.213.2.1 8.2.3.2.2 8.2.3.2.3 8.2.3.2.4-
8.2.3.3.1 8.2.3.3.2 8.2.3.3.3 8.2.3.3.4 8.2.3.4.1 8.2.3.4.2 8.2.3.4.3 8.2.3.4:4
8.2.3.5.1 8.2.3.5.2 8.2.3.5.3 ' 8.2.3.5.4 8.2.3.6.1, 8.2.3.6.2 8.2.3.6.3 8.2.3.6.4
. 8.2.3.7.1 8.2.3.7.2 8.2.3.7.3 8.2.3.7.4 8.2.3.84 8.2.3.8.2 8.2.3.8.3 .8.2.3.8.4
8.2.4.1.1 8,2.4.1.2 8.2.4.1.3 . 8.2.4.-1.4 8.2.4.2.1 8.2.4.2.2 8.2.4.2.3 8.2.42.4
8.2.4.3.1 > 8.2,4.3.2 8.2.4.3.3 8.2.4.3.4 8.2.4.4.1 8.2.4.4.2 8.2.4..4,3 - 8.2.4.44
8.2.4.5.1 8.2.4.5.2 8.2.4.5.3‘ 8.2.4.5.4 8'.2.4.6.1 S.2.4.6.2 8.2.4.6.3 8.2.4.6.4
' 8.2.4.7.1 8.2.4.7.2 8.2.4.7.3 8.2.4.7.4 8,.2.4.8.1 8:2-.4.8.2 8.2.4.8.3 8.2.48.4- -
8.3.1.1.1 . 8.3.1.1.2 8.3.1.1.3 8.3.1.1.4 8.3.1.2.1 8.3.1.2.2 8.3,1.2.3 8.3.1.2.4
8.3.1.3.1 8.3.1,3.2 8,3.1.3.3 8.3.1,3.4 8.3.1.4.1 z 8.34.4.2 8.3.1.4.3 8.3.1.4.4 '
1 8.3,1.5.1 8.3.1.5.2' 8.3.1.5.3 8.3.1.5.4 8.3.1.6.1 8.3.1.6.2 8.3.1.6.3. 8.3.1.6.4
. 8.3.1.7.1 •8.3.1,7.2. 8.3.1.7.3 8.3.1.7.4 8.3.1.84 8.34.8.2 8.3.1.8.3' 8.3.1.8.4.
8.3.2.1.1 8.3.2.1.2 8.3.2.1.3 8.3.2.1.4 .8.3:2.2.1 8.3.2.2.2 8.3.2.2.3 8.3.2.2.4
8.3.2.3.1 8.3.2.3.2- 8.3.2.3.3 8.3.2.3.4 8.3.2.4.1 8.3.2.4.2, 8.3.2.4.3 8.3.2.4.4
8.3.2.5.1 8.3.2.5.2 8.3.2.5.3- , 8.3,2.5.4 8.3.2.6.1 8(3.2.6.2 8.3.2.6.3 8.3.2.6.4
8.3.2.7.1 8.3.2:7.2 8.3.2.7.3 8.3.2.7.4 8.3.2,8.1 8.3.2.8.2 8.3.2.8.3, 8.3.2.8.4
8,3.3.1.1 8.3.3.1,2 8.3.3.1.3 8.3,3.1.4 8.3.3.2.1 8)3.3.2.2 8.3.3.2.3 8.3.3.2.4.
8.3.3.3.1 8.3.3.3.2 8.3.3.3.3 8.3.3.3-4 8.3.3.4.1 8.3.3.4.2 8.3.3.4.3 8.3.3,44
8.3.3.5.1 8.3.3.5.2 8.3.3.5.3 8.3.3.5.4 8,3,3.6.1 8.3.3.6.2 . 8.3.3.6.3 8.3.3.6.4
8.3,3.7.1 8.3.3.7.2 8.3.3.7.3 8.3,3.7.4 8.3.3:8.1 8.3.3.8.2 8.3.3.8.3 8.3.3.8.4
8.3.4.1:1 8.3.4.1.2 8.3.4.1.3 8.3.4.1.4 8.3,.4.2.1 8.3.4.2.2 8.3.4.2.3 8.3.42.4
8.3.4.3.1 8.3.4.3.2 8.3.4.3.3 8.3.4.3.4 8.3.4.4.1 -8.3.4.4.2 8.3.4.4.3 8.3.4.44.
8.3.4.5.1 8.3.4.5,2 8.3.4.5,3 8.3.4.5.4. 8.3.4.6.1 8.3.4.6.2 8.3.4.6.3 8.3.4,6.4
. . 8.3.4.7.1 8.3.4.7:2 8.3.4.7.3 8.3.4.7.4 8.3.4.8.1 8.3.4.8.2: 8.3.4.8.3 8.3.48.4 '
8.4.1.1.1 8.4.1.1.2 . 8.4.1.1.3 8.4.1.1..4 8.4.1.2.1 8.4.1.2.2 8.4.1.2.3 8.44.2.4
8.4.1.3.1 8.4.1.3.2 '8.4.1.3.3 8.4.113.4 8.4.1.4.1 8.4.1.4.2 8.41.4.3' ,8.4.1.4.4
8.4.1.5.1 .8.4.1.5.2 8.4.1.5.3 8.4.1.5.4 8.44.6.1 '84.1:6.2 8.4.1.6.3 8.41.6.4
> . ' 8.4.1.7.1 8.4.1.7.2, 8.4.1.7.3 8.4.1.7.4 8,4.1,8.1 8.4.1.8.2, 8.4.1.8.3 8.41.8.4
8.4.2.1.1 8.4.2.1.2 8.4.2.1.3 8,4.2.1.4 8.4.2.2.1 8.4.2.-2.2- .,8.4.)2.2.3 8.4.2.2.4
8.4.2.3.1 8.4.2.3.2 8.4.2.3.3:: 8.4.2.3.4- 8.4.2.4.1 :8.4,2)4.27 8.4.2.4.3 8.4.2.4.4
8.4.2.5.1 8.4.2.5.2 -8.4.2.5.3 8.4.2.5.4 8.4.2.6.1 8.4.2.6.2 8.4.2.6.3 8,4.2.6.4 .
8.4.2.7.1 8.4.2.7.2 8.4.2.7.3 . 8.4.2.7,4 8.4.2.8.1 8.4.2.8.2 8.4.2.8.3 8.42.8.4
8.4:3.1.1 8.4.3.1.2 8.4.3.1.3 8.4.3.1.4 - 8.4.3.2.1 8.4.3.2.2 8.4.3,2.3 8.43.2.4 -
8..4.3.3.1 8.4.3.3.2 8.4.3.3.3 8.4.3.3,.4 8.4.3.4.1 8.4.3.4.2 8.4.3.4.3 8.4.3.4.4
8.4.3.5.1 8.4.3:5.2 8.4.3.5.3 8.4.3.5.4 8.4.3.6.1 8.4.3.6.2 8.4.3.6.3 8.4.3.6.4
8.4.3:7.1 8.4.3,7.2 8.4.3.7.3 8.4.3.7.4 8.4:3.8.1 8.-4.3.8.2 8.4.3.8.3 8.43.8.4
8.4.4.1.1 8.4.4.1.2 8.4.4.1.3 8.4.4.1.4 8.4.4.2.1 . 8.4.4.2,2 8.4.4.2.3 8.4.4.2.4 .
8.4.4.3.1 8.4.4.3,2 ..8.4.4.3.3 8.4.4.3.4 8.4.4.4.1’ 8.4.4.4.2 8.4.4.4..3 -8:4.4.4.4
' : ' 8.4.4.5.1 8.4.4.5.2 8.4.4.5.3 8.4.4.5.4 8.4.4.6.1 ,8.446.2 8.4.4.6.3 8.4,46.4'
8.4.4.7.1 8.4:4.7:2 8.4.4.7.3 8.4.4.7.4 8.4.4.8.1- 8.4.4.8.2 8.4.4.8.3- 8.4.4.8.4
. 8.5.1.1.1 8.5.1.1.2 8.5.1.1.3 8.5.1.1.4 8.5.1.2.1 8.5.1.2:2 8.5.1.2.3 8.5.1.2.4
8.5.1.3.1 8.5.1.3.2 8.5.1.3.3 8.5.1.3.4 8.5.1.4,1- • 8.5.1.4.2 8.5.1.4.3 8.5.1.4.4
-8.5.1.5.1 8.5.1.5.2 8.5.1.5.3 8,5,1.5.4 8.5.1.6.1 8.5.1.6.2 8.5.1.6.3 8.5.1.6.4 .. ....
8.5.1.7.1 8:5.1.7,2 8.5.1.7.3 8.5.1.7.4 8.5.1.8.1 8.54.8.2 8.54.8.3 8.54.8.4
‘8.5.2.1.1 8.5.2.1.2 8.5.2.1.3 8.5.2.1.4. 8.5.2.2.1 8.5.2.2.2 8.5.2.2.3 ' 8.5.2.2.4,. .-
.8.5.2.3.1 8.5.2.3.2 8.5.2,3.3 8.5.2,3.4 8.5.2.4.1 8.5.2.4.2 8.5.2.4.3 8.5.2.4.4
Tabulka.-3 - pokračování
8.5.2.5.L 8.5.2.7.1 8.5.3..1.1
8.5.3.3.1 8.52:5:1 8.5-.3,7.1
8.5.4.1.I 8)5.4:3:1 8.5.4.5.1 .,8.5.4.7.1 ,8.6.1.1.1 8.6.1.'3.1 8.6.1.5:1 8.6.1.7.1 8,6.2.1.1 8.6.2.3.1 8.6.2.5.1
8.6.2.7.18.6.3.1.1 8.6.3.3.1
8.6.3,5. Γ 8.6.3.7.1 8.6:4.1.1
8.6.42.1 8.6.4.5.1 8.6.4.7.1
8.7.1.1.1 .8.7.1.3.Γ 8.7.1.5.1
8.7.1.7.1
8.7.2.1.1 8.7:2.3.1.
8.7.2.5.1
8.7.2.7.,1
8.7.3.1.1
8.7.3.3.1
8.7.3.5.1
8.7.3.7.1
8.7.4.1.1
8.7.4.3.1
8.7.4.5.1
8.7.4.7.1 8.8.1.1.1,. 8/9.1.3.18.8.1.5.1
8.8.1.7.Ί
8.8.2.1.1
8.8.2.3.1
8.8.2.5.1
8.5,2.5.2
8.5.2.7.2,
8.5.3.1.2
8.5.3.3.2
8.5.3.5.2
8.5.3.7.2
8,5.4.1.2
8.5.4.3.2
8.5.4.52
8.5,4:7.2
8.6.1.1.2
8.6.1:3.2
8.6.1.5.2
8.6.1.7.2
8.6.2.1.2
8.6.2.3.2
8.6.2.5.2
8.6.2:7.2
8.6.3.1.2
8.6.3)32
8.6.3.5.2
8.6.3.7.2
8.6.4.12
8,6.4.3.2
8.6.4.5.2
8:6.4.72
8.7.1,12
8.7.1.32
8.7.1.52
8.7.1.72
8.7.2.12
8.7.22.2
8.72.5.2
8.7.2.72
8.7.3.12
8.7.3.32
8.72.5.2
8.7.3.72
8.7.4.12
8.7.4.32
8.7.4.52
8.7.4.72 .8,8,1.12
8.8.1.32
8.8.1.5.2
8.8.1.7.2
8.82.1.2
8.8.2.32
8.8.2.52
8,52.5.3 . 8.52.72
8.52.1.3
8.5.32.3
8.52.5,3
8.5.3.72
8.5.4.12
8.5.42.3
8.5.4.52
8.5.4.72
8.6.1.12
8.6.1.3.3
8.6.1.52.
8.6.1.72'
8.62.12
8.6.222
8.6.2,52
8.62.7.3
8.6.3.12.
8.6222
8.62.5.3
8.6.2.72
8.6.4,12
8.6.4.32
8.6.4.52
8.6.4.72
8.7.1.12'
8.7.12.3' '8.7.1.52
8.7.1.72
8.7.2.12
8.7.22.3
8.72.5.3
8.7.2.72 .
8.7.3.12
8.7.3.32
8.7.3.528.7.3.72:
8.7.4.12
8.7.4.32
8.7.4,52
8.7.4.72
8.8.1.12
8.8.1.32
8.8.1.52
8.8.1.72
8.8.2.128.8.222
8.82.5.3
8.52.5.4
8.52.7.4
8.52.1.4
8.5.32.4
S.5.3.5.4 '8.52.7.4
82.4.1.4
8.5,42.4.
8.5.42,4
82.4.7.4
8,6.. 1.1.4
8.6.12.4
8.6.12,4 ,8.6.1.7,4
8.62.1.4
8)62.3.4
8.6.22.4
-8.62.7.4 , 8.62.1.4
8.6.32.4
8.622'4
8.62.7.4
8.6.4.1.4
8,6.42,4,
8.6.42.4
8.6.4.7)4
8.7.1.1.4
8.7.12.4,
8.7.1.5.4 .
8.7.1.7.4
8.72.1.4
8.7.22.4
8.72.5.4.
8.72.7.4
8.72.1.4.
8.7.32.4 .8.7.32.4
8.72.7.4
8.7,4.1.4
8.7.42.4.
8.7.42.4
8.7:4,7.4
8.8.1.1.4
8.8.1.3.4
8.8.12.4
8.8.1.7.4
8.82.1)4
8.8.22.4
8.82.5.4
822.6.1
8.52.8,1
8.5.32.1
8.52.4.1
8.52.6.1'
82.2.8.1
8.5.42.1
8.5)4.4.:1
82.4.6.1
82.4.8.1
8.6.12.1
8.6.1.4.1
8.6.1.6.1
82.1.8:1
8.62.2.1
8.62.4,1
8.62.6.1
8.62.8.1
8.62.2.1
8.62.4.1
8,62.6.1
8.62.8,1
8.6.4,2.1
8.6.4.4.1
8.6.4.6.1.
8.6.4.8.I .8,7.12.1
8.7.1.4.1
8:7.1.6.1
8.7.1.8.1-,
8.72.2.1
8.72.4.1
8.72.6.1.
8.72.8.1
8:7.32.1
8.72.4.1
8)72.6.1
8.72.8.1
8.7.42.1
8.7.4.4)1
8.7.4.6.1
8.7.4.8.1
8.8.12.1
8.8.1,4.1,
8.8.1.6.1
8.8.1.8.1
8.8.22.1
8.82.4.1
8.82.6.1
8.5.2.62
8.5.2.82
8.52.2.2
8.52.4.2
8.52.6,2
8.5.3:-8.2
8.5.4.22
8.5.4.42
8.5.4,6,2
8.5..4.8.2
8.6.12.2 .8,6.1.42
8.6.1.62
8.6.1.S.2
8.6.22.2
8.6.2.42
8.6.2.62
8.6.2.82
8.62.2.2
8,6.3.42
8.62.6.2 )-8.6.3.8.2
8.6.42.2,
8.6.4.42 „8.6.4.62
8.6.4.82 .8.7.12.2
8.7.1.42
8.7.1.62
8.7.1.82
8.7.22.2
8.7.2:42
8.7.2.62
8.72.8.2
8.7.32.2
8.7.3.42
8,7 2.6.2
8,72.8.2
8.7.4.22
8.7.4.42
8.7.4.62
8.7.4.82
8.8.12.2
8.8.1.42
8.8.1.62
8.8.1.82
8.8.2.22
8.8.2 4.2
8.8'2.62
8.52.6.3 .8.5.2.82 8.5.3.22, 8.52.4.3 .8.52.6.3
8.5(3.82 .8.5.4.22 8.5.4.42 ’8.5.4.62
8.5.4.82
8.64.2.3
8.6.1.42 8.6.1.62
8.6.1.82
8.6.22.3
8.6.2.42
8.6,2.62 8.6.2.82 8.622.3 '8.62.4.3
8,6.3.62 8.6.3,82 8.6.42)3 8.6.4.4.3
8.6.4.62 8.6.4.828.7.12.3.
8.7.1.42 .8.7.1.62 8.7.1.82' 8.7.2.22 8.7.2.4.3 ,8.72.6.3
8.7,2.82 8.72.2.3 8.72.4.3 8.72.6.3 8.72.8)3 8.7.42.3 8.,.7.4.42
8.7,4.62 .8.7.4.82 8.8.12.3 8.8.1.42
8.8.1.62
8.8.1.82
8.8.2.22
8.8.2.42
8.8.2.62
8.52.6.4
8.52.8.4
8.5.32.4
8.52.4.4
8.52.6.4
8.52.8.4,
8.5.42.4 , .82.4.4.4
82.4.6.4
82.4.8.4
8.6.12.4
8.6.1.4.4
8.6.1.6.4
8.6.1.8.4
8.62.2.4
8.62.4.4 '8.62.6.4 '8.62.8.4
8.6,32.4
8.62.4.4
8.62.6.4
8.62:8.4 '8.6.42.4 .
8.6.4.4.4
8.6.4.6.4
8.6-.4.8.4
8.7.1.2.4
8.7.1.4.4 '8.7.1.6.4
8,7.1.8.4
8.7.22.4
8.72.4.4'
8,72.6.4
8.72.8.4'
8.72.2.4
8.72.4.4
8.72.6.4
8:72.8.4
8.7.42.4
8.7.4.4.4
8.7.4.6.4
8.7,4.8.4
8.8,12.4
8.8.1.4.4
8.8.1.6.4
8.8.1.8.4
8.8.22.4
8.82.4.4
8.82.6.4
Tabulka 3 - pokračování ·
8.3.2.7.1 8.8.2.7:2 8.8.2.7.3 8.8.2.7.4 8.8.2.8.1 8.8.2.8.2 8.8.2.8.3 8.8.2.8.4
8.8.3:1.1 8.83.1.2 8.8.3.1.3 8.8.3.1.4 8.83.2.1 8.83.2.2 ; 8.83.2.3 ' 8.83.2.4 .8.8.33.1 8.83.3.2 8.8.33.3 8.8.33.4 8.83:4.1 8.83.4.2 8.83.4.3 '8.83.4.4.
8.83.5.1 8.83.5.2. 8.8.33.3. 8.83,5.4 8.83.6.1 8.83.6.2 8.8.3.63 8.83.6.4
8.83.7.1 8.83.7.2 8.8.3.73 8.83.7.4 8.83.8.1 8.83.8.2 8.8.3.83 8.83:8.4
8.8.4.1.1 8.8.4.1.2 8.8.4.13 8.8.4.1.4, 8.84.2.1. 8.8.4.2.2 8.8.4.23 8.8.4.2.4
8.8.43.1 ,8.8.43.2 8.8.43.3 ' 8.8.43.4 8.8.4.4.1 8.8.4.4.2 8.8.4.43 8.8.4.4.4
8.8.4.5.1 8.8.4.5,2 8.8.4.53 8.8.4.5.4 8.8.4.6.1 8.8.4.6.2 8.8.4.63 8.8,4.6.4
818.4.7.1 8.8.4.7.2 8.8:4.73 8.8.4.7.4 8.8.4.8.1. 8.8.48.2 8.8.4.83 8.8.4:8.4
ι.
Tedy, . sloučenina uvedená 'v tabulce 3 yzorce (v) obsahující subsťítuenty ze skupiny.1 každé'proměnné -B„, X, D, a E označená 2.4.1.1.1 specifikuje .-NH2 j ako A, -Pr-n . j ako B, furan-2,5-d.iylovou skupinu jako X, -H .jako D a -H jako E, a touto slou-. ženinou _ je' 2-amino-5-propyl - 6 - [.2 - .(5 - f osf ono) f uranyl ] pyridin připravený 'v příkladu 15 jako sloučeniny 15.14. Sloučeninami uvedenými v tabulce 3 vzorce (v) jsou sloučeniny s .pyridinylovou skupinou, jako Rs ve vzorci I. Analogicky, sloučenina označená 2.1.1.1.3 v tabulce 3 vzorce (v) za použití . substituentů skupiny .1 pro každou proměnnou. B, X, . D, a' E -j.e 2-amino-3ethyl6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin a/ připraví se, v příkladu 15' jako sloučenina 15.12.
Sloučeninami označenými v tabulce 3. vzorce (vi) jsou sloučeniny s pyrazinylovou skupinou jako R3 ve vzorci I. Jedna.výhodná pyrazinylová sloučenina označená v tabulce 3 vzorce (vi) je ' 2'..'i. 1.0.4 , 'Zapoužití . . 'skupiny . - 1- pro p všechny 1 proměnné,· 2.Ί.1.0.4 je 2-amino-3-propyl-6- [2-(fosfónoj.f uranyl] pyrazin a připraví./ se podle příkladu 17 jako sloučenina 17.3. .Podobně j sou .sloučeninami uvedenými v tabulce 3 vzorce (vii) sloučeniny s pyrimidínylovou'skupinou jako Rs ve vzorci i. Sloučenina vzorce (vii) označená 2.4.1.-1.0 v tabulce 3 za použití všech' proměnných ze skupiny 1, je 2 -amino-5-propyl-6- (2( fosfono)·furanyl] pyrimidin a ’připraví se podle příkladu .16,- jako’ sloučenina 16.-1.· Podobně jsou sloučeninami uvedenými v tabulce/ 3 vzorce (viii) sloučeniny s.pyrimidínylovou skupinou jako R3 ' ve vzorci I., Tedy, za použití proměnných’ ze·' skupiny 1,. sloučenina označená 1.0.1.1,1 v tabulce. 3 je 2’-[2-(5-fosfono) furanyl]pyrimidin a připraví se'v příkladu 16 jako sloučenina 16.5.
Některá příkladná provedení sloučenin, uvedených v tabulce 3’. za použití skupin 1-4 pro proměnnou B, skupin 1-2 pro proměnnou ···· · · e ♦ < e e · » e e e e · <
138 · *..* ··· '
X, skupin 1.-2 pro proměnnou D a skupin 1-3 pro proměnnou- E ve sloučeninách vzorce (v) , (vi)., (vii) , (viii) a (ix) jsou uvedená v tabulce -4,.
9'
Tabulka 4 i
Slqui. í· dle A.B.X.D.Ě ’říklad číslo -·Α /zorec 1 a’ Skup. Č.* B. skup, č.· x·· Skup. <.* ‘ ·. D ' Skup. -č.·. / E.
l.I.li.1,1 15.6 (v) H 1 H. 1 . furan-2,5-diyl 1 H ί H
---T 'i.1.2.1.1. 12.1 (V) H 1 H 1 pyridin-2,6-diy 1 .1- H .1 H
6.1.4.2.1 ' 13.1 (v) Me 1 1 H , 5 CH2OCH2 2 ‘ Me 1 . H-
6.1.1.2.1 15.15 (V) . Me . I H I ·’ furan-2,5-diyi 1 Me 2 Br
4.1.1.1.1 15.9 (v) Cl I H 1 furan-2.5-diyl I ' H 1 H
; 1.8.1.1.2 15.10 (v) H 1 Cl 1 furan-2,5-diyl I ' . H 2 ci
ó.7.1.1.1 . 15.5 (V) Me 1/ • Br 1 furan-2,5-diyl 1 H 1 <H.
,2.1.1.1.1 15.1 (V) NH2 I H. 1 furan-2,5-diyl 1 H - 1 H
2.7.1.1.1 15.2 . (v) NH2 1 Br 1 ., furan-2,5-diyl 1 H . Ί . H ·
2.7.1.1.i .15.3 ' (i) NH2 I Br 1 furan-2,5-diyl . 1 H, . 2 ' Br
2.3.1.1.3 15.4 (v) NH2 1. Et 1 furan-2,5-diyl 1 H. 1 1 Et
2.1.1.1.3 15.12 (v) NH2 I H 1 . furan-2,5-diy,l 1 . H· I - Et
•2.3.1.1.1 15.13 (v) NH2 1 Et I furan-2,5-diyl 1 . H 1 H-
2.4.1.1.1 15.14, (V) NH2 1 Pr-n 1 furan-2,5-diyi . 1 H. . Γ ’ H
2.4.1.1.0 ' 16.1 (vii) NH2 1 Pr-n . 1 furan-2,5-diyl j H '. nula
2.4.1,1.0 16.2 (vii) NH2 .- 2 Bu-i 71 furan-2,5-diyl I H , nula
2.4,4.2.0 1-3.2 (vii) NH2 j Pr-n - CH2OCH2 . r Me nula
2.1,1.2.0 16.6 (vii) NH2 1 H . 1 furan-2,5-diyi 1 Me nula
.6.1.1.1.0 16,8. (vii) Me .1 H I . furan-2,5-diyl l H nula
2.1.1,1.0 16,3 ' (Vii) . NH2 ' I. ,H 1 furan-2,5-diy! 1 H nula
2.3.1.1,0 16.4 (vii) NH2 1 Et I furan-2.5-diy! 1 Η' nula
1.0.1.7.2 16.5 (viii) Η nula 1 furan-2,5-diyl 1 Ή 1 H
6.0.1.7.2 ί 6.9 (viii) Me nula 1 furan-2,5-diyl I Br I Me
6.2.1.0.1 17.1 (vi) Me I Me 1 furan-2,5-diy,l nula 1 H
4.1.1.0:1 | 17.2 (v·) C! - I H 1 furan-2,5-diyl nula 1 - H
2.1.1.0.4 17.3 (vi) nh: 1 H I furan-2,5-diyl nula I Pr-n
2.8.1.0.1 15.19 (vii) NH 2 1 Cl 1 furan-2,5-diyl I Η nula
, 140 Tabulka 4 / • · • 9 · e • · • .* · , · ' · • ·'· ·*·. -·**· ·· ··· · · ·
2.1..1.5.0 . 16.1-1 (Vii) NH2 .1 H 1 furan-2,5-diyl 1 SMe nula
1.8.1.0.1 17.6 (vi) H 2 SMe )1-,, furan-2.5-diyI nula 1 H Ί ‘
2.711.5.0 16.12 (vii) NH2 I Br 1 ' furan-2,5-diyl 1 ' SMe nula
2.8.1.0..1 17.7 ' (Vi) ΝΉ2 2 SMe' I furan-2,5-diyl. nula . l H 5
2.1.1.0.3 17.8 (vi) NH2 1 1 H . 1 furan-2.5-diyl r nula 3 .SMe-
2.8.1.0,1 17.9 (vi) NH2 1 1 Cl I furan-2,5-diyl | , nulai 3 CO2Me
1.1:3.1.1 18.8 1 (V) ' H 1 1 H I CÍO3NHCH2 1 Η . .1 . H
1.1.1:1.1 18.9 (V) 1 H 1 H n . NHC(O)CH2 1 1 Η ' 1 H-'
2.1,1.1.2 15.19 ,(v) NH2 1 H I furan-2.5-diyl 1. Η 3 Pr-c
2.6.1.1.1 15,20 ‘ (V) NH2 1 Pr-c I furan-2,5-diyl . 1 Η 1 H - -
2.8.1.0)1 17.10 (Vi) NH2 2 SMe . 1 furan-2,5-diyl nula 1, H
6.2.1.1.1 15.22 (V) Me 2 CN I furan-2,5-diyl . l Η . I H
2.2.1.2.4 15.23 (V) , NH2 2 CN ; 1- . furan-2,5-diyl 1 Me 2 CN
1.1.3.1.1 30.1 (V). H 1 H 2 ethyn-1,2-diyl . 1 Η 1 H
2.1.1.1.1 - .18.23- (V) NH2 1 H 2 . N-HC(O)CH2 1 Η . l H.
4.Ί.1'.3)1 ' 15.24 - (V) Cl 1 H I furan-2,5-diyl 2 CN 1 H '
2.0.1-:-8.1 ’ 16.14 (viii) NH2 nula- 1 furar,-2,5-diyl , I C! 1 H
. 2.1.1,1.1 18.25 (V) - NH2 1 H ’ 2 •NHC(O)CH2 1 Η ' 2- Br
2.7.1.1.1 18.26 (V) NH2 1 Br 2' NHC(O)CH2 1 Η 2 Br
2.3.1.1.3 18.28 (V) NH2 1 Et , 2 NHC(O)CH2 ; ‘1 .-1 Η 1 ' Et '
2.8,1.2.0 33.1 (vii) NH2 1' ci . .1 furan-2.5-diyl 1 .Me nula
2.0.1.7.I 33.13. (viii) NH2 nula 1 furan-2.5-diyl 2 OMe . I H
1.7.1.0,1 33.14 (vi) H 4 OMe 1 furan-2,5-diyl nula i Ή - '
1,7.110.1 33.27 (vi) H 2 OEt 1 furan-2,5-diyl - nula 1 H.
4.1.1.3.1 33.36 (V) Cl I , H . . 1 furan-2,5-diyl 2 CN ' 1 . H
4.1.1.6.1 33:38 (V) Cl . 1 H 1 furan-2,5-d>yl . 2 C(O)NH 2 1 H
' 4.1.1.4.1 33.39 (V) Cl 1 H' 1 furan-2,5-diyl 1 CO2Et 1 H
4.1.1.2.4 33.41 (V) Cl I H I furan-2,5-diyl 1 :Me 2 CN.
4.1.1.8.4 33.43 (V) Cl 1 H 1 fura,n-2,5-diyl 2 CF3 2 CN
141
Tabulka 4
Sloúč, ί·ί dle a.b.xd.e ’říklad číslo /zorec ς A kup. Č.* B Skup- Č.*· x·· Skup. Č.* - D Skup, ί.* Ε '
0.2.1.2. í 33.44 (ix) nula. 1 Me 1 furan-2,5-diyl 1 Me 2 Br
0.2.1.2.2' 33,45 (ix) nula. 1 Me 1 furan-2,5-diyl 1 : Me 2 Cl
3.2.1.1.0 33.46 (vti) Br I Me 1 furan-2,5-diyl I H ' nula
'3.7,1.1.0 33.47 (vii) Br 1 . Br 1 furan-2,5-diyl I H nula
3.1.1.2.0 33.48 • (vit) Br 1 H 1 furan-2,5-diyl I Me . ' nula
3.8.12.0 32.50 (vii) Br 1 ci 1 furaii-2,5-diyl 1 Br \ · nula
2.1.1.2.0 33.52 (vii) NI42 1 . H I furan-2,5-diyl 1 Br nula
3.1.12.0 33.54 (Vii) Br 1 H 1 iuran-2,-5-diyl. 1 Br nula
• 3.1.1.8.0 ' 33:55 ' (vii) . Br 1 H 1 furan-2,5-diyI 1 Cl. nula
12.1.0.1 33.56 (VI). H 1 Br 1 furan-2.5-diyl nula ! 1 H
2.8.1.0.1 33.57 (Vi)· NH2 1 . Cl 1 furan-2,5-diyl nula 3 CO2M e
1:8.1.0.1 33.59' (Vi) H ' 3 . OPr-n 1 furan-2,5-diyl ', nula .1 ' H
6.1.1.'1.1 33.97 (v) Me I . H 2 , NHC(O)CH2 1 Η 1 H
12.1.1.1 33.98 (v) H 1 Me . 2 NHC(O)CH2 Η , 1 H
2.1.1.12 33.99 (V) NH2 1 ' H -. 2 NHC(O)CH2 1 Ή 2 - Cl
2.8.1,1.1 33.100 (V) . ΝΉ2 1 Cl. 2’ NHC(O)CH2 1 Η 1 H
6.1.12.1 33.102 | (v) | Me 1 H 2 NHC(O)CH2 1 .1 Me 1 j ~ Ή
1.1.1.12 33.103 1 fv) 1 H 1 H 2 NHC(O)CH2 1 i Η 27’/ Ci
l.l.1.1.1 1 33.104 1 (v) 1 H 1 . H 2 NHC(O)CH2 1 i ' Η 2 1 Br
5.1.1.1.1 I 33.105 | (v) | Me i 1 .· H 1 - | NHC(O)CH2 |. i Η 2 1 Br
1.1.1.1.1 i 33.106 I (v) H 1 I 1 H- 2 j NHC(O)CH2 1 1 Η 1 1 H
1.1.1.12 1 33,107 | (v) H 1 H 2 | NHC(O)CH2 1 Η 1 Me
1.1.12.1 1 33.108 | (V) H '1 H 2 i NHC(O)CH2 1 Me ι H
6.8,12.0 33.109 i (Vii) Me 1 Cl . 2 NHC(O)CH2 1 1 Me 1 nula
4.1:1.0.1 33.110 1 (vi) Cl 1 | H 2 . NHC(O)CH2 1 1 nula ι· H .
1.7:1.12 33.111 (v) H 1 1 Br ' 2 NHC(O)CH2 i Η . _______1 Me
I ' -------------- 1 1,1,1.3.1 33.114 • (V) H 1 I H 2 NHC(O)CH2 1 Er 1 H
62.1.1.1 1 33.115 '(v) Me 1 - 1 Et 2' 1. NHC(O)CH2 1 . Η. 1 H
6.1.1.1.1 I 33.116 | (v) | Me 1 i H 2 i NHC(O)CH2 1 1 Η 2 Br
12.1,1.2 1 33.117 | (v). 1 Η 1 1 1 Br 2 NHC(O)CH2 1 i Η 1 Me
12.1.1.1 i 33.118 i (v) i Η I i I Me 2 NHC(O)CH2 1 Η 2 Br
62.1.1.1 33.119 I (v) 1 Me 1 i 1 Br 2 NHC(O)CH2 1 Η 2 Br
1.1.3.1.1 33.120 (v) I H J 1 H 1 C(O)NHCH2 . 1 Η 1 H
6.1.3.1.1 I '33.121 (V) | Me 1 1 H 1 C(O)NHCH2 1 Η 1 H
3.1.3.1.1 33.123 (v) i Sr 1 1 H 1 - C(O)NHCH2 1 . Η · 1 H
4.Γ.3.1.1 33.124 (V) 1 .Cl I 1 H i i C(O)NHCH2 I Η 1 H
' 1.1.3.8.1 33.125 1 (V) 1 H 1 1 H 1 I C(O)NHCH2 1 C1 1 H
1.12.0.1 33.127 i (vi) H 1 H 1 1 C(O)NHCH2 nula 1 H
1.82.1.1 33.130 (V) H 3 OPr- i ! C(O)NHCH2 1 Η 1 H
.14 2
Table 4
4.8.3.1.1 33.131 (v) ' 1 Cl. 1 ί Cl 1 i C(O)NHCH2 I i . Η ’ 1 1 I Η I
4.7.3.1.1 33.132 (v) 1 Cl 3 CF3 1 1 CÍO1NHCH2 1 1 H 1 H -
1.8.3.8.2 33.134 (v) 1 H 1 Cl 1 I CÍO1NHCH2 1 l Cl 2 Cl
.1.1.3-0.2 33.140 tví)· 1 H 1 H . • b 1 CÍO1NHCH2 1 nula .1 Me
1.2.3.1.1 33.141 (v) 1 H l Me 1 1 CÍO3NHCH2 i 1 H .' 1 H
4.8.3.8.2 33.142 ív) i ci 1 Cl 1 Γ CÍOWHCH2 i 1 Cl 2 ci-
* Číslo sk odpov ’· Orientac 1 ' 1 III 1 1 . . upiny před B, X. P nebo E znamenají skupinu sloučenin, ze kterých je dajici B, X,-D nebo>E e skupin X je od R5 k atomu fosforu ________,__________ vybraná __
143
Čísla uvedená v tabulce 3 se také týkají výhodných benzothiazolových a benzoxazolových sloučenin vzorce X. Tyto výhodné sloučeniny maj í .'struktury (x) a (xi) níže:
xj?
ρ(θΗ)2 (xi)
E uvedeny v tabulce 3
Výhodné sloučeniny vzorce (x) a (xi) jsou pomocí uvedených čísel přiřazených skupinám B, X, A, D a E ve výše uvedených vzorcích. (x) a (xi) podle' následujícího pravidla.: B.X.A.D.E. Pro každou skupinu jsou- přiřazeny struktury i
Číslu uvedenému v následujících tabulkách pro B, X, A, D a E.
Proměnná B je rozdělená do dvou skupin, kdy každá· uvádí - osm. různých' substituentů . 'Substituenty pro proměnnou B vzorce (x) a vzorce (xi) v .tabulce 3 jsou, označeny .následuj íčími čísly':
Substituenty skupiny 1 pro proměnnou -B v tabulce 3 pro vzorce.
;/x). a (xi) jsou označeny následujícímu čísly: ,
1 - .2 ' 3 .4 5‘ 6 7- 8· '
B. = · .· H · Me . Et . Pr-n Pr-c Pr-i : . Br Cl’ '
Substituenty skupiny 2 pro proměnnou B -jsou označeny následujícími čísly: / .
. . i 2 3 4- 5 i 6 ! 7 : '8
B ,= CN' F OMe OEt . SMe .SEt, CH2OH C(0)OEt
Proměnná X je Vybraná z osmi různých subs.tituentů označených následujícími čísly: '.
Tabulka X
1 2 3 . 4 5 . 6 7 8
X = och2 sch2 CH2CH2 ch2ch2ch2 ' CH2CF2 NH2CH2 0C(0) SC (0)
144
Orientace· ’ skupin X je definovaná tak, že vede od heterocyklu k atomu fosforu,.jak je uvedeno ve 'vzorcích (x) a (xi).
Proměnná A je 'vybraná ze čtyř různých substiťuentů označených následujícími čísly:
Tabulka A
1 2 3 , ' 4
A = H NH2 ’ ·. Br Cl
Proměnná D je vybraná z osmi .různých .substituentů označených následujícími čísly; ' /
Tabulka D ' ' :
1 . 2 3 4 ' 5 6 7 8
’ . -D = H Me Et C(0)OMe CH20Me SMe SEt OMe
Proměnná E je vybraná ze čtyř různých substituentů označených následujícími čísly: , ' ‘ ·
Tabulka E
- 1 2 3 . 4 . , '
/ E = , ' H Me Et . F , ’
Tedy,'za použití skupiny 1 u proměnné B, sloučenina vzorce (x) uvedená v tabulce 3 jako 1.1.2,1.1 specifikuje -H jako B, -OCH2 jako X, -NH2 jako A, '-H jako·. D a -H jako E.touto sloučeninou je 2-amino-4-fosfonomethoxybenzothiazol připravený v příkladu 34 jako sloučenina 34.2. Podobně,zá.použití skupiny 1 u proměnné B, sloučenina- uvedená v tabulce 3 vzorce (x) jako 1.2.2.1.1 specifikuje’-H jako B, -SCH2- jako X/ -NH2 jako A, -H jako D a -H- jako E a touto sloučeninou je’ 2-amino-4-fosfonomethylthiobenžothiazol připravený v-příkladu 46 .jako sloučenina 46.1.
Podobně za použití skupiny 2 u proměnné B je sloučeninou označenou 8.1.2.1.1 v tabulce 3 vzorce (x) 2-amino-7-ethoxykarboe e ··. ··<©<..·· · ·· ······ 145 ·· ··· ·· ·· ·· nyl-4-fosfonomethoxybénzpthiazol připravený v- příkladu - 37 jako sloučenina 37.4.’· _ .
Příklady výhodných sloučenin'vzorce X také zahrnuj í farmaceuticky přijatelné soli a· proléčiva^ sloučenin uvedených v' tabulce 5 (vynález, se, však neomezuj e · pouze na tyto příklady) :
146
Tabulka 5
>___7 a e p— 9 (0 M 1 .·□ e
Př. č. A i 1 YÍ B y D E X
36.1 \Ή21 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H 0CH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Me 0CH2
NH2 s - C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Et 0CH2
NH2 s C7(CH2)4C6 ’ C7(CH2)4C6 Pr-n 0CH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 ' C7(CH2)4Có Pr-c . 0CH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph 0CH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4.C6 ·. C7(CH2)4C6 . C(0)0Me . 0CH2
NH2 s , C7(CH2)4C6 C7(CH2)4G6 C(O)OEt 0CH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(0)NH2. 0CH2
NH21 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 OMe 0CH2
NH2 s C7(CH2)4C6 07(CH2)4C6 Br 0CH2
NH2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Cl 0CH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 , . I 0CH2
NH2 s C7(CH2)4C6 . C7(CH2)4C6 F , 0CH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 , C7(CH2)4C6 ’> CF3 QCH2
ΝΉ2Ι s C7(CH2)4C6 G7(CH2)4C6 CN 0CH2
NH2 s ' C7(CH2)4Có C7(CH2)4C6 SMe 0CH2-
» ΝΉ2 s Č7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 SE: 0CH2
ΝΉ2 s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 ' - NEl2 ÓCH2
NH2 s C7(ČH2)4C6 , C7(CH2)4C6 . NMe2' 0CH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 . H 0CH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4Có • - C7(CH2)4C6 Me QCH2
ΝΉ7 o C7(CH2)4C6. C7(CH2)4C6 ' ' ' Et 0CH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 . C7(CH2)4G6 Pr-n OCH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Br OCH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 07 (CH2)4G6 Cl OCH2
NH? 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 I 0CH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph 0CH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 F ' 0CH2
ΝΉ7 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6. NMe2 0CH2
ΝΉ2 0 C7(CH2)4C6 G7(CH2)4C6 . . OH 0CH2
45.1 H s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H 0CH2
H s C7(,CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Me 0CH2
H s C7(CH2)4C6'. . C7(CH2)4O6 Et OCH2
H s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Pr-n , OCH2
H s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Br 0CH2
H s C7(CH2)4Có C7(CH2)4C6 Cl- OCH2
H s C7(CH2)4C6 , C7(CH2)4C6 I 0CH2
H s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 F OCH2
H s C7(CH2)4C6 C7ÍCH2MC6 Ph OCH2
147
Tabulka 5
Př. č . A Y B D E X
H s C7(CH2)4C6 C7fCH2)4C6 NMe2 OCH2
H 0 C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 H OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 .Me ' OCH2
NH2|S ' C7(CH2)3C6 C7ÍCH2)3C6 . Et OCH2
NH2(S C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Ph OCH2
NH2js C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Pr-i , . OCH2
NH2 s C7(.CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Pr-c OCH2
NH2 .s . C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Br OCH2
NH2I s C7(CH2)3C6 • C7(CH2)3C6 Cl OCH2
ΝΉ2 s . C7(CH2)3C6 ' C7(CH2)3C6 F OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 . I OCH2
ΝΉ2 S' ,C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 NMe2 OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)3C6' . C7(CH2)3C6 . C(O)OEt OCH2
ΝΉ2 s ' C7(.CH2)3C6 . C7(CH2)3C6 C(0)NH2 OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)3C6 • C7(CH2)3Č6 . . OMe OCH2
ΝΉ2 s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OH OCH2
H s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 H. OCH2
H s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Me / OCH2
H s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Et OCH2-
H s • C7(CH2)3C6 C7(CH2.)3Có Ph OCH2
' H s C7(CH2)3C6 ,C7(CH2)3C6 OMe OCH2
H s ' C7(CH2)3C6*· . ? -Č7(CH2)3C6 C(O)OMe 0CH2
H s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 Br OCH2
H s C7(CH2)3C6 C7(CH2)3C6 OH OCH2
36.2 ΝΉ2 s Č7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 H OCH2
NH2 s C7(CH=CH-CH=CH)Cá C7(CH=CH=CH=ČH)C6 Me OCH2
ΝΉ2 s |C7(CH=CH=CH=CH )C6i C7(CH=CH=CH=CH)C6 Et OCH2
ΝΉ2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Pr-i OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=ČH«CH=CH)C6 Pr-c OCH2
NH2 S |C7(CH=CH=CH=CH)Cá Č7(CH=CH=CH=CH)C6 OMe OCH2
NH2, sl C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 . Br OCH2
M2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6| C7(CH=CH=CH=CH)C6 I OCH2
ΝΉ2 S t7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH-CH)C6 Cl OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 F' OCH2
M2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 NMe2 OCH2
ΝΉ2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 C(O)OMe. OCH2
|NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 C(O)OEt OCH2
ΝΉ2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 Ph OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)Čó CF3 OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH-CH‘)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 CN OCH2
NH2 SC7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 C(O)NH2- OCH2
NH2 S C7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 SMe OCH2
NH2 S P7(CH=CH=CH=CH)C6 C7(CH=CH=CH=CH)C6 SEt OCH2
148
Tabulka 5
Př. č , A Y B D E . . , X
ÍNH2S G7(CH=CH=CH=CH)Cč ÍC7(CH-CH=CH=CH)C6 CO2H OCH2
ΝΉ2 S C7(CH=CH=CH=CH)Cť C7(CH=CH=CH=CH)C6 OH OCH2
H . s S7(CH=CH=CH=CH)Cč 3C7(CH=CH=CH=CH)C6 H OCH2
H s Č7('CH=CH=CHéCH)C^C/(CH=CH=CH=CH)Có Me OCH2
H s |C7(CH=CH=CH=CH)C^C7(CH=CH=CH=CH)C6 H OCH2
H | S. C7(CH=CH=CH=CH)C6C7(CH=CH=CH=CH)C6 Me OCH2
H IS C7(CH=CH=CH=CH)C6C7ÍCH=CH=CH=CH)C6 Et OCH2
H |S C7(CH=CH=CH=CH)C6|C7(CH=CH=CH=CH)C6 . OMe OCH2
,H ÍS C7(CH=CH=CH=CH)C^C7(CH=CH=CH=CH)C6 Ph OCH2
H IS C7(CH=CH=CH=CH)C$C7(CH=CH=CH=ČH)C6 Br . 0CH2
H IS |C7(CH=CH=CH=CH)Cč C7(CH=ČH=CH=CH)C6 Cl OCH2
H IS SC7(CH=CH=CH=CH)C€ C7(CH=CH=CH=CH)C6 OH OCH2
NH2 S C7OCH=CHC6 . • C7OCH=CHC6 H OCH2
NH2S C7O-CH=CHC6 G7O-CH=CHC6 Me O.CH2
NH2S C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 Ph OCH2
NH2S C7O-CH=CHC6' C7O-CH=CHC6 .Br QCH2
|NH2|S C7O-CH=CHC6 C7O-CH-CHC6 OH OCH2
!NH2| S C7O-CH=CHC6 C7O-CH=CHC6 OMe OCH2
NH2S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 H OCH2
|ΝΉ2 S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 ' Me 0CH2
INH2IS C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 Br OCH2
|nh2 s . C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 Ph OCH2
ΝΉ2 S ' C7CH=CH-OC6 . C7CH=CH-CC6 OH . · OCH2
|NH 2! S C7CH=CH-OC6 C7CH=CH-OC6 OMe OCH2
' |NH2 S C7S-CH=CHC6. C7S-CH=CHC6 . H OCH2
... - ÍNH2S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 Me OCH2
JNH2IS C7S-CH=CHC6 ,C7S-CH=CHCó - Ph. ·. OCH2
[ΝΉ2! S C7S-CH=CHC6 . C7S-CH=CHC6 OH OCH2
NH2 S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 ' ' . ·, OMe OCH2
|NH2S C7S-CH=CHC6 C7S-CH=CHC6 isobutyl OCH2
|NH2 S Me C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
|NH2S ' Et C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
ÍNH2S Pr-n C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2.
|NH2S OMe C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
|NH2S OH , C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
' |nH2 S OCH3 C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
pH2 S Cl C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
kw2S ' Br C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
|NH2S F C6(CH=CH=CH=ČH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
ΙΝΉ2 S CH2OH. C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
|NH2 S H C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
INH2S ' C(O)OMe C6(CH=CH=CH=CH)C5 C6(CH=CH=CH=CH)C5 OCH2
ΙΝΉ2 S H C6(.CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
|NH2S Me C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
9
Tabulka 5
Př. č. A ϊ ··'·.'· B . D E X
νή: S • Et - C6(CH2I4C5 ' C6(CH2)4C5 OCH2
ΝΉΖ Js OH C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
. íNH- s OMe ’ C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
1 jNHZ JS CH2OH ' - C6(CH2)4C5 . C6(CH2)4C5 OCH2
,nh: s Br C6(CH2)4C5 . C6(CH2)4C5 OCH2
INH2 IS Cl . I C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH3S L , C(O)OMe | C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2|S 1. H C6O-CH=CHC5 , C6O-CH=CHC5 OCH2
NH21S I Me C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
- NH2| S 1 Et C6O-CH=CHC5 · • C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2|S í CH2OH C6O-CH=CHC5 | C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2jS| - Br C6O-CH=CHC5 . C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2|.S Cl ' C6O-CH=CHC5 . C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2|S Ph C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH21S OMe C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 ÓCH2
ΝΉ2| S : Pr-n C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
NH2IS C(O)OMe . C60-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 ÓCH2
NH2|S A H C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2|S Me : C6S-CH=CHC5. C6S-CH=CHC5 OCH2
NH21S Et / O6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
! . NH2p . OH C6S-CH=CHC5 C6S-CH-CHC5 OCH2
NH2 S . '' OMe C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 -OCH2
NH2|S ·' - ’ CH2OH .C6S-CH‘=CHG5 . C6S-CH=CHG5 . . QCH2
- NH2ÍS Br C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2.
NH2|S Cl ' C6S-CH=CHC5 , C6S-CH=CHC5 . OCH2
NH2S C(O)OMe /. . C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
NH2|S Ph 'C5S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
H |S Me ;· : C6O-CH=CHC5 ' C6O-CH=CHC5 ; OCH2
> H |S Br . C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 OCH2
Η 1 s Me C6S-CH=CHC5 C6S-CH=CHC5 OCH2
H | s Br C6S-CH=CHC5 - C6S-CH=CHC5 ÓCH2 -
Η | s H C6O-CH=CHC5 C6O-CH=CHC5 •OCH2
Cl 1 s C7(CH2)4C6 ,C7(CH2)4C6 Ή OCH2
cr s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Me OCH2
Cl s C7(CH2)4C6. ’ C7(CH2)4C6 / ’ Et OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 ‘ C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 . . Ph : OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 . J C7(CH2)4C6 Br OCH2
Cl s . C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Cl OCH2
Cl- s C7(CH2)4C6 : C7(CH2)4C6 C(O)OMe OCH2
Cl s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 OH OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Me OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Et OCH2
150
Tabu 1 !<α. 5
Př. č. A Y B D E X
Me s C7fCH2)4C6 C7(CH2)4C6 Pr-n OCH2
Me s . C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Ph OCH2
Me s C7(CH2',4C6 .. ' C7(CH2)4C6 , . OH . . OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Br OCH2
' Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 Cl OCH2
Me s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 C(O)OMe . OCH2
Me s . C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 NMe2 . OCH2
ΝΉ2 s H C6(CH2.)4C5 C6(CH2)4C5 . OCH2
NH2l s Me C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s Et. C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
1 NH2 s Pr-n C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s Br C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s Cl ‘ C6(CH2)4C5 C6(CH2,)4C5 OCH2
ΝΉ2 s OH C6iCH2)4C5 C6ÍCH214C5 OCH2
ΝΉ2 s CF3 , C6(CH2)4C5 , C6(CH2)4C5 OCH2
NH2 s C(O)OMe C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
ΝΉ2 s ' Ph C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
ΝΉ2 s NMe2 ,C6(CH2)4C5 C6(CH2)4C5 OCH2
4’4.1 Br s C7(CH2)4C6 C7(CH2)4C6 H, OCH2'
Čísla uvedená v tabulce sloučenin vzorce 1,- jak níže:' i také představují výhodná proléčiva je uvedeno' ve vzorcích (xii) a (xiii)
Ve vzorcích . (xn) -a (xiii) Ar znamená, arylovou skupinu včetně heteroarylove skupiny a je substituovaná skupinou R25. Výhodné sloučeniny vzorce (xii) a vzorce (xiii)jsou uvedeny v tabulce 1 označené čísly přidělenými X, R5, r2S a Ar ve vzorcích (xii) a (xiii) .uvedených výše podře ' následuj í čího pravidla:' X.Rs.R25.Ar. ' ' . ' ,
Proměnna X je vybraná že sedmi různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka X
1 2 • . . 3 .- 4 5 6 7
X = . furan,2,5-diyl C (0) oc-?. C(O)NHCH2 NHC(0)CH2 ' pyridin2,6-diyl CH2OCH2 C(0)SCH,
Proměnna R·5 je vybraná z devíti různých substituentů ' označených následujícími čísly:' ' '
Tabulka, R5
í 3
r5= H,N-- s—\ SMe S—k HjN——/z fy ( y.7/ N' .·' Η:Ν-- SPro
5 6 7 8 9
HjN^Or H2N--
r5= s-A sa o—\ SPr-n 5
152 ·· ·*· ·· ·* . ·· '
Proměnná - je vybraná z devíti různých substituentů označe ných následujícími čísly:
Tabulka R25
1 2 3 4 5 6 7 ' 8 9-
R = F Cl Br CN CF. Me . Et OMe NHAc-
roměnná.Ar je . vybraná ze šesti různých' substituentů označe ných následujícími čísly:'
Tabulka Ar:
1 3 4 5 ' , ' 6
Ar= R*'5 /5 Λ R“
U sloučenin' uvedených v tabulce 1 vzorce '(xii) nebo vzorce (xiii.) 'jsou všechny čísla uvedená v tabulce /1 - vzorce' íxiij nebo (xiii) uvedená bez vyznačení sterecchemie, protože sloučemny jsou biologicky aktivní jako diastereomerní ’ směsi nebo jako jednotlivě stereo!zomery. Za použití proměnné pro X,. R5, r^ a sloučenina. VZQrce (xii) označená Γ. 2.2.2 v. tabulce i specif ikuj e . f uran-2 , 5-di ylovou skupinu jako X, 4-(2-amino-5-isobutyl)thiazolylovou skupinu, jako R5,-' atom chloru jako'. R25', a ; 3-chlorf enylovou skuDinu jako Ar, a' tato sloučenina'ge ' diastereoi zomer-em T-amino5-isobutyl-4-{2- [5- (1 - (3-chlorf enyl) -1,3-propylj.fosfono] furanyljthiazolu připraveného v příkladu. 19 jako sloučenina 19.46' (převládající isome-rj a 19'. 45/ (minoritní isomer) .
Čísla uvedená v tabulce 3 také znamenají výhodná proléčiva sloučenin vzorce I, jak je uvedeno v-následujících vzorcích (xiv) a (xv): '
o. ' í?
R—Χ-P-CAr (xiv) R— X-P-OAr (xv) ' ' · .·,
HK 23 /NX 23
R : Me R23 '
Ve sloučeninách vzorce (xiv) a (xv) znamená Ar arylovou sku^ pinu ;a heteroarýlovou skupinu a j.e substituovaná ' R25. Výhodné sloučeniny vzorce (xiv) a (xv) jsou uvedené v tabulce. 3 označenými čísly přiřazenými Rs, R23, Ar., R25 a X ve vzorcích (xiv) a', (xv) podle následujícího pravidla: Řs. R23. Ar . R25. X . Pro každou skúpinu jsou struktury přiřazeny číslu' uvedenému v následujících tabulkách pro R5, R23,) Ar, R25 .a X.· ! .....
Proměnná.R5 .je vybřaná z:osmi různých substituentů přiřazených následujícím číslům: . - ;
Proměnná R2j je vybraná z osmi různých substituentů 'přiřazených následujícím číslům: . 154Tabulka R23
'1 2 3 ' ' 4
R23= \^CO,Et Me x^CO^Pr-i . Me xM30,Et i^Me Me \^CO,Et
5' 6 . 7 8
R23= x^CC^Et CO2Et \^/CO2Me Me
Proměnná Ar - j e vybraná že čtyř různých substituentů označených následujícími čísly
Tabulka Ar
1 2 3 4
Ar= ! R a: )— z \
Proměnná -R25 je vybraná z osmi různých-· substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka R25
1 . 2 3 4 5.. S 7 8
R“ = F Cl Br NHAc cf3 • Me ' CO2Et OMe
Proměnná X je vybraná ze' čtyř různých substituentů označených následujícími čísly: ’ .
Tabulka X
| 1 2 3 4
1 x = furan-2,5-diyl ' C (0) och2 C (0) nhch2 NHC (0) CH,
Tedy, za použití proměnných Rs, R23, Ar, R25 a X, sloučenina vzorce, (viv) uvedená v tabulce 3 jako 2.7.2.2.1 specifikuje 4····'·. »: · *': i · 155 ...... ·’ '· ” ·” (2-amino-5-isobutyl)thiazoíylovou skupinu, jako Rs, -CH(Me)CO,Me · jako R23, 3-chlorfenylovou skupinu ‘jako Ar, atom chloru jako R25 a furan-2-, 5-diylovou skupinu jako X, a ,je to 2-amino-5-isobutyl-4- (2- [5- (O-fenyl-N- (1 (1 methoxy karbony!) ethyl). f os f ono] furanyl}thiazol-připravený v příkladu 31 jako sloučenina 31,6. '
Čísla uvedená'· v tabulce- 3 sloučenin vzorce I, která cích (xvi) á (xvii),<
také představují výhodná proléčiv jsou uvedená v následujících vzorO
U 0 'XVl) ' R5 O^^P—OAr (xvii) /Nx 23 R23 uvedených výše znamená Ar arvlovou
Ve vzorcích (xvi) a -(xvii) skupinu včetně heteroarylov.é skupiny a je substituovaná skupi-nou R24- a R25,- Výhodné sloučeniny vzorce1 (xvi). a. (xvii)' jsou uvedené- v tabulce 3 . uvedenými čísly přiřazenými;-R24,' R25, Ar, R3 a R - ve vzorcích, .výše podle následujícího pravidla: R ,R . Ar. R . R. . Pro každou, skupinu jsou struktury' přiřazené číslu uvedenému v následuj ících - tabulkách pro R24, R25, Ar, R5 a R23. ..Proměnná R24 j e vybraná z osmi různých'.'substituentů označených následujícími čísly: _ ,
TSDlllrCo. R41
1 1' 2 3 4 5 ', .6 7 ' 8
| Ru = F Cl Br ŇHAc ' cf3 ,Me CO2Et OMe
Proměnna:R-r je vybraná z osmi různých substituentů oznaČenýc následujícími.čísly: . ”
6' » eee
Tabulka R25
1 2 3 ' 4 5 ' 6 7 8
Ř*5 = F ' Cl. Br X NHAc cf3 Me ’ CO.E-t . OMe
Proměnná Ar j e rozdělená do dvou' skupin,, kdy každá uvádí čtyři různé suostituenty. Substituenty .-skupiny· 1 pro proměnnou. Ar jsou označené následujícími čísly:
1 2 - 3 4 '
r!‘ R:* R2* R2'
Ár- 0 ^^R^
Substituenty skupiny' 2 pro proměnnou Ar jsou'označené následujícími čísly:
' 1 2 3 4
\ „R25 \ / r24
Ar= 0Í i I
[I \ U
N^R24
R25 R25
Proměnná R5 je vybraná z osmi různých substituentů označených následuj ícími čísly:
Tabulka R3 · ·
1 2 0 ;‘3 . 4
R?-= N H.N— S~~^' SMe h,n— SPr-n
5 , 6 7 - 8
r3= s Set ηάΎ a'V SPr-n .-‘-yV
Proměnná R23 je' rozdělená' do dvou, skupin, kdy každá obsahuje čtyři různé substituenty. Substituenty skupiny- 1 u R23 jsou označené následujícími čísly:
j , 2 3 4
R23= · \^CO:Et Me \^/CO,Pr-i Me' '· \/CO,Et · •Me . Me \^/CO2Et
Substituenty skupiny . 2 u R2j jsou označené následujícími čísiv:
- 5 6 .V 7 8
r23= ^^^CO.Et . \^CO2 Et CO2Et. \^C°2Me Me X^CO.Et
Proměnná' R5 je vybraná z osmi různých, substit-uentů označených 'následujícími-čísly.- . .· ·
Tabulka.· R-: . ;
158
Proměnná X je vybraná ze čtyř' různých, substituentů označených následuj ícími -čí sly : .'·
Tabulka X
1 ' · '2 3 ' 4
X = furan-2,5-diyl C(O)OCH2 C'(O)NHCH2 NHC(O)CH2 '
Příklady výhodných proléčiv sloučenin vzorce I .jsou uvedeny· v tabulce. 6 a- jedná se proléčiva vzorce (xix) :.
řá-X-P' (xix)' .·.,. ·'.
Výhodné sloučeniny vzorce (xix)' jsou uvedené v tabulce 6 ,označenými , čísly, .přiřazenými P', R5 a X ve vzorci (xix) podle následujícího pravidla: P'.RS.X. Pro každou skupinu' jsou' struktury přiřazeny .číslům v následujících.tabulkách pro P', R5 a X.
Proměnná P' je rozdělená do1 dvou skupin, kdy každá uvádí. Sedm různých , · substituentů . Subst ituenty >.skupiny . 1 '.u .‘proměnné ‘ P. jsou označeny 'následujícími čísly:
Tabulka P'
'1. 2 3
P'= 0 II .CL .Ph —p I . ° ΓαΓ n,0, j —P ýý 1 o,/ . .' 0 , 11 —P—OPh . r 1 Hbk^CO,Et
4 ,. 5 6 7
P'= 0 11 — P—OPh 1 HN^^COjEí 0. 11 —P-0 OCO.Et 1 2 O^^OCO.Et 0 1 II -P-0 0C0 ,Et 1 2 Ο^^ΟΟΟΈί 0- II =—P —OPh - 1 IHN^^COxt
159
Substituenty skupiny u proměnné P'.jsou označeny následujícími· čísly: ; , ’
• 1. 2 • 3 4
P'= 0 w 'OH 0 II —P—0 OC(O)Bu-t Cq^.OC(O)Bu-t 0 .II —p— OPh I HN\x'C02a . 0 II — P—OPh · I HN^x^XČO2Eti
5 • 6 . ' 7 ; '
P'= o '.·.··. II — P-0 OC(O)Pro^^oqojpr-í ·.· O II /CO,Et — p— tr 2 δ ” · ’ SC(O)Bu-t o ' ! . iqct — P - ^^^G H
Proměnná R5 je- vybraná z devíti různých substituentů označených následujícími čísly:
Tabulka·Rs
l. ,h 2 3 - ' 4 -
N - .
H,N—|j< K.N—<// /)< H,N--Z* 7Γ
H ,N—*it' ‘ \ 1 //
R°= ' · \ 1/ s—k s—h ·
S·—·\ . SPr-n
SMe • , \
5 • 6- ' 7 ' S 9 ,
. r5= H;N---I/ s< \ ' S Ξ1 N' Η,Ν-—// S--- qjT ' SPr-n s—\ i
Proměnná X je vybraná zé šesti různých substituentů označených následujícími čísly:· ' ·, .
Tabulka X
1 2 3' 4 '5 ' · 6.
X ' = furan-2,5 diyl C(O.)OCH2, C(0)nhch2 NHC'(O) CH2 pyridin- 2 ,- 6-diyl CH2OCH,
Tabulka 6-
1.1.1 , 1:1.2 1.1.3 1.1.4 1.1.5 1.1.6 1.2.1 1.2.2 1,2.3 1.2.4 ,1.2.5 1.2.6
, 1.3.1 . 1.3.2 1.3.3 1:3.4 .. 1.3.5 1)3.6 1.4.1 1.4,2- ·· 1,4.3 1.4,4 1.4.5 1.4.6
1.5.1 1-.5.2 1.5.3 1.5,4 1.5.5 1.5.6 1.6.1 1.6.2 . 1.6.3 .1.6.4 1.6.5 1.6.6
1.7.1 1.7.2 1.7.3 1,7.4 1.7.5 1.7.6 1.8.1 ' 1.8.2 - 1.8.3 1.8.4 1.8.5 1.8.6
1.9.1 1.9.2 1.9.3 1.9.4 1.9.5 1.9.6 2.1.1 2.1.2 2,1.3 ' 2.1.4 2.1:5 2.1.6
'2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 2.3.1 2.3.2 2.3.3 / 2.3.4 2.3.5 2.3.6
2.4.1 --2.4,2 2.4.3 2)4.4 2.4.5 . 2,4.6 2.5.1 2.5.2 2.5.3 2.5:4 '2.5.5 2.5.6
. 2.6.1 2.6.2 2.6.3 2.6.4 2.6.5 2.6.6 2.7.1 2.7.2 2.7.3 2.7-.4 '2.7.5 2.7.6
2:8.1 2.8.2 2.8.3 2.8.4 2.8.5 2.8.6 2.9.1 2.9.2 2.9.3 2,9.4 2.9.5 2.9.6
3.Γ.1 3.1.2 3,1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6
3.3.1 3.5.1 3.3.2 3.5.2 3.3,3 3.5.3 ' 3.3.4 3.5.4 3,3.5 3.5.5 3.3.6 - 3.5.6 3.4.1 3.6,1 3..4.2 3.6.2. 3.4.3 .3.6.3 3.4.4 3.6.4 3.4.5 ,3.6.-5 3,4.6 3.6.6
3.7,1 3.7.2 3.7.3 3.7.4 3.7.5 3.7-.6 3.8.1 3.8.2 3.8.3 3.8.4 3.8.5 3:8.6
3.9.1 3:9.2 3.9.3 3.9.4 3.9.5 3.9.6 4.1.1 4.1)2- 4.1.3 •4.1.4 4.1.5 4.1.6
4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4:2.5 '4.2.6 4.3-.1 4.3.2 4.3.3 4 3 4 4.3.5 4.3.6
4.4.1 4.4)2 4.4.3, 4 4 4 4.4)5 4.4.6 4.5.1 4.5.2 4.5.3 4.5.4 4.5.5 4.5.,6
4.6.1. 4.6.2 4.6.3 4.6.4 4.6.5 4.6.6 4.7.1 4,7.2 4.7.3 4.7,4 4.7.5 4.7.6
4.8.1 4.S.2 4.8.3 4.8.4 4.8.5 4.8.6 . 4.9.1 4.9.2 ,4.9.3 4.9.4 4.9.5 4.9.6
5.1.1 5.1.2 5.1,3 5:1.4 5.1.5 5.1.6 5.2.1 5.2.2 5.2.3 5.2.4 5.2.5 5.2.6
5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4 5.3.5 5.3.6. 5.4.1 5.4.2. 5.4.3 5.4.4 5.4.5 5.4.6
5.5,.1 5.5.2 5,5.3 5.5,4 .5.5.5. 5.5.6 5.6)1 5.6.2 5.6.3 5.6.4 5.6.5 5.6.6
5.7.1 5.7.2· 5.7.3 5.7.4 5.7.5 5.7.6 5.8.1 5.8)2 5:8.3 5,8.4 5.8.5 5.8.6
5.9.1 5.9.2 5.9.3 5.9:4 5.9.5 ,5.9.6 6.1.1' 6.1.2. 6.1)3 6.-1.4 6.1.5 6.1.6
6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.2.4 6.2.5 . 6.2.6 '6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.3.5 . 6.3.6
6.4.1 6.4.2 6.4.3 6.4.4- 6.4.5 6.4.6 6.5.1 6.5..2 6)5.3 6.5.4' 6.5.5 6.5.6
6.6.1 6.6)2 6.6.3 6.6.4 6.6.5 6.6.6 6.7.1 6.7.2 ' 6.7.3 6.7.4 6.7.5 6.7.6
6.8.1. 6.S.2 ' 6.8.3 6'.8.4 6.8.5 6,.8.6 6:9.1' 6.9.2 6.9.3 . 6.9.4 6.9.5 6.9.6
7. i: i 7.1.2 7.1.3 7.1.4 7.1..5 7.1.6 7.2.1 7.2.2 7,2.3- 7.2.4 7.2.5 7.2.6
7.3.1 7.3.2 7,3.3 7.3.4 7.3-.5 ' 7.3.6. 7)4..1 7.4.2 7.4.3 7.4.4 7.4.5 7.4.6
7.5.1 7.5.2 7.5.3 7.5.4 7.5.5 7.5.6 7.6.1 7.6.2 7.6.3 7.6.4 7.6.5 7.6.6
7.7.1 7.9.1 7.7.2 7,7.3 7.7)4 7.7.5' 7.7.6 7.8.1 , 7.8.2 7.8.3 7.8.4 7)8:5 7.8.6
7.9.,2 7.9.3 7.9-,4 7.9.5 7.9.6
Čísla uvedená v tabulce 1 také představují výhodná proléčiva sloučeniny, vzorce X, která jsou uvedena pomocí následujícího vzorce (xx) :· '.
'O .Ch 11
Ar x—-P— OAr (χχ). _
Ve výše uvedeném' vzorci (xx) znamená. Ar arylovou skupinu včetně 'heteroaryloyé skupiny a je substituovaná R25. Výhodné sloučeniny vzorce .(xx) jsou - uvedené v tabulce 1 'označenými čísly přiřazenými' Ar',' R25,· R23 a Ar podle následujícího pravidla: Ar.' . R25. R23Ar . Pro každou skupinu jsou struktury .přiřazeny číslům v- následujících tabulkách pro Ar, R25,' R23 a Ar., kde R25 je substituent vázaný k Ar. ·.,
ných následujícími čísly:
Tabulka -R25
1 2 3 4 5 6 7 8 9
R‘ = F Cl . Br NHAc ' cf3 Me Et OMe CO2Et
162
Proměnná R23 je, vybraná z devíti'různých substituentů označených následujícími čísly
Tabulka R23
1 2 3 '4
r23 = \^/CO,Eí Me \^CO,Pr-i Me \^CÓ,Et ' r* Me Me x^CO.Et
5 6 7 - 8 . -9
R23= /^>^CO'Ec ' \/CO.Et ČO,Et x^/C02Me Me . ^C°!B \^/C°2Et P N
Proměnná Ar j e vybraná' ze- šesti' různých , substituentů- označe:ných následujícími čísly
Tabulka: Ar
1 . ,2 3 4 ; 5 6'
Ar= •R25 i ( a
Čísla uvedená v tabulce 6 také představuj í · výhodná proléčiva sloučenin vzorce- X, jak je uvedeno v následujícím ,0
Ar o
H/CL .Ar
P (xxi)
Ve vzorci (xxi) znamená Ar arylpvou skupinu včetně heteroarylové skupiny a je substituovaná skupinou R25. Výhodné sloučeniny vzorce (xxi) jsou uvedené ,v tabulce 6 označenými čísly při16 3
řazenými Ar ', R25 a Ar podle následujícího pravidla: Ar'·. R25.Ar. Pro - každou·’skupinu .jsou struktury přiřazeny číslům' v následujících tabulkách pro Ar', R25 a Ar.
Proměnná Ar' je vybraná ze sedmi různých substituentů označených následujícími čísly:· : Tabulka Ar' : .·
1 2 ’ ' 3 4
Ar' m Ζχ ω z r ' * v. H.N—j 7l Ί Me 1 .H.N—{ II 1 ' s-^y<Br Me Ν-^χΑ^, H.N—Ϊ | Et CN .
5 · 6 . 7i
Ar’ H.N—J| Ί Me • . Ν-^χΑχ. H.N—J] 1 1 i OMe CN N^/Ax, h2n—</ |T I
Proměnná R25 je vybraná z devíti různých substituentů označených následujícími čísly:
-Tabulka R25
1' 1 2 3 4 5. 6 ‘7 8· 9 . '.
Pt-=-| F Cl . '. . Br •NHAc cf3 . Me. Et OMe ,CN
Proměnná Ar je vybraná z šesti různých .substituentů označených následujícími, čísly:,.
Tabulka Ar ·
1 z 3 4 . . 5 5
Ar= . R25 I II ý R25 , R 5 H- ।
R25 ^N R“ N^N
1 2 3 .
P'= 0 IKCL ><Ph —P I ' °\/ f^N θ II n .0. J —P 1 0 II —P—OPh' ' 1 HK^CO^t
164
4 · 5 6 7
P'= 0 II — P—OPh 1 ,ΗΝ^^ΟΟ,Ξί 0 li —P-0^ OCO-Et 1 0 OCOJEt 0 . | II Jk —p—o^ CCO-Ξί 1 O^/OCO-čť 0 II —P —OPh 1 ' HN^^COjEí
isla uvedená v tabulce 6 také .představují·· výhodná proléčiva sloučenin vzorce X, jak je uvedeno v-následuj ícím vzorce
Výhodné
(xxii) j sou •uvedené v tabulce 6 označenými .čísly přiřazenými P', R', a
R'' podle, -následujícího pravidla: Pí . R' . R' ' , . Pro každou skupinu jsou zeny číslům v následujících?tabulkách pro P',’R' a R
Proměnná P' je rozdělená dó . dvou skupin·,, kdy každá obsahuje sedm různých- substituentů. 'Substítuenty skupiny 1 pro proměnnou P' .jsou označené · následuj í čími' čísly·: · ' ' ''
Tabulka P'
Substítuenty skupiny 2 pro proměnnou P' jsou označené násiedu- 1 jícími čísly:
.1 2 . 3 ; 4
P’= 0 -q. OH 0 II —P—0 OC(O)Bu-t 0^^00(0)3 u-t 0 II — P—OPh 1 HNX/C0’E{ . △ 0 : II — P—OPh 1 ΗΝχ^Χ002Εί
Tabulka Rý'
1 2 3 4' 5 6
R = H ' Br . Cl 'SCN Me OMe ’
Oddíl 1
Syntéza sloučenin vzorce I ’
Syntéza sloučenin podle předkládaného vynálezu typicky zahrnuje některé nebo všechny následující obecné kroky: (1) příprava fosfonáisového proléčiva; ,(2). odstranění· chránící skupiny z esteru fosfonátu(3) modifikace heterocyklu; (4) kondenzace heterocyklu s fosfonátovou složkou; (5).· výstavba heterocyklu,· (6) uzavření kruhu za vzniku heterocyklu s přítomnou fosfonátovou skupinou a. (7)-příprava vhodných meziproduktů. Tyto kro' ky - j sou ilustrovány v následuj ícím schématu pro' sloučeniny vzorce Γ, kde R5 je pětičlenný heteroaromatic.ký kruh. Sloučeniny vzorce I, kde Rs je šestičlenný heteroaromatický kruh nebo jiné, heteroaromatické kruhy se připraví analogickým způsobem.
166
Způsoby jsou také.obecně obě skupiny Y nejsou -0-.
využitelné u sloučenin vzorce I, kde
5
O O li II
-U-X-P-OR’
I
OR'
’’
R—X-P-OR . é>R’
167 '
O
II
R—X—P—OH • OH
J/
II —P-OR'
·. I OR'
1. J
A\ . /
'. · π ·. (4)
Q + ' M-P-OR' —
B1/ GOR' o · 6 . f (5)·;t o) ^ÍÓŮ-x-p-óR' B $ ' °R' • β2 ' .·
L O 0
V-LLx—p-oR : 7 (1) Příprava fosfonátového proléčiva
’.Proléčiva se mohou připravovat v různých -krocích- syntézy. Nej častěji -se .tato proléčiva- připravují . z fosfonových kyselin -vzorce' 2, protože 'jsou náchylné, k této reakci. S výhodou 'se - jtaťo proléčiva - mohou připravovat v dřívějším kroku s podmínkou,/ že -mohou odolat reakčním podmínkám.-použitým y následných krocích.
Sloučeniny vzorce-2 se mohou' alkylovat -elektrofily (jako jsou alkylhalogenidy, alkylsulfonáty a tak dále), za. podmínek nukle.ofilní substituční reakce za získání esterů fosfónátu. Na-, příklad sloučeniny vzorce I, kde R1 je acyloxyalkylová skupina, se může syntetizovat prostřednictvím přímé alkylace sloučeniny' vzorce 2 vhodným acyloxyhalogenidem (například chloride, bro . 168 ' .· ··· ,··,- ·· ·· .« midem, jodidem; Elhaddadi a koi., Phosphorus Sulfur, 199,0, 54 (1-4) : 143; Hoffmann, Synthesis, 1.988, 62) v přítomnosti vhodné báze (například N,N'-dicyklohéxyl-4-morfolinkarboxamidinu, triethylaminu,. Hunigovy. báze a tak dále) ve vhodných rozpouštědlech, · j ako je 1,1-dimethylformamid („DMF) . (Starrett a .kol., J. Med.' Chem., 1994, 1857) . -Karboxylátová. složka těchto acyloxy.alkylhalogenidů zahrnuje acetát, propionát, isobutyrát, pivalát, benzoát a další karboxyláty. Pokud je to vhodné, může se'provést, po vzniku těchto'acyloxyalkylfosfonátesterů provést další modifikace, jako -.je redukce nitroskupiny'. Například sloučenina vzorce 3,- kde A je nitroskupina, se může za .vhodných redukčních podmínek převést na sloučeninu vzorce 3, kde A je aminoskupina (Dicksoň a kol., J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer, ' a' kol. z Tetrahedron Lett., .198.9, 30: 71,41; Srivastva, a koi., Bioorg. .Chem,,. 1984, 12: 118)-. Tyto způsoby se .mohou rozšířit.o syntézu jiných typů proléčiv, jako jsou sloučeniny vzorce··!,- kde.. R1 je -3 - f talidylov-á skupina, . 2 -oxo-4,5-didehydro1,3-dioxólanmethyloýá skupina nebo 2-oxotetrahydrofuran-5-ylová skupina (Biller a kol. , US. 5,157,027 ; Seraf inowska ai kol. , J. ' MedůJ; Chem. 1995,38: 1372; Starrětt a -kol. , J., Med. Chem. 1994, 37: 1857; Martin a kol., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander a kol., Collect. Czech. Chem. Ccmmun, 1994, 59:
1853 ; ' EPO- 0.632048A1) . Prp- alkylaci- fosfonových kyselin, se mohou také použít ’ N,N-dimethylformamiddialkylacetaly_ (Alexander, D., a kol., ' Collect’. Czech. Chem. Commun. , 1994, 59,
1853). Sloučeniny vzorce I, kde R1 je cyklický karbonát, lakton nebo, ftalidylová .skupina, se může také . syntetizovat pomocí přímé alkylace volné fósfonove kyseliny vhodným halogenidem v přítomnosti vhodné báze (například hydrodu sodného nebo di isopropylethylaminu, Biller a kol., US 5,157,027; Serafinowska 1 a kol.., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; Starrett a kol., J. Med. Chem.. 1994, 37: 1857; .Martin a kol., J. Pharm. Sci. 1987, 76:
··· · ··· ··· .,., , 369 . , .. .. .... ... ... .. ·...
; 18Ό; .'Alexander a koi., Collect. Czech. Chern. Commun,· 1994, 59: · 1853,· EPO 0632048 Al).
Alternativně se mohou tato- fosfonátová proléčiva také syntetizovat reakcí odpovídajících dichlorfosfonátů s alkoholem (AleT xander a kol., Collect'. Czech', Chern.· Commun., 1994, 59: 1853) .
.Například reakce dichlbpfosfonátu se substituovanými fenoly a arylalkylalkoholy v přítomnosti báze (například pyridinu, triethylaminú, a' tak dále) vedou ke'sloučeninám .vzorce I, kde R1 je arylová· skupina (Khamnei a' kol., J. Med. Chem..,·., 1996, 39: ' . 4109; Serafinowska a kpl.., J. Med.· Chem., 1995, 38: 1372; De Lombaert a kol. , J’. Med, Chem.-,, 1994, 37: 498) nebo, arylalky. lová skupina (Mitchel 1 a kol., J. Chem. Sóc'. Perkin Trans·. í, .1992, - 3'8: 2345). .Proléčiva. obsahující disulfidovou 'skupinu (Puéch a kol, . ,. Antiviral Res.,' 1993, 22: 155) se mohou také připravit z dichlorf osf onátu' a, 2-hydroxyethyldisulfidu za standardních podmínek., Dichlorf osf onáty jsou··.'také vhodné pro -přípravu různých, fosforamidů jako. prolěčiv. Například reakce dichlorfosfonátu s amoniakem poskytne, monofosfonamid a difos-'. fonámid; . reakce ’ dichlorfosfonátu -s 1 -amino-3-propanolem pos-árrs.' kytne cyklický 1,3-propylfosfonamid; reakce chlorfosfonátmonofenylesteru s esterem aminokyseliny v přítomností ,: vhodné báze poskytne substituovaný monofenylmonofosfonamidát, ,
Takové reaktivní dichlorfosfonáty se mohou -geneiovat· ·z odpoví-' . dajících . fosfonových kyselin chloračním činidlem (například ' thionylchloridem: Starrett a kol., J. Med, Chem.., 1994, 1857,. oxalylchloridem: Stowell s kol., Tetrahedron Lett., 1990, 31: ,3261, a. chloridem fosforečným: Quast a kol., Synthesis, 1974, 490). Alternativně sé' může dichlorfosfonát také generovat z odpovídajícího disilylfosfonátesteru (Bhóngle et al. , Synth. Commun., 1987·, 17: 1071) nebo dialkylf osf onátesteru (Still a
170 ti kol., Tetrahedron ’ Lett. , 1983./ 24: 4405; Patois a kol. , Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130: 485).,
Chlorfosfonátmonofenylestery se mohou také připravit z monofenylfošfonátesterů za použiti výše popsaných způsobů pro synté' zu dichlorfosfonátů a monof enylf osfon.átestery se snadno připraví z odpovídajících di.fenylfosf onátesterů pomocí hydrolýzy .bází '.(například hydroxidem sodným) , Alternativně se reakcí dichlorfosfo.nátu s jedním ekvivalentem fenolu,, po které následuj e přidání aminu (například ethyl.esteru alaninu) 'v přítomnosti vhodné báze (například pyridinu nebo triethylaminu) také získá, monof enylmonof osf onamidát. Když'· se místo fenolu'použijí: substituované fenoly nebo· jiné aryl-OH, potom jsou-tyto způso- . by vhodné pro přípravu různých monoarylmonof osf onamidátů ' j ako proléčiv ..sloučenin vzorce I.
Dále se mohou tato proléčiva připravit ,za použití -Mitsunobuhb.· · reakce. (Mitsunobu,' Synthesis, 1981, ' 1; Campbell, J. · Org. , Chem., 1.992, 52: 6331), a dalších kondenzačních reakcí (například pomocí -karbodiimidů: Alexander' a· kol.., Collect. Czech .„. .-.. Chem., Commun., 1994, 59': 1853.; Casara a kol), Bioorg.. · Med·;·.1'
Chem. Lett.., 1992, 2/ 14.5; Ohashi a kol.,· Tetrahedron Lett. ,.
. 1988, 29:.' 1189 a- benzotriazolyloxytris (dimethylamino) fosfonio. vých soli: Campagne a koi'., Tetrahedron Lett.,' 1993)-.34: 6743)) .
R1 se může také zavést, v ranném stádiu syntézy pod podmínkou, že je kompatibilní s dalšími . reakčními kroky . Například. slo.u. čeniny vzorce I, kde R1 je arylová skupina,, se mohou také při• pravit metalací 2 -fUranylovéh.o heterocyklu (například pomocí lithiumdiisopropylamidu) a potom reakcí aniontu s diarylchlorfosfátem. ,
1.71
Předpokládá se,, že sloučeniny vzorce -I mohou být smíšené estery (například.fenyl a benzylestery, nebo fenyl a acyloxyalkyl- estery) včetně chemicky kombinovaných směsných- esterů, jako jsou fenylová. a benzylová kombinovaná proléčiva zveřejněná v Meier, a kol. Bioorg. Med.Chem. Lett.,- 1997, 7 : 99.
ýyklické propylfosfonátéstery se mohou syntetizovat bud'· reakcemi odpovídajícího dichlorfosfonátu se substituovaným 1,3propandiolem nebo kondenzační reakcí -za'použití vhodných. kondenzačních činidel (například DCC, EDCI, pyBOP: Hoffman, Synthesis, 1988, 62).. Některé' z těchto způsobů vhodných pro přípravu 1,3-propandiolů jsou diskutovány níže. , ? ,
Syntéza 1,3-propandiolů 'Pro. přípravu 1,3-propandiolů, jako jsou, (i) 1-substituované, (ii) ' 2-substituované , . (iii). 1,2-··' nebo 1,3-anelovane 1,3-propandioly, se mohou použít .různé způsoby. Substituenty na sku- --.j, • ... ý · ' -i.
pině proléčiva sloučeniny vzorce I (t j · substituenty na 1,3propandiolové skupině), se mohou,také zavést nebo modifikovat bud'· během- syntézy- těchto diolů nebo po syntéze sloučenin vzor-, ý< ce 2 . ' (i) 1-substituované 1,3-propandioly
1,3- Propandioly vhodné pro přípravu sloučenin podle předklá-: daného vynálezu se mohou připravit pomocí různých syntetických způsobů. Adice arylového Grignardova činidla· na 1-hydroxy-pro.pan-2-al poskytne -1,3-propandioly substituované 1-arylovou skupinou (cesta a)-. Tento způsob, je vhodný přo konverzi různých arylhalogenidů na 1,3-propandioly substituované '1-ary-lovou skupinou (Cop-pi a kol., J. Org. Chem. , 1988, 53, 911). Konverze arylhalogenidů na 1-substituované '1,3-propandioly se může také provést za použití Heckovy reakce (například konden- ······· · · · · • *. é · . · · o e e · · ♦ ··· ···♦··· > ·· ··· *· ·· . ·· ·· : .172 žace s 1,3-diox-4-enem) a následnou redukcí a hydrolýzou (Sakamoto a kol. , Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845)’. Různé aromatické aldehydy 'se mohou také převést na 1 - substituované . 1 ,'3 propandioly za použití alkenylové , Grignardoyy adiční reakce, po které následuje hydroboračně-oxidační reakce (cesta b) . '
AldOlové reakce mezi- enolátem (například enolátem Tithným, boritým, cínatým)· derivátu karboxylové’ kyseliny (například tercbutylacetátem) a. aldehydem (například Evansova· al.dolová· reakf ' ,ce). jsou zvláště vhodné pro asymetrickou syntézu’ chirálních 1,3-propandiolů. Například reakce kovového.enolátu t-butylacetátu s aromatickým aldehydem následovaná redukcí esteru (cesta e) poskytne 1,3-propandiol (Turner.,, J. Org. Chem. , ' 1990, 55 4744). Alternativně, epoxidace -cinnamylalkoholu za použití známých způsobů (Sharplessova epoxidace a další asymetrické
173 . ' .·· ’·· ·· ·· · ·· ’ epoxidační reakce) následovaná redukční reakcí (například za použití Red-Al) poskytne různé 1,3-propándioly --(cesta c) . Enantiomerně čisté 1,3-propándioly se- mohou získat prostřednictvím asymetrické redukce (například redukce chrálním boranem) 3-hydroxy-ketonů (Ramachandran a koi', , Tetrahedron Lett. , 1997, 38 761) . Alternativně může rozštěpení racemických 1,3propandiolů za použití ' různých· způsobů (například enzymatických .nebo, chemických způsobů) také poskytnout, enantiomerně čistý 1,3-.propahdiol . Ptopan-3-oly s 1-heteroarylovým substituentem (například pyridylovou skupinou, -chinolinylbvou skupinou nebo isochinolinylovou skupinou) se mohou oxidovat za získání 1,3-propanediolů substituovaných v poloze 1 pomocí vzniku N-oxidu, po. kterém následuje přesmyk v .prostředí anhydridu kyseliny octové (cesta d) (Yamamoto a. kol., Tetrahedron, 1981, 37, .1871) , . ý ' (ii) 2-Substituované 1,3-propándioly:
Různé 1,3-propándioly substituované, v poloze 2 vhodné pro syntézu sloučenin obecného vzorce i se mohou připravit z, různých jiných .’I·, 3-propandiól'ů (například 2- (hydroxymethyl) -1,3-pro.pandiolů) za použití běžných postupů . (Larock, Comprehensive
Organic Transformations, VCH, New.York, 1989). .
Například redukce trialkoxykarbonylmethanu za známých podmínek poskytne triol prostřednictvím úplné redukce ' (cesta' a) nebo bis(hydroxymethyl)octovou. kyselinu prostřednictvím selektivní hydrolýzy jedné z esterových skupin následované redukcí zbývajících dvou esterových skupin. 0 nitrotriolech je také známo, že poskytují trioly prostředriictvím reduktivní eliminace (cesta. b) (Latour a kol., Synthesis, 198.7, 8, 742), Dále se. 2(hydroxymethyl)-1,3-propandiol. může za použití známých postupů převést na monoacylovaný derivát (například acetyl, methoxy-
' ' 1-7.4. · karbonyl)- za použití' acylchloridu nebo alkylchlorof órmiátu (například acetylchlóriďú nebo methylchlorof ormi.átu) (cesta d) (Greene a kol., Protective Groups In Organic .Synthesis; Wiley, New York, 1990.) . Pro přípravu 1,3-propandiolú se mohou také.potíží t .-další manipulace S funkčními , skupinami , jako, jé oxidace j edné hydroxymethylové skupiny v '2 - (hydroxymethyl)-1, 3-propan-.. diolu na .aldehyde, po které následuje adiční reakce, s. arylovým.
' Grignardovym-· činidlem (cesta c) Aldehydy se . mohou také' 'převést ' prostřednictvím reduktivní/ aminace na. alkylaminy (cesta
-e) . ' -
(iii) Anelované 1,3-propandioly:
Sloučeniny vzorce I, kde V a Z nebo V a W jsou vázány čtyřmiatomy uhlíku za vzniku kruhu se- mohou připravit z 1,3-cyklof hexandi olu . Například cis , cis'-1,. 3 , 5-cyklohexantriol se· může modifikovat (jak je popsáno v oddíle (ii) ) za- získání různých jiných 1, 35 - cyklohexant r iolůkteré jsou vhodné pro přípravu 'sloučenin vzorce I, kde .R: a R; společně tvoří - · ' ' . ' V z
: / ,, ' w ' , .
kde V a- W jsou dohromady vázány prostřednictvím -3' atomů' za vzniku cyklické, skupiny obsahující 6 atomů uhlíku ' substituované hydroxylovou skupinou. -Předpokládá se, že- tyto modifikace se mohou provést buď před- nebo po vznikucyklického fosfonátesteru 1,3-propandiolu, .Různé 1,3-cyklohexandioly se mohou ta-ké připravit pomocí. Diéís-Alderovy reakce .(například za použMtí pyřonu j.ako dienu: Posner a -kol. , Tetrahedron Lett ., 1991·, 32, 5295). 2-Hydroxymethylcyklohexanoly a .2-hydroxymethylcyk> · lopentanoly j.sou vhodné pro přípravu sloučenin'vzorce I, kde R1 a. R1 j sou dohromady ' ' .
-P : . - · . ' W kde V a Z jsou dohromady vázány prostřednictvím 2' nebo 3 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku. 'Deriváty 1,3-cyklohexandiolu se také připraví·prostřednictvím jiných metodologií cykloadičních reakcí. Například cyklpadukty
176 ' . .
z ’cykloadičních reakcí nitriloxidu a olefinu se· mohou převéstna deriváty 2-ketoethanolu, které se mohou za použití známých postupů, dále převést na 1,3 -propandi.olý (včetně . 1,3-cyklo7 hexandiolu, .2-hydroxymethylcyklohexanolu' a 2-hydroxymethylcyk lopentanolu) (Curran, a kol.. , J. Am. Chem. Soc. , 1985, 107, 6023 ).· Alternativně ·, se mohou prekurzory . 1,3-cyklohexandiolu' připravit z kyseliny chin°vé (Rao,' a kol., Tetrahedron Lett., 1991, 32 , 547 . ) ' 1' (2) Odstranění chránící skupiny z esteru fosfonátu
Sloučeniny vzorce I, kde Rx je.atom vodíku,· se mohou.'připravit· z estrů fosfonátu· za.použití podmínek známých pro štěpení esteru fosfátu a fosfonátu'. Pro štěpení různých esterů fosfonátu ' ..se obecně používají silylhalogenidy a. následná hydrolýza vzni/ kajícího esteru silylfosfonátu za mírných podmínek poskytne požadovanou fosfonovou kyselinu··. Pokud, je to vhodné, mohou.se. při syntéze sloučeniny citlivých na kyseliny použít ..-látky vážící. kyseliny (například 1, 1., 1,3 ,.3,3-hexamethyldisilazan, 2,6lutidin, a tak dále). Mezi tyto silylhalogenidy patří chlor-t . trimethylsilan (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975), a bromtrimethylsilan (McKenna, a kol/, Tetrahedron Lett., 1977,. 155), a- j o.dtrimethylsilan (Blackburn,. a kol., J·. Chem. Soc., .Chem. · Commun. , ' 1978, 870) .· Alternativně se mohou estery fosfo-. nátu štěpit' za silně kyselých podmínek (například kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou chlorovodíkovou; Moffatt, a kol., U.S. patent 3,524,846, 1970). Tyto estery se mohou také štěpit prostřednictvím dichlorfosfonátů, připravených reakcí esterů s halógenačními’'činidly (například chlorid fosforečný, thionylchloríd, BBr. : Pelchowicz a kol.,. J. Chem. Soc, 1961, . 238) po které následuje vodná hydrolýza za získání fosfonových kyselin. ·
177
Aryl a benzylfosfonátestery se.mohou štěpit za podmínek hydro-.' genolýzy (Lejczak, ..a kol., Synthesis, 1982, 412; Elliott, a , kol·.., J. Med. Chern.·, 1985,. ·28 : 1208 ; Baddiley, a kol. ,. Nature, 1953, 171: 76) nebo za -podmínek . redukce kovy (Shafer, a kol., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118). Pro štípení různých esterů fosforiátu še také používají,elektrochemické,(Shono, a kol·., J. Org. Chem., 1979, 44 : 4508) a pyrolyzní (Gupta, a kol., Synth. Commun., 1980, 10: 299) podmínky.
(3) Modifikace existujícího heterocyklu ,-
Syntéza heterocyklu zahrnujících sloučeniny podle předkládaného vynálezu je, dobře prostudovaná a j e ' uvedená v mnoha pře-hledných článcích (viz.' oddíl- 4) '. Ačkoli je výhodné, aby tyto heterocykly obsahovaly' požadované substituenty před syntézou sloučenin vzorce 4, ne,j sou.- v některých případech požadované substituenty kompatibilní -s-následnými reakcemi a proto se '.modifikace existujícího.heterocyklu provádí za,použití známýchpostupů v pozdějších krocích (Larock, Comprehensive organic , transformations, VCH, New York, . 1989; Trost,' Comprehensive .-0,organic synthesis; .Pergamon'press, New York, 1991). Například ........' sloučeniny vzorce I, kde A, A”' nebo B je atom halogenu nebo kyanoskupina, se mohou .připravit- z odpovída.j ících amiríoskupin . , převedením na diazoniovou skupinu a reakcí s různými měďnýmisolemi (například. Cul, 'CuBr, CuCI,. CuCN), Halogeny·' se mohou·, také- zavést přímou halogenací různých heterocyklu. Například . V‘2-amiiiothiazoly nešubstituované v poloz-e 5 se mohou za použiti různých činidel převést na 2-amino-5-halogenthiazoly (například NIS, NBS, nCS)-. -Heteroarylhalogenidy jsou také vhodnými meziprodukty a často je lze snadno převést na. jiné substituenty (jako je A, A, B, B, O, D, D , E a»E)'prostřednictvím, kondenzační reakce pomocí, přechodného kovu, jako, je Súzukiho reakce, Hecková, reakce nebo Stilleho reakce (Farina a kol·.,
178 ·..· .:. .. ·· .....
ř Organic’ Reactions, vol'. 50; Wiley; New York;,. 1997; Mitchell.., Synthesis, 1992,-808,- Suzuki, Pure' App. Chém·. , 1991, 63, 4-19; Heck Palladium.. Reagents in Organic ' Synthesis; . Academic Press:
San Diego.,. 1985) . Sloučeniny vzorce I, kde A je. karbamoylová skupina, se' mohou připravit z odpovídajících esterů alkylk.arboxylátu prostřednictvím aminolýzy's'různými aminy a' běžné mo-. -. difikace funkčních skupin esteru alkylkarboxylátu jsou vhodné pro - syntézu sloučenin vzorce I, kde A je skupina -CH2QH nebo skupina. - G'H2-halogen. Substituční ; reakce halogenheterocyklů (například 2-bromthiazolu,.' 5-bromthia.zolu).'. různými nukleofily (například HSMe,' HOMe a tak dále) představují jste další' způ sob zavedení substituentů, jako jsou A,..A, B a B . Například, substituce 2-chlorthiazolu methanthiolem poskytne odpovídající 2-methylthiothiaz.ol . Předpokládá- se, že potřebná alkylace’ atomů dusíku v heterocyklu (například imidazolu, 1,2,4-triazolu a 1,2,3,4-tétrazolu) se .může snadno provést za použití například standardních pOd- mínek pro alkylační reakci ’ (alkylhalidem, arylalkylhalidem, alkylsulfóhátem- nebo aryl alkyl sul foná tem) , nebo pomocí 'Mitsunobuho reakce- (s alkoholem) ' ;
(4) kondenzace hetrocyklu s fosfonátovou složkou
Tato 'reakce se provádí když se vhodné- sloučeniny podle- před- kládaného vynálezu- s výhodou připraví, pomocí konvergenčního syntetického přístupu . vyžadujícího kondenzaci heterocýklu ' s fosfonátdiesterovou složkou. .
Pro syntézu sloučenin vzorce.'! jsou zvláště vhodné kondenzační - reakce katalyzo.váné přechodnými kovy, jako je Stilleho reakce.
nebo Suzukiho'reakce. Kondenzační 'reakce . mezi heteroarylhalogenidem nebo triflátem (například 2-brompyridinem) a M-PO,R', kde M je 2 -(5-tributylstannyl)furanylová skupina nebo 2-(5-bo-
··.···**. w — •179· .
. ronyl'j furanylová- skupina,, .za podmínek katalýzy palladiem .(Farina a kol., Organic Reactions, vol. -50; Wiley, New York, 1997 ; Mitchell,· Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App .· Chern.., 199.1, 63, 419) poskytne sloučeniny vzorce I, kde X je furan2,5-diylová . skupina.' Předpokládá se, že povaha -kondenzačních partnerů při těchto reakcích se-může také převrátit (napříkladkondenzace 'trialkylstannyl nebo boronv-lheterocyklu s halogenX-P (0) (0-alkyl),) . Jsou také známé další, kondenzační reakce me-: zi organostannany a alkenylhalogenidem nebo álkenyltriflátem, které se mohou -použít pro přípravu sloučenin . vzorce I, kde X je alkenylová skupina. Heckova reakce, se může- použít pro přípravu sloučenin vzorce I,' kde X'.-je. alkinylová. skupina (Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; -Academic Press:- San Diego.,. . 1985) . Tyto, reakce jsou zvláště vhodné pro přípravurůzných heteroaromátů' jako Rs-ve sloučeninách vzorce I, což. je - dáno, dostupností různých halogenovaných heterocyklů, a tyto' - - reakce : j sou zvláště vhodné pro -.paralelní ' syntézu (například kombinační- syntézu - na .-pevné · fázi. (Bunin,. B.. A.,' -The Combinatorial Index, ,- Academie press:. Sán Diego, 199,.8)) nebo v .roztoku (Flynn, D. L. a kol., Curr. Op. Drug. Disc., Dev., 1998,' 1, . .1367)) za .získání velkých kombinačních knihoven. Například ethyl-5-jod-2-furanylfosfonát se může za’ .vhodných .kondenzačních; podmínek kondenzovat k. Wangově pryskyřici. . K pryskyřici kondenzovaný 5 - j od-2 - [5 -.(O-ethyl-0-Wa.ngova pryskyřice) fosfono]furan se může potom reagovat pomocí ’ Suzukiho a Stillehp reakcí. katalyzovaných přechodným kovem' (jak je popsáno . výše) S’organoborany a organocíny paralelním způsobem' ža získání knihoven sloučenin vzorce 3, .kde X- je furan-2,5-diylová skupina. . ,
Substituční reakce .jsou vhodné pro kondenzaci heterocyklů s fosfonátdiesterovou složkou. Například kyanurylchlorid se může substituovat dialkylmerkaptoalkylfosfonáty nebo diaíkyl-
.180 amihoalkylfosfonáty za. získání sloučenin vzorce' I i kde R3 je 1 ,.3,5 - triazin, X je ·'alkylthioskupina > nebo alkylaminoskupina. Alkylační reakce se · také. používají' pro kondenzaci heterocyklu s f osf onátdies.terovou složkou. Například· heteroaromatický thiol (například 1,3,4-thiadiazol-2-thiol ) se může -alkylovat derivátem. dialkylmethylfosfonátu (například ICH2P(O) (OEt)2, TsO..· CH,P (Ó) (OEt) 2, Tf OCH2P (O) (OEt)2) za. získání sloučenin, vzorce I, kde' X. je alkylthioskupina:. V jiném aspektu alkylační reakce heteroaromatické, karboxylové kyseliny (například thiazol-4karboxylové kyseliny)' derivátem dialkylmethylfosfonátu (například ' ICH2P (O) (OEt) 2, TsOCH2P (O) (OEt) 2, -TfOCH2P (O) (OEt) ,2) vedou ke sloučeninám vzorce I,. kde X je alkoxykarbonylová skupina,' zatímco alkylační .reakce' heteroaromatické thiokarboxylóvé kyseliny ’ (například thiazol-4-thiokarboxylové kyseliny) .derivátem dialkylmethylfosfonátu; (například ZCH..P (O) (OEt) 2, T.sOCH2P(O)(OEt) 2, TfOCH2P (O) (OEt) 2) vedou ke loučeninám vzorce : !, kde X je·' alkylthiokarbonylová · 'skupina. Substituce--halogenalkylheterocyklů (například 4,-halogenalkylthiazolu) nukleo.fíly .obsahujícími-· fosfonátovou skupinu - (diethylhydroxymethylfos-fonát) jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je alkoxyalkylová skupina nebo alkylthioalkylová .skupina.Například sloučeniny vzorce .1, kde' X je skupina' -CH2OCH2-, se mohou připravit z 2-chlormethylpyridinu nebo '4-chlormethylthiazolu za použití dialkylhydroxyme.thylfosfonátu a' vhodné·, báze (napříkladhydrodu sodného). . Při substituční.' reakci je možné obrátit povahu nukleofilu - a elektrofílu, tj . halogenalkyl- a/nebo sul fonylalkylf.dsfonátestery - se'mohou substituovat heterocykly obsahujícími núkleofil (například 2-hydroxyalkylpyridín, 2-merkaptoalkylpyridin nebo 4-hydróxyalkyloxazol) .·
Pro kondenzaci heteroaromatické karboxylové kyseliny s fosfo-. nátdiesterovou složkou vedoucí ke sloučeninám vzorce I, kde X je alkylaminokarbonylová skupina nebo alkoxykarbonylová. skupí!
'' 181 na se mohou také použít známé reakce pro přípravu amidové vazby (například ácylhalogenidovy způsob, směsný anhydridový způsob, karbodiimidový způsob). Například kondenzace thiazol-4karboxylové kyseliny- s dialkylaminoalkylfosfonátem nebo dialkylhydroxyalkylfosfonátem poskytne sloučeniny.vzorce I, kde RD je thiazol a X je alkylaminokarbonylová skupina nebo alkoxy-, karbonýlová .-skupina Alternativně se může povaha kondenzačních partnerů' otočit- za získání sloučeniny vzorce' I, kde-X je alkylkarbonyláminoskupina, Například: 2-aminothiazoly se mohou kondenzovat s (RO)2P(O) -alkyl-CO2H (například diethylfo.sfonooctovou kyselinou)' za těchto podmínek za. získání sloučenin vzorce I, kde Rs je thiazol a X je alkylkarbonýlaminoskupina. - Tyto reakce jsou vhodné pro paralelní· syntézu knihoven sloučenin prostřednictvím kombinační chemie na pevné' fázi nebo v roztoku.' Například HOCH2P (0) (OEt) (O-pryskyřice) , H2NCH2.P (0) (OEt) (O-pryskyřice) a. HOOCCH2P (0) (OEt.) (O-pryskyřice) (připravené známými, způsoby) se mohou kondenzovat k různým heterocyklům za použití reakcí popsaných výše, za získání knihoven sloučenin vzorce 3,. kde- X je skupina C(O)OCH2- nebo skupina -C(0)NHCH2nebo skupina -NHC(O)CH,-. ·.
Pro přípravu sloučenin podle předkládaného, .vynálezu se mohou také použít různé přesmyky. Například Curtiusův přesmyk,thiazol -4-karboxylové kyseliny v přítomnosti dialkylhydroxyalkylfosfonátu nebo dialkylaminoalkylfosfonátu vede ke sloučeninám vzorce:'!, kde X je alkylaminokarbonylaminoskupiná nebo álkoxykarbonylaminoskupina. Tyto reakce se mohou také adaptovat na kómbinační syntézu různých knihoven, sloučenin·,vzorce 3/ Například, Curtiusův přesmyk, mezi heterocyklickou karboxylovou kyselinou. a HOCH2P (O) (OEt) (O-pryskyřice).. nebo. H2NCH2P (0) (OEt) (0pryskyřice) může vést ke knihovnám, sloučenin vzorce I, kde X je -NHC(0)0CH2- nebo -NHC(O)NHCH2- .
. Λ ' 182 .
U sloučenin vzorce I, kde X je alkylová skupina se fosfonátová. skupina může zavést za použití běžných, způsobů pro přípravu fosfonátu, jako je Michaelis-Arbuzoyóva reakce (Bhattacharya -a kol·., Chern. Rev,, 1981,4 81:. .415), Michaelis-Beckerova reakce (Blackburn a kol. , J’. Organomet'. Chem. , 1988, 348: '55), a adiční reakce fosforu na- elektrofily . (jako jsou aldehydy, ketony, acylhalogenidy, iminy.a další karbonylové deriváty) .
Fosfonátová složka se může také zavést prostřednictvím l-.ith.iační reakce. Například, lithiace 2-eth’inylpyridinu za použití vhodné báze následovaná reakcí generovaného aniontu->s dialkylchlorfo.sfonátem,. vede k sloučeninám vzorce I, -'kde R5 je pyridyl.,. X je 1-(2-fosf-ono) ethinylová skupina.
(5) Příprava heterocyklu
Ačkoli jsou - existující heterocyklý' vhodné- pro- syntézu sloučeir. vzorce I, pokud je to .nutné'., mohou se také připravit heterocykly, které -vedou ke sloučeninám podle .'předkládaného vy- nálezu a v některých případech mohou být.výhodné pro přípravu určitých sloučenin. - .Příprava hetero.cyklů je popsaná v literatuře za použití různých reakčních podmínek'' (Joule. a ‘kol . , Heterocyclic Chemistry,* Chapman hall’., London, 1995; Boeer, Weinreb, Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis,· Academic Press, San Diego, . 1987; ’Padwa; 1,3-Dipolar .Cycloaddition Chemistry; Wiley, New York, 1984 ; Katritzsky' a koi . -Comprehensive Heterocyclic- Chemistry; Pergamon press, Oxford; Newk'ome a koi. , Contemporary - -Heterocyclic Chemistry:- Synthe- ses, Reaction and Applications; Wiley, New York, 198.2; Syntheses of-· Heterocyclic' Compounds; Consultants Bureau, New York) . Některé způsoby,· které jsou vhodné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynalezu, jsou uvedené jako příklady v následující diskusi. z ,
: ' . ’ 183 (i) Příprava thiazolového kruhového systému
Thiazoly vhodné podle předkládaného vynálezu se mohou snadno připravit za. .použití různých popsaných reakcí pro přípravu kruhu (Metzger, Thiazole and its derivatives,, part I and p’art .2;· Wiley 'and Sons, New York, 1979). -Cyklizační reakce thioamidů (například thioa.cetamidu, thiomočoviny) a alf a-.halogenkarbonylových sloučenin (jako jsou alfa-halogenketony, alfahalogenaldehydy.) jsou zvláště .vhodné pro-přípravu thiazolového kruhového systému. Například, cyklizační'. reakce mezi thiomočovinou a. 5-die.thýlfosf ono-2-[ (2-brom-1-oxo’) alkyl] furany jsou vhodné pro' přípravu sloučenin vzorce I, kde- R5 je thiazolová skupina, A je aminoskupina a- X je -furan-2 ,'5-diylová skupina; cykliz'acni reakce mezi thiómočovinou a brompyruvátalkylesterem poskytne 2-amino-4alkoxykarbonylthiazol, který je vhodný pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R5 je thiazolová skupina a X je alkylaminokarbonylová; skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkyl.aminokarbonylaminoskupina nebo álkoxykarbonylaminoskupi na. Thioamídy se mohou. .připravit za použití reakcí popsaných v literatuře - iT-rost, Comprehensive organic synthesis,' díl. 6; i. · rPergamon press, New' York, 1991, strany 419- - 434) a .alfahalogenkarbonylové sloučeniny jsou snadno'dostupné .prostřednictvím běžných reakcí (Larock, Comprehensive organic transformations,· VCH, New. York, 1989) . - Například, amidy se. mohou převést na thioamídy za použití Lawessonova činidla- nebo sulfidu fosforečného a ketony se mohou haíogenovat za použití různých hald-, genačních činidel (například NBS, CuBr2) . ’ (ii) Příprava oxazolového kruhového systému ,
Oxazoly vhodné podle předkládaného vynálezu se, mohou připravit I za použití různých způsobů popsaných v literatuře (Turchi,.
Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986) . Reakce mezi isokyani' 184 : ..
.dy. (například tosylmethylisok'yanidy) a karbonylovými sloučeninami .(například aldehydy a acylchloridy) se mohou použít pro přípravu oxazolóvého kruhového systému (van Leusen a kol., Tetrahedron Lett., 1972., 2369)·. Alternativně, cykl i začni reakce .. amidu- '(například močoviny/ karboxamidů) a alfa-halogenkarbonylových sloučenin se. obecně používají pro. přípravu·· oxazolového kruhového ..systému. ‘Například reakce močoviny a 5-diethylfosfono-2- [ (2-brom-1-oxo)alkyl]furanů jsou vhodné pro.přípravu, sloučenin vzorce T, kde Rs. je oxazolova skupina,- A je aminoskupina a X j e .furan-2,5-diylová . skupina/ Reakce mezi aminy a imidáty se také používají pro přípravu oxazolového kruhového systému (Meyers a. kol. , J.Org. Chem., 1986, 51 (26’), 5.1,11),.
(iii) Příprava pyridinového kruhového systému
Pyridiny,vhodné.pro přípravu sloučenin vzorce I se mohou připravit pomocí různých známých syntetických -postupů (Klingsberg, Pyridine and. Its. Derivatives/ Interscience Publishers, New, York, 1960 - .1984) . 1,5-Dikarbonylové. sloučeniny nebo jejich ekvivalenty se mohou.reagovat s amoniakem nebo sloučeninami , které generují amoniak za vzniku 1,4-dihýdropyridinú., které se snadno dehydrogenují na pyridiny. Když se nenasycené -1 z 5-dikarbonylové. sloučeniny nebo jejich ekvivalenty (například pyryliově ionty) použití pro- reakci . s amoniakem, mohou 'se pyridiny- připravit přímo. 1,5-Dikarbonylové sloučeniny nebo jejich'' ekvivalenty, se- mohou připravit za použití běžných postupů. Například 1,5-dikepony jsou, dostuoné prostřednictvím mnoha způsobů,, jako je Michaelova adice, enolátu na enon. (nebo prekurzor Mannichovy báze (Gill a kol. , J·. Am. Chem. Soc. , 1952, 74, 4923)), ozonolýza cyklopentenpvého prekurzoru nebo reakce silylenoletherů s. 3-methoxyallylovými alkoholy (Duhamel> a kol., Tetrahedron, 1986, 42, 4777), Pokud je) jeden z karbonylových atomů uhlíku v oxidačním stavu kyseliny, potom tento
185 typ rekace poskytne 2-pyridony, které se mohou snadno .převést na ' 2-halogenpyridiny (Isler a kol., Helv. Chim. Acta,. 195.5,. 38, 1033) nebo 2-aminopyridiny. (Vorbruggen a kol., Chem. Ber., • · í · ·.···'.
19'84, 117, 1523) . Alternativně se může pyridin připravit z aldehydu, Ί,3-dikarbonylové sloučeniny ' a amoniaku . prostřednictvím klasické Hantzschovy .syntézy (Bossart' a kol' Angew.; Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 762). Reakce of ..1,3-dikarbonylových sloučenin < (ne,bo jejich . ekvivalentů) ,'s 3-amino-enony nebo 3-amino-nitrily se .může také použít pro’.přípravu pyridinů (jako je například -Guareschiho syntéza, Mariella, Org. Synth., Coll, Vol. IV, 1'963, 210) . ' 1,3-Dikarbonylové sloučeniny se mohou , také připravit prostřednictvím oxidačních reakcí'na odpovídá j ící 1,3-dioly nebo produkty áldolové reakce (Mukaiyama,, Org. Reactions, 1982, 28, 203)’. .Pro přípravu pyridinů se mohou také použít cykloadiční reakce, například cykloadiční reakce mezi oxazoly a alkeny (Naito a kol. , Chem. Pharm. Bull..,. 1965, 13, c69) a Diels-Alder.óvy reakce mezi' 1,2,4-triazíny a enaminy (Boger a kol.,' J. Org. Chem.,; 1981, 46, 217 9) . i (iv) Příprava pyrimidinového kruhového systému .
Pyrimidinový kruhový systém vhodný pro' přípravu, sloučenin obecného - vzorce I je· snadno dostupný (Brown,. The pyrimidines; Wiley, New York, 1994) . Jeden . způsob syntézy pyrimidinů zahrnu j e . kondenzaci ' 1/3-dikarbonylové složky (nebo jejího ekvivalentu) s fragmentem N-C-N; Výběr Složky N-C-N ·- ..močovina (Sherman 'a kol;, Org; Synth;., Coll; Vol·. IV,. 1963, 247) , amidin (Kenner kol., J. Chem. Soc.; 1943, 125) nebo guanidin (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; -VanAllan, Org. Synth., Coll, vol-., IV, 1963, 245)' - řídí substituci na uhlíku 2 v pyrimidinovém produktu. Tento způsob je zvláště vhodný pro syn- tézu sloučeniny vzorce I s různými skupinami- A. V jiném způsobu se mohou pyrimidiny připravit pomocí cykloadiční reakce.,
1.8 6 jako je· aza-Diels-Alderova reakce mezi 1,3,5-triazinem a enaminem nebo inaminem (Boger a kol., J. Org. Chem., 1992., 57, 4331 a· odkazy zde uvedené) . ' (v) Příprava imidazolového kruhového systému
Imidazoly vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I 'se snadno' připraví pomocí různých syntetických 'přístupů. Pro syntézu imid^zolů; se obvykle používají .různé cyklizačhí reakce mezi .amidiny a alfa-halogenketony (Mallick a kol., J. Am. Chem.
Soc. , 1984, 106 (23) , 7252) nebo- alfa-hydroxyketony (Shi a kol .,'Synthetic Comm. , 1-993,..23(18), -2623), reakce mezi.močo-. vinou a- alfa-halogenketony a reakce mezi-, aldehydy a- 1,2-dikarbonylovými sloučenina, v přítomnosti.aminů.
(vi) Příprava isoxazolového kruhového systému -
Isoxazbly vhodné'pro přípravu.sloučenin.obecného vzorce I jsou' snadno'dostupné pomocí různých přístupů'.(jáko jsou cykloadiční reakce mezi nitriloxidem a alkiny nebo aktivními methylenovými ^sloučeninami ,, oximace 1,3-dikarbonyloyých sloučenin nebo alfa., beta-acetylenických karbonylových sloučenin nebo . alfa,betadihalokarbonylových . sloučenina tak dále) , (Grunanger a kol..,'· Isoxazoles'; Wiley & Sons, New York, 1991) . Například, : reakce mezi, alkiny a 5-diethylfosfono-2-chloroximidofuranemv .přítomnosti' báze .. (například’ triethylaminu,' Hunigovy báze, pyridinu) ' jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce-.1, kde R5 je isoxazolová skupina a X je furan-2,5-diylová skupina.
(vii) Příprava pyrazolového kruhového systému
Pyrazoly vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I se snadno připraví pomocí' různých přístupů (Wiley, Pyrazoles,'Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings;- Interscience Publishers, New York, 1967), jako jsou reakce mezi hydraziny a
187 .
1,3- dikarboriylovými sloučeninami nebo 1,3-dikarboriylovými ekvivalenty /například jedna z karbonylových skupin je chráněná jako enamin nebo ketal nebo- acetal),- a adice 'hydrazinů na .akrylonitrily; po které následuje cyklizační reakce' (Dorn -a kol., Org. Svnth., 1973, Coll. Vol. v, 39). Reakce 2-(2-alkyl3-Ν,Ν-dimethylamino)akryloyl-5-diethylfosfonofuranů s hydřaziny'jsou vhodné pro syntézu sloučenin sloučenin vzorce I, .kde R~, -,'je pyrazolová skupina, X j e · furan-2,5-diylová skupina aB' je alkylová skupina.
(.viii) Příprava 1,2,4- třiazolového kruhového ^systémů
Ί·, 2, 4-Triazoly vhodné , pro syntézu sloučenin . vzorce I jsou r snadno' dostupné prostřednictvím různých přístupů' (Montgomery., 1,2,4-Triazoles; Wiley., New York, 1981) . Pro. syntézu 1,2’,-4 triazolů se používají například, reakce mezi- hydrazidy a imidáty nebo thioimidáty (Sui' a kol., Bioorg. 'Med. Chem., Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi a kol., J.. Med. Chem.·, ,1995, 38(2), /2196), reakce mezi 1,3,5-triazinem a hydraziny (Grundmann a. kol., J. Org. Chem.', 1956, 21, 1037), a reakce mezi'aminoguar .
nidinem a estery karboxylových sloučenin (Ried a kol., Che,mBer., 1968, 101, '2117).
(6) Uzavření kruhu za vzniku heterocyklu s fosfonátem
Sloučeniny vzorce* 4 se mohou také připravit za použití reakce uzavírající 'kruh za vzniku heterocyklu z prekurzorů, které obsahují ,fosfonátovou složku. Například cyklizační- reakce mezi thiomočovinou á 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-1-oxo)alkyl]furanů jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde Rs je thiazolová skupina, A je aminoskupina' a X je furan-2,5-diylová skupina.-Oxazoly podle předkládaného vynálezu se mohou také připravit za* použití reakce uzavírající kruh, V tomto případě jsou reakce močoviny a 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-l-oxo) al
188 .·· ....... ·* * kyl]furanů vhodné pro- přípravu :sloučenin vzorce I, kde R5 je oxazolová skupina, A je aminoskupiná a X je fůran-2 ,·5-diylová skupina. Reakce mezi 5-diethylfósfono-2-f.uřald.ehydem, alkylaminem, 1,2-diketonem a óctanem amonným' jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I, kde R5' je imidazolová skupina a X j efuran-2,5-diylová skupina. Tento, typ'reakcí uzavíraj ících kruhse může také ' použít' pro syntézu pyridinů nebo .. pyrimidínů využitelných podle předkládaného, vynálezu.. Například, reakce 5-diethylf osf ořio-2 - [3-dimethylamino-2-alkyl) akryloví ] f uranů ' . a kyanoacetamidu v přítomnosti bázeposkytují '.5-alkyl-3-kyano-6[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2-pyridony (Jain a kol.,- Tetrahedron. Lett., 1995, 36, 3307). Následné převedení . těchto 2pyridonů na odpovídající 2-halogenpyridiny (viz. ..odkazy uvedené v oddíle 3- pro módifikaci heterocyklů) .povede .k sloučeninám' vzorce I, kde Rs je pyridinová skupina, A. je atom halogenu,' X je furari-2,5-diylová skupina a B je alkylová. skupina. -Reakce 5-die.thyl-fos-f ono-2 - [3-dimethylamino-2 -alkylj.akryloyljfuranu.,.·- a amidinů v přítomnosti báze poskytnou 5-alkyl - 6 -'[2 - (Sdiethylfosfono)-furanyl] pyritnidiny, které povedou ke sloučeninám vzorce I, kde R3 je pyrimidinová skupina, X je furan-2,5diylová skupina a B je alkylová' skupina.
(7) Příprava' různých prekurzorů vhodných pro cyklizační reakce
Meziprodukty potřebné pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu se obvykle připraví' buď za použití existujících postupů popsaných v literatuře nebo modifikací již existujících způsobů. Syntéza některých meziproduktů vhodných pro syntézu sloučenin podle předkládaného vynálezu bude popsaná dále.
Pro přípravu sloučenin vzorce I jsou zvláště vhodné různé arylfosfo.nátdialkylestery. Například sloučeniny vzorce I, kde X je furan-2,5-diylová skupina, se -mohou připravit z různých
: -189' ' furanylových -prekurzorů. · Předpokládá se, že. syntéza jiných prekurzorů se může. zahrnovat některé nebo všechny tyto reakční kroky a pro, přípravu různých prekurzorů mohou být nutné některé modifikace -těchto reakcí. 5-Dialkylfosfono-2-furankarbonýlové sloučeniny (například 5-diethylfosfono-2-furaldehyd, 5diethylfošfono-2-acetylfuran) jsou velice vhodné pro přípravu' sloučenin vzorce I,' kde X je furan-2,5-diylová skupina. Tyto meziprodukty se připraví' z furanu nebo, derivátů furanu za použití' běžných' postupů, jako je lithiační reakce, chránění karbony love skupiny a odstranění chránící skupiny z karbonylové skupiny. ' Například lithiace furanu za použití, známých’.postupů (Gschwend Org. React. 1-979, 26: 1). následovaná adicí' fosfory-’ .lačního činidla (například C1PO3R2) poskytne 2-dialkylfosfonofurany například 2-diethylfosfonofuran) .Tento .způsob se -může také použít pro přípravu · furanu substituovaného . v poloze 2 (například' 2-furoové kyseliny)· za získání 5.-dialkylfosfono-2substitůovaného furanu (například . 5-diethylfosfono-2'-fúroové kyseliny). Lže předpokládat,- že, se jiné arylfosfonátestery mohou . také připravit za použití tohoto .přístupu nebo modifikácí tohoto přístupu. Alternativně se pro; přípravu arylfósf.onátů mohou použít, jiné způsoby, jako jsou reakce arylhalogenidů .nebo triflátů katalyzované přechodným kovem -(Balthazar ,a kol. J. Org.' Chem., 1980, '45: 5425; Petrakis a kol.,· J. Am. Chem. Soc . , 1987 , 10.9 : 2 831; Lu a kol . Synthesis , . 1987 , 72 6) . Arylfosfonátestery ' se mohou také, připravit z arylfosfátů za'; podmínek aniontóvého přesmyku ’ .(Melvin, Tetrahedron.. Lett., 1981, 22: 3375; Casteel a kol.- Synthesis, 1991; 691). N-Alkoxyarylové soli s deriváty alkalických kovů dialkylfosfonátu poskytují jiný obecný přístup k syntéze heteroaryl-2-fosfonátesterů (Redmore J. Org. Chem'., 1970, 35: 4114) .
Pro zavedení .druhé skupiny, jako je aldehydová skupina, trialkylstannylová skupina nebo atom halogenu, na arylfosfonátdi19,0-. .. .. .. .. .
alkylester se může použít druhý lithiační·krok, ačkoli, je možné pro zavedení těchto funkčních skupin (například- aldehydoyých skupin) použít i'jiné známé postupy (například VilsmeierHackova reakce -nebo .Reimar-Tei-mann reakce pro přípravu aldehydů) . Při' druhém lithiačním kroku se lithiovaný aromatický kruh reaguje s činidly, která buď přímo 'generují požadovanou funkční skupinu (například pro přípravu aldehydu', za použití' dimethylformamidu, HCO2R,' atd.) nebo . s Činidly, která 'vedou ke -.skupině, která se následně transformuje pomocí známých -způsobů -na požadovanou ' skupinu (například, alkoholy,, estery,, nitrily, alkeny se mohou převést, na -aldehydy) . Například, .lithiace 2dialkylfosfonofuranu - (například ' 2-diethylfosfonofuranu) ) zanormálních podmínek (například . LDA: v THF). 'následovaná reakcí takto vznikáj ícího aniontu ,s elektro,tilem , (například tributy!cínchlo-ridem nebo jodidem) poskytne 5-functional i zovaný 2-dialkylfósfonofuran (například 5-1ribůtylstanný 1 -2--diethylfosfonofuran -nebo- 5-jod-2-diethyl.f osf onof uran) . Také-' - se předpokládá, že se sled těchto reakcí může obráiti, tj-. aldehydová skupina. se může zavést nejprve a potom následuje fosforylační .reakce. Uspořádání reakce budév.-.záviset na reakčních podmínkách a chránících skupinách. Před fosforylací můžé být také výhodné chránit některé tyto funkční' skupiny za použití mnoha známých “· 1 způsobů·' .(například chránění aldehydů ve formě acetalů, .aminalů; chránění ketonů ve formě-ketalů) . Z- chráněných funkčních, skupin/ se potom po fosforylací odstraní chránící skupiny. .(Protective' groups in Organic- Synthesis,. Greene, T. . W. , 1991, Wiley, New York). Například po chránění 2-furaldehydu jako acetalu 1,3-propandiolu se provede lithiační krok (například za použití lithiumdiisopropy.lamidu) á anion se reaguje s dialkylchlorfosfátem (například diethylchlorfosfátem). a po odstranění chránící skupiny z acetylové funkční skupiny za normálních podmínek se získá 5-dialky.lfosfono-2-furaldehyd (napři191klad 5-diethylfosfono-2-furaldehyd) . Jiným příkladem, je příprava' 5-kéto-2-dialkylfosfonofuranů, která zahrnuje následující kroky: acylaci furanu za podmínek Friedel-Crafťsovy,reakce ; za získání 2-ketof uran',. následnéchránění ketonu jako keta1U'(například cyklického ketalu 1,3-propandiolu), potom násle duje lithiační krok, který' · j e popsaný výše a získá se '5-dial kylfosfóno-2-furanketon ,s ketonem chráněným ve formě., cyklického ketalu 1,3-propandiolu, a nakonec, sé odstraní ketalová chránící skupina, například ' za kyselých podmínek, a . získá se
2-keto-5-dia'lkylfosfonofuran . (například' . 2-acétyl-5diethylfosfonofuran). Alternativně se mohou 2-ketofurany syntetizovat prostřednictvím palladiem katalyzované reakce mezi 2-trialkylstannylfurany, (například 2-tribútylstannylfuranem) ' a acylchloridem (například acetylchloridem, isobutyrylchloridem) . Je vý' hodné, aby v 2-trialkylstannylfuránu byla přítomna fosfonátová skupina (například 2-třibutylstannyl-Sdiethylfósfonofuran) . . 2. Keto-S-dialkylfosfonofurariy se mohou také připravit z ,5-di.alkylfosfono-2 -furoové kyseliny (například 5 -diethylfósfono-.2 furoové kyseliny) konverzí kyseliny na odpovídající acylchlorid a' následnou adicí Grign.ardova. činidla.
Některé z výše popsaných meziproduktů se mohou také použít pro syntézu jiných vhodných meziproduktů. Například 2-keto-5.dialkylfosfonofuran -se' může dále 'převést na 1,3-dikarbonylový derivát,' který je vhodný pro přípravu pyrazolů, pyridinů nebo pyrimiďinů. Reakce 2-ketó.-5-dialkylf osf onofuranu (například 2acetyl-5-diethylfosfonofuranu) s dialkylfórmamiddialkylaceta• lem (například dimethylformamiddimethylacetalem) poskytne 1,3dikarbonylový ekvivalent jako je 2 -(3-dialkylamino-2-alkylakryloyl)- 5-dialkylfosfonofuran (například 2-(3-dimethylaminoak‘ ryloylj .-Sdiethylfosfonofuran) .
192
Předpokládá se,, ,že výše popsané -způsoby syntézy derivátů furanu se mohou přímo nebo po malých úpravách použít pro syntézu různých j iných .vhodných meziproduktů, jako· jsou arylfosfohátestery (například thieňylfosfonátestery, fenylfosfonátestery nebo p.yridylf osf onáte^tery) .
Lze 'očekávat., že. když vhodné' výše popsané syntetické způsoby lze .upravit pro paralelní syntézu buď na pevné fázi nebo . v roztoku’ za. dosažení rychlého SAR (vztahu mezi aktivitou a strukturou) při vývoji’ inhibitorů FBPázy podle vynálezu, budou poskytované způsoby vývpje těchto reakcí úspěšné·.
Oddíl 2
Syntéza sloučenin vzorce X .Syntéza sloučenin podle předkládaného vynálezu typicky’zahrnu-. ’ je. některé nebo, všechny následující obecné kroky: (1) přípravu * . fosfonátového proléčiva; (2): odstranění' chránící ·. skupiny z es- , tetu fosfonátu; (3) přípravu heterocyklu; (4) zavedení fosfonátové složky; (5) syntézu derivátu anilinu. Krok (1) a krok (2) jsou diskutovány v.oddíle 1. a diskuse kroku (3), kroku (4) a (kroku (.5) je uvedena dále. Tyto způsoby jsou také obecně využitelné pro přípravu sloučeniny, vzorce X, kde Obě skupiny Y. nejsou skupina -O-..
193
G C G G β - C e
(3) Příprava heterocyklu f
i. Benzothiazolový kruhový systém
Sloučeniny vzorce 3, kde G je S, tj . benzothiazoly, se mohou připravit za použití různých syntetických přístupů popsaných v literatuře.Jako příklady jsou uvedeny dva z nich, které jsou diskutovány dále. Jedním - způsobem je modifikace komerčně dostupných derivátů benzothiazolu za získání vhodných funkčních skupin na benzothiazolovem kruhu. Jiným způsobem je anelace různých . anilinů (například sloučeniny- vzorce 4) za vzniku
- * ' . -194 ; ·· ··· ·· ··' - ·* * 4 thiazolové části, benzothazolového kruhu. Například sloučeniny vzorce 3, kde' G'' = S, A = NH2, _ L2, E2, J2 = Η, X = CH2O a R = Et se mohou připravit z komerčně dostupného 4-methoxy-2-aminothiazolu prostřednictvím dvoukrokové sekvence: konverze 4- methoxy-2-aminobenzothiazolu na 4-hydroxy-2-aminobenzothiazol s činidlem, jako je BBr3 (Node, M.; a kol. , J. · Org. Chem. 45 , . 2243-2246, 1980) nebo A1C13 v přítomnosti thiolu. (například
EtSH) (McOmie,· J. F. W.; a kol. Org. Synth.·;,. Collect. Vol. V, 412, ‘1973), po které následuje alkylace fenolové skupiny diethylf osf onomethyltrifluormethylsulf onátem (Phillion,. D : P.; a .kol. Tetrahedron Lett. 27,' 1477-1484, 198 6')' v-přítomnosti vhodné báze (například·hydridu li.thného)' v polárním aprotickém rozpouštědle (.například dimethylformamidu) za . získání požado' váné .sloučeniny. 1 ._ )
Některé způsoby se mohou použít pro převedení různých., anilinu na benzothiazo.ly (Sprague, .J. ,M. ; Land, A. H. Heterocycle.
‘ Compd. 5, 506-13, 1957).. Například, 2-aminobezothiazoly (vzorec 3, kde A = NH2) se mohou připravit anelací sloučenin vzorce A, kde W2 = H, za použití. ..různých běžných způsobů. Jeden, způsob zahrnuje reakci vhodně substituovaného anilinu se směsí KSCN a CuS04. v methanolu ža získání substituovaného 2-aminobezothia' zolu (Ismail, I. A.; Sharp, D. E; Chedekel, M. R. J, · Org.
Chem- 45, 2243-2246, 1980).·' Alternativně, . 2aminobenzothiazol se může také připravit, reakcí bromu v přítomnosti- KSCN v kyšelíně octové (Patil, D. G.; Chedekel, M. R. J. Org. Chem. .4 9, 997-1000, 1984). Například reakce substituovaných fenylthiomočoyin s bromem v dichlormethanu poskytne substituované 2-ami nobenzothiazoly (Patil, D. G..; Chedekel, M. R., J, Org. Chem. 49z 997-1000, 1984). 2-Aminobenzothiazoly se mohou také, připravit kondenzací ortho-jod-anilinů .s thiomočovinou v přítomnosti niklového katalyzátoru (NiCl2 (PPh3) 2) (Takagi, K. Chem. Lett. 265-266,1986).
©β'β-cceoe e β z - · · ·-······' 195 ......... ..
Benzothiažoly mohou podléhatelektrofilní aromatické substituci, za získání benzothiazolů substituovaných v poloze 6 (Sprague, J. M. ; Land, A. H. Heterocycle,. Compd. 5, 6'06-13, 1957) = Například bromace sloučeniny vzorce, 3 , . kde G = Š, A = NH2, L2, E2., J2 = Η,. X2 = CH2O a R1 .= Et /' bromem v polárních rozpouštědlech.,' jako je kyselina octová, poskytne sloučeninu vzorce 3, .kde E2 · = 3r.. '
Dále, sloučeniny vzorce 3, kde A je 'atom halogenu,, atom vodíku, ·alkoxyskupina, alkylthioskupina nebo alkylová skupina·, •se mohou připravit z odpovídajících' aminosloučenin (Larock, Comprehensive organic ' transformations, . VCH,, New York, .1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991) . ··.· ii. Benzoxazoly:
Sloučeniny vzorce 3, kde G = 0, tj , benzoxazoly, se mohou připravit ,ánelací ortho-aminofenolů vhodným činidlem (napři- . klad kyanogenhalogenidem (A=NH2; Alt., K. 0.; .a kol.,. J. Hetero-, cyclic Chern. 12, 775, 19.7.5) nebo kyselinou octovou (A = ' CH3 ; Saa, J. M. ; J. Org.Chem. 57, 589-594, 1992) nebo trialkylor-. thoformiátem (A=H; Org·. Prep. Proced. Int .·, 22, 613, 1990)).
(4) Zavedení fosfonátpvé složky:
Sloučeniny vzorce 4 (kde . X2=CH2O a R'=alkylová skupina) .se mohou připravit různými' způsoby (například pomocí alkylace a nukleofilní substituce),. Typicky se sloučeniny vzorce 5, kde M' je hydroxylová skupina, reagují s vhodnou bází (například, hydridem sodným) v, polárním- aprotickém. rozpouštědle (například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu) a získaný fenoxidový anion se může alkylovat vhodným elektrofilem s výhodou s přítomnou fosfonátovou složkou (například diethyljodmethylfosfo-
nátem, diethyltrifluormethylsulfonomethylfosfonářem, ’ diethyl,-, p-methyltoluensulfonomethylfosfonátem), Alkylační způsob se může použít u prekurzorních sloučenin vzorce 5, -kde je přítomná fenolová skupina a ta se může alkylovat složkou obsahující . fosfonát.' Alternativně se sloučeniny .vzorce 4 mohou také připravit nukleofilní substitucí prekurzorních’. sloučenin na sípu-, čeniny vzorce 5 (kde je v ortho poloze vzhledem k. nitroskupíně' přítomna halogenová skupina, s výhodou, atom fluoru nebo atom chloru). Například'sloučenina vzorce 4 (kde X2=CH2O a R'=Et) se může připravit z derivátu >2-chlor-1-nitrobenzenu reakcí's NaOCH2P(O)(OĚt)2 v dimethylformamidu. Podobně se mohou připravit sloučeniny vzorce 4, kde X2 = -alkyl-S- nebo -alkyl-N- can.also be made ..
(5) Syntéza derivátu anilinu: ' v ' - - ,
Je známo mnoho syntetických 'způsobů pro. přípravu derivátů anilinu a. tyto způsoby se mohou - použít pro - syntézu , vhodných' meziproduktů, které mohou vést ke sloučenině vzorce X. Například různé alkenylová skupiny nebo arylové skupiny se mohou zavést na benzenový kruh prostřednictvím reakcí katalyzovaných přechodnými kovy (Kasibhatla, S. R. , a kol. WO 98/39343 a odkazy zde citované); aniliny se mohou připravit, z odpovídajících nitroderivátů pomocí redukčních reakcí (například hydr.ogenačních reakcí v přítomnosti-10% palladia na·’uhlí nebo re-'-, dukcí za použití 'chloridu cínatého v chlorovodíku (Patil, D. G.; chedekel,. M. R. J'. Org. Chem. 49, 997 -1000, 1984)) . s. ’ ·
Oddíl 3
Syntéza substituovaných' 1,3-hydroxaminů a 1,3-diaminů
Je známo mnoho syntetických způsobů přípravy substituovaných 1 ,.3-hydroxyaminů a 1,3-diaminů' díky častému výskytu, těchto
197
funkčních - skupin’ V přírodních sloučeninách. Dále jsou uvedeny některé z těchto 'způsobů: 1. syntéza substituovaných 1,3-hydroxyaminů; 2. syntéza substituovaných 1,3-diaminů a ,3. syntézachirálních substituovaných 1,3-hydroxyaminů a 1,3-diaminů,
i. syntéza substituovaných 1,3-hydroxyaminů: . .·'
1,3-Diol.y popsané výše, se mohou : selektivně převést buď na hydroxyaminy nebo na odpovídající diaminy převedením hydroxy- ' lových funkčních- skupin na ódstuppj ící ••skupiny .a reakcí s bezvodým amoniakem -nebo požadovaným primárním nebo sekundárním 'aminem (Corey, .a kol., Tetrahedron Lett., 1989, -30, 5207·:. Gao, -a kol.·,- J. Org. Chern., 1988, 53,- 4081). Podobné transformace • I .
'lze dosáhnout přímo· z'alkoholů za podmínek typu Mitsunobeho reakce (Hughes, D. . L. ,. Org. React,,.1992, 42). Obecný způsob syntézy 3-aryl-3-hydroxy-propan-1-aminového, typu . prolěčiv zahrnuje.-'kondenzaci aldolového typu arylesterů- s alkylnitrily, 'následovanou redukcí·' vznikajícího substituovaného benzoylace tonitrilu (Shih a kol., Heterocycles, 1986,. .24, 1599) . Způsob se může také upravit pro přípravu aminopropanolů substituova:· i- ných v poloze 2 . za použití substituovaného alkylnitritu-.V jiném přístupu se proléčivo typu 3 -^aryl - 3-amirto-propan-1 -olu syntetizuje z aryláldehydů kondenzací kyseliny malonové v přítomnosti octanu amonného, následované redukcí vznikající subs, tituované aminokyseliny. Oba· tyto -způsoby umožňují zavedeníímnoha substituentů na arylovou skupinu (Shih, a kol., Heterocycles., 1978) 9, 1277). V alternativním přístupu substituované organolithné . sloučeniny 1-amino-1-aryleťhylového dianiontu generované ze sloučenin, styrenového typu podléhají adici karbonylovými sloučeninami za získání různé W, W substituce pomocí různých karbonylových sloučenin (Barluenga, 'a kol., J. Org. Chem., 1979, 44, 4798). . · . · .
198 ii. syntéza substituovaných 1,3-di'aminů: '
Substituované 1/3-diaminy se syntetizují z různých substrátů. Arylglutaroni.trily ' se mohou . také transformovat na . diaminy substituované v poloze 1 pomocí, hydrplýzy'. na amid a Hoffmanovým přésmykenr (Bertochio, a kol., Bull, Soc. Chim;. Fr, 19.62, 1809), ..Substituce malononitrilu umožní, různé substituce Z elektrofilním zavedením následovaným- hydrodovou redukcí na odpovídající. - di'aminy. V j.iné.m přístupu, reaguje . cinnámaldehyd s hydraziny nebo substituovanými hydraziny na odpovídající pyrazoliny, které po katalytické hýdrogenaci vedou k substituovaným 1,3-diaminům. (Weinhardt, a' kol., J Med. Chem.,. 1985, 28, 694)'. Vysoká trans-diastereoselectivita . 1,3-substituce . je také, dosažitelná, pomocí Grígnardovy adice na pyrazoliny, po které následuje redukce. (Alexakis, a kol.·,. J.y Qrg. Chem.,' 1992, 57.6, 4563) . '7-Aryl-1,3-diaminopropany se také připraví diboranovou redukcí 3-.amino-3-arylakryloriitrilů, které' se při-.praví z .aromatických sloučenin substituovaných nitrilem (Dor-, now, a kol.; Chem. Ber,., 1949, 82, 254). Redukce 1,3-diiminů získaných z odpovídajících 1,3-karbonylových sloučenin -jsou jiným zdrojem 1,3-diaminových proléčiv, která poskytují celou řadu aktivačních skupin V a/nebo Z (Barluenga, a kol., J. Org. Chem., 1983, 48 , 22S5 ) .
i-ii. Syntéza chirálních substituovaných 1,3-hydroxyaminů a 1,3-diaminů .
Enantiomerně čisté 3-aryl-3-hydroxypropan-1-aminy se syntetizují CBS enantioselektivní katalytickou reakcí -chlorpropiofenonu následovanou záměnou halogenové skupiny za vzniku-' sekundárních ’ nebo primárních aminů (Corey, a kol.,. Tetrahedron Lett,,. 1989,..30, 5207), Chirální proléčiva typu 3-aryl-3-aminopropan-1-olu se .mohou získat 1,3-dipolární adicí chirálně
199 čistého.· ole.f inu a substituovaného nitronu arylaldehydu následovanou redukcí získaného isoxázolidinu (Koizumi, a kol., J.· Org, Chem., 1982, 47, 4005). Chirální provedení 1,3-polární adice za vzniku substituovaných isoxazolidinů se také dosáhne chirálhími fosfinpalladiovými' komplexy vznikajícími énaritioselektivní přípravou aminoalkoholů (Hori, a kol'., J. Org. Chem., .1999, 64, 50'17) . Alternativně se Opticky čisté substituované aminoalkoholy substituované v poloze 1 arylovou skupinou získají .selektivním otevřením kruhu odpovídajících chirálních ep.oxyalkoholů požadovanými aminy (Canas a kol., Tetrahedron Lett . , 1991, 32, 6 931) . ’ '
Jsou známé některé způsoby diastereoselektivní syntézy .1,3-disubstituováných aminoalkoholů./ Například reakce (E)-N-cinna.myltrichloracetamidů s kyselinou chlornou vede k trans-dihydrooxazinu, který lze snadno hydrolyzovat na ' erythro—ch-lořhydroxy—fenylpropanamin s vysokou diastereoselektivitou (Commercon a kol., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3871).Diastereoselektivního vzniku 1,3-aminoalkoholů se také dosáhne .reduktivní amihací opticky čistých 3-hydroxyketonů (Haddad a-kol., Tetrahedron Lett.,' 1997, 3.8, 5981). Při alternativním přístupu se 3-aminoketony transformují- na 1 ,.3-disubstituované aminoalkoholy s vysokou' ster.eoselektivitou pomocí . selektivní . hybridové redukce - (Barluenga a kol., J. - Org. Chem.', 1992, 57;.
1219) . - - .
/
Všechny, výše uvedené' způsoby se mohou použít při přípravě odpovídajících V-Z nebo V-W aneloyaných chirálních aminoalkohoK . ' lú. Dále jsou tyto opticky, čisté aminoalkoholy také -zdrojem opticky čistých diaminů, které lze získat pomocí způsobů, které jsou popsané v dřívějším oddíle.
200
$ Prostředky
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají orálně v celkové’denní dávce asi 0/01 mg/kg/dávka až .100 mg/kg/dávka,, s výhodou 0,1 mg/kg/dávka .až 10 mg/kg/dávka-. Pro kontrolu rychlosti uvolňování, aktivní .’ složky může být výhodné použít prostředky s prodlouženým uvolňováním. Pokud je to vhodné,· může se čárka podávat jako rozdělená dávka. Když se použijí jiné / 1 způsoby (například niťrožilňí. podávání'), sloučeniny se- podává j í do postižené tkáně v množství0,05 'až 10 , mg/kg/hodína, s výhodou- 0,1 až 1 mg/kg/hodina. Tyto.- dávky ’ se snadno udrží ,. když se tyto sloučeniny podávají nitrožilně.tak, jak bylo-uvedeno výše,
Pro účely podle předkládaného ’vynálezu se. mohou sloučeniny podle- předkládaného vynálezu podávat různými způsoby, včetně orálního, parenterálního podávání, pomocí inhalačního spreje, ..-.místně -nebo rektálně v- -prostředcích obsahujících farmaceuticky přijatelné, -nosiče., přísady' a vehikula. Termín ' -parenterální'. zahrnuje podle vynálezu subkutánní, nitrožilni, mezisyalové a inťraarteriální injekce pomocí různých infuzních technik. Intraarteriální: a nitrožilní injekce zahrnují, podle vynálezu podávání pomocí, katétrů. Obecně je výhodné orální podávání . ..
Farmaceutické kompozice obsahující aktivní .složku mohou být. v jakékoli formě vhodné pro zamýšlený způsob. podávání. Když sé například použij e- pro orální podávání, jedná „se s. výhodou o tablety, pastilky, zdravotní.bombóny, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné, prášky nebo granule’, emulze, tvrdé nebo měkké tobolky/ syrupy- nebo, elixíry. Kompozice ' určené, pro orální podávání se mohou připravit podle postupů, které, jsou odborníkům v této oblasti známé pro přípravu farmaceutických kompozic .’a tyto kompozice mohou obsahovat jedno nebo více
201 činidel, včetně sladidel; příchutí, barviv a konzervačních látek, aby Se’ získal chutný prostředek. Jsou přijatelné tablety obsahující aktivní složku .ve směsi s ne,toxickou farmaceuticky přijatelnou' přísadou, která je vhodná pro přípravu tablet. Těmito přísadami mohou být například inertní ředidla, jako je \ uhličitan sodný nebo vápenatý, laktóza, fosforečnan vápenatý, nebo sodný; granulační činidla. a činidla usnadňující rozpad, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová.; pojivá, jako je škrob, želatina nebo arabská guma,· .a' lubrikační . činidla, jako je stearát horečnatý, kyselina stearová nebo mastek.· Tab-;, lety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami, včetně mikroopouzdřování pro zpoždění rozpadu a adsorpce vgastrointestinálním traktu, čímž se dosáhne -prodlouženého působení po delší dobu. Mezi zpožďující- látky patří například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát; který se 7 může použít samotný nebo s voskem. ;
Prostředky pro orální podávání mohou být také ve formě tvrdých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní složka smísena s.inertním pevným ředidlem, '-například fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem nebo ve formě měkkých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní látka smísena s vodou nebo olejovým médiem, jako je .arašídový olej, kapalný parafín nebo olivový.olej.
Vodné ' suspenze podle· předkládaného vynálezu obsahují aktivní látky ve směsi S přísadami vhodnými pro přípravu -vodných suspenzí. Mezi tyto přísady, patří suspendující činidla, jako je karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, · hydroxypropylmethyl celulóza, alginát sodný, - polyvinylpyrrolidon, ’ tragakant, arabská guma a dispergační činidla nebo zvlhčující činidla, jako je přírodní fosfatid (například lecitin), produkt kondenzace alkyle*noxidu- s mastnou kyselinou (například polyoxyethylenstearát), produkt kondenzace ethylenoxidu s alifatickým al• · · · · · · '·· ·· • · · ·· ·· ···.· ·.
202 ·' ·..’.:. *..*’..* ·..· .:.
koholem. s dlouhým řetězcem (například heptadekaethylenoxycetanol) , produkt kondenzace ethylenoxidu s částečným esterem odvozeným od mastné kyseliny a hexitolanhydridu (například pólyoxyethylensorbitanmonooleát). .Vodná suspenze může obsahovat také jednu nebo více konzervačních látek, jako je ethyl nebo n-propyl-p-hydroxybezoát, jedno nebo více -barviv, ..jednu nebovíce příchutí a jedno nebo více sladidel, jako'je sacharóza nebo ' sachari.n. ' . ' · ' . . · . .
.Olejové suspenze se mohou připravit suspendováním aktivní látky v. rostlinném oleji, jako, je arašídový olej., olivový. olej , sézamoyý· olej nebo kokosový olej nebo minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Orální suspenze .mohou obsahovat zahušúovadla,’ jako·, je včelí vosk, tvrdý, parafín nebo cetylalkohol. 'Sladidly jsou látky uvedené výše a. příchutě se mohou přidat, aby se, získal : chutný přípravek. Tyto kompozice se mohou konzervovat přidáním antioxidantů, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné. prásky a granule podle předkládaného vynálezu - vhodné pro přípravu: vodných suspenzí přidáním vody. se. získají smísením aktivní - látky s dispergacní.m nebo zvl-hčújícím činidlem, suspendujícím činidlem a jednou nebo více konzervačními látkami.. Vhodnými dispergačními nebo ,zvlhčuj ícími.' činidly a suspendujícími činidly jsou látky uvedené výše. Dalšími -přísadami,. které mohou být přítomny,- jsou například sladidla, příchutě a barviva.
Farmaceutické-' kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být také ve formě emulzí oleje ve Vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako je olivový olej nebo arašídový- olej, minerální olej, jako je kapalný parafín, nebo směsi těchto.látek. Mezi vhodná emulgační činidla patří přírodní gumy, jako je arabská guma á tragakant, přírodní fosfatidy, jako je só-
jový lecitin, estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je sorbitan monooleát a produkty kondenzace těchto částečných esteru s ethylenoxidem, jako.' je polyoxyethylensorbitanmoňdoleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a příchutě.
Sirupy a'· elixíry se mohou připravit se sladidly, jako 'je glycerol, sorbitol .nebo sacharóza. Tyto ' přípravky mohou obsahovat také' tišící látky, konzervační látky,· příchutě a barviva. ..·
Farmaceutické' kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě sterilních injekťovatelných přípravků, jako j.sou sterilní inj ektovatel.né vodné nebo olejové suspenze. · Tyto suspenze se mohou připravit pomocí, známých .způsobů, za použití vhodných dispergačních nebo · zvlhčujících činidel a suspendujících činidel, která byla uvedena· výše. Sterilní injektovatelhé přípravky mohou být také sterilní- •in-ycktovatelne roztoky nebo . suspenze v netoxických,· pařenterálně přijatelných, ředidlech nebo rozpouštědlech, jako jsou roztoky v - 1,3-butandiolu nebo, mohou být připravené ve formě.. lyof ilizovaných prášků. Mezi přijatelná .vehikula a rozpouštědla, která se mohou použít, patří voda, Ringerův·· roztok a isotonický roztok chloridu ' sodného. Kromě toho .se jáko .rozpouštědla ( nebo suspendující média mohou běžně použít ^sterilní 'fixované oleje. Pro tento účel se může použít jakýkoli směsný-olej, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Kromě toho se mohou v mjektovatelných přípravcích použít mastné kyseliny; jako je kyselina olej ová. . ’
Množství aktivní složky, které se může kombinovat s nosičem za vzniku jednotkové dávkové formy se může měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Například
204 prostředky s prodlouženým uvolňováním určené pro orální podávání člověku mohou, obsahovat asi 1 až 1000 mg. aktivní látky společně s vhodným množstvím nosiče, které se může pohybovat mezi 5 až 95 % celkové hmotnosti prostředku. Je výhodné, když se- připraví farmaceutická kompozice, která při podávání poskytuje snadno'měřitelné množství. Například vodný roztok určenýpro nitrožiíní· infuzi . může obsahovat 3 až 330 ^ig aktivní 'látky na mililitr roztoku, aby- se mohla'provádět infuze vhodného objemu rychlostí 30 ml/hodina. .
Jak- je uvedeno výše,- prostředky podle předkládaného' vynálezu vhodné pro orální podávání, mohou být přítomny jako oddělené jednotky, jako jsou tobolky,, oplatky nebo tablety, kdy každá· obsahuje předem .určené množství aktivní látky; jako prášky- nebo ' granule.; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo . n.evodnékapalině; .nebo jako emulze oleje, ve vodě nebo emulze vody v olej i . ·. Aktivní látka se může také podávat formou bolu,, lektvaru nebo pasty.
Tableta se může připravit stlačením -nebo tvářením,: popřípadě s'jednou nebo více přídavnými látkami. Stlačené tablety se mohou připravit stlačením aktivní složky ve vhodném zařízení ve volně tekoucí formě, jako je prášek nebo granule'popřípadě . ve směsi s pojivém (například povidonem, želatinou, 'hydroxypropylmethylcelulózou) , lubrikantem, inertním ředidlem-, konzervační látkou, 'rozvolňovadlem (například sodnou solí glykolátu sodného, zesítěným povidonem, zesítěnou sodnou solí karboxymethylcelulózy),- povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Tvarované tablety se mohou připravit pomocí tvarování směsi práškové sloučeniny zvlhčené inertním kapalným, ředidlem ve vhodném . zářízení. Tablety mohou být popřípadě potažené nebo se zářezem a mohou se formulovat tak, že poskytnou pomalé nebo kontrolované uvolnění aktivní složky za použití e eee ' 205 ' ·..· ‘ ·..· například hydrpxypropylmethylcélulózy v různých poměrech za získání požadovaného profilu uvolňování. Tablety se mohou popřípadě připravit s enterickým povlakem za dosažení, uvolnění v částech střeva nebo v žaludku.' Tato forma je. zvláště vhodná v případě, kdy jsou sloučeniny vzorce I a X citlivé na kyselou hydrolýzu .·.' - .
Prostředky vhodné pro, místní podávání' v ústech zahrnují léčebné', bonbóny, obsahu jící aktivní látku v příchuťové bázi, obvykle, sacharóze nebo arabské gumě nebo tragakantu; pastilky obsahující aktivní' látku v inertní bázi, jako ' j e želatina a glycerin nebo' sacharóza a arabská guma; a ústní vody obsahující aktivní látku ve vhodném inertním nosiči. , ·
Prostředky pro rektální podávání. mohou být'.přítomny jako- čípky obsahující vhodnou bázi zahrnující kakaové máslo nebo.salicylát.
Prostředky vhodné· pro .vaginální podávání mohou být přítomny ve formě pesarů, tampónů,' krémů, gelů,, past,· pěny nebo sprejových prostředků Obsahujících' kromě aktivní látky' složku jako je nosič, který je v oblasti takových prostředků známý.· /
Prostředky vhodné .pro parenterální podávání zahrnují vodné a ' nevodné ’ isotonické sterilní- inj ekční '. roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry,bakteriostatika a' soluty, které činí prostředek izotonickým s krví, uvažovaného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou, obsahovat suspendující činidla a zahušťovadla. Prostředky mohou být přítomny .ve formě jednotlivých dávek nebo mnoha dávek uzavřených v nádobách, například ampulích a viálkách a mohou sé skladovat v lyofilizovaném stavu, kdy se přidá sterilní kapalný nosič, například voda, pro injekční účely, těsně před použitím. Injek206 ční roztoky a suspenze se mohou připravit ze sterilních práš ků, granulí a tablet takového druhu, jako je uvedeno výše.
Výhodné jednotkové dávkovači prostředky jsou takové prostředky, které obsahují denní dávku nebo jednotku, menší,· než denní dávku, nebo vhodnou frakci sloučeniny inhibující fruktóza-1,6bisfosfatázu. , .
Je ( třeba' poznamenat, že přesné dávkovači hladiny pro konkrétního pacienta budou záviset na různých .faktorech, včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny; věku, tětelné hmotnosti, celkovém zdravotním''stavu, pohlaví a dietě.· pacienta,· který se' má léčit; čase a způsobu podávání;.. rychlosti vylučování; jiných lécích, které se dříve podávaly; a závažno.sti konkrétního onemocnění, které, se. má léčit, přičemž tyto faktory jsou odborníkům pracujícím v této, oblasti zřejmé. ' k z
Využitelnost .
Inhibitory FBPázy se mohou použít pro léčení diabetů mellitU; snížení hladiny glukózy v krvi a inhibici glukbneogeneze.
Inhibitory FBPázy se.také mohou použít pro léčení nadbytečného ukládání' glykogenu. Nadbytečné uhládárií , glykogenu v. játrech bylo zjištěno u pacientů s některými, onemocněními ukládání glykogenu. Protože k syntéze glykogenu.významněpřispívájí nepřímé cesty (Shulman, G.I., Phys. Rev. 72: 1019-1035 (1992 )), 'inhibice nepřímé cesty (glukoneogenezního toku) snižuje nadprodukci glykogenu. . ‘ .
Inhibitory FBPázy se také mohou použít pro léčení nebo prevenci onemocnění souvisejících se zvýšenou hladinou insulinu. Zvýšená hladina insulinu souvisí se zvýšeným nebezpečím kardiovaskulárních komplikací a. atherosklerózy (Folsom a kol., Stroke, 25: 66-73 (1994); Howard, G. a kol.,.Circulation 93:
e ee e
207 ·..* ·./
1809-1817 (1996)) . Předpokládá' se, že inhibitory FBPázy snižují postprandiální hladiny glukózy 'zvýšením absorpce glukózy v játrech. O tomto efektu je známo, že se vyskytuje u pacientů, kteří nejsou diabetiční; (nebo pre-diabetiční, tj. bez zvýšené . produkce'.’' glukózy v játrech „dále HGO nébó. trvalé hladiny glukózy v krvi)Zvýšená absorpce glukózy v játrech bude sni-, žovat vylučování insulinu a tedy' snižovat nebezpečí' onemocnění nebo komplikací,' které, vyplývají, ze zvýšené hladinyinsulinu v krvi . ' .
Jedním aspektem podle předkládaného vynálezu je použití nové metodologie cyklických 1,3-propanylesterů,' která'vede k účinné konverzi cyklického, fosf (o.ramid) átu. Sloučeniny obsahující fosfonát .prostřednictvím enzymů p450 se -nalézají ve velkém množství v játrech' a' dalších tkáních obsahujících tyto specifické enzymy.' , 'V aspektu , podle - předkládaného' vynálezu se -může'’tento přístup založený ná proléčivu také použít k prodloužení .farmakodynamického poločasu rozpadu, protože'.fosf (oramid) áty podle předkládaného vynálezu mohou preventivně působit proti působení .enzymů, které·degradují mateřské léčivo.
.V aspektu podle předkládaného' vynálezu še. může’ tento přístup založený na proléčivu také'použít k'dosažení prodlouženého dodávání mateřského léčiva, protože různá nóvá proléčiva se pomalu oxidují v játrech různými rychlostmi.
Nový přístup prostřednictvím cyklického 1,3-propanylesterů podle předkládaného vynálezu se může také použít pro zvýšení distribuce příslušného léčiva v játrech, která'obsahují velké množství isoenzymu p450 zodpovědného za oxidaci cyklického 1,3-propanylesterů'podle předkládaného vynálezu; takže vznikne volný fosf (oramid) át..
©©©•®e®e©e®
'.©·· ·······
208 ” » » =
\. ·...'·.
V jiném aspektu- podle předkládaného vynálezu mohou proléčiva založená na fosf (or.amid) átu zvýšit', orální biologickou využitelnost léčiva.
Tyto.aspekty jsou podrobněji popsány níže. . _
Důkaz -o .jaterní specifičnosti se může také' podat - in vivo po or-álním..a i.v. podání léčiv tak, jak je popsáno v příkladu -Ξ.'
Léčivo se také detekuje v játrech po.podávání léčiva vzorce VI až VIII, jak je uvedeno níže:
Proléčiva vzorce- VI· VII „a VIII jsou zvláčtě výhodná.
Mechanismus štěpení, může probíhat následujícími mechanismy. Další důkaz těchto mechanismů lze provést analýzou vedlejších· produktů štěpení, Probéčiva vzorce .VI, kde' Y je skupina -0-, generují fenylvinylketon, zatímco se ukázalo, že proléčiva' vzorce VIII generují fenol (příklad H).
0 9 • eee
OH
Ačkoli se estery podle předkládaného vynálezu neomezují mechanismem uvedeným výše,. obecně každý ester obsahuje skupinu nebo atom . schopný mikrosomální oxidace .(například alkohol, ben.zy10vý methinový proton) / který generuje meziprodukt·, který se' štěpí ,na mateřskou sloučeninu ve vodném roztoku'prostřednictvím β.-. eliminace fosf(pramid)átové kyseliny.
Příklady provedení vynálezu
1. Syntéza sloučenin vzorce I
Příklad 1 'Příprava- 5-diethylfosfono-2-furaldehydu (1)
Krok A
Roztok 1 mmol diethylacetalu 2 - f-uraldehydu v tetráhydrof uranu se při )-78 °C reaguje. ,s 1 mmol n-BuLi. Po 1 hodině se přidá 1,2 mmol diethylchlorfosfátu a reakční směs se míchá 40 minut. Po extrakci a odpaření sé získá hnědý olej.
_ · ' ' ' . © © © ............................._________________.,.: 710 ...............?
— — -- - -—- - ; - - —=' ----- — — - - - / * w - ··
Krok B
Získaný hnědýolej' se reaguje při 90 °C'4 hodiny s- 80% kyselinou octovou. Po extrakci a chromatografii se získá sloučenina .vzorce 1 ve forměčirého žlutého oleje. Alternativně se může tento aldehyd získat podle postupupopsaného níže.' Krok C:
Roztok 1 mmol furanu v diethyletheru. se 0,5. hodiny při -78 °C reaguje s 1 mmol TMEDA (N, N_,N' N' -tetramethyle.thylendiamin) a 2 . ' mmol n-BuLi. K reakční směsi se přidá' 1/2· mmol diethy,lchlor-· . fosfátu a reakční směs se 'míchá další hodinu. Po extrakci, a destilaci se ..získá .diethyl-2-furanf osfonát ve formě čirého ole j e.
Krok D ’
Roztok , 1 mmol diethyl-2-furanfpsfonátu v tetrahydrof-uranu-.se 20 -minut reaguje při teplotě -78 °C s .1-,12 mmol LDA (lithiumΝ',N-diisopropylamid) ) Přidá . se 1,5 mmol methylformiát.u a- reakční- směs se míchá' 1 hodinu. -Po extrakci ..a chromatografii. ser.il-, získá, sloučenina, vzorce 1 ve formě čirého žlutého oleje!. S- výhodou se může tento aldehyd připravit z '2 - furaldehydu. '
Krok E - . ' . ; . '
Roztok .1 mmol · 2- furaldehydu' a '1 mmol N, N ' -dimethylethylendiaminu v toluenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a vznikající voda se -jímá pomocí Dean-Starkova. zařízení. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se.destiluje za získání furan-2 - (N, N '-dimethylimidazoli.dinu) ve formě bezbarvého oleje. Teplota varu 59 až 61 °C (0,4 kPa).
Krok F · '
Roztok 1 mmol' furan-2-(N,N'-dimethylimidazolidinu). a 1 . mmol TMEDA v tetrahydrofuranu sé ; reaguj e při teplotě -40 až -48· °C s 1,3 mmol n-BuLi . Reakční .směs se míchá 1,5 . hodiny při teplotě 0' °'C’ a' potom se ochladí na -55 °C a reaguje se s. roztokem 1,1 'mmol diethylchlorfosfátu ,v tetrahydpofuranu. Po 12 hodinách' mí cháni při 25 °G se reakční směs odpaří, a extrahuje se .za získání 5-diethylfosfonofuran-2-(N,N1-dimethylimidazolidinu) ve formě hnědého oleje. '
Krok G ·' · .
Roztok·· 1 mmol 5-diethylfosfonofuran-2 - (N, N '·-dimethyl - ' imidazolidinu) ve vodě se reaguje s koncentrovanou kyselinou sírovou při p‘H 1. Po extrakci a chromatografii se získá sloučenina 1 ve formě čirého, žlutého oleje.
Příklad 2
Příprava 5-diethylfosfono-2-[(1-oxolalkyl]furanů .a ,6-diethylfosfono-2-.[ (1-oxo) alkyl] pyridinů. '
Krok A ·'-' ...;·
Roztok 1,3 mmol furanu v' toluenu .se -3,5 hodiny· reaguje při 56 °C -. s 1 mmol 4-methylpentanové. kyseliny,.· 1,2 mmol anhydridu t-rif luoroctové kyseliny a 0,1 mmol etherátu fluoridu- boritého. Reakční směs se po ochlazení rozloží 1,9 mmol vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, filtruje se přes křemelinu. Po extrakci, odpaření a destilaci -se získá 2-[(4-methyl-1-oxo)pentyl]furan ve formě hnědého oleje . (teplota varu 77 °C. při 13,3 Pa).
Krok 3
Roztok 1 .mmol 2,-[ (4-methyl-1-oxo) pentyl) furanu v benzenu ,se reaguje s 2,1 . mmol ethylenglykolu a 0,05 mmol p-rtoluensulfonové kyseliny za varu pod' zpětným chladičem '60 hodin, a vznikající 'voda- se jímá pomocí Dean-Stárkovy aparatury./ Přidá se 0,6 mmol triethylorthoformiátu a získaná', směs se zahřívá , k varu \ . . \ .
pod zpětným chladičem další hodinu.'. Po- extrakci a. odpaření se Zí ská 2 - (2 - f uranyl) -2 - [ (3--methyl )'butyl ] -1,3 -dioxolan' ve formě oranžové kypaliny.
Krok' C
Roztok 1 mmol 2-(2 -furanyl)-2 - [( 3-methyl)butyl]-1,3-dioxolanu v tet rahydr of uranu se při -4'5 °C reaguje s 1 .mmol T.MEDA a 1,1 mmol n-BuLi a .získaná reakční směs se míchá Ί hodinu· při · -5 až O.°C, Získaná reakční' směs- se'ochladí- na -45 °C a pomocí kanyly se .při -45 °C 'přidá k roztoku diethylchlorfosfátu v tetrahydrofuranu. 'Reakční směs se postupně;. :. během 1,25' hodiny ohřeje na teplotu místnosti. Po. extrakci a odpaření se získá 2[2- (5-diethylfosfono) furanyl] -2- [ (3-methyl) butyl) -1 ,.3-dioxolan ve;formě tmavého oleje.
Krok D
Roztok 1 mmol 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-2-[(3-methyl)butyl] -1 , 3 -dioxolanu v’ methanolu se 18. hodin při 60 °C reaguje s 0,2 mmol 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci a .destilaci se získá. -5-diethylfosfono-2 - [ (4-methyl -loxo) pentyl].furan (2.1) ve formě světle oranžového oleje (teplota varu 152 - 156 °C, 13,3 Pa). .
Podle tohoto postupu se připraví také následující sloučeniny:
(2,2) 5-diethylfosfono-2-acetyl furan: teplota varu 125 - 136 °C, '13,3 Pa .
(2.3 ) 5-diethylfosfono-2 - [ (1-oxo)butyl]furan: teplota varu 130 - 14 5 °C,- 10,7 Pa. '
Alternativně se mohou . tato · sloučeniny připravit pomocí následujících postupů: ·. ....
Krok E
Roztok 1 mmol 2-[(4-methyl-1-oxo)pentyl]furanu , (připraveného podle kroku A) v benzenu .se reaguje s 2,1 mmol Ν,Ν-dimethylhydrázinú a 0,05 kyseliny -trifluoroctové 6 hodin za. varu pod zpětným chladičem. Po extrakci ' a odpaření se . získá' N,N-dimethy.lhydrazon 2-[ (4-methyl-1-óxb) pentyl] furanu ve formě hnědé kapaliny. '
Krok F ' .
N., N-dimethylhydrazon 2-.[ (4-methyl-1-oxo) pentyl] furanu ' se reaguje podle postupu pospaného v kroku C za -získání N,Ndimethylhydrazónu 2-[(4-methyl-1-oxo)pentyl]-5-diethylfosfοήοfuranu ve formě hnědé kapaliny, která se reaguje s 1,1 ekvivalentu chloridu mědhatého 6 hodin při 25 °C ve směsi ethanolu a vody. Po extrakci a destilaci se získá sloučenina 2.1 ve forměrsvětle oranžového oleje. Některé' 5-diethylfosfono-2-[(1-oxo)alkyl] furany se připraví podle následujícího postupu: ,
Krok G' ,
Roztok' 1 mmol sloučeniny .1 a . 1,1 mmol 1,3-propandi-thiolu v chloroformu·se reaguje.s 0,1 mmol etherátu fluoridu boritého 24 hodin při teplotě 25 °C. Po odpaření a chromatografii se
-- - ., - --./214 ·· ·«« ·. .. .· ...
získá 2-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]-1,3>dithian /ve formě.
\ · světle žlutého oleje. ,
Roztok 1 mmol 2- [2- (5-diet.hylfosfono) fuřanyl]-1,3-dithianu v tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a reaguje se š 1,2 mmol n-BuLi. Po 1 hodině při -78 °C se reační' směs reaguje s cyklopropanmethylbromidem a reakční směs se míchá další' hodinu ' při -78 °C. Po. extrakci a chromatografii se získá 2-[2 (5-diethylfosfono)furanyl]-2-cykloppopanmethyl-1,3-dithian ve formě oleje. . . ' '.
Roztok 1 mmol 2- [2- (5.-diethylf osf ono) furanyl] -2,-čyklopropanmethyl-1,3-dithianuve směsi acetonitrilu a vody se reaguje s 2 mmol [bis (trifluoracetoxy) jod] benzenu 24 hodin- při'’ teplotě25 °C. Po extrakci a .chromatografii se získá.5-diethylfosfono2 --(2 -cyklopropylacetyl) furan - ve formě'oranžového oleje. ..·
Podle, tohoto postupu ' se připraví následuj ící sloučeniny: .
(2.4) -5-Diethylfosfonó-2-(2-ethoxykarbonylacétyl)furan(2.5) 5-Diethylfósfono-2-(2-methylthioacetyl)furan (2..6) 6-Diethylf osf ono-2-acetylpyridin z
Příklad 3
Příprava 4 - [2 - (5 -fosf ono) ’furanyl] thiazolu, 4 - [2 - (6fosfono) pyridyl ] thiazolu a 4-[2-(5-fosfono) furanyl] selenaz.olů Krok A i ' ·.
Roztok 1, mmol sloučeniny .2.1 v ethanolu se reaguje bromidu měďnatého 3 hodiny za varu pod zpětným Ochlazená reakční směs se. filtruje a filtrát se sucha. Získaný tmavý olej se čistí pomocí. chromatografie r za získání .- 5-diethylfosfono-2 - [ (2-brom-4-methyl -1-oxo) pentyl] furanu vé formě oranžového oleje.· s 2,2 mmol chladičem. odnaří do .,,,., .........; ..., .z-A.·,..... ..... 215' '·-- β|ς.^·ίβ· . *®©·. ©*©
Krok B , ,
Roztok ' 1' ' mmol 5-diethylfosfono-2- [ (2-brom-.4-methyl-loxo) pentyl] f uranu a'2 mmol thiomočoviny v ethanolu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se odpaří do sucha a získaná žlutá .pěna, se suspenduje v nasyceném vodném , roztoku hydrogenuhličitanu sodného ' (pH = 8) . Získaná' žlutá pevná látka se odfiltruje za získání 2-amino-5-isobutyl4 - [2.-,(5 7diethyl f osf.ono) f uranyl ] thiazolu .
Krok C . ,
Roztok, 1 mmol 2-amino-S-isobutyl-4'- [2- (5-diethylfosfono) furanyl] thiazolu v dichlořmethanu se reaguje' 8 hodin při. 25 °C s 10 mmol. bromtrimethylsílánu. Reakční směs, se .odpaří -do sucha a zbytek se - suspenduje ve vodě.. Získaná' pevná, látka- se- odfiltruje a získá se 2-amino-5-isobu.tyl-4-[2-(5-fosfono.) furanyl]thiazol (3.1) ve formě běl,avé pevné látky. . 'Teplota- tání > 250 °C. 'Elementární analýza vypočtena pro C11H1SN2O4P5 + 1,25 ΉΒη: C:' 32,75; H: 4,06; N: 6,94. Nalezeno: C: 32,39; H: 4,33; N: 7,18.
-Podle । postupu-.-pospaného - výše· nebo v některých případech po· mírných úpravách, za použití běžných způsobů se připraví následující sloučeniny·,
- (3,2) ‘ 2-Methyl -5-isobutyl-4- [2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. ·
Elementární analýza yypočtenapro C12HlsNO4PS·'+ HBry 0, .1 CH,C12: C : 3 7', 2 0 ; Ή : '4', 44 ; N : 3,58. Nalezeno : . C : 37,24; H : 4,56; 'N : 3,30. ' ' . .
(3.3) . 4- [2- (-5-Fosfono) furanyl] thiazol . ? Elementární analýza vypočtena pro C7-H6NO4PS + 0,6 5 HBr: C: 2 9,6.3; H: 2,36; N:. 4,94. Nalezeno: C: 29,92; H: 2,66; N: 4,57.
..................... 216 ...... - : :. J ’.i :: :*:
• · .··· ·.· ·· ·· .(3.4) 2 ^Methyl-4-.[2 - (5-fosfono) furanyl ] thiazol . Teplota tání .235 -. 236 °C. Elementární analýza vypočtena pro- CaHaNO4PS + 0,2'5 H20: C: 38,48; H: 3,43; N: 5,61 . Nalezeno : C.: 38,68 ; H: 3,33; N: 5,36. ... ' .
• (3.5) '2 - Feny 1 - 5 - isóbutyl.-4- [2 - (5 - f osf ono) f uranyl.] thiazol . Ele _ mentární analýza- vypočtena pro C17HlsNO4PS + HBr; C: 4 5,96; H: 4,31; N: 3,15. Nalezeno: C: 45,56;H: 4,26; N: 2,76.
(3.6) 2-Isopropyl-4-· [2 - .(5 - f osf ono) f uranyl ] thiazol . Teplota tání 194 - 197 °C. Elementární analýza vypočtena pro C10H12NO4PS: . C: 43,96; H: 4,43,; N: 5,13. Nalezeno:. C: 43,70; H: 4,'35; N: 4,75. ·· (3.7) 5 - Isóbutyl-4 - [2 - (5 - f osf ono) f uranyl.] thiazol·. Teplota tání 164 - 166 °C... Elementární analýza vypočtena pro ,C11H14NO4-PS :' C: 45,99; H: 4,91; 'N: 4,88 . ' NalezenoC: 45,63; H: 5,0.1;. N: 4,73.· (3..8)· 2-Ami-nothiokarbony.l-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol.
Teplota tání 189 - '191 °C. Elementární analýza vypočtena pro ' .CgH,N2O4PS2 : C: 33,10; H·: 2,43.; N: 9,6 5 . Nalezeno: C:_ 33,14; H:
2,50; N: 9,32 . ... . . ' ; (3.9) 2-(1-Piperidyl)-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thia- \ ' zol . Elementární analýza vypočtena pro , ClsH23N2O4PS + 1/3 HBr: C: 40,41; H-: ’ 5,15 ; N: 5,89 . Nalezeno : C : 40,46; H : 5,36; N : 5,53.
(3.10) 2 -(2-Thienyl)-5 -isóbutyl-4 - [2 - (5-fosfono)furanyl]thia- zol . Elementární analýza vypočtena pro C1SH16NO.PS2 + 0,75 H20.: C '47,05 ; H: 4,61; N:. 3,66. Nalezeno: C : 47,39; H: 4,36; N:
. ' (3.11) 2 -(3 - Pyridyl)- 5 -isóbutyl-4-[2 -(5 -fosfono)furanyl]thia- zol. Elementární analýza vypočtena pro C16H17N2O4PS' + 3, 75HBr: C: 28,78; H: 3,13; N: 4,20. Nalezeno: C: 28,73; H: 2,73; N: 4,53.
,,,,,,, 21/
(.3.12)· 2 - Acetamido-5 - isobutyl -4 - [2 - (5 - f os f ono) furanyl] t hi azol . Teplota tání' 179, - 181 °C.. Elementární analýza vypočtena pro -C13H17N2O5PS + 0,25 H2O : C : 44,76 ; H : 5,06; N: 8,03 .. Nalezeno: C : 44,73; H:.5,C7; N: 7,89.
(3.13) 2-Amino-4- [2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. . Elementární' analýza vypočtena pro C7H7N2O4PS: C·.. 34,1'5;. H-: 2/87; N: 11,38.
Nalezeno : . C : 33,88; H : '2,83 ; . N: 11,17 h (3.14) , ' 2 -Methyl amino - 5 - i sobu tyl - 4 - [2 - (5 - f os f ono) f uranyl ] thia. zol Teplota tání 202 - 205 °C . Elementární analýza vypočtena pro C12H17N2O4PS + 0,5 H2O: . C: 44',30; H: '5,58; N: 8,60 ., Nalezeno : C: 44,67; H: 5,27; N: 8', 43.
(.3.15) . 2 - (N-amino-N-methyl) amino-5 - isobutyl-4 - [2 - (5 - f osf ono)furanyl]thiazol. Teplota tání 179 -.181' °C, Elementární analýza vypočtena pro C12HigN3O4PS + .1,25 HBr: C: 33,33; H: 4,49; Ň:
,9,72. Nalezeno.: C : 33,46; H': .4 ,. 8 1; . N : 9,72 .
(3 .. 16)' 2 - Amino - 5 - methyl - 4 - [2 - (5-fosfono) furanyl ] thiazol . Teplota ’ tání 200-220 °C. Elementární analýza vypočtena pro c8H9N2O4PS .+ 0,65. HBr: C: 3 0,72; H:. 3,11; N: 8,96. Nalezeno: C: 30,86; H: 3,33; N: 8,85.
(3.17) 2,5-Dimethyl-4-(2 -(5-fosfono)furanyl] thiazol. Teplota tání 195' °C (rozklad). Elementární -analýza vypočtena pro C9h10NO4PS .+ 0,7 HBr: C: 34,22; H: 3,41·; N: 4,43. Nalezeno: C: 3.4', 06; H: 3,54 ; N: 4,12 . . ' ' - (3.18)' 2-Aminothiokarbonyl-5-isobutyl-4- [2- (5-fosfono) furariýl] thiazol . Elementární analýza vypočtena pro C12H15N2O4PS2 + 0,1 HBr+ 0,3 EtOA.c : C: 41,62; H: 4,63; N: 7,35. Nalezeno:. C: 41,72; H: 4,30; N: 7,17.
,(3.19) , 2-Ethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Teplota tání 163 ·. - 165 °C: Elementární analýza.' vypočtena pro C10H10NOsPS + 0,5 H2O: . C: 38,47; H: 3‘, 55; N:. 4,49, Nalezeno·: C: 38,35 ; H: 3,30;. N: 4,42.
(3.20) .2-Amino-5 - isopropyl-4 -[2 - (5 -fosfono)furanyl]thiazol.
Elementární analýza vypočtena . pro -Cx0H13N2.O4PS +' 1 HBr: C: 32,53; Ή : 3 , 82; N: 7,59. Nalezeno: C: 32 ,90; H : 3,78; N: ' 7,65. ' (3.21) 2-Amino-5-ethyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl].thiazol . Teplota tání > 250 °C . Elementární .analýza vypočtena pro C9HX1N2O4PS : C: 39,42; H: 4,04; N: 10,2 2 , . Nale zeno : C: .39,02 ; H: 4,15; N: 9,92.
.(3.22) 2-Kyanomethyl-4 - [2- (5-fosfono) furanyl] thiazol .· Teplota tání 204 - 206 ' °C . Elementární analýza vypočtena pro· C9H7N2O..4PS : C : 40,01; H : 2,61; N : 10,37. Nalezeno : C : 39,69; Ή : 2,64 ; N : 10,0 .3 . . j (3.23 ) 2-Aminothiokarbonylamino-5-isobutyl-.4 - [2-.(5-fosfono) furanyl ] thiazol. Teplota tání 177. - 182 °C. Elementární analýza vypočtena pro Ci2H16N3O4PS2 +--0,2 hexan’ ’+ 0,3 HBr: C: 3 9,35; H: 4,78 ; ' N: .10,43. -Nalezeno: C: 39,61; H: 4,48; N: 10,24..
(3.24) 2-Amiijo-5-propyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl] thiazol . Teplota ..tání 235-237 °C.’. Elementární analýza vypočtena pro + 0,3 H2O: C.: 40,90; H: 4,67; N: 9,54. Nalezeno: C : 40,91; H: 4,44; N: 9,37.
(3.25) . 2-Amino-5-ethoxykarbonyl-4 - [2- (5-fosfono)furanyl]thiazol . Teplota tání 248-250 °C . ‘ · Elementární ’ analýza vypočtena pro C1()hxlN2O6PS + 0,1 HBr: C: 36., 81; H: 3,43; N: 8,58. Nalezeno: C: 36,99; H: 3,35; N: 8,84.
z 19 (3.26). 2 Amino 5-méthyithio-4-[2- (5-fosfono)furanyl]thiazol.
Teplota.' tání 181-184 °C, Elementární analýza vypočtena pro CaH9N2O4PS2 + 0,4 H2O: C: 32,08 ; H: 3,30; N: 9,35. Nale zeno: C:32,09; H: 3,31 ; N: 9,15.
(3 ·.27) 2 - Amino -5 -cyklopropyl-4 - [2 - (5 - fosfono)-furanyl ] thiazol .
Elementární analýza . vypočtena pro C10H11N2O4PS + 1 H20 + 0,75 HBr: C: 32,91; H: 3,80; N.: 7',68. Nalezeno: C: 33,10; H: 3,80; X: 7,34 . · ' (3.2:8) · 2-Ami-no-5-methansulf inyl-4 - [2- (.5-fosfo.no) furanyl]thiazol . Teplota tání' > 250 °C,- Elementární .analýza'vypočtena pro C3H9N2OsPS2 + 0,35 Na Cl : C: 29,23 ;. Hr 2,7 6·; N: .8,52.. .Nalezeno: .C: 29,37; Ή: 2,52;. N: 8,44.
(3.29) '2.-Amino-5-benzyloxykarbónyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl] -.' thiazol. Elementární .. analýza .vypočtena . pro ' C1sH13N2O6PS+ 0,2 H20 :. C: 46,93; H: 3,52; N: 7,3-0. Nalezeno :. C: 46,64;. H: 3,1.8; N: 7,2 0 . .
(3-3.0) 2-Amino-5-cyklobutyl-4 - [2-(5-fosfono) furanyl] thiazol. ·:
Elementární -analýza vypočtena pro C11H13N2O4PS· +· 0 ,'15 HBr + 0,15 H20: C: 41,93; H: 4,30; N:,-8,89. Nalezeno: C: 42,18; H: .4,49; N:'.8,53 .
(3.31) Hydrobromid 2 -amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl] thiazolu .. Elementární analýza vypočtena pro' C10H,,N2O4PSBr + 0,73' HBr + -0,15 MeOH + 0,5 H20: C: 33,95.; H: 3,74; N: 7,80; S: ' 8,93; Br: 16,24 . Nalezeno: C: 33,72 ;' H: 3,79; N: 7,65; S: 9,26; Br: 16,03 . ' - (3.32) dihydrobromid 2-amino-5-[(N,N-dimethyl)amínomethyl]-4[2 -(5-fosfonó)furanyl]thiazolu. Elementární analýza vypočtena pro C10H16N3O4Br2PS + 0,8 CH2C12: C: 24,34; H: 3,33; N: 7,88. Na lezeno: C: 24,23; H: 3,35,- N: 7,64.
________________________.. . _ ......... ο ο η. ·'. ._...... - · ·...... - - · -- - -- - - - ....... - — - *—· «— v - - · · —’ * * * - · · w · — »» (3.33)· - 2 - Amino -5 -methóxykarbonyl-.4 - [2 - (5-f osf ono) furanyl] thiazol . Teplota . '.tání 227 °C , (rozklad) . Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2OsPS + 0,1 ,H20 +. 0-, 2 HBr: C:.33,55;.H: 2,94; N: 8,69. Nalezeno: C: 33,46; H: 3,02; N: 8,49.
(3.34)· 2 - Amino - 5 - ethylthiokarbonyl -4 - [2 - (5-fosfono)furanyl] thiazol. Teplota tání 245 °C (rozklad)'. Elementární analýza vypočtena pro C10H11N2O5PS2:. C: 3-5,93; H-: 3,32; N: 8,38. Na- lezeno : C : 3 5,98 ; H : .3 13 ; N : 8 , 17..
(3.3 5) ' 2-Aminó-5 -propyloxykarbonyl-4:- [2- (5 -fosfono)furanyl ] thiazol·. Teplota, tání 245 °C .(rozklad)..· Elementární analýza vypočtena pro •C^H^N.OgPS: C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43·. Nalezenou C: 39,77; H: 3,72; N: 8,19.
(3,36) -.2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-fosfonó)furanyl]thiazol.' Elementární analýza, vypočtena pro C14H13N2O4PS. .+ H2Q : C :. 47,46; H: 4,27; N: 7,91. Nalezeno;· C : .47/24 ; ’ H : 4,08; N: 7,85.
(3.37) dihyďrobromid ( 2-amino-5 - [ (N, N-díethyl).aminomethyl]-4 [2- (5-fosf ono) furanyl] thiazolu . ·,· Elementární analýza vypočtena pro C12H20N3O4Bř2PS + 0,1 HBr + 1,4 , MeOH: C: )29,47,-: H: 4,74; N : .7,69. Nalezeno: C: 29,41; H:.'4,6Ó; ,N: 7,32.
(3-.38) 2 - Amino-5 - .[ (N, N-dimethýl) karbamoy 1 ] -4 - [2-.(5- fosf ono) furanyl] thiazol.' Elementární ' analýza vypočtena -pro Ci0H12N3OsPS + 1., 3 HBr + 1,0 H2O + 0,3. Aceton: C: 28,5-9; H: 3,76; N: '9,18. Nalezeno : C : 2 8,4 0 ; H : .3 , 8 8 ; N : 9,01 .
(3.39) 2-Amino-5-karboxyl-4 -[2 -(5-fosfono)furanyl]thiazol.
Elementární .analýza vypočtena pro C3H7N2O6PS + 0,2 HBr + 0,1 HjO: 'C: 31,18; H: 2,42; N: 9,09. Nalezeno: C: 31,11; H: 2,42; N: 8,83.
(3.40) . 2-Ámino-5-isopropyloxykarlponyl-4-[2 - (5-fosfono) fura- nyl] thiazól, Teplota tání 240 °C (rozklad)'.. Elementární analýza vypočtena pro ; Cj^H^ŇjOgPS: C: 39,76; H: 3,94; N: .8,43. Nalezeno: C: 39,42; H: 3,67; N: 8,09.
. (3.41) 2-Methyl-5-ethyl-4 -[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena* pro ClcH12O4.PNS + 0,75 HBr + 0,3.5* H20:' C: 36,02; H :. .4,13 ;.' N : 4,06 . Nalezeno: C: 36,34 ; H: 3,.86;.N: 3,69.
(3-42) 2-Methyl- 5 -cyklopropyl-4 - [2 - (5-fosfono)furanyl]thiazol.
Elementární .-analýza vypočtena pro. C11H12NO4PS' + .0,3 HBr +, 0,-5 CHClj : C: 37,41; H:' 3,49; N: 3,79. Nalezeno: C: 37,61; H: 3,29; •N:, 3,41. \ (3 143) 2 - Methyl*-5 -ethoxykarbonyl -4 - [2 - (5-fosfono) f uranyl ] thia- zol . Elementární analýza vypočtena .pro C11H12NÓsPS.: C: 41,64; H: 3,81; N: 4,4 0 d 'Nalezeno : C:.41,61;- H: 3,78; N: 4,39. λ ' . ' . (3,44) 2-[ (N-acetyl)amino]-5-methoxymethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl] thiazol-. .Elementární analýza vypočtena pro* ,C11H13N2OsPS + 0,15 HBr: C: 38,36; H: 3,85; N: 8,13. Nalezeno: ,C: 38,74/ ’H: 3,44; N: 8,13.
(3.45) dihydrobromid. '2-amino-5-(4-morfolinyl)methyl-4- [2 -(5fosfono)furanyl]thiazolu. Elementární' analýza vypočtena pro C12H13Br2Ň3O5PS + 0,25 HBr: C: 27,33 ; H.: 3,49; N: 7, 9 7 . Nal'e zeno: C: 27,55; H: 3,75.; N: 7,62.
(3.46) 2-Aminó-5- cyklopropylmethoxykarbonyl - 4 - [2 - (5 - f osfono), furanyl] thiazol . Teplota' tání 238 °C., (rozklad) . Elementární analýza vypočtena pro C12H13N2O6PS : C: 41,86; H: 3,81; N: 8,14. Nalezeno: C: 41,69; H: 3,70; N: 8,01.
(3.47); Ν,.Ν-dicyklohexýlamoniová sůl 2-amino-5-methylthio-4-[2(57fosfono)furanyl]thiazolu. Teplota tání.>·250 °C. Elementární analýza vypočtena pro CaHgN2O4PS2 + 1,15 : C12H23N: C: 52', 28 ; H:
7,.13 ; N: 8,81. Nalezeno: ,Č:' 52,1'2; H: 7,17;· N: 8,81.
(3.48)· 2 - [ (N-Dansyl) amino] -5 - isobutyl - 4 - [2 - (5 - fosf ono) f ura- nyl] thiazol. Elementární analýza vypočtena' pro. C23H2ĚN3OsPS2.· + 0,5 HBr: C:-47,96;. H: '4,64;'N: 7,2 9 . Nalezeno: C: 48,23; H: 4,67; N: 7,22. ' (3'. 4 9) 2 -Amino-5 - (2,2,2- frif luorethyl) - 4 - [2 - ( 5 - fosf ono) f ura- nyl] thiazol, Elementární analýza . vypočtena pro C9H8N2F3O4PS: C:32,94, H:2,46, N:8,54'.: Nalezeno: C:-32,57, H : 2,6'4 ) Ν:8·,14. '. '' (3.5 0·) 2-Methyl -5 -methylthio-4 - [2 - (5 -fosfono) furanyl] thiazol . •.Elementární analýza1 vypočtena pro C9H10NO4PS2: ,C: 37,11; Hr
3,46; N: 4,81 ..' Nale zeno: C: 36,72; H: 3,23; N: 4,60.
(3:51) Amonióvá sůl 2-amino-5-methylthio-4 - ['2-(.5 - fosf ono) f uranyl] thiazolu. Elementární analýza 'vypočtena pro' C8H12N3.O4PS,2: . C: 31,07;rH: 3,91; . N: 13:, 59 . ' Nalezeno: C: 31,28/ H: 3,75; N: 13,60. ’ ' (3.52).' 2-Kyano-5-ethyl-4 - [2 - (5 - f osf ono) £ uranyl ] thiazol. , Elementární analýza vypočtena .pro C10H9N2O4PS : C: 42,26; H: 3’, 19; N: 9,86. Nalezeno: O: 41,96; H: 2,95; N: 9,76.
(3.53) . 2-Amino-5-hydroxymethyl-4 - [2-(5-fosfono)furanyl ] thia- zol·. Elementární analýza vypočtena pro CsH9N2O5PS : C: 34,7 9.; H: 3,28; N: 10,.14. Nalezeno·: C: 34,57 ; H: .3,00; N: 10,04.
(3.54) ' 2-Kyano-5-isobutyl-4 -[2 -(5 -fosfono)furanyl]thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C12H13N2O4SP+ 0,09 HBr: C:
.46,15; H: 4,20; N: 8,97. Nalezeno: C: 44,81; H:. 3,91; N: 8,51.
c ¢¢5
_....... __________. ..223..- ' ..........·.···.· . _. .... ... .... - . ... _.. . .. ' · w - W W w * «V · * w v (3.55) hydrobromid 2-amino-5 - isopropylthio-4 - [2-( 5 -fosfono)furanyl] thiazolu. Elementární analýza vypočtena pro C10H14Br•N2O4PS2: C: 29,94; H: 3,52; N:. 6,98. Nalezeno: C: 30,10;' H: 3,20; N: 6,70.
(3.56) . 2-Amino-5-fenylthio-4- [2-(5-fosfono)furanyl]thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C13HUN2Q4PS2: 'C: 44,07; H: 3,13; N: 7,91. Nalezeno:’ C: 43,83.; H: 3,07; N: 7,74.
(3.57) · 2-Amino-5-terc-butylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol... Elementární analýza vypočtená prd C11H15N2.O4PS2 + 0., 6 CH2C12: C: 36,16; .H:' 4,24; N: 7,27. Nalezeno: C: 36,39 ; H: 3,86; Ň: 7,21.· .' (3.58) hydrobromid 2-amino-5-propylthió-4-[2-(5-fosfono)furanyl] thiazolu . Elementární analýza vypočtena pro . C10H14BrN2O4P.S2: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Nalezeno: C: 29,58; H: .3,50; N: 6,84. ' V . .' ...: (3.59) . 2-Amino-5-ethylthio-4-[2-(5-fosfoho)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena., pro. CgH^NjC^PSj + 0,2 5 HBr: C: 33,11; H: 3,47; N: 8,58. Nalezeno: C: 33,30; H: 3,42; N: 8,60.
(3.60). 2 - [ (N-terč-butyloxykarbonylj amino] -5-methoxym.ethyl-4-
[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol.' Elementární analýza’ vypočtena pro C14H19N2O7PS: ' C: 43,0'8; H: 4,91; N: 7,18. Nalezeno: C: .42,69; H : .4,5’8 ; N: 7,3 9 . ’ (3 ,..61) 2-Hydroxyl-4 - .[2- (5-fosfono) furanyl] thiazol . Elementární analýza vypočtena pro C7H6NO5PS: C: 34,02; H: 2,45; N: 5,67. Nalezeno: C: 33,69; H: 2,42; N: 5,39.
(3.62) 2-Hydroxyl-5-ethyl-4 -[2 -(5 -fósfono)furanyl]thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C9H10NOsPS': C: 39,28; H: 3,66; N: 5,09. Nalezeno: C: 39,04; H: 3,44; N: 4,93.
(.3.63) . 2 - Hydroxyl - 5 - isopropyl - 4 - [2 - (5 - fosf ono) furanyl ] thiazol. ' Elementární analýza vypočtena pro' C10H12NOsPS +- O',l HBr: C:.' 40,39.; H: 4,10; N.:.4,71. Nalezeno: C: 40,4.4; H: 4,11; N: 4,68..
(3.64) 2-Hydroxyl- 5 - isobuty1-4 -[2 - (5 -fosfono)fuřanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena' pro C11H14NO5PS: . C: 43,57; . H:.
4,65; N··: 4,62 . Nalezeno : C :- 43,45; H: 4,66; N: 4,46. .
(3 ..-65) . 5-Ethoxykarbonyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl]thiazol .· .Elementární analýza vypočtena pro- C10H10NO6PS: O': 3 9,61;' Η: 3,32; N-: 4,62. Nalezeno: C: 39,60; H: 3,.24,- N:.4',47. -' (3.66) 2-Amino-5-viny1-4 - [2 - (5 -fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena přo C9H9N2O4PS + 0,2 8 HC1: 'C:' 37,66; H: 3,26; N: 9,46. Nalezeno: C: 37,96; H: 3,37; N: 9,10.
. (3.6,7) hydrobrómid 2-amino-4 - [2 - (6 - f osf ono) pyridyl] thiazolu.
(3.68). 2 -Methylthio-5 - isobutyl-4 - [2,- (5- fosfono) furanyl] thiazol. Elementární ' analýza vypočtena pro C12H16NO4PS2: C: 43,24,·: H:4,84; N: 4,20. Nalepeno: C: 43,55; H:.4,63; N: 4,46.
(3.69) 2-Amino-5 -isobutyl-4 -[2 -(3-fosfono)furanyl]thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro - C11HlsN2O4PS + 0,1 H20: C: 43,45;. H: 5,04; N: 9,21·. Nalezeno: C: 43,68; H: 5,38; N: 8,'98.
(3.70)·' 2-Ámino-5 -isobutyl-4 - [2 -(5 -fosfono)furanyl]selenazol.
Elementární analýza, vypočtena -pro C11H15N2O4PSe + 0,14' HBr.'+ 0,6 EtOAc : C: 3 8 , 9 3 ;. H : 4,8 6 ; N : 6,78 ,. Nalezeno .: C:- 39,18; H:
4,53; N: 6,6:. - ’ (3.71) 2 -Amino-5 - methylthio-4 - [2 - (5 - fosf ono) furanyl ] se léna zol .· Elementární analýza vypočtena pro C8H9N2O4PSSe + 0,7 HBr + 0,2 EtOAc: C: 25,57; H: 2,75; N: 6,78. Nalezeno: C: 25.,46; H: 2,49; N: 6,74.
(3,72) 2 -Amino-'5,-ethyl -4 -(2- (5-fosfono) furanyl] selenazdl . Elementární analýza vypočtena . pro C9HriN2O4PSe + HBr: . C: 26,89; H: 3,01; N:· 6,97. Nalezeno: C: 26,60; H’: 3,16; N: 6,81.
Příklad 4 ,
Příprava 5-halogen-4-[2,- (5-fosfono) furanyl]thiazolů
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-4- [2-,(5-diethylfosfono) furanyl] thiazolů (připraveného jako v kroku B příkladuS) v chloroformu, se’ 1 hodinu při.-25 °C reaguje s 1,5 mmol N-bromsukcinimidu. (NBS) ’. Po ' extrakci a chrómatografii se získá 2-amino-5-brom-4-[2-(5diethylfpsfono).furanyl]-thiazol ve- formě hnědé pevné látky. . ,
Krok B2-Amino-5-brom-4 -[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle kroku C popsaného v příkladu 3 za získání 2-amíno5-brom-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolů (4.1) ve. formě žluté, pevné látky. Teplota tání > .2 3 0 '°C. Elementární analýza’ vypečtena pro .C7H6N2O4PSBr': C: 25,86; H: 1,86; ’-N: 8,62. Nalezeno: G: 25,93 ; H : . 1,64 N: 8,53 . 1 : ’
Podle tohoto postupu se připraví následuj ící 'sloučeniny:
., (4.2) 2-Amino-5-chlor-4 - [2 - (5-fosfono)furanyl]thiazol. Elementární analýza- vypočtena pro. C7H6N2O4PSC1 : C: 29,96; H: 2,16; N: 9,98. Nalezeno: C: 29,99; H: 1,97;,N: 9,75.
(4.3) 2-Amino-5-jod-4-[2-(5-fosfono)furanyl] thiazol . Elementární analýza vypočtena pro C7HsN2O4PSI·: C: 22,42; H: 2,28; N: 6,70. Nalezeno: C: 22,32; -H: 2,10; N: 6,31.
......22 6 · ' ··' ··· —·· ’·· (4 ..4) 2,5 - Dibrom-4 - [2 - (5 - f osf ono) furanyl ] thiazol. Elementární analýza vypočtena' pro C7H4NO4PSBr2: .. C: 21,62; H: 1,04; N: 3,60. Nalezeno:. C: 21,88; H: 0,83; N: 3,66'.
Příklad 5 .
Příprava 2-halogen-4 - [2 - (5-fosfono)furanyl]thiazoly
Krok A
Roztok 1 mmol' 2-amino-5 - isobutyl-4 - [2 - (5-diethylf osf ono) furanyl] thiazolu (připraveného podle postupu' popsaného' v kroku B příkladu' 3) v acetonitrilu se 1 hodinu při 0 '°C reaguje s 1,2 mmol. bromidu mědnatého a 1,2 mmol isoamylnitritu'. ; Po .extrakci a' chromatografii sei získá 2-brom-5-isobutyl-4-[2-.(5diethylfosfono) furanyl] thiazol. ve formě hnědé, pevné látky. • >
Krok B ....
2-Brom-5-isobutyl-4 -[2- (5-diethylfosíono)furanyl]thiazol sé reaguje podle postupu popsaného v kroku . C příkladu 3 za získání 2-brom-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono) furanyl].th.iazolu (5.1). ve formě žluté, hygroskopické pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C11H13NO4PSBr: C: 36,Ó8; H: 3,58'; Ň: 3,83.. Nalezeno: 0: 36,47; 3,66; N: 3,62. 1 '
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:' (5.2) 2-Chlor-5 -isobutyl-4 - [2 -(5-fosfono)furanyl]thiazol: Elementární analýza vypočtena pro· C11H13NO4PSC1 : C: 41,07; H: 4,07;
/
N: 4,35. Nalezeno: C.: 4 0,77 ; H : . 4 ,. 3 1 ; N: 4,05.
(5.3) 2-Brom-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol:
Elementární, analýza vypočtena pro C8H7NO4PS2Br: C: 26,98; H: 1,98; N: 3,93. Nalezeno:C: 27,21;.H: 1,82; N: 3,84.
Příklad 6
Příprava různých 2- . a 5-substituovaných : 4--.[2-(5 - f osf ono) f uranyl] thiazolů '
Krok A ·
Roztok 1 mmol 2-brom-5-isobutyl-4 - [2-(5-diethylfosfono)furanyl] thiazolů (připraveného .podle postupu popsaného· v kroku a příkladu 5) v dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou, při 100 °C reaguje s. 5 mmol tributyl (vinyl) cínů . (5 mmole) a .0,05 mmol palladiumbis(trifenylfosfin)dichloridu,' Po .5 hodinách se reakční směs ochladí a zbytek se chromatograficky čistí za získání 2-vinyl-5-isobutyl-4-'[2 - (Sdiethylf osfono), furanyl]· thiazolů ve formě- žluté.,, pevné látky.
Krok B ' - '. . . ’
2-Vinyl-5-isobutyl-4- [2—(5-diethylfosfono) furanyl] thiazol ' se reaguje podle postupu .popsaného ,v kroku- C příkladu- 3. za získání 2-vinyl-5-isobutyl-,4- [2- {5-fosfono) furanyl] thiazolů . (6.1) ve formě žluté pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro C13H16NO4P.S + 1 HBr ť 0,1 H2O : C : 3 9,4 3 ; H : 4 ,. 3 8 ; N: 3,54 . Nalezeno: C: 3 9,1.8; H: 4,38; N: 3,56.
Tento způsob, se může také použít pro přípravu různých 5-substitu.ovaných 4-[2-(5-fosfono) furanyl] thiazolů z odpovídajících 'halogenidů. ' - . , .
Krok C
2-Amino-5-brom-4-[2 -(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje, podle postupu popsaného v kroku A za použití 2-tributylstannylfuranu jako kondenzačního partnera, za zřskání 2-amino5-(2-furanyl)-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolů.
: . .. . ...... η,., ... ...2 2 8 - ’ -=- — = --” * *- * * ·· * * . Krok D . ·'.'
2-Amino-5 -(2-furanyl) - 4 - [2 -(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol se reaguje podle postupu pospaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-.amino-5- (2-furanyl) -4- [2- (5-fosfono) furanyl]thiazolu (6.2) . Teplota tání. 190-210 °C. Elementární analýza vypočtena pro 'C.ýHsNjOjPS· + 0,25 HBr:·. C: 39,74; H: 2,80;, N: 8,43. Nalezeno : Cl·: 3'9,83 ; H: 2 , 92 ; N: 8,46 .
- Podle, .tohoto postupu se připraví také následující sloučenina (6.-3) . 2-Amino-5-(2-thienyl)-4 - [2-'(5-diethylf osf ono)· f uranyl ]'thiazol. Elementární analýza vypočtena pro CX1H9N-2O4PS2 + 0,3 EtOAc + 0,11 HBr-: C: 40,77; H: 3,40; N: 7,79. Nalezeno': C: 40,87; H: 3,04; N: 7,45.
Příklad 7.
Příprava .2-ethyl-4- [2:-(5-fosfbno) furanyll.thiazolů.-·
- Krpk Ά ..
Roztok 1 mmol 2-vinyl-5-isobutyl-4 -[2 -(5-diethylfosfono)furanyl]thiazolu (připraveného podle kroku Á příkladu 6) v ethanolu se 12' hodin reaguj'e s 0,05 mmol palladia'na uhlí při tlaku vodíku .100 kPa. Reakční směs .se filtruje, filtrát se odpaří a zbytek se čistí pomocí' chromatografie a' získá se 2~ethyl-5V is zbutyl-4 - [2 - (-5-diethylfosforio) furanyl] thiazol ve formě žluté pěny. .. '· . .
Krok B
- Ethyl - 5 - isobutyl -.4 - [2 - (5 -diethylf osf ono) f uranyl ] thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-ethyl-5-isobutyl-4 -[2 -(5-fosfono)furanylpthiazol (7.1) ve fcrmě žluté pevné látky. Elementární analýza vypočtena pro
C13H13NO4PS + 1 HBr : . C: .39,41; H:' 4,83; N: 3,53. Nalezeno: C: 3 9,65 ; H: 4,79; N: 3,61. '. '
Příklad 8
Příprava'4-fosfonomethoxymethylthiazolú .Krok A
Roztok 1 mmol diethylhydroxýmethylfosfonátu v dimethylformamidu se při 0 °C., reaguje s· 1,2 - mmol hydridu sodného' a potom s 1 mmol 2-methy.1-4-chl.ormethylthiazolu a směs se -.míchá 12 hodin při 25 '°C.' Po extrakci a · chromatografii se získá, 2-methyl-4(diethylfosfonomethoxymethyl)thiazol,
Krok B · '
2-Methyl-4-diethylfosfonomethoxymethylthiazol se reaguje podle \ postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání.-2-me.thyl-4 -fosfonomethoxymethylthiazolú· (8.1). Elementární, analýza vypočtena pro C6H10NO4PS + 0,5 HBr + 0,5 H2O: C: . 26,43 ; Ή-: 4,25; N:-' . 5, 14 . Nalezeno: C:26,52; H: 4,22; N: 4,84.
Krok C ' <
2-Methyl-4-diethylfosfonomethoxymethylthiazol se reaguje podle postupu pospaného v kroku A příkladu. 4· a potom podél postupu popsaného v kroku' C · příkladu. 3' a získá se 5 '-brom-2-methyl-4 fosfonomethoxymethylthiazol (8.2). Elementární analýza vypočtena pro' C6HsNO4PSBr + 0,5 HBr: . C: 21,04; H: 2,80; N:. 4,09. Nalezeno: C: 21,13; Ή: 2,69; N: 4,01..
Krok D‘ ' ·'·. Roztok 1 mmol ethyl-2-[(N-Boc)amino]-4-thiazolkarboxylátu ,v 10 ' ml dichlormethánu se ochladí na -78. °C a reaguje se s 5 ml (1M) DIBAL-H. Reakční směs se míchá 4 hodiny při -60 °C a
... . ... ........ ; .........,2....... ... 230. ............·_]·.. ,·..·.·
.......- - - ........- ' - — — ·· ------····· «V ww rozloží se přidáním suspenze fluoridu sodného ve vodě (1 g/1 ml)'. Získaná směs se filtruje a filtrát .se odpaří za získání 2 -[(NBqč)amino] -4-hydroxymethylthiazolu ve formě pevně látky.
Krok E
Roztok 1 mmol· .2-[(N-Boc)amino] -4-hydroxymethylthiazolu v ló ml dimethylformamidu se ochladí, na 0. °C- a reaguje se. s 1,1 mmol '.hydridu sodného. .Směs ' se míchá 30 minut, při teplotě - mí sthosti, potom se. přidá 1,1 mmol -fosfonomethyltrif luormethansulfonátu. Po 4 -hodinách ‘míchání při 'teplotě- místnosti se reakční směs - odpaří do sucha. Po chromatografii zbytku se1'získá 2 - [ .(N-Boc)- . amino]-4-d-iethylfošfonome.thoxylmethylthiazol ve formě ' pevné látky.. ,. · . ’
Krok F '
2-[ (N-Boc) amino] -4-diethylfosfonomethoxylmethyltHiazol se rea• guje podle postupu popsaného v kroku-'C příkladu- 3 a získá se. ' 2-amino-4-fosfonomethoxymet'hylthiazol. . (8,3). ve formě pevné.
látky. Elementární analýza vypočtena pro. CsH9N2O4PS + 0,16 HBr + 0,,.1 MeOH: C: 25,49; H: .4,01; N: 11,6 6 .. Nalezeno.: C25,68; H:
·,. 3,84; N: 11,33. . ..... .....
Příklad 9 ·' ,'.
, Příprava 2-karbamoyl-4- [2-(5-fosfo’no.) furanyl] thiazolů
Krok A ’·'.··
Roztok-1 mmol 2-ethoxykarbonyl-5-isobutyl-4-[2-(5diethylfosfono)furanyl]thiazolu se míchá 12 hodin při 25 °C v nasyceném methanolickém roztoku amoniaku. Po odpaření a chromatografii 2-karbamoyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol ve formě bílé pevné látky.
Krok B · ,.
2-Karbampyl-5-isobut-yl-4- [2- (5-diethylfosfono) furanyl] thiazol se reaguje podle postupu popsaného vkroku C příkladu 3' a získá se . ř-karbafnoyl-S-isobutyl-A-[2-(5-fosfono)furanyl]thiazol- .(9.1) ve formě pevné látky. Teplota tání 185 186 °C.
Elementární' analýza vypočtena .pro C12H15N2O5PS : C: '43,64; -H: 4,58; N: 8,48. Nalezeno: C: 43/8.8; H: 4,70; N: 8,17.
Podle tohoto postupu se· připraví následující sloučenina:' (9.2) ' 2-Kařbamoyl-4- [2- (-5-f'osfono) furanyl] thiazol . Teplota tání 195 --.20'0 °C. Elementární analýza- vypočtena pro CaH7N2O5PS í + 0,25 H2O: C: 34,48; H: 2,71; N: 10,05. Nalezeno:. C:.34,67; H: 2,44; N: 9,84.
2-EthoxykarbonyT-4- [2-(5-diethylfosfono) furanyl] thiazoly se mohou také' převést na jiné 2-substituované 4-[2-(5-fos'fono) furanyl]thiazóly. ‘ .
Krok C
Roztok 1. mmol 2-ethoxykarbonyl-4 -[2 -(5-diethylfosfoho)furanyl]thiazolu v methanolu se 12 hodin při 2 5. °C reaguje s 1,2 mmol tetrahydrid.oboritanu. sodného.. Po . extrakci ,a. chromatografii se získá 2-hydroxymethyl-4 -[2-(5diethylfosfono)furanyl]thiazol. .' ' . '
Krok D ’ , '.Z.'
2-Hydroxymethyl-4 -[2 -(5-diethylfosfono)furanyl] -thiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-hydroxymethyl-4-[2-(5-fosfono)furanyi] thiazol (9.3) . Teplota tání 205-207 °C. Elementární analýza vypočtena pro CsHsNOsPS+ 0,25 H2O: C: 36,16; Η: 3,22·; N: 5,27. Nalezeno: C: 35,98; H: 2,84; N:' 5,15 . ..... .................. . ..... . ........?79. . .· . ·..·.· ......·..
- - . - . , .....— — * ..... ·— · · · · · v W - w >
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučenina:
(9.4) 2 -Hydroxymethyl - 5 -isobutyl-4 - [2-.(5- fosfo.no.) f uranyl ] thiazol . Teplota tání 160 - 170 °C. Elementární' analýza, vypočtena pro C12H16NOsPS +-0,75 HBr: C: 38,13; H: 4,47; N: 3,71. Nalezeno.: C: 37,90 ; H: 4,08;' N: 3,60·. .. \ ' .'
Krok E
Roztok * 1 .mmol 2,-hydroxymethyl-5-isobutyl-4'- [2- (Sdie.thylfosfono)furanyl]thiazolu v,dichlormethanu se .reaguje 2 hodiny při 2.5 °C s 1., 2 mmol bromidu' -fosforitého'. Po ' extrakci·'a . chromatografii se získá 2^brommethyl-5-isobutyl-4 -[2 -(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol.
Krok F ·.,',
2-Brommethyl-5-isobutyl-4 - [2- (5-diethylfosfono) furanyl] -thiazol se'.reaguje podle postupu-·· popsaného ..v kroku C' příkladu a získá, se 2-brommethyl-5-isobutyl-4- [2- (5fosfono) furanyl]thiazol (9.5) . Teplota tání 161-163 °C. Elementární analýza vypočtena pro. C12HlsBrNO4PS + 0,25 HBr: C: 3-5,99,-. H: 3,84; N: 3,50. Nalezeno: C: 36,01; H: 3,52; N: 3,37 .
Podle’ tohoto postupu se připraví také následující sloučenina:
(9.6) 2-Brommethyl-4-[2-(,5-fosfono) fúranyl] thiazol.. Teplota tání > 250 , °Č, Elementární analýza vypočtena pro CsH7BrN0,PS: C : 2 9,65; H : 2,18; N : 4,32.. Nalezeno : C: 2 9,4 7 ; ' H : 1,9 9 ; N: 4,16. . '
Krok G t
Roztok 1 mmol 2-hydroxymethyl-5-isobutyl-4 - [2-(5diethylfosfono)furanyl]thiazolu v-dichlormethanu se reaguje 2 hodiny při 25 °C s 1,2 mmol thionylchloridu. Po extrakci a chromatografii
se získá 2-chlormethyl-5-isobutyl-4- [2-(5-diethylfosfono)furanyl]thiazol.
Krok H
2-Chlormethyl - 5 - isobutyl-4 - [2- (5-diéthylfosf ono) furanyl] thia-j zol se.reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3'za získání ' 2-chlormethyl-5-isobutyl-4-[2-(5fosfono)furanyl] thiazolu (9.7). 'Teplota tání 160-162 . °C.‘ Elementární analýza vypočtena pro C12H15C1NO4PS +. .0-,45 HBr: C: 38/73;. H:· 4,18; N : 3,76. Nalezeno: C: 38,7.8.; H: 4,14,,- N: 3,73
Krok I Λ -- .
Roztok 1 mmol 2-brommethyl-5-isobutyl-4 -[2 -(5diethylfosfono)furanyl]ťhiazólu. v dimethylformamidu se reaguje 12 hodin při' 2.5 °C s 1,2' mmol: ftalimidú> draselného. Po extrakci, a chromatografii' se - získá 2 - f talimidomethyl-5 - isobutyl-4 - [2 - (5-diethyl-. fosfono)furanyl]thiazol. ' „Krok J ’ i mmol 2-Ftalimidomethyl-5-isobutyl-4- [2-.(5-diethytfosfono) furanyl ].thiazolu v thanoluse 12 hodin reaguje při 25 °C s 1,5 mmol.hydrazinu. Po filtraci, odpaření a' chromatografii se získá 2-aminomethyl-5-is.obutyl-4- [2- (Sdiethylfosfono) furanyl] thiazoT. ....
Krok K , , '
2-Aminomethyl-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylfosfono) furanyl] -t-hia- * zol se reaguje podle postupu pospaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-aminomethyl-5-isobutyl-4-[2-(Sfosfono)furanyl] thiazolu (9.8). Teplota tání 235-237 °C. Elementární analýza vypočtena pro C12H17N2O4PS + 0,-2 0 5 HBr: C: 4 3,30; H: 5,21; N: 8,41. Nalezeno: C: 43,66; H: 4,83; N 8,02.
Podle postupů popsaných výše nebo v některých případech s- malými úpravami, se .připraví následující sloučeniny:
(9.9) 2-Karbamoyl-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]thia^ zol . Elementární 'analýza vypočtena pro C11H11N2OsPS + 0,-·15 'HBr: C: 40,48; H: 3,44; N: 8,58. Nalezeno: C: 40,28·; H: 3,83; N:· 8,34.'· ’ ' ' ·.'''..
(9.10). ' 2-Karbamoyl-5-ethyl-4- [2-(5-fosfono). furanyl] thiazol.
Elementární analýza vypočtena. pro C10HnN2OsPS + 0,-75 H2O:' C: 38,04; H : · 3 ,· 99 ; N:. 8,87. Nalezeno : C : 3 7,65 ; Ή :. 3,93; N : 8,76.
/
Příklad 10
Příprava 4- [2-(5-fosfono)furanyl]oxazoly a 4- [2- (5fosfono)furanyl] imidazoly ··
Krok. A
Roztok 1’ mmol. 5-diethylfosfono-2-[(2-brom-4-methyl-loxo)pentyl] f uranu v t-BuOH se za varu pod zpětným chladičem, reaguje 72 hodin s 10 mmol močoviny.Po filtraci, odpaření a chromatografii se'získá 2-amino-5-isobutyl-4-(2-(Sdiethylfosfono)fUra-‘ ny]oxazol . a 2-hydroxy-5-isobutyl-4- [2-(Sdiethylfosfono)furanyl] imidazol. Krok B ' ' - '
2-Amino-5- isobutyl-4 - [2-(5-diethylfosf ono) furanyl] oxazol. ' ' se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2-amino-5-isobutyl-4-[2,- (5-fosfono) furanyl] oxazolu (1’0.1) . Teplota tání 250 °C (rozklad)'. Elementární analýza vypočtena pro C^H^NjOsP: C: 46,16; H: 5,28 ; N: 9,79. Nalezeno:. C: 45,80 ; H: 5,15; N: 9,55.
..... ' r ~ ^235^ ;-'T -···-- - ϋ -w - - =
Krok C ' . - ? .
2-Hydroxy-5-isobutyl’-4- [2- (5-diethylfosfono)furanyl] imidazol se reaguje podle . postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-hydroxy-5-isobutyl-4 - [2 -(5-fosfono)furanyl]imidazol /(10..14). Teplota tání 205 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro' ς1χΗ15Ν2Ο5Ρ : C : 46,16;. H: . 5>2'8 . ; · N :. .9,79. Nalezeno:.
. C : 45,80 ; · H : ’ 4., 9 0 ; ’ N: 9., 7 3 . Alternativně, se mohou 4 - [2- (5fosfono)furanyl]oxazoly a .4-[2-(5-fosfonó)furanyl]imidazoly ’ připravit následujícím způsobem: i
Krok D' '
..... ' ·
Roztok 1 :mmol 5-diethylfosfono-2-{(2-brom-4-methyl-1-oxo)pentyl] f uranu v kyselině octové.-se 4.hodiny při 100 °C- reaguje s .2 mmol octanu sodného a 2 mmol octanuamonného. Po odpaření a chromatog.raf ii se- získá' 2-methyl-5 - isobutyl-4-, [2-'(5-diethyl). fosfono) furanyl] -oxazol, 2-methyl-4-isobutyl-5- [2-.(5-diethylfosfono) furanyl] oxazol a 2-methyl - 5-isobutyl-4 - [2 - (Sdiethyl' fosfono)furanyl]imidazol.
Krok E ' .< . ' : .
2-Methyl-5-isobutyl-;4- [2- ('5,-díethylf osf ono.) furanyl] oxazol ,· ' 2methyl4-isobutyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]oxazol a 2-methyl-5-isobutyl-4- [2- (5,-diethylfos.fono) furanyl] imidazol se reagují podle postupu popsaného v kroku'C příkladu a získají se následující sloučeniny: ....
(10.18) Hydrobromid 2-methyl-4-isobutyl-5 -[2-(5-fosfono)f uranyl] oxazolu. Teplota tání . > 230 °C ; Elementární analýza vypočtena pro C12H17BrNOS.P + 0,4 H2O: C: 38,60 ; H:· 4,81; N: 3,75. Nalezeno': C : 3 8,2 9 ; H : 4,61; N : 1 3,67 .
. ... ...... ......... . / ..... 736 . ... ... · ·.....?. . ·..··.· ?...
................ ' . - .....,,. ... — — · ··-«*« · · Λ» - « · — ----w w (10.19) Hydrobromid 2-methyl- 5 - isobutyl-4 -[2- ( 5 -fosfono)furanyl ]oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro C^H17BrNO5P : C: 39,36 ;. H: 4,68; N: 3,83. Nalezeno: C: 39)33; H: 4,56; N:' 3,85.
. (10.21) Hydrobromid'· 2-methyl - 5 - isobutyl-4 - [2- (5-fosfono) furanyl ] imidazole . Elementární analýza vypočtena pro C12HlsBrN2O,P + 0., 2. -NH4Br : . C : 37,46 ; H: 4,93; N: 8 , 0 1 .. Nalezeno : G: 37,12; H: 5,.ll;· N: 8,28.Alternativně se mohou 4- [2-(5-fosfono)furanyl]imidazo±y připravit následujícím- způsobem:
Krok F
Roztok 1 : mmol 5-diethylfosfono-2 - (bromacetyl) furanu v et-hanolu se 4 hodiny při 80 °C -reaguje s 2 mmol trif luoracetamidinu. Po odpaření a chromatograf i i se získá' 2-tr’ifluormethyl-4-[2-(5diethýlfosfono) furanyl]'imidazolve formě oleje.
Krok G , '
2-Triíluormethyl-4 - [2 - (5-diethylfosfono) furanyl] imidazol se reaguje .podle postupu popsaného v kroku ,C příkladu -3 a získá se 2 - tri fluormethyl-4 - [2-(5 - fosf ono );f uranyl ] imidazol ' (10.22) . Teplota tání 188 °C (rozklad). ;’ .Elementární ' analýza vypočtena pro CaHbF3N2O4P +' 0 ,·5 HBr:. C: 29,79; H: 2,03; N: 8,68. Nalezeno: C: 29,93; H: 2,27; N: 8,30.
Alternativně se může 4,5-dimethyl-l-isobutyl-2-[2-(5-fósfono) ' furanyl]imidazol připravit následujícím způsobem:
Krok H '
Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-furaldehydu, 1,4 mmol octanu amonného, 3 mmol 3,4-butandionu a 3 mmol isobutylaminu v ledové kyselině octové se 24 hodin zahřívá na 100 °C. Po odpaření
a chromatografii se získá 4,5-dimet;hyl-l-is.obutyl-2-[2-(5-di-.
ethylfosfono)furanyl]imidazol ve formě, žluté pevné .látky .
Krok I
4,5-Dimethyl-1-isobutyl-2 - [2 -(5-diethylfosfono)furanyl] -imidazol se reaguje podlé postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za: získání ' 4,5-dimethyl-1-isobutyl-2 -[2-(5fosfono)furanyl]imidazolu (10.23);' Elementární-· analýza vypočtena- pro C13H15N2O4P + 1,35 HBr : C: 38.,32,- H: 5,03; N: 6,87. Nalezeno: C: 38,09; H: 5,04; N: 7,20. .
Podle postupů popsaných výše nebo po jejich malých·úpravách se. připraví následující sloučeniny:
(10.. 2 ) 2-Amino-5-propyl-4- [2,- (5-fosfono) furanyl]oxazol. Teplota 'tání 250. °C (rozklad) ; Elementární analýza vypočtena pro C1OH13N2°5P: C: 4 4,13; H: 4,81; N: 10,.2 9. Nalezeno: C: 43,'74;.H:
4,69; N: .9 ,92 . . ' ' . ' (10.3) 2-Amino-5-ethyl-4- [2- (5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro CgH^N-jOgP +' 0,4 H2O: C :·’· '· 40,73;. H: 4,48; N: 10,56. Nalezeno: C: 4 0,8 5; H: 4,10; N: 10,21.
(1Ό.4) 2-Amino-5-methyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. -Ele ' ' \ · > mentární -analýza vypočtena pro C8H9N2OSP < + 0,1 H2O: C: 39,07; H: 3,77; N: 11,3 9. Nalezeno: C: 38,96; H: 3,59; N: 11,18 .-.
(10.5) 2-Amino-4-[2 -(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C7H7N2OSP + 0,6 H20 : C : - 34,90 ; H : 3,43; N:. 11,63. Nalezeno: C: 34,72; H: 3,08; N: 11,35.
(10.6) Hydrobromid - 2 - amino -5 - isobutyl -4 -. [2 - (5 - fosfono) furanyl ]oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro C^H^NjOsBrP + 0,4 H2O: C: 35,29;- H: 4,52; N: 7,48. Nalezeno: C: 35,09; H: 4,21; N: 7,34.
e cse
............................. ____________ .......... .....·_.. ·-
- — ...... - . . — — .... — — — - .......... · — * · w - w · v w — w (10.7) 2-Amino-5-fenyl-4- [2-(5-fosfono)furanyl] oxazol. Elementární analýzavypočtena pro C13H1:LN2O5P: C: 50;99; H: 3,62; N: 9,15. Nalezeno: C: 50,70; H: 3,43; N: 8,96.
(10 .'8) 2-Amino-5-benzyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl ] oxazol,. Elementární analýza vypočtena pro C14HX3N2Q5P· + 1,1 Η2Ό·: C: 4 9,45;. H:. 4,51; N: 8,24. Nalezeno: C: 49,35; H: 4,.32; N: -8/04'.
. . . ' / (' (10.9)' 2-Amino-5J-cyklohexylmethyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl] oxazol.' Elementární .'analýza vypočtena pro CX4H19N2OSP + 0,3 H2O: C: 50,70; H: 5,96; N:.8,45, Nalezeno: C: 50,60; H: 5,93; N: 8,38.
(10.10)' 2jAmino-5-allyl-4- [2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. . Ele- mencární. analýza vypočtena pro C10HxxN2O5P + 0,4 HBr+. 0,3 H2O: C: 39,00 ; H: 3,93; Ν: .9,10. Nalezeno.: C: 39,31; H: 3,83; Ν’: 8,76.
(10.11) 5-Isobutyl.-4- [2- (5,-fosfono) furanyl] oxazol. . Elementární analýza vypočtena pro GX1H14NOSP: C: 48,72; H: 5,20; Ň:'. 5,16. .Nalezeno: C: 48,67; Ή: 5,02; N: 5,.10-.
(10.12) 2-Amino-5-butyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro CXXHX5N2O5.P + 0,2 H2O: C: 45,59; H: 5,3 6;. N: 9,67. Nalezeno: C: 45,32;.H: 5,29-; N:. 9,50 .
(10.13) 5-Isobutyl-47 [2 - (5-fosfono)furanyl]oxazol-2-on. Elementární analýza vypočtená pro CX1HX4ŇO6P + 0,39 HBr: C: 41,45; H: 4,55; N:z 4,39 . Naleženo:.C: 41,79; Η:·4,22,· N: 4,04.
(10.15) 5-Cyklohexylmethyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl] imidazol. . Elementární analýza vypočtena pro . C14H19N2O^P '+ 0,05 HBr: C:. 50,90.; H : 5,81 ; N: 8,4 8 . Nalezeno.: C: 51,06; H: 5,83; N: 8,2 5 .
(10.16) ' 5-Butyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl] . Elemen- tární analýza vypočtena pro C11H1SN2OSP + 0,2 H2O: C: 4 5,59; H: 5,36; N: 9,67. Nalezeno: C: -45,77; H: 5,34; N: 9,39.
e sss
.. ' 23 9 ¢88 ww ··-·- 88 (10.17) . .5-Benzyl·-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementární - analýza vypočtena pro C14H13N2O5P: C :. 52,51; . H:'-4,09 ; N: 8,75. Nalezeno: C: 52,29; H: 4,15; N: 8,36.
(JO.20) Hydrobromid 2-methyl-5-propyl-4 -[2 - (5-fosfono)furanyl ]. imidazolu . Elementární analýza vypočtena pro C1:LH16BrN2O4P·. + 0,5 H20: C: 3 6,6 9 ; H: 4,76; Nr 7,78. Nalezeno:' C: 36,81;·.H: 4,99 ; N : 7,42 . f t (10'. 24) '2-Amino-5- (2 - thienylmethyl) - 4- [2 - (5-fosfono.) furanyl·]. oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C12H11N2OsPS + 0,9 HBr: C: 36,12; H: '3,01; N: 7,02-. Nalezeno: 'C: '36,37 ; H: 2,72;.N: 7 ,. 01 ) ;
Í (10.25) Hydrobromid . 2-Dimethylamino-5-isobutyl-4 - [2-(5-fosfonoj furanyl] oxazol’u. .Elementární analýza vypočtena pro C13H20BrŇ2OSP + 0,05 HBr: C: 3'9, 11·; . H:.' 5,06; N: ' 7,02. Nalezeno:. C: 39,17; H:-4,83; N: 6,66 (10.26) 2-Isopropyl-5-is.obutyl-4- [2- (5-fosfono) furanyl] oxazól. Elementární analýza vypočtena pro C14H20NO5P. + 0,8 HBr: C:
44,4.8; H: 5,55; N: 3,71 . Nalezeno : C : .44.,45,-. H: 5,57; N: . 3,73.
(10.27) 2-Amino-5-ethoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxa- zol.· Teplota- tání 245.°C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C10HxlN2O7P : C : 39,.75,- H.·: 3,67; N: 9,27. Nalezeno: C: 39,45·; H: 3,71; N: '8,87 . - .
(10.2-8) Hydrobromid 2 -methylamino - 5 - isobutyl - 4 - [2- (5 - fosfono) furanyl] oxazolu; Elementární analýza vypočtena pro C12H13BrN2O5P + 0,7 H2O : C : 36,60 ; H : 4,97; N : 7,11'. Nalezeno : C : 36,50 ;. H : 5,09; N: 7,04.
(.10.29) .. Hydrobromid '2-ethyl-5 - isobutyl-4 - [2·-(5 - f osf ono) f uranyl ] oxazolu . Elementární analýza' vypočtena' pro ' C13H19BrNO5P.: Č: 41,07; H : 5,04; N: 3,68. Nalezeno : C : 41,12;.H: 4,84; N :. 3,62..
(10.3 0) Hydrobromid. 2 - ethyl amino - 5 - isóbutyl -4 - . [2 -(5- f osf ono) furanyl J.oxazolu. Elementární analýza vypočtena pro C13H20BrN2O5P : C: 39,51; H: 5,10; N:. 7,09. Nalezeno: C: .39,03 ; H: 5,48; N: 3,90 . '.
(10.31) 2-Vinyl-5-isobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol.
Elementární analýza . vypočtena pro C13H16NOSP + 0,2 5 HBr: C:
49,18;·H: 5,16; N-: 4,41 . Nalezeno : C : · 48,94; H : 5,15 ; N : . 4 , ,4 0 .
(10.32) .' 2-Amino-5-pentyl-4-' [2- (5-fosfono) furanyl] oxazol . Elementární analýza ' vypočtena· pro C12H17N2OSP ' + 0,5 H2O : C: 46,61; H: 5,87; N: 9,06. Nalezeno: C: 46,38; H: 5,79; N: 9,07.
(10.33) ’ ' 5-pentyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono) furanyl]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro C12H17N2OSP·: C:' 48,00; H: '5,7.1; N : 9,3 3 . Naie zeno : C : 4 8,04; H :. 5,5 8 ; N : 9 , .2 6 .
(10.45) 2-Amino-5-methylthio-4- [2-(5-fosfono)furanyl]oxazol..
Teplota· tání 196 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CsH9N2OsPS : ' C : 34,79 ; H : 3,28 ; ’ N: 10,14 . Nalezeno.: C : 34,60 ;· H: '2,97; N: 10,00. . · ' ·. .
k ‘ ' (10,35) ' 2 - Amino -5 -benzyloxykarbonyl - 4 - [2 - (5 - fosfono) furanyl ] oxazol. Teplota tání' 230 °C ' (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C15H13N2O7P+ 0,7 . H.2O: C: -47,81;. H: 3,85; N: 7,43. Nalezeno: C: 47,85; H: 3,88; N: 7,21.
(10.36) 2 - Amino - 5 -isopropyloxykarbonyl -4 - [2 - (5-f osfono).furanyl] oxazol. Teplota tání 221 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C11H13N2O7P + 0,9 H2O: C: 3 9,75; H:. 4,49; N: 8,43. Nalezeno: C: 39,72; H: 4,25; N: 8,2Ό.
. (1Ó.37) 2-Amino-5-methoxykarbonyl-,4-[2 - (5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota tání .240 °C (rozklad). Elementární . analýza vypoč-. tena pro C9H9N2O7P + 0,3 H20.+ 0, Aceton: C: 37,31; H: 3,43;'N: .9,36.· Nalezeno: C: 37,37; H: 3,19; N: 9,01.
(10.38) '2-Amino-5-[(N-methyl)karbamoyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl] oxazol. Teplota tání 235' °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C9H10N3O6P : C: 37,64; H3,51; N: 14,63·. Nalezeno : C : 3 7,3 7 ; H: 3,2 2 ; N: 14,44 . j
(.10.39) 2-Amino - 5 - ethylthiokárbonyl - 4 - [2- ( 5 - f osf ono) f uranyl ] oxazol. Teplota tání '225 °C ... (rozklad) . Elementární analýza vypočtena» pro CM^OgPS: G.: 37,74; H: 3,4.8; N: 8,80. Nalezeno: C : .3 7,67 ; H: 3,2 7 ; N : 8,4 6 .
(10.40) 2-Amino-5-isopropylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementární analýza vypočtena pro C10H13N2O5PS + 0,2 HBr: C: 37,48; H: 4,15;'N: 8,74. Nalezeno: C: 37,39; H: 4,11; N:_8,56.
(10.41) 2-Amino-5-fenylthio-4- [2- (5-fosfono) furanyl] oxazol.. Elementární analýza vypočtena pro. ' C9H11N2OsPS’ + 0,2 5 HBr: -C: 4 3,5 5 ;. H : 3,16 ;. N : 7,81. Nalezeno: C: 4 3,8 2 H: 3,28; N: 7,59.
(10.42) 2-Amino-5-ethylthio-4- [2- (5-fosfono).furanyl],oxazol.
Elementární analýza vypočtena pro C9H11N2OsPS +' 0,85 HBr: C: 30,11; H: 3,33; N: 7,80. Nalezeno: C: '30,18; H: 3.,44; N: 7,60.
(10.. 4.3) 2-Amino-5-propylthio-4- [2- (5-fosfono) furanyl] oxazol. .Elementární, analýza vypočtena pro. C10H13N2Os+ H2O: C: 37,27; H: •4,69; N: 8,69; H2O: 5,59. Nalezeno: C: 37,27; H: 4,67; N: 8,60; . H;0: 5,66.
(10.44) 2-Amino-5-terc-butylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol . Elementární analýza vypočtena pro C11H15N2O5PS + 0,2 5 HBr:
C: 39,03? Η: 4,54; Ν:' 8,28. Nalezeno: C: 39,04; 'Η: 4,62; Ν: 8,06.· (10.3.4) 4,5-Dimet hyl -2 - [2 - (5-fosfoho)furanyl]imidazol. Elementární analýza vypočtena pro CgH^N^P + -1,25 H2O: C: 40,84; H: 5,14; N: 10,58. Nalezeno: C·: 41,02; H: 5,09; N: 10,27,
Příklad 11
Příprava- N-alkylovaných 4- [2-.(5-fošfóno) furanyl] imidazolú a 4[2-(5-fosfono)furanyl]oxažolů
Krok A
Suspenze 1,5 mmol uhličitanu česného -a 1 mmol2-methyl-5-isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]imidazolú v dimethylform-. amidu, se, reaguje. 15 - hodin při 25 °C s 1,5. mmol methyl jodidu. Po - extrakci a chromatografii se získá 1,2-dimethyl-4-isobutyl5 - [2 -. (.5 - diethyl fosf ono) -furanyl] imidazol a , 1,2 - dimethyl -5isobutyl-4-[2-(5-diethylfosfóno)-furanyl]imidazol. ’ ý
Krok.B . · .
.1,2 -Dimethyl-4 - isobutyl -5 - [2 - (5-diethylfosfono) furanyl]‘-imidazol a 1,2-dimethyl-5-isobutyl-4- [2- (5-diethylfosfono) furanyl]'imidazol. se reagují .podle- postupu -pospaného v.-kroku.C příkladu 3 a získají se následující sloučeniny:
(11.1) Hydrobromid 1,2 -dimethyl - 5 -'isobutyl- 4 - [2 - (5-fosfono) furanyl ] imidazolú . Elementární analýza vypočtena pro C13H20N2O4PBr + 0,8' H2O: C: 39,67; H: 5,53; N: 7,12. Nalezeno: C: 39,63 ; H: 5,48; N: 7,16,
Příklad 12
Příprava 2 -[2 -(6-fosfonoypyridyl]pyridinu .2 43
Krok A ·
Roztok 1 mmol 2,21-bipyridylu v dichl.ormethanu se při 0 °C reaguje s 2 mmol m-chlorperoxybenzoové kyseliny a reakční směs se míchá 2 hodiny při 25 °C. Po extrakci a chromatograf i i se získá 2,2'-bipyridyl-N-oxid. ’
Krok -B. ‘ (Redmore, D. , J. Org.. Chem. , 1-970, 35, 4114) . Roztok .1 mmol methylétheru 2,2 '--bipyridyl -N-oxidu' (připraveného z dimethylsulfátu -a 2,21-bipyridyl-N-oxidu v diethylfosfitu) se pomalu při -30' °C přidá k roztoku T . mmol· n-buťyllithia v diethylfosfitu. Získaná· reakční směs' se míchá 12 hodin při 25 °C. Po extrakci. a chromatograf i i se. získá 2 - .[2-.(6-diethylfosf ono) pyridyl] pyridin.
Krok.C ’. . >
-[2 -(6-Diethylfosfono)pyridyl]pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 za získání 2 - [2- (6 - f osf ono) pyridyl]pyridinu (12.1). Teplota tání 158 - 162 °C. Elementární analýza ’ vypočtena .pro C10H9N2O3P ''+ 0,5. H2O .+ 0,1 HBr: C: 47,42; H: 4,02; N: 11,06. Nalezeno : - C: 47,03.; H:.. 3,67; N: 10,95. · Příklad 13
Příprava 4,6-dimethyl-2-(fošfonbmethoxymethyl)pyridinů
Krok- A
Roztok .1 mmol 2,4,6-kollidinu v tetrachlormethanú se 12 hodin při 80 °C reaguje s 5 mmol NBS a 0,25 mmol dibenzoylperoxidu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a sraženina se filtruje. Fil’ / -.--- , ,.,... 244 ·. ... - ·· ·· · rát se odpaří’ ve vakuu. Po chro-matograf ii se’ získá 2-brommethyl-4,6-dimethylpyridin.
Krok B ’
Roztok 1 mmol . diethylhydroxymethylfosfonátu v toluenu se při O.9C - reaguje . s 1,1 mmol hydridu sodného, a po 15 minutách .-se přidá 1 mmol.’ 2-brommeth.yl-4,6-dimethylpyridinu . Po 3 hodinách se reakční směs extrahuje .a čistí pomocí . chromaťografie a získá se-2-diethylfósfonomethyl-4,6-dimethylpyridin. ' ' '
Krok C ' .2-Diethylfosfonométhyl-4,6-dimethylpyridin se ' reaguje podle postupu popsaného- v kroku C příkladu.3 a. získá se 4,6-dimethyl-2-(fosfonomethoxymethyl)pyridin (13.1). Teplota tání 109 - 112 °C, Elementární analýza vypočtena pro. C9H14NÓ4P + l,0 'H2O + 0., 5 HBr: C; 37,32; H: .5,74;’ N: 4,84. Nalezeno: C.: .37,18’; H: 5,38;, N: 4,67. . '
Podobně se připraví následující sloučenina:
(13. 2) 2-Amino-4-methyl- 5-propyl-6-fosfonomethoxymethylpyrimidin. Teplota tání 153 - 156 °C . ’·’Elementární- analýza vypočtena pro CiaH19N3O4P .+ 1,25 H2O + 1,6. HBr:.C: 2 8 , 11; H : 5,2 i ;. N: 9,84,Nalezeno: C: 28,25; H: 4,75 ; N: 9,74.’
Příklad 14 ‘ . I
Příprava diethyl-5-třibutylstannyl-2-furanfosfonátu (14.)
Roztok 1 mmol diethyl.-2 - furanf osf onátu (připraveného podle postupu popsaného v kroku C-příkladu 1) v tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a pomocí kanyly se během 15 minut při.-78 °C přidá k roztoku lithium-N-isopropyl-N-cykl.ohexylamidu v tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá 2 hodiny při '-78 °C a
pomocí kanyly se během 20 minut při -78 °C přidá k roztoku 1 mmol tributylcínchloridu v tetrahydrofuranu. S.měs se potom míchá 1 hodinu při -78 °C a 12 hodin.při 25 °C. -Po extrakci a chromatografii se získá sloučenina 14 ve formě světle žlutého olej e. ·
Příklad 15' • ‘i _ ' · ' . . . ·
Příprava. 6 - [2 -(5 - fosfono) furanyl] pyridinů' .
Krok1 A '.. . ' .
Roztok 120 mmol' 2,6-dichlorpyridinu v ethanolu se v uzavřené z . . . · nádobě, reaguje 60 hodin při 160-165- °C S vodným roztokem -amoniaku (28%, přebytek) . ' Po extrakci -a . .chromatograf ii . se získá 2-amino-6-chlorpyridin .ve formě bílé, pevné látky.ý '
Krok B - 1 ' ' ' í· . . '' ·
Roztok 1 mmol 2-amino-6-chlórpyridinu'a 1. mm°l sloučeniny 14 v p-xylenu se reaguje -12' hodin za -varu pod- zpětným chladičem v .0/05 mmol tetrakis (trif enylfosf in) palladia . ' Po extrakci a chromatografii se získá 2-amino-6 -[2-(Sdiethylfosfono)furanyl] pyridin ve formě.světle žluté pevné látky.Krok' C ’\ . t . . _ .-Amino-6 - [2-(5-diethylfosfono) furanyl] pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C. příkladu 3a získá se 2-amino6- [2-(5-fosfono) furanyl] pyridin (15.1) . Teplota tání 186' -- 187 '°C. Elementární analýza vypočtena pro. C9H9N2O4P. + 0,4 HBr:; C: 39,67.; H: 3/48; N: 10,28 . Nalezeno: C:: 39,95; H: .3,36; N: 10,04.
6
Krok D
Roztok 1 mmol 2-amino-6 -[2-(5-diethylfosfono)furanyl(pyridinu v kyselině octové se reaguje .0,5 hodiny při 25 °C s roztokem bromu v kyselině octové (IN, 1 mmol) . Po : odpaření a chromatografii -se .získá 2-amino-5-brom-6- (2 -(5diethylfosfono)fůranyl]py'ridin . a. 2-amino-3,5-dibrom-6 - [2 - (5diethyl f os.fono) f uranyl] pyridin.. '
Krok E
2-Amino-5-brom-6- [2- (5-die'thýlfosfono) furanyil] pyridin a 2amino-3,5-dibrom-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl] pyridin se. reagují podle postupu. popsaného v kroku C příkladu .3' a získají se následující sloučeniny:
(15.2) 6-Amino-3-brom-2- [2- (5-fosfono) furanyl ] pyridin.. Elementární analýza vypočtena pro C9HaBrN2O4P ' + 0,7 H2O +' 0,9’ HBr + 0,12- PhCH3 : C: 28,44; H: 2,'73; N: 6,.74. Nalezeno: C: 28,64; H: 2,79; N: 6,31 . / , . ; (15.3) ' 6-Amino-3., 5-dibrom-2 - [2 - (5 - f osf ono)'f uranyl ] pyridin. Teplota tání 233- - 235- °C. Elementární analýza' vypočtena pro C9H7Br2N2O,P + 1,2 HBr: C:. .21,84; H: 1,67; N: 5,66... Nalezeno: C: 21,90; Η: 1,52; N: . 5,30.
Krok F
Roztok 1. mmol 2-amino-3,5-dibrom-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl ]pyridinu'v dimethylformamidu se 4 hodiny při 85 °C reaguje se 1., 2 mmol- tributyl (vinyl) cínu a 0,2 mmol tětrakis (trif enyl fosfin) palladia. Po odpaření a chromatografii se ’získá 2amino-3 ,-5-bis (vinyl) -6- [2- (5-diethylfosfono) furanyl] pyridin .
Krok'. G
Roztok 1 mmol- 2-amino-3,5-bis(vi'nyl)-6-[2-(5-diethylfósfono)furanyl]pyridinu v ethylacetátu se . 12 ' hodin při 25 °-C a tlaku vodíku 10 0' kPa reaguje' s' 10% palladiem na uhlí. Po' filtraci, odpaření a chrcmatografii se' zí ská 1 2-amino-3,5-diethyl-6-[2 (•5-diethylfosfono) furanyl] pyridin. '
Krok H
2-Amino-3., 5-diethyl -6 - [2 - (5-die thy If osf ono) furanyl ] pyridin se reaguje podle postupu spopsaného v. kroku C příkladu 3 'a 'získá se 2-amino-3., 5-diethyl-6- [2- (5-fosfono) furanyl] pyridin ..(15.4) . Teplota tání 217 - - 218 °C. 'Elementární analýza vypočtena pro C13H17N2O4P + -.0.,7 H2O + 1,0 HBrr · C : 40,06; H: 5,0,2 ; · N :. 7,;19. Naleženo: C: 40,14; H: 4,70.; N: 6,87...
Krok I , . . 1
Roztok·' 1 '.mmol 2-amino-6-pikolinu v' 4,4·. mmol 48% kyseliny brómovodíkové se 1 hodinu při 0 °C reaguje s 3 unmol bromu..Potom se přidá 2,5 mmol roztoku dusitanu sodného a reakční směs, se míchá.0,5 hodiny při 0 °C. Potom se přidá 9,4 mmol vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá·'.1' hodinu při 2'5 '°C. Po extrakci a chromatogra.fii se ..získá 2,3-dibrom-6-píkolin a. 2', 3,5 - tribrom-6-p.ikolin . ' ·
Krok J .
2,3-Dibrom-6-pikolin se reaguje- podle postupu popsaného v-kroku B příkladu 15 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá, se 5-brom-2-methyl-6-[2-(5fosfono)furanyl]pyridin (15.5). Teplota tání 207 - 208 °C. Elementární analýza vypočtena pro C10H9BrNO4P + 0,6 HBr: C: 32,76; H: 2,64;.N: 3,88. Nalezeno: C: 32,62; H: 2,95; N: 3,55.
Podle postupů popsaných výše' nebo: po. jejich mírných úpravách se připraví následující sloučeniny: ' - (15.6) 2-[2-(5-Fosfono)furanyl]pyridin' Teplota tání 220 - 221 °C, Elementární analýza vypočtena pro CSH8NO4P + 0,1 H2O + 0,45 HBr': C:.41,Ó5‘; H: 3,31; N: 5,32. Nalezeno: C: 41,06; H: 3,10; N: 5,10. ' ' (15.7) 2-Amino-3-nitro-6 - [2-'(5-fosfono) f uranyl ] pyridin’. Teplota '-tání 221 .- 2221 0 CElementární analýza vypočtena pro.
' C9HaN3.O6P +. 0,55 HBr +.0,02 PhCHý : C: 33,12; H:’2,65; N: 12,.68. Nalezeno: C: 33,22; H: 2,43; N: 1'2,26.
(15.8) 2,3-Diamino-6 -[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota' tání 150 - 153 °C. Elementární', analýza vypočtena ;pro C9H10N3O4P + l, 5:HBr + 0,05 PhCH3: C: 29,46,- H: 3,15,- N: 11,02 . Nalezeno: C: 29/50; H: 3,29; N: 10,60.. . .
(T5,9) 2-Chlor-6-[2-(5—fosfono)furanyl]pyridin. Teplota -tání' '94 - 96 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H7C1NO4P + -.0,25. HBr: C: 38,63; H: 2,61; N: 5,01. Nalezeno: C: 38,91; H: 3,00.; N: 5,07. .·...··· ý (15.10) ; 3,5-Dichlor-2- [2- (5-fosfono) furanyl] pyridin'. Teplota tání 180 - 181 °C. Elementární analýza vypočtena pro,'.C9H6C12NO4P. + 0,7 HBr: C: ' 31,61; H: 2,01; N: 3,94 -Nalezeno : C: 31,69; H: 2,0 9; N: 3,8 9 . · ' (15.11) 3-Chlor-5-trifluormethyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyri-dm. Teplota tání 253 - 254 °C. Elementární analýza vypočtena pro' C10H6ClF3NO4P: C: 36,67; H: 1,85; N: 4,28. Nalezeno: C: 36,69; H: 1,89; N: 4,30. · ’ (15..12) 2 - Ammo - 3 - ethyl - 6 - [2 - (5 - fosfono) furanyl ] pyridin. Teplota tání 220 - 221 °C. Elementární analýza vypočtena pro C11H13N2°4P + °'6 HBr + 0,2. H20: C: 41,24; H: 4,40; N: 8,74. Nalezeno: C: 41,02; H: 4,57; N:. 8,68'.
(15.13) 6-Amino-3-ethyl-2-[2-\(5-fosfono) furanyl] pyridin. Ele-, mentární. analýza vypočtena pro C-, ' + · 1, 0 HBr + 0,3 H2O:
C-: 3 7,27 ; H: 4,15-; ' N:· 7,90. Nalezeno: -C:· 37,27; H: 4,19; N: 7151. . ' - ' (15.14.) 6-Amino-3-propyl-2- [2- (5-fosfono) furanyl] pyridin. Teplota' tání 252 - 253 °C. Elementární analýza vypočtena pro Ci2HisN2O4P. + ' 1 / 0 ' HBr. + 1,0 H2Ó + 0,32 PhCH3 : C: 41,65; ři: 5,05; N: 6,82.· Nalezeno: C: 41,97; Ή: 5,19; N: 6,83.
(.15.15 ) .2,4 -Dimethyl - 3 - brom- 6- [2 - (5 - fosfono)furanyl] pyridin .
Teplota tání . 232 - 23’3 °C.. Elementární analýza vypočtena pro (21iH1iPřNO4P + 0,45 HBr: C: 35,-85; H: 3,1.3; , N: 3,80. Nalezeno: C: 35,98; H: 3,10; N: 3,71. \ <
(15.16) 2 -Chlor-4 - amino -6- [2 - (5-fosfono)furanyl] pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C9HaN2O4PCl ·+ HBr + 0,5 H2O + MeOH: C: 30.,99; H: 3,3.8; N: 7:23. Nalezeno: C: 31,09; H: 3,2.1; N: 6,96.
(15.17) 3-Hydroxyl-2 - [2- (5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro CgHaNOsP + 1,1 HBr + 0,3 CH3Ph: C: 3 7,2 6 ; H : .’ 3,24 ; N : 3,91 : Nalezeno': C : 3 7,66 ;' H : 3,55; N: 3-,84.1 (15.19) 2-Amino-3-cyklopropyl-6 - [-2- (5-fosfono) furanyl] pyridin.
Elementární analýza vypočtena pro C12H13N2O4PC1 + HBr + 0,4 H2O: C : 3 9,13; H : 4,05; N : 7,61. -Nalezeno : C : 3 9 , 06 ; H : ' 3 , .85 ; N :. 7,37 .
(15;20) 2-Amino-5-cyklopropyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C12H13N2O4P + HBr + 0,7 CH3Ph:
,C: ·. 47,69; Η: '4,64; N: 6,58. Nalezeno':. C: 47,· 99; H4, 62; N: 6,91. ..· . · I (15.21) > 5-Amino-2-methoxy-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin.
Elementární ^analýza vypočtena pro C^jH^NjOjP. + 0,2 H,0: C: 43,87; H: 4,20;· N: '10,23. Nalezeno: -C: ' 43,71; H: 3,77; N: 9,77.
(15.22) 2 -Methyl - 5-kyano- 6 - [2 - (5 - fosfono) furanyl:] pyridin . Elementární analýza' vypočtena, pro C11H9N2O4P .+·. 0·, 75 HBr + ‘0,5 H20 + .0,5' MePh: C:' 45,84; H: 3,91; N : - 7,3 7 . Nalezeno': 'VC.: 45,93; H: 3, 56;' N: 7,36. . . ’ · (15.23 ) 2 - Amino -3,5-bis(kyano) -4'-methyl-6- [2 - .('5 -fosfono) furanyl ] pyridin . ‘ Elementární analýza vypočtena pro.' C12H9N4O.'P + 0,7 H2O: > C: 45,49; H: 3,31; N: 17', 68 . Nalezeno: C: 45,48; H:, 3,06; N: .17,51. ··.' j · .(15.24),/ 2 - Chlor-4 -kyano-6-.[2 - (5 - fosfono)'furanyl] pyridin.“ '‘Elementární'’ analýza vypočtena pro C10H6N2O4PCl: ' Č: 42,20;’· H.: ' 2,13;' N:. 9,84'.·' Nalezeno·: C: 41,95; H: 2,10; N: . 9,47. . ..
Příklad 16 · ' ' · . κ
Příprava 2 - [2- (5-fosfono)furanyl]pyrimidinů a 4 - [2 - (5fos.f ono)furanyl]pyrimidinů . '·
Krok A ' · '.
Roztok 5-'diethylfosfono-2 - [ (1-o’xo) pentyl] furanu v dimethylacetalu N,N-dimethylformamidu, se 12 hodin zahřívá k.varu pod 'zpětným chladičem. Po odpaření- a chromatografii se získá diethyl -5 - (2 -propyl-3-N,N-dimethylamino)akryloví-2-furanfosfonát . .
... . „251 , ::: : :: :.:
• 9 ···' ·· ·· ·· *
Krok B ' Roztok 1 mmol diethyl-5-(2-propyl-3-N,N-dimethylamino)akryloyl-2-furanfósfonátú v.ethanoluse 12 hodin reaguje při 80 °C s 1,2 mmol hydrochloridu guanidinu a 1 mmol ethoxidu' sodného, Reakční ' směs se odpaří -a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se neutralizuje -2N roztokem kyseliny chlorovodíkové· a. odpaří se ža sníženého tlaku. Zbytek se odpaří s toluenem a. získá se 2-amino-5-propyl-4 -[2 - (5-ethylfosfono)-furanyl·]pyri midin ve' formě žluté, pevné látky. ; · ...
Krok C . . - ' . 1 mmol- 2-Amino-5-propyl-4 - [2 - (5-ethylfosfono)furanyl]pyrimidi nu a thionylchlorid· se 2 hodiny zahřívají k varu pod zpětným /chladičem. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek -se roz-custí v'dichlormethanu a reaguje se 12 hodin při 25 °C š přebyt-. kem. pyridinu/a ethanolu. Po odpaření a. chromatografii se získá 2-amino-5-propyl-4 - [2 -(5-diethylf osfono).furanyl] pyrimidin.
.Krok. D ' 2 - Amino - 5 - propyl - 4 - [2 -'(5-diethylfosfono) furanyl ] pyrimidin ' se reaguje podle postupu popsaného v Kroku Cpříkladu. 3 a získá se 2-amino-5-propyl-4 - [2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin (16.1). Teplota tání.’ 258 - 25.9 °C. Elementární analýza vypočtena pro. C11H14N3O4P + 1,33 HjO: C:?43,01·; H-: 5,47; N:.13',68. Nalezeno: C: 43 , 18 ; H: 5,31 ; N: 13,3.0 . · ' ..
Podle tohoto postupu se připraví také následuj íc-í sloučenina':
(16.2) . 2-Amino-5-isobutyl-4- [2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin.
Teplota -tání 218 - 220 °C. Elementární analýza vypočtena pro ’ C,,H,„N,O4P + 0,75 HBr + 0,3 PhCH, : C: 43,92 ; H: 5,01; N: 10,90. Nalezeno: C: 44,02; H: 4,62; N: 10,69, ' ''252 = ..=
Alternativně se mohou podle následující postupů· připravit další 4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidiny:
Krok E
Sloučenina . 2.2 se reaguje' podle - postupu' popsaného v kroku A příkladu 16 a' získá se diethyl-5-(3-N,N-dimethylamino)akryloyl-2-furanfosfonát ve formě oranžové pevné látky. ' 1
Krok F , ·
Roztok - I mmol diethyl-5-(3-N,N-dimethylamino)akryloyl-2furanfosfonátu, roztoku 2 mmol - ethoxidu sodného v ethanolu a 1,1 mmol' hydrochloridu guanidinu se- reaguje 2 ..hodiny při 5 5 °C. Reakční směs se. ochladí v ledové lázni a neutralizuje se ΪΝ roztokem kyseliny chlorovodíkové.- Po' odpaření a chromatografii •'se získá 2-amino-4 - [2 - (5-di'ethylfosfpno)-furanyl] pyrimidin ve .formě žluté pevné látky-. , f ' '
Krok - G 1 '·'-,·
2-Amino-4-[2- (5-diethylfosfonó) f,uranyl ] pyrimi-din ' se- .reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se. 2amino-4 - [2- (5 - fosf.ono) furanyl ]-pyrimidin (16.3) . Teplota - tání. > 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro CaH8N3O4P' + 0,75 H2O +. 0,5 HBr : C : 35,48; H : 3,6-1; N : 15,51. Nalezeno : C : .35 ,-42 ; H : 3,80; N: 1'5,3 0.. . · / ’
Krok H · ','. '
Roztok 1 mmol 2-amino-4-[2 -(5-diethylfosfono)furanyl]pyrimidinú v methanolu a chlorformu se 1' hodinu při 25 °C reaguje s 1,5 mmol NBS. Po extrakci a chromatografii se získá 2-amino-5brom-4-[2 -(5-diethylfosfono)furanyl]pyrimidin ve formě žluté pevné látky. . ' '2 53
Krok I
- Amino - 5 - bróm-4 - [2 - (.5 -diethylf ósf ono) furanyl ] pyrimidin se re aguje podle postupu popsaného v krocích F a G příkladu' 15/ a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-5-ethyl-4 -[2 -(5-fosfono)furanyl]pyrimidin (16.4) . Teplota tání. > 225 °C. Elementární analýza vypočtena.pro CicH1?N3O4P -+ 1,4 H20 + 0/2 HBr + 0;25 PhCH3 : C: 42,30; H: 5,14; N: 12,59.
I . Nalezeno: C: .42,74; H: 4,,94; N: 12.,13.
Podle postupů popsaných 1 výše nebo podle, mírně upravených postupů, se získají následující sloučeniny:
(16.5) 2- [2 -(5-Fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání 194 .196. °C. Elementární analýza vypočtena pro CaH7N2O4P + 0., 1 H20 + 0,55 HBr: C: 35,27; H: 2,87; N: 10,28. Nalezeno: C: 35,26; 'H:.
.2 /83; N: 9,8 9.
. / í6.6) .2 - Ammo - 6 - methyl -4 - [2 - (5 - fosfono) furanyl·] pyrimidin.
Teplota tání/ 238. - '239 °G.' Elementární analýza vypočtena pro GgH.iQNjO^P + 0,9 HBr: C:, 32,96; H: 3,35; N: 12,81. Nalezeno: C: 33,25; H: 3,34; N: 12,46.
(16.7) 2-Methylfhio-4- [2- (5-fosfono)furanyl]pyrimidin. Teplota tání 228 .- 229 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2O.PS + 0,5 H,0 : C: 1 38,44; H : 3,58 ; N : 9,96 .. Nalezeno: C: 38,19; H: .3,25 ; N: 9,66 .
Λ ' · (16.8) 2-Méthyl-4;-[2-(5-fosfono)furanyl] pyrimidin.' Teplota tání 206 - 212 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H9N,O4P + 0,9 H2O t 0,25. HBr: C: 34,05; H: 3,30; N: 8,82 . Nalezeno : C: 34,02; H: 3,06; N: 8,75.
(16.9) 4,6-Dimethyl-5-brom-2 -[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidin.
Teplota tání 251 - 252 .°C. Elementární analýza vypočtena pro
Gi0H10BrN2O4P: C: 36,06; H: '3,03; N: 8,,41. -Nalezeno: C: 35,, 89; H: 2,82; N: 8,11 . ' .
(16.10) 2 -Amino-5-chlor-4 - [2 - (5 - f osfono.) furanyl ] pyrimidin.
Elementární analýza vypočtena pro C8H7C1N3O4P - + 0,5- H20: . G: 33,76; H.: 2,83 ; N: 14,76. Nalezeno: C. · 33,91; H: 2,86; N:
14,20 . ' . --. a '.
(16.11) 2 - Amino - 6 -methyl thio-4 - [2-.(5- f osf ono) furanyl] pyrimi din. Elementární analýza- vypočtena pro C9H10N3O4PS .+ HBr: C: 29,36 ; -H: 3,01; N: 11,.41. Nalezeno: C.: '29,63; ' H: - 3., 02; N:
.11,27. ' .' - ' . (16.12) 2-Amino-5-brom-6-methylthio-4-[2-(5-fosfono)furanyl] pyrimidin. Elementární analýza vypočtena pro C9H9N3O4PSBr + 0,8 HBr + 0,2- MePh: C: .27,80; H: 2,56; N: 9,3 5.. ' Nalezeno: C:27,74 ; H: 2,4 0 ; N-: 8,94.
-.dS · 13 ). 2-Amino- (4-morf olino) -4 - .(2- (5-fosfono)-furanyl] pyrimi’din. Teplota tání > -230 °C. Elementární analýza vypočtena pro C12H1SN4OSP + HBr + 0,05 MePh: C: 36,02;. H: 4,01; N‘: 13,61.'
Nalezeno: C: 35,98; H: 4,04; N: 13,33.
(Í6-14) 6-Amino-4-chlor-2- [2 -(5-fosfono)furanyl]pyrimidin. ; Teplota tání' > . 230 °C. Elementární analýza vypočtena pro
CgH7N3O4PCl + 0,5 H20 : C: 33,76; H: 2,83; N: 1-4,76.- Nalezeno : .C: 33,83; H: 2,54; N: 14,48. - Příklad 17 .
Příprava 2-[.2-(5-fosfono) ] furanyl] pyrazinů a 2 - [2 - (5f osf ono)furanyl]triazinů
Krok A . Postup popsaný v příkladu 16 se může také, použít pró'syntézu .analogů 2-[2-(5-fosfono)furanyl]triazinu a v některých případech· se tento postup , mírně upraví za použití běžných postupů obvyklých v organické syntéze. Takto se připraví ‘následující sloučeniny· ’ 1
(.17.1)'· 2,5 -Dimethyl - 3 - [2 - (5.- fosfono) furanyl.] pyrazin. Teplota tání 212 - 213, °C . Elementární analýza vypočtena pro Ο^Η,,Ν-,Ο,Ρ' + 0,75 HBr: C: 3 8,15 ; H-: 3,76; N: 8,90. Nalezeno: C: 38,41;'H: 3 , 93 ; N: 3,76 .. ' , (17.2) 2 - Chlor - 6- [2 - (5 -fosfono) furanyl] pyrazin. Teplota tání
204 - 205 °C. · Elementární analýza vypočtena pro C8H6C1N2O4P + 0,3 HBr + 0,02 PhCH3 : C: 34,10; H: 2,27; N: 9,77. Nalezeno: C: 34,36; H: 2,07; N: 9,39.
(17.3) 2-Amino13-propyl - 6 - [2 - (5-fosfono) furanyl] pyrazin.’·,Teplota tání 227 - 228 °C. Elementární analýza . vypočtena pro <-iiR14N3O4P. + 0,7 HBr: C: 38,87; H: 4,36; N: 12,36. .Nalezeno :. -C: 39,19; H: 4,36; N: 11,92. .
(17.4) .2-Amino-6- [2-(5-fosfono) furanyl] pyrazin. Teplota1 tání 235 - 236 °C. Elementární analýza vypočtena pro CaH8N3O4P + 1,15 H20 +- 0,03 PhCH3; O: 3 7,2 6 ; H : 4,0 1 ; N : 15,8 8 .· Nalezeno.: C : 37,09; H: 3,67; N: 15,51.
(17.5) 2 - Amino-3 - brom- 6- [2 -- (5-f osf ono) furanyl] pyrazin. Elemen- . tární analýza · vypočtena pro C8H7N3O4PBr + 1 HBr: C.: 23,97; H·: 2,01; N: 10,48. Nalezeno: C:‘ 24,00; H: 2,00; N: 10,13.
(17.6). 3-Methylthio-2- [2-(5-fosfono) furanyl] pyrazin. Elementární analýza vypočtena pro C9H9N2O4PS + 0,3 H2O: ,C: 38,94; .H: 3,49; N: 10,09. Nalezeno: C: 38,99; H: 3,11; N: 9,67.
··'-·-·'· 256 .......
(17 · 7) 6 -Amiiio-3 - met hyl thio- 2 - [2 - (5 -fosfono) furanyl]pyrazin .
Elementární analýza vypočtená pro C9H10N3O4PS + 1,5 H20.+. 1,7 HBr + 0,25 MePh: C : 27,19; H: 3,54; N: 8,85. Nalezeno : c: 27,10; H: 3,85 ; N: 8,49 .
(17.8) . 6-Amino-5-methylthio-2- [2 - (5-fosfono)furanyl]pyrazm.
Elementární analýza vypočtena pro C9H10N3O4PS . + 1, 1 HBr + 0,05' Me Ph : ' C : 2 9,4 9'; H : 3,04 ; N: 11,03·. Nalezeno : C.:. ‘ 2 9,2 3 ; H :
2,79 ;. N: 10,87 .
(17.9)· 6-Amino-5-methoxykařbonyl-3-chloř-2- [2- (5-fosfono) furanyljpyrazin. Elementární analýza vypočtena pro C10H9N3O6PCl - + 0, .3 HBr ,+ 4., 04 Me Ph: C : 34,15; H.: 2,68; N: 11,62. Nalezeno: C: 34,20; H: 2,90; N: 11,21..
I . ' ,(17.10) Amonná sul 6 - amino - 3 - me thy lthio-2 - [2-:(5-fos f ono) furanyl.] pyrazinu. Elementární analýza vypočtena pro C9H13N4O4PS + 0,8 HBr: C: 2,9,30;.. H: 3,77; N: 15', 18 . ' -Nalezeno: 0: 29,03 ;’.H: .3,88 ; N: ' 15,08 .
(17.-11) 2-Amino-4-fenyl-6-[2-·(5-fosfono) furanyl] triazin. Elementární analýza' vypočtena . pro', C,2H:.N.O..P 1 + -HBr + 0,1. .EtOAc : C: 39,45; H :. 3,16; N: 13,73'. Nalezeno/ C: 39,77.; H: 3,.26,-. N: 13,4 8.
Příklad 18
Příprava analogů s X jako methoxykarbonylová skupina methylthiokarbonylová skupina, methylaminokarbonylová ‘skupina a methyl karbonyl aminoskupina
Prípřava 4-losfonomethoxykarbonylthiazolu a 4-fosfonomethoxýkarbonyloxázolů
Krok A '
Roztok 1' mmol ' 2-amino-4-ethoxykarbonylthiazolu v 5' ml. 1,4dioxanu se reaguje- při teplotě místnosti .s 1,2 mmol di-tercbutyldikarbonátu, 0,1. mmol TMEDA a 0,1 mmolz DMAP. Po 20 hodínach míchání sě reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se extrahuje za získání 2 -[N-Boc(amino)]4-ethoxykarbonylthiazolu ve formě žluté pevné látky.
Krok B Roztok 1 mmol 2 - [N-Boc(amino)]r4-ethoxykarbonylthiazolu - v 10 ml směsi ethanolu a vody '2:1·, se reaguje s 3' mmol 3N' roztoku hydroxidu sodného . a reakční směs s emíchá 4 'hodiny při 60 °C. Reakční směs se ochladí na .0 °C .a neutralizuje se 3N roztokemkyseliny, chlorovodíkové: na. pH .5 a -získaná pevná látka se filtruje za získání 2-[N-Boc(amino)]-4-karboxylthiazolu ve formě bílé, pevné látky. ' /
Krok- C .. ' ·. '·.'
Suspenze 1 mmol 2 -[N-Boc(amino)]-4-karboxylthiazolu v 5 .ml dichlormethanu se při teplotě- místnosti reaguje s z4 mmol thionylchloridu.. Po 4 hodinách míchání se reakční směs odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 5 ml'dichlormethanu a .přidá se.při 0 °C k roztoku 1,5. mmol diethyl (hydroxymethyl) fosfonátu a- '2' mmol pyridinu v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs, se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 4'hodiny. Reakční směs se' rozloží vodou a extrahuje se za získání 2- [N-Boc(amino)]-4diethylfosfonomethoxykarbonyl.thiazolu ve forme hustého,- žlutého oleje.
Alternativně se může za použití způsobu s využitím směsného anhýdridu, jak je uvedeno dále, připravit esterová vazba:
Roztok 1 mmol 2 -[N-Boc(amino)]-4-karboxylthiazolu v 5 ml pyridinu se 4 hodiny při teplotě místnosti reaguje s .2 mmol .paratoluensulfonyichloridu a potom, s 2 mmol. diethyl(hydroxymethyl ) fosf onátu. Po odpaření., extrakci a 'chromatografii ' se zlska, .2- [N-Boc(amino)]-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol . ve formě hustého, žlutého' olej e'.
Krok D ..
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4diethylfosfonomethoxykarbonylthiazoiu a 0,1 mmol. anisolu v 5 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trif luoroctové se míchá. ' 1 hodinu při .0 °C a 1' hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření, .extrakci a chromatografii se získá 2-amino-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ve formě pevné látky.
Krok E - ,' .
2-Amino-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolse reaguje podle postupu- popsaného v kroku C příkladu 3 za. získání. 2-amino4-fosfonomethoxykarbonylthiazolu. (18,1) ve formě ..pevné látky. Teplota tání > 240. °C (rozklad).Elementární analýza vypočtena pro CsH7N2O5PS . C: 25,22; H: 2,96; N: 11,76. Nalezeno: C: 25,30; H: 2,86; N: 11,77. . ’ .
.Krok F .
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolu: v 5 ml dichlormethanu 'se. 4 hodiny při teplotě místnosti reaguje s .2 mmol bromu. Po odpaření a extrakci se získá 2-[N-Boc(amino)]-5-brom-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ' ve formě oranžového oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-5-brom-4fosfonomethoxykarbonylthiazol (18.2) ve' formě pevné látky. Teplota tání > 230 °C (rozklad). . Elementární analýza vypočtena
Pro CsHsN2O5PSBr: C: 18,94; Ή: 1,91; Ν: 8,84. Nalezeno: C.:·
19,08; Η:' 1,76; Ν:· 8,67.
Krok G
Roztok 1 mmol 2- [N-Boc(amino)]- 5-brom-4diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolu a 0,1 mmól dichlorbiš(trifenylfosfin)palladia (II) v 5 ml dimethylformamidu, -se 2 hodiny pri 60 °C reaguje š 2,5 .mmol tributyl(vinyl)cínu. Rozpouštědlo.se odpaří a zbytek se. převede .do éthylacetátu a míchá·se s 2 mmol. fluoridu sodného-1 hodinu v 5 ml vody. Po ext-rakcia'· chromatografii se. získá 2- [N-Boc (amino) ] •5-vinyl-4diethylfosfonomethoxykařbonylthi.ažolu ve formě'žlutě, pevné látky.
Krok Ή ' , . ' . ' : Suspenze-1 mmol 2 -. [N-Boc(amino)]- 5-vinyl-4diethylfosfonomethoxykarbonylthiazolů a '0,5 mmol 10% ' palladia na uhlí .v 5 ml methanolu se míchá ve vodíkové atmosféře· (balón) 15 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci- a odpaření- se. získá 2-[N-Boc(amino)}-5-ethyl-4-diethylfosfonomethoxykarbonylthiazol ve formě žluté, .pevné látky-;, která' se reaguje- podle postupu .popsaného v kroku D příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v Ř^oku· C, příkladu 3 a získá se 2-amino-5-ethýl-4fósfonomethoxykarbonylthiazol (18.3) ve. formě pevné látky. Teplota tání. > 230 °C (rozklad) ... . Elementární- analýza vypočtena pro
Č7HUN5O5PS : 31,58; H: 4,16; N: 10, 5 2 . Nalezeno :. C: 31,8.0 ; .H: 4,04; N: 10, 18 . f
Krok I
Roztok 1 mmol. meťhylesteru N-[Bis(méthylthio)methylen]glycinu •a 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá k roztoku 1,4 mmol t-BuOK v- 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se míchá /30 minut. Potom se -přidá roztok 1 mmol et-hylisothio'-
kyanát.u v 2 ml bezvodého tetráhydrofuranu a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -78 :°C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží vodou. Po extrakci a chromatpgrafii . se získá 2-methylthio-5-(NetHýlamino)-4-methoxykarbonylthiazol ve formě žluté, pevné látky, která se reaguje podle postupu.· popsaného v kroku B a ’ C příkladu’ -18 a · potom podle postupu popsaného v krbku· C příkladu 3 a získá se 2-methylthio-5- [N-ethylamino)-4 -fosfonomethoxykarbonylthiazol! (18.4) . ve formě pevné látky.. Teplota tání ,> 200 °C (rozklad) . Elementární analýza vypočtena pro C8H13N2O5PS2 + 0,1 HBr:.,C: 29,99,H : 4,12 ; 1 N : 8,74. Nalezeno : C : 2 9 , 71 ; H : 4,10·; N : 8,60..
II<Příprava. 4-fosfónomethylthiokarbonylthiazolu ·
Krok J ” - ' '
Roztok 1 mmol chl.o.ridu ' 2.- [N-Bo.c (amino) ] T.4- thiazolkarboxylové kyseliny .a 2 mmol pyridinu -v 5 ml.’ dichlormethanu se . ochladí na -78 °C a roztokem ' se 10 minut probublává plynný sirovodík, Reakční -směs· se míchá 30' minut při· teplotě' -78' °C a potom se ohřeje na teplotu místnosti. Směs se.promyje 3N roztokem .kyseliny /Chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, suší se a odpaří se za získání 2- [N-Boc(amino)]-4-thiazolthiokařboxylové kyseliny ve formě žluté, pevné látky.
Krok K ., ,
Roztok’ 1 mmol 2 -[N-Boc(amino)] -4-thiazolthiokařboxylové kyselinY v- -5 ml tetrahyarofuranu se ochladí na -78 °C a reaguie se po malých dávkách s 2 mmol hydridu sodného. Po. 10 minutách se reakční směs reaguje s roztokem diethylfosfonomethyltriflátu v5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 C a potom se rozloží vodou. Po extrakci a. chromatografii se získá 2-[N-Boc(amino)]-4diethylfosfonomethylthiokarbonyl-
thiazol ve formě hustého oleje, který se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v.kroku C příkladu 3 a získá se 2-amino-4-fošfonomethylthiokarbonylthiazolu (18.5) ve formě, pevné látky,. Teplota tání > 230 °C (rozklad) . .Elementární analýza vypočtena pro C5H7N2O4PS2: C: 23,62; H: 2,78; N: 11,02. Nalezeno: C: 23,77; H: 2,61; N: 10,73 .
Příprava- .4- [ (N-fosfonomethyl) karbamoyl] thiazolu, -3- [N-fósfonomethýl)karbamoyl] isothiazolu a 2- [N-fosfonomethyl)karbamoylΓpyridinu - · '
Krok L ' '
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-thiazolkarboxylové kyseliny v 5 :ml dimethylformamidu se reaguje 24 hodin při teplotě' místnosti s 1,5 mmol · hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbo.diimidu (EDCI) -. a -1,5 .mmol' hydrátu 1 -hydroxylbenzotriazólu (HOBt) a -potom se přidá 1,5 mmol diethylaminomethylfosfonatu. Reakční směs se odpaří, extrahuje a chromatograficky čistí a získá se 2 -[N-Soc-(amino) ]-4 -[ (Ndiethylfosf onomethyl·) karbamoyl] thiazol ve formě bílé·, . pevné látky, která se reaguje podle 'postupu popsaného v kroku C příkladu. 3 a získá se 2-amino - 4-[ (N-fosf onomethyl) karbamoyl ] thiazol' (18.6)' ve formě světle ' hnědé, pevné látky. Teplota' tání > 245 °C (rozklad) . Elementární, analýza vypočtena pro C5HsN-3O4PS + 1,05 HBr:.· C-: 18,64; H: 2,83; N.: 13,04. Nalezeno: C: 18,78; H: 2,43; N: 12,-97.
Příprava 2-[(N-fosfonoacetyl)amino]thiazolu . a 2-.[(N-fosfonoac'etyl) amino] pyridinu
...... Γ'* -·-·=—·—- - 262 - · ----- .. ,,, ., .. - ., ' Krok Μ ' .
Roztok '2 mmól hydrochloridu 2-amino-4., 5-dimethylthiazólu a 1 mmol diethylfosfonooctové kyseliny v 5' ml -dimethylformamidu se 24 hodin při teplotě místnosti reaguje s 1,5 mmol EDCI, 1,5 mmol HOBt. a 2 . mmol triethylaminu.. Reakční· směs se odpaří, extrahuje a chromatograficky čistí s získá, se ,2-[ (N-diethylfos,fonoacetyl) amino]-4,5-dimethylthiazolu ve formě pevné látky, která se reaguje podle postupu popsaného.v kroku.D příkladu 18 a potom podle postupu popsaného v kroku C příklad 3 a'získá se 4,5-dimethyl-2-[(N-fosfonoacetyl) amino]thiazol (18.7) ve formě svetle hnědé, pevne látky. Teplota táni >,'.250 °C. .· Elementární .analýza vypočtena pro C/H^N^PS: C: 33,60/- H: 4,43; N:· 11,20. Nalezeno: G : 3 3,62 ; H : .4,2 9 ; N : 10,99 .
Za použití některých.· z výše 'uvedených' postupů nebo podobných, mírně upravených postupů, se připraví .následující.sloučeniny:
(18.8) 2-[(N-fosfohomethyl) karbamoyl ] pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C7HgN2O4P'· +.' HBr + 0,67 H2O: C: 27,20; H: 3-, 7-0 ; N: 9,06. Nalezeno : C : 27,02; H: 3,71; N: 8,92 .
(18.9) 2-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridin. Elementární analýza vypočtena pro C7H9N2O4P + HBr + 0,67 H20: C: 27,20; H: 3,70; N: '9,06.’ Nalezeno : - C: 27,05;‘H: 3,59; N: 8 ,,8 6 . · (18 10) ' 4-Ethoxykarbonyl-2 -[ (N-fosfonoacetyl) amino]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro Cý/ý/C/PS: . C- · 32,66; ' H: 3,77; N: 9,52. Nalezeno: C-: 32,83; H: 3,58; N: 9,20.
(18.11) 2-Amino-5-brom-4- [ (N-fosfonomethyl.) karbamoyl] thiazol . Teplota, tání 232 °C (rozklad) . Elementární analýza vypočtena pro 1 CsH7N3O4PSBr + 0,15 HBr + 0,1 hexan: C: 19,·97; H: 2,56; N: 12,48. Nalezeno: C: 19,90; H: 2,29; N: 12,33. - (18.12) 2 Amino-5 - (2 - thienyl) -4 - [ (N- fosfonomethyl) karbamoyl] - thiazol·. Teplota tání 245 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena'pro C9H10N3Ó4PS2 + HBr +- 0,1 EtOAc:. C: 27,60; H: 2,91; N: 10,27. Nalezeno: C: '27,20; H: 2,67.; N: 9,98.
(18.13) 4,5-Dichlor-3- [ [N-fosfonomethyl) karbamoyl] isothiazol..
Teplota tání 189 - 191 °C. Elementární analýza vypočtena pro CsHsNjCtPSClj ·.· C: 20,63;. Η::Ί·,73; N:· 9,62. Nalezeno: C: 20,43 ; Η: '1,54 ; N·: 9,51 . ' ' (18.14) .2-Amino-5-brom-4-{[N-{1-fosfono-1-fenyljmethyl]karba- moyl }thiazol. Teplota tání > 250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C^H^N^PSBr: C: 33,69/ H: 2,83; N:. 10,71. 'Nalezeno: C: 33,85; H: 2,63; N: 10,85.
(18.15), 2- Amino -5-(2-thienyl) -4-fosfonomethoxykarbonylthiazol . Teplota tání > 230 °C (rozklad). Elementární, analýza vypočtena pro C9H9N2OgPS2 : ,C:' 33,75; . H : 2,8 3 ; ‘' N : 8,7S . Nalezeno : C : 33,40; H:.2,74; N: 8,51.
(18.16) 2-Amino-5-benzyl-4 - f osf onomethoxykarbonyl.ťhiazol . Teplota tání > 230 °C (rozklad) . Elementární analýza vypočtena prd C12H13N2O5PS : C :. 43,91; H : 3,99 ; N: 8,53 .' Nalezeno : C: 43,, 77 ; H: 4 ,O3 ;. N: 8,25 .
(18.17) ' 2-Methylthio-5-methylaminó-4-fosfonomethoxykarbonyl- thiazol , Elementární analýza vypočtenapro Τ7Η1ΊΝ2Ο5Ρ32+ 0,2 HBr:
l
C: 26,7'4; H: 3,59; N:. 8,91. Nalezeno: C: 2 6,7 9; H: 3,89; N: 8,89.’ - , . ' ' . · ) • (1-8.18) 2-Ammo-5-ethyl-4- [ (N-fošfonomethyl) karbamoyl] thiazol . Teplota táni 180 °C (rozklad) . ). Elementární analýza vypočtena pro C7H12N.O4PS + HBr + 0/4 CH2C12 : C: 23,49; H: 3,67; N: 11,18. Nalezeno: C: 23,73; H: 3,29; N: 11,42.
(18.19) 2 - Amino-5 - isopropyl-4 -[(N-fosfonomethyl)karbamoyl]thi- azol. Teplota tání 247 - 250 °C.· Elementární analýza vypočtena Pro C3H14N3O4PS: C: 34,41; H: 5,05; N: 15,05. Nalezeno: C: .34,46; H: 4,80; N: 14,68. . ' (18.20) 2-Amino-5-isopropyl-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol.
Teplota tání > 230·'.'°C. Elementární analýza vypočtena- pro CaH13N2O5PS : C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Nalezeno: C: 33,-97; H: 4,49; N: 9,70.
(18,. 21) 2-Amino-5-fenyl-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol . Teplota tání > 230 °C. Elementární 'analýza . vypočtena pro ^-iiH11N2OsPS : C: 42,04; H: 3,53 ;. N : '8,91 . - Nalezeno : C : 42,04 ; H : 3,40; N: 8,72.
(18.22) 2 Amino 4 fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena pro-: CSH7N2OSP + 0,09 HBr: :C: 26,18; H: 3,12; N: 12,21. Nalezeno:· C: 26/29,- H: 3,04; N: 11,90. ' (18.23) 2-Amino-6- [.(N-f osf onoacetyl) amino] pyridin. . Elementární .analýza vypočtena ' pro C7H10N3O4P + 1,1 . HBr ,·.+.... 0,25 MeOH: C: 26,54; H,:. 3,72; N: 12,80. Nalezeno·:. C: 26,79;. H: 3,63; N: 12,44 . - ' (18,24) -2-Amino-5-methyl-A- [ (N-fpsfóňomethyl)'karbamoyl] thia- zol .· Teplota., tání > 250 °CElementární analýza vypočtena pro o^3 + 0 ,. 0 6 E t OAc : C: 29,22 ; H: 4,12; N: 16,38. Nal e zeno :
G: 29,03 ; Η:·.3,84; N: 16,01.
(18.25) 2-Amino-3-brom-6-[(N-fosfonoacetyl) amino]pyzidin. Elementární analýza vypočtena pro C7H9N3O4PBr .+ 1,25 HBr + 0,8 EtOAc; C: 25,43; H: 3,4 8.; N: 8,72. Nalezeno: C: 25,58; H: 3,71; N: 8,56.
-·=-'· ·---·· — -- - - ·: - - /UJ - et T <tf ,« ! «· '’* ·· (18.26)·' 2 - Amino -3,5- dibrom-6 - [ (N-fosfonoacetyl) amino] pyridin.
Elementární analýza vypočtena pro . C7H8N3O4PBr2 + HBr + 0,5
EtOAc.: C: 21,03; H: 2,55;. N: ’8,18. Nalezeno:.. Ó: 21,28;· H: 2,.55.,-- N: 7,91 . ' .
. (18.27) 2-Amino-5-methyl-4-.fosfonomethoxykarbonýlthiázol. TeplO(_a taní 230 °C. (rozklad) . Elementární analýza vypočtena pro C6H9N2O5PS : C: 28,58; H: 3,60; N: 11,11 . · Nalezeno: C: 28,38 ; H:
. 3,49';. N: 11, 10 .
(18.28)· 2-Amino-3,5-diethyl-6-[(N-fosfonoacetyl) amino]pyridin. Hmotové spektrum vypočteno pro CýH^N-ýtP ' + H: 288,· Nalezeno. 2 88-. . '.·-' (18.29) 2-Amino-3,5-dibrom-6-{[N-(2,2-dibrom-2-fosfono)ace- tyl] amiho} pyridin. Elementární analýza vypočtena pro - C7H6N3O4P· Br4 + 0,5 HBr + - EtOAc: C: 19 ,56; H: 2,16; N: 6,22. Nalezeno :C:19,26; H: 2,29; N: 5,91. ý (18.30) , ., 2 - Amino-5 - isopropyl -4 -f osf onomethoxykarbonyloxazol.
Elementární -analýza vypočtena pro C8H13N2OSP + 0/2 HBr’:. Cl· . . ( . . 1 . .
34,.27,- H: 4,75;· Ň: 9,99. Nalezeno :· C:.. 34,47 ; H: 4,84 ;, N : 9 ) 8 3 .
(18.31) 2-Amino-5-[1-(2-cyklohexylmethyl) ethinyl]-4fosfonome- thoxykarbonylthiazol . Teplota' tání 230 °C (rozklad) '. Elementární analýza vypočtena pro: C14H35N2O-PS + 0,1 ’ HBr·: C: 45,89; H: 5,25; N: 7,6.4. Nalezeno:· ¢:-45,.85,- H :.4/96; N:' 7,44.
(18.32) 2-Amino- 5 - [1-(4 -kyano) but inyl]-4 -fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C10H10N3O5PS + 0,25 HBr: C: -35,80; H: 3,08; N: 12,53 . Nalezeno : C: 3 5 , 92 ; z H : .. 2,99 ; N: 12,20.
(18,33) 2-Amino-5-methyl-4-fosfonométhoxykarbonyloxazol. .Ele- mentární analýza vypočtena pro CSH9N2OSP + 0,15 HBr: Č: 29,03; . Η: 3,71; Ν: 11,28. Nalezeno: C: 28,98; Η: 3,66; Ν:·11,21. \ (18.34) 2 - Amino - 5 - [1 - (4 -kyano) butyl ] -4 - f osf onomethoxykarbonyl - thiazol. Teplota tání 230 °C (rozklad).' Elementární analýza vypočtena pro C10H14N3O5PS : C: 37,62; H: 4,42; N: 13,16. Nalezeno : C : 37,23; H : 4,18 ; N: 12,79.
(18.35) 2-Amino-5-pentyl-4 - f osf onomethoxykarbonyloxazol ·.. Elementární analýza vypočtena pro. C10H17N2O6P: C: 41>,10; H:'5,86; N: 9,59. Nalezeno: C: 41,16.; H: 5,75; N:'.9,50'.
(18.36) ' 2-[N-Boc(aminó)]-4-[(2-fosfono)ethoxykarbonyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro ' C11H17N2O7PS: C: 3,7,50; Ή: 4,86; N: 7,95. Nalezeno: C: 37,10; H: 4,59; N: 7,84.
. (18.37) hydróbromid 2-aminó-4-[(2 -fosfono)ethoxykarbonyl]thiazolu. Elementární analýza vypočtena pro CsH9N2OsPS +. HBr; C:· 21,63; H: 3,03.; ’N: ; 8,41.1 Nalezeno: C: 22,01; H: 2,99; N: 8,15 .
(18.38) 2-Amino-5-butyl-4-fosfonomethoxykarbonyloxázol. ’Ele-i;. mentární analýza vypočtena pro C9H15N2OSP: C; 38,86; H: 5,43; N: 10,07. Nalezeno: C: 38,59; H:.5,43; N: 9,96.
(18.39) 2 -Amino-5 - [1-(1-oxo-2,2-dimethyl) propyl]-4fosfonome- . thoxykarbdnyl thiazol . . Elementární analýza' 'vypočtena .' pro GioHisN2°óPs : G: 37,27; H: 4,6'9; N: 8,69. Nalezeno : C :' 37,03; H: 4,69 ; N: '8,39 . · - ' (18.40) 2-Amino-5-propyl-4-fosfonomethoxykarbonyloxazol. Elementární analýza vypočtena, pro CaH13N2O6P + 0.,35. EtOAc + 0,05' HBr: C: >37,75; H: 5,34; N.: 9,37. Nalezeno:1 C: 37,69; H: 5,21; N: 9,03.
(18.41) 2-Amino-5-propyl-4 -fosfonomethoxykarbonylthiazol. Teplota tání 134 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C8H13N2O5PS : . C: 34/2 9 ; H : 4,68 ; N : 10,00. Nalezeno : C: 33,90; H: 4 ,.3 0 ; N: 9,61 . . ' .(18.42) 2-Amino-5-pentýl - 4 - f osf onomethoxykarbonyl thiazol. Teplota táni 130 °C (rozklad). Elementární' analýza vypočtena pro ’-iqŮ^^OjPS : C: 3 8,96; H.: 5,56; , N: 9,09. Nalezeno: C: ‘3 8,6.9; H:' .5,2 5; N: 8,8 5 . ' /18-^3) 2-Amino-5-brom-4 -fosfonomethylthiokarbonylthiazol.
Teplota tání 230 °C (rozklad)·, · Elementární analýza vypočtena pro . C5H6N2O5PS2Br:( -C: . 1.8,03; H:. .1,82; N: 8,4 1 .' Nalezeno : C : 18,40; H: 1,93; N: S,18 .
(18.44) 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-fosfonomethoxykarbonylthiazol.
Teplota tání 230' °C (rozklad)'. Elementární analýza' vypočtena pro Cg-HgNjOgPS: C: 3 5,53; H: 2,98; N9,21. '.Nalezeno : C: 35,78;
H: 3,05; N: 8,11 . -.,-/(18.45’) '2-Amino-5-ethyl-4-fosfonomethpxykarbonyloxazol . Teplota táni 141 °C (rozklad) . Elementární analýza vypočtena pro iC7H11N2ÓsP : C:. 33,61; ,H: 4,43;'N: -11,-20. .Nalezeno: C:-. 33,7g; ,H‘: 4,47; N: 11,09 . / (18.46)· 5-Methyl-4- ['(N-fosfonomethyl) karbamoyl] imidazol·. Elementární 'analýza vypočtena pro C6H10N3O4P·: C: 3'2,89; H: '4,-60;. N: 19,18. Nalezeno; C: 33,04; H: 4,65;·. N:. 18,84.
Příklad 19
Příprava- různých diesterú fosfonátu jako proléčiv
Suspenze 1 mmol 2-methyl-5-isobutyl-4 - [2 -(5-fosfono)furanyl]t.hiazolu v 5 ml thionylchloridu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem-.. Ochlazená směs se odpaří do sucha a získaný
žlutý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a reaguje se s roztokem 4 mmol odpovídajícího berizyl alkoholu a 2,5 mmol pyridinu v dichlormethanu. Po 24 hodinách míchání při 25 °Č se reakční směs extrahuje a chromatograficky čistí za získání sloučeniny uvedené v' názvu. Podle tohoto.' postupu- se připraví následující, sloučeniny: ’ · ..
(19.1) . 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis.(4-pivaloyloxybenzyl)- . fosfono]furanyl}thiazol. Elementární .analýza vypočtena pro C36H44NO3PS + 0,4 Ή20: C: 62,76.; H: 6,55; N:.2,03.· Nalezeno: C:
' · . \ 62,45 ; H: 6,44 ; N: 2,04.
(19.2). 2 -Methyl - 5 -isobutyl -4 - {2 - [5 - bis (-3,4 -diacetoxybenzyl) fosfono] furanyl} thiazol. Elementární’ analýza ' .vypočtena’ pro C34H36NO12PS +. 0,8 H20: C: 56,09; H: 5,21; -N: 1,92. Nalezeno: C: 55,90 ; H: 4,98; N: 1,94.. . '.’ . ‘ ' ' A (19.3)’ 2-Methyl- 5 -isobutyl-4 -{2 -[5-bis/4-acetoxy-3-methoxybenzyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza.vypočtená pro C32H36NÓiaPS : G: 58,44; H: . 5,5’2 ; N: 2,13. Nalezeno: C: 58,16; H:. 5,34 ; N: 2,13 . -y.ý (19.4) 2-Methyl- 5 -isobutyl-4 -{2 -[5-bis(4-acetoxy-3-methylbenzyl) fosf ono] f uranyl.jthiazol . Elementární ánalýzá vypočtena pro C32H3SNOaPS : C : 61,43; H: 5,80; N: .2,24. Nalezeno: C: 61,'34; H: 5,8 9 ; N: 2,2 5 . . - (19.5) 2-Amino-5 -isobutyl-4 -{2 - [5-bis(3,4-diacetoxybenzyl)fos- fono] furanyl} thiazol . .Elementární analýza vypočtena . pro C33H35N2O12PS : C: 55,46; H:. 4/94,-. N: 3,92 .· Nalezeno :. C : 55,06; H: 4,96 ; N : '3,79 .
(19.6) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(4-acetoxybenzyl)fosfono] furanyl} thiazol . , Elementární analýza vypočtena pro C29H31N2OS-
PS: C: 58,19; H: 5,22; N: 4,68. Nalezeno: C:- 57,82; H: 4/83; N: 4,50 .
Tento způsob’ je také vhodný pro přípravu esterů,fenyifosfonátů· jako proléčiv a mohou se připravit následující sloučeniny:' (19.7) 2-Methyl-5-isobutyl’-4- [2- (5-difenylfosfono) furanyl] thiazol.. Elementární analýza vypočtena přo C24H24NO4PS + 0,1 H2O: C: 63,31; H: 5,36; N: 3,08. Nalezeno: C: 63,22; H: 5,34; N: 3,14.
(19.. 63) 2-Amino-5-isobutyl-4- [2- (5-difenylfosfo.no) furanyl.] thiazol. Teplota tání. 128 129 °C·. Elementární analýza vypočtena pro C23H23N2O4PS : C: 60,78; H: 5,10; N: 6,16. Náleženo: C:60,68; H: 4,83; N: 6,17, (19.64) ; 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-fenylfosfono)furanyl]thiazol-. Teplota tání' >250 °C. Elementární analýza vypočtena pro C17H19N2Ó4PS : . C: 53,96; Η:' 5,06; N: 7,40 .· Nalezeno :’’ C : 53,’81';.H: 4 ,87 ; N: 7,41 .
(19.65) 2-Amino-5-isobutyl-4-[2-(5-bis(3-chlorfenyl)fosfono)furanyl] thiazol. Elementární analýza vypočtena, pro C23H21N2O4P_ • SC12 + 0,5 H2O:'C: 51,89;· H: 4,17; N: 5,26. Nalezeno'. C : ’ 51,55 ; H: 3,99; N: 5,22 . ' z’ (19.67) 2-Amino-5 -isobutyl-4 -[2 -(5-bis(4-methoxyfenyl)f osfo- no) furanyl]'thiazol . 'Elementární analýza vypočtena pro C25H27N2OSPS +z 0,5 H20: C: 57,35; H: 5,3.9; N: 5,35. .Nalezeno' C: 57,11; H:. 5,36; N: 5,75.
Tento, způsob je také vhodný pro přípravu esterů fosfonátů obsahujících thioskupinu jako proléčiv a mohou se připravit následující sloučeniny: .
(19.8)' 2 -Methyl-5-isobutyl-4- {2- .[5-bis (2methylkarbonylthio- ethyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena
pro Č,nH,sNO6PS, : C: 47,51; Η: 5,58; N: 2,77. Nalezeno: C: 47,32 ;
1+ ZU.4OO.-J. i .H: 5,56; N: 2,77.
(19.9) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(thiobenzoylmethyl)fosfono] ’furanyl } thiazol . .Elementární analýza' vypočtena pro C29H29N.OsPS3: C: 55,89; H: '4,69; Nm 2,33. Nalezeno: .C: 55,73; -H: 4,72; N: 2,28·. . ' ý .. ..·
Tento' způsob je také vhodný / pro 'přípravu cyklických esterů fosfonátu· (například cyklických 1,3-propandiolfosfonátesterů) jako proléčiv-, pomocí kondenzace fosfonové kyseliny s různými dioly (například .1,3-propandioly, syntéza některých 1,3-propandiolů viz. -například příklad )21) - a připraví še. následující’ sloučeniny: ' * - .
(19.10) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(l-hydroxy-3,5cyklohexyl)- fosfono]furanyl}thiazol . (minoritní isomer) . Elementární analý-. za.' vypočtena pro .C18H24NOsPS + 0.,.33 H20.: C: 53,60;. -.Ή: 6,16; N;. 3,47. Nalezeno.: C: .53,75 ;' H: 6,53 ; N: 3,45.
(19.11) 5-Isobutyl-2-methyl-4- {2 -[5-(l-hydroxy-3,5cyklohexyl)- fosfono]furanyl}thiazol (majoritní isomer). Elementární analýza ' vypočtená pro C18H24NO5PS: C: 54.,40,-, H: 6,09; N: 3,52. Nalezeno :' C : 54,44 ; H : 6,11 ; N: 3,63 . .' ' . (19.12) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(2-hydroxymethyl-1,3propyl)fosfono]furanyl]thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C16H2,NO5PS + .0/3 CHjCÍj +.0,5 H20 : C: 48,24 ; H:'5,86; N: ' 3,4 5 .' Náleženo : C : 4‘7,94 ; H : 5 ., 5 9 ; N : 3,57 . (19.13) 5-Isobutyl-2-methyl-4-{2-[5-(l-fenyl-l,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, (minoritní isomer). Elementární, analýza vypočtena pro C21H24NO4PS + 0,25 H20: C: 59,-77,- H: 5,85; N: 3,32. Nalezeno: C: 59,76,- H: 5,69; N: 3,38. '
,,(19.14) 5 - Isotiutyl - 2-methyl-4 - {2 - [5-(1 - fenyl-1,3-propyl) f osfono] furanyl} thiazol, (majoritní isomer). Elementární analýza vypočtena pro C21H24NO4PS + 0,5 H2O; C: 59,14; H: 5,-91; N: 3,28, > Nalezeno: C:- 59,27; H: 5,85;. N: 3,38.
.- (19.15) 2-Amino-5 -isobutyl-4 -[2 - (5 - [2 -(methoxykarbonyloxyme- t.hyl)-propan-1,3yl] fosfono) .furanyl] thiazol (minoritní isomer) .
Teplota tání 170 — 173 °C. Elementární analýza . vypočtena pro C17H23N2O7PS ; ,C: 47,44 ;. H : 5,3 9 ;. N :. 6,51. Nalezeno.: C: 47,28; H 5,27; N: 6,47.
(19.16) ' 2-Amino-5-isobutyl-4'-[2-(5-[2-(methoxykarbonyloxyme- thyl)-propan-1', 3-yl] fosfono) furanyl.] thia'zol · (majoritní isomer). Elementární analýza vypočtena, pro . C,7H23N2O7PS + 0,5 H20: C:. 46,47; H: 5,51; N ; ' 6,3 8 .. Nalezeno : C: 46,38; H:. 5,29; N: 6., 2'0.., (19.17) '5-Ísobutyl-2-methyl'-4-{2-[5-(1-(4-pyridyl)-1/3-propyl) fo‘šf ono] furanyl} thiazol. -Elementární . analýza - vypočtena pro C20H23N2O4PS + 2 H2O + 0,4 CH2C12: . C: 5 0,16; H: 5,74; N: ’ 5,74 .
Nalezeno : C : 50., 3 6 ; H : 5,3 6 ; N : 5,80 .
(19.18) 2-Amino-5-isobutyl-4-(2-{5-[.l-(4-pyridyl)-propan-l,3- yl] fosfono} furanyl) thiazol . ’ Teplota tání 101 - 106 : °C . Elementární -analýza vypočtena pro C19H22N3O4PS +’0,75 H2O:. C.: 52,71;;. H:5,47; N: 9,71 . Nalezeno : C: 52-, 59;' H: 5,49; N: 9,65. / (19.20) - 2 - Amino-5-isobutyl-4 -{2 - [5 -(1- feny1-1,3-propyl)fosfono] furanyl} thiazol- (minoritní isomer). Elementární analýza vypočtena pro C20H23N2O4PS + 0,3.3 HC1 : C: 55,80; H: 5:, 46; Ň: 6,51. Nalezeno^ C: 55,95; H: 5,36; N:. 6,46.
(19.21) 2-Aminó-5-isobutyl-4-{2- [5-(1-fenyl-l,3-propyl)fosfo- ' no] furanyl} thiazol (majoritní isomer). Elementární analýza
vypočtena.pro C20H23N2O4PS + 0-,33 HC1 : C: 55,80; H:. 5,46; N: 6,51. Nalezeno: C: 55,77; Ή: 5,19; N: 6,44.
(19.22) 2-Amino-5-ethyl-4-{2- [5-(1-fenyl-1,3-propyl)fosfono] - .furanyl} thiazol (méně -polární isomer) ; Elementární analýza vypočtena pro C18H19N2Ó4P5 + 0,2 HC1 + 0,25 H2O:' C: 53,75 ; H: 4,94; N : '6,9 7... Nalezeno : C : 53,86 ;. H : 4,70 ; N : 6,87..
‘(19.23) ' 2 - Amino -5 - ethyl -4 - {2 - [5- (.1- f enyl -1,- 3 -propyl) fosf ono] furanyl}-thiazol (polárnější isomer). .Elementární analýza vypočtena pro C18H19N2O4PS + 0,2 HC1 + 0,25 H2O: C: 53., 75; H:- 4,94;· N: 6,97. Nalezeno: C: 53,92.; ,H: 4,82; N: 6,92.
(19' .24) 2 - Amino - 5 - ethyl - 4 - {2 - L 5 - (1 - { 4 - pyridyl} -1 ,3 - propyl )fos- .fono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C17'H18N3O4PS + .0,1 HC1 +. 0,5 H2O: C: 50,.54; H: 4,76; N: 10,40/ Nalezeno: C: 50,3 8 ; H : 4,53; N : 10,2 5.
(19.2,5) 2-Methyl-4-{2 - [5 -(2-acetoxymethylpropan-1,3-diyl)fos - fono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro Č14H16NOsPS + 0,5 H2O: .C: '45,90; H: 4/68,- N: 3,82. Nalezeno C: 45,50 ; H.: 4,55; N: 3,45 .
(.19.26) 2-Methyl-4 - (2 - {.5- [1 - (4-pyridyl) propan-1,3-diyl] fosfo' no} furanyl-.).thiazol . Elementární. ·. an,alýza vypočtena pro C„6HťsN2O4PS + 0,75 H2O: C: 51,13; H: 4,42; N: 7,45. Nalezeno:' C: 50,86 ; H : · 4,72; N : 7,11.
(19.27) 2 - Amino - 5 - methylthip-4 - (2 - { 5 - [1 - {4 -pyridyl).propan-1,3 - diyl] fosfono} furanyl). thiazol . Elementární analýza vypočtena pro C, 6H16N3O4PS2 + 0,4 HC1 : C: 45,32; H: 3,90; N: 9,91. Naleze'no: C: 45,29; H: 3,80; N: 9,83.
(19.28) 2 - Amino -5 - isobutyl - 4- {2 - [5 - (1- (3 -bromf enyl) propan -1,3,- diyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní. isomer._ Elementární
......... ’/ · ·· - · — 273 ’ . ''' · “ ’·· ii 5« ·— -e analýza vypočtena pro C20H22N2O4PBrS: C: 48,30 ;,H: 4,46; N: 5,63. Nalezeno: C: 48,51; H: 4,21; N: 5,33. - (19.29) 2-Amino-5-methylthio-4 -{2 -[5-(1-(R)- feny1-1,3propyl) fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C17H,7NzO4PS +- HC1 : C: 49,46; H: .4,39; N: 6,79. Nalezeno: C: 49,77; H: 4,13; N: 6,54 .' (·.,'..·' (19.30) . . 2-Amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (1- (3 -bromf enyl) -1 ,.3pro- pyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Elementární analýza vypočtena . pro C20H22N2O4PSBr + 0,.25 HC1 :· C: 47,43; H: 4,43; N : 5,53 .' Nalezeno : C :. 47,58 ; H : 4,16;- N: 5,31. j - (19.31) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2 - [5 -(2-benzyl-1,3-propyl)fos fono]furanyl}thiazol. ' Elementární' analýza vypočtena pro •C21H2SN2O4PS : C: 58,32.; H:· 5,83; N: 6,48. Nalezeno.:. C: 57,98; Ή: 5, 65; N: 6,47 . ' . ' (19.32) 2-Amino-5-cykloprOyl-4 -{2 -[5-(1-(4-pyridyl)-1,3pro- pyl) fosfono],furanyl} thiazol. Elementární analýza vypočtena pro 0,.^^0.28 + 0,5 HO: C: 52,42; Ή:. 4,64; N: 10,19. Nalezeno:· C: Id Id J.' ‘i ' Z
52,62; H: 4,51; N: 9,89.
(19.33) ’ 2-Methyl - 5 - isobutyl-4- { 2 - [5- (1- (Sj - f enyl-1,3propyl)-.
fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C21H24NO4P.S: C: 60,42; H: 5,79; N: 3,36. Nalezeno.: G :.-60,10,- H-: 5,58; N: 3,32.
(19.34) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2 -[5-(1-(Sj-fenyl-1,3propyl) - fosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C21H24NO4PS + .0,33 H20: 0: 59,57; H: 5,87; N:. 3,31. Nalezeno: C: 59,45; H: 5,83; N: 3,30.
(19.35) 2-Azido-5-ethyl-4-{2- [5-.(1-fenyl-1,3-propyl) fosfono] furanyl}thiazol, majoritní, isomer. Elementární analýza vypoč- tena pro CiaH17N4O4PS + 0,2.5. H20 + 0,1 isoamyláíkohol (C5H12O) : C: .51,71.; H: 4,39; N: 13,04. Nalezeno: ,.C: 51,80; H: 4,20; N:
12,73. . ;
(19.36) 2-Azido-5-ethyl-4-[2-[5-(1-fenyl-l,3-propyl)fosfono] furanyl}thiazol, minoritní isomer.· Elementární analýza vypočtena pro- C18H17N4O4PS + 0,15 'isoamylalkohol. (05H12O) : C: 52,42; H: 4,41; N: 13/04,. Nalezeno: C: 52,27; H: 4,47; N: 12,76.
(19.37) ; 2-Amino-5 -isobutyl-4 - {2 - [5 -(1-(1-nafty1)-1,3propyl)- fosfono]furanyl}thiazol. Elementární. analýza vypočtena pro C7iH74N,0.PS : C: .61,53; H: 5,38; N;· 5,98. Nalezeno:' C: 61,40; H: 5', 12; N: 6,11.. .
(.19.38) 2 - Amino -5 -isobutyl- 4- {2 - [5- (.1 - (2-bromfenyl) -l, 3pror>yl) fosfono] furanyl} thiazol.. Elementární analýza vypočtena pro C20H22N2O4PSBr.+ 0,1 CSHSN-: . C:. 48,73; H: 4,49; N: 5,82. Nalezeno:. C: 48,63;· H: 4,26; N: 5,70.' : (19.3 9) .· 2-Amino-5 - isobutyl-4-{2 - [5- (1- (4-bromfenyl) -1', 3-propyl )fosfono]furanyl}thiazol, · minoritní .isomer. Elementární analýza vypočtena pro . C20H22N2O4PSBr: C: 48,30; H: 4,46; N: 5,63. Nalezeno : C: 48,23 ; H : 4,30; N: 5,7-7 . . .
(19.40) ; ' 2-Amino-5 -isobutyl-4-{2 - [5-(1-(4-bromfenyl)-1,3pró- pyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C20H22N2O4PSBr: C: 48,30; H·: 4,46;.N: 5,63. Nalezeno: C: 48,20; H: 4,63; N: 5,41. · (19.41) ·' 2 - Amino - 5 - isobutyl - 4 - {2 - [5 - (1 - (4 - fluor- 3 - bromf enyl) 1,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer- - Elementární analýza vypočtena pro C20H21N2O4PSBrF- + 01 CSHSN: C: 47,06; H: 4,14; N: 5,62. Nalezeno: C: 47(00; H: 3,84; N: 5,48.
-------...... . · · . · · · · · · ·.. · ..... - - — — ·· ·'·· ·· ' ·· ·· '-'.9 9 (19.42) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2- [5-- (1- (4-fluor-3-br.pmfenyl)·- /3-propyl) fosfóno] furanyl J'thiazol, majoritní isomer.. Elementární analýza vypočtena, pro ' C20H21N2O4PSBrF: C: 46,61; H: 4,11; Ν': 5,44;· P: 6,01. Nalezeno: C:’. 46,81; H: 4,23; N: 5,65; P: 5,6 5 ... ' ' (19/43) -2-Amino - 5-isobutyl-4 - {2 - [5- (1- (4-trif luormethylfenyl) . 1,3-propyl.) fosf ono] furanyl} thiazol, ''minoritní isomer'. ' Elementární analýza vypočtena. pro C21H22N2O4PSF-j + Ό, 1 H2O:' C'.: 51,66; H;, 4,58.; N: 5,74. Nalezeno:· C:. 51,54; H: 4,28; N: 5,'4 6 . .
(19.44)' ,2-Amino-5-isobutyl-4-{2-'[5- (1- (4-trifluormethylfenyl) í., 3-propyl) fosfono]: furanyl} thiazol', majoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C21H22N2O4PSF3 + 0,1 H2O:' C: 51,66; H: 4,'58; N:' 5,74 Nalezeno: C: -51,48; H: 4,62; N: 5,-81.'.
(19.45) . 2 -Amino-5-isobutyl-4 - {-2 - [5 - (1 - (3 -chlorf enyl) -1 ^pro- pyl) fosfóno] furanyl} thiazol, minoritní . isomer. Elementární analýza,, vypočtena pro : C20H22N2O4PSCl -. + '0,5 H2O: C: 52,Ól; H:' 5,-02; N: 6,0 6 . ..Nalezeno: C: 52,10; H: 4,92; N: 5,82.' (1-9.4.6) 2 - Amino -5-isobutyl -4 - {2 - [5 - (1- (3 - chlorf enyl) -1,3pro pyl) fosf.ono] furanyl}thiazol', '' majoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C20H22N2O4PSCl + ' 0,2 5 H20 : ’ C : 52,52 ;· H:.
4,96;N: 6,12. Nalezeno: C: 52,70; H: 4,79; N: 5,91.
(19.47). 2 - Amino-5 - isobutyl -4 - {2 - .[5 - ( 1 - .(3 , 5 -di chlor feny!) -1,3prppyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C20H21N2O4PSCl2: C: 49,29; H: 4,34;. N:
5,75. Nalezeno: C: 49,47;. H: 4,60 ; N :' 5,89 .
(19.48) 2 - Amino-5-isobutyl-4 -{2 -[5 -(1-(3,5-dichlorfenyl)-1,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C20H21N2O4PSCl2 : C: 49,29; H: 4,34; N:
- - - S- -- --- .== 2 /ó >· · ·ί ”= 5,75; Cl·: 14,55. Nalezeno: C': 49,26; H: 4,36; N: 5;71; Cl: 14,66..
(19.49) 2-Amino-5 -isobutyl-4 -{2 -[5 -(2 -(4-methoxybenzyl)-1,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol._ Teplota tání Ϊ85 - 188°C.
Elementární .analýza vypočtena pro C22H,7N2O5PS : C: 57,13; H: 5,88; N: 6,06. Nalezeno: C: 56,86; H: 5,71; N: 5,73.
(19.. 5.0) 2 -Amino-5 - isobutyl -4 -.{ 2 - [5- (2 -methansulfonyloxymethyl -
1,3- propyl)*fosfono] furanyl} thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C16H23N2O7PS2 + 0,2’ H2O: C:. 4 2,32; H: 5,19;. N: 6,17.
Nal.ezeho·:. C:. 42, 15; H: 4,94;· N: 5,95. . .
(19.51) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-azidomethýl-1,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol. Teplota tání 187 - 189'°C.-Elementární analýza vypočtena pro C15H20N5O4PS: C:. 45,34; H: 5,07; N:· 17,62 . . Nalezeno : C : 45,09.; H: 4,82;, Nr 17,72.
(19.52) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(2-aminomethyl-1,3propyL)- fosfono]furanyl}thiazol.‘Elementární analýza vypočtena pro C1sH22N3O4PS + 0,3 H2O - 0,1 HC1: C: 47,36; H:' 6,01; N: 11,04. Náleženo : C : '4 7,5 5 ; H : 5,62 ; N : 10,64 .
(19.53) 2-Amino-5 -isobutyl-4-{2-[5-(1-(4-terc-butylfenyl)-1,3- propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Teplota tání .141 - 143 °C. Elementární analýza vypočtena. pro -C24H31N2O4PS + 1,5 HC1 : C : 54 ,,4 7 ;'' H : 6,19 ; : N : 5,29..· Nalezeno : C : 54,44; H : 5,8 5 ; N: 4,9 2 .. \ (19.54) 2 -Ami-no- 5 - isobutyl -4 - {2 -[5-(1-( 4 - terč-butyl feny 1) -1,3- propyl)fosfono]furanyl}thiazol, májoritní isomer. Teplota tání 178 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C24H31N2O4PS í + H2O: C: 58,52; H: 6,75; N: 5,69. Nalezeno: C: 58,20; H: 6,31;
N: 5,29.
(19.55) 2-Amino-5-isobutyl-4- {2 - [5- (1- (4-chlorfenyl) -l.,3pro- pyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Teplota tárií 102 - 104 °C. Elementární analýza vypočtena pro C20H22N2O4PSCl + H2O + .0,2 EtOAc: C: 51,14; H: 5,28; N: 5,73. Nalezeno: C: 50,86; H: '5,09; N: 5,34 .. ' z /..., (19 ..56), 2 -Amino +5-isobutyl-4- {2 -'.[5 - (1 - (2 ,4-dichlorf enyl) -1,3propyD-fosfono] furanyl} thiazol, majoritní isomer. Teplota .tání· 173 - 174 °C.,Elementární analýza .vypočtena pro' C20H21N2O4PSCl2: C : 49,2-9 ; H : 4,34; N : 5,75. Nalezeno : ' C : 49 ,’55 ; H : 4,32; N : 5,4 6. - (T9.57) 2 - Amino -5 - isobutyl-4 - .{2 - [5- (1,3- (S , S) -difenyl) -1,3propyl) fos.f ono] furanyl·'} thiazol . Teplota tání 105 - 107 ’°C. .Elementární analýza vypočtena pro . C2SH27N2O4PS . + 0., 5 H2O + 0,5 HC1 C.:; 59,85; H: 5,-51' ; -Ν': 5,37. Nalezeno: C: 59,83; H: 5,18'; N: 5,27.
(19,58)' . 2-Amino-5-isobutyl-4- {2 -.[5- (1- (4-chlorfenyl) -1,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Teplota tání 1,02 - 104 °C ' Elementární analýza vypočtena pro. C20H22N2O4PSCl : C: 53,04; H: 4,90; N: 6,19. Nalezeno: C: 52,80.; H: 4,70; N: 6,07. ·. ' ' (19.59) . 2-Amino-5-isobutyl.-4-(2-['5-(l-(3,5-difluorfenyl),-l,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Teplota tání 152 - 154 °C. Elementární analýza vypočtena pro C20H21N2O4PSF2 + 0,5 H2.0 + 0,3 EtOAc: C: 51,98;' H: 5,02; N: 5,72. Nalezeno: C: '51,67; H: 4,77; ,N: 5,42.
(19.60) 2 - Amino - 5 - isobutyl- 4 - { 2 - [5- (1 - (3,5 - dif luorf enyl) -.1,3propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Teplota tání 94 - 95 °C.. Elementární analýza vypočtena pro C20H21N2O4PSF2: C: 52,86; H:'4,66; N: 6,16. Nalezeno: C: 52,68; H: 4,73; N: 5,90.
Y . .
(19.61) 2-Amino-5-isobutyl-4 -{2-[5-(1-(3,5-dibromfenyl)-1,3- propyl)fosfono]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Teplota.tání 113 - 115 '°C. Elementární analýza vypočtena pro -C20H21N2O4PSBr2 + 0,3 EtOAc : C: -42,25; H: 3,91; N: 4,65. Nalezeno :· C 42,52 ;. H: 3,91; N: 4,96 . , , (19,62) 2 - Amino - 5 - i sobu tyl - 4 - { 2 - [5 - (1 - (3,5-dibromfenyl) -1,3- propýl)fosfono]furanyl·}thiazol·, minoritní isomer. Teplota tání 209 - - 210 °C, Elementární analýza vypočtena pro. C20H21N2O,PSBr2: C : 41,69; H 3,67; N : 4,86; Nalezeno : C : 41,.93,- . H: 3,71;’ N: 4,74'. ’ (19.66)’ ' dihydrochlorid 2-amino-5-isobutyl-4-{ 2 - [5 - (.1-( 3-pyridyl)-1, 3-propyl) fosf ono] furanyl} thiazolu . Elementární analýza vypočtena pro CigH22N3O4PS·. + 2 HC1 + 2H2O: C : 43,19; H: · 5,34; N: 7,95 . Nalezeno: O: 43,10 ; H: 5,25; N: 7,85 .
.(19...68) 2-Amino-5 - isobutyl-4 - {2 - [5 - (1-oxo-1 - f osf a-2., 5,8 - tribxa-3,4-benzo)cykloOktan-1-yl]furanyl}thiazol. Elementární ’ analýza vypočtena pro C19H21N2O5PS + 0,75 H20: Č: 52,59; H: 5,23; N: 6,46. Nalezeno: C,: 52,38; H: 4,85; N: 6,08, .S výhodou se.cyklické 1,3-propanediolfosfátestery. připraví za použití kondenzační.' reakce pomocí 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) podle·následujíčího postupu:
A
Suspenze ’ ’. í mmol 2 - amino-5-isobutyl - 4 - [2 - (5 - fosfono) ’furanyl] thiazolu v- 10’ ml ’směsi dimethylformamidu a pyridinu 5:1 se reaguje s 2 mmol DCC a potom 1,1 mmol 3 - (3 , Sdichlor) f enyl -1,3propandiolu. Získaná směs se zahřívá na 80 °C 1 hodinu. Po odpaření. a čištění pomocí chromatografie se . získá 2-amino-5isobutyl-4-{2-[5-(1-(3,5-dichlorfenyl)-1,3-propyl)fosfono]furanyl}thiazol, což je majoritní isomer, (19.48) ve formě pevné látky.
, .. .:, , , . ... . . . . . . 27 9- .......... -* ·· ··
Tento -způsob je také-vhodný pro' přípravu (5-substituovaných 2;. oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl a' (5-substituovaných 2-thiokarbonyl-1-,3-dioxolen-4-yl) methylfosfonátových proléčiv pomocí kondenzace fosfonových kyselin sk-5-methyl-4-hydroxymethyl-2-oxoy 1,3 -dioxólenem a 5 - methyl -4- hydroxymethyl,-2 - thiokarbonyl -1,3 - dioxolenem . (připraveným z 4,5-dimethyl -2-oxo-1,3-d.ioxole.nu tak, jak je popsáno v příkladu 23) . Pomocí tohoto způsobu se. připraví následující sloučeniny:
(19.19) 2 - Methyl'- 5 - isobutyl- 4 - {.2 - [5 - (bis. (5 -methyl -2 - thioxo1,3 -dioxolen-4 - yl-) methyl) fosfono] furanyl} thiazol . ' , Elementární analýza vypočtena pro. -C22H24NO8PS3: C: 4 7,3.9; H: 4,34; N: 2,51.. Nalezeno : C.: 4 7,42; H : - 4,3 O ; ' N : 2,52.
. . ... i.. ' .'... '
Alternativně se. mohou tyto sloučeniny připravit podle postupů popsaných v literatuře (Chem. Pharm. Bull. 1984,- 32(6),. 2241) reakcí fosfonových kyselin s 5-methyl-4-brommethyl-2-oxo-1,3 dioxolenem -v dimethylformamidu v přítomnosti ’ hyd-ridu sodného při 25 °C. .
- Amino -5-isobutyl - 4- {2 - [5-bis (3 -ftalidyl-2 -ethyl) fosfono] fu- ranyl}thiazol se .také připraví- podle postupů popsaných výše, za použití 2 - (3 - f tai idyl í.etháholu, který se: připraví z ftalíd-3octové kyseliny podle ’postupu popsaného v příkladu 22. :
Příklad 20 X
Příprava' acyloxyalkyl a a 1 ky 1 oxykarbonyloxyalky.lfosfonátdiesterů -jako proléčiv . · . .
/
Roztok 1 mmol 2-methyl-4 -[2-(5-fosfono)furanyl]thiazolu v ace.tonitrilu a 5 mmol N,N,N-diisopropylethylaminu se 24 hodin, při
O °C reaguje s 4 mmol pivaloyloxymethy-1 jodidu. Po extrakci a chromatograf ii se- získá ,2-methyl-4-[2-‘(5-dipivaloyloxymethylfosfono)furanyl]thiazol . (20.1) . Elementární analýza vypočtena
_. .... ____280..........·..··..· *.Λ -i.
.....--- -- ._. .- -.. . .. - -. -- . W V — www - w w - - - W W · w —' - — - pro C20H28NO8PS : C: 50; 59; H: 6,03; N: 2,65. Nalezeno: C: 50,73;
H: 5,96; N: 2,96 . '
Podle tohoto postupu,se připraví následující sloučeniny:
(20 .2). 2-Methyl-5-isóbutyl-4-{2 - [.5- (0-isobutyryloxymethyl-0pivalóyloxymethyD f.osfonó] furanyl}thiazol. Elementární analýzavypočtena pro C23H34NO8PS : C: 53,58 ; H : 6,65 ; ,N : 2,72 .. Nalezeno : C : 53 , 81; H: 6,83 ; N: 2,60 .. f .
(20.3) 2-Methyl-5-isóbutyl-4-{2 -[5-(dipivaloyloxyméthyl)fosfono] furanyl}thiazol . · Elementární,, analýza 'vypočtena -pro C24H36NO3PS-: C: 54.,43,- H: 6,85; N:; 2 ,'64 . 'Nalezeno,: C: 54,46; H: 7,04; N: 2,55 . , (2.0,4) 2-Amino-5-isóbutyl-4-{2- [5- (dipivaloyloxyméthyl) fosfonc] furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C23H35N2O8PS.: C.; 52,07; H: 6,65 ; N: 5,28. Nalezeno: C: 52,45; H: 6,78; N: ' 5,0 Γ. ' , (2.0.5) 2-Brom-5-isóbutyl-4- {2- [5- (dipivaloyloxymethyl) fosfono] furanyl}thiazol. Elementární analýza^ vypočtena pro- C23,H33NOgPSBr: C: 47', 00; H: 5,75; N: 2,3.2; Nalezeno,: C: 47,18; H:
5,4 6 ;' N : 2,3 0 . -. · / .
Cyklické acyloxyalkylfosfonáťestery se mohou také připravit podobným způsobem, podle postupu popsaného Farquharem (Farquhar, D. a' kol . , Tetrahedron Lett. 1995,.36, 655)-.
(2 0., 13*) 2-Amino-5-isobutyl'-4 - {2 - [5- (1-benzoyloxypropan-1., 3diyl)fosfono]furanyl}thiazol, polárnější isomer. MS vypočteno pro C21H23N2O6PS. + H: 463, nalezeno 463 .
(20.14) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(1-benzoyloxypropan-1,3dit yl)fosfono] furanyl}thiazol, méně polární, isomer. 'MS vypočteno pro C21H23N2O6PS + H: 463, nalezeno 463. . .
AI kylóxykařbonylóxyalkylfosfonátestery se také připraví pudle postupů popsaných výše, po mírných .úpravách popsaných níže:
Roztok 1 mmol 2.-methyl -5 -isobutyl-4 - [2-(5-fosf ono) furanyl] thiazolu v dimethylformamidu se reaguje s 5 mmol' N,N'-dicyklohexýl-·4-morfolinkarboxamidinu a 5 mmol ethylpropyloxykarbonyloxymethýljodidu, který- se připraví z chlormethylchloroformiátu podle postupu popsaného v- (Nishimura a kol.. J . Antibiotics, 1987, 40 (I) , 81· - .90) . Reakční směs se míchá 24 hodin při 25 °C, odpaří se a chromatografic.ky se čistí za získání 2-methyl-5-isobútyl-4-{2- [5-bis(ethoxykarbonyloxymethyl)fosfono]- furanyl}thiazolu (20.6) . Elementární -analýza vypočtena ,,pro C,nH,qNOlnPS : C: 47,52; H: 5,58; N: 2,77. Nalezeno: C: 47,.52,-. H: • 2U2o.lv 5,67 ; N: .2,80 . . ' .
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:
(20.7). 2-Methyl-5-isobutyl-4-{-2- [5-bis(isopropyioxykarbonyl- oxymethyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C22H32NO10PS : ' C :' 49,5.3; H: 6,05;. N: 2,63. Nalezeno: Č: .49,58; H: 6,14; N: 2,75. /’ (20.8) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5’bis(fenoxykarbonyloxyme- thyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro- C27H27N2O10PS-: C: 53,82; H: 4,52; ·Ν: . 4,65. Nalezeno: , C: 54,03; H: 4,16; N: 4,30.
(20.9) . .2-Amino-5-isobutyl-4 -{2 - [5-bis(ethoxykarbonyloxýme- thyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární . analýza vypočtena pro C19H27N2O10PS : C: 45,06; H: 5,37; N: 5,53. Nalezeno: C: 4 5,11; H : 5,3 0 ; N :' 5,4 3 .
(20.10) 2-Methyl-5-isobutyl-4 -{2- [5-bis(isopropylthiokarbonyl- oxymethyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypóč. ......... -.····-. --- -,- · ΖΟ2 · - --+ w- -- - -r ·-tána pro C22H32NO3PS3 + 0,2 EtOAc: C:- 46,95; H: 5,81; N: 2,40. Nalezeno: C: 47,06; H: 5,86; N: 2,73.
(20.11) 2 - Amino -5-.isobutyl-4- {2 - [5- bis (isopropyloxykarbonyl - oxymethyl)fosfono]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena - pro C21H31N2O10PS : C: 47,19; H: 5,85; N: 5,24. Nalezeno: -C: . 47,33 Λ H:' 5,66; N:5,57 . ' ’ \
' ' 7 . · (2 0 . J.2 ). 2 -Methyl - 5 - isobutyl - 4 - {2 - [5 - bis (benzoyl oxymethyl) fosfono] furanyl} thiazol. Elementární, analýza vypočtena pro C23H2aN. . ( : · .
O8PS +.0,2 CH2C12: , C: 5 9,31,- H: 5,40.,- N: 2,64. Nalezeno: G: 59,25; H: 5,27; N: 2,44.
(20.15) 2-Amino-5 - isobutyl-4 -{2 - [5+bis(1- (1-ethoxykarbonyl - oxy)’ethyl·) fosfono] furanyl}thiazol.--Teplota tání .7.6 - 78 °C.
Elementární analýza vypočtena pro C21H31N2O10PS: C: 47,19; H: 5,85; N: 5,42. Nalezeno C: 48,06; H: 5,80; N: 5,1'6 . . .
2-Amino-5-isobutyl-4-{2- [5-bis(3-(5,6,7-trimethoxy)ftalidyl) fosfono] furanyl} thiazol se,'také syntetizuje podle tohoto postupu za použit í 3 - brom- 5,6 ,. 7 -1rimethoxyf tal idu j ako -alkylační ho činidla. ,l '
Příklad 21
Příprava 3-(2-pyridyl)propan-1,3-diolu
Krok A. (J. Org. Chem., 1957,22,589)
Roztok 3--(2-pyridyl) propanolu v kyselině, octové se. 16 hodin při. 80 °C reaguje s 30% roztokem peroxidu vodíku. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v anhydridu kyseliny octové a zahřívá se 12 hodin na .110 °C. Po odpaření a chromatograf ii se získá diacetát 3-(2-pyridyl)-1., 3-propandiolu.
. ...... ' = z83' ....... ' :s e»’
Krok B ' '., . . . ,
Roztok 1 mmol diacétátu 3 - (2-pyridyl)-1,3.-propandiolu ve směsi methanoiu a vody 3 :1 se 3 hodiny při 25 °C reaguje s 5 mmol uhličitanu .draselného. Po odpaření’ a , chromatografii se získá 3- ,(2-pyridyl)-1,3-přopandiolvé · formě pevné látky.·
Příklad 22.
Příprava 3 - (2-hydroxyethy) f talidu/ \ .,
Roztok 1 mmol ftalid-3-octové kyseliny v tetrahydrofuranu se 1 hodinu při 0 °C, a 24 hodin při 25: °C reaguje s 1,5 mmol boran-. dimethylsulfidu. ' Po extrakci a chromatografii se získá 2--(3f taiidyl) ethanol ve. formě světle žlutého oleje: Rf = 0,25,. 50 % .ethylacetát - hexan. '
Příklad 23
Příprava 5-methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1 ,.3-dioxolenu
Rozt.ok 1. mmol 4,5-dimethyl-2-oxo-1,3-dioxolenu a 2,5 mmol. oxidu seleničitého.v dioxanu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření, extrakci a -chromatografii se získá 5-methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen ve formě žlutého oleje. TLC: Rf = 0,5, 5 % methanol.-dichlormethan.'
Roztok ' 1. mmol 5-methyl-4-hydroxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolenu / · ' v dimethylformamidu ..se 24 hodin při 25 °C reaguje s 1,2 mmol terc-butyldimethylsilanu a 2,2 mmol imidazolu.. Po extrakci a chromatografii se získá 5-methyl-4 -teřcbutyldimethylsilyloxymethyl-2-oxo-1,3-dioxolen.
Roztok 1 mmol . 5-methyl-4-terč-butyldimethylsilyloxymethyl-2 oxo-1,3-dioxolenu a 1,2 mmol Lawessonova činidla v toluenu se 12 hodin zahřívá na 12 0 °C. Po extrakci a chromatograf i i se
získá ’ 5 -methyl -4 -.terč - butyldimethyl s i lyloxyme thyl -2;-. thio -1,3 dioxolen.
Roztok 5-methyl-4-tert-butyldimethylsiíyloxymethyl-2-thio-1,3 dioxolénuV methanolickém roztoku chlorovodíku s 1 hodinu míchá.při· 0 °C a 12' hodin při 25 °C. Po extrakci a- Chromatografii se získá 5-methyl-4-hydroxymethyl-2-thio-1,3-dioxolen.
Příklad 24
Příprava hydroxyethyldisulfidylethylfosfonátdiesteru
Suspenze 1 mmol’ 2 -methyl-5-isobutyl-4-[2 - (5-fosfono) furanyl]thiazolů v 5 ml thionylchloridu se 4 hosiny zahřívá'k varu pod' zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se odpaří do sucha a získaný žlutý zbytek, se reaguje s roztokem 4 mmol .2-hydroxyethyldisulfidu, 2,5 mmol pyřidinv dichlprmethanu.Po 4 hodinách míchání při 25 °C se · reakční směs extrahuje a chromatograficky čistí za získání dvou sloučenin·: 2-methyl-5-isobutyl-4 - {2 - [5bis(61-hydroxy-31,41-disulfid)hexylfosfono]furanyl}thiazolů a 2-methyl-5-isobutyl-4‘-{2- [5- (3 1 , 4 1 -disulfid) nonacyklofosfono] furanyl}thiazolů. .
Příklad 25
Příprava 3^[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazolů .Krok A
Roztok 1 mmol diethyl 5 -(2 -isobutyl -3-N, N-dimethylamino.) akryloyl-2-furanfosfonátu (připraveného podle postupu popsaného v kroku A příkladu 17) v ethanolu se 12 hodin při 80 °C reagujes 1,2 mmol hydrazinu. Po odpaření a chromatografii se získá 4isobutyl-3-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazolu.
Krok B
4-Isobutyl-3-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazol se reaguje podle postupu popsaného v-kroku C příkladu 3 a získá se 4-isd-butyl-3 - [2- (5-fosfono)furanyl]pyrazol · (25.1) . Teplota tání 210 215- °C..Elementární analýza vypočtena pro C„H15N2O4P : C:'.
48,89; H: 5,60.; N: 10,37·. Nalezeno: C: 48,67; H: 5,55; N: 10,20. ' Krok C ’ ·. · ' 4-Isobutyl-3-[2-(5-diethylfosfono) furanyl] pyrazol se' reagujepodle postupu popsaného v kroku A příkladu 11 a. získá se 1-methyl-4-isobutyl-3- [2- (5-diethyl-f osfono) furanyl] pyrazol.
Krok D
1-Methyl-4 -isobutyl-3 - [2- (5-diéthylfosfono);furányl] pyrazol se .reaguj e podle, -postupu popsaného, v kroku C příkladu. 3 .a ..získá se . 1-methyl-4.-isobutyl-3 - [2 - (5-fosfono) furanyl] pyrazol (25.2) . Elementární’ analýza vypočtená pro. C12H17N2O4P + 0,’85 HBr + 0,75 H2Ó: C: 39,32; H: 5,32; ,N: 7,64. Nalezeno: C: 39,59; H: 5,30; N: . 7,47.
Příklad 26 1
Příprava 3 - [’2 -(5 - fosfono) furanyl ] isoxazolů Krok A , . . .
-Roztok- 1 mmol' 5-diethylfosfono-2-furaldehydu v’ ethanolu se 12 hodin při 2 5 °C reaguje s 1-, 1 mmol hydroxylaminu a 2,2 mmol octanu sodného. Po 'extrakci a chromatografii se získá oxim 5diethylfosfono-2-furaldehydu. .
·. ..... ..Λ... ..... ...... ____________ . . _______________ ..· .. ·..··· ·..·
- · — --- .... --- v ...... — -- · V ' WWW * w w w w w
Krok B .'
Roztok 1 mmol oximu 5-diethylfosfono-2-furaldehydu v.dimethylformamidu. se 12 hodin při 2 5 °C reaguje s 1,1 mmol N-chlorsukcinimidu. Po extrakci se získá 5-diethylfosfono-2-chloroximidofuranu.
Krok C
Roztok 1 mmol 5-diethylfosfono-2-chloroximidofuranu, a 5 mmol ethylpropiolátu v diěthyletheru se 12 hodin při 25 °C reaguj,e s 2 mmol' triethylaminu. Po- extrakci a chromatografii se získá 5-ethoxykarbonyl-3 - '[2- (5-diethylfosfono) furanyl] isoxazol'·.
V .
Krok D ’
5-Ethoxykarbonyl-3-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]isoxazol ' se reaguje podle postupu popsaného v.kroku C příkladu 3 a získá s'e 5-karbamoyl-3 - [2-(5 - fosfono) furanyl] isoxazol ' (26.T) .'. Teplota tání 2'21 - ; 225 °C. ' Elementární analýza ' vypočtená, pro
C8H7N2OsP + 0,25 EtOH: C: 37,86; H: 3,1'8; N: 10,39. Nalezeno: C: 37,90; H: 3,02 ; N:. 10,05 . - ‘ „ .
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny:
(26.2), ' 5-Ethoxykarbonyl-4- methyl-3 - [2 - (5-fosfono) furanyl] iso- xazol'. 'Teplota tání 150 - 152 °C. Elementární analýza vypočtena.pro C11H12NO7P + 0,25 H20 + 0,15 HBr: C: '41,'57; H: 4,01;' N: 4·; 41.) Nalezeno: G;:-.41,-57,- H: 4,20; N:: 4,54..
(25.3) 4,5-Bis(ethoxykarbonyl)-3 - [2 -(5-fosfono)furanyl]isoxa- zol . Elementární analýza vypočtena pro C13H14NO9P: C: 43,47; H: 3,93; N: 3,90. Nalezeno: C: 43,26 ; H: 3,92; N: 3,97.
(26.4) 5-Amino-4-ethoxykarbonyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]isoxazol . Teplota tání 190 °C (rozklad). Elementární analýza vypoč-
·..···--- ·=---=.....---=- = -=-.....- 2S7 ··..... ··» ·· ·· ·· . teha pro CloH11N2O7P + · 0,25. HBr: C: 37,25; H: 3,52; N: 8,69.
Nalezeno: C: '37,56; H: 3,50; N: 8,85. .
(26.5) 4,5-bis(karbamoyl) - 3 -[2 - (5 -fosfono)furanyl]isoxazol.
Teplota tání . > 22 0‘ °C. Elementární analýza vypočtena pro. CSH8N3O7P : C: 35,90;. H: 2,68; N: . 13 ,.95 . Nalezeno : C : 3 5 , 6 7 ; H:'· 2., 55; .Ν': 13,62 . ·' (26.6) .'4-Ethoxykarbonyl-.5-trifluórmethyl-3- [2- (5-fosfono) furanyl ] isoxazol. Elementární analýza vypočtena pro C11H9F3NO7.P + 0,25 HBr: C: 35,20; H: 2,4 8; N: 3,73. Nalezeno: . C: 35,25; H:
2,34 ;. N: 3., 98 .
(26.7) 5-Amino-4- (2-furyl) -3- [2-.(5-fosf ono) furanyl] Isoxazol .
Teplota tání' > 220 °C. 'Elementární analýza vypočtena . pro
C12H9N2O7P+ 0,1 AcOEt: C:. 44,73; H: 2,97; N: 8,41.' Nalezeno; C:
45,10. ; H: 2,58; N: 8,73.- ' ' ' .
(26.8) 4-Amino-5-kyano-3 - [2- (5-fos'fono) furanyl] isoxazol .· Ele-' ' mentární analýza vypočtena pro C8H6N3O5P + 0,1 H2'0 +· 0,2 HBr: C:
. 35 , 1.8 ; . H : 2,36; N : 15,39. Nalezeno : C : - 35,34 ; H: 2,50.; N :.
' 15,08.
(26.9) .4-Kyano-5-feňyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]isoxazol. Elementární analýza vypočtena pro C14H9N2O5P+. 0,15 HBr: C: 51,21;
Ή: -2,81; N: 8-,53.. Nalezeno: C: 51,24; ,H: 3,09; N: 8,33.
Příklad 27 ·
Příprava 2-[2-(5-fosfpno)furanyl]thiazolů . Krok A
Diethyl 5-tributylstannyl-2-furanfosfonát (14) a 2-brom-4ethoxykarbonylthiazol se reagují podle postupu popsaného v kroku A.
( ·· « «· ·· ·· • · ·· « ·· · · a········· • · · · · · · ·.· ’ -- - ....-.. ......... ..... 288 ' Λ , ·· ·-- -- íS příkladu. 6 a získá se 4-ethexykarbonyl-2-[2-(5-di'ethylfosfono).furanyl] thiazol.
Krok B
4-Ethoxykarbonyl-2 - [2 -(5-diethylfosfono)furanyl] thiazol se reaguje podle· postupu popsaného v kroku- A příkladu 9 a potom podle postupu popsaného v kroku C příkladu .3 a- získá se 4karb.amoyl-2-[2-(5-fosfono) furanyl] thiazol (27.1), teplota taní 239 - 240 °C. Elementární analýza vypočtena pro C8H7N2OsPS + 0,2 H2o': C: 34,59; H: 2,68; N: 10,08. Nalezeno: C: 34,65; H: 2,69; N: 9,84 . . '
Příklad 2 8
/.Příprava 4- (3 ,‘3-dif luor-3-fosfono-1-propyl) thiazolů
Krok A 1
Roztok 1 mmol 3-(terč-butyl-difenylsilyloxy)-1-propanolu v 7 ml. dichlormethanu se při 0 °C reaguje 0,5 % hmotnostními molekulových sít (4 A) a 1,5 mmol pyridiniumchlorochromátu. Získaná: směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti' a zředí se' 7 .ml ’ diethyletheru a míchá, se dalších 30 minut při tepl.otě místnosti. Po filtraci, odpaření a chromatógrafii .se získá 3' (terc-butyldifenylsilyloxy)-1-propanal ve formě čirého oleje.'
Krok 3 ...
Roztok 1,06 mmol LDA v tetrahydrofuranu se 45 minut při -78 -°C reaguje s roztokem 1 mmol diethyldifluormethylfosfonátu. Reakční směs se potom reaguje š 1,07 mmol 3-(terc-butyldifenylsilyloxy)-1-propanalu v tetrahydrofuranu a reakční roztok se míchá 4 hodiny při -78 °C. Reakce se ukončí přidáním 2,14 mmol fenylchlorthioformiátu a reakční směs se extrahuje a chromato-, graficky čistí za získání diethyl 4 -(terc-butyldifenylsilyl..... ......259 ..... .. .*4 iS - oxy)-3 -fenoxythiokárbonyloxý-2,2-difluorbutylfosfonátu ve for mě čirého oleje.
Krok C ·.'
Roztok 1 · mmol diethyl-4 -( terč-butyldifenylsilyloxy)-3fenoxythiokarbonyloxy-2,2-difluorbutylfosfonátu v 1 ml toluenu se reaguje s 1,5 mmol :tri-n-butylcínhydridu a 0)1 mmol AIBN a .získaná reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod· zpětným chladičem. Po odpaření a chromatografii' se získá 4-(terc-butyldifenylsilyloxy)-2,2-difluorbutylfosfonátu ve formě čirého olej e . /
Krok D , '
Roztok 1 : . mmol diethyl-4-(terč-butyldifenylsilyloxy)-2,2difluorbutylfosfonátu v 1 ml methanolu se při 0 °C reaguje s. 4 mmol 4N roztoku kyseliny · chlorovodíkové a získaný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření a chromatografii seč získá diethyl-4-hydroxy-2,2ďifluorbutylfosfonát ve formě čirého oleje.
Krok Έ
Roztok 1 mmol diethyl-4-hydroxy-2,2-difluorbutylfpsfonátu v 10 ml acetonu se1reaguje 30 minut při 0 °C s'10 mmol Jonesova činidla. Reakce se ukončí přidáním 10 ml' 2—propanolu a získaná směs. se filtruje, přes lůžko z křemeliny. Po .odpařeni se fil-j trát extrahuje a získá' se diethyl-3-karboxyl-2,3-dif luorpropylfosfonát- ve formě oleje.
Krok. F
Roztok 1 mmol diethyl-3-karboxyl-2,3-difluorpropylfosfonátu v 3 ml thionylchloridu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří do sucha, a zbytek se rozpus tí v 1· ml diethyletheru a reaguje se. 30 minut při 0'°C s etherickým roztokem 10 mmol diazornéthanu. K reakční směsi se přidá 1 ml 30% roztoku brómovodíku v kyselině octové a získaný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří do sucha . a zbytek sfe rozpustí v 5 ml' směsi- teťrahydrofuranu a.ethanolu .1:1 a reaguje se s 1 mmol thiomočoviný. Získaná . reakční směs se 1 hodinu zahřívá ná 75 °C. .Po odpaření.., ’extrakci .a chromatografii se získá 2-amino-4-[l-(3-diethylfo.sfono-3,3-difluor)propýl]thiazol ve formě pevné látky, která se reaguj e podle postupu popsaného - v kroku . C· příkladu -3 a získá se 2-amino-4- [1- (3-f osf ono-3., 3-difluor) propyl] thiazol (28.1). ve formě pevné látky. Elementární' .analýza vypočtena pro CsH9N2Ó3PSF2 + HBr: C: 21,25; H: 2,97; N: 8,26. Nalezeno:’ C: 21,24; H: 3,25 ; N: 8,21·.
Podobným způsobem se připraví následující sloučenina: 2-Amino5-methylthio-4 - [1-(3 - f osf ono-3,3-difluor) pr,opyl] thiazol (28.2). MS m/e 305' (M+H)...
Příklad 29 ,·.
Příprava . 2-methylthio-5-fosfonomethylthic-1,3,4-thiadiazolu a 2-f osfonbmethyl thiopyridinu.
Krok A’ ý :
Roztok 1 mmol 2-methylthio-1,3,4-thiadia-zol-5- thiolu v 5 ml tetrahydrofuranu.se -reaguj-e při 0 °C s 1,1 mmol 60% disperze hydridu sodného a získaná směs s.e míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se potom ochladí na 0 °C a reaguje se š 1,1 mmol diethylfosf onomethyltrif luormethansulf onátu . Po - 1-2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Po extrakcia chro------.-- - — 2.91 ” *·.'··· matografii se získá ^-methylthio-S.-diethylfQsfonomethylthio1,3,4-thiadiazol ve formě oleje.
Krok B . ' · '
2^Methylthio-5-diethylfos-fonomethýlthio-l ,3,4 -thiadiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá' se 2-methylthio-5-fosfonomethylthio-1,3,4-thiadiazol (29'. 1) ve formě žluté pevné látky.· Elementární analýza vypočtena proC4H7N2O3PS , + 0,2 HBr : C : 17,50; H :· 2,64 ; N: 10,21. Naleženo : C : 1.7,64; H: 2,56; N: 10,00. '·
Alternativně se připraví fósfonomethylthioskupinou·substituované heteroaromáty za použití následujícího postupu, ve kterém je.jako příklad uvedena syntéza 2-fosfonomethylthiopyridinu:
Krok C ·
Roztok 1 mmol 2,2'-dipyridyldisulfidu. v .tetrahydrofuranu se reaguje při 0 °C s 1 mmol tri-n-butylfósíinu a diethylhydroxy' met hyl‘f osf ona tem. Získaný reakční .roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po extrakcí a chromatografii se získá 2diethylfosfonomethylthiopyridin vé formě žlutého oleje.
Krok D ' '' / - . . . .
l' ' '2-Diethylfosfonomethylthiopyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu .3 a získá še 2-fosfonomethylthiopyridin (29.2) ve formě’ žluté pevné látky. Elementární analýza
..vypočtena pro C6H8NO3PS + 0,62 HBr: C: 2 8,22; H: 3,40; N: 5,49. Nalezeno: C: 28,48; H: 3,75; N: 5,14. .
Příklad 30, i<
Příprava 2-[(2-fosfono)ethinyl]pyridinu
92
Krok A
Roztok 1 mmol 2-ethinylpýridinu v 5 ml tetrahydrofuranu se. 4 0 minut při 0 °C reaguje s 1'·, 2 mmol LDA. (1,2. mmole) at 0 °C for 40 min/ K reakční směsí se přidá' '1,2 ’ rhmol diethylchlorfosfátu a získaný- reakční roztok se míchá 16 hodiny při teplotěmíst nos.ti. Reakce se ukončí přidáním nasyceného, roztoku chloridu amonného ' a potom se směs extrahuje a. chromatograficky čistí za získání 2-[(2-diethylfosfono)ethinyl] pyridinu ve formě žlutého olej e. . ' .
Krok B
2-[(2-Diethylfosforio)ethinyl]pyridin se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 2-[l-(2-fosfono)• ethinyl]pyridin (30.1) ve formě hnědé, pevné- .látky. Teplota tání 160 °C (rozklad). MS m/e 184 (Μ +.H).
Příklad 31
A. Příprava různých fosforamidů jako proléčiv
Krok A ’
Roztok.1 mmol dichloridátu 2-methyl-5 - isopropyl-4 -[2 -(5-fosfono) furanyl] thiazolu -.(připraveného podle .postupu popsaného v příkladu 19) v 5 ml dichlormethanu . se' ochladí na 0 °C a . reaguje se s 0,9 mmol benzylalkoholů v Ó,5 ml dichlormethanu a 0,3 ml pyridinu. Získaný reakční roztok.se míchá 1.hodinu -při 0 °C a potom se přidá přebytek roztoku amoniaku v.tetrahydrofuranu. Po 16 'hodinách míchání při teplotě. místnosti se reakční směs odpaří do sucha a zbytek se čistí- pomocí chromatografie a zís,ká se 2-methyl-5 - isopropyl-4 -[2-(5-fosfonomonoamido)f uranyl ] thiazol (31.1) ve formě tvrdé, žluté gumy a 2-methyl-5isopro, . . 293 '··’ '··· ’··'*·.' N.e pyl-4 -[2 - (5-fosforodiamido)furanyl]thiazol , (31.'2) ve formě tvrdé, žluté gumy. \' (31.1) 2 -Methyl - 5 - isopropyl-4- [2-·( 5 - f osf onomonoamido).! uranyl ] - thiazol: MS m/e 299 (M-H). .
(31.2) '.2-Methyl- 5 - isopropyl-4 - [2 -(5-phosphorodiamido)furanyl ] -; thiazol: MS m/e 298, (MH) .
Alternativně, se pro přípravu jiných fosforamidátů použije' například následující postup:..
Krok B
Suspenze 1 mmol dichloridátu ,2-amino-5-methylthio-4-[2-(5-fosfono).furanyl] thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu 19) v 5 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a reákcním roztokem se 10' minut probublává přebytek amoniaku. Po .16 hodinách míchání . při teplotě místnosti se., reakční,. směs odpaří do sucha a zbytek se čistí pomocí .'chromatografie za .získání 2-amino-5-methylthio-4 - [2-(5phosphorodiamido)furanyl]thiazolu (31.3) ve sformě pěny. Elementární analýza vypočtena, pro C8H11N4O2PS2 + 1;5 HC1 + 0,2 EtOH: C:. 2 8,48; H: .3,90; ,...N: 15,82. Nalezeno: C: 28,32; H: 3,76; N: 14.,21.-.
Podlé, postupů popsaných výše nébo po jejich mírných úpravách se připraví následující sloučeniny: . . - , (31.4) 2.-Amino -5-isobutyl- 4- [2'- (5·-fosfonomonoamido) furanyl] thiazol. Teplota taní 77 - 81 °C. Elementární analýza vypočtena pro C13H16N3O3PS + H2O + 0,8 Et-N: C: 47,41; H: 7,55; N:. 13,30'. Nalezeno: C: 47,04; H: 7,55; N: 13,67.
(31.5) 2-Amino-5-isobutyl-4 -[2 -(5-phosphorodiamido)furanyl] - thiazol·. Elementární analýza vypočtena pro C11Hi7N4O2PS + 0,5 H2O '2 94 + 0,75· HC1 : C: 39,24;' H: 5,61; N.: 16,64 . Nalezeno: C: 39,05; H:. 5,43; N: 15,82. , .
(31.28) 2 - Amino - 5 - isobutyl-- 4 - {2 - [5 - (N, N' - di isobutyl) f osf ordi amido]· furanyl} thiazol ' Teplota tání 182 - 183 °C. Elementární analýza vypočtena pro. C19H33N4O2PS: C: 55,32; H: 8,06; N: 13,58. Nalezeno: C: 54,93 ; H: 7,75; N: 13,20.
(3.1.2 9) .2 - Amino - 5 - i sobu tyl - 4- {2-[5 - (N, N' - (1,3- bis (ethoxykarbo nyl)-1-propyl)fosfor)diamido]furanyl}thiazol . - Elementární analýza vypočtena ' pro C29H45N4O10PS : Ό:·· 51,78: H: 6,74 ; ' N : 8,3 3 . Nalézáno: C: 51,70; H: 6,64; N: 8,15..
(31.30) 2-Amino-5 - isobutyl-4 -{2 - [5-(N,N'-(1-benzyloxykarbo- nyl) -1-ethyl)fosfordiamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena .pro C31H37N4OsPS: C: -59,60; H: '5,97; N: 8,97. Naleženo C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.
(31.31) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2-[5-bis(2-methoxykarbónyl-1- . aziřidinyl) fosfordiamido] furanyl} thiazol.. Elementární analýza vypočtena pro C19H2SN4O6PS + 0,.3 CH2C12: C: 46,9'3; H: 5,22; ,N: 11,34. Nalezeno: C: 58,20; H: 5,26; N: 9,2'5.
(31.39) 2-Amino-5-isobutyl-4-{2- [5-(N,N'-2-(lethoxykarbonyl) - propyl)fosfordiamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza' vy-, počtena pro C23H37N4OsPS + 0,6 EtOAc + 0,1 CH2C12: C: -51,91; H: 7,18; N:' 9,50. Naleženo: C: 51,78; H: 7,17;' N: 9,26.
Monofenyl-monofosfonamidové deriváty sloučenin vzorce. I se mohou připravit také podle postupů popsaných výše: ·.. -Krok C ' . .
Roztok 1 mmol 2-amino-5-isobutyl-4 -[2 -(5difenylfosfono)fura-. nyl]thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu ,19) v 9 ml acetonitrilu a 4 ml vody se 4 hodiny při teplotě ' ' .....235 ’ - - *·«*.:· *..* místnosti reaguje' s 1,5 mmol 1N roztoku hydroxidu lithného. Reakční roztok se odpaří dosucha'a zbytek se rozpustí v 10 ml vody, ochladí .se na 0 °C a pH roztoku se přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové.upraví na 4. Získaná bílá, pevná látka se odfiltruje a - získá se 2-amino-5-isobutyl-4 -[2- (5-fenylfosfono)furanyl.] thiazol (13.64).
Krok D. . ...
Suspeňze 1 -mmol 2-amino-5-isobutyl-.4- [2- (5fenylfosfono) furanyl] thiazolu v. 3 , ml thionylchloridu se' zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným' chladičem. Reakční roztok se odpaří do sucha a zbytek, se -rozpustí ve ’ 2 ml bezvodého dichlormethanu a získaný roztok se při 0. °C přidá- v roztoku 1,2 mmol. hydro chloridu methylesteru L-alaninu v 0,8 ml pyridinu--. a 3 ml dichlormethanu. Získaný roztok se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření a'chromatografii se získá 2-amino-5-isobutyl-4-(2 - [5(O-fehýl-N- (1 -methoxykarbonyl)ethyl ) fosfonamido] furanyl }thia- zdi (31·. 6). ve formě oleje. Elementární-- analýza· vypočtena pro Ο2λΗ?6Ν3Ο5Ρ3 : C: 54,42; H.: 5,65; N: 3,07, Nalezeno': C: 54,40;, H: 6,02; N: 8,87. '
Podle postupů popsaných výše se připraví - také; následující sloučeniny: '.- (31.7) . 2 - amino-5 - isobutyl-4 - {2 - .[5 - (O - f enylf osf onamido) ] fura- nyl} thiazol. Teplota tání 205 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C17H20N3O3PS + 0,3 ' H2O + 0,3 HC1 : C:· 51,86;/ H: 5,35; N: 10,67. Nalezeno: C: 51,58; H: 4,33; N: 11,08.
(31.8) 2-amino-5-isobutyl-4-{2 -[5 - (O-feny1-Nethoxykarbonylmethyl) fosfonamido]furanyl}thiazol. Elementární·analýza vypočtena pro C21H26N3OsPS : C: 54,42; H: 5,65; N: 3,07. Nalezeno: Č:' 54,78; H: 5,83; N: 8,67.
' '296 . . ;. .. ... .. ·..· *..*.
(31,9) 2-amino-5 -isobutyl-4 -{2 -[5-(0-fenyl-Nisobutyl)fosfon- amido] furanyl } thiazol . Teplota tání. 151- 152 °C.. Elementární, analýza vypočtena pro C21H28N3O3PS: C.: 58,18; H: 6,51; N: 9,69. Nalezeno: C: 58,12 ;· H : 6', 54 ; N: 9,59 . ’ 1 (31.18) 2-amino-5 -isobutyl-4-{2 - [5 -(0-fenyl-N-(1-(1-ethoxykar- bonyl-2-fenyl)ethyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. .· Elementární analýza . vypočtena pro C28H32N3OsPS: C: 60,75; H: 5,83; N: 7,5 9.' Nalezeno:. C: 60,35;. H : 5,77; N:. 7,37.
i'31.19) 2-amino-5-isobutyl-4 - {2- [5- (0-fenyl-N- (1- (1-ethoxykarbonyl-2-methyl)propyl)fosfonamido)]furanyl[thiazol.' Elementární . analýza vypočtena pro C23H30N3OsPS : C: 56,20; H: 6,1'5; N: ' 8,55. Nalezeno: C: 55,95; H: 5,80; N: 8,35.
(31.20) .. 2-amino-5-isobutyi-4-{2 - [5-, (0-fenyl-N- (1- (1,3-bis- (ethoxykarbonýl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární., .analýza vypočtena pro C26H34N3P7.PS + 0,2 CE,Cl·.: C:_. 54,20; · H: 5,97; N: '7,24. Nalezeno C :.54,06; H: 5,68; N: 7,05.
(31.21) ;2-amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (O- (3-chlórfenyl.) -N- (1- (1- methoxykarbonyl)ethyl) propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol.
Elementární analýza vypočtena pro C21H25N3O5PSC1 : C: 50,65; H: 5,06;' N :. 8,44. ' Nalezeno :. C : 50,56 ; H : 4,78; N : 8,56.
(31.22) 2-amino-5-isobutyl-4-{2-[5-(0-(4-chlorfenyl)-N-(1-(1me t hoxy kar bony 1) ethyl) fosf oňamido) ]. furanyl} thiazol . - Elementární analýza vypočtena pro C21H2sN3O5PSC1 + ' 1 ' HC1 + 0,2 H2O: C: 46,88; H: 4,95; N: 7,81. Nalezeno: C:'47,33; H: 4,71; N: 7,36.
(31.23 ) 2-amino-5-isobutyl-4- {2- [5- (0-fenyl-N- (1- (1-b.is (ethoxykarbonyl)methyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. . Elementární analýza vypočtena pro C24H30N3O7PŠ: C: 53,83; H: 5-, 65; N: 7,85. Nalezeno: C: 53,54 H: 5,63; N: 7,77
97 ' ·· ··· ·· ·· (31.24) 2-amino-5 -isobutyl-4 -{ 2 - [5- (0-fenyl-N-(Ί-morfolinyl) fosfonamido)]furanyl}thiazol,. Elementární analýza vypočtena pro C21H26N3O4PS : C: 56,37; H: 5,86; N: 9,39. Nalezeno: C: 56,36; H : 5,80; N: 9,2 0 . ' ' (31.25). 2mamino-5-isobutyl-4-{’2- [5- (O-fenyl-N- (1 - .(lbenzyloxy- karbonyl) ethyl) fosfonamido) ] furanyl}thiazol .·· Elementární ’ analýza vypočtena p.ro . C27H30N3OsPS : C: '60,10; H: 5,60; Ν’: 7,79.
Nalezeno: C : 5 9,80; H: 5,23 ; N: 7,53.
(31.32) 2-amino-5-isobutyl-4-{2- [5-(0-fenyl-N-benzyloxykarbó- . nylmethyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární' analýza vypočtena pro C26H28N3O5PS : C: .59,42; H: 5,37 ; N: . 8,00 . Nalezeno :· C: 59,60; H:·' 5,05; N: 7,91.
(31.36) · 2-amino-5 - isobutyl-4 - {2- [5- (0-.(4 -methyoxyf enýlj -Ň- (1- (Imethoxykarbonyl.) ethyl) fosfonamido).] furanyl} thiazol . Elementární . ana 1 ýza... vypočtena pro C22H28N3OsPS + . 0., 1- ,CHC13 + . 0.,1 · MeCN: C : 52,56 ; H : 5,62; N: .8,52. Nalezeno : C : 52,77.; H : 5,23 : N: 8', 87 . ’ (31.37) -2 - amino -5 - isobutyl - 4 - {2 -..[5-.(0- feny 1-N-2 -methoxykarbonyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C22H28N3OsPS + -0,6 H20: C: 54,11; H: 6,03 ; N:' 8,60 .. Nalezeno :C:53,86;H:.5,97;N:8,61. : ..· (•31.. 38) 2-amino-5-isobutyl-4-{2 - [5- (O-fenyl-N- (2- (lethoxykarbonyl)propyl)fosfonamido)]furanyl}thiazol. ' Elementární' analýza vypočtena pro C23H30N3O5PS: C: 56,20; H: 6,15;, N: 8,55. Nalezeno: C: -55,90; H: 6,29; N: 8,46.
Reakce, dichlorfosfonátu s 1-amino-3-propanolem v přítomnosti ) vhodné báze (například pyridinu, triethylaminu) se může také použít pro přípravu cyklických fósforamidátů jako proléčiv fosfonátů. Tímto způsobem se. připraví následující sloučeniny:
.„ .......... .... ....................... ..... - . .. · *. · β «· , .298 ' ·· ..... ·* · .(31.10) 2 -Methyl - 5-isobutyl-4 - {2 - [5 - (1 - feny 1 -1., 3 propyl) fosfonamido]furanyl}thiazol, minoritní isomer. Elementární analýza vypočtena pro C21H2SN2O3PS' +' 0,25 H20 + 0,1 HC1 : C: 59,40; H: - ' - ' !
6,08; N: 6,60. Nalezeno: C: 59,42; H: 5,72; N: 6,44., '(31.11) 2-Methyl-5-isobutyl-4-{2-[5- (1-fenyl-1,3propyl)fosfonamido]furanyl}thiazol, majoritní isomer. Elementární analýza ’ vypočtena pro . C21H2SN2O3PS + 0,2'5 H20 : C: 59,91; H: 6,11;,' N: 6,65 . Nalezeno: C: 60., 17; H: 5,81;· N: 6,,52 . · (31.12). 2-Ámino-5-iéobutyl-4-{2- [5- (1 -fenyl-1,3propyl) fosfon- amido],f uranyl} thiazol, majoritní isomer. Elementární analýza vypočtena· pro C20H24N3Ó3PS + 0,25 H2O + 0-,1 ,CH2C12: C: 55,27; H: 5,72; N: 9,57. Nalezeno: C: 55,03; ‘H: 5,42; N: 9,37.
(31.. 13) .2-Amino-5 - isobutyl - 4-{2- [5- (1 -fenyl-1,3-propyl) fosfonamidolfuranyl} thiazol, minoritní isomer. Elementární analýza vypočtena. ..pro C20H24N-3O3PS + 0,15 -CH2C12 : C: 56., 2.6; -H; . 5,69; ,N: 9,77 . ' Nalezeno : C: 56,36; H: 5,46;-N: 9,59..
(31.14) 2-A-mino-5-methylthio-4- {2 - [5- ( 1-fenyl-1,3propyl) fos-hl fonamidp] furanyl} thiazol,. méně polární isomer. . Elementární analýza vypočtena pro C17H18N3O3PS2 +. Ό , 4 HC1 : C:, 4 8,38; H: 4,39; N: 9,96. Nalezeno : .-C : 4 8,47 ; H :. 4,2 1; N:’9,96.
(31.15) 2-A-mino-5-methyl thio-4 - {2 - [5 - (1 - f enyl -1,3 - propyD fosfonamido]furanyl}thiazol, méně polární isomer. Elementární analýza vypočtena pro C17H13N3O3.PS2: .C-: 50,11; Η:·4,45; N: 10,31. ' Nalezeno: C: 49,84; H: 4,19; N: 10,13. . . <' / · . ' (31.16) 2-Amino-5-methylthio-4 - {2- [5- (N-methyl - 1 - f enyl -1 ·, 3- propyl)fosfonamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtena pro C18H20N3O3PS2 + 0,25 HC1 : C: 50,21; H: 4,74; N: 9,76. Nalezeno: C: 50,31; H: 4,46; N: 9,79.
(31.17) '2-Amino- 5-methylthio-4 -{2 -[5-(1-fenyl-1,3-propyl)-Nacetýlfosfonamido]furanyl}thiazol.. Elementární analýza ..vypočtena pro C22H26N3O4PS + 1,25 H20: C: 54,8.2; -H: 5,96; N: 8,72. Nalezeno: C: 55,09; H: 5,99; N:’ 8,39.
(31.26) 2-amino-5-isobutyl-4-{2 - [5-(1-oxo-1-fosfa-2-oxa-7-aza- '3,4-benocykloheptan-l-yl)]furanyl}thiazol, majoritní isomer.
Teplota tání 233 -' 234 °C. Elementární . analýza vypočtena pro C21H24N3O5PS + 0,2 CHC13 : C:.52,46; H: 5,03; N: 8,66. Nalezeno C: 52,08; H: 4,65; N: 8,53.
(31.27) 2-amino-5-isobutyl-4-{2- [5- (1-oxo-1-fosfa-2-oxa-7-aža-
3,4-benocykloheptan-l-yl)]furanyl}thiazol, . minoritní . isomer: MS vypočteno pro C21H24N3O5PS + H: 462, nalezeno 462.. .» ·* (31.34) . 2 - amino-5-isobutyl-4- {2 - [5- (3 - (3 ,>5-di chlor fenyl) -1,3- propyl)fósfonamido]furanyl}thiazol. Elementární analýza vypočtená pro C20H22N3O3PSCl2: C: 49,39; H: 4,56; Ν': 8,64 . Nalezeno: C : 4 9,04 ; H: 4,51; N: 8,3.7 .
-,/.(31.35) 2 - amino - 5 - isobutyl -4 - {2 - [5 - (4,5 - benzo -1 - oxo -1 - fósf a-..2.- oxa-6-aza) cyk.lohexan-1-yl] furanyl} thiazol. (Elementární analýza vypočtena pro C13H20N3O3PS + 0,7 H20 : C; 53,78; -Η: 5,37; N:
. 10,45. Nalezeno C:' 53,63; H: 5,13,; N: 10,36. ' ; ·
Příklad 32
Příprava 5 -[2 -(5-fosfono)furanyl]tetrazolu
Krok A' ' ' ' .
Ke směsi 1 mmol tetrazolu a 1,5 mmol uhličitanu draselného v 1 ml dimethylformamidu,. ochlazené na .0 °C, se přidá 1,2 mmol benzylchlorme.thyletheru a získaná směs se míchá 3 0 minut při 0 °C a potom 16 hodin- při teplotě místnosti. Směs se zředí.vo' — -- 3.00 ’ ..... - -- :: =: =:
dou a etherem. Po extrakci a chromatografii se získá 2-benzyloxymethyltetrazol. ve formě bezbarvého olejé.
Krok B.· . ' ’· ’ . .
K roztoku 1 mmol 2-benzyloxymethyltetrazolu' a. Ž mmol TMEDA ve ml diethyletheru se při -7.8 °C přidá 1 mmol n-BuLi v. hexanu. Tato · směs .se nechá míchat 5- minut při. -78 °C a potom se.přidá k předem ochlazenému (-78 °C), roztoku 1 mmol. (n-Bu)3SnCl ve 2 ml diethyletheru. Po 30 minutách .míchání při·* -78 °C se směs1’ zředí vodou a dieth.yieth.erem. Po. extrakci a chromatografi.i 'se získá 2-benzyloxymethyl-5-(tributylstánnyl)tetrazol ve 'formě bezbarvého oleje.
Krok C
Směs 1 mmol 5-jod-2-diethylfosfonofuranu, , 1,05 mmol 2-benzyíoxymethyl-5-.(tributylstarinyl) tetrazolu, 0,03 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 0,07 mmoi jodidu měďného v 3 ml toluenu se 20 hodin zahřívá k varu pod' zpětným chladičem na 110'°C. Po odpaření a chromatografii se. získá 2-benzylpxymethyl-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazolve formě' oleje.
Krok D ' .
Směs 1 mmol 2-benzyloxymethyl-5 -[2-(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazolu a' í ml 6’M . kyseliny chlorovodíkové 'v 10 ml· ethanolu'. se 20 hodin zahřívá na 70. °C- a potom se rozpouštědlo odpaří,· pH se upraví na bazocké pomocí 1N roztoku hydroxidu sodného a. extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva..se okyselí a extrahuje. se' ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt .se odpaří a získá se 5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl] tetrazol ve formě pevné látky, která- se reaguje podle postupu popsaného v kroku C příkladu 3 a získá se 5 - [2 -(5-fosfono)furanyl]tetrazolu (32.1) ve formě pevné látky: teplota tání 186-18'8 °C. Elementární analýη i za vypočtena pro CSHSN4O4P + 1/5 H20: C, 24,70; H, 3,32; N, 23,05. Nalezeno: C, 24,57; H, 2,57;N: 23,05.
Krok E
Krok 1
Směs 1 mmol. 5,-[2-(5-diethylfosfono) furanyl] tetražolu, 2 mmol . 1 -jod-2-methylpropa.nu a 2 mmol práškového ihličitanu draselného v 5 ml dimethylformamidu se míchá 48 hodin při 80 °C a potom se zředí dichlormethanem a vodou a vrstvy se oddělí. Dichlormethanová vrstva se odpaří a spojí' ses' produktem následuj íčího kroku a čistí se pomocí chromatografie,'
Krok 2
Vodná vrstva z kroku 1 se okyselí . a extrahuje, se ethylacetátem. Tento extrakt se. odpaří a zbytek sé zahřívá na' 8 0 °C v 2ml ‘ SOC12 3 hodiny a potom. . se. rozpouštědlo, odpaří . Zbytek, se rozpustí v 5.· ml- dichlormethanu a přidá se 0,.3 ml ' ttiethylam'inu a 0,5 ml ethanolu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se směs zředí dichlormethanem a vodou. Tento organický extrakt se . spojí s produktem kroku 1 a chromatograficky se čistí za získání 1-isobutyl-5- [2- (5-diethylfosfono) furanyl] tetrazol-u a 2-isobutyl-5 -,[2- (5-diethylfosfono) furanyl]tetražolu, kdy obě tyto látky jsou ve formě oleje. *
Krok 3
I-Isobutyl;5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl(tetrazol. se reaguje podle postupu popsaného v kroku C p*říkladu 3 a získá, se 1-isobutyl-5 -[2-(5-fosfono)furanyl]tetrazol (32.2) ve formě pevné látky: teplota tání 200-20,2 °C. Elementární analýza vypočtena pro C9H13N4O4P: C: 39,71; H: 4,81/ N: 20,58. Nalezeno: C: 39,64; H: 4,63; N: 20,21.
302
Krok F
Směs 1 mmol 2-isóbutyl-5 -[2 -(5-diethylfosfono)furanyl]tetrazolu a 10 mmol TMSBr v 10 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě-místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek.se rozpustí ve směsi. 10:1 ácetonitrilu a vody, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se sráží z acetonu.přidáním 2 mmol dicyklohexylaminu a získá se N,N-dicyklohexylamoniová sůl 2-isóbutyl-5 Í2-(5-fosfono)furanyl]tetrazolu.
(32.3) jako pevná látka: teplota tání 226-228 °C.- Elementární analýza vypočtena pro C9H13N4O4P +'C12H23N: C: 55,62 ; ' H :. 8., 00 ; N: 15,44. Nalezeno: Cr 55,55; H: 8,03; Ν’: 15,07.
Příklad 33
Velmi výhodná syntéza různých, heteroaromatíckých ' sloučeniny substituovaných 2- (5-fosfono).furanylovou 'skupinou
Krok A ' ' · Podobným způsobem, jako j.e popsáno v kroku. B . příkladu 15 se připraví různé heteroaromatické sloučeniny substituované 2-(5diethylfosfono)furanylovou skupinou a některé tyto sloučeniny se -použijí pro vysoce účinnou syntézu sloučenin uvedených v tabulce 33.1 a tabulce 3-3.2.
Krok ;B .
Směs 0,01 mmol 2-chlor-6 -[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu a 0,1 ml TMSBr v 0,5 ml dichlormethanu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří a zředí se 0,5 ml směsi acetonitrilu a vody 9:1. Po odpaření se získá 2-chlor-6-[2-(5fosfono)furnayl]pyridin.
03
Krok C
Směs 0,01 mmol 2-chlor-6-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyridinu a 0,4 ml čerstvě připraveného 0,25M roztoku propoxidu sodného . v propanolu se nechá- 14 hodin stát, při 85 °C.· Reakční směs se odpaří a zbytek se reaguje podle postupu popsaného v kroku B' příkladu. 33 a získá se 2-propyloxy-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin .
í ' ..····
Krok D - , . r ·
Směs 0,01 'mmol 2-chlor-6- [2-'('5-diethylfosfono) furanyl].pyridinu a 0,. 2 ml.1-methylpiperazinu v 0,2 ml- ethylenglykolu se zahřívá 24 hodin na 145 °C. Směs se dále zředí 0,5 ml acetonitrilu a 0,1 ml vody a přidá se 150 mg formiátové pryskyřice Dowex 12,. 100. Po 30 .minutách míchání se tato směs filtruje a pryskyřice se promývá dimethyl formamidem'. (210 minut) , acetonitrilem (210 -minut) . a . potom směsí acetonitrilu · a' - vody. ;-91 (110 minut) .
Nakonec se pryskyřice míchá se směsí kyseliny trifluoroctové a vody 30 minut, filtruje se a . filtrát se · odpaří .· Získaný zbytek se reaguje podle postupu popsaného v.'kroku B a získá se 2-[l(4-methyl)piperazinyl]-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin.
Krok E
Směs 0,01 mmol 3--chlor-5 - [2-(5-diethylfosfono) furanyl ] pyrazi 'nu, 0,04 mmol- 5-tributylstannylthiófenu, 0,001 mmol Pd(PPh3)4 a 0,002 mmol jodidu mědného v.0,5 ml dioxanu se 16 hodin zahřívá na 85 °C a potom se rozpouštědlo odpaří. Získaný zbytek a' 0,1 ml TMSBr v 0,5 . ml dichlormethanu se míchá 16 hodin při teplotě, místnosti a potom se odpaří a zředí 0,5 ml směsi acetonitrilu a vody 9:1. K tomuto roztoku se přidá. 150 ml formiátové pryskyřice Dowex 12-100 a po 30 minutách míchání se směs filtruje a pryskyřice se promývá dimethylformamidem (210 mi-'nut), acetonitrilem (210 minut) a potom směsí acetonitrilu a vody 9:1 (110 minut). Nakonec se pryskyřice míchá 30 minut se směsí kyseliny, trifluoroctové a vody 9:1, filtruje se á filtrát se odpaří a získá se 3-t(2-thienyl)-5- [2 -(5fosfono) furanyl jpyrazin. · ' Krok F
Směs 0,01 mmol 3-chlor-5-[2-(5-diethylfosfono)furanyl]pyrazinu, 0,04 mmol 1-hexinu, 0,1. mmol diisopropylethylaminu, 0,001 mmol Pd(PPh3)4.a 0,002 mmol jodidu měďného v 0,5. ml dioxanu se 16 hodin zahřívá na 85''°C a potom sé rozpouštědlo odpaří. Získaný zbytek se reaguje podle postupu popsaného v kroku Ba l · získá se 3-(1-héxin-l-yl)-5-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin.
Příprava karboxymethylfosfonátové pryskyřice
Krok G ' · . . ’ . í ’
Roztok >30,9 mmol .trimethylfosfonoacetátu, 10.,4 mmol 2-(trimethylsilyl) ethanolu a 3,1 mmol DMAP v 25 ml toluenu se V dusíkové atmosféře zahřívá 46 hodin k varu pod zpětným . chladičem. Po ochlazení se roztok zředí ethylacé,tátem a promyje se 1N. roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou.Organický roztok se suší nad síranem.sodným a odpaří se ve vakuu a získá se olej. Zbytek se reaguje s 10,.4 mmol jodidu l.ithného v'30 ml 2butanonu.a zahřívá se pod dusíkem k varu pod zpětným chladičem přes noc. Roztok sé zředí ethylacetátem, promyje se 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, suší se. nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se SEM chráněný karboxymonomethylfosfonát ve formě bezbarvého oleje.
0b
Krok Η
2,35 mmol Hydroxymethylpolystyreriu se připraví pro. kondenzaci smísením s- 40 njl tetrahydrofuranu, 20 minut se mírně prótřepá' vá a potom <se odstraní ' přebytek rozpouštědla pomocí kanyly.
Tento· postup Se zopakuje třikrát. Nabobtnalá' pryskyřice' se potom suspenduje v 4 0 ml. tetrahydrof uranu ' a' 21,2 ml DTPEA. K této směsi se pomocí kanyly přidá roztok 7,1 mmol SEM chráněného
·.. karboxymonomethylfosf onátu - (připraveného v kroku G) 7,1 mmol DIAD a 7,1 mmol tris (4-chloreenyl) fosfinu v. 15 ml tetrahydrofuranu, který se před přidáním 15 minut .míchal) Po protřepávání směsi' přes: noc; pod dusíkem se pryskyřice, filtruje, promyje se třikrát 40 ml tetrahydrof uranu, třikrát .40 ' .ml. dimethyl formami du a znovu třikrát 40 ml tetrahydrofuranu a suší se ve vakuu a .získá se 3,8 g kondenzované fosfonátové pryskyřice.
Krok Ί . . '
K 2,41 g kondenzované fosfonátové pryskyřice ve 100- ml tetrahydrof uranu se přidá 12 ml 1M roztoku TBÁF v tetrahydrof uranu. Směs se třepe přes noc,, filtruje se a pryskyřice ' se promyje.. třikrát 40 ml .tetrahydrofuranu a získá sé požadovaná karboxymethylfosfonátová pryskyřice ve formě tetrabutylamoniové soli..
Kondenzace karboxymethylfosfonátové pryskyřice k heteroaromatickému aminu
Krok J . . ... * .
V 2ml jamce se smísí 0,14 mmol·' heteroaromatického aminu, 0,014 mmol pryskyřice, 0,14 mmol PyBOP a 0,36 mmol TEA v 1,45 ml dimethylformamidu a třepe se 48 hodin při. teplotě místnosti. Zreagovaná pryskyřice se filtruje, promyje se třikrát dimethyl formami dem a třikrát dichlormethanem. Izolovaná pryskyřice se'.suspenduje v 900 ml dichlormethanu, smísí se s 100 ml. TMSBr ’ 306 ’ ·· ··· a míchá se 6 hodin·. Směs se filtruje, pryskyřice se promyj e 500 ml bezvodého dichlormethanu.a filtrát se odpaří ve vakuu.
K izolovanému zbytku se přidá 300 ml roztoku acetonitrilú a vody 9:1. Po 30. minutách třepání se' rozpouštědlo odstraní a získá se požadovaný [ {N- (fosfono)acetyl) amino}substituovaný heteróaromatický analog..- Sloučeniny 3.3.97 - 33.11.9 a 33.146 33.164 se: syntetizují podle, tohoto postupu a j sou uvedeny v tabulkách 33.1 a 33.2. ' '
Příprava aminomethylfosfonátové .pryskyřice
Krok K ' ’' ' '
K roztoku· 37 mmol dimethylftalimidomethylfosfonátu v 150 ml 2butanonu se přidá- 38.,9 mmol jodidu lithného. Po zahřívání k varu přes noc v dusíkové atmosféře .se roztok zředí éthylacetátem, promyj e sé 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové , ’suší se ) nad-síranem.horečnatým a odpaří se .ve vakuu,a získá, se.monomethy 1 ftalimidomethylfosfonat ve, formě bílé, pevné látky.
Krok L.' .
Jak je popsáno v kroku H výše, monomethylftalimidomethylfosfo-. nat se kondenzuje s hydroxymethylpolystyrenem a získá, se fta,limidomethylfosfonátmonomethylester kondenzovaný k polystyrenu.
Krok ’M
K 6,8 mmol ,f talimidomethylfosfonátmonomet.hylesteru kondenzovaného k polystyrenu v 7 ml dimethylformamidu se přidají 3 ml bezvodého hydrazinu. Po 24 hodinách třepání při·teplotě místnosti se pryskyřice filtruje, promyje se' třikrát 10 ml -dimethyl f ormamidu., trikrát 10 ml dichlormethanu a potom se suší ve vakuu a získá se 832 mg požadovaného aminomethylfosfonátmonomethýlesteru kondenzovaného s pryskyřicí.
---------- 2 07 ·· ' ··* ·· ··’ --··
Kondenzace různých'.heteroaromat ických karboxylových kyselin k aminomethylfosfonátmonomethylesteru kondenzovanému s pryskyřicí
Krok N
V. 2ml jamce se. smísí 0,2 mmol heteroaromatické. karboxylové kyseliny, 0,02 mmol pryskyřice, 0,2 mmol EDC a 0,2 mmol HOBT v 0,5ml dimethylformamidu á směs se třepe 24 hodin při teplotě místnosti. .Zreagovaná pryskyřice se filtruje, promyje se třikrát dimethylformamidem á třikrát' dichlormethanem. Izolovaná pryskyřice se suspenduje v 500 ml dichlormethanu, smísí ' se s 50 ml TMSBr a. míchá se' 6 hodin. Směs se filtruje, pryskyřice se promyje 500 ml bezvodého dichlormethanu a filtrát se odpaří ve vakuu. K izolované pryskyřici।se přidá 300. ml roztoku acetonitrilu a vody 9:1. Po 30 minutách třepání se rozpouštědla odpaří a ..získá se požadovaný (N-fosfonomethyl) karbamoylovou skupinou substituovaný heteroaromatický? ' analog'. Sloučeniny 33.120 až 33.145' se připraví podle tohoto postupu a jsou uvedeny v tabulce 33.2.
Následující sloučeniny se připraví podle některých nebo všech postupů, popsaných výše. Tyto . sloučeniny j sou charakterizovány pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (jak je -popsáno níže) a hmotové -spektroskopie (APGI negativní ion), a tyto charakterizující údaje jsou uvedeny v tabulkách 33.1 a 33.2.
Vysokotlaká kapalinová :chromatografie . (HPLC) se provádí za použití' YMC ODS-Aq, Aq-303-5, 250 4,6 mm ID, S-5 μιτι, 120 A kolony s UV detektorem nastaveným na 280 nm.
HPLC eluční program: průtok 1,5 ml/min
308
Čas (minuty) . %. acetonitrilu (A) %
0 10 90
7,5 90 10
12,4 90 10
12,5 10 ,90
15 10 90
pufrua (B) pufr = 95:5:0,1 yoda : methanol : kyselina octová
Tabulka 33.1
A O II J>—X-P(CH). . Γ . ‘
Př. č. I A B X Y’ HPLC R.č. (min.) . M-l nal.
33.146 H Br . NHC(O)CH2 s 6.58 299/301
33.147 H Ph NHC(O)CH2· . s 6.57 - 297
33.148 Ph H NHC(O)CH2 S' 6.06 297
33.149. Ph .. Et NHC(O)CH2 0 309
33.150 H ' H . NHC(O)CH2 s . 4.22 221
33.151 adamantyl Me NHC(O)CH2 s 6.59 369
33.152 Bu-t Br NHC(O)CH2 s 6.62 355/357
33.153' H Ph(-4-Br) NHC(O)CH2 s 6.62 375/377
í ‘ « ? .i >-χ-ρρΛ.
Př. č. A* B· · x Y- HPLC R.Č. (min.) M-l nal.
33.154 H H NHČ(O)CH2 0 6.68 205
33.155 nula. NH2 NHC(O)CH2 0 6.6 ' 221 .
33.156 ' NHMe nula NHC(O)CH2 s 3.82 251· ··
33.157 Me H NHC(O)CH2 NH.
33.158 H ' H NHC(O)CH2 NH. Ί
33.159 OH H ' NHC(O)CH2 NH'
33.160 Bu-t H NHC(O)CH2 O 6.62 'i 261
33.161 nula 3-pyridyl NHC(O)CH2 O I 6.58 283
33.162 CH2Ph(2,6-dichloi) nula NHC(O)CH2 O 1
34.163 - Br · nula . furan-2,5-diyi ΝΉ 4.46 i 292/294
34.164 Br nula furan-2,5-diyl S - 5.96' 1 309/311
. 1
* když A nebo B je nula, potom odpovídající G je N. ,|
...... --309
Tabulka 33.2
0
Př. č. A’ v. , B* X i . D- E· ' HPLC R.č. (min.) M-l nal.
33.1 NH2 Cl furan-2,5-diyi Me , nula 11.06 288
33.2 H ' . QC(O)(Ph-2,6dichlorj furan-2,5-diyl H H 3.99 413
33.3 OMe . H furan-2.5-diyl CH2OH H 8.34 284
33.4 OMe H furan-2,5'diyl C(O)ŇH2 H 8123 297
’ ' 33.5 ' . OMe H furan-2.5-diyi CO2H ' H 9.54 298
33.6 OH H furan-2,5-diyl CF3 C(O)NH2 1 3191 351 ’
33.7 OMe H furan-2,5-diyl CF3 C(O)NH2 9.14 3.65
,33.8 nula H furan-2,5-diyl H OMe 9.72 . 255
33.9 nula H ·. furan-2,5-diyl H OH 4.52 • 241
33.10 OH H ·· furan-2.5-diyl Me nula 3.79 255
33.11 OMe H furan-2,5-diyl Me nula 6.44 269
33.12 NH2 nula furan-2.5-diyl OH Η 3.96 256
• 33.13 ΝΉ2 nula furan-2.5-dtyl OMe Η · 8.02 270
33.14 H OMe furan-2.5-diyi nula Η 7.22 255
. 33.15 H OH , furan-2.5-divl nula Η 4.82 241
33.16 OMe H niran-2,5-diyl nula Η . 7.48 255
. 33.17 OEt ' . H íuran-2,5-diyr H ' Ή 9.72 268
33.18 OEt H furan-2,5-diyl CH2OH Ή 5.26 298
33.19 . nula . H ! furan-2,5-divl . Me OEt: 7.80 .283
33.20 nula H furan-2,5-diyl Me OH. 3.80 255
33.21 OH H furan-2.5-diyl Me nula 3.77 255
33.22 OEt H furan-2.5-diyl Me ι nula . 7.33 283
33/23 , NH2 ' nula y/ íuran-2,5-diyl OH .Η 3.94 . 256
33.24 NH2 nula furan-2.5-diyl OEt Η 5.66 284
33.25 NH2 ' H, furan-2,5-diyl OEt nul$ 5.90 .284
3-3.26 NH2 H furaň-2.5-diyl OH ι nula 3.78 256
33.27 H . OEt furan-2.5-diyl nula ‘ Η 9.74' 269
33.28 H OH furan-2,5-diyl nula Η 4.81 241
33)29 OEt H furan-2,5rdiyl null ' Η 9.78 269
33.30 • Br H furan-2.5-diýl H ΝΟ2 7.78 347 /.
33.31 Cl H furan-2.5-diyl H ' C(O)OEt 9.69 : 330
33.32 Br H furan-2,5Tdiyl H C(O)OEt 9.69 374/37 6
33.33 Cl .Ή furan-2,5-diyl Me ,C(O)NH2 . 3.72 . -315
33.34. Cl CF3 furan-2.5-d:yl H CF3 9.04 394
33.35 Cl H furan-2,5-diyl NH2 Η 4.89 .273
33.36 Cl H · furan-2,5-diyl CN Η 7.93 283
33.37 Cl H furan-2,5-diyl CH2OH Η 5.38 288
3338 Cl 1 H furan-2,5-diyl C(O)NH2 ' Η. 5.57 301
33.39 Cl í H furan-2,5-diyl C(O)OEt Η 8.54 330
33.40 Cl 1 -triazinyl(3-amino 5-methylthio) furan-2,5-diyl) H Η 8.91 398
33.41 Cl I . H furan-2.5-diyl Me CN 8.22 297
33.42 Cl i H · furan72.5-diyl CF3 ΝΗ2 8.60 341
33.43 Cl 1 H furan-2.5-diyl CF3 CN 8.66 351
33.44 nula CH3 furan-2,5-diyl Me Br 9.25 331/33 3
. 33.45 1 nula 1 CH3 [ furan-2.5-diyl Me C! 9.25 287
33.46 Br CH3 furan-2,5-diyl H nula 5.62 317/31 9
Tabulka 33.2
- 33.47 Br. 0Γ / furan-2,5-diyi H ’ . nula 3.54 381/38 3/385
33.48 Br H furan-2,5-diyl Me nula 5.55 317/ 319
33.4.9. H . ΝΉ2 furan-2,5-diyl Br , , nula 4.78 318/ 320
33.50 ' Br . Cl furan-2,5-diyl Br . nula 3.33 4177 • 419
33.51 S.Me . Ph fura.n-2,5-diyI Br nula 9.26 425 / 427 .
' 33.52 NH2.· H . furan-2,5-diyl Br nula 4.87 318/ 320
. 33.53 NH2 H furan-2,5-diyl ' OH nula 3.70 256
33.54 Br ' H ‘ ' furan-2,5-diyl . Br nula . 9.64 381/38 3/385
33.« Ί Br ... . H furan-2,5-diyl Cl nula 9.64 337/33 9
33.56 Η V . Br. furan-2,5-diyl nula H ' 5.08 303 / 305
33.57 ‘ NH2 Cl furan-2,5-diyi nula C(O)OMe 3.34 332-
33.58 OPrn H furan-2,5-diy! Me nula 8.14 297
33.59 i H OPr-n fúran-2.5-diyl nula . H .8.45 283
33.60 H O(CH2)2OEt furan-2,5-diyi null .· H · ' 7.82 313
33.61 1 ΝΉ2 . nula furan-2.5-diyl OH H 3.97 256
33.62 | ΝΉ2 nula furan-2,5-diyr OPr-n H 7.84 298
33.63 1 OPr-n . H furan-2.5-diýl CH2OH ~ .' H' 4.36 312
33.64 | OBu-n · . . ... H . furan-2.5-diyl· CH2OH H 8.58 326
33.65 I O(CH2)2OEt H furan-2,5-diyl CH2OH . H 4.13 342 .
33.66 | NH2 I H furan-2,5-idiyl OPr-n nula 7.96 . 298
33.67 I. , NH2 | . H furan-2,5-diyl • OBu-n nula 3.86 312
- 33.68 1 Η I OBu-i . - furan-2.5-diyl nula H 8.80 297
33.69 1 . H I O(CH2)2OEt furan-2,5-diyl nula H ' 7.14 299
33.70 Η 1 O(CH2)2NMe2 furan-2,5-diyl nula . H 4.57 312
33.71. NH2 I . nula furan-2,5-diyl OBu-i H 8.06 . 312
33.72 ! NH2 1 ' nula furan-2,5-diyl IO(CH2)2OMel H 4.84 314'
33.73 ! NH2 I H - 1 furan-2.5-diyl OBu-i nula 8.70 312.
33.74 Br [ H furan-2,5-diyl C(O)NH2 H .7.68 346/34 8
33.75 NH2 1 nula furan-2,5-diyl Cl H 4.77 274
33.76 INH(CH2)2OHI H· furan-2.5rdivl Me nula 4.56 298
3.3.77 Η 1 NH(CH2)2OH furan-2,5-diyl nula . H 4.55 284
33.78 NH2 1 nula furan-2,5-diyi I NH(CH2)2OH 1 H 4.58 .299
33.79 ÍNH(CH2)2OHI H furan-2.5-diyl NH2 nula 4.58 299
33.80 INH(CH2)2OHÍ· H . furan-2,5-diyl CH2OH H 4.44 313
33.81 NH2 ' H furan-2,5-diyl 1 NH(CH2)2OH 1 nula . 4.33 1. 299
33.82 NHCH2,CH(OH)Me H 'furan-2,5-diyl CH3 nula 4.65 312
3.3.83 NH2 J nula furan-2,5-diyl NHCH2CH(OH)Mc H 4.63 313
33.84 NHCH2CH(OH)Me H furan-2,5-diyl > NH2 nula 4.63. 313
3355 NHCH2CH(OH)Me H. furan-2,5-diyl CH2OH H 4.52 327
33.86 | NH2 H furan-2,5-diyl NHCH2CH(OH)Me nula 4.65 313
33.87 INH(CH2)3OHI H 1 furan-2,5-diyl 1 Me nula 4.62 1 312
33.88 1 NH2 | nula i furan-2.5-diyl INH(CH2)3OH| H 4.48 1 313
33.89 INHÍCH213OHI H 1 furan-2.5-divl i NH2 I nula Γ 4.48 1 313
”311
Tabulka 3 3.2'
Př. č. A* B· „ X D* J E- hplc; R.č. (min.)' M-l nal.
33.90 NH2 NH(CH2)3OH furan-2,5-diyl . nula C(O)NH(CH213OH 4.76 414
.33.91 H 4-morfolinyl; furan-2.5-diyl inula Ή 6.46 310
33.92 4-morfolinyJ H - furan-2,5-diyl Me . nula 6.53 ' 324
33.93 NH2 . nula furan-2.5-diyl 4-morfolinyl ' Η 6.15 325
33.94 4-morfolinyl H furan-2,5-diyl NH2 . nula 4.84 325
33.95 NH2 . 4-morfolinyl furan-2,5-diyl pula C(O)(4morfolinyl) 7.47 438 •
33.96 NH2 H' furan-2.5-diyl I 4-morfolinyl . nul! 5.30 325
33.97. .· Me H NHC(O)CH2 H H 6.58 229
33.98' H Me NHC(O)CH2 H H 6.60 229
33.99 / NH2 H NHC(O)CH2 H Cl 6.63 264
33.100 NH2 Cl NHC(O)CH2 H H 6.63 264
33.101 H OH NHC(O)CH2 H H 6.54 231
33.102 Me H NHC(O)CH2 Me H 6.59 243
'33.103 H, • H NHC(O)CH2 H Cl 7.02 249
. 33.104 .. H . H NHC(O)CH2 H Br 8.01 293/29 5
33.105 Me Ή NHC(O)CH2 H Br 6.64 307/30 9
. 33.106 ' H H NHC(O)CH2 H ' H ' 6.72 215
. 33.107 H ' H NHC(O)CH2 H Me 6.54 229
33.108 H H NHC(O)CH2 . Me H 6.53 229
33.109 Me Cl NHC(O)CH2 Me nula 3.93 279
. .33.110 Cl H.·. NHC(O)CH2 nula H 4.20 251
! 33.111 H Br NHC(O)CH2 H' Me 6.44 307/30 9 ,
33.112 NH2 H, NHC(O)CH2 NH(Ph-4-Br) nula \.42 401/40 3
33.113 ΝΉ2 Bn NHC(O)CH2 H t Bn 6.49 410
33.114 H H NHC(O)CH2 Et H 6.57 243
33.115 Me Er NHC(O)CH2 H H 6.54 257
33.116 Me . H ' NHC(O)CH2 . H • 'Br 6.55 307/30 9
33.117 Η Br NHC(O)CH2 H -Me 6.51 307/30 9
33.118 Η Me NHC(O)CH2 H Br 6.52 307/30 9
33.119 Me Br NHC(O)CH2 H . B, 6.19 385/38 7/389
33.120 Η H C(O)NHCH2 H H 3.74 215
33.121 Me H C(O)NHCH2 H H . 229
33.122 OH H C(O)NHCH2 . H H 3.72 231
33.123 Br H C(O)NHCH2 H H. ·' 5.02 293/29 5
33.124 C1 H , C(O)NHCH2 H. H 4.60 249/25 1,
33.125 H H C(O)NHCH2 Cl H 5.! 8 249/25 .1
33.126 H Br C(O)NHCH2 OH H 3.60 310/31 2
33.127 H H C(O)NHCH2 nula H 3.70 216
312
Tabulka 33.2
33.128 H H C(O)NHCH2 ŇO2 H 5.00 260
..33.129 . H ; H C(O)N’HCH2 H Bu-n 8.35 271
33.130 H OPr-n C(O)NHCH2 . H ' H . 7.46 273
33.131 . Cl ' Cl C(O)NHCH2 H H 4.23 283/28 5/287
33.132 · Cl CF3 C(O)NHCH2 » H ’ 8.05 3.17/31 9
33.133 H • Cl C(O)NHCH2 H CF3 6.49 317/3.1 9
33.134 H ' Cl C(O)NHCH2 Cl Cl 720 318/32 0/322
33.135 H . C(O)Ph C(O)NHCH2 H H 7.00 319
. 33.136 rí OEt ,'C(O)NHCH2 H ‘ CF3 · 6.65 327
33.137 . SMe Cl. C(O)NHCH2 H nula 5,8.2 296/29 8
33.138 ' SMe Br C(O)NHCH2 H nula 5.40 340/34 .2
Příklad číslo A* B* X . D· ..E· - HPLC R.Č. (min.) M-l nal...
33.139 H O(Ph-3-CF3) C(O)NHCH2 null H 376
33.140 H H . . C(O)NHCH2 nula . Me 3.75 230
33.141 H Me C(O)NHCH2 H H · 4.96 229
33.142, Cl Cl'.' ' C(O)NHCH2 : Cl Cl 9.18 351/35 3 /355/35 7
33.143 H F C(O)NHCH2 OH nula 250
33.144 Me F C(O)NHCH2 OH nula 264
33445 OH . F C(O)NHCH2 OH nula 3.93 266 .
' '
• když A, B, D nebo E je nula, potom odpovídající G'je N..
Oddíl 2 i - '
Syntéza sloučenin vzorce X
Příklad 34
Příprava 2-amino-4 -f os.f.onomethyloxy-6-brombenzothiazolu
Krok A' • . .τ'
Roztok -5 mmol chloridu hliného. v 10 ml ethanthiolu se ochladí na 0 °C.a reaguj e se s 1 mmol 2-amino-4-methoxybenzoth.ia.zolu . Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 až. 5 °C. Po odpaření a extrakci se získá 2-amino-4-hydroxybenzothiazol ve formě bílé, pevné látky.
' Krok B ·' ' ' , ' ‘F
Směs 1 mmol 2-amino-4-hydroxybenzothiazolu a 1,3 mmol hydridu sodného v 5 mí dimethylformamidu se. míchá 10 minut při 0 °C a potom se reaguje s 1,2 mmol- diethylfosfonomethyltrifluormethylsulfonátu. Po- 8 hodinách, míchání při teplotě místnosti se reakční: směs extrahuje a .chromatografioky čistí a získá se. 2amino-4-diethylfosfonomethyloxybenzothiazol ve. formě oleje.
Krok C
Roztok 1 mmol 2-amino-'4- (diethylfósfonomethyloxy) benzothiazolu v 6 ml kyseliny octové se ochladí na 10 °C a reaguje se s 1,5 mmol bromu ve 2 ml kyseliny octové.' Po 5 minutách se reakční směs mícha 2,5 hodiny při teplotě místnosti . Žlutá sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem a získá.se 2-ammo4-diethylfosfonomethyloxy-6-brombénzothiazol.
1 - -··- - - ; '314 .. ..
Krok D
Roztok 1 mmol '2-amino-4-diethylfosfonomethyloxý-6brombenzothiazolu v . 4 ml dichlormethanu se při 0. °C. reaguje, s 10 mmol' TMSBr. Po 8 hodinách míchání při teplotě.místnosti se reakční směs odpaří.do,sucha a zbytek se převede do 5 ml vody. Získaná sraženina'se odfiltruje a promyje se vodou a získá se 2-amino4-fosfonomethyloxy-6-brombenzothiazol (34.1) ve formě -bílé, pevné látky. Teplota tání > 220 °C .(rozklad) . Elementární analýza vypočtena, pro C8H8N2O4PSBr: C:28,34; H:2,38; N:8,26. Nalezeno:. C:28,32; H:2,24; N:8,06. ’ \
Podobně se podle postupů popsaných výše připraví následující sloučeniny:
(34.2) 2-Amino-4-fpsfonomethyloxybenzothiozol, Teplota tání > .2 5 0 °C. Elementární analýza vypočtena -pro C8H9N2O4PS + 0,4 H20: C:35,93; H : 3,69; N:10,48. Nalezeno: C:35,90; H: 3., 37 ; ,N: 10,3 7 .
Příklad 35 . . - Příprava 2-amino-4 -fosfonomethyloxy-6-brom-7-chlprbenzothiazolu . . ' '..Z--' ’
Krok A .·;·. :
Roztok 1 mmol 1-(2-methoxy-5-chlorfenyl)- 2-thiomočoviny v 10 ml chloroformu se ochladí na 10 °C a reaguje se, s 2,2 mmol bromu v 10 ml -.chloroformu. Reakční směs Se míchá 2 0 minut při 10 °C a 0,5 hodiny, při teplotě místnosti. Získaná suspenze se 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Sraženina se odfiltruje, promyje se dichlorméthanem a získá se 2-amino-4methoxy-7-chlorbenzothiazol, který se reaguje podle postupů popsaných v krocích A, B, C a D příkladu 34 a získá se 2-amino-4-fosfonomethoxy-6-brom-7-chlorbenzothiazol (35.1) . Teplota α - - .- Δ , .· . · Ο Ί . (Ζ ....... . - _Χ .. s - · . ·· .., Φ · - · · -- * tání > 220 °C '(rozklad). Elementární analýza vypočtena pro.
C8H7N2O4PSClBr : C : 2 5,72 ;. H : 1,8 9 ; N:7,50. Nalezeno: C:25,66;
Η: 1,67;' N: 7,23 . . ' 1 '. , .
z 'J
Podobným způsobem se podle postppů popsaných výše připraví následující 'sloučeniny: .
(35.2) 2 -.Amino-4 - fosfonomethoxy-6-brom- 7-methylbenzóthiazol ..
Teplota tání ·> 220 °C .(rozklad) . Elementární, analýza vypočtena pro C9H10N2O4PSBr: C:30,.61; H:2,85;. N:7,93 Nalezeno : C:30,25 ; H : 2,50 ; N:7,77. . . .. - ' (35.3) 2-Amino-4-f osf onomethoxy-7-methylbenzóthiazol’. Teplota tání. > 220 °C (rozklad).' Elementární analýza vypočtena 'pro C9H11N2O4PS. + 1,0- H2O: C:36,99; H:4,48; N:9,59; Nalezeno:
C:36,..7.3; H:4,23; N:9,38.- (35.4) 2-Amino-4-fosfonomethoxy-7'-chlorbenzothiazol. . Teplota tání’. > 220 '°C (rozklad) . .Elementární analýza vypočtena, pro.
ČaH8N2O4PSCl ' + 0’,l H20: . C:32,41; H:2,79;. N:9,45.. Náleženo: C: 3 2,-21; H: 2,74; N: 9,22 . ., .
Příklad 36 Ϊ - '
Příprava- 2-amino-4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2/ . d] thiazolu ..
Krok A ..’''. 3-Amino-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen, se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 34. a získá se 3-amino-2diethylfosfonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen.
Krok B
Roztok 16 mmol KSCN a 7,7 mmol síranu měďnatého v 10 ml methanolu se při teplotě místnosti reaguje s 1 mmol 3-amino-2 diethýlfosfonomethyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu v 5 ml methanoiu Směs se zahřívá 2 hodiny k .varu pod zpětným chladičem. Po filtraci, extrakci a'chromatografii se získá 2-amino4-diethylfosfonomethyloxy-5,-6,7., 8- tetrahydronaf to [1,2-d] thiazol ve formě hnědé, pevné látky.
Krok C · 2 - Amino-4 - diethylfosf onomethyloxy- 5,6,7,8 - tetrahydronaf to [1,’ 2 djthiazol se reaguje podle postupu popsaného v kroku D příkladu- 34 a získá se 2-amino-4-fosfonomethoxý-5,6,7,8-tetrahydronaf to [1, 2-d] thiazol (36.1). Teplota ' tání > 22Ό °C (rozklad). -Elementární analýza vypočtena pro ,C12HlsN2O4PS· + 0,5 H2O: C :45,86,- H:4,81; N:8,91. Nalezeno: C :44,68; Ή:4,77; N :8,73. .
Podle postupů popsaných výše se připraví následující slouče1 niny: ' ,(36.2) 2-Amino-4-fosfonomethoxý- [1,2-d]naftothiazol.' Teplota tání ·> 240 °C (rozklad)’. Elementární analýza vypočtena pro. C12H11N2O4PS + 0,2 . HBr: .(3:44,15; H:3,46; N:8,58. Nalezeno:
C : 44,13; .H:3,46; N:8,59.
(3 6.3·). 2 - Amino-5,7-dimethyl-6- thiokyanato-4 -f osf onomethoxyben-. zothiazol. Teplota tání > 240 °C (rozklad) . Elementární analý-za. vypočtena pro C11H12N3O4PS2 + 0,2 CH2C12:; C :37,13,- H :3,45,N:ll,.60. Nalezeno: C:37,03;' H:3,25; N':ll,65.’
Příklad 37
Příprava' 2 - amino - 7 - methoxy- 6 - thiokyanáto - 4.- f os f onomethoxybenzothiazolu
Krok-A
.... '317 ' ·· ·’“ *s 2-Hydróxy-5-methoxynitróbenzen se reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu 34 a získá se 2-diethylfosfonomethyloxy-5-methoxynitrobenzen.
Krok B ' ’
Roztok,. 4'· mmol chloridu cínatého v 10 ml čerstvě připraveného methanoluckého. roztoku- chlorovodíku se při 0 °C přidá k roztoku 1 mmol 2-diethylfosfonomethyloxy-5met.hoxynitrobenzenu' v 5 ml'methanolu. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a.míchá se 3 hodiny. Po odpaření, extrakci· a chromatografii se .získá 2-diethyl fosf onomethyloxy-5-methoxyanil in. .' '.·) ' ' . < Krok. C ' . · ' . .
t *
2-Diethylfosfonomethyloxy-5-methoxyanilin se reaguj.e podle postupu popsaného v kroku B příkladu 36 a získá se 2-amino-4diethylfosfonomethyloxy-6-thiokyano-7-methoxybenzothiazol, . , který se reaguje podle, postupu popsaného y kroku D příkladu 34 a získá se . 2-amino-;7-methoxy-6-thiokyana.to-4-fosfonomethoxybenzothiazol (37.1). Teplota tání >170 °C (rozklad)..'Elementární analýza ' vypočtena pro C10H10N3O.sPS2: C:34,58; H:.2,9Q;
N:12,10. Nalezeno: C:'34,23 ; H:2,68; N: 11,77.
Podobným -způsobem se podle 'postupů popsaných výše připraví následuj í,c.í sloučeniny:
(37.2) 2 -Amino-5,6-difluor-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Tep- lota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro C3H7N2O4PSF2 : ‘ - C : 32,44 ; H:2,38; N:9,46. Nalezeno: C:32,30; H : 2,2 6 ;. N: 9 , 17 . ' (37.3) 2-Amino-5-fluor-7-brom-4-fosfonomethoxybenzothiazol.
Teplota tání > 190 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena
pro C8H7N2O4PSBrF : C:26,91; H:l,98; N:7,84. Nalezeno: C:27,25;
H:l,92; N:7,54.
(.3 7.. 4) . 2-Amino-7-ethoxykarbonyl-.4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 240 °C (rozklad). Elementární analýza vypočtena pro CťlHi3N2OsPS + 0,2 HBr+ 0,1 DMF: G:38,15; H :3,,94,- N :8,27. Nalezeno: C:38,51; H:3,57; N:8,66.
Příklad 38 '
Příprava -. 2-amino-7-brom-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxýbenzothiazolu ,
Krok A
Roztok 1 mmol - 2 -fluor-5-bromnitrobenzenu v .5- ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a 'reaguje se s.čerstvě připraveným roztokem 1,2 mmol sodné soli diethylhydroxymethylfosfonátu„v 5 ml - dimethylformamidu. Směs se míchá 16 .hodin přiteplotě místnosti. Po odpaření,· 'extrakci a- chromatograf i ise získá 2-diethylfosfonomethyloxy-5-bromnitrobenzen. .
Krok B .... . · ' ..../
2-Diethylfosfonomethyloxy-5-bromnitrobenzen ..se reaguje podle postupu popsaného v kroku B' příkladu. 37, v kroku B příkladu 3 6 a v kroku D příkladu 3.4 a získá se 2-amino-7-brom-6-thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol (38.1). Teplota tání > 250°C (rozklad). .Elementární analýza vypočtena pro C9H7N3O4PS2Br: C: 27,29; H:1,78; N:10,61. Nalezeno: C:26,90; H:l,58; N:10,54.' '
Podobným způsobem se za. použití postupů' popsaných výše připraví následující sloučenina:
(38.2) 2 - Amino-7 - fluor-6 -thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 136 °C. (rozklad). Elementární analýza
......... . ' ‘ ' 3 19 ·· s»« »·*· vypočtena pro C9H7N3O4PFS2 + 0,3. HBr: C : 30,07 ; H : 2,05 ;. N :.11,69 .
Naleženo : C : 30,27 ; H : 2., 01; N: 11,38 .
Příklad 39
Příprava 2-amino-7-hydroxymethyl- 6 -thiokyano-4-fosfonomethoxybenzoth.iazol)
KrokA
2-Chlor-5-formylnitrobehzen se -reaguje podle postupu. popsaného v kroku. A příkladu 38 a získá se 2-diethylfosfonomethyloxy-5formyinitrobenzen..
, Krok B
Ro.ztok I mmol 2-diethylfosfonomethyloxy-5-formylnitrobenzenu v 5 ml methanolu se reaguje s. 0,05 mmol .10% palladia na uhlí při tlaku vodíku 100 kPa' při' teplotě. místnosti 12 ,hodin. .Po ,filtraci a' odpaření. se získá 2-diethylfosfonomethyloxy-5-hydroxymethylanilin, který se reaguje podle--postupu popsaného v kroku B příkladu. 36 a potom podle postupu popsaného, v kroku. D pří kladu 34 a získá se 2-amino-7-hydroxymethyl-6-thÍokyanato-4fosfonomethoxybenzothiazol (3'9.1) . Teplota tání 181 až 184°C. Elementární analýza vypočtena pro C10H10N3OsPS2+0,35 H2O.:. C:.33;97; H:3,05; N:ll.,88. -Nalezeno.: C:33,76; H:2,66; N:ll,61.
Příklad 40 Příprava 2 -amino-6-brom-7 - fluor-4 -fosfonomethoxybenzothiazolu
i. Krok A
Roztok' 1 mmol 2-diethylfosfonomethyloxy-4-brom-5-fluoranilinu (připraveného podle postupu popsaného v kroku B příkladu 4) a 2 mmol KSCN v 8 ml kyseliny octové se ochladí na 10 °C a reaguje se s roztokem 2 mmol bromu v 5 ml kyséliny octové.. Po 0,5 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs'odpaří do sucha a zbytek.se čistí pomocí chromatografie a získá se 2amino-7-fluor-6-brom-4diethylfosfonomethyioxybenzothiazol, který se reaguje podle· postupu popsaného v kroku.Ď příkladu 34 a získá se. 2-amino-6-brom-7-fluor-4-fosfonomethoxybenzothiazol (40.1). Elementární analýza vypočtena pro CsH7N2O4PSBrF + 0,1 HBr: C:26,31; . H:I,96; N:7,67. Nalezeno: 0:25,96; H:l,94;
’ N: 7,37', ' ' \·''·· . Příklad 41· ' 1 Příprava - 2-amino-7-ethyl-6-thiokyano-4-‘fosf onomethoxybenzothiazolu ·
Krok A · '
Roztok 1 mmol. 2-diethylfosfonomethyloxy-5-bromnitrobenzenu (připraveného podle postupu popsaného v kroku A příkladu 37) v 5. ml dimethylformamidu se reaguje s 1,2 mmol tributyl (vinyl)cínu a 0,1 mmol· palladiumbis(trifenylfósfin)dichloridu a směs se zahřívá 6 hodin pod dusíkem na 60 °C. Po odpaření a chromátografii se. získá 2-diethyl.fósfonomethyloxy-5-yinylnitrobenzen ve. formě oleje, který se reaguje podle postupu' popsaného v kroku B příkladu 38, krokuB příkladu 36 a, kroku- D' příkladu 34 a získá se· 2-amino-. 7-ethyl - 6-thiokyano-4 - fosf onomethoxyben-.'· zothiaz.ol (41.1). Teplota tání >..167 °C (rozklad). Elementárníanalýza . vypočtena pro^CnH^NjO.PSj: C : 38,26; H:3,50 ; N:12,17. Nalezeno : C : 37,87.; H : 3,4 7 ; N : 11,. 93 .
Příklad 42 - J
Příprava 2 - amino-7-cyklopropyl- 6 -thiokyanato-4-fosfonomethoxy-
-benzothiazolu ' ' 321 ý ' ·· 5ϊί ·Krok A
Suspenze 1 mmol 2-diethylfosfonomethyloxy-5-vinylnitrobenzenu. (připraveného v kroku A příkladu 40) a 0,1 mmol Pd(OAc)2 v 8 . ml ' etheru se při 0 °C reaguje' s roztokem' diazomethanu (generovaným 'z- 3,0 g l-methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidinu) v etheru. Po 20 hodinách míchání při teplotě místnosti, se reakční směs odpaří do sucha,a zbytek se čistí pomocí chromatografie a získá se 2-diethylfosfonomethylóxy-5-cyklopropylnitrobenzen, který se. reaguje podle postupu popsaného v kroku B příkladu .37, kroku B příkladu 36 a kroku D příkladu 34 a získá -se hydrobromid 2 -amino- 7-cyklopropyl- 6 -1hiokyanato- 4 -fosfonomethoxybenzothiazolu (42.1). Elementární analýza vypočtena pro C12H13N3O4PS2Br + 0,1 HBr: 27,7.6; H:2 ',72; N:8,09. Nalezeno:
C:27,54; E:3,05; N:7,83.
Příklad 43
Příprava 2 -amino-41- f osf onomethoxy-6 -chlor- 7 -met-hylbenzothiazolu - ; ý ' . Krok A
2-Methoxy-4-chlor-5-methylanili'n se reaguje podle postupu popsaného v kroku A a' B příkladu 34, .kroku B příkladu 36' a kroku D příkladu .34 a získá se 2-amino-4-fosfonomethoxy-6-chlor-7methylbenzothia-zol (43.1) . Teplota .tání > 250°C (rozklad) .
Elementární analýza. vypočtena . pro C9H10N2O4PS2Cl + 0,3 H2O + 0,4. • HBr: C:31,'2O; H:3,.2O; N:.8,09. Nalezeno:. C : 3 1,3 7 ; H:2,87;.
N: 7,89.
Podobně se podle postupů popsaných výše připraví následující sloučeniny: .
' ...... 322 ' , (43.2) 2-Amino-7 -fenyl- 6 -thiokyanato-4-fosfonomethoxybenzothiazol. Teplota tání > 250 °C (rozklad) . Elementární analýza· vypočtena pro C15H12N3Ó4PS2 '+ 0,2 H2O: C:45,38; H:3,15; N:10,58. Nalezeno: C:45,25; H:3,21; N:10,53.
Příklad 44
Příprava 2 -brom-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto [1,2-d] thiazolu '
Krok A ·
Roztok 1 . mmol 2-amino-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,Stetrahydřonaf to [.1,2-d] thiazolu v 4 ml acetonitrilu se ochladí na. 0 °C a po kapkách se reaguje 's 1,2. mmol bromidu mědňatého a 1/5 mmol- isoamylnitritu. Získaná tmavá směs se' míchá 3,5 hodiny. Po odpaření a . chromatografií se'.získá 2-brom-4-diethylfosfono'methoxy-5,6,7,8- tetrahydronaf to [1,2-d]thiazol ve f ormě olej e..
Krok B
2-Brom-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2d] - ,. thiazol -se reaguje- podle postupu popsaného v kroku D příkladu 34 a získá se 2-brom-4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto-[1,2-d]thiazol (44ti) . ve formě pevné látky. Teplota tání 220 230 °C. Elementární ' analýza -vypočtena pro- C12H13NO4PSBr:
C:38,ll; H:3,46;. N:3,.7O. Nalezeno: C:37,75; H:3,26; N:3,69. z ' ·
Příklad 45 ' '
Příprava 4 -diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2d]thiazolu
Krok A
Roztok 1,5 mmol isoamylnitritu v 1 ml dijnethylformamidu se při 65 GC reaguje s 2-amino-4-diethylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaf to [1 ,.2-d] thiazolu ve 3 ml'dimethylformamidu. Po 30 minutách se ochlazený reakční roztok , odpaří a chrpmatograf icky se čistí za získání 4-diéthylfosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto [1,2-d] thiazolu ve formě oleje, který se reaguje .podle postupu popsaného v kroku D příkladu 34. a získá se 4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazol (45.1) ve formě- pevné látky. Teplota.tání 215 - 220 °C. Elementární analýza vypočtena pro C12H14NO4PS + 1,3 HBr: C :35,63,- H :3,8.1 ;
N:3,46. Nalezeno: C:35,53; H:3,46; N:3,40.Příklad 46 • , . ‘ · . - .- t
Příprava·-2-amino-4-fosfonomethythiobenzothiazol
Krok A' •2-Diethylfosfonomethylthioanilin, připravený podle.postupu popsaného v kroku B. příkladu-34, se· reaguje, podle postupu popsa-. né ho v kroku B.příkladu 36 a získá se 2-amino-4diethylfosfonomethythiobenzothiazol.
Krok B '· , . '·
2-Amino-4-diethylfosfonomethythiobenzothiazol se; reaguje podle· postupu.popsaného v kroku Dpříkladu 34 a získá se 2-amino-4fosfonomethythiobenzothiazol (46.1):ve formě.pěny. Elementární analýza - vypočtena pro C8H10N2O3PS2 +· 0,4 1 H2O: G :3 5,63,- H:3,81; N : 3,46 .. Nalezeno : C :35/53,- H:3,46; N :3,40.
Příklad 47 .
Příprava různých benzothiazolů jako proléčiv
Krok A ' · . '
Suspenze 1 mmol 2-amino-4-fosfonomethoxy-5,6,7,8tetrahydronafto [1,2-d]thiazolu v 10 ml dimethylformamidu se reaguje s 3 mmol DC: a potom 1,1 mmol 3 - (3,5-dichlor)fenyl-1,3-prdpandiolu. Získaná směs· se zahřívá 8 hodin na 80 °C. Po odpaření po kolonové chromatografii se získá 2-amino-4-{ [3 - (3,5-dichlorfenyl) propan -1,3,-diyl] fosf onomethoxy} -5,6,7,8-tetrahydronaf toil, 2-d] thiazol (47.1) ve formě pevné látky. Teplota tání',> 230 °C. Elementární analýza vypočtena' pro C21H21N2O4PSC12: C:50,51;· H:4,24; N : '5,61 . Nal é zeno : C: 50,83 ; H : 4,34 ; N:5,25.
Krok B ·
I .
Roztok 1 mmol d-ichlóridátu 4-f osf onomethoxy-5,6, 7,8 - tetrahydronaf to [l, 2d] thiazolů (připraveného podle postup'u popsaného'v příkladu 19) v' 5 ml dichlo.rmethanu - se o.chladí na. 0 °C a reaguje se s ·.roztokem 0,9 mmol běnzylalkoholu v 0,5 ml dichlormethanu a 0,3 ml pyridinu. Získaný reakční· roztok se míchá 1 hodinu při 0 °C . a· potom se přidá přébytk roztoku amoniakuv- tetrahydrofuranu. Pp ' 16' hodinách míchání při- teplotě místnosti se reakční směs odpaří do- suchá a zbytek se čistí pomocí chromatografie a získá se 4 -fosfonomonoamidomethoxy-5,6,7,8 -tetrahydronafto[1,2-d]thiazol. , · 'Alternativně se -může pro přípravu jiných fosforamidů použít jiný způsob uvedený.dále:
Krok C . · ’ . '
Suspenze . .1 mmol dichloridátu 4 - f osf onomethoxy-5,6,7 , ·8 - tetra! hydronafto[1,2d]thiazolů (generovaného' podle postupu pospaného v příkladu 19) v 5 ml dichlormethanu se. ochladí na-..0. °C a reakčním roztokem se >10 'minut probub-lává přebytek amoniaku.. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a . zbytek se. čistí pomočí chromatograf ie a získá se 4-(fosforodiamido)methoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d] thiazol. . .
Monofenyl-monofosfonamidové deriváty sloučenin vzorce X se mohou také připravit podle postupů popsaných výše:
Krok D.
Roztok 1 mmol 4-difenylfosfonomethpxy-5,6,7,8-tetrahydronaftoil , 2 -d] thiazolu (připraveného podle postupu popsaného v příkladu- 19) v 9. ml acetonitrilu a 4 ml. vody' se při teplotě místnosti' 24 hodin reaguje s; 1,5 mmol 1N roztoku hydroxidu lithného. Reakční roztok se odpaří do sucha a zbytek se. rozpustí v 10 ml vody,' ochladí se- na- 0 °C a pH roztoku se upraví přidáním r ·
6N roztoku kyseliny chlorovodíkové na 4,. Získaná bílá -pevná látka se filtruje á získá se 4-fenylfosfono'methoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazol. - -
Krok E . . .
Suspenze 1' mmol 4-fénylfosfonomethoxyr5,6 ,· 7,8tetrahydronaf toil, 2-d] thiazolu v .3 ml thionylchloridu se 2 hodiny, zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se odpaří do sucha .a zbytek se rozpustí v 2 ml bezvodého dichlormethanu- a získaný roztok se při 0 °C'přidá k roztoku 1,2 mmol hydrochloridu ethylesteru L-alaninu v 0,8 ml pyridinu a 3 ml dichlormethanu-. Získaný reakční roztok- se míchá 14. hodin při teplotě místnosti. Po odpaření a chromatografii se získá 4- [0-fenyl-N. (1 -ethoxykarbonyl) ethylfosfonamido] methoxy-:5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazol.
Krok F -
Roztok 1 mmol 4-fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]thiazolu v dimethylformamidu se reaguje s 5 mmol N,N'-dicyklohexyl-4-morfolinkarboxamidinu a .5 mmol ethyl.propyloxykarbonyloxymethyljodid.u, který se připraví z chlormethylchloroformiátu podle známého postupu (Nishimura a-kol. J. Antibiotics,
1987, 40,. 81). Reakční. směs se·' míchá 24, hodin při teplotě 25 °C. Po odpaření a. chromatografii se získá. 4bis(ethoxykarbonyloxymethyl)fosfonomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronáfto[1,2d]thiazol . . .
-(Dipiyaloyloxyměthyl)fos fonomethoxy-5,6,7,8 - tetrahydronaftoll,,2-d] thiazol, a . 4.-bis (isobutyryloxymethyl) f osf onomethoxy5,6., 7., 8-tetřáhydronaftó [1,2-d] thiazol se také připraví podobným způsobem. ..'.·
Příklady použití způsobu podle vynálezu zahrnují následující. Je zřejmé,· že jsou tyto příklady uvedeny pouzepro ilustraci a. že se tedy předkládaný vynález neomezuje pouze na tyto příklady. ' . ' ?
Za účel.em jasnosti a stručnosti j sou chemické sloučeniny v bi.ologických příkladech.níže označeny čísly, použitými v příkladech syntézy. ··
Kromě.následujících příkladů mohou být vhodné pro identifikaci sloučenin, které inhibuj.í glukoneogenezi, následující modely diabetů.
•i: Živočichové s pankreatickými buňkami b zničenými specifickými chemickými cytotoxiny, jako je Alloxan nebo Streptozotocin (napříkladStreptozotócinem'ošetřené myši, krysy, psi,'a opice).· Kodama, H., Fujita, M., Yamaguchi, I.,. Japanese Journal of Pharmacology 66 331-33.6. (1994) (myši); Youn, J.H., Kim, J.K., Buchanan, T.A., Diabetes 43 564.-571 (1994) (krysy); Le Marchand, Y. , Loten, E.G., Assimacopoulos-Jannet, F., a koi., Diabetes 27 1182-88 (1978) (psi); a Pitkin, R. M. , = Reynolds, W.A., Diabetes 19, 70-85 (1970) (opice).
ii . Mutantní myši, jak C57BL/Ks db/db, C57BL/Ks ob/ob, a C57BL/6J ob/ob kmeny Jackson Laboratory, Bar Harbor, a další,
jako Yellow Obese, TKK, a New Zealand 'Obese. . Coleman, D.L. , Hummel, K.P.., Diabetologia 3, 238-248 (1,967) . (C57BL/KS db/db) ; Coleman, D.L.,, Diabetologia 4 141-148' (1978). (C57BL/6J ob/ob); Wolff, G.L., Pitot, H.C., Genetics 73' 109-123 (1973) (Yellow Obese); Dulin, W.E., Wyse, B.M., -Diabetologia 6, '317-323 (1970) (-T-KK) ; a Bielschowsky, M.·,. Bielschowsky, F. Proceedings of the University of Otago Medical School ,31, 29-31 (1953) (New Zealand Obese). .., .iii. Mutantní krysy, jako/„cukerné fa/fa krysy diabetizoyané Streptozotocinem‘nebo^Dexamethasonem,. cukerné diabetické obézní krysy a Wistar Kyoto obézní krysy.· Stolz, K.J., Martin, R'.J. Journal, of Nutrition 112. 997-1002 (198.2) .. (Streptozotocin) ; Ogawa, A., Johnson, J.H., Ohnbeda, M. , McAllister, C.T., .Inman, L . , Alam, T'.·, Unger, R.H.', The Journal of Clinical Investigation 90,- 497-504 ' .(1992.) (Dexamethason) .; Clark, J.B.., Palmer; C.J. , . Shaw, W.N, ,. Proceedings o.f the 'Society· for Experimental Biology and Medicine '173. 68-75 (198.3) ('„cukerné diabetické obézní krysy) ; a-Idida, H, ,.Shino, A.', Maisuo,. T.z •a kol·., Diabetes 30, 1045-1050 (1981) (Wistar Kyoto obézní krysy). - -·'.
iv. Živočichové se spontánním, diabetem, jako čínští křečci,· morčata, novozélandšt í. bílí králíci a- nehumánní primáti/ j.ako je ' opice Rhesus a opice 'Squirrel. Gerritsen,. G.C., Connel, M.A., Blanks; M.C., Proceedings of the Nutrition Society 40, 237 - 245 (1981) (křečci); Lang, C.M., Munger, B.L.,. Diabetes 25, 434-443 (1976) (morčata) ; Conaway, H.H., Brown, C.J.,. Sanders, _L.L. ' a koi. , z Journal of Heredity- 71, 179-186 (1980) (novozélandští . bílí králíci); Hansen, B.C., Bodkin, M.L., Diabetologia 29, 713-719 (1986) (opice Rhesus); a Davidson, I.W., Lang, C.M., Blackwell, W.L., Diabetes 6 395-401 (1967) (opice · Squirrel) .-
v. . Živočichové s nutričně vyvolaným diabetem/ jako jsou, písečné krysy, „spiny myši, mongolský píškorni1 a 'Cohenovy krysy s diabetem, vyvolaným sacharózou. Schmidt-Nielsen, K. , Hainess, H.B., Háckél/ D.B., Science 143. 689-690 (1964) (písečné krysy) ; Gonet, A.E., Stauf facher, W. , Pictet, R. , a. kol., Diabetologia, 1 162-171 (1965) („spiny myši).; Boquist, L., Diabetologia 8, 274-282 (1972) (mongolský pískomil) ; a Cohen, A.M., Teitébaum, A., Saliternik, R. , Metabolism 21· 235-240 (1972) 7 (Cohenovy krysy s diabetem vyvolaným sacharózou). ..
vi. Jakýkoli jiný živočich s jednou nebo více vlastnostmi uveděnými níže·' vyvolanými genetickou, predispozicí, genetickým inženýrstvím, selektivním chováním, nebo chemickou· nebo nutriční indukcí': zhoršená, tolerance ke glukóze, odolnost vůči insulinu, hyperglykémie, obezita, urychlená glukóneogeneze, zvýšená hepatická produkce glukózy.. . . ' .
Příklady biologického testování \
Příklad A .
Inhibice FBPázy z.jater člověka '
E. coli kmen BL21, transformovaný plasmidem kódujícím humánní jaterní- FBPázu se získá -od Dr. M. R. El-Maghrabi ze State University of New York v Stony Brook.' Enzym'se typicky čistí z 10 litrů rekombinantní kultury E. coli tak, jak je popsáno v (M.. Gidh-Jain á kol . , 1994,- The Journal of Biological Chemis- try .269, str. .27732-27738) . Enzymatická aktivita se měří spektrof otometricky při reakcích., při kterých je spřažený vznik produktu (fruktóza-6-fosfatázy) a redukce dimethylthiazoldifenyltetrazoliumbromidu (MTT) prostřednictvím NADP* a fenazinmethosulfátu (PMS), za použití izomerázy fosfoglukózy a dehydrogenázy 6-fosfátu jako kondenzačních enzymů. 200 μΐ reakční — ,.. , J2b , .. . ...
^měsi se připraví do 96jamkových mikrotitračních destiček obsahujících 50 mM Tris-HCl, pH 7,4,'. 100 mM KC1, 5 mM EGŤA,' 2 mM MgCl2, 0,2 mM NADP, 1 mg/ml BSÁ, 1 mM MTT, 0,6 mM PMS, 1 jednotka/ml isomerázy. fosfoglukózy, 2 jednotky/ml dehydrogenázy glukóza-6-fósfátu a' 0,150 mM substrátu (fruktóza-1,6-bišfosfátu) . Koncentrace inhibitoru se mění mezi 0,01 μΜ až 10 μΜ. Reakce se zahájí, přidáním 0,002 jednotek čisté hlFBPázy a monitoruje se 7 minut při 590· nm, v zařízení Molecular Devices Plate-Reader (37 °C). . ,
V .tabulce níže jsou uvedeny hodnoty IC50 pro některé . připravené sloučeniny.. Hodnota IC50 prd AMP je 1 μΜ.
Sloučenina # IGS0 (hlFBPáza) ., μΜ
3.1. 0,025
3.2 o, i ·· . 1 · .
3.25 ’ 0,014 -
'3.26 0,015
3.58, 82.) ., · ' .
3.67 2 ' ' . ; ·
3.69 ! . -
3.70 0 < 04 ' ' /·.
6.3 ' 0,044
10.1 0,12 . ’ ' . .
10.27 · '0,0 3 8.
10.43 0,07 ·. /
15.20 ' 0,04
15.14 0,032
16.1 -.0,0 6-
17.6 0,62 '
17.11 0,78 / . . '
18.3 ’ 0,05 . /
** ·· ·**··** *a
33Q *,.* ·«» ·· .Λ* ..
18.11 '0,33
18.20· 0,03 9
18/25 2. . ' . !
25.2 0,4
2 8.2 .2,8
41.. 1 ; . 0,02 2
Inhibice FBPázy jater· krys '.·..
E. coli kmenu BL21 transformovaný plasmidem kódujícím . jaterní FBPázu krys se získá od Dr. M. R. EI-Maghrabi z the State University of'New York v Stony Brook. Recombinantní FBPáza se
čistí podle postupu popsaného v El-Maghrabi, M.R., a Pilkis,
S.J. . (1991) 1 ' Biochem. Biophys. Res. Commun. 176, 137-144) . En-
zymový test je stejný, jako bylo popsáno výše pro FBPázu z ja-
ter člověka.
V tabulce níže jsou uvedeny hodnoty IC50 pro některé, připravené sloučeniny. Hodnota ICS0 pro AMP je 2 0 μΜ.
Sloučenina # IC50 (hlFBPáza) , μΜ
3.1 0 , i 8
3.2 2,5' ·'
3.25· 0,5
3.26 0,2 5 .
3.70 0,15·.
6.3 0,5.
.10.1' 2
10.2 . 2,5
,10.27 2 , 9 .
10.43. 0,8
15.2 !, 3 ’ /
15.4 4,1
• ζ . * · * · · ; ; t, · '4 · * · _ * * - B · · · * *
......... ...... ....... -.......... . .a-,,. . .. .....·»· . ·» .....
• — ~ jji ....... .
15.6 7'
15.20 0,6 . . .,
15.. 14 0,68. .
16.1 ”1,8 .
18.2.00,28
13.30,49- ‘
41.1 0, 16.·
Příklad B.
Vazba na vazebné místo AMP
Za účelem testování, zda se 'sloučeniny váží k al.losterickémi AMP vazebnému místu hIFBPázy, se enzym inkubuje s radioznačeným AMP v přítomnosti různých. koncentrací testované sloučeniny. Reakční směs obsahuje 2 5 mM '3H-AMP (54 mCi/mmol) a 0 - 10 0 0 mM testované sloučeniny v 25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KC1 a 1 .mM MgCl2; Nakonec se přidá .1,45 'mg homogenní FBPázy (±1 . ntnole). Po 1 minutě inkubace se AMP vázaná k FBPáze oddělí od nevázané AMP pomocí odstřeďovací,ulprafiltrační jednotky („Ultrafree-MC, Millipore), která .se použije podle návodu výrobce.. Radioaktivita v alikvotních dílech (.100 μΐ) horního oddělení jednotky (retenát obsahující enzym a značení) a dolního oddělení- jednotkyi. (filtrát, který obsahuje nevázanou značenou , látku) se: kvantifikuje ze použití Beckmanova kapalinového ; scintilačního’počítadla· MnožstvíAMP vázané·k enzymu se určí (porovnáním impulzů filtrátu' (nevázaná značená látka) a celko-. vého počtu impulzů v retenátu.
e
Příklad C
Selektivita AMP místo/enzym
Pro · určení selektivity sloučenin vzhledem. k FBPáze. se měří vlivy inhibitorů FBPázy na' 5·klíčových ÁMP·vazebných enzymů za použití testů popsaných níže: .
Adenosinkináza: Humánní ' adenosinkináza se čistí z E. coli expresního systému, jak je popsáno v Spychala a kol. (Spychala, J., Datta, N.S., Takabayashi, K. , Datta, M., Fox, I.H., Gribbin, T., a Mitchell, B.S. (1996) Proc., Natl. Acad. Sci . USA 93,' 1232-1237) . Akt'ivita se měří'v podstatě tak., jak je popsáno v Yamada a kol. (Yamada, Y., Goto, H., Ogasawara, N., (1988) Biochim. Biophys.. Acta 660, 36-43.) s malými modifikacemi.
Testovaná, směs obsahuj e 50 mM TRIS-maleátového' pufru, pH .7,0, 0,1 % BSA, 1 mM ATP, 1 mM MgCl2, -l,0 μΜ . [U-14C] adenosinu (400600. mCi/mmol) a různé koncentrace inhibitoru v dvojnásobném provedení. 14C-AMP se oddělí od nezreagovanéýo 14C-adenosinu pomocí absorpce, na aniontový iontoměničový papír (Whatman) t a kvantifikuje se pomocí scintilačního počítadla.
Adenosinmonofosfátdeamináza: AMPDA ze srdce vepře se v podstatě čistí podle postupu popsaného' v Smiley a. kol. (Smiley, K. L., Jr., Berry,' A. J., a. Suelter, C.H. (1967) J. Biol. Chern. 242, 2502-2506). pomocí fosfocelulózového kroku. Inhibice aktivity AMPDA se určí při . 3,7 °C v 0,1 ml testovací směsi. obsahující inhibitor, -0,005 U AMPDA, 0,1% bovinního sérového albuminu, 10 mM ATP, 250 . mM KC1, a 50 niM MOPS při pH 6,5. Koncentrace substrátu AMP se mění mezi 0,125 až 10,0 mM. Katalýza se vyvolá přidáním enzymu k jinak hotové reakční směsi a ukončí se po 5 minutách nestříknutím do HPLC systénju. Aktivity se určí z množství IMP vznikajícího během 5 minut. IMP se oddělí
od AMP pomocí HPLC' za- použití aniontové iontoměničové kolony Beckman Ultrasil-SAX (4,6 mm x 25 cm) s isokratickým pufrovacím systémem (12,5 mM fosforečnanu draselného, 30 mM KC1, pH 3,5) a detekuje se spektrofotómetricky při absorbanci 254 nm. .
- ' . r ' J . ' f ·· X · , . · . - ,
Fosf of ruktokináza': Enzym (králičí játra) se získá od společnosti Sigma. Aktivita' se měří při 30. °C . při reakcích, při kterých je vznik fr.uktóza-1,6-bisfosfátu spřažený s oxidací NADH' prostřednictvím působení aldolázy, · triosafosfátisomerázy a a-glycerofosfátdehydrogenázy. 200 μΐ reakční směsi se připraví do 96jamkových mikrotitračních destiček a odečítá se na zařízení pro čtení mikrotitračních destiček od Molecular Devi-, ces. Směs obsahuje 200 mM. Tris-HCl, pH 7,0, 2 mM DTT·,· 2 mM MgCl2, '0,2 mM NADH, 0,2 MM ATP,,.0,5· mM fruktóza-6 -fosfátu, 1 jednotku aldolázy/ml, 3 jednotky/ml .triosafosfátisomerázy ' a 4 jednotky/ml a-glycerofosfátdehydrogenázy. , Koncentrace;testovaných sloučeniny se pohybuje mezi 1 až 500 μΜ. Reakce se zahájí přidáním.0,0025 jednotek· fosfofruktokinázy a monitoruje se -15 minut. .
Glykogenfosforyláza:Enzym (králičí svaly) se získá od společhosti Sigma. Aktivita .se měří při 37 °C' při reakci, při.· které je· vznik glukóza-1 - fosfátu.' spřažený : s redukcí' NADP.prostřed- ničtvím fosfoglukomutázy a glukóza-6-fosfátdehydrogenázy. Tes-, ty se provádějí v 96 j arnikových' mikrotitračníčh destičkách a vy- hodnocují se na zařízení pro odečítání mikrotitračníčh destiček od Molecular Devices. Reakční směs obsahuje 20 mM' imidazo..- .
• lu, pH 7,4,· 20 mM MgCl2, 150- mM octanu draselného, 5 mM fosforečnanu draselného, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA,. 0,1 mM NADP, 1 jed-notku/ml fosfoglukomutázy, 1' jednotku/ml glukóza-6-fosfá.tdehydrogenázy, 0,5 % glykogenu. koncentrace testované sloučeniny se pohybuje mezi 1 až 500 μΜ. Reakce se zahájí přidáním 17 pg enzymu a monitoruje se 20 minut. ' ’ . -,. , 334. .. ._.,-....... - .,. ·β ... .'
Adenyláťkináza: Enzym (králičí svaly) se získá od společnosti Sigma. Aktivita se měří· při 37 °C ve 100 μΐ reakční směsi Obsahující 100 mM. Hepes, . pH 7,4, 45 mM MgCl2, 1 mM EGTA, '100 mM KC1, 2 mg/ml BSA, 1 mM. AMP a 2 mM ATP. Reakce se zaháj í přidáním 4,4 ng enzymu a ukončí se po 5 minutách přidáním 17 μΐ kyselihy chloridté. . Vysrážený protein se odstředí a supernatant se neutralizuje přidáním 33 μΐ 3M hydroxidu draselného/3M hydrogehuhličitanu draselného. '-Neutralizovaný roztok se vyčistí . odstředěním a analyzuje se na obsah ADP. (aktivita .enzymu) pomocí HPLC za použití YMC ODS' AQ kolony (25 x 4,6 cm) ., PouJ ' žije se gradient od 0,1 M dihydrogénf osf orečnanu .. draselného, pH 6, 8 mM tetrabutylamoniumhy.drogensulfátu do 75 % acetonitrile. Absorbance se sleduje při 254 nM.
V tabulce níže jsou uvedeny údaje o selektivitě sloučenin 10.1.
a 3.1.
10.1 3.1
(μΜ) (μΜ)
.FBPáza (inh.) 0,1' 0,025
Adenosinkináza (inh.·.) »10 »10
AMP Deamináza (inh.) »10 . »10
Adenylátkináza (inh.) >500 -' . - >500 '
Glykogenfosforyláza (akt.) >100 >100
Fosfofruktokináza (akt.) >500 >50 0
‘Příklad D
Inhibice glukoneogeneze v hepatocytech krys
Hepatocyty se získají od krys Sprague-Dawley o hmotnosti 250 až 30.0 g, které se. přes noc nekrmily podle postupu popsaného v Berry, a Friend ’(Berry, M.N., - Friend, D. S. , 1969, J. Cell.
Biol. 43, 506-520) upraveného v Groeij (Groen,· A.K., ; Sips,
5
H. J., Vervoorn, R.C.,-Tager, J.M., 1982, Eur . J. B.iochem. 122, • 87-93) . Hepatocyty ·. (75 mg hmotnost za vlhka/ml) se ihkubují v 1 ml Krebs-bikarbonátového pufru obsahujícího 10 mM laktátu, 1 mM pyruvátu', 1 mg/ml BSA, . a . testovanou sloučeninu při koncentracích 1 až 500 μΜ, Inkubace . se provádí v atmosféře 95 % kyslíku,' 5 % . oxidu. uhličitého v uzavřené 50ml zkumavce Falcon poloponořené do rychle míchané vodní lázně o teplotě 37 °C.. Po 1 hodině se odebere1 alikvotní díl 0,25. ml, převede se do Eppendorfovy zkumavky a odstředí se. 50 μΐ supe mazanců se potom testuje, na obsah glukózy'.pomocí soupravy Sigma Glucose Oxidasé podle návodu výrobce. , ·
V tabulce· níže jsou uvedeny hodnoty^ICS0 pro vybrané sloučeniny.. · . ...' 'ý '
Sloučenina ICS0 produkce glukózy, μΜ
3-1 . .. 2,5. ‘’
3.2' 26 . 3.2610
3.-58 . 11,2
10. 1 '. 15. J
10. 2 '16<
.Ί '.10 .18 ' ' ' 10 ' .·. .·'
19.48 6,5 '.
20.92,2
31.6 ‘ '2,3
31.8 3 ' \~
Příklad E
Inhibice produkce glukózy a akumulace fruktóza-1,6-bisfosfátu v hepatocytech krys ',
6
Izolované hepatócyty krys se připraví podle postupu popsaného v příkladu D a inkubují se. za stejných podmínek. Reakce se ukončí odejmutím alikvptního dílu (250 μΐ) buněčné suspenze a jeho centrifugací přes vrstvu.oleje (0,8 mí sil ikon/minerální olej·, 4/1) do vrstvy 10% kyseliny chloristé (100 μΐ) . Po odstraněná olejové vrstvy še vrstva kyselého extraktu buněk neutralizuje přidáním jedné· třetiny objemu. 3M roztoku hydroxidu draselného/3M roztoku .hydrogenuhličitanu .draselného. Po důkladném promíchání a odstředění' se supernatant analyzuje na obsah glukózy tak., j ak'' j e popsáno v příkladu D a také na obsah fruktóza-1,6-bisfosfátu.' Fruktóza-1,6-bisfosfát ' se testuje spektrofotómetricky spřažením, jeho enzymatické konverze na glycerol - 3 - fosfát' s oxidací NADH, což se sleduje při 340 nm. Reakční směsi (1 ml), obsahují 2 00 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,3 mM NADH, 2' jednotky/ml glycerol-3;fosfátdehydrogenázy,· 2 jednotky/ml triosafosfátisomerázy, a 50-100 μΐ buněčného extraktu. Po 3 0 minutách preinkubace při 3 7 °C se přidá. 1 jednotka/ml aldolázy a měří se změna absorbance, dokud se nedosáhne stabilní hodnoty. Při této reakci se oxidují 2 moly NADH na mol fruktóza-1,6-bisfosfátu přítomného v buněčném extraktu., , Inhibice. produkce glukózy závislá na dávce doprovázená akumulací fruktóza-1,6-bisfosfátu (subtrátu FBPázy) závislé na- je ukazatelem.'toho, že se inhibuje'cílový enzym v glukoneogenické cestě, a to FBPáza.
Příklad F
Snížení 'hladiny glukózy v krvi po nitrožilním podávání nekrmeným krysám . .
Krysy Sprague Dawley o hmotnosti 250-300· g se nekrmily 18 hodin a potom se jim nitrožilně podadal buď šalin nebo 10 mg/kg inhibitoru FBPázy. Inhibitory . se rozpustily ve vodě a
J J I roztok se pomocí hydroxidu sodného neutralizoval. Vzorky krve se odebr.aly z 'ocasní žíly .zvířat při vědomí těsně před injekcí a po 1 hodině. Hladina- glukózy v krvi se měřila za .použití glukózového analyzátoru od HémoCue lne.-podle návodu výrobce.
Tabulka' níže obsahuje .procentuální snížení hladiny glukózy vyvolané sloučeninami vzhledem ke' kontrolním zvířatům léčeným salinem'. ; , . * : ‘
Sloučenina # i.v. snížení glukózy, %
3.1 ' /-65
3.2 55 (33 mg/kg) '.
3.2576
-3.26 73 ' .'
3.58 ' .· 82'
3.7'172
-6.3 ‘i. ' ' 24
10.1 ; ' 51 ... · ’ \ ' ...
.-43/ ' -61 . - . _ ' ’ . '
15.20 .24. .
18.2 8 0 // . .' ' .
.. 3 75
35.3 . ' 65,
- > . \ .
41.180.
Některé sloučeniny se také testovaly při dávce menší než- -10 mg/kg. Sloučenina 3.26 se například testovala 'při dávce 3 mq/kg a zjistilo se, že snižuje hladinu glukózy o 52 %.
. *í · ·Příklad G
Analýza hladiny léčiva a akumulace v játrech zvířat ' '····'· . i'i ··'· *
...................................... ......· ?-:. ·..···· .··... *·· . .338 .
Krysy Sprague-Dawley o hmotnosti .250 až 300 g se nekrmily 18 hodin a potom), se jim nitrožílně podal buď šalin (n . = 3) nebo 10 mg/kg buď sloučeniny 10.1 nebo .3.1 (n = 3/skupina) . Sloučeniny se rozpustí ve vodě a roztok se neutralizuje hydroxidem sodným. Jednu hodinu' po inječi se krysy anesteťizují halotanem a provede .-se biopsie jater (asi 1 g) a odebere se vzorek krve -i (2 ml) z dolní duté žíly. Pro odebrání krve se použila /stři-’ kačka a jehla s heparinem. Vzorek játer se. pkamžitě homogéni'zuj e ve ,3 ml ledově studené 10% kyseliny chloristé, odstředí se a supernatant se neutralizuje jednou' třetinou objemu 3M, roztoku hydroxidu- draselného/3M , roztoku hydrogenuhlipitanu sodného. Po. odstředění a 'filtraci se 50 μΐ neutralizovaného extraktu-analyzuj e na obsah '.sloučeniny 10.1 pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografié (HPLC). Použije se kolona YMC ODS AQ :(250 X 4,6 cm) - a eluuje se gradientem 10 imM fosforečnanu sodného, pH 5,5 ’ až 75 '% acetonitrilu. Absorbance'. sě sleduje pří ... 310 až 325 nm. Plazma se připraví, z krevních vzorků odstředěním a extrahuje se přidáním methanolu. do. 60 %, (objemově) , Me-, thanolický extrakt se čistí odstředěním a filtrací a potom se analyzuje pomocí HPLC tak, jak je popsáno výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce níže.. '. ,/ .
Sloučenina # Kónc. v plazmě, ,μΜ Konc. v játrech,, nmol/g
10. 1 ' . -8r2,8 35,6+4,2 z
10.2 22+1,5
5 . T 100+5,7 . 6,7 + 0 ,7- '
3.21 25=1 -
15.2 0 66,3±3,9 13.,1±2,3
3.26 ' ’ 56±2 / z
Přiklaď Η
Snížení hladiny glukózy,po orálním podávání nekrmeným krysám, .Sloučeniny se podávají pomocí orálnísondy krysám Sprague Dawley o hmotnosti 250 až 300 g, nekrmeným 18 hodin '(n -' 3/4/ skupina) . Fosfónová kyselina se připraví' v deionizoyaně vodě a roztok se neutralizuje hydroxidem sodným. Proléčiyo se rozpustí v' polyethylenglykolu (molární hmotnost 400) . Hladina glukózy v krvi se měří V těsně před podáváním a potom .v jednohodinových intervalech pomocí glukózového analyzátoru HemoCue (HemoCue lne. ,· Mission , Viejo, CA)’. V tabulce níže jsou hodnoty uvedeny maximálního snížení obsahu glukózy v krvi -dosažené vzhledem ke kontrolním zvířatům dávkovaným salinem. ' .
Sloučenina # % snížení glukózy / . ' Dávka, mg/kg l, Čas, h
3,.2 6 70 l . . 30 ' 2 '
3.27 .. 61 60. ..· 3 .
10.1 ' 5 '5 90/. 3 '
10.. 2 3 6 ; - 90 3 i
19.42 . 2 6 30 ; . . v- 3 ;
19.48 - 63 ·' 3 0 . 2
19.4 6 53 3 0 .2
2 0.9· 67 90 3
31.6 6 0 10 3
Příklad I
Hodnocení orální biologické využitelnosti fosfonových kyselin a jejich proléčiv ’ .
Fosfonové kyseliny se rozpustí ve vodě a roztok, še neutralizuje', hydroxidem sodným. Proléčiva se rozpustí v 10% ethanolu/90% polyethylenglykolu (molární hmotnost 400). Sloučeniny se podá, Í ·<φ· ·».* *·· • .. ,.-- ... .... .... ......., ,- ... f -- .. 24 Q- - - ··· vají,pomocí orální sondy krysám .Sprague-Dawley o hmotnosti 220 až 250 g nekrmeným 18 hodin při dávkách 10 až 50 mg/kg,. Krysy se potom' umístí do metabolických klecí a 24 hodin se shromažďuj e moč.. Množství fosfonové kyseliny vyloučené do moči.se určí pomocí HPLC analýzy tak, jak'je popsáno v příkladu G. Při jiné studii se obsah v moči určí po nitrožilním podávání (ocasní žíla) sloučeniny (v případě proléčiva se i.v. podává mateřská fosfonová kyselina). Procentuální biologická využitelnost se hodnotí porovnáním množství sloučeniny vyloučené’do' moči 24 hodin po orálním podání vzhledem k.množství sloučeniny vyloučené v moči 24 hodin po nitrožilním podání.
V tabulce níže, jsou uvedeny orální biologické využitelnosti vybraných fosfonových kyselin a proléčiv fosfonových kyselin.
Sloučenina # % Orální biol. využitelnost
3.1 4·
3.26 . ' 18
3.27 3 2
10.1 21
10.2 22.
19.42 10
19.9 18,5
19.17 16,2
19.48 12'
20.1 '46
20.3 17,5
20.4 11
20.9 17,4
31,6. 19
31.8 14
' 341' ' ' ” íř ' * 7 * · '
Příklad J ..
Snížení hladiny glukózy v krvi u „cukerných diabetických obézních krys, orálně „Cukerné diabetické obézní krysy.. se získají od Genetics. Models Inc. (Indiannapolis, Indiana) ve věku. 8 týdnů a krmí se doporučenou dietou Purina 5008 . Ve věku 12 týdnů se vybere’ 16 zvířat.s.hladinou glukózy v krvi 500 až 700 mg/dl a rozdělí se do dvou skupin ., (n = 8) se statisticky ekvivalentní průměrnou hladinou glukózy''v krví. Jedno skupině se pomocí orální sondy podává sloučenina 3,2 6 v 1 hodinu odpoledne. Roztok léčiva se pro tento účel připraví1 při 25 mg/ml v deionizované vodě a neutralizuje se přikapáním 5N roztoku hydroxidu sodného. Druhé skupině krys (n =8) se paralelně orálně podá šalin. Hladina glukózy v krvi se měří u každé krysy těsně před podáním léčiva nebo šalinu a 6 hodin po podání. Pro. toto měření se použije analyzátor glukózy· v krvi HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) podle návodu výrobce. Jak je zřejmé z tabulky níže, léčba sloučeninou. 3.26 -vede, k 15,4% snížení hladiny glukózy v krvi vzhledem; ke kontrolní skupině léčené salinem (p = 0,01)., ' ' .
Léčená skupina Glukóza v krvi, mg/dl ____________ - '________ 1 hodina_________ 7 hodin < ' ·
Salin - . 575+28 587±26 ; ’ '
3.26 573±26 . 497±14 ” ..
Údaje naznačují, že sloučenina 3.26 je účinným činidlem snižujícím hladinu- glukózy po orální podání na modelu cukerných diabetických obézních krys s diabetem typu II.
Příklad K
Snížená, krevní .glukózy u „cukerných diabetických .obézních krys, nitróžilně týdnů staré „cukerné diabetické obézní krysy (Genetics Mo\ ' . .
dels · Inc . , Indiannapolis,. Indiana) se krmí dietou Purina 5008' a instrumentuj e se u nich ocarní artérie a- ocasní žíla .pomocí katétrů-v osm hodin ráno v den provádění studie. Po. zbytek dne se krysám odebere potrava. Od 12 hodin se zahájí šestihodinová infuze prostřednictvím ocasní žíly buď salinem nebo sloučeninou 3.26 při 1, 3 .nebo 30 mg/kg/hod. Krevní vzorky se odeberou z. katétru v ocasní tepně, na začátku infuzí a potom v hodinových intervalech. Glukóza sé měří ve vzorcích pomocí analyzéru HemoCue (HemoCue Inc. , Mission Viejo, CA), podle návodu výrobce.
Po 6 hodinách vede infuze sloučeniny 3.26 při 3 a,30 mg/kg/hod k výraznému snížení hladiny glukózy o 29 % a 39 % (v tomto pořadí) vzhledem ke kontrolní skupině'dávkované salinem. Tato studie ukazuje, že- sloučenina 3.2 6 je účinným . činidlem snižujícím hladinu glukózy při nitrožilním podávání, cukerným diabetickým obézním krysám s diabetem typu II.,
Příklad L
Inhibice glukoneogenéze pomocí 'inhibitoru FBPázy u „cukerných diabetických obézních krys
Po.šestihodinové infuzi sloučeniny 3.26 při 3 mg/kg/h nebo šalinu cukerným diabetickým obézním krysám (n = 3/skupina) podle postupu popsaného v příkladu K, se pomocí katétru v ocasní • žíle podá bolus 14C-bikarbonátu (40 μ0ΐ/100 g 'tělesné hmotnosti).· Po 20 minutách se. prostřednictvím ocasní tepny odebere vzorek krve (0,6 ml). Krev'(0,5 ml) se zředí na 6 ml deionizo3 43
vanou vodou a protein se sráží přidáním 1 ml síranu zinečnatého (0,3N) . a 1 ml .hydroxidu barnatého (0,'3N) . Směs se odstředí (20 minut, 1000 x g) a 5 ml' získaného supernatantu se potom smísí, s '1 g -smíšené iontomeničové pryskyřice (1 díl AG 50W-X8, 100-200. mesh, vodíková forma, a 2 -díly AG 1-X8, 100-200 mesh, acetátová forma) , aby se oddělil 14-C-bikarbonát od 14C-glukózy..: ' I 1
Suspenze .'se třepe při teplotě místnosti čtyři hodiny a potom se nechá usadit. Alikvot supernatantu .(0,5 ml.) se; potom odečítá v. 5 ml scintilačního kokteilu. Procentuální irihibice glukoneogeneze u krys, léčených léčivem se vypočítá dělením průměrného cpm i4C-glokózý ve. vzorcích od zvířat léčených léčivem hodnotou získanou u kontrolních zvířat inj ektovaných sal.inem.·
Ukázalo se, že produkce 14C-glukózy se ihhibuje z 75 % u krys· lé&ených infuzí sloučeniny 3.26. Tento výsledek poskytuje důkaz, že aktivita sloučeniny 3.26 na snížení hladiny glukózy u cukerných diabetických obézních krys (příklad K) je způsobeno inhibicí glukoneogeneze.. , .
Příklad M .
Snížení hladiny glukózy v krvi u .krys ošetřených streptozotocinem · .
Diabetes se vyvolá u samců krys Sprague-Dawley o'hmotnosti 250. až 300 g. intraperitoneální injekcí 55’ mg/kg streptozotocinu (Sigma Chemical Co.) . O šest dní později se měří hladina glukózy v krvi podle postupu popsaného, v příkladu F. Vyberou .se zvířata' s hladinou glukózy v krvi,.'350 až 600 mg/dl (8 hodin dopoledne) a rozdělí se do dvou skupin. Jedné skupině se orálně podává sloučenina (10 až 100 mg/kg) a druhé skupině se podává ekvivalentní objem šalinu. Zvířatům se odebere potrava. Hladina glukózy v krvi se měří 2 a 4. hodiny po podávání léčiva/salinu.
44
Příklad N '
Určení orální absorpce proléčiv u krys
Proléčiva ' 19.42, 19.48, 31.6 a 31.8 se podávají normálním, nakrmeným krysám při 30 mg/kg pomocí intraperitoneální injekce a orální sondy (n=3 krysy/sloučenina /způsob podávání). Krysy se potom umístí' do metabolických klecí á 24 hodin se odebírá moč.' V moči se. kvantifikuje mateřská sloučenina 3.1 pomocí HPLC na reverzní fázi tak, ·. jak je popsáno v příkladu G.* Porovnáním, množství mateřské sloučeniny vyloučené v moči po. orálním podání s množstvím vyloučeným po intraperitoneálním podání, se ’ vypočte procentuální'. orální absorpce pro každé proléčivo Výsledky j sou uvedeny níže: . ..
Sloúč. % vylouč. p.o. % vylouč. i.p. % absorpce ': '
19.42' 8,1 15,4 52 ·
19.48 11,6 11,3 100
31.6·· -16,5· . 38,9 43'
31.8 12-, 3 ' . 2 8,4 . 43 .. '
Všechna čtyři .testovaná proléčiva ..se po orální podání . snadno
absorbují (43-100 %). _ .
Příklad O
Léčba inhibitorem .FBPázy vede k normalizaci hepatické hladiny glykogenu u myší db/db . '
Db/db myši a nediabetičtí db/+ jedinci z téhóž vrhu se získají ve věku 8 týdnů '(Jackson Labs., Bár Harbor, Maine) a do studie se zahrnou ve. věku 11 týdnů. Db/db myši se léčí orálně buď 1 · ·. · :
salinem nebo sloučeninou 3.26 (100 mg/kg) v osm hodin ráno a 2 hodiny odpoledne v den provádění studie. Db/+ myši se léčí salinem podle stej!ného rozvrhu. V šest hodin odpoledne se myši
anestetizuj í- halotanem a odebere se jim malá část jater (0,5 g)' metodou zmrazených svorek. Vzorky jater se úplně zmrazí ponořením do kapalného dusíku a potom se homogenizují ’ v .5 obj emech studené 0,6N kyseliny . chloristé. Obsah glykogenu se určí v homcgenátech enzymaticky . způsobem popsaným„Kepplerem a Deckerem (Keppler D. a Decker. K. , Methods- Of Enzymatic-. Anály- -sis, Bergmeyer, HU·,.· vyd,’. Verlag Chemie, International, Deerfield'Beach, EI, ' 1974).. Výsledky' vzhledem ke . 'stavu před Léčbou (8 hodin ráno) , určené . u ..oddělených . Skupin myší- jsou uvedené v.tabulce níže: '
Glykogen v játrech, umoi glukózy/g Léčená skupina . - - 8 hodin ráno _____6_hodin večer db ./db, kontrola 10-2 ±1,9 (n=3) .83,2+22,5 (n=7) db/db, 3.26 .- - . 34,4±7,1 (n=3) db/+, kontrola 120,2+6,7 (n=3) .15,7+7,2 (n=3)
Údaje ukazují,, že ukládání, -glykogenu v játrech se významně nesnížilo během dne u kontrolních (léčených salinem) .diabetických db/db myší, zatímco, došlo k výraznému pohybu glykogenu ú kontrolních, 'nediabetických myší db/+,. Akutní léčba db/db myší sloučeninou 3.26 vedla ke' snížení ukládání glykogenu na hladinu, která' se- blíží hladině u nediabetických db/ + -myší .

Claims (6)

1. Sloučenina vzorce I:
O
II . r5-x-p-yr'
YR1
každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, , kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, .. atom kyslíku, .atom síry, a . atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G 'může- být atom' kyslíku, atom, síry nebo atom selenu a nejvýše jedná' skupina G je atom -dusíku; ' ' >. ‘ každá skupina G' je- nezávisle vybraná ze ^skupiny, kterou tvoří ' atom- uhlíku- a atom dus-íku a kde maximálně dvě. skupiny G jsou atom dusíku; . . , ~
A je vybrána ze skupiny, kteroutvoří atom vodíku, skupina NRý, .skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu-, skupina- S(O)R', skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová . skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylova skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC (S)NR42'. skupina -NHAč a. 'nula; . ' ,
každá skupina B a D je nezávisle vybraná·, ze skupiny, kterou ‘tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová. skupina,., alicyklická skupina, arylalkylová skupina,.alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R11,, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rl:, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina.· -NR92, skupiria -OR3, skupina ·. -SR3, perhalogenalkylové • skupina, atom halogenu, nitroskupina 'a- nula,, přičemž' všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu, jsou popřípadě substituované,· '
E je vybráná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, .alkenylová. skupina, alkinylová skupina, arylová 'skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C (0) OR3, -skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -N02, skupina -OR3, skúpina -SR3, perhalogenalkylové skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskujpiny, -'perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou- popřípadě substituované;· '
J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula,·.
X je popřípadě' substituovaná můštkující skupina,' k.terá spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2 až 4 atomů,-včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny,: 'kterou tvoří atom dusíku,' atom kyslíku a atom síry, kromě toho, že když X je močovina . , ' . /-··· .
nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy,. měřeno nej kratší cestou mezi Rs a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom .dusíku, pokud není připojena přímo, ke -karbonylu nebo v. kruhu he-terocyklu; a kde X není dvouuhlíkat.á skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná, skupinou -COOR2, skupinou -SO-jR1, nebo skupinou -PC/Rý;
Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, a skupina -NR6-;., k pokud Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -0- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná .alkylarylová skupina, .skupina -C (R2) 20C (O) NR22, skupina ‘ -NR2C(0)-R3, skupina -C(R2) 2-0C (O) R3,. skupina -C (R2) 2-O-C (O) OR3 , skupina -C (R2) 20C (O) SR3, skupina -alkyl-S-C (0) R3, -alkyl -S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkyl-hydroxylová skupina, pokud Y je skupina -NR6·-, potom R1 vázaná ke skupině -NRS- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,. skupina - [C (R2) 2] q-COOR3 , skupina -C (R4) 2COOR3, skupina - [C (R2) 2] c-C- ‘ (0) SR a skupina -cykloalkylen-COOR3; . ' . ' nebo když každá Y je nezávisle, vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina. -O- a skupina -NR6-, . potom jsou polečně R1 a R1. skupina -alkyl-S-Š-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo jsoú?^ společně R1 a R 'skupina ; v v · s . ·
Y——z / H rw w 'kde _ ' < .
V, W a W jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, -kterou tvoří atom vodíku,, alkylová . skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z spojeny dohromady prostřednictvím dalších7 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom,. substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinoů nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který je 3 atomy od obou skupin Y vázaných k .atomu.fosforu; nebo jsou V a Z vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny popřípadě obsahující Ihéte-.
, / roatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu; , .
V a. W. jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované'cyklické skupiny'obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním,substituentem vybraným . ze skupiny, kterou- tvoří, hydroxylová skupina, .'acýloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupiha a aryloxykarbónyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
Z’ a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina,-· . .
W a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2! až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina· nebo - substituovaná heteroarylová skupina;·
Z je.vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, · skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupí • ζ · · 0 β e · * · J na -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH (CH=CR22) OH, skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -R2, sku-pina -NR22, skupina · -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SČQR3, sku- .
1 . .
pina -SCC-R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -,CH2NHarylová .skupina, skupina. - (CH2)p-OR2 a skupina - (CH2) p-SR·2 ;
p je celé číslo 2 nebo 3; .
q je celé číslo 1 nebo 2;
.pod podmínkou, že: '’ ', , ) ' . ,
a) V,.Z, W, W nejsou všechny atom vodíku; a .
b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ,.ze skupin . V, W a W' není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo- alicyklická skupina;
R2 j e vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 ' a atom vodíku;
R3 ,j.e vybrána ze skupiny, kterou .tvoří alkylová· skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a.arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je- nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová ’ skupina, nebo společně R4 . a „ R4 - tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří‘atom vodíku., nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová .skupina a nižší acylová skupina;
každá skupina R9-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,, arylalkylová skupina a alicyklická· skupina, nebo’ společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu; ·
R1X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2; a s podmínkami, že:
1) když G' je atom dusíku, potom příslušné A, B, D, nebo E je nula;
2) nejméně jedna ze . skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;
3) . když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-,, popřípadě substituovaná skupina -alkenyl-,, popřípadě substituovaná skupina -alkyloxy- nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio-;
4) když G je atom dusíku, potom' příslušné A nebo B není atom halogenu nebo 'skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu; ,
5) R1..není..nesubstituovaná, alkylová skupina, obsahuj ící ’ 1 až 10 atomu uhlíku; . · · · a?6) když X není skupina -aryl-, potom R5 není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;
a její farmaceuticky přijatelná proléčiva ,a soli.
2.· Sloučeniny podle nároku 1, .kde ,RS je vybraná ze skupiny, / kterou tvoří .pyrrolylová skupina, imidazolyldv.á skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazplylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, is.oxazolylová skupina,. 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,, 2,4-óxadiazolylová skupina.., 1,2,5 --oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina,· 1;3,4thiadiazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, .1,3,5triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová- skupina' a 1,3-sélena'l w · · · · · · · · · ·
..... ~ 352 *«·* ··· ·· ·· *® · zolylová skupina, přičemž všechny tyto .skupiny obsahují, nejméně jeden substituent.
3. Sloučeniny podle nároku 1, kde
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří, atom vodíku, skupina NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, .perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6. atomů, uhlíku, ha log.enal kýlová skupina obsahující 1 až ' 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42,. skupina -CH2CN, . skupina -CN, skupina -C(S)ŇH2, skupina -OR4, skupina -SR4, skupina -N,, skupina -NHC(S).NR4 2 a skupina -NHAc a nula; . . ' ’ ' , , , každá skupina a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,, alkylová-. skupinaalkenylová .skupina, alkinylová skupina,- arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkyloyá skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C.(O)R13·', skupina.' -C(.O)SR3, skupina -SO2R31, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR22,’ skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, pérhalogenalkylové skupiny a atomu, halogenu'jsou popřípadě substituované;
E je vybrána ze skupiny, kterou, tvoří atom, vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až . 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, alicyklická skupina obsahující. 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina.. -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina - -NR92, skupina OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku', atom halogenu a nula, kdy všechny tyto skupiny
353 kromě atomu atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4'. j e .nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a·alkylová skupina obsahující
1 až .2 atomy'uhlíku.
4 Sloučeniny' podle nároku .1, kde R5 je:
5 . Sloučeniny podle nároku 1, kde R5 je
6.. Sloučeniny 'kterou- tvoří podle
D nároku 1, kde Rs je vybrána ze skupiny,
354
. kde
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina NR 2, skupina -CONR 2, skupina -CO2R3, atom halogenu,, alkylová .skupina obsahující 1 až 6. -atomů uhlíku,· alkenylová skupina oosahující 2 az 6·atomu uhlíku, alkinylová· skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH·, skupina -CH2NR42„ skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina . -C (S)NH2, skupina -0RJ, sxupina. -SR , skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;
E a. E _jsou nezávisle na sobě vybrány zé skupiny, kterou - tvoři atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina,' alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkyloyá skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R13·, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2Rir, skupina -S (0).R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina k-0R3, skupina .-SR3, perhalogenalkylová skupina j-a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny., perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;· . E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová. Skupina oosahující 2 az 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 az 6 atomu uhlíku, alicyklická skupina obsahující .4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(.Ó)OR3, skupina
«. .....- ---- - ----------- -------- ... -------------- .. .. . -..,-___.____— a . Λ..ϋ_...β . *.. a .... * ..—.a a .._ :~ ---- . : 355 .· ··· .. .. .. .
-C0NR%, skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 ' až 6 . atomu ,uhlíku , a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyaňoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a. atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každáskupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny,' kterou tvoří auom vodíku a alkylová. skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;. · 1 , . .
7. Sloučeniny .podle nároku 6, kde R5 kterou tvoří': N.- . λ j- S B' ' A'k A—f „° .. B' . á 8. Sloučeniny podle nároku 6, kde Rs ? kterou tvoří:- A—|_ s B·· A“— 0 B je /vybraná .ze· skupiny, S Bu /N\ \ nÍ /X ' . θ D je vybraná ze skupiny, • . B . a .
356 ' .. ... ......
9. Sloučeniny podle nároku 6, kde R5 je vybraná ze skupiny kterou, tvoří:
10. Sloučeniny podle nároku 1, kde X je vybraná ze skupiny/ kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkmyl-,,·. skupina -aryl-, skupina -karbony1alkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina' -alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-·, . skupina' -álkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina' -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbony!-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxýkarbony.lamino- a skupina -alkylamiňokarbonylamino-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.
11.. Sloučeniny podle nároku 4, kde XJe vybraná ze .skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -al ' ..... 3 5 / ......... ·· »· kyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-,· skupina -alkylthio-, skupí) ...
na -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, -alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl·-,' .skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonýloxyalkyl-, skupina -alkbxykarbonýlamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino.-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované. '
12. Sloučeniny podle nároku 5, kde- X je vybraná .ze skuD.iný, kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, ; skupina -aryl-., skupina -kařbonylalkyl - , skupina .-Γ, l-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina .-alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl- , skupina· -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, .skupina -alkylkarbonylamino-, ' -alicyklická- skupina, skupina -arylalkylskupina·, -alkylaryl - , skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -kařbonyloxyalkyl-, skupina· -alkoxykarbonylaminp- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kdy všechny tyto· skupiny jsou popřípadě substituované'.
13. Sloučeniny podle nároku 3, kde X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří, skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamí no-, skupina -alkylaminokarbonyl-,/ skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-. '·
14. Sloučeniny podle nároku 13, kde' X je 'vybraná ze. skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryl- a skupina -alkoxykarbonyl-.
15.. Sloučeniny · podle nároku 3, kde jmenovaná sloučenina je sloučenina vzorce. II, -III nebo .IV
' 358·
O . O'
II . II Rs-C-NH-CH2-P-YR‘,(ΙΠ)
I ' . M YR‘ ., a
II II · ’ ·.
R5-C-OCH,-P-YR'(IV)
YR1 '
1'6. Sloučeniny podle nároku 6, kde X .. je vybraná .ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl--, skupina -aryl-,- skupina -karbonylalkýl -, skupina. - 1., 1 -dihalogenalkyl- , skupina -alkóxyalkyl-., skupina -alky loxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, -skupina -alkylkarbonylamino-, -ali--------cyklická-. - skupina, ..skupina. - aryl alkyl - skupina -alkyl aryl·-, skupina -alkoxykarboňyl-,· skupina' -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kdy , všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.
17. Sloučeniny podle nároku 16, kde X je vybraná ze skupiny, Kterou tvoři skupina -heteroaryl-, skupina· -alkylkarbonvlami-, no-, skupina --alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarboňyl- askupina -alkóxyalkyl-.'
18. Sloučeniny podle nároku. 17, kde jmenovanými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce II nebo.IV:
-YR1 .
>1 — .. .... .-.. -.. . ' .- ...... ...-._ ^.. ..____. -__— .- *-χ ,— .... ____ .... . .-.----* — ... - . . * * Λ - - . : Λ --J.· Ο____ ' ~ . JC7 ' ~ ' ·.' .·. .. .. ,··
Ο.0
II ' If '’
R5-C-0-CH;-P-YR'(IV) . YR'.
19. Sloučeniny podle nároku 17, kde A'' je vybraná .ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, · skupina -C0NH2, atom, halogenu, methylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -CH2-halogen, kyanoskupina, skupina -OCH., skupina -SCH3 'a atom vodíku. .
20. Sloučeniny podle nároku 19, kde A'' je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom chloru,, aminoskupina,. atom bromu a methylová skupina. .· ‘ ‘
21. Sloučeniny podle nároku 17, kde’ každá skupina B je vybraná ze- skupiny, , kterou tvoří atom vodíku, skupina -0 (0) R11, skupina -0 (0) SR3, alkylová skupina, ' arylová skupina, alicyk-. •lická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina -SR3', skupina -NR9 2 a skupina -OR3) .2 2 . . Sloučeniny podle nároku 21, kde každá, skupina B''. je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom'vodíku, skupina -0(0) OR3, skupina --0(0) SR , .alkylová skupina obsahující' 1' až '6 atomů' uhlíxu, . alicyklická skupina, '· atom halogenu, heteroarylová skupina a skupina -SR3. '
23. Sloučeniny'podle nároku 17, kde skupina D'' je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, -skupina -C(O)R13·, skupina -0.(0) SR , alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -NR9 2 a skupina -SR3.
ó bU
24. Sloučeniny podle nároku 23, kde skupina D' je vybraná ze .skupiny,, kterou tvoři ?atom vodíku, skupina -C(O)'OR3, nižší alkylová skupina, alicyklická skupina a atom halogenu. .
25. Sloučeniny podle nároku 17, kde skupina E je vybraná ze· skupiny, .kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nižší alicyklická skupina, . atom halogenu, kyanoskupina, skupina -C(O),OR3, skupina -SR3 .a skupina -CONR4 2.
26. Sloučeniny podle nároku 25, kde E je vybraná ze .skupiny, kterou.tvoří atom vodíku, atom bromu a atom chloru.
.27. Sloučeniny podle nároku . 1, kde obě skupiny Y j sou skupina -o- ·· . . ' .
2 8 , Sloučeniny.podle nároku 4, kde obě skupiny Y jsou skupina -0-.. . '-
2 9,. . Sloučeniny podle.·, nároku .5, „kde obě. skupiny Y _j sou skupina '.
-0- . '
30. Sloučeniny podle nároku 1, kde jedna skupina Y je skupina -NR6- a jedna skupina Y je -0-....
'-i
31. Sloučeniny podlé nároku 4, kde jedna skupina.Y je skupina -NRS- a jedna, skupina Ύ je -0-.
32. . Sloučeniny podle nároku 5-, kde -jedna skupina Y. je skupina -NR°- a jedna skupina Y je -0-, . .'
33·. ' sloučeniny podle, nároku .1, kde pokud Y je skupina -0-', potom R1 vázaná k' -0- je nezávisle vybraná ze skupiny,... kterou tvoří atom vodíku,, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, .kde cyklická skupina 'obsahuj e karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C (R2) 20C (0) R3, skupina · .. ... · .. .. ..
'C (R2) 2-0-C (0) OR3, Skupina -C (R2) 20C (O) SR3, skupina -alkyl-S-C(0) R3 a -alkyl-S-S-alkylhydroxylóvá skupina;
když Ý je skupina -NR6-, potom.skupina R1 vázaná k -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina [C (R ) 2] q-COOR , skupina 11 - [C (R2) 2] q-C (0) SR3, skupina. -C (R4)'2.COOR3 a skupina -cykloalkylen-COOR3; .
nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -0a skupiny -NR6-, potom jsou R1 a R1 společně
V
kde: W ,' . ' • a W jsou nezávisle na sobě vybrány ~ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, -alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, .arylová. skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo . -V a, W jsou -dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů . . uhlíku za vzniku popřípadě substituované .cyklické skupiny obsahuj-.icí 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina., acyloxyskupina, a.lkóxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupma a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy ód Y vázané k fosforu,·
Z a W jsou dohromady vázány . prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující, jeden heteroatom a V musí být arylová, skupina, substituovaná arylová ; - :<'7 --- 362 ' '
.. skupina, heteroarylová skupina nebo' substituovaná heteroarylová' skupina;
jW a ,W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů .za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heterpatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; ·. . . , Z je vybrána ze . skupiny, .kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC'(S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3 , skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -,R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina , -(CH2)p-OR2 a skupina - (CH2) p-SR2-;
p je celé číslo 2 nebo.'3;
q je celé číslo 1 nebo 2;
* . pod podmínkou, že: . .'
a) .V;. Z, W, W nejsou všechny atom vodíku; - ' .
b) když Z je skupina -Rz, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; a
c) obě skupiny Ύ nejsou skupina -NR6-;
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;
R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
RS je vybrán a, ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina.
........ 363 - .. ..... .. .. .
34. Sloučeniny · podle. nároku 33, kde když obě skupiny. Y jsou skupina -Q-, potom R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípdě substituovaná arylová, skupina, popřípadě substituovaná benzylová skupina, .skupina -C (R2) 20C (0) R3, skupina, -C (R2) 20C (0) OR3 a atom vodíku; a když , Y je skupina -NR5-, potom. R1 vázaná k této' skupině -NR5je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C (R4) 2-COOR3 a '’c skupina -C (R2) 2COOR3,- a druhá skupina Y je skupina -Ό- a potom R1. vázáná k této skupině -O- je vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípdě substituovaná arylová skupina,. skupina'-c (R2) 2oC (0) R3 a skupina -C.(R2) 20C (0) OR3. '
35. Sloučenina, podle nároku 34, kde obě skupiny Y jsou skupina -0- a R1 je atom vodíku.
36. Sloučeniny.podle.nároku 17, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R2. je ary nová skupina nebo...skupina -C.(R2) 2-aryl.
37. Sloučeniny podle nároku 17, kde obě 'skupiny Y.jsou skupina -Ó- a nejméně jedna skupina. R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C (R2) 20C (0) R3 a skupina -C (.R2).2OC (0) OR3. . .. ;
38. Sloučeniny podle nároku 17, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a nejméně jedna . skupina R1.je vybraná ze skupiny, kterou tvoří -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina, skupina ,-alkyl-SC (O) R3 a -alkyl-Š-S-S-alkylhydro.xylová skupina nebo jsou společně R* a R* skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny. ...
39. Sloučeniny podle nároku 17, kde nejméně jedna skupina Y je -0- a R1 a R1 jsou · ·
364
V
kde ' ' ' < . . ·' v, W a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze 'skupiny,''· kterou tvoři atom vodíku, alkylová skupina, . arylalkylová skupina, alicyklicka skupina, ' arylová . skupina, substituovaná' arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylóvá skupina a 1-alkinylová skupina;·nebo •V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomu uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním subsfituentem vybraným ze skupiny, kterou .tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbcnylcxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným k jednomu ze jménováných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k . fosforu,· • i ‘ . > ·
Z a W. jsou dohromady vázány .prostřednictvím. · dalších '3 až '5 atomu za vzniku cyklické skupiny, ..popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina,, heteroarylová .skupina nebo· substituovaná heteroarylová skupina; ' ' ;
W.a.W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy aV musí být arylová skupina, substituovaná arylová. skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná'heteroarylová skupina;
; --7’-“ - ,., ------- 365”'·
Z je vybrána ze Skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, ' skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC(O) SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina -'(C'H2)p-SR2-; ~ p je celé číslo 2 nebo 3;
pod. podmínkou, že: .. .:
a) V, Z, W, W nejsou všechny atom vodíku;;
b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze . skupin V-, W/ a W není atom vodíku, alkylová skupina, árylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; a
c)· obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;·
R2.je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom, vodíku ; :.· j ·
R3 vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová.skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
RS je vybrána a ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina. .' .
* - ' ' \ -
40. Sloučeniny podle nároku 34, -kde jedna skupina Y je -O- a R1 je popřípadě substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y v · · '- je, skupina -NR°-, . kde R1'vázaná ke jmenované skupině -NR6-. je vybraná ze skupiny, kterou tvoří , skupina -C.(R4) 2COGR3 a skupina -C (R2) 2C (O) OR3. . ·
41. Sloučeniny podle nároku. 40, kde R1.vázaná ke.skupině -O- je vybraná ze skupiny,, kterou tvoří fenylová skupina a fenylová' skupina substituovaná 1 až 2 substítuenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -NHC(O)CH3, atom-fluoru, atom chloru,
3 66 ··'··· ··*'··' ' ··' atom.· bromu, skupina -C(O)OCH2CH3 a methylová skupina; a kde R1 vázaná ke skupině -NRS- je skupina -C (R2) 2C (0) OR3; každá skupina R2 je. nezávisle vybraná ze' skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina a atom vodíku,.
42. Sloučenina podle nároku 41, kde substituenty jmenované substituované fenylové skupiny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -NHC(0).CH3, atom chloru, atom bromu', skupina 2C(O)OCH2CH3 a methylová skupina.
43. Sloučeniny podle nároku 6, kde .
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -,NH2.> skupina C0NH2, atom halogenu, skupina -CH3, skupina -CF3, skupina -CH2halogen,. skupina -CN, skupina -OCH3,-'skupina -SCH3 a atom vodíku; · \
B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina C.ÍO.R11·, skupina -C(O)SR\ alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -CN, skupina -SR3, skupina -OR3 a skupina -NR9 2; ·
D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom' vodíku, skupina -CCOjR11, skupina -C(O)SR3, skupina -NR9 2, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina; atom halogenu a skupina -SR3; 7 . - \
E je vybrána ze .'skupiny, kterou tvoří atom, vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až .6 atomů uhlíku, nižší alicyklická skupina, atom halogenu, skupina -CN, skupina -C(O)OR3, a skupina SR3 ;
X je vybrána ze skupiny, kterou tvoří .skupina -alkyl(hydroxy) -, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina '-karbonylalkyl-, skupina. -1,1-dihalogenalkyl-, skupina
367 ' ..’...
-alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, ' skupina .-alkylthioalkyl - , skupina -alkyl thio-, skupina -alkylaminokarbonyl - , skupina -alkylkarbony1amino-, /-alicyklická- skupina, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-., skupina -karbbnyloxyalkyl-, . skupina .-alkoxykarbonylamino- a skupina alkyláminokarbonylamino-, kdy všechny tyto skupiny j.sou popřípadě substituované; , když jsou obě skupiny . Y skupina -0-, potom . R1 . j e nezávisle vybrána, ze skupiny, kterou . tvoří popřípadě substituovaná’arylová skupina, popřípadě substituovaná benzylová' skupina,- skupina' -C(R2).0C (0)R3, skupina C (,R2) 20C (O.) OR3 a atom vodíku; nebo' když jedna skupina.· Y je skupina -O-,, potom R1 vázaná ke skupině -0- je popřípadě substituovaná- arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina -NR5-, potom. .R1 vázaná ke skupině ' -NRS- je vybrána ze - skupiny, kterou tvoří'., skupina-.-C (R4) 2COOR3,' a sku-. piná -C-(R2) 2COOR3; nebo' - . . . - ' '. , .
když Y. je skupina -O- nebo skupina -NR6-potom společně R1 a Ř1tvoří skupinu
V
w.
kde V, W, a W jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, Kterou tvoří atóm vodíku,, alkylová skupina, -aryl alkyl ová skupina, alicyklická skupina,-arylová skupina, substituovaná arylová sxupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenylová'skupina a 1-alkinylová skupina nebo
V a W j sou dohromady vázány prostřednictvím dalších,. 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny
3 6S obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina,alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaným k jednomu ze jmenovaných atomů1uhlíku, který jé tři atomy od. Y vázané k fosforu;
Z ,a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až ' 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě, obsahující jeden heteřoatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; . . .
W ci W’ j sljU dkjhikJLiÍcLCiy vázány řediixct v.xiú . dctlšícll·. 2 a.2 5 atomů za vzniku cyklické skupiny,, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHRZOH, skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S)OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina .-:GHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -ŇHCO2R3, skupina ,-(CH2)p-OR2 a skupina - (CH2) p-SR2-;
p. j e celé, číslo 2 nebo 3 ; ' .
pod podmínkou, že: .
a) V, Z, W, W nejsou všechny atom vodíku;
b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; a
c) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;
-- - . -- -. . β g $ *· - 999 99 - :99 — ' JS + - β
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří .skupina R3 a atom vodíku;' .
R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina-, arylová skupina, alicyklická skupina'a arylalkylová skupina;
R6 je vybrán7a ze skupiny, kterou tvoří.atom vodíku a nižší alkylová skupina·.1
44 . Sloučeniny podle nároku 6, kde R5 je
X ,j e vybraná ze' .skupiny, .kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a- furan-2,5-diylqvá skupina;'. nejméně · jedna skupina Y je -0-.a j ej-ich farmaceuticky-při jatelné.-.soli a proléčiva. '
45 .’ Sloučeniny . podle nároku 44, kde když. Y je skupina -0-, „potom R1 vázaná k -O- je nezávisle vybraná - ze skupiny, kterou tvoří... atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, skupina rCH2OC(0)-tBu, skupina -CH2OC(O) Et a skupina -CH2OC (O) iPr; ’ když Y je. skupina -NR6-, potom R1.'vázaná ke skupině -NRS- je nezávisle.vybraná ze . skupiny, kterou tvoří skupina -C(R2)2COOR3, skupina -C (R4) 2COOR3, nebo '. ' když Y je skupina -0- nebo skupina -NR6-, a nejméně jedna skupina Y je -0-, potom společně R1 a R1 tvoří skupinu ) v
w kde V je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná .arylová skupina a' popřípadě .substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W, a W jsou atom vodíku; a , .
R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku '.a. nižší alkylová skupina..
'46.' Sloučeniny podle' nároku 45, kde A j‘e .skupina' -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a B je skupina -CH2-CH (CH3) 2..
47. Sloučeniny .podle' nároku 45, kde A je skupina . -NH2, ' X je furan-2,5-diylová . skupina a B” ~j'e. skupina -COOEt. . '
48, . Sloučeniny podle nároku 45, kde A je skupina -NH2, X je furan-2,5-diylová skupina a B je skupina -;SCH3.
49. Sloučeniny, podle nároku 46, kde A je skupina -NH2, X je methylenoxykarbonylo.vá skupina a B je skúpina -CH(CH3)2.,
50. .'Sloučeniny podle nároku. 46, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je atom vodíku. · '
51. Sloučeniny podle nároku 46, kde.obě skupiny Yjsou skupina -O- a Rl je skupina CH2OC(O)OEt.
52, . Sloučeniny podle nároku 46, kde obě skupiny Y jsou skupina -O- a R1 a R1 jsou společně skupina
3/1 v
a V. je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy
53 . Sloučeniny podle nároku 47, kde obě skupiny Y -0- a R1 a' R1 jsou spol.ečně skupina halogenu.
jsou skupina
a V je fenylová skupina substituovaná, 1 až 3 atomy
54 . · Sloučeniny podle, nároku 48 ,. kde- obě skupiny Y
-0- a R: a R1 jsou společně skupina halogenu..
j s'ou skupina
a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy
55. Sloučeniny podle nároku 49, kde obě skupiny Y halogenu.
jsou skupina
-.0- a R1 a R1 jsou- společně skupina
3/2 a V je fenylová’ skupina substituovaná 1 až .3 atomy halogenu.
56. Sloučeniny podle nároku 52, kde V je vybraná ze skupiny, kterou, tyoří 3,5-dichlorfenylová skupina, 3-brom-4-fluorfenylóvá skupina,' -3-chlorf enylová skupina a 3-bromf enylová skupí na
57. Sloučeniny podle nároku .46., kde jedna skupina ·Υ' je -O- a její odpovídající, skupina R1: je -fenylová skupina,, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH- a. její odpovídající skupina R1 jé skupina -CH (Me) CO2Et a -NH*CH (Me) CO2E.t je v-konfiguraci L.
58. Sloučeniny podle nároku 6 , kde Rs je
X je furan-2,5-diylová skupina a pina a A je skupina -NH2; nejméně methylerioxykarbonylová skuj.edna skupina Y je skupina O-.·; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich proléčiva.;
59. '. Sloučeniny podle nároku 58, kde když Y je skupina -O-, potom .každá skupina R1 je nezávisle vybraná' ze skupiny, kterou tvoří- atom vodíku, popřípadě substituovaná fenylová - skupina-, skupina -CH2OC (0)-tBu, skupina CH2OC'(O) Et, . a -,CH2OČ (O)-iPr; - ' 1 .
nebo když Y je . skupina -NR6-, potom každá skupina R1' je nezá- . visle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C (R2) 2C.(0) 0RJ a skupina -C (R4) 2COOR3 ;
nebo když . Y je ne.závisle -vybraná ze skupiny -O- a skupiny NR5-, potom společně R1 a R1 jsou
3 7 3
kde V je,vybraná zé skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W, a W jsou atom vodíku. . ,
- 60 .. Sloučeniny podle nároku 59, kde B je skupina''.. -SCH2CH2CH3; a X je furan-2,5-diylová skupina.
' 61’. Sloučeniny, podle nároku 60, kde obě skupiny Y j sou skupina -C- a R1 je atom vodíku. ,
62: Sloučeniny podle nároku- 60, kde- jedna skupina Y j.e skupina
-O- a její odpovídající skupina-R( je -fenylová skup'ina, zatím) co .druhá skupina Y je skupina -NH-,-a její odpovídající skupina R.1 je skupina -CH (Me) CO2Et a skupina -NH'*CH (Me) CO2Et je v konfiguraci L.
63. Sloučeniny podle nároku 60, kde obě.skupiny Y jsou skupina -O- a R1 je skupina -CH2OC (O) ÓEt. ’
64. , Sloučeniny podle nároku 60, kde obě skupiny Y jsou, skupina -O- a R· a R‘ jsou společně
-- .....- - .....’ -·· — <— = - -.
a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu..
65. Sloučeniny podle nároku 64, kde V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří 3,5-dichlorfenylová skupina, '3-brom-4-fluorfenylová skupina.,. 3-chlorf enylová skupina a 3-bromf enylová skupina . . ; ' ’
66. Sloučeniny podle nároku 6, kde R5 j e ,.
A je skupina -NH2, E a .D .jsou atom vodíku, ,B je n-propylová .'. skupina a *cykloprppýlová skupina, X je furan-2,5-diylová sku-. rpina 'a. methylenoxykarbonylová skupina; •hejméně j.edňa skupina Y je skupina -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a .pro- .- ,léčiva ..·.· > . . · * .
67. Sloučeniny podle nároku 66, kde '’· - .·. .
když. Y je skupina -O-,, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří' atom -vodíku, popřípadě substituovaná fenylová' skupina, skupina -,CH2OC (0)-t.Bu,' skupina -CH2Ó-' .
C(O)Et a skupina -CH2OC (0)-iPr;.
nebo když Y je skupina -NR6-, potom každá skupina R1 je nezáy visle vybraná ze skupiny, . kterou tvoří skupina -C (,RZ) 2C (0) OR3 a skupina -C (R4) .COOR3; ' ..
nebo když-Y je nezávisle vybraná z -Oř a -NR6-, potom jsou společně R1 a R1 skupina,
3/5
kde
V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě, .substituovaná arylo.va skupina a'popřípadě substituovaná heteroarylová skupina ; a Z, W' a W jsou atom vodíku. . '
68 , Sloučeniny podle nároku 6. , . kde R5 je
A je skupina -NH2, D je atom vodíku, B je. n-propylová sku. pina a cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a· methylenoxykarbonyl-ová skupina; nejméně' jedna' skupina Y je skupina. -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné - soli a proléči-
69. Sloučeniny'podle nároku 68, kde . když Y je braná - ze tituovaná skupina -0-, potom každá skupina R1 je nezávisle vy skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě subs fenylová skupina, skupina -CH2OC(0)-tBu, skupina.
CH2OC(O)Et, a skupina -CH2OC (O)-iPr;
= ·· ' ..-.,--=...,-,,-.,,-. - JX - - - --1 . ’ - -nebo když Y je skupina -ŇR6-, potom každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze skupiny,, kterou tvoří skupina -C (R2).2C (0) OR3 a skupina..-C (R4) 2COOR3; .
nebo když Y je nezávisle vybraná ze. skupiny -0,- a skupiny NR’-·, potom společně R1 a R1 jsou - ' '
kde V je, vybraná ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; a Z, W, a W jsou atom vodíku.
7-0.. Způspb léčení . onemocnění nebo stavu závislého na f ruktóza'1,/6-bisf osf atáze u živočicha, -vy z n a č u j í o í . s e t í m , že zahrnuje podávání živočichovi trpícímu onemocněním nebo .stavem závislým na fruktóza-1,6-bisfosfatáze farmaceuticky účinného- množství sloučeniny vzorce I:
O
II, · ·
R5-X-P-YR‘ - (I)
YR' skupiny, kterou tvoří kde R' je vybraná ze
kde každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku,, atom dusíku, atom, kyslíku, atom síry, a atom selenu a ’ kde· pouze jedna ze skupin G múze být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu;
'každá skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny,, kterou tvoří atom uhlíku· a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G jsou atom dusíku; ' .
A je vybraná ze skupiny, kterou.· tvoří atom vodíku, skupina NR42, skupina -CONR42,. skupina -C02R3, atom halo'genu, skupina S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, _ Ί 1_ J Ί £ 4 -V-U + Ί Vwl nwz ’ alrún i n 2 hal ΓϊΓΤ(=>Π A 1 1<VCtlMliyiUVd GJVLxp-LXiCi , pc 11 icix uiaw χ nj- x v -------α lová skupina, arylová skup/na, skupina ,-CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2' skupina -NHAc a nula;
každá skupina B a,D je. nezávisle vybraná ze skupiny,, kterou tvoří atom vodí ku, alkylová skupina., alkenylová skupina, alkinýlová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkýlová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, skupina -C(O)R1:L, skupina -C (O) SR3, skupina -SO.R11, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR%, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halogenu, niťroskupina .a nula,. přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkyloyé skupiny, .nitroskupiny a atomu halogenu, jsou, popřípadě substituované ; ,
E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinýlová skupina,, arylová skupina,. alicyklická skupina,' aIkoxyalkýlová skupina,.' skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -N02, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina, atom halo1«· /' ' ·— ·· 378 ’ '· is ·· ***genu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; ... .
J.je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula;
X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje R5 s atomem fosforu prostřednictvím 2až 4 atomů, včetně.0 až 1 heteroatomu vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, že když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2 heteroatomy, měřeno nej kratší cestou mezi Rs a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu, rr _ _ iz_____ 2 _ ' i- — ťb,, —> z-s tr rrn* ok Iri i n qt rwo V vb 1 1 Ί C CzHr/V hUSLUIU jc U.1Í-L-LJX-U. Q. OC v iniuů+Jiu v j- 4 -u j j atom dusíku, pokud není připojena přímo ke . karbonylu nebó v kruhu heterocyklu; a kde X není dvouuhlíkátá skupina -alkylnebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou,, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou .-SC/R1, nebo skupinou -PO3R12;
Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-. a skupina -NRS-; ' , .
pokud' Y je. skupina -0-, . potom R1 vázaná ke skupině -0- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atpm vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popři) pádě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo .thiokarbonát, popřípadě substituovaná -. alkylarylová skupina, skupina' -C (R2) 20C (O) NR22, skupina , -NR2C(O)-R3, skupina -C (R2) 2-0C (0) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (O) 0R3, skupina -C (R2) 20C (O) SR3, skupina -alkyl-S-C (0) R3, -alkyl-S-S-alkyl hydroxýlová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylpvá skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze. skupiny, kterou tvoří atom vodíku, sku pina - [C (R2) 2] q-COOR3, skupina -C (R4) 2COOR3skupina - [C (R2) 2] q-Č (0) SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;
nebo když každá . Y 'je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -O- a.skupina -NR6-,. potom jsou polečně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl-.za vzniku .cyklické skupiny nebo jsou společně R1 a R1 skupina
kde
V , W a W jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, .substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, ’substituovaná heteroaryíová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo
V a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické -skupiny obsahující 5 až' 7 atomů, popřípadě . 1 heteroatom, substituované' hydroxyíovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou .nebo aryloxykarbo-, nyloxyskupinou vázanou k atomu- uhlíku, který je 3 . atomy od obou skupin Y vázaných k atomu fosforu; nebo .
V a Z jsou , vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku.' cyklické .skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;
V a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické' skupiny obsahující .6 atomů uhlíku a substituované j edním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina,. alkoxykarbonylóxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupiria a aryloxykarbonyloxyskupina, ‘vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který, je tři atomy od Y vázané.· k fosforu;·
Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom. a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; ’ w a W1 jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V. musí být arylová' skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová' skupina nebo substituovaná heterůarylová skupina; ‘ ~. ·
Z je vybrána.ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3 / skupina -CHR2OC(S) R3,. skupina -CHR2CC(S) OR3, .skupina -CHR20C (0) SR3, skupina -CHR2OCO2R3, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová . skupina,, skupina -CH (aryl) OH, skupina -CH (CH=0R22) OH, skupina -CH (CsCR2) OH, skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3,. skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina. -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, ·’-CH2NHarylová skupina, skupina - (CH2).p-OR2 a skupina -(CH2)p-SR2;
p j e celé číslo 2 nebo 3.; z* ' . .
q je celé číslo 1 nebo 2;
pod podmínkou, že:
a) V, Z , W, W nej sou-všechny atom vodíku; a
... ... . . —.. ... , ...... ..... ..Ό Q Ί_ „. . .. . „ -- · a · ♦ ,.-™.·.··
b) když· Z. je skupina -Rt, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, k . · nebo alicyklická skupina'; · i
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;,
R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;..
každáskupina R4' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří , atom vodíku , a -alkylová skupina·, nebo .společně ,R4 a’ R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová' skupina, acyloxyalkýlová. skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a. nižší acylová.skupina;
..každá ..'skupina R9 j e ... nezávisle·, vybraná .. ze'..skupiny,-., kterůu •tvoří.,-., atom vodíku,· alkylová skupina, arylalkylová skupina a álicyk-. lická skupina,, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu; , : J R11 je/ vybrána ze 'skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2; a s podmínkami, žet
1) když G', je atom dusíku, potom příslušné A, B, P·, nebo E/e nula; './ i
2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo nula;
3) když R5 je šestičlenný kruh, potom. X není dvouatomový můstek,'. popřípadě .substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná skupina -álkenyl-, popřípadě substituovaná sku·· _-λ_. . : . .=. ---: -, _ - ..- z: θ „ :== .=- pina -alkyloxy- nebo popřípadě substituovaná skupina -alkyl. thio-; . '।
4) když G je atom dusíku, potom příslušné A nebo B není atom halogenu nebo skupina přímo vázaná ke G prostřednictvím heteroatomu;...
5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina, obsahující 1 až-10 ' atomů uhlíku; , - . ·’
6) když X není · skupina -aryl-, potom Rs. není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;' a její farmaceuticky přijatelná proleciva.a soli.. ,
7.1. Způsob podle nároku 70, v y z n a č u j í c í s e tím',, že R5 je vybraná ze. skupiny, kterou tvoří ..pyrrolylová skupina, ' imidazolylová skupina, oxazólylová skupina, thiazólýlová skus?· .. .. pina, .- isothiazo.lylová. skupina; i, 2-, 4-thiadiazolylová -..skupina,.. pyrazolylová skupina, isoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazoly’ , lová skupina, 1,2,4-oxadiazolýlová skupina;· 1,2,5-oxadiazoly-.
lová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, 1,3,4thiadia'zo'lylovár skupina, 1,2., 3 -triazolylová . skupina, 1,2 ,'4-triazolylová skúpina, 1,2,3,4-tetrazolylová skupina, pyridinylová‘skupina, pyrimidinylová skupina, pyřazi-. nylová skupina,. pyridazžinylová skupina,] 1,3 ,-5 - triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selenazolylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny obsahujý nejméně jeden - . substituent. . ..
. - 72. Způsob podle nároku 70', vyznačující se tím, že R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří . ' '
A, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,· skupina ' , NR42, skupina -CONR42,.. skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů, uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6. atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová ' skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina,, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -.CN, skupina -C(S)NH2, skupina - -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2 a skupina -NHAc ;
B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze ,skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, .alkinylová skupina, arylová .skupina, alicyklická. skupina, arylal.kýlová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R1X, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R1X, skupina -S (Oj R3, - skupina -CN,· skupina -NR92,’ skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová. skupina á atom·halogenu, 'kdy všechny tyto skupiny kromě atomu, vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylová skupiny a atomu· halogenu jsou popřípadě substituované; . ;/.·....
E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová ; skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující • 2 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující 4 až '6 .atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina .-C(0)OR, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SRJ, •perhalogenalkylová' skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu, kdy všechny tyto, skupiny kromě atomu vodíku,, kyanoskupiny, perhalogenalkylová skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
C je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová skupina, arylová skupina,, alicyklická skupina, arylalkylová skupina', aryloxyalkylová skupina a aIkoxyalkýlová skupina, kdy ' všechny tyto skupiny, jsou popřípadě substituované;
R4 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; a . R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina,· arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2.
73. Způsob podle, nároku 70, kde R5 je vybraná ze skupiny;· kterou tvoří:, ‘ .
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, -atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů ' uhlíku, pérhalogenalkylová skupina obsahující 1. až 6 .atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN,' skupina -CN, skupina. -C(.S).NH2, skupiria -OR3, skupina -SR3, skupina' -N3, skupina -NHC(S)NR42 q skupina -NHAc;
B a D. jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou i_; . x r· — j_ — --- ϋ / 1-, , , , —> Ί Ί-γζ-χτ-π rl cm γ·ώ olzi ίύ-\ -ΐ no o 1 i CVUÍ'1 -clUQlll VUU--LA.U./ ΟΛ,χμ xuo. , ca. x. νχΛ nylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, skupina -C(O)RX1, skupina -C(O)SR3, Skupina -SOjR11, skupina' -S (0) R3, . skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -0R3,. skupina -SR3, pérhalogenalkylová skupina a atom halogenu, kdy všechny' tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, pérhalogenalkylová skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě Substituované;
E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až -6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů' uhlíku,' alicyklická skupina' obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, aIkoxyalkýlová skupina, skupina -C(O.)OR , skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -0R3,. skupina -SR3, pérhalogenalkylová skupina obsahující 1 až: 6 atomů uhlíku a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu, vodíku, kyanoskupiny, pérhalogenalkylová skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
. . ., ' JQ / ’ Λ' ·* ίίβ : λ.;.
74. Způsob podle nároku' 73, vyznačuj ící se tím, že X je vybraná ze skupiny, . kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy) -, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl- , skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-., skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-,. skupina- -alkoxykarbonylamino-, skupina -alkylaminokárbonylamino-, skupina'-alkylamino- a skupina -alkenyl-, ’ kdy všechny .-tyto skupiny j sou. popřípadě substituované.
7 5. Způsob podle nároku .74, vyznačující se tím, že X je vybraná ze. skupiny, kterou tvoří skupina -heteroaryl- , skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina, -alkoxykarbonyl- a skupina· -alkoxyalkyl-.
76 Způsob .podle, nároku: .75 , v y z/n'.a· č u j í'c í se tím, že R’ je
X . je vybraná ze skupiny, kterou' tvoří . methylenoxykarbonylóvá' skupina a furan-2,5-diylová skupina;' nejméně jedna skupina Y je -0-; a její farmaceuticky.přijatelné soli a proléčiva'.
7 7. Způsob podle nároku 75, vyznačuj ící se tím,
X je furan-2,5-diylová skupina a methylenóxykarbonylová skupina a ,A je skupina -NH2; nejméně jedna skupina Y je skupina -0-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva. .
78 . Způsob podle nároku 75, vyznačuj ící se' tím, že R5 j e . .
A je skupina -NH2, E a D jsou atom vodíku, B je n-propylová skupina a . cyklopropylová skupina, X, je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y' je skupina -0-; . a jejich farmaceuticky přijatelné soli ' a proléčivá. . .
79. Způsob podle nároku 75, vyznačuj ící. se t í m , že R5 j e
A is -NH2, D je atom vodíku,· B je n-prppylová skupina a cyklopropylová skupina’, X je furan-2,5-diylová skupiná a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně .jedna skupina Y je skupina -0-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
80, Způsob léčení diabetů, vyznačující .-se : t‘ i m že se pacientovi v případě potřeby podává farmaceuticky účinné množství inhibitorů FBPazy vzorce I:
- 0' .
II
R’-X-P-YR!(I) ' YR' kde. R5 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří ' J:
kde ' 2 každá skupina G je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, - atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G může být atom kyslíku,’ atom síry nebo.atom selenu; ' ', kazda skupina G' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou- tvoří^'*' atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně - dvě skupiny G' jsóu atom dusíku;
A je vybraná, ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina NR 2, skupina -CONR 2, skupina -CO2R3, atom halogenu, skupina - ' ' S(O)R , skupina -SO2R , alkylová skupina, alkenyl.ová skupina, alkinylóyá. Skupina, 'peřhalogenalkylové skupina,' halogenalkylová skupina, arylová skupina, ' skupina -CH2OH, skupina -CH-NRý, skupina -CH2CN, .skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2' skupina -NHAc a nula;
každá skupina B a D je., nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,, alkenylová skupina·, alkinylová skupina,arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, álkoxya.1 kýlová skupina, skupina -C/OjR11, skupina -C(.O)SR3, skupina ' -SOjR11, skupina -S.(O)R3, skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina,, atom' halogenu, niťroskupina a nula, přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylová skupiny, nitroskupiny a . atomu halogenu, ..j sou popřípadě substituované;
E je vybrána ze skppiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová .skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, aIkoxyalkýlová skupina, skupina -C,(O)OR3,. skupina -CONR42, skupina- -CN, -NR92, skupina -N02, skupina -OR3, .skupina -SR3, . perhalogenalkylová skupina, atom halogenu a nula., kdy všechny skupiny kromě atomů vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylová. skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované;
J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nula; ' ' . I · .'..z. _ I’
X je popřípadě substituovaná můstkující skupina, která spojuje Rs s atomem fosforu prostřednictvím.?, až’4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného - ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,, kromě toho, že když X je močovina nebo karbamát, jedná se o 2. heteroatomy, měřeno nej kratší cestou mezi R5 a atomem fosforu, a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojena přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyklů; a kde X není dvouuhlíkatá skupina -alkylnebo skupina -alkenyl-; pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R1, nebo skupinou -POjR^;
. Y.je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0- a . . skupina. -NR6-; ' - ' '·..· pokud Y je skupina -0-, potom R1 . vázaná ke skupině -O- je nezávisle· vybraná ze skupiny, kterou tvoří.atom vodíku, alkylová skupina,, popřípadě substituovaná arylová skupina·, popřípadě substituovaná alicyklická .skupina, kde. cyklická, skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát,'-popřípadě substituovaná alkylarylová skupina,, skupina . -C (R2) 20C (O) NR22, .skupina -NR2C(O)-R3,· skupina -C (R2) 2-0C (O) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (O) OR3, skupina -C (R2) 20C (O) SR3, skupina -alkyl-S-C (0) R3, ’-alkyl-S-S-alkyl hydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxyíová skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina . - [C (R2) 2] q-COOR3,. skupina -C (R4) 2COOR3 , ’ skupina - [C (R2) 2] q-C(0)SR a skupina -cykloalkylen-CCOR3 ;
nebo když každá Y je nezávisle, vybraná ze .skupiny, kterou' ’ tvoří skupina -Ό- a skupina -NR6-, potom jsou polečně’ R1 a Rskupina -alkyl-S-S-'alkyl- za vzniku cyklické;''skupiny nebo jsou -společně R a R1 skupina ’ ’ /
V
w kde . . ’ ·
V, . W a W jsou, nezávisle ha sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,, alkylová skupina, arylalkylová skupina,’ alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina,, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina', 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo
I
> V a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3· až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7· atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinop, acyloxyškuplnou, aIkoxykarbonyloxyskupinou nebo arýloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, 'který je 3 atomy od ; obou skupin Y vázaných k atomu fosforu; nebo .
• - < · ' · - 1
V a Z jsou vázány dohromady prostřednictvím “dalších 3 až 5 aťomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v .beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;
5 7 o TaT ί α/Λΐ i irnvonw τ-3 Ví >-*/->> m n rlir rx t -i rd-trím /-3 Ίίί -í* < O Ami*
V »» J UJ x-/ «_*. . v '-a '-Z a a -U ' ll U-A X-X j* O X- X. ΌΧΑ1ΧΧ Χ_Α_ V. -i- lil U.Ů.A O XU. XX- CXUWlllLX uhlíku za vzniku popřípadě substituované, cyklické \ skupiny obsahující 6 atomů.uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny,, kterou tvoří hydroxylová. skupina, ,. acyl·-·· > . ‘ oxýskupina, a.lkoxykarbonylóxyskupina,\ alkylthiokarbonyloxysků-.
pina a · aryloxykarbonyloxýskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, -který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
Z ..a W. jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické' skupiny, popřípadě obsahující jeden, heteroatom a V musí být arylová skupina, ’substituovaná arylová skupina, ' hete.roarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; . >
W a W jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů, za vzniku cyklické skupiny, popřípadě’ obsahující 0 až 2 heteroatomy a· V musí, být arylová’ skupina, substituovaná arylová skupina, heteroárýlová skupina .nebo.substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybrána ze.skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR20C (S) R3; skupina -CHR20C (S) 0R3, skupi- • · : · : :· : ?. 7 : ’ - 3'93 ........ ....... iS se na -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2OCQ2R3, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -CHR2N3, -CH2arylová skupina, skupina -CH (aryl) OH., skupina -CH(CH=CR22) OH,' skupina -CH (C=CR2) OH, skupina -R2' skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina .-OCO2R3, skupina .-SCOR3, skupina -SCOjR3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -tCH2jp-OR2 a skupina - (CH2)p-SR2;
p je celé číslo 2 nebo 3; ...
q je celé číslo 1' nebo 2;
pod podmínkou, že:
a) V, Z, W, W nejsou všechny atom vodíku,· a
b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W není atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;'.
Rz je vybrána ze skupiny, kterou, tvoří skupina R3 a atom vodíku; ' - '
R3/ íe vybrána ze skupiny, kterou' .tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná, ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku á alkylová skupina, .nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkýlová skupina, alkoxykarbohyloxyalkylová skupina a. nižší acylová skupina,· - každá skupina R9 je nezávisle vybranáze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
R11 je -vybrána' ze skupiny, lová skupina, skupina -NR2 2 kterou tvoří alkylová skupina a skupina -OR2;
ary- .
a s podmínkami, že:
1) když G1 je atom dusíku, potom, příslušná. A, B, D, nebo E je nula; .
2) nejméně jedna ze skupin. A a B, nebo A, B, D, a E. není vybrána ze skupiny, .kterou tvoř(í atom vodíku nebo nula;
3) když R5 je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě -substituovaná skupina -alkyl·-, . popřípadě substituovaná ^skupina -alkenyl-, popřípadě substituovaná skupina -alkyloxy- nebo popřípadě substituovaná skupina -alkylthio- . 4). když G je atom dusíku, potom příslušné' A nebo B není atom halogenu . nebo . ..skupina.. .-přímo ...vázaná ke ... G. prostřednictvím^ heteroatomu.; . 1 - ,
5) R1 není nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
6) když X není . skupina, -aryl-, potom Rs není substituovaná dvěma nebo více arylovými skupinami;
a jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.
81. Způsob podle nároku 8 0,- v y z n a č u j í c í se.: t í.m že Rs je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, ... imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, , thiazolylová ,skux_l· pina, isothiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, isoxazoíylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová. skupina, 1,2,4-thiadiazolyί· • · · · · · * '3 95'· ”*·>'*- «·*® -’S* '--·· .; ·· . lova skupina, 1, 3 ; 4 - thiadiazolylová skupina', 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4 -triazolylová skupina, 1,2,3,4 -tetražolylová skup'ma, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina/ pyrazi nylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina ,á 1,3-selenazolylová ' skupina, ^přičemž všechny tyto' skupiny , obsahuj í nejméně j eden substituent)
82. Způsob podle nároku 80, vy'z n a č u jící se t í m , .že R5 je vybraná.ze skupiny, kterou tvoří
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -. .NR%, skupina - -CONR-%,. skupina -CÓ2R3, - atom halogenu, alkylová .skupina obsahující- 1 až 6. atomů, uhlíku,-, alkenylová skupina obsahující 2 až .6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů- uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující' 1 až 6 .atomů uhlíku, arylová.skupina, skupina .-CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina '-CH2CN, skupina -CN, .skupina -C (S)NH2, skupina \0R3, skupina,-SR3, skupina -N3, skupina -NHC<S) NR42' a skupina -NHAc;: :
B a D jsou nezávisle' na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,, alkylová skupina, .alkenylová skupina, alkinylova skupina; arylová skupina, álicyklická skupina, arylal, kýlová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina '-C (O) R11, . skupina -C(O)SR3-, skupina -SOjR11, skupina -S(O)'R3, skupina -CN, skupina/ -NR9 2, . skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenálkýlová skupina'a- atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogena.lkylové. skupiny - a-atomu haloν' .genu jsou popřípadě substituované; - E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina i . , , „ . - / · ' obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, álicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C’(O)OR, skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3,.
-vj. ,, , , j97 .. .... „ 7 pernalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu,, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu, vodí ku, kyanoskupiny,. perhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; . ...
,C vy.braná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, 'alkylová skup-ina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická - skupina, -arylalkylová skupina, aryloxyalkylová. skupina a a lkoxya-1 kýlová skupina', kdy všechny tyto skupiny, jsou.popřípadě substituované;
Rj. je vybraná ze skupiny,, kterou tvoři atom vodíku a alkylová
Akuni ΠΑ · nhcq bn-i 1 O X n . .1- Ί -· t_. . - - .
----£----- i Z. cieouiy LlllJ. ±KU; a.
R11 7 j e vybraná >. arylová skupina, ze; skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2.
83, Způsob podle nároků 80, v y z nač u.j í c í sej·· tím : že -R= je' vybraná' ze skupiny,'kterou tvoří:
3 98
A je vybrána ze skupiny, ktetou tvoří atom vodíku, skupina NR42, . skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom .halogenů, . alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová. skupina obsahující 2 až '6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová .skupina obsahující 1 až .6 atomů uhlíku, arylová. skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, . skupina -SR3, .skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;
B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, , kterou tvoři atom vodíku,, alkylová skupina,, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skůpina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -CtOjR11, skupina -C(O)SR3, skupina -SC/R11,. skupina -S(O)R3, skupina'- -CN, skupina -NR9 2, skupina -.OR3,. skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina a atom, halogenu, kdy všechny:tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalógenalkylové skupiny, a atomu halogenu j sou popřípadě substituované; > · ......
E je vybrána ze. skupiny, kterou tvoří atom vodíků, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,, alkenylová skupina obsahující 2 až 6' atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až .6 atomů uhlíku,, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina ·-CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalógenalkylové skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované; a . , každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny,.. kterou tvoří -atom vodíku a alkylová .skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
84 . Způsob podle nároku 83, vyznačující se tím, že X je vybraná ze skupiny> kterou tvoří skupina -alkyl(hydroxy) skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina, -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkyl-, skupina -alkoxyalkyl- , skupina -alkýloxy-, skupina -alkylthioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina '-alkylaminokarbonyl-, .skupina .alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, skupina, -alkylaminokarbonylamino-,: skupina -alkylamino- ,a skupina -alkenyl-, kdy všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituované.
85Způsob podle nároku 84, v.yzna.čují c í s e tím, že X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina ·-heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina .-alkoxyalkyl-. . '
86 . . 'Způsob podle nároku 85, vyznačuj í c í se tím že Rs je ,
X jé vybraná ze skupiny, kterou tvoří methylenoxykarbonylová skupina a fu.ran-2,5-diylová skupina; nejméně jedna skupina Y je'· -0-; a její' farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
. ' ' /
87 . Způsob podle nároku 85,'· v y z n a č u j í c í . s e t í m
4 00
X je furan-2,5-diylová skupina a methylehoxykarbonýlová skupina, a A .je skupina -NH2; nejméně jedna skupina Y je. skupina -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva,
88. Způsob podle nároku 85, vyznačující- se tím,.
A'je skupina ‘-NH2, E a D .jsou atom vodíku, B je n-propylová’ skupina a cyklopropylová ..skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylóvá skupina; nejméně jedna·skupina Y je skupina -O-;' a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva-.'
89. Způsob podle nároku 85, vyznačující se tím ,
A ís -NH2, D je atom-vodíku, B je'n-propylová- skupina a cyklopropylová skupina, · X j.e .furan-2 , 5-diylová skupina a methylenpxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -.0-; a- jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
90. Způsob-podle nároku 85, vyznačující se tím, že jmenovaný pacient má diabetes typu I.
401
91. Způsob podle nároku 8.5, vyznačující se tím, žé jmenovaný pacient má diabetes typu II.
92 . Způsob- leceni onemocnění ukládám glykogenu, v y zha č u j í c í - s e t í m-, že se pacientovi v případě potřeby podává farmaceuticky účinné množství inhibitoru. FBPázy- vzorce.
I :—
O
II .· -:R5-X-P-YR'(I) . YR1 kde
kde každá skupina G'je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku, atom síry a atom selenu a kde pouze jedna ze skupin G může být atom kyslíku, atom síry nebo atom selenu; ' každá, sxppina G je- nezávisle vybrana ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku a atom dusíku a kde maximálně dvě skupiny G' jsou atom dusíku;
A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina NR\, skupina --CONRÝ, skupina. -CO2R3, atom halogenu, skupina S(O)R3, Skupina -SO2R3, -alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogenalkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylová skupina, skupina. -CH2OH, skupina -CH2NR4 2, skupina -CH2CN-, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -.OR3,
skupina -SR3, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42' skupina -NHAc a nula; každá skupina B a D je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina ,. arylal kýlová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, skupina -C(O)R1:l, skupina -C(O)SR3, skupina -SOjR11, skupina -S(O)R3,. skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, peřhalogenalkylové skupina, atom' halogenu, nitroskupina. a nula, přičemž všechny skupiny, kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, peřhalogenalkylové skupiny, nitroskupiny a atomu halogenu,· jsou popřípadě substituované;’ ' . ,
E je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina', alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová' skupina, . alicyklická skupina, aIkoxyalkýlová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN, -NR92, skupina -N02, skupina -OR3, skupina -SR3, peřhalogenalkylové skupina, atom'halogenu a nula, kdy všechny skupiny kromě atomu vodíku, .kyanoskupiny, peřhalogenalkylové skupiny a atomu halogenu . j sou popřípadě substituované;
J je vybrána ze skupiny,. kterou tvoří atom vodíku a nula;
X je popřípadě, substituovaná můstkující skupina, která spojuje Rs s atomem fosforu .prostřednictvím 2 až 4 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomů· vybraného ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kromě toho, že když X je močovina
I . · nebo, karbamat, jedna se o' 2 heteroatomy, měřeno nejkratší cestou mezi R5 a atomem fosforu’, .a kde atom vázaný k atomu fosforu je atom uhlíku a kde se v můstku nevyskytuje žádný atom dusíku, pokud není připojena přímo ke karbonylu nebo v kruhu heterocyk-lu; a kde X není dvouuhlíkatá . skupina -alkyl- nebo skupina -alkenyl-;' pod podmínkou, že X není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3R\ nebo skupinou -POjRý;
Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou, tvoří»· skupina -0-, a skupina -NR6-; , .
pokud Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině·, -0- jé nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová .skupina, popřipádě substituovaná alicyklická skupina·, kde ' cyklická skupina obsahuje karbonát'nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná alkylarylová skupina, skupina -C (R2) 20C (0) NR22,. skupina /-NR2C (Ój-R3 , · skupina -C'(R2) 2-0C (0) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (0) 0R3 skupina ·-G (R2) 20C (0). SR3, skupina -alkyl-S-C (Oj R3, -alkyl-S-S-alkyl - . ‘hydrdxylová skupina .a -alkyl-S-S-S-alkylhýdroxylová- skupina, pokud Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke .skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze' skupiny, kterou,tvoří atom .vodíku, ..skupina' - [C (R2)',2] q-COOR3i, skupina -C (R4) 2COOR3-, skupina - [C (R2) 2] q-C(0) SR a skupina ..-cykloalkylen-COOR3;
nebo když- každá Y je nezávisle vybraná' ze skupiny, kterou tvoří -'skupina -O- ; a skupina -NR6-, potom jsou. polečně R1 a R1 skupina -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo jsou společně- R,1 a R1 skupina <
V, W a W jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, ‘‘ilH alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, 1-alkenyloyá skupina a 1-alkinylová skupina; nebo
V a Z jsou spojeny dohromady prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů, popřípadě 1 heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskúpiriou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou' vázanou k atomu uhlíku, který je 3 atomy od obou.skupin Y vázaných k atomu.fosforu; nebo. , . ,
V a Z jsou vázány, dohromady prostřednictvím dalších 3..'až ,5 —. +— z-s rv-i-iei rr —\ T r <—7 -r+ τ i i >1λ· Ί i z-, 1^- z-< 1^-τ τ vs π m τ r v~· z-s v-> í v·» —> z-s Vít 1 Ί τ* ζ~» t* 1 z-\ -h· z~-\ _
CJ. L.VLUU. Zj Cl V 4,XXJ.J\U FuX X<, ÍXCt O f OXJOCUJ.UJ J. -X. ucuc.
roatom, která je kondenzovaná k arylové- skupině v beta a gama polohách vzhledem k Y vázané k fosforu;
V a (W jsou, vázány dohromady .prostřednictvím, dalších 3 atomů .uhlíku . za vzniku, popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a. arylóxykarbonyloxyskupina, vázané . k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k.fosforu;
Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až . 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná, arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina·;
W a W1 jsou vázány dohromady prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná ary-
lóvá skupina, heteroarylové skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina'-CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3, skupina -CHR2OC (S) Ř3, skupina -CHR2OC.(S) OR3, skupina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2'OCO2R3, skupina -OR2 , skupina . SR4, skupina -CHR2N3, -CH2árylová skupina, ' skupina -CH(aryl) OH, skupina -CH(CH=CR22) OH, skupina -OH (OCR2) OH, skupina -R2, sku pina -NR22, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, sku-. pina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHarylová skupina, skupina -(CH2) p-OR2 a skupina - (CH2) p-SR2; .
T-\ -i ϋ /Ό 1 r·* τ’ O Ί f~\ O Τ-» O .q je celé číslo 1 nebo 2;
pod podmínkou, že: ’ . ’ /.
- a) V, Z, W,. W.'i nej sou všechny atom vodíku; a x/
b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W a W není; atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina; .. .. \
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;, .
R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, _ arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina; . každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová^.skupina, nebo 'společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu; . ..
Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a nižší' acylová skupina;
4 06 každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylov.á skupina a alicyk-. lická skupina, nebo společně ,R9 a. R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
R le vybrána ze- skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2. a skupina. -OR2;
a s podmínkami, žel -
1) když G1 je atom dusíku,· potom příslušná A, B, D, nebo E je nula,; x
2) nejméně jedna ze skupin A a B, nebo A, B, D, a E není vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo,nula;
3) když Rs je šestičlenný kruh, potom X není dvouatomový můstek, popřípadě substituovaná skupina -alkyl-, popřípadě substituovaná- skupina -alkenyl-, popřípadě,substituovaná skupina alkyloxy- nebo popřípadě substituovaná skupina, -alkylthio-.;
7:..= 4) když G je atom dusíku, potom pří slušné A nebo B není. : atom . 'halogenu , nebo skupina- přímo vázaná ke G prostřednictvím .heteroatomu;' ·.
5) R* není nésubstituovaná alkylová skupina,obsahující 1 až 10 . atomů uhlíku; '
6) když X .není skupina -aryl-/ potom ' R5 není substituovaná dvěma nebo vide arylovými skupinami;
ý a jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.
93. Způsob podle nároku 92, vyznačující se tím ., ' že Rs je -vybraná ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, . imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiažolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, ' '' 1 V ’ 1' ’ ’ ..... ‘4 07 ; ' 1 's --==^ ’ - » - “.
pyrazolylová skupina., isoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazoly. lová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina, 1y2,5-oxadiazolylová . skupina , .1 , 3 , 4 -oxadiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazoly1 o vá ...skupina, 1,3,4 - thiadiazolylová skupina, 1,2,3 - triazolylo/ va skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, 1,2,3,4-tetrazolylóvá skupina, pyridinylová. skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazin.ylová skupina, pyridazinylová . skupina, 1., 3,5-tria.zinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selenazolylová skupina, přičemž - všechny tyto . skupiny obsahují nejméně jeden substituent.' .. .
94. Způsob podle nároku 92, vyznačující se tím, že R'.je vybraná že skupiny, kterou, tvoři
.A je vybrána ze. skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina NR42, skupina. -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu), alkylová skupina obsahující 1 . až 6'·' atomů uhlíku, alkenylová .-skupina obsahující 2 až 6. atomů uhlíku,, alkinylováskupina obsahující 2 až 6 atomů. uhlíku, perhalogenalkylové. skupina obsahující 1 až S atomů uhlíku, halogena1kýlová skupina obsahující 1 až .6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina' -CH2OH, skupina -CH2NR4,., skupina -CH2CN, skupina -CN,' skupina -C(S)NH2,- skupina' -ÓR3',) skupina -SR3; skupina -N3, skupina -NHC(S.)NR42 a skupina ,-NHAc;
B a D jsou nezávisle na. sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová. skupina, alkenylová’ skupina, ’alkinylová .skupina, arylová •skupina’,:'·., alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová..skupina,, skupina' -C (0)R11, skupina' -C(0)SR3, skupina -SOjR11, skupina -S(O)R3', skupina -CN, skupina , -NR9 2, ' -skupina' -0R3, skupina -SR3, perhalogenalkylové skupina a .atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě' atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové'skupiny - a atomu halogenu jsou popřípadě substituované.;
E; je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku.,' alkylová skupina Obsahující 1 až -6 atomů uhlíků, alkenylová skupina obsahující 2< až 6. atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)0R, ’ skupina -CONR42, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -0R3, skupina -SR3,
409 perhalogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalogenalkylové''skupiny a atomu halogenu jsou popřípadě substituované,· ,
C je vybraná ze. skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová •skupina, alkylalkenylová skupina, alkylalkinylová .skupina, arylová skupina,. . alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, a aIkoxyálkýlová skupina, kdy všechny tyto skupiny, jsou popřípadě substituované;
] R4 je. vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová cizí i τ“\ i n a <-< o In 5 τ -í 4*/—,4* _L J_
1 o.Z 2 ScOuiy. uhlíku; ci
R1· je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová .skupina, arylová skupina', skupina -NR2 2 a skupina -OR2.
95. Způsob podle.nároku 92, vyznačující se t í níže Ra· je vybraná -ze skupiny, kterou tvoří:
B
A je vybrána ze skupiny, 'kterou tvoří atom vodíku, skupina NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atom halogenu, alkylová skupina obsahující .1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová'skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, perhalogenalkylová skupina obsahující'!, až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, skupina .-CH2OH, skupina -CH2NŘ42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR3, skupina -SR3, skupina' -N3, skupina -NHC (S) NR42 a -skupina -NHAc;
B a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R11, skupina. -C(0) SR3, skupina -SO.2R13·, skupina -S(O)R3, skupina -CN,,. skupina -NR92, skupina. -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová . · skupina a .atom halogenu, kdy všechny tyto skupiny kromě atomu vodíku,, kyanoskupiny.; . perhalógenalkylové skupiny a atomu halogenu j sou popřípadě substituované;
E jé vybrána ze skupiny, kterou tvoří~ atom vodíku, alkylová skupina Obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 .až 6 -atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující' 2 až 6 atomů uhlíku, alicyklická skupina obsahující. 4 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O.)OR3, skupina. -CONR42, skupina -CN,' skupina -NR92, skupina: -OR3, skupina -SR3, perhalogenalkylová .skupina obsahuj ící. 1 až 6 atomů uhlíku, a atom halogenu, ' kdy . všechny tyto skupiny kromě, atomu vodíku, kyanoskupiny, perhalógenalkylové skupiny a atomů halogenu jsou popřípadě substituované; a každá skupina R4 je- nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
...... - ' 1 ....... 411 . ' ” •ii *- ** •96. Způsob podle nároku 95, vyznačující se tím, že X je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina1 -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina, -alkinyl-,' skupina -aryl-, skupina -kárbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogenalkýl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, ' .skupina-alkylthioalkyl-j. skupina . -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-., skupina alkyl karbony! amino-, skupina -alicyklická,-, skupina -arylalkyl-,.-skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl -, skupina . karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino-, . skupina -alkylaminokarbonyl amino-., skupina -alkylamino- a skupina -alkenyl-, kdy všechny tyto skupiny j sou. popřípadě substituované.
9.7 . Způsob podle nároku' .96, v y. z n a >č u j í c í setím, že X je vybraná ze. skupiny,' kterou tvoří skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkárbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl-, ' skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkoxyalkyl-.. r
98. Způsob podle nároku 97, vy z na ču jí c í s e· t í m , že Rs je ·
X je vybraná ze skupiny,· kterou.tvoří methylenoxykarbonylová skupina a- furan-2,5-diylová skupina; nejméně jedna 'skupina Y je -0-; a jejich, farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
9 9.' Způsob podle nároku 97, vyznačující se .tím,
X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina a A je skupina .-NH2; .-nejméně jedna: skupina Ύ je skupina 0-; a jejich farmaceuticky přijatelné.soli a proléčiva.
10 0. Způsob podle nároku 97, vyznačující se tím, že R5 j e .
A je skupina -NH2V E a D jsou atom vodíku, B je n-propylová skupina a cyklopropylo.vá skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová. skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; ..a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva - ·
101. Způsob podle -nároku '· 97, v y z n a č u j í .c í se t í. m , že R5 j e j ' ' - -:
A· is -NH2, D je atom vodíku,.B, je n-propylová skupina á cyklopropylová skupina, X je furan-2,5-diylová skupina a methylenoxykarbonylová skupina; nejméně jedna skupina Y je skupina -O-; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
102. Způsob podle nároku 70, vyznačuj í c í s e tím, že jmenované onemocnění nebo stav je vybrán ze skupiny, • Λ , · kterou tvoří atherosklerózá, hyperinsulinemie, hypercholeste rolemie a hyperlipidemia.
103. Způsob , podle nároku 70, vy z n a č u. j í c í : s e tím , že se jmenovaný inhibitor. FBPázy podává pro prevenci ischemické příhody myokardu. . ý
104. Sloučeniny vzorce X:
-: kde :- . · ''
G. je vybraná ze- skupiny, kterou tvoří skupina -O- a skupina -S- ; ·. ' . ' ' ' ;
' - · ' ' .··' . ” · . .' - ...... . A2, L·2, E2 a J2 j sou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina NRý, skupina -NO2, atom vodíku, skupina -'OR2, skupina -SR2,, skupina -C.(O)‘NR42, atom halogenu, skupina -COR11, skupina. -SO-,R3, guanidinylová skupina, .amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, a, Ikyoxyalkýlová skupina, skupina -SCN, skupina. -NHSO2R9, skupina -SO2NR4 2, skupina -CŇ, skupina -S (O) RJ, perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová. skupina, perhalogenalkoxyskupinaalkylová skupina; obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až .5 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující. 2 až 5 atomů ।uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo E2 a,J2 tvoří anelovanou cyklickou, skupinu;
-- - .414. . ·· ···'·· -X2 je popřípadě substituovaný můstek, který, spojuje Rs a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 :heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a kde.atomem vázaným k atomu fosforu je atom uhlíku;
s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, ·skupinou -3C-R' nebo skupinou -PO3R12;
Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, a skupina -NR6-; . '··.· když Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke skupině -0- je nezávisle vybraná.ze skupiny, kterou tvoří 'atom vodíku, alkylová skupina,, popřípadě substituovaná arylová skupina, . popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina, obsahuje karbonát nebo.thiokarbonát, popřípadě substituovaná skupina -aLkylaryl} skupina -C (R2) 20C ,(0) NR22, skupina' -NR2-C (0),-R3, skupina -,C (R2) 2-0C (O) R3, ...,. skupina -C (R2) 2-0-C (O.) OR3,. skupina
C (R2) 20C (0) SR3, skupina — alkyl-S-C (O) R3·, '-alkyl-S-S-alkylhydro-. xylová' skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom Rx vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří .atom vodíku, skupina - [C (R2) 2] q-C00R3, skupina -C (R4) 2COOR3, skupina - [C (R2) 2] qC(O)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;
nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -0a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-SS-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1· a R1 jsou společně
kde V, W, a W .jsou nezávisle na· sobě' vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, ařylalkylová šku- . pina, alicyklická skupina, arylová skupina,.substituovaná ary-, l.ová . skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina., 1-alkenylová skupina, a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V á Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5. až. 7 atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, aIkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxySkupinou vázanou k atomu uhlíku, který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů, za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1- het.eroatom, která je kondenzovaná· .k arylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané.k fosforu; ,
V a W j sou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě, substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem .
' vybraným ze 'skupiny, ..kterou, tvoří hydroxylová skupina, acyl- oxyskupiná, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím . dalších · 3 až 5 . atomů za. vzniku cyklické, skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; '
........ .......... OCQ - éí SS · /“* w- a W jsou -dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová' skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (0) R3,- skupina' ,-CHR20C (S) R3, skupina -CHR2OC (S) 0R3, skupina . -CHR2OC (O) SR3, skupina '-CHR2-OCO2R3, skupina -0R2, skupina SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)0H, skupina -CH (CH=CR22) OH, skupina , -CH(CsCR2) 0H, skupina -R2, skupina -NR22, .skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, -CH2NHařylová skupina, skupina - (CH2) p-0R2, a skupina - (CH2) p-SR2-; . .. / p je celé číslo 2- nebo 3; '
q. j e .celé číslo. 1 nebo 2;
pod.podmínkou, že:
i~·. áj V, Z, W, W( nejsou všechny atom vodíku; a/ v
b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W·' není’'atom vodíku;' alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická skupina;.
ý _ . . ’ ··.·.·
R2 je vybraná ze . skupiny,. kterou tvoří' skupina R3 a atom vodíku;
R3 je vybraná že skupiny,'kterou tvoří alkylová skupina, ary( · . · lová skupina, alicyklická. skupina a arylalkylová skupina;
- / každá skupina R4 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
Rs..je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyálkýlová skupina, alkoxykarbonyloxyalkýlová, skúpina a nižší acylová. skupina;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, - alkylová , skupina, arylalkyloyá skupina a alicykl.ická .skupina nebo společně R9 a R9 tvoří, cyklickou alkylovou skupinu; · '· .
Ri:L’je vybraná.1 ze skupiny, kterou tvoří ,alkylová .skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; á jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a. soli.
.105. Sloučeniny podle nároku (104, kde G je skupina -S-.
106. Sloučeniny podle nároku 104, kde A2, L2., E2 a J2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku , .- -NR4 2, .-skupina -S -C^N-, · atom halogenu, skupina -OŘ3, . hydroxylová skupina, skupina -alkyl(OH), arylová . skupina, alkyloxykarbonylová skupina, skupina -SR3, nižší perhálogenalkylová skupina a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo společně L2 a E2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu.
107. Sloučenina podle nároku 106, kde A2, -L2', E2 a· J2 jsou nezávisle na sobě' vybrány zé skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skúpina -NR4 2, skupina -S-C=N-, atom halogenu, nižší alkoxyskupina,.. hydroxylová skupina, nižší alkyl (hydroxy) skupina, nižší arylová skupina a alkylová'. skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo společně L2 a E2 tvoří anelovanou,cyklickou skupinu. ,. . ·
108. Sloučeniny podle nároku 107, kde A2 je aminoskupina, atom vodíku, atom halogenu . a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku. ' ,
4 Ιο ·♦ ’ >·· ·= a® ®-
109. Sloučeniny podle nároku 107, kde L2 a E2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny,-kterou tvoří atom vodíku, skupina -SC^N, nižší alkoxýskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku., nižší alkyl (hydroxy), skupina, nižší arylová skupina a atom halogenu nebo společně L2 a E2 tvoří anelovanóů cyklickou skupinu obsahující další 4 atomy uhlíku.
110. . Sloučeniny podle nároku 109, kde.J2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku. ' '.-. .
111. Sloučeniny podle nároku 104, kde X2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -alkyl-,.skupina -alkenyl-,, skupina -álkinyl-, /skupina -alkylen-NR4-, skupina -alkylen-0-·, , skupina alkylen-S-, skupina -C(O)-álkylěh- a skupina -aikylen-C(0)-.
112. Sloučeniny podle nároku 111, kde X2 je. vybraná-ze skupiny,, .koerou -.tvoří skupina -alky.len.-G-,skupina alkylen-S- a skupina -alkyl-.. : . . -
V - ·'
113. Sloučeniny podle nároku 112, kde X2· skupina -methylenoxy-.
114. Sloučeniny podle,/nároku; 104, kde obě skupiny Y jsou i skupina -O- .
115'. Sloučeniny podle nároku 104, kde jedna skupina Y. je skupina -NR6- a jedna skupina Y je skupina -0-. ' '
T16. Sloučeniny podle nároku '104,. kde když jedna skupina Y je skupina -0-, potom R1 vázaná k -O-.-je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě, substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát, nebo thiokarbonát, popřípadě substituovaná -alkylarylová skupina, skupina -C(R2)2OCΓ
9 .···:·“ ··.·· (O) R3, skupina -C.(Ř2) 2-0C (O). OR3, skupina -C (R2) 20C (O) SR3, skupina -alkyl-S-C(O)R3 a -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina;
když Y je skupina -NR6-·, potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle, vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom' vodíku, skupina - [C (R2) 2] „-C.OOR3, skupina. - [C (R2) 2] q-C (O) SR3, skupina -C (R4) 2COOR3 · a skupina -cykloalkylen-COOR3;
nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny -Oa skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně skupina . ’ .
kde - V.,. W -a -W j sou—nezávisle na sobě· vybrány -ze skupiny; kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, .alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, ..'heteroarylová skupina,, substituovaná heteroarylová skupina, ΐ-alkenylová .skupina a 1-alkinylová skupina; nebo ·. '
V a W jsou dohromady -vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6. atomů uhlíku, a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou.- tvoří hydroxylová skupina, acyl-oxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxysku•pina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázaně k jednomu- ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
Z a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden
heteroatom a V musí být arylová^skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo, substituovaná heteroary-’ lová skupina;
W a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 · až .5. atomů zá vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroa.tomy a. V musí.· být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová. skupina; , . .
Z je vybrána ze . skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH·, skupina -CHR2O.C (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2OC (O). SR3, skupina '-CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3., skupina (CH2) p-OR2 a skupina - (CH2) p-SR2-; ' . ·.
p je celé číslo 2 nebo 3; , q j e celé číslo 1 nebo 2; '·'·> , pod podmínkou, že:
a) V, Z, W, W nejsou všechny atom vodíku; a.
b) když Ž je skupina -R2, potom nejméně jedná ze skupin V, W, a W není atom vodíku,·, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo alicyklická· skupina;, a
c) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-; .
R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina . R3 a atom vo» 1 díku; ' ·.'·
R3. je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, aryz lová skupina,, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
' ........ : ' ·-·-, 421-- . ** ' ·· .- Rs je vybraná, ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová skupina.
117. Sloučeniny podle nároku 116, kde když obě skupiny Y jsou skupina -0-, potom R1 je nezávisle vybraná ze skupiny, 'kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina’ popřípadě substituovaná benzylová skupina, skupina· -C (R2) 20Č (Ó) ,R3, skupina C (R2) 20C (0) OR3 a atom vodíku; a . ‘ když Y je skupina -NRS-, potom R1 vázaná ke jmenované skupině . I •NR6- je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C (R·4) 2-COOR3 ,.· skupina -C(R2)2COOR3 a atom vodíku; a druhá skupina Y je skupina -O- a R1 vázaná ke jmenované skupině -0- je vybrána ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná arylová skupina, skupina -C'(R2) 20C (O) R3 a skupina -C (R2) 20C (0) OR3.
118. ' Sloučeniny podle nároku 116, kde obě skupiny. Y jsou τθ-, a. R1 je ..atom vodíku. .. . ·
119. Sloučeniny podle nároku 116, kde obě skupiny : Y j sou -O-, . a R1 je arylová skupina nebo -C (R2) 2-árylová skupina.
120. Sloučeniny podle nároku 1.16, kde obě skupiny Y jsou -0-, a nejméně jedna skupina R1.' je Vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -C (R2) 2-OC (0) R3 a skupina -C (R2) 2-0C (0·) 0R3. . .
121. ' Sloučeniny podlé nároku 116, kde obě .skupiny Y jsou -0-, a nejméně jedna, skupina R1 je -alkyl-S-.S-alkylhydroxylová skupina, skupina, -alkyl-S-C(O)R3 a·. -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina nebo R1 a R1 jsou společně skupina.' -alkyl-S-S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny.
122. Sloučeniny podle nároku 116, kde nejméně jedna skupina Y je -0- a R1 a R1 jsou společně skupina · '
42 2
kde V, W a W' jsou -nezávisle na sobě vybrány ze skupiny,, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,, arylalkylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná .heteroaryíová skupina, 1-alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina; nebo. ./.·
V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3: atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním . substituentem ..vybianým- ze .skupiny, kterou . tvoří' hýdroxylová skupina, acyloxyskupinay alkoxykarbonyloxyskupina, alkylt-hiokarbonyloxyskupina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu, ze jmenovaných atomů-uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu; .
Z a W j sou' dohromady vázáný prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny,, popřípadě obsahující jeden hetéroatom a V. musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy- a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
423
Z je .vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina -CHR2OC (O) R3, skupina -CHR2OC (S) R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHR2.OC (O) SR3, skupina -CHR2-OCO2R3, skupina -OR2, skupina” SR2, skupina -R2, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3, 'skupina (CH2) p-O.R2 a . skupina - (CH2) p-SR2-;
p je celé číslo 2 nebo 3;
pod podmínkou, že: .·
a) V, Z, W, W nejsou všechny atom vodíku; a
b) když Z je skupina -R2, potom nejméně jedna ze skupin V, W, a W. není atom vodíku;, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo ‘alicyklická skupina; a...
c) obě skupiny Y nejsou skupina -NR6-;
R2 je vybraná' ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku; .
R3 je vybraná' ze skupiny, kterou tvoří, alkylová skupina, ary.lová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová ' skupina,·
R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a nižší alkylová' skupina.
12 3. Způsoby podle nároku 112, vyznačující se tím, že R1 je alicyklická skupina, kde cyklická skupina 'obsahuje karbonát nebo thiokarbonát.
124. Sloučeniny podle nároku 117, kde jedna skupina; Y je -0-, a R1 je popřípadě substituovaná arylová skupina; a druhá skupina Y je skupina. -NR6-, kde R1 vázaná ke jmenované skupině -NR6- je vybraná zé skupiny, kterou tvoří skupina. -C (R4) 2COOR3, a. skupina -C (R2) 2C (O) OR3.
125. Sloučeniny podle nároku 124, kde R1 vázaná k -0- je, vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -NHC(0)CH3, atom chloru, atom bromu, skupina -C (O) OCH2CH3, a methylová skupina;, a kde R1 vázaná k -_ NRS- je skupina :-C (R2) 2COOR3; každá skupina R2 j e nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří, methylová skupina a - ethylová skupina. . . . .
126. Sloučeniny podle nároku 125, kde substituenty jmenované substituované fenylové skupiny'jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina 4-NHC (O) CH3, atom chloru, atom bromu,, skupina 2C(O)OCH2CH3 a methylová skupina.
127. Sloučeniny podle nároku-104, kde A2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom' vodíku, aminoskupina, methylová skupina, atom chloru a atom bromu; ·- '. · .
L2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, atom halogenu, nižší alkyloxyskupina, hydroxylová skupina, skupina -alkenylen-OH, nebo společně s E2 tvoří cyklickou - .skupinu, včetně arylové skupiny, cyklické alkylové skupiny, heteroarylová skupiny, heterocyklické alkylové skupiny;·
Έ2 je vybrána ze skupiny, kterou ývoří atom vodíku, nižší al•kýlová skupina, atom halogenu, skupina SCN, nižší alkyl.oxykarbonylová skupina, 'nižší alkyloxyskupina, nebo společně s L2 tvoří, cyklickou skupinu, včetně arylové skupiny, cyklické alkylové .skupiny,· ,heteroarylové skupiny nebo heterocyklické alkylové skupiny; .· . ' /
j2 · je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu a nižší alkylová skupina;
4zo ..i..
G je. skupina -S-; ,.
X2 je skupina -ČH2O-; a..
nej méně jedna skupina Y je skupina -0-; a jejich 'farmaceuticky při j atelné ' sol i a. proléčiva.,.
128. Sloučeniny podle nároku 127, kde jedna skupina Y je sku na 0 a jeJÍ odpovídající skupina R1 je popřípadě substituovaná fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je. skupina NH-/ a její odpovídáj ící .skupina R1 je skupina C (R2) 2-C00R3 .
129. Sloučeniny podle nároku 128., kde když druhá skupina Y. je -kupina . NH-, potom odpovídající R1 je. -skupina -CHR2COOR3, a skupina -NH-*CHR2COOR3 má stereochemii L. · ' .
130. Sloučeniny podle-nároku 127, kde A2 je skupina NH2 ,.42 j e skupina -Et, E2 je skupina -SCN a J2 je atom vodíku.
131. . Sloučeniny podle nároku. 130,' kde když obě skupiny Y j sou skupina .-O-,, potom R1· je atom vodíku. '
132. -Sloučeniny podle nároku 130, kde obě. skupiny Ý-jsou skupina. -O- a R1 je skupina -CH2OC (O) OEt. - , ·,
133. Sloučeniny podle nároku Ϊ30, kde obě ’ skupiny Y .. j sou sxupina -O- a R1. a R1 j sou společně skupina a V je fenylová skupina substituovaná 1 až 3 atomy halogenu.
134. Sloučeniny podle nároku 133, kde V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří 3,5-dichlorfenylová skupina, 3-brom-4-£luorfeny- ο ·· ··· ·* ·· «· ··· ' lová skupina, 3-chlorfenylová skupina a' 3-bromfenylová skupina. ..
135. Sloučeniny .podle nároku 130, kde jedna skupina Y je skupina .-o- a její odpovídející skupina Rl je -fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je -NH- a její odpovídající skupina R1 3e skupina -CHÍMeJCO^Et a skupina -NH*CH (Me> CO^ťmá konfiguraci L.
136. Způsob léčení onemocnění nebo stavuzávislého na .fruktoza-1,6-bisfos.f atáze u .živočichů, vyznačující se Ú 1 m ' Ze zahrnu^e. Podávání živočichovi trpícímu onemocněním nebo stavem závislým na fruktóza-1,6-bisfosfatáze farmaceuticky účinného.množství sloučeniny vzorce X:
G je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina . -O- ,a skupma -S- ; ' .
A2' L.2' E.2 a j2 ^sou vybrány ze skupiny, kterou;tvoří -skupina NR2, skupina -N02, atom .vodíku, skupina -OR2, skupina -SR2, Skuplna. -C(0)NRV' halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R\ guamdinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová 'skupina, . aIkyoxyalkýlová skupina, skupina -SČN, skupina- -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R< perhalogenacýlová skupina,, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů, uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně . L2 a E2 nebo E2 a J2 tvoří anelovanou cyklickou, skupinu; , .
X je popřípaděsubstituovaný můstek, který’ spojuje Rs a atom fosforu, prostřednictvím 1 až '3 .. atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu. vybraného z atomu dusíku, atomu kyslíku ..a atomů síry a kde atomem vázaným k atomu fosforu .je atom.uhlíku;
s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2', skupinou -SQ2Ř3 nebo skupinou. -PO3R1 2; ’
Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina- -0- a skupina -NR6-;
když Y je skupina -0-, potom R1 vázaná ke- skupině -0- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,<alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípaděsubstituovaná alicyklická.skupina, kdé cyklická- skupina „obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě', substituovaná skupina. -alkylaryl., skupina -C (R2) 2.0C (Ó) NR%, skupina -NR2-C (Ó)-R3, skupina -C (R2) 2-0C (O) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (0) 0R3, skupina C(R2)2OC(O)SR3,. skupina -alkyl-S-C (O) R3,. -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, * . .· když Y je skupina -NR6-, .potom R1 vázaná ke skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny., kterou tvoří atom vodíku, skupina - [C (R2) 2] q-COOR3, skupina -C (R4) 2COOR3, skupina - [C(R2)2] aC(O)SR a skupina -cykloalkylen-COÓR3; ...
nebo když každá skupina Ύ je nezávisle vybraná ze skupiny -0a skupiny -NR -, potom R1 a R1 jsou společně skupina -alkyl-S l '428
8-alKyl- za vzniku cyklické skupiny nebo R1 a R: jsou společně skupina '· . ·, ,
V
kde V, W, a W' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, .arylalkylová 'skupina, alicyklická skupina,, arylová skupina, substituovaná'· arylová z skupina, heteroarylpvá.skupina, substituovaná, heteroarylová skupina, 1 -alkenylová skupina a 1-alkinylová skupina,-' nebo.' ' · . .
jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších. 3 až 5 atomů<za vzniku cyklické skupiny obsahující -5 až- 7 atomů, po.případě jeden heteroatom, substituované · hydroxylovou 'skupinou,' acyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou ...vázanou k atomu uhlíku,- který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; . nebo ' .· jsou V.' a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 hece-, roatom, která je kondenzovaná, k arylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu;
V a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny, obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří, hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, .alkylthiokarbonyloxysku423 ’*··* ··· *··* *··* *♦·* pina a aryloxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu ze .jmeno.váných atomů uhlíku,· který je tři atomy od Y vázané k fosforu;
Z a W j sou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až . 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
W a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až. 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být- arylová skupina, substituovaná arylová skupina, . heteroarylová skupina nebo substituovaná .heteroarylová skupina;
z .je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, . skupina -CHR OC (O) R3; skupina - CHR2OC (S) R3,' skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina. -CHR OC (O) SR·', skupina -CHR2-OCO2R3skupina rOR2, skupina SR , . skupina -CHR2N3, skupina· -CH2aryl, skupina -CH(aryl) OH, skupina- -CH (CH=CR22) OH, skupina -CH(C=CR2) OH,· skupina -R2, skupina -NR.2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2Ř3, skupina -SCOR3’, skupina -SCO2R3,. skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2Ř3, -CH2NHarylová skupina, skupina - (CH2)p-OR2 a-skupina - (ČH2)p-SR2-;
p je celé číslo 2 nebo 3; .
q je celé číslo 1 nebo 2;
pod podmínkou, že:
a) V, Z, w; W . nejsou všechny atom vodíku; a
b) když Z je skupina -R2; potom nejméně jedna ze skupin V, W a W není atom vodíku; alkylová skupina, 'ařylalkylová skupina·, nebo alicyklická skupina;
·'··· · · ·· · · · · · ······· ·♦····· ® ·· · ____... '····'·*
430 ·* ··· ·· ··
R je vybrana ze skupiny, kterou tvoří skupina R3 a atom vo.díku;, ' ·
R3 je vybraná.ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylova skupina, alicyklická skupina a... arylalkylová skupina,· · každá skupina R4 je nezávislevybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, .alkylová skupina, nebo společně R4 a R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu/. .X ...►·
R· je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, nižší al.kylova. skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkýlová skupina a nižší acylová skupina;' :
kazaa skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová' skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou alkylovou skupinu; ...
R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a ' skupina -OR2; a jejich, farmaceutickypřijatelná proléčiva a soli.
137. Způsob, léčení diabetů, vy z n a č u j í c í s e t í m , ze .se pacientovi v případě potřeby - podává farmaceuticky účinné množství inhibitoirii FBPázy vzoircs χ· ' A2
G je vybraná ze skupiny, kterou, tvoří skupina -O- a. skupina -S-;
& ' , E a J jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina NR42/. skupina -N02, atom vodíku, skupina. -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NRÝ, atom halogenu, skupina. -COR11, skupina .-SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, .arylalkylová skupina, alkyoxyalkýlová, skupina, skupina -SON, skupina -NHSO2R9, skupina -SO2NR42, skupina -CN,. .skupina ' -S (O) R3, perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující. 2 až 5 atomů uhlíku, ' . „ , ‘ ' i ‘ ' alkinylová skupina obsahující 2 až 5 atomů, uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo- E2 -a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu;
X .. j e popřípadě.. substituovaný můstek, .který sccjuie Rs .a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku,.atomu' kyslíku a. atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fosforu je atom uhlíku; ' . ’ ' s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou . -SO2RX nebo skupinou -PO3RX2; ·
Y je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0- , a .skupina -NR6-; když Y je. skupina -0-, potom ..R1 vázaná ke skupině -0- je ne. závisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,, alkylová skupina, popripa.de substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina .obsahuje karbonát nebo thiokárbonát, popřípadě substituovaná skupina -alkylaryl, skupina -C (R2) 20C (0) NR22, skupina -NR2-C (O)-R3, skupina -C (R2) 2-0C (O) R3, skupina -C (R2) 2-0-C (0) OR3‘ skupina 432 ·· ... .. .. ..
c (R2) jOC (O) SR3, skupina -alkyl-S-C (0) R3, -alkyl-S-S-alkylhydroxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke . skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina - [C(R2)2]q-COOR3, skupina -C (R4) 2COQR3, skupina -[c(R3).J.C(0)SR a skupina -cykloalkylen-COOR3;
. . . i' nebo když každá skupina Ύ je nezávisle .vybraná .ze skupiny -0a skupiny -NR6-, potom R1 a R1 j sou společně -skupina -alkyl-S-. S-alkyl- za vzniku cyklické skupiny nebo.R1 a R1 jsou. .společně skupina· '
V
,W kGe V' W' a W jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklickáskupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, .heteroarylové skupina,. substituovaná heteroarylova skupina, 1-aíkenylová -skupina - a 1-alkinylová skupina; nebo jsou V a Z dohromady vázány prostřednictvím dalších - 3 až 5 atomu za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7' atomů, popřípadě jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, aIkoxykarbonyloxyskupinou nebo aryloxykarbonyloxyskupinou vázanou k atomu uhlíku, který.je tři atomy od obou skupin Y vázaných-k fosforu; nebo
jsou VaZ dohromady vázány prostřednictvím dalších^ 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 1 v heteroatom, která je kondenzovaná k arylové skupině v polohách beta a gama vzhledem k Y vázané k fosforu; 'v a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 atomů uhlíku za vzniku popřípadě substituované cyklické skupiny obsahující 6 atomů uhlíku a substituované jedním substituentem 'vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupiha, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyškupina a arylóxykarbonyloxyskupina, vázané k jednomu, ze jmenováných atomů uhlíku, který je tři atomy od Y vázané k fosforu;. ‘ r ,
Z a ..W jsou dohromady vázány prostřednictvím· dalších 3 až 5 atomů za vzniku- cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná .heteroarylová skupina; ; :
W a W jsou ..dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku, cyklické-skupiny, popřípad.ě obsahující 0 až 2 heteroatomy a V musí být arylová skupina, substituovaná brýlová skupina,· heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina; ·
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH, skupina· -CHR2OC (O) R3skupina ' -CHR2OC (S) R3, ’ skupina -ČHR2OC (S) OR3, sku- pina -CHR2OC (O) SR3, skupina -CHR2-OCO2R3 , skupina. -OR2, skupina SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, ' skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR 2)0H, skupina -CH (C^CR2) OH, skupina -R2, skupina -NR2 2, skupina -OCOR3, skupina -OCO2R3, skupina -SCOR3, skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, . skupina -NHCO2R3, -CH2NHa.rylová skupina, skupina -(CH2)p-OR2 a skupina - (CH2) p-SR2-;
434 p je celé číslo 2 nebo 3;
q je celé.číslo 1 nebo 2;
.pod podmínkou, že: , aj V, Z, .W, W nejsou všechny atom vodíku; a ,.
b) když Z je.skupina -R2, potom, nejméně jedna ze skupin V, W, a W není atom vodíku; alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo, alicyklická skupina;
R2 je vybraná ze skupiny/ kterou tvoří skupina R3 a atom vodíku;
R je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 j e nezávisle vybraná ze skupiny ,' kterou tvoří atom vodíku, alkylová .skupina, nebo společně R; a R4 tvoří, cyklickou alkylovou skupinu;
R -je vybraná ze skupiny., kterou tvoří atom vodíku,, nižší alkýlová sxupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkýlová skupina a nižší acylová skupina;
každá skupina R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří . ai_om vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina nebo společně R9 . a R9 . tvoří cyklickou alkylovou 'skupinu; .
. B ..je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina,.'arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.
, , 435^
138; .Způsob léčby onemocnění ukládání glykogenu, v y z n a S e t í tn , že se pacientovi v případě potřeby podává farmaceuticky účinné, množství inhibitoru FBPázy vzorce X:
A2
-S- ;
A' L ' E2 a J2 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina NR?, skupina -NO2, atom vodíku,, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina. -0(0) NR42Z. atom halogenu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová .skupina, arylalkylová skupina, alkyoxyalkylová skupina,, skupina ' -SON, skupina -NHSO2R9, skupina. -SO2NR42, .skupina -CN, skupina -S(O)R3,, perhalogenacylová skupina, perhalogenalkylová skupina,, perhalogenalkoxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 5· atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,· a.lkmylová skupina obsahu jící 2 až 5 atomů uhlíku a nižší alicyklická skupina, nebo společně L2 a E2 nebo. E2. a J2 tvoří anelovanou cyklickou skupinu;
X2 je popřípadě substituovaný můstek, který spojuje R5 a atom fosforu prostřednictvím 1 až 3 atomů, včetně 0 až 1 heteroatomu vybraného z atomu dusíku, atomu, kyslíku a atomu síry a kde atomem vázaným k atomu fosforu je.atom uhlíku· ' i s podmínkou, že X2 není substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SOjR1 nebo skupinou -PO3R12;-·:- ' -* ; 436 ·· ··· ·· . ·· ·* ' * :e nezavisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, a skupina -NR6-;.
když Y -e skupina -0-, potom R1 vázaná- ke skupině -O- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří.atom' vodíku, alkylová .skupina, popřípadě -substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná alicyklická skupina, kde cyklická skupina obsahuje karbonát nebo thiokarbonát, popřípadě substituována skupina -alkylaryl, skupina -C (R2) 20C (O) NR22, skupina -NR2-C (O)-R3, skupina -C (R2) 2-0C (0) R3,- skupina -C (R2) 2-0-C (O) OR3, skupina C (R2) 20G (O) SR3, skupina -alkyl-S-C(C) R3, -alkyl-S-S-alkyl.hydrpxylová skupina a -alkyl-S-S-S-alkylhydroxylová skupina, když Y je skupina -NR6-, potom R1 vázaná ke. skupině -NR6- je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina - i'C(R2)2]q-GOOR3, skupina -C(R4)2COOR3, skupina -[C(R2)2]qC(O)SR a-skupina -cykloalkylen-COOR3;
* - --·' . · « · , . · · . .
nebo když každá skupina Y je nezávisle vybraná ze skupiny · -0a -skupiny -NR6-, potom R1 a R1 jsou společně, skupina -alkyl-SS-alkyl- za· vzniku, cyklické skupiny nebo.R1 a R1 jsou společně skupina „....'. ;
kae V'. w' a W’ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alicyklická skupina,, arylová skupina, substituovaná arylova skupina, heteroarylová . skupina, substituovaná heteroary lová skupina, 1-alkenylová skupina.a 1-alkinylová skupina; nebo .
jsou V a Ž dohromadyvázány prostřednictvím dalších 3 . až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny obsahující 5 až 7 atomů,' popřípadě „jeden heteroatom, substituované hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou, alkoxykarbonýlóxyskupinou nebo aryloxykarbob-ýloxyskúpinbu vázanou k atomu uhlíku,·. .který je tři atomy od obou skupin Y vázaných k fosforu; nebo - .·.· ·.
' .I.“ '' jsou V a Z dohromady Vázány prostřednictvím dalších 3- až 5 ’ atomů, za. vzniku, cyklické' skupiny, popřípadě obsahující. /1 heteroatom, která je kondenzovaná k.arylové skupině v polohách beta, a gama vzhledem kY vázané k fosforu; V .a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 .atomů uhlíku „ za vzniku popřípadě ,-substituované cyklické, skupiny ..obsahuj.í.cí.. 6....atomu ...uhlíku a . substituované? jedním· substit.uentem vybraným zs -skupiny , kterou tvoří hydroxylová skupina, acyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, alkylthiokarbonyloxyskupina a aryloxykárbonyloxyskupina, vázané k .jednomu ze jmenovaných atomů uhlíku, který je tři. atomy od Y vázané k fosforu;
Za W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 3 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující jeden., heteroatom a V musí být arylová skupina, substituovaná- arylová skupina, .heteroarylová skupina, nebo substituovaná heteroarylová skupina;. · . . t ů
W- a W jsou dohromady vázány prostřednictvím dalších 2 až 5 atomů za vzniku cyklické skupiny, popřípadě obsahující 0 až 2 hetero.atomy a V musí být arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
438
Z je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -CHR2OH„ skupina -CHR2OC(O)R3, skupina -CHR2OC(S)R3, skupina -CHR2OC (S) OR3, skupina -CHROC(O)SR , skupina -CHR2-OČO2R3, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -CHR2N3, skupina -CH2aryl, skupina -CH(aryl)OH, skupina -CH(CH=CR 2)OH, skupina -CH (C=CR2) OH, - skupina -R2, skupina -NR22, skupina -OCOR3, skupina ,-OCO2R3, skupina -SCOR3,·.skupina -SCO2R3, skupina -NHCOR2, skupina -NHCO2R3., -CH2NHarylová skupina, skupina. - (CH2)'p-OR2 a skupina - (CH2)p-SR2-; ’ ' . · ·· ' / p je- celé číslo 2- nebo . 3 ;
q je „celé číslo 1 nebo 2; ' pod podmínkou, že:
a) V, Z, W, W nejsou všechny atom vodíku; a - ‘
b) když Z . je skupina -R2,. potom nejméně jedna, ze skupin V, W, a W . není. atóm· . vodíku; ..alkylova skupina'·, '•.arylalkvlová ' skuoina, nebo alicyklická skupina;
R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří, skupina R3 a atom- vodíku; . . f. . . . Z.
R je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina; / každá skupina R4 j e nezávisle vybraná ze skupiny, .'kterou tvoří, atom, vodíku, alkylová skupina, . nebo společně. R4 a ' R4 tvoří cyklickou alkylovou skupinu;
R6 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom'vodíku, nižší alkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkýlová skupina a nižší acylová skupina;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,1 arylalkylová skupina a alicyk' ' 4z9 *.··'·>?,. ·.«· lická skupina nebo společně R9 a R9 tvoří cyklickou álkylovou skupinu; .
I .
R11 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2, a skupina -OR2; a jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva a soli.*
139. Sloučeniny podle nároku 45, kde A je skupina -NH2, X je f uran-2,5-diylová skupina a.B^je skupina -SCH2CH2CH3.
140. Sloučeniny podle nároku 45, kde jedna skupina Y. je skupiha -O- a její odpovídající skupina R1 is -fenylová skupina, a. druhá skupina Ý je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1je skupina -CH2CO2Et. ,
141. . Sloučeniny podle nároku 45, kde jedna 'skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skuoina a druháskupina Y je .skupina -NH- a její odpovídající skucina R1 je skupina -C (Me) 2CO2Et. .
142. Sloučeniny podle nároku 45, ...kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R' je skupina -(fenyl4-NHC(O)CH3) a druhá. skupina Y. je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et. '
143. Sloučeniny podle nároku 45, kde, jedna skupina Y je skupina .-O- a její odpovídající skupina R1· je skupina -(fenyl4-NHC (O) CH3) , Ά druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -C(Me) 2CO2Et.
144. Sloučeniny podle nároku 45, kde one Y je skupina -0- a její odpovídající skupina Ř1 je skupina -(fenyl-2-CO2Et) , a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
. ” Τ'·7'. 44 0 ·· ··· ·· ·· ··
145. Sloučeniny podle nároku 45, kde jedna skupina Y jé skupina r-Ο- a její odpovídající skupina R1 je skupina -(fenyl-2CH3j , a druhá skupina Y je skupina -NH-. a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
14 6. Sloučeniny podle nároku 46, kde jedna skupina Y 'je skupina· -0- a její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina, a druhá skupina Y je skupina. -NH- a její odpovídáj ící .skupina ..R1 je skupina -CH2CO2Et.
147. Sloučeniny podle nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina. R1 je -fenylová skupina, a druhá skupina Y je skupina -NH- a její: odpovídající skupina R1 j e skupina -C (Me) 2CO2Et.
148. Sloučeniny podle nároku 46, kde jedna, skupina Y je skupina -0- á její odpovídající skupina R1 je skupina -(fenyl,4-NHC (0) CH3) , a druhá skupina Y . j e; skupina --NH- a její .-odpovídá jící skupina R1 je1 skupina -CH2CO2Et.
•149. Sloučeniny podle nároku 46, kde jedna skupina · Y je sku.pina -o- a, její odpovídající, skupina R1 je skupina - (fenyl-4 - NHC(O)CH3) a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1; je skupina -C (Me) 2CO2Et. .
150. Sloučeniny , podle nároku .46, kde jedna skupina Y je skupina -O-. a její odpovídající skupina R17je skupina - (fenyl2-CO2Et) , a druhá s.kúpina. Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 j e skupina -CH2CO2Et .
151. Sloučeniny podle nároku 46, kde jedna skupina Y je skupina. -0- a její odpovídající skupina R1 je skupina -(fenyl2-CH-j.) , a druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající λ skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
— - ' ' 44i . • · • · · e· »e e« e«·
152. Sloučeniny • skupina -0- a R1 podle nárokp 47, kde je atom vodíku. obě skupiny Y j SOU '153 Sloučeniny skupina -0 -, a R podle nároku 47, kde je skupina -CH2OČ (0) OEt. obě skupiny Y j sou
154.. Sloučeniny skupina -^0- a R1 V-, podle nároku 48, kde je atom vodíku., obě skupiny Y jsou
155.. Sloučeniny skupina. -0-, a R1 podle nároku 48, kde je skupina -CH20C (.0) OEt. obě skupiny Ύ 'jsou
156. Sloučeniny skupina -0- a R1 podle nároku 49,· kde’ je atom vodíku. obě skupiny Y j sou ,157. Sloučeniny skupina -0-, a R1 podle nároku 49, kde je skupina -CH20C‘(0) OEt. obě skupiny Y. jsou .
158; -Sloučeniny podle nároku 53, kde V je vybrána ze. skupiny, kterou tvoří 3,5-dichlořfenylová skupina, 3-brom-4-fluorfénylová skupina, 3-chlorf enylová skupina a 3-brornf enylová sku. pina.' ' . -
159. Sloučeniny podle nároku , 47, kde jedna skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina R\ je -fenylová skupina, zatímco druhá skupina Y je.skupina -NH- a její odpovídající skupina R je skupina -CH (Me) CC/Et a skupina :-NH*CH (Me) CO2Et má konfiguraci L. '·'·.-
160. Sloučeniny podle, nároku 54, kde V je 'vybrána ze skupiny, kterou tvoří 3,5-dichlořfenylová skupina,. 3-brom-4-fluórfenylová skupina, 3-chlorf enylová skupina a 3-brorríf enylová skupina. · ·
161. Sloučeniny podle nároku 48, kde jedna skupina Y je skupiuu _O_ 3- její odpovídající skupina R1 je -fenylová skupina,
.............442..... : : ·: ::
·..·♦. ··'♦ ·· ·· ·· ··· zatímco druha skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH (Me) CO2Eť a’ skupina -NH*CH (Me) CO2Et má konfiguraci. L. ’ . , .162 .. Sloučeniny podle. nároku 55, kde V je vybrána ze skupiny, kterou, tvoří· 3,5-dichlorf enylová skupina, 3-brom-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina a 3-bromfenylová .skupí. na. ' ,163.<. Sloučeniny podle nároku 49, kde jedna '/skupina Y je skupina -O- a její odpovídající skupina Ř1 je -fenylová sku-. pina,.. zatímco druhá skupina Y je skupina -NH- a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH (Me.) CO2E.t a skupina -NH*CH (Me)CO2Et má konfiguraci L.
,164. Sloučeniny, podle . nároku 60/ kde jedna skupina Y je skupina -O- a její* odpovídající, skupina R1’ je -fenylová skupina,, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH, a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
,165. Sloučeniny podle nároku 130, ‘kde jedna skupina Y je skupina -0-, a její odpovídající skupina R1 je fenylová sku- ť .v pina, zatímco druhá skupina Y je skupina -NH, a její odpovídající skupina R1 je skupina -CH2CO2Et.
CZ20010840A 1998-09-09 1999-09-03 Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy CZ297264B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13550498P 1998-09-09 1998-09-09
US11107798P 1998-12-07 1998-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001840A3 true CZ2001840A3 (cs) 2001-09-12
CZ297264B6 CZ297264B6 (cs) 2006-10-11

Family

ID=26808618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010840A CZ297264B6 (cs) 1998-09-09 1999-09-03 Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6489476B1 (cs)
EP (1) EP1112275B9 (cs)
JP (1) JP2002524463A (cs)
KR (2) KR20070053264A (cs)
CN (1) CN1215076C (cs)
AT (1) ATE246197T1 (cs)
AU (1) AU761267C (cs)
BR (1) BR9913532A (cs)
CA (1) CA2343027A1 (cs)
CZ (1) CZ297264B6 (cs)
DE (1) DE69910045T2 (cs)
DK (1) DK1112275T3 (cs)
ES (1) ES2204170T3 (cs)
HK (1) HK1042496B (cs)
HU (1) HUP0103143A3 (cs)
NO (1) NO20011174L (cs)
NZ (1) NZ510308A (cs)
PL (1) PL205184B1 (cs)
PT (1) PT1112275E (cs)
SK (1) SK286080B6 (cs)
WO (1) WO2000014095A1 (cs)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998039344A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
CZ297264B6 (cs) * 1998-09-09 2006-10-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
SK12442001A3 (sk) * 1999-03-05 2002-06-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Cyklické fosforamidáty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
CN1740182A (zh) * 1999-12-22 2006-03-01 症变治疗公司 新的双氨基化膦酸酯前药
ATE385421T1 (de) 2000-01-21 2008-02-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
EP1607401A1 (en) * 2000-03-08 2005-12-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel aryl fructose-1,6-Bisphosphatase inhibitors
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
CN101301294A (zh) * 2000-07-06 2008-11-12 症变治疗公司 Fbp酶抑制剂与抗糖尿病药联合用于治疗糖尿病
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
IL164809A0 (en) * 2002-05-13 2005-12-18 Metabasis Therapeutics Inc Novel phosphonic acid basdrugs of pmea and its analogues
AU2003235501A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-11 Metabasis Therapeutics, Inc. PMEA and PMPA cyclic producing synthesis
EP1535630A1 (en) * 2002-07-23 2005-06-01 Sankyo Company, Limited Preventive for the onset of diabetes
PL376474A1 (en) * 2002-10-31 2005-12-27 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel cyclic phosphate diesters of 1,3-propane-1-aryl diols and their use in preparing prodrugs
US20040122067A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
US20040254228A1 (en) * 2002-12-20 2004-12-16 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
KR101166749B1 (ko) * 2003-02-11 2012-07-27 베르날리스(캠브리지)리미티드 열쇼크 단백질 저해제로서의 이소옥사졸 화합물
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7129049B2 (en) * 2003-12-22 2006-10-31 Regents Of The University Of Minnesota Method of detecting equine glycogen storage disease IV
TWI349550B (en) * 2003-12-26 2011-10-01 A thiazole derivative and adenosine a2a receptor antagonist containing the same
WO2005097766A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Lexicon Genetics, Inc. 2-aminomethylthiazole-5-carboxamides as protein kinase modulators
JP2007261945A (ja) * 2004-04-07 2007-10-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
MXPA06014013A (es) * 2004-06-08 2007-03-15 Metabasis Therapeutics Inc Sintesis mediada por acidos de lewis de esteres ciclicos.
EP1778250A2 (en) * 2004-08-18 2007-05-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel thiazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
BRPI0519006A2 (pt) * 2004-12-13 2008-12-23 Daiichi Sankyo Co Ltd uso de um inibidor de fbpase, kit de uma composiÇço farmacÊutica, uso de uma preparaÇço de biguanida e um inibidor de fbpase, agente terapÊutico para diabetes melito, e, combinaÇço de agentes terapÊuticos
CN101115483A (zh) * 2004-12-15 2008-01-30 第一三共株式会社 含有FBPase抑制剂的药物组合物
WO2008134474A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods including cell death inducers and procaspase activation
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
FR2889190A1 (fr) * 2005-08-01 2007-02-02 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
GEP20135791B (en) 2005-09-14 2013-03-25 Takeda Pharmaceutical Use of dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2651395A1 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Phosphorous containing compounds including triphenylmethylphosphonate esters for the treatment of melanoma and other cancers
WO2008057930A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain with retinoic acid receptor agonists
US7973515B2 (en) * 2007-03-07 2011-07-05 O2Micro, Inc Power management systems with controllable adapter output
US8222870B2 (en) * 2007-03-07 2012-07-17 O2Micro, Inc Battery management systems with adjustable charging current
US20080218127A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-11 O2Micro Inc. Battery management systems with controllable adapter output
CA2695583A1 (en) 2007-08-13 2009-02-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel activators of glucokinase
EP2058308A1 (fr) 2007-11-12 2009-05-13 Merck Sante Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant.
US8111038B2 (en) * 2008-06-12 2012-02-07 O2 Micro, Inc Vehicle electronic systems with battery management functions
CN102361857B (zh) * 2008-09-26 2015-09-16 默沙东公司 可用作抗糖尿病剂的环状苯并咪唑衍生物
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2012507530A (ja) 2008-10-29 2012-03-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病剤である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
JP5514831B2 (ja) 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
CN106946812B (zh) 2009-02-09 2020-10-09 伊利诺伊大学评议会 作为个性化抗癌药的胱天蛋白酶原活化化合物的设计、合成和评价
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
EP2408774B1 (en) 2009-03-20 2014-11-26 Metabasis Therapeutics, Inc. Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase 1(dgat-1) and uses thereof
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
IN2012DN00721A (cs) 2009-09-02 2015-06-19 Merck Sharp & Dohme
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
SI2531501T1 (sl) 2010-02-03 2014-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibitorji kinaze-1, ki regulirajo signal apoptoze
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US8742110B2 (en) 2010-08-18 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
CA2826892A1 (en) * 2011-02-24 2012-08-30 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Phosphorus containing compounds as protein kinase inhibitors
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8957062B2 (en) 2011-04-08 2015-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2012164071A1 (en) 2011-06-02 2012-12-06 Intervet International B.V. Imidazole derivatives
EP2720544B1 (en) 2011-06-16 2016-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2013048916A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2771000B1 (en) 2011-10-24 2016-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
US9522139B2 (en) * 2011-11-15 2016-12-20 University Of Houston System Fructose 1, 6-biphosphatases as new targets for diagnosing and treating breast cancer brain metastasis
CA2855009C (en) 2011-11-15 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
CA2870488A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Kaneq Pharma Inc. Fused aromatic phosphonate derivatives as precursors to ptp-1b inhibitors
EP2874622A4 (en) 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014031445A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
US9540364B2 (en) 2012-08-22 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives
ES2755087T3 (es) 2012-08-22 2020-04-21 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzimidazol hexahidrofuro[3,2-b]furano útiles como activadores de proteína cinasa activada por AMP
WO2014031517A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
EP2888005B1 (en) 2012-08-22 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives
EP2888006B1 (en) 2012-08-22 2019-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives useful as ampk activators
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
EP2931734B1 (en) 2012-12-17 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel glucokinase activator compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US10065945B2 (en) 2014-01-24 2018-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as MGAT2 inhibitors
EP3623364A1 (en) 2014-02-13 2020-03-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
EP3110419A4 (en) 2014-02-25 2017-07-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of complement mediated disorders
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
JP6581656B2 (ja) 2014-10-24 2019-09-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． グルカゴンおよびｇｌｐ−１受容体のコアゴニスト
CN106687128B (zh) 2014-10-31 2022-05-10 Ngm生物制药有限公司 用于治疗代谢病症的组合物和方法
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
US10245264B2 (en) 2015-05-27 2019-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as soluble guanylate cyclase activators
EP3310782B1 (en) 2015-05-28 2021-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
US10000516B2 (en) 2015-08-26 2018-06-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035355A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
MX2018003453A (es) * 2015-09-22 2019-07-04 Viking Therapeutics Inc Terapias conjuntas con inhibidores de produccion de glucosa.
US10800826B2 (en) 2015-10-05 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
WO2017095724A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
US10414775B2 (en) 2016-08-15 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
US10414774B2 (en) 2016-08-15 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Compound useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolc disease
EP3515891B1 (en) 2016-09-20 2023-03-08 Merck Sharp & Dohme LLC Substituted 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline molecules as pcsk9 allosteric binders
RU2019117556A (ru) 2016-11-18 2020-12-18 Мерк Шарп И Доум Корп. Индазольные производные, пригодные в качестве ингибиторов диацилглицерид o-ацилтрансферазы 2
CN109963561A (zh) 2016-11-18 2019-07-02 默沙东公司 可用作二酰基甘油酯o-酰基转移酶2的抑制剂的吲哚衍生物
WO2018107415A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
CA3053818A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2018160892A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
WO2018175670A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 The Research Foundation For The State University Of New York Matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors and methods of treatment using same
WO2019028284A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC REGIMES FOR THE TREATMENT OF NOCTURNAL PAROXYSTIC HEMOGLOBINURIA
WO2019139919A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
KR20250161677A (ko) 2018-06-21 2025-11-17 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Pcsk9 길항제 화합물
WO2020051538A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
JP7443375B2 (ja) 2018-09-06 2024-03-05 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 医学的障害の治療のための大環状化合物
WO2020069024A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
CN113195472A (zh) 2018-12-17 2021-07-30 艾其林医药公司 用于治疗补体介导的病症的靶向给药
MX2021011507A (es) 2019-03-22 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos farmaceuticos para el tratamiento de trastornos mediados por complemento.
KR102691198B1 (ko) 2019-03-28 2024-08-05 백동민 로봇청소기 및 그 제어방법
US12281109B2 (en) 2019-04-04 2025-04-22 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
EP4021919A1 (en) 2019-08-30 2022-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pcsk9 antagonist compounds
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
US20230174521A1 (en) 2020-05-18 2023-06-08 Merck Sharp & Dohme Llc Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
KR102993831B1 (ko) 2020-10-08 2026-07-23 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 신규 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2 억제제로서의 옥스인돌 유도체의 제조
AU2021356589A1 (en) 2020-10-08 2023-05-25 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of benzimidazolone derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
MX2024002146A (es) 2021-08-19 2024-03-08 Merck Sharp & Dohme Llc Compuestos para el tratamiento de afecciones relacionadas con la actividad de pcsk9.
SI4540267T1 (sl) 2022-06-15 2026-07-31 Merck Sharp & Dohme Llc Ciklični peptidi za ujetje interlevkina-1 beta
AU2023400409A1 (en) 2022-12-02 2025-06-26 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
CN117486955B (zh) * 2023-10-17 2026-04-17 上海交通大学 一种非经典c-糖苷及其立体专一性合成方法和应用
IL328311A (en) 2023-11-14 2026-07-01 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic peptide for capturing Interleukin-1 Beta
AU2024401721A1 (en) 2023-12-15 2026-07-16 Merck Sharp & Dohme Llc A cyclic peptide il-1beta trap for the treatment of atherosclerosis and inflammatory disorders
US20260022125A1 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolopyridazine vegfr inhibitors
WO2026096330A1 (en) 2024-10-28 2026-05-07 Merck Sharp & Dohme Llc Glp-1 receptor agonists and methods of use

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL27320C (cs) 1929-01-17
US3551422A (en) 1968-03-27 1970-12-29 Stevens & Co Inc J P N-(oxymethyl) derivatives of phosphonopolyamino-s-triazines
US3822296A (en) 1969-01-23 1974-07-02 Merck & Co Inc 1-trifluoromethyl-1,2-epoxyethyl-1-phosphonic acid and its salts
US3657282A (en) 1969-01-23 1972-04-18 Merck & Co Inc Carboxyepoxyethyl-1-phosphonic acid and derivatives
GB1343022A (en) 1970-04-19 1974-01-10 British Oxygen Co Ltd Phosphorus-containing guanamines
US4000305A (en) 1972-09-27 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
GB1428137A (en) 1972-09-27 1976-03-17 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
GB1516347A (en) 1975-09-16 1978-07-05 Ici Ltd Process for the preparation of alkylphosphonate esters
US4092323A (en) 1975-09-16 1978-05-30 Imperial Chemical Industries Limited Hydrazine derivatives of pyridyl-ketones
DE2855659A1 (de) 1978-12-22 1980-07-03 Bayer Ag Benzimidazolyl-2-alkan-phosphonsaeuren
AU549117B2 (en) 1980-01-10 1986-01-16 Nyegaard & Co. A/S Pyrimidine-2-sulphides and their 5-oxides
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4902679A (en) 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
EP0243173B1 (en) 1986-04-24 1991-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS636089A (ja) 1986-06-27 1988-01-12 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd 石炭−水スラリ−用分散剤
US5091552A (en) 1986-06-30 1992-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel antitumor aldophosphamide analogs
ES2038692T4 (es) 1986-11-21 2012-02-10 Novartis Ag Procedimiento para la obtencion de acidos alcanodifosfonicos substituidos.
JPS63250290A (ja) 1987-04-06 1988-10-18 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電子スチルカメラ
US4912175A (en) 1988-08-01 1990-03-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for in creasing polyamide molecular weight with P containing catalyst
US4968790A (en) 1988-08-12 1990-11-06 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphates
US4943629A (en) 1988-08-12 1990-07-24 American Cyanamid Company Antidiabetic alpha-substituted phosphonates
US5658889A (en) 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
JPH03504728A (ja) * 1989-01-24 1991-10-17 ジェンシア・ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド Ａｉｃａリボシドの放出および血液グルコースの低減のための化合物および方法
MX21452A (es) 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
DE4029444A1 (de) 1989-09-19 1991-03-28 Ciba Geigy Ag Phosphonyl-enamine als pflanzenwuchsregulatoren
EP0438375B1 (de) 1990-01-18 1995-12-27 Ciba-Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
US5116919A (en) 1990-12-05 1992-05-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing the relative viscosity of polyamides with reduced thermal degradation
FI89366C (fi) 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
US5194616A (en) 1991-01-24 1993-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of 2-(pyridyl)ethyl bis-(trialkyl silyl)phosphonate derivatives
JPH06507156A (ja) 1991-04-27 1994-08-11 日本チバガイギー株式会社 トリアゾール化合物
EP0528760A1 (en) 1991-08-09 1993-02-24 Japat Ltd Novel triazoles
US5142000A (en) 1991-08-28 1992-08-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing polyamide molecular weight with organophosphonic acid or ester catalysts in the presence of alumina-containing titanium dioxide
US5302586A (en) 1991-12-19 1994-04-12 G. D. Searle & Co. Phosphonomethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid compounds for treatment of neurotoxic injury
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
GB9202779D0 (en) 1992-02-10 1992-03-25 Ici Plc Novel compounds
CH683996A5 (fr) 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5731299A (en) 1992-05-29 1998-03-24 The Procter & Gamble Company Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
JP2787407B2 (ja) 1992-06-19 1998-08-20 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
WO1994007867A1 (en) 1992-09-28 1994-04-14 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
GB2271113A (en) 1992-10-02 1994-04-06 Japat Ltd Triazolyl alkyl phosphates or phosphonates
DE4303648A1 (de) 1993-02-09 1994-08-11 Basf Ag Verwendung von Aminovinylphosphonsäureestern als Lichtschutzmittel und Stabilisatoren für organisches Material
JPH06298779A (ja) 1993-04-15 1994-10-25 Hoechst Japan Ltd ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体
DE69426904T2 (de) 1993-06-29 2001-10-11 Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo Phosphonat-Nukleotid Ester-Derivate
IT1266570B1 (it) 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
ATE486882T1 (de) 1993-09-17 2010-11-15 Gilead Sciences Inc Nukleotidanaloge
US5728650A (en) 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
GB9324143D0 (en) 1993-11-24 1994-01-12 Schering Agrochemicals Ltd Triazole phosphonate pesticides
DE19501843A1 (de) 1994-12-16 1996-06-20 Bayer Ag Substituierte Sulfonylharnstoffe
DE69624143T2 (de) 1995-12-27 2003-06-12 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonsaurediester-derivate
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
WO1998039344A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
DE69819311T2 (de) 1997-03-07 2004-07-29 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6-bisphosphatase
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
CA2322487C (en) 1998-03-06 2010-07-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
EP1070084A4 (en) 1998-03-16 2001-09-12 Ontogen Corp PIPERAZINE AS INHIBITORS OF FRUKTOSE-1,6-BISPHOSPHATASE (FBPASE)
CZ297264B6 (cs) 1998-09-09 2006-10-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Nové heteroaromatické inhibitory fruktóza-1,6-bisfosfatázy
WO2000038666A2 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Metabasis Therapeutics, Inc. A COMBINATION OF FBPase INHIBITORS AND INSULIN SENSITIZERS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
US6284672B1 (en) 1999-03-02 2001-09-04 Advanced Micro Devices, Inc. Method of forming a super-shallow amorphous layer in silicon
CN1740182A (zh) 1999-12-22 2006-03-01 症变治疗公司 新的双氨基化膦酸酯前药
ATE385421T1 (de) 2000-01-21 2008-02-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
EP1607401A1 (en) 2000-03-08 2005-12-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel aryl fructose-1,6-Bisphosphatase inhibitors
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
CN101301294A (zh) 2000-07-06 2008-11-12 症变治疗公司 Fbp酶抑制剂与抗糖尿病药联合用于治疗糖尿病
EP1778250A2 (en) 2004-08-18 2007-05-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel thiazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase

Also Published As

Publication number Publication date
NO20011174L (no) 2001-05-09
US20040058892A1 (en) 2004-03-25
DE69910045D1 (de) 2003-09-04
CZ297264B6 (cs) 2006-10-11
KR100818845B1 (ko) 2008-04-01
AU1090500A (en) 2000-03-27
HK1042496A1 (en) 2002-08-16
ATE246197T1 (de) 2003-08-15
DE69910045T2 (de) 2004-04-22
US20070232571A1 (en) 2007-10-04
KR20010085776A (ko) 2001-09-07
ES2204170T3 (es) 2004-04-16
AU761267C (en) 2007-08-09
PT1112275E (pt) 2003-12-31
EP1112275A1 (en) 2001-07-04
HUP0103143A3 (en) 2003-01-28
KR20070053264A (ko) 2007-05-23
EP1112275B1 (en) 2003-07-30
CA2343027A1 (en) 2000-03-16
DK1112275T3 (da) 2003-11-24
CN1326459A (zh) 2001-12-12
HK1042496B (zh) 2006-01-27
NZ510308A (en) 2003-06-30
HUP0103143A2 (hu) 2002-04-29
US20080015195A1 (en) 2008-01-17
WO2000014095A1 (en) 2000-03-16
BR9913532A (pt) 2001-10-02
CN1215076C (zh) 2005-08-17
SK3162001A3 (en) 2002-02-05
PL205184B1 (pl) 2010-03-31
PL346520A1 (en) 2002-02-11
US7312219B2 (en) 2007-12-25
EP1112275B9 (en) 2004-03-10
SK286080B6 (sk) 2008-03-05
US6489476B1 (en) 2002-12-03
AU761267B2 (en) 2003-05-29
JP2002524463A (ja) 2002-08-06
NO20011174D0 (no) 2001-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100818845B1 (ko) 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족 억제제
KR100875335B1 (ko) 신규 비스아미데이트 포스포네이트 프로드러그
ES2246586T3 (es) Una combinacion de inhibidores de fbpasa y sensibilizantes de insulina para el tratamiento de la diabetes.
AU2003242500B2 (en) Novel Heteroaromatic Inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase
MXPA01002542A (en) Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
CN100349904C (zh) 新的果糖1,6－二磷酸酶的杂芳族抑制剂
AU2006202624B2 (en) Novel bisamidate phosphonate prodrugs
EP1552850A2 (en) A combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
HK1075622A (en) A combination of fbpase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110903