CH683996A5 - Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. Download PDF

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CH683996A5
CH683996A5 CH704/92A CH70492A CH683996A5 CH 683996 A5 CH683996 A5 CH 683996A5 CH 704/92 A CH704/92 A CH 704/92A CH 70492 A CH70492 A CH 70492A CH 683996 A5 CH683996 A5 CH 683996A5
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phenyl
tert
hydroxy
butyl
aminomethylphosphonate
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Lan Mong Nguyen
Eric Niesor
Yves-Gellin Guyon
Craig Leigh Bentzen
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Description

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CH 683 996 A5
Description
La présente invention décrit une nouvelle classe de composés, les dérivés aminophosphonates substitués en alpha par des groupes phénols, ainsi que leurs procédés de préparation. L'invention concerne en plus les compositions pharmaceutiques contenant ces composés, notamment pour le traitement de l'hyperlipidémie et de l'hypercholestérolémie qui sont à l'origine de l'artériosclérose.
Le cholestérol plasmatique, particulièrement celui transporté par les lipoprotéines de faible densité (LDL) joue un rôle décisif dans la pathologie des maladies cardiovasculaires (T. Gordon et al, The Fra-mingham Study, Am. J. Med. £2, 707, 1977). Plus récemment, on a montré que l'utilisation de médicaments hypocholestérolémiants pouvait diminuer l'incidence des maladies cardiovasculaires (R.Z. Levy et al, Results of the NHLBP Type II Coronary Intervention Study, Circulation S£, 325, 1984; M.H. Frick et al, The Helsinki Heart Study, N. Engl. J. Med., 21Z. 1237-1245, 1987).
Les études de D.H. Blankenhorn et al (J. Am. Med. Ass. 257. 3233-3240, 1987; J. Am. Med. Ass. 259. 2698, 1988) ont démontré clairement qu'il était possible d'empêcher la progression ou même de faciliter la régression de plaques athérosclérotiques coronariennes déjà établies en utilisant également une approche thérapeutique. Les études effectuées par le groupe de Steinberg (Atherosclerosis Reviews Vol. 18, 1-23, 1988) ont montré que l'oxydation des lipoprotéines de faible densité était à l'origine de la formation des cellules spumeuses qui contribuent au dépôt du cholestérol dans les artères (plaques athérosclérotiques) ou tendons et peau (xanthomes).
Le médicament hypocholestérolémiant et antioxydant Probucol empêche le dépôt du cholestérol dans les artères de lapins héréditairement athérosclérotiques (T.E. Carew et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 84. 7725-7729, 1987; T. Kita et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA M. 5928-5931, 1987) et provoque une régression des xanthomes chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie de type familial (A. Yamamoto et al, Am. J. Cardiol. 5Z, 29-35, 1986). Ces résultats démontrent qu'il est possible de diminuer ou d'empêcher le dépôt de cholestérol artériel ou périphérique en utilisant des médicaments fortement hy-pocholésterolémiants et ayant une activité antioxydante, ces deux propriétés étant synergiques.
D'autre part, l'étude de la littérature indique que les acides aminophosphoniques connus, qui sont des analogues des acides aminés, présentent une large gamme d'activités biologiques et pharmacolo-giques telles que inhibiteur d'enzyme, agent antimicrobien, agent herbicide, agent anticancer, agent an-tiostéoclastique (K. Issleib, Phospha-Pharmaka, Nachr. Chem. Tech. Lab. 25 (10), 1037-1042, 1977). Les inventeurs ont jugé intéressant d'incorporer dans les aminophosphonates un groupe phénolique dérivé du produit BHT (ditert-butyl-2,6-méthyl-4-phénol).
Les expériences effectuées par les inventeurs ont établi que certains dérivés aminophosphonates, plus particulièrement ceux substitués en alpha par des groupes phénols, sont de puissants agents hypocholestérolémiants et sont de surcroît des antioxydants remarquables. Ces aminophosphonates constituent potentiellement des agents de traitement de choix des maladies cardiovasculaires et des maladies métaboliques provoquées ou associées à des dérangements du métabolisme des lipides (cholestérol) ou à une diminution des défenses de l'organisme face aux «stress oxydatifs».
Les dérivés aminophosphonates qui présentent les caractéristiques précités et qui constituent l'object de la présente invention sont les composés de formule générale (I):
où
- X1, X2, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe nitro,
- X3 est H, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, X30 et l'un des deux autres substituants X1 ou X2 peuvent former un cycle alkylidènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- R1, R2, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
- B est CH2, CH2-CH2, ou CH=CH,
- n est zéro ou 1,
- Z est H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe acyie R3-CO-où R3 est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- A est H, CH2-CH=CH2, un groupe alkyle droit, ramifié ou cyclique de 1 à 8 atomes de carbone, ou est choisi parmi les groupes suivants:
X
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-(chj)
X
" ( CHi)
-(chO{- o
CHx
-(chJw_ch ch;
N'
i ch. 0
,N
a
X
V
7
x7
-H
f
X7
x'
Vi -(oO
m
-coo-U
X
ou:
k est un nombre entier de 2 à 4, m est un nombre entier de 0 à 5, X4, X5, X6, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy, trifluorométhyl, nitro, amino, diméthylamino, diéthylamino, un atome d'halogène (F, Cl, Br, I), X4 et X5 pouvant former un cycle alkylidènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, X7 est H ou CH3,
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R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou aryl alkyle de 6 à 9 atomes de carbone.
Selon des réalisations particulières de l'invention, les composés de formule (I) sont ceux dans laquelle:
- X3 est H ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence H,
- X1 et X2, identiques ou différents, sont un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence tert-butyl,
- R1 et R2 sont chacun H ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence éthyle,
- B est CH2,
- n est zéro ou 1, de préférence zéro,
- Z est H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acyle R3-CO-où R3 est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et
- A est H ou est choisi parmi les groupes suivants:
où m, X4, X5, X6 sont définis précédemment.
La présente invention concerne également des procédés de préparation des composés de formule(l), représentés en page 9.
Selon le procédé a), les aminophosphonates de formule (I) sont synthétisés par addition nucléophile d'un phosphite sur l'imine (IV) obtenue par condensation de l'aldéhyde (II) avec l'amine primaire (III). L'aldéhyde et l'amine appropriés sont réagis avec ou sans catalyseur dans un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène ou i'éthanol. Le catalyseur peut être du tamis moléculaire, un acide tel que l'acide ascétique glacial, l'acide p-toluènesulfonique, le chlorure de thionyle, le tétrachlorure de titane, l'éthérate du trifluorure de bore, une base telle que le carbonate de potassium. La réaction s'effectue à des températures comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant utilisé. Le temps de réaction varie d'une heure à un jour. Pour les couples aldéhyde, amine moins réactifs, la condensation peut se réaliser par distillation azéotropique avec le benzène ou le toluène comme solvant dans un appareil Dean-Stark.
Certains dérivés imines (IV) peuvent être isolés, purifiés, caractérisés et éventuellement testés pour leurs propriétés biologiques. En général, ils sont utilisés directement pour l'étape suivante.
L'addition nucléophile d'un phosphite sur le carbone de l'imine peut se réaliser en faisant réagir le couple approprié d'imine (IV) et de dialkylphosphite (V) ou de son dérivé triméthylsilyl-dialkylphosphite (Me3SiO)P(OR1)(OR2) (VI) avec ou sans une amine comme catalyseur telle que la diéthylamine, la trié-thylamine. En outre, l'addition peut se faire à l'aide du sel de sodium du dialkylphosphite formé in situ par la réaction du dialkylphosphite avec une base telle que l'hydrure de sodium, l'éthylate ou le méthy-late de sodium. La réaction a lieu avec ou sans solvant tel que l'éther de pétrole, le benzène, le toluène, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthoxy-1,2-éthane, à une température comprise entre 30 et 140°C. Le temps de réaction s'étend entre 2 h et une nuit.
Dans le cas où l'amine envisagée est secondaire, l'aminophosphonate correspondant (!) est synthétisé en faisant réagir l'aldéhyde (II) avec des quantités équimolaires d'amine secondaire (III) et de dialkylphosphite (V) dissoutes dans un solvant hydrocarbure tel que l'éther de pétrole, le benzène, le toluène, le xylène à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant choisi. La réaction peut durer entre 15 minutes et quelques jours.
Selon le procédé b), les aminophosphonates de formule (l) où A et Z sont tous les deux des atomes d'hydrogène, sont facilement accessibles par hydrogénation catalytique de l'aminophosphonate de formule (I) correspondant où Z est un atome d'hydrogène et A est un groupe benzyl alpha-substitué tel que phény 1-1 -éthyl, phényl-1-cyclopentyl ou un groupe benzyloxycarbonyl. Le catalyseur consiste en du palladium sur charbon ou de l'hydroxyde de palladium (II) sur charbon, le solvant étant de I'éthanol ou de l'acide acétique glacial.
Les acides aminophosphoniques de formule (I) peuvent être obtenus par addition nucléophile de l'acide phosphoreux (V) sur l'imine approprié (IV). La réaction est réalisée avec ou sans solvant (benzè
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x
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ne, toluène) à une température comprise entre 80° et 140°C. Les acides aminophosphoniques de formule (I) sont également accessibles par hydrolyse de leurs esters correspondants selon les méthodes établies de la littérature avec les réactifs tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, le tribro-mosilane, le triiodosilane.
Selon le procédé c), les aminophosphonates N-acylés de formule (I) où Z = R3-CO sont obtenus par acylation de l'aminophosphonate (I) correspondant où Z=H; l'agent acylant étant R3-CO-CI ou (R3C0)20 (VII). La réaction se fait dans un solvant tel que l'éther de pétrole, le benzène, le toluène, l'éther, le tétrahydrofuranne avec une base tertiaire telle que la triéthylamine.
Lorsque R1, R2 représentent l'hydrogène, les composes acides aminophosphoniques (I) sont susceptibles de former des sels avec des bases minérales ou organiques. Ces sels minéraux peuvent être des sels ammoniums, des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que lithium, sodium, potassium, magnésium ou calcium. Les sels organiques peuvent être des sels d'ammonium, des sels d'ami-nes telles que alkylamines, p.ex. triéthylamine, dicyclohexylamine, alkanolamines, p.ex. diéthanolamine, benzylamines, p.ex. dibenzylamine, aminés hétérocycliques, p. ex. morpholine etc... Ces sels font partie intégrante de l'invention.
De part leur fonction amino, les composés aminophosphonate esters (I) peuvent former des sels avec des acides minéraux tels que HCl, H2SO4 ou avec des acides organiques, tels que l'acide oxalique, acide maléique, etc... Un exemple de sel hydrochlorure d'aminophosphonates (I) est fourni (exemple 2). Tous ces sels font également partie intégrante de l'invention.
Les composés de structure (I) contiennent au moins un centre asymétrique qui est l'atome de carbone en position alpha au groupe phosphonate. Les composes (I) existent de ce fait sous la forme de deux énantiomères. Les mélanges racémiques (50% de chaque énantiomère) et les énantiomères purs sont englobés dans le cadre de cette demande de brevet.
Les structures des composés de formule (I) sont établies à partir de l'analyse élémentaire, des spec-troscopies infra rouge (IR), de masse (SM) et de la résonance magnétique nucléaire (RMN). La pureté des produits est vérifiée par chromatographies sur couche mince, en phase gazeuse ou liquide à haute performance.
Les abréviations utilisées dans cette description sont les suivantes: Dans les tables, n- signifie normal, i-, iso-, s- secondaire, t tertiaire. Dans la description des spectres RMN, s signifie singulet, d doublet, t triplet, m multiplet. Les températures sont mesurées en degrés Celsius et les points de fusion ne sont pas corrigés.
La présente invention sera illustrée par les exemples 1 à 23 qui sont représentatifs des produits selon l'invention et des procédés de synthèse utilisés.
5
cd O
Ol en ai o en
-t* o co en co o n) en
M o
PROCEDES DE PREPARATION
( B )n-CH0
(II)
H-N-A —> X -0
(III) Z = H
( B )n-CH=N-A
(IV)
0 DR1
h p' 2 h pn0r2
ou (Me3SiO)-PC^2 (VI)
H .OR
o'
|^-0R
( B ) -C-H
" I Z-N-A
(I) Z = H
S.OR1
Nor2
z-n-a
H,
catalyseur
S/OR1 P^0R2
X2> Z-N-A
(I)
Z = H, A = phényl a-substitué
(I) Z = A = H
O
(I)
0 nDl
Y 2
^0R
■( B )n-Ç-H H-N-A
+ R -CO-Y
(vn)3 Y = Cl ou R -C00
x3-0
M^OR1
Nor2
z = r -co
( B -C-H
n I
Z-N-A (I)
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CH 683 996 A5
Exemple 1 (composé 22)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle t-Bu
Ajouter une solution contenant 312,79 (1,35 mol) de di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzaldéhyde dans 2400 ml de THF à une solution de 189,49 g (1,40 mol) de phényl-3-propylamine dans 200 ml de THF. Agiter le mélange à température ambiante pendant 24 h. Sécher la solution avec MgS04 et évaporer à sec le solvant. On obtient 480 g de solide brunjaune. Recristalliser avec de l'éther de pétrole. On obtient 400 g de solide jaune; pF = 86-87°C; rendement 86%. IR (KBr): 1610 cm"1: CH = N.
Dissoudre 350 g (0,997 mol) d'imine obtenu précédemment dans 220 ml de toluène par léger chauffage. Introduire goutte à goutte 172 g (1,25 mol) de phosphite de diéthyle et chauffer à reflux pendant environ 7 h. Evaporer le toluène sous vide. Triturer à chaud la masse visqueuse résultant dans 1500 ml d'éther de pétrole, laisser refroidir, filtrer et sécher. Recristalliser à partir de tert-butyl-méthyl-éther. On obtient 340 g de solide blanc; rendement 66%; pF = 99-100°C.
Analyse élémentaire C28H44NO4P Cale. C 68,68%, H 9,06%, N 2,86%
Tr. C 68,45%, H 9,36%, N 2,74%
IR (KBr): 3340 cm-": OH, 3240 (large): NH, 1440: tert-Bu, 1190: P=0, 1120: P-O-Et, 1030: P-O-C. SM: m/e = 488: M+-1, 351: 488- P03Et2 RMN (CDCI3):
5 = 7,22 (m, 5H): H phényl
7,20 (d, Jp-h = 2,2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl 5,20 (s, 1H): OH
4,08, 3,95 et 3,80 (3m, 4H): P-O-CÜ2-CH3 3,94 (d, Jp-h = 19 Hz, 1H): CH-P03Et2 2,65 (m, 4H) NH-Ctb-CHa-Cfcb-Ph 1,80 (m, 3H): NH-CH2-Ctd2-CHZ-Ph 1,45 (s, 18H): tert-Bu
1,30 et 1,12 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2-CH3 Exemple 2 (composé 26)
Chlorhydrate du a-(di-teii-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle t-Bu
Une solution refroidie à -10°C de 3,0 g (6,13 mmol) de a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phé-nyl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle dissous dans 50 ml d'éther est saturée d'acide chlor-hydrique gazeux. Laisser le récipient fermé au congélateur pendant une nuit. Evaporer le solvant à sec. On obtient 3,3 g de solide. Recristalliser dans éthanol/eau.
pF = 132-134°C avec contraction de volume +
IR (KBr): 3620 cm*': OH, 2700 (large) + 1600 + 1330: NH2, 1230: P=0, 1160: P-O-Et, 1040: P-O-C.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
Analyse élémentaire C28H45CINO4P
Cale. C 63,92%, H 8,62%, Cl 6,74%, N 2,66%, P 5,89%
Tr. C 63,57%, H 8,46%, Cl 6,52%, N 2,56%, P 5,71%
Exemple 3 (composé 17)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(chloro-4-phényl)-2-éthyl]-aminométhylphosphonate de diéthyle
Agiter à température ambiante, 80.2 g (342 mmol) de di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzafdéhyde et 56.0 g (360 mmol) de (chloro-4-phényl)-2-éthylamine dissous dans 750 ml de THF pendant 24 h. Sécher avec du sulfate de magnésium, filtrer et évaporer à sec. Cristalliser le résidu solide dans la ligroï-ne. On obtient 101 g; rendement 79%.
pF = 116—119°C.
IR (KBr): 1610 cm-i; CH=N
Dissoudre en chauffant légèrement 9,0 g (24,1 mmol) d'imine obtenue plus haut dans 57 ml de toluène. Ajouter lentement 4,2 g (30,2 mmol) de phosphite de diéthyle et chauffer à reflux pendant 5 h. Evaporer le solvant sous vide; le résidu se prend en masse: 14,0 g. Cristalliser dans 30 ml de ligroïne et recristalliser dans 30 ml de tert-butyl-méthyléther. On obtient 9,0 g; rendement 74%; pF = 119,5-121 °C. Analyse élémentaire C27H41CINO4P Cale. C 63,58%, H 8,10%, N 2,75%, P 6,07%
Tr.C 63,77%, H 8,30%, N 2,80%, P 6,21%
IR(KBr): 3480 cmi; OH, 3400 (large): NH, 1440: tert-Bu, 1230: P=0, 1100: Ph-CI, 1030: P-O-C. RMN (CDCI3):
8 = 7,23 et 7,10 (2d, J = 8Hz, 4H): H aromatique, chloro-4-phényl 7,11 (d, Jp-h = 2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl 5,20 (s, 1 H): OH
4,00, 3,91 et 3,78 (3m, 4H): P-O-CÜ2CH3 3,94 (d, Jp-h = 19 Hz, 1H): CH-P03Et2 2,80 (m, 2H): NH-CH2-CH2-Ph-CI 2,75 (m, 2H): NH-CH2-CÜ2-Ph-CI 1,90 (large): NH-1,44 (s, 18H): tert-Bu
1,25 et 1,10 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2-CH3 SM: m/e = 372: M+ -P03Et2
Exemple 4 (composé 42)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle
Chauffer à reflux pendant un jour le mélange de 5,0 g (21,4 mmol) de di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-ben-zaldéhyde, 2,34 g (21,6 mmol) de picolyl-3-amine et 6,0 g (42,8 mmol) de carbonate de potassium anhydre dans 50 mi de benzène. Filtrer le carbonate de potassium et évaporer le solvant. Le résidu est t-Bu t-Bu
8
5
10
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40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
chauffé à 140°C avec 3,0 g (21,6 mmol) de phosphite de diéthyle pendant 3 h. On isole 6,6 g de produit voulu par Chromatographie sur colonne avec CHCh/MeOH (95/5). On recristallise dans l'éther de pétrole: 5,9 g (60%); pF = 100-101 °C.
IR (film): 3650 cm-i; OH, 3300 (large): NH, 1430: tert-Bu, 1230: P=0, 1030: P-O-C,
RMN (CDCIs):
S = 8,50, 7,65 et 7,25 (3m, 4H): H aromatique, picolyl-3
7,20 (d, Jp-h = 2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl
5,25 (s, 1 H): OH
4,08, 3,94 et 3,80 (3m, 4H): P-O-CÜ2CH3
3,91 (d, Jp-h = 19 Hz, 1H): CH-POsEta
3,81 et 3,61 (2d, J = 13Hz, 2H): NH-Ctk-Py
2,20 (large): NH-, 1,45 (s, 18H): tert-Bu
1,30 et 1,10 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2CH3
SM: m/e = 462: M+, 324: M+-HP03Et2 (pic de base)
Analyse élémentaire C25H39N2O4P
Cale. C 64,91%, H 8,50%, N 6,06%, P 6,70%
Tr.C 64,83%, H 8,70%, N 5,88%, P 6,45%
Exemple 5 (composé 44)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(benzothiazolyl-2)-aminométhylphosphonate de diéthyle
Chauffer à reflux pendant une nuit, la solution de 5,0 g (21,4 mmol) de di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzaldéhyde, 3,2 g (21,6 mmol) de amino-2-benzothiazole dissous dans 60 ml de toluène contenue dans un ballon équipé d'un séparateur Dean-Stark. Enlever le toluène par distillation sous vide et chauffer à 140°C le résidu avec 3,0 g (21,6 mmol) de phosphite de diéthyle pendant 3 h. Le produit voulu est purifié par Chromatographie sur colonne avec CHCb/MeOH (95/5) comme éluant. Il se solidifie par trituration dans l'éther de pétrole. On obtient 6.5 g; rendement 60%. pF = 198-199°C
IR (KBr): 3620 cm-i; OH, 3260: NH, 1540: C=N, benzothiazole, 1450: tert-Bu, 1240: P=0, 1030: P-O-C.
RMN (CDCI3)
8 = 7,56, 7,29 et 7,09 (3m, 4H): H aromatique, benzothiazolyl 7,33 (d, Jp-h = 2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl 6,55 (large): NH-
5,32 (d, Jp-h = 21,5 Hz, 1H): CH-P03Et2 5,25 (s, 1H): OH
4,17, 3,98 et 3,75 (3m, 4H): P-O-CÜ2-CH3 1,45 (s, 18H): tert-Bu
1,28 et 1,08 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2-CH3 SM: m/e = 504: M+, 367: M+-P03Et2 (pic de base)
t-Bu
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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60
65
CH 683 996 A5
Exemple 6 (composé 49)
a-Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-méthyl-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle
Ajouter à température ambiante, 5,0 g (21,4 mmol) de di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzaldéhyde à la solution contenant 2,6 g (21,6 mmol) de N-méthyl-picolylamine-3 et 3,0 g (21,6 mmol) de phosphite de diéthyle dans 20 mi de toluène. Agiter a température ambiante pendant 2h, puis chauffer à reflux pendant 15 mn. Distiller sous vide le toluène et chromatographier le résidu sur colonne avec CHCÌ3/MeOH (95/5). On isole 4,4 g de produit voulu; rendement 43%.
IR (film): 3640 cm->: OH, 1480: C=N, pyridine, 1430: tert-Bu, 1240: P=0, 1040: P-O-C. RMN (CDCIs):
8 = 8,52, 7,77 et 7,27 (3m, 4H): H aromatique, picolyl-3 7,25 (d, Jp-h = 2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl 5,29 (s, 1H): OH
4,20, 3,90 et 3,70 (3m, 4H): P-O-CÜ2-CH3
3,90 (d, Jp-h = 23,5Hz, 1H): CM-P03Et2
3,90 et 3,37 (2d, J = 13,5Hz, 2H): N(CH3)-CÜ2-Py
2,42 (s, 3H): N(CÜ3)-CH2-PY
1,45 (s, 18H): tert-Bu
1,37 et 0,99 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2-CH3 SM: m/e = 477: M+ + 1,339: M+-P03Et2
Exemple 7 (composé 29)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-1 -éthyl)-aminométhyl-phosphonate de diéthyle
On procède de la même manière que l'exemple 4. Le produit est isolé par Chromatographie sur colonne avec CHCIs/MeOH (98/2) comme éluant. Rendement 54%; pF = 95-110°C IR (film): 3620 citri: OH, 3300 (large): NH, 1430: tert-Bu, 1230: P=0, 1150: P-O-Et, 1020: P-O-C. RMN (CDCI3): mélange de diastéréomeres.
8 = 7,27 (m, 5H) : H phényl
7,09 (d, Jp-h = 2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-butyi-3,5-hydroxy-4-phényl 5,16 (s, 1H): OH
4,14, 3,90 et 3,80 (3m, 4H): P-O-CH2-CH3 4,00 (d, Jp-h = 19Hz, 1H): CH-POsEta
3,70 (q, J = 6Hz, 1H): NH-CH-Ph ch3
2,0 (large): NH-
t-Bu t-Bu
H
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
1,42 (s, 18H): tert-Bu
1,35 (d, J = 6Hz, 3H): NH-CH-Ph
CH3
1,33 et 1,07 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2CM3 SM: m le = 338: M+-P03Et2
Exemple 8 (composé 38)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-pipéronyl-aminométhylphosphonate de diéthyle
On procède de la même manière que l'exemple 1. Purifier le produit par Chromatographie sur colonne avec CHCl3/MeOH (98/2) comme éluant. Rendement 77%; pF = 122,5-123,5°C IR (film): 3640 cm-i; OH, 3340: NH, 1440: tert-Bu, 1250: P=0, 1030: P-O-C.
RMN (CDCIs):
8 = 7,19 (d, Jp-h = 2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5~hydroxy-4-phényl
6,80 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8Hz, 1H)
et 6,69 (dxd, J = 1,5, J = 8Hz, 1 H): H aromatique, pipéronyl
5,95 (s, 2H): méthylènedioxy
5,20 (s, 1H): OH
4,80, 3,95 et 3,83 (3m, 4H): P-O-CH2-CH3 3,91 (d, Jp-h = 19Hz, 1H): CH-P03Et2 3,73 et 3,50 (2d, J = 13Hz, 2H): NH-Ctb-Ar 2,04 (large): NH-1,46 (s, 18H): tert-Bu
1,30 et 1,12: (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2-CH3 SM: m/e = 505: M+, 368: M+-P03Et2.
Analyse élémentaire C27H40NO6P Cale. C 64,14%, H 7,95%, N 2,77%, P 6,10%
Tr.C 64,41%, H 8,07%, N 2,73%, P 6,21%
Exemple 9 (composé 73)
a-(Di-sec-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-2-éthyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle
Le di-sec-butyl-3,5-hydroxy-4-benzaldéhyde de départ est préparé par formylation du di-sec-butyl-2,6-phénol. pF = 65-68°C; IR (KBr): 2740 cm->: (CHO), 1650: C=0.
Pour la préparation de l'aminophosphonate désiré, on procède de la même manière que l'exemple 1. Le produit est purifié par Chromatographie sur colonne avec CHCl3/MeOH (95/5). Rendement 68%. IR (film): 3300 cm-i; OH, 1460: CH2 et CH3, 1200: P=0, 1160: P-O-Et, 1030: P-O-C.
t-Bu s-Bu
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 996 A5
RMN (CDCIs):
5 = 7,20 (m, 5H): H phényl
6,97 (d,2H): H aromatique, di-sec-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl 4,90 (s, 1H): OH
3,95 et 3.73 (2m, 4H): P-O-CH2-CH3 3,97 (d, Jp-h = 19Hz, 1H): CH-POaEfc 2,88 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,22 (m,6H) et 0,86 (m, 6H): sec-Bu 2,77 (m, 4H): NH- (C]±>)2-Ph 1,88 (large): NH-
1,23 et 1,09 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2-CH3
SM: m/e = 338: M+-P03Et2
Analyse élémentaire C27H42NO4P
Cale. C 68,20%, H 8,90%, N 2,90%, P 6,50%
Tr.C 68,04%, H 9,15%, N 3,13%, P 6,36%
Exemple 10 (composé 45)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-1 -cyclopentyl)-amino méthylphosphonate de diéthyle
Le phényl-1-cyclopentylamine est préparé selon Organic Syntheses, Coli Vol VI, p. 910, John Wiley & Sons, 1988. Agiter à température ambiante, pendant une nuit, 5,09 (21,37 mmol) de di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzaldéhyde et 3,5 g (21,50 mmol) de phényl-1-cyclopentylamine dissous dans 30 ml de THF auquel on ajoute 2 g de tamis moléculaire 3 A. Filtrer le tamis et évaporer le solvant. Ajouter au résidu 3,0 g (21,50 mmol) de phosphite de diéthyle et chauffer à 140°C pendant 5 h. Le produit voulu est isolé par Chromatographie sur colonne avec CHCl3/MeOH (95/5). Il est ensuite purifié par cristallisation dans l'éther de pétrole. On obtient 3,99 g; rendement 35%; pF = 114-115°C IR (KBr); 3620 curt OH, 3300: NH, 1430: tert-Bu, 1200: P=0, 1030: P-O-C.
RMN (CDCI3):
8 = 7,20 (m,5H): H phényl
6,92 (d, Jp-h = 2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl 5,05 (s, 1H): OH
3,97, 3,74 et 3,45 (3m, 4H): P-O-CH2-CH3 3,60 (d, Jp-h = 23Hz, 1H): Cjd-P03Et2 1,85 (large): NH-
1,50-2,10 (m, 8H): H, cyclopentylidène 1,37 (s, 18H): tert-Bu
1,24 et 0,94 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2-CH3 SM: m/e = 378: M+-P03Et2
t-Bu
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
Exemple 11 (composé 43)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(pyridyl-2-)-2-éthyl]-aminométhylphosphonate de diéthyle
On suit le mode opératoire de l'exemple 1. Le produit attendu est purifié par Chromatographie sur colonne avec CHCb/MeOH (9/1) comme éluant et recristallisé dans l'éther de pétrole 40-60. Rendement 81%; pF = 76-78°C.
IR(film): 3640 cm"1: OH, 3300: NH, 1590, 1570, 1470: Py-2, 1430: tert-Bu, 1230: P=0, 1160: P-OEt, 1020: P-O-C.
RMN (CDCI3): = 8,47, 7,53 et 7,09 (3m, 4H): H aromatique, pyridyl-2 7,12 (d, Jp-h = 2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényI 5,15 (s, 1H): OH
3,94 (d, Jr-h = 19Hz, 1H): CH-P03Et2 3,86 (m, 4H): P-O-CH2CH3 2,92 (m, 4H): NH-(Ci±))2-Py 2,15 (large): NH-1,38 (s, 18H): tert-Bu
1,19 et 1,05 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2CH3 SM: m/e = 477: M+ + 1, 339: M+-P03Et2 Analyse élémentaire C26H4iN204P Cale C 65,52%, H 8,67 %, N 5,88%, P 6,50%
Tr.C 65,33%, H 8,52%, N 5,69%, P 6,62%
Exemple 12 (composé 80)
a-(Méthylènedioxy-3,4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle
Procéder de la même manière que l'exemple 10.
On purifie le produit voulu par Chromatographie sur colonne avec CHCb/MeOH (9/1) comme éluant. Rendement 68%
IR(film): 3300 cm~\ NH, 1240: P=0, 1020: P-O-C.
RMN (CDCI3):
8 = 7,25 et 7,15 (2m, 5H): H, phényl
6,95, 6,83 et 6,77 (3m, 3H): H aromatique, méthylènedioxy-3,4-phényl
5,95 (s, 2H): méthylènedioxy
4,11, 4,00 et 3,89 (3m, 4H): P-O-CJi-CHs
3,92 (d,Jp-h = 19.5Hz, 1H): CH-P03Et2
2,58 (m, 4H): NH-Cü2-CH2-CH2Ph
1,75 (large): NJ±-
1,77 (m, 2H) NH-CHa-Chb-C^Ph
1,30 et 1,19 (2t, J = 7Hz, 6H): P-0-CH2CÜ3
SM: m/e = 404: M+-1
t-Bu
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 683 996 A5
Exemple 13 (composé 7)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(méthoxy-4-phényl)-aminométhylphosphonate de diéthyle
On fait réagir pendant une nuit 5 g (21,4 mmol) de di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzaldéhyde et 2,66 g (21,6 mmol) de méthoxy-4-aniline dans 30 ml de THF sur du tamis moléculaire à 3 Angstrom. On filtre le tamis moléculaire, évapore le THF et ajoute 2,98 g (21,6 mmol) de phosphite de diéthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 140° pendant 6h puis purifié par Chromatographie sur colonne CHCI3/ MeOH (98/2). On obtient 8,6 g de solide blanc; rendement 83%; pF = 108-109°C.
IR (film) 3640 cm-«: OH, 3400 (large): NH, 1520: Phényl, 1430: tert-Bu, 1240: P=0, 1030: P-O-C. RMN (CDCI3):
d = 7,20 (d, Jp-h = 2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-Bu-3,5-hydroxy-4-phényl 6,65 (2d, J = 9Hz, 4H): H aromatique, méthoxy-4-phényi 5,15 (s, 1H): OH
4,60 (d, Jp-h = 23Hz, 1H): CH-P03Et2 4,10, 3,90 et 3,60 (3m, 4H): P-O-CH2-CH3 3,70 (s, 1H): -OCÜ3 1,8 (large): NH 1,40 (s, 18H): tert-Bu
1,25 et 1,05 (2t, J = 7Hz, 6H) P-O-CH2CH3
SM: m/e = 478: M++ 1, 447: M+, 341: M+-P03Et2+H.
Analyse élémentaire C26H40NO5P
Cale C 65,40%, H 8,40%, N 2,90%, P 6,50%
Tr.C 65,34%, H 8,54%, N 2,97%, P 6,64%
Exemple 14 (composé 60)
<x-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-acétyl-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle
On ajoute 17,5 g (0,172 mol) d'anhydride acétique à une solution de 80 g (0,164 mol) de -(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle et 17,35 g (0,172 mol) de triéthylamine dans 450 ml de toluène. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 6 h puis extrait avec une solution saturée de NaCI et sèche sur MgSÛ4. On évapore à sec et recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et tert-butyl-méthyléther. On obtient 59 g; rendement 68%; pF = 135—136°C
On peut également obtenir le produit décrit ci-dessus en utilisant le chlorure d'acétyle comme agent d'acylation. Ajouter 0,28 g (3,62 mmol) de chlorure d'acétyle à une solution contenant 1,77 g (3,62 mmol) d'aminophosphonate et 0,36 g (3,62 mmol) de triéthylamine. Chauffer à reflux et faire le traitement décrit ci-dessus. On obtient 2,2 g; rendement 70%; pF = 134-136°C.
Analyse élémentaire C30H46NO5P Cale. C 67,80%, H 8,61%, N 2,64%
Tr. C 67,76%, H 8,61%, N 2,50%
t-Bu t-Bu
0=C-CH
'3
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
IR (KBr): 1620 cm-«: C=0, 1425: tert-Bu, 1230: P=0, 1020: P-O-C.
SM: m/e = 532: M++ 1, 488: M+-CH3CO, 394: M+- P03Et2
RMN (CDCI3): mélange de deux isomères. Les caractéristiques de l'isomère majeur sont reportes ici.
S : 7,47 (s, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4 phényl
7,15 et 6,94 (2m, 5H): H phényl
6,28 (d, Jp-h = 22Hz, 1H): CJd-P03Et2
5,3 (s, 1H): OH
4,1 (m, 4H): P-O-CÜ2-CH3
3.59 et 3,42 (2m, 2H) NH-CÜ2-(CH2)2-Ph 2,32 (t, J = 8Hz, 2H) NH-(CH2)2-CjH2-Ph 2,06 (s, 3H): CO-CHs
1,42 (s, 18H): tert-Bu
1,32 et 1,14 (2t, J = 7Hz, 6H): P-0-CH2-CH3
1.60 et 0.93 (2m, 2H): NH-CH2-CÜ2-CH2-Ph
Exemple 15 (composé 64)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-trifluoroacétyl-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle
On ajoute sous azote 1,03 g (4,9 mmol) d'anhydride trifluoroacétique à un mélange de 2,0 g (4,1 mmol) du composé a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle et 0,4 g (4,1 mmol) de triéthylamine dans 20 ml de benzène. On chauffe à 40° pendant une heure, évapore à sec et recristallise le résidu dans l'éther de pétrole. On obtient 2,3 g de solide blanc; rendement 96%; pF = 74-79°C.
Exemple 16 (composé 27)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phény!)-N-(phényl-4-butyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle
Opérer selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en prenant le phényl-4-butylamine comme amine. Après purification par Chromatographie sur colonne CHCI3/MeOH (98/2) on obtient un solide blanc avec un rendement de 51 %; pF = 93-94°C.
IR (KBr) 3400 crrr«: NH, 1430: tert-Bu, 1220: P=0, 1030: P-O-C.
RMN (CDCI3)
8 = 7,25 et 7,15 (2m, 5H): H phényl
7,17 (d, Jp-h = 2Hz, 1H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl 5,2 (s, 1H): OH
4,06, 3,92 et 3,78 (3m, 4H): P-0-Cj±>-CH3 3,90 (d, Jp-h = 19Hz, 1H): CH-P03Et2 2,56 (m, 4H): NH-CJÜ2-(CH2)2-CÜ2-Ph t-Bu
0=C-CF,
3
t-Bu
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 996 A5
1,74 (large): NH-
1,65 et 1,50 (2m, 4H): NH-CH2-(CtÌ2)2-CH2-Ph 1,42 (s, 18H): tert-Bu
1,26 et 1,12 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2-CH3 SM: m/e = 366: M+-P03Et2 Analyse élémentaire C29H46NO4P % Cale C 69,20%, H 9,20%, N 2,80%, P 6,10%
% Tr.C 69,01%, H 9,4%, N 2,93%, P 6,27
Exemple 17 (composé 40)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényI)-N-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle
On fait réagir 0,97 g (4,13 mmol) de di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzaldéhyde et 1,0 g (4,25 mmol) de di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzylamine (pF = 158-163°C, obtenu d'après E. Müller et al, Chem. Ber. 92. 2278-2293, 1959) dans 20 ml de THF à température ambiante. Après une nuit, on sèche sur MgS04 et évapore à sec. Une solution de l'imine décrit ci-dessus dans 10 ml de toluène est mise à réagir avec 0,42 g (4,16 mmol) de triéthylamine et 0,57 g (4,25 mmol) de phosphite de diéthyle à 100°C pendant 6 h. Le résidu obtenu après évaporation est purifié par deux chromatographies sur colonne (SÌO2, CHCh/MeOH: 98/2 puis 95/5). On obtient 0,4 g (16%) d'un solide blanc; pF = 120-123°C.
IR (KBr) 3640 cm-i; OH, 3400 (large): NH, 1440: tert-Bu, 1240: P=0, 1030: P-O-C.
NMR (CDCI3):
8 = 7,20 (d, Jp-h = 2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl substitué en alpha
7,05 (s, 2H): H arom., di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzylamino
5,18 et 5,14 (2s, 2H) = OH des 2 phénols
4,06, 3,94 et 3,80 (3m, 4H): P-O-CH2-CH3
3,97 (d, Jp-h = 19Hz, 1H): CH-P03Et2
3,72 et 3,48 (2d, J = 12.5 Hz, 2H): NH-CHa-Ph
1,44 et 1,42 (2s, 36H): 4 groupes tert-Bu
1,27 et 1,12 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2CH3
SM: m/e = 452 : M+-P03Et2
Exemple 18 (composé 68)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzyl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle
Le di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phénylacétaldéhyde est obtenu par réduction du di-tert-butyl-3,5-hy-droxy-4-phénylacétate d'éthyle avec un double excès molaire d'hydrure de diisobutylaluminate dans de l'hexane à -78°C; pF = 74-76°C (SM = m/e: 248 = M+, 219 = M+-CHO).
L'aldéhyde décrit ci-dessus (4 g, 15,3 mmol) est mis à réagir avec le phényl-3-propylamine (2,1 g, 15,5 mmol) dans 50 ml de THF à température ambiante pendant 18 h. On sèche, élimine le solvant,
t-Bu t-Bu t-Bu
16
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
rajoute du phosphite de diéthyle (2,2 g, 15,5 mmol) et chauffe à 140°C pendant 5h. On purifie par Chromatographie sur colonne CHCI3/MeOH (98/2) et obtient 2,38 g (31 %) d'une huile jaune-claire.
IR (film) 3640 cm1: OH, 3300 (large): NH, 1440: tert-Bu, 1230: P=0, 1030 P-O-C.
RMN (CDCIs):
S = 7,20, 7,13 et 7,0 (3m, 5H): H phényl
7,03 (s, 2H): H arom., di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl
5,20 (s, 1H): OH
4,14 (m, 4H): P-O-CÜ2-CH3
3,08 (m, 2H): NH-CH2-(CH2)2-Ph
2,72 (m, 2H): Ph-Cj±>-CH-P03Et2
2,50 (dxt, Jp-h = 12Hz, J = 7.5Hz, 1H): CH-P03Et2
2,42 (t, J = 7Hz, 2H): NH-(CH2)2-CJÌ2-Ph
1,58 (m, 2H) NH-CH2-Cj±>-CH2-Ph
1,42 (s, 18H): tert-Bu
1,32 et 1,29 (2t, J = 7Hz, 6H): P-0-CH2-CH3 SM: m/e = 504: M+ + 1, 366: M+ - P03Et2
Exemple 19 (composé 67)
a-(Di-tert-butyl-3,5-méthoxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle
On chauffe à 45°C pendant 18h un mélange de 2 g (9,7 mmol) de di-tert-butyl-2,6-phénol, 0.49 de NaOH dissous dans 4 ml d'eau, 13,7 g (60,1 mmol) de chlorure de benzyltriéthylammonium et 12 g (84,5 mmol) de iodure de méthyle. Après purification on obtient 0,67 g de di-tert-butyl-2,6-anisole brut. Le produit précédent (1,46 g, 6,63 mmol) est formylé par réaction à 0°C avec du dichlorométhyl-méthy-léther (1,15 g, 10 mmol) en présence de tétrachlorure d'étain (3,1 g, 11,9 mmol) dans 20 ml de CH2CI2 Après hydrolyse et extration dans l'éther, on obtient 1,15 g de di-tert-butyl-3,5-méthoxy-4-benzaldéhyde. (SM: m/e = 248: M+; 233 = M--CH3).
On fait réagir l'aldéhyde avec 0,63 g (4,68 mmol) de phényl-3-propylamine dans 25 ml de THF puis ajoute 0,65 g (4,68 mmol) de phosphite de diéthyle et chauffe à 110°C pendant 4h. On purifie par Chromatographie sur colonne et obtient 0,9 g (37%) d'une huile jaune IR(film) 3400 cm-1 (large): NH, 1440: tert-Bu, 1220: P=0, 1020: P-O-C.
RMN (CDCIs):
S = 7,24 et 7,14 (2m, 5H): H phényl
7.26 (d, Jp-h = 2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl 4,05, 3,93 et 3,79 (3m, 4H): P-O-Ctb-CHs
3,95 (d, Jp-h = 19 Hz, 1H): CH-POsEfc 3,66 (s, 3H): Ph-O-CHs 2,66 et 2,59 (2m, 4H): NH-Ctk-C^-Ctb-Ph 1,79 (m, 3H): Nü et NH-CH2-CÜ2-CH2-Ph 1,42 (s, 18H): tert-Bu
1.27 et 1,10 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2-CH3 SM: m/e = 504: M++ 1, 366: M+- P03Et2
t-Bu
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
Exemple 20 (composé 84)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-aIlyl-aminométhylphosphonate de diéthyle t-Bu
CH-P03Et2
t-Bu nh-ch2-ch=ch2
Le di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzaldéhyde (10,0 g, 43 mmol) est mis à réagir à température ambiante avec l'allylamine (2,45 g, 43 mmol) dans 20 ml de THF pendant une nuit. On sèche la solution avec MgS04, évapore à sec.
Le réactif diéthyl-triméthylsilylphosphite est préparé en ajoutant le triméthylsilylchlorure (5,1 g, 47 mmol) dissous dans 10 ml de CH2CI2 dans une solution refroidie à 0°C contenant HP03Et2 (5,9 g, 43 mmol), Et3N (4,7 g, 47 mmol), 40 ml CH2CI2. On agite le mélange à 0°C pendant 20 min. Puis on y ajoute l'imine préparée précédemment dissoute dans 70 ml de CH2CI2. Apres l'addition, on laisse le mélange réactionnel revenir progressivement a température ambiante et continue d'agiter pendant 5 h. On hydrolyse avec 100 ml d'eau et extrait la phase aqueuse avec CH2CI2. Les phases organiques réunies sont séchées avec K2CO3. On purifie 21,0 g de produit brut par Chromatographie sur colonne avec CHCb/MeOH (98/2). On obtient 16,0 g; rendement 90%; pF = 91-92°C.
IR (film): 3640 cm-i; OH, 3300 (large): NH, 1430: tert-Bu, 1230: P=0: 1020: P-O-C SM m/e = 411: M+, 274: M+-P03Et2 RMN (CDCIs):
8 = 7,20 (s, 2H): H arom., di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl
5,85 (m, 1H): NH-CH2-CH=CH2
5,19 (s, 1H): OH
5,12 (m, 2H): NH-CH2-CH=CÜ2
3,98 (d, Jp-h = 18,5 Hz, 1H): CH-POsEta
3,93 (m, 4H): P-O-CH2-CH3
3,18 (m, 2H): NH-CÜ2-CH=CH2
1,88 (large, 1H): NH-CH2-CH=CH2
1,43 (s, 18H): tert-Bu
1,28 et 1,12 (2t, J = 7Hz, 6H); P-0-CH2-CJH3 Exemple 21 (composé 81 )
Acide a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)aminométhylphosphonique
Chauffer à reflux 3,0 g (6,1 mmol) de Pa-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-amino-méthylphosphonate de diéthyle (composé 22) dans 30 ml de HCl 6N pendant 24h. Le produit est extrait avec du chloroforme. On obtient 2,5 g, rendement 94%, pF = 162-169°C.
IR (KBr): 3640 orrM: OH, 3400 (large): NH, 2800 et 1600: PO-H, 1430: tert-Bu, 1200: P=0, 1000 et 940: P-OH Analyse élémentaire: C24H36N04P.
Cale C 66,49%, H 8,37%, N 3,23%, P 7,14%
Tr. C 66,69%, H 8,52%, N 2,95%, P 6,91%, 0,2% H20 L'identité du produit est en outre confirmée par titration.
t-Bu
18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
Exemple 22 (composé 83)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-aminométhylphosphonate de diéthyle t-Bu
H0
CH-P03Et2
t-Bu
NH
2
3,0 g (6,3 mmol) de a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-1-éthyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle (composé 29) est hydrogéné dans I'éthanol en présence de 3,0 g de Pd/C 10%. Le produit est purifié par Chromatographie sur colonne dans CHCl3/MeOH: 9/1. On obtient 1,5 g, rendement 62%, pF = 131-133°C.
Le même produit est également obtenu par hydrogénation catalytique (Pd/C 10%, EtOH) de I' a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-1 -cyclopentyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle (composé 45) ou de l'a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-benzyloxycarbonylaminométhylphosphonate de diéthyle (composé 85).
IR (KBr) 3300 et 3360 cm-«: NH2, 1440: tert-Bu, 1170: P=0, 1030: P-O-C NMR (CDCIs):
S = 7,24 (d, Jp-h = 2Hz, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl 5,21 (s, 1H): OH
4,17 (d, Jp-h = 16Hz, 1H): CfcL-P03Et2 3,94 (m, 4H): P-O-CH2-CH3 1,77 (large, 2H): NH2 1,44 (s, 18H): tert-Bu
1,28 et 1,15 (2xt, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2-CH3 SM: m/e = 234: M+-P03Et2
Exemple 23 (composé 85)
a-(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-benzyloxycarbonyl-aminométhylphosphonate de diéthyle
On mélange dans un ballon l'acide acétique (17,0 g, 282 mmol) et le chlorure de thionyle (10,0 g, 83 mmol). On ajoute ensuite, successivement le carbamate de benzyle (3,0 g, 20 mmol), le diéthyle phosphite (2,8 g, 20 mmol) et le di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzaldéhyde (5,0 g, 21,3 mmol). On agite pendant 20 min à température ambiante, puis à 80°C pendant 2h. On laisse le mélange réactionnel se refroidir et on le dissout dans du CHCI3 qu'on lave successivement avec de l'eau, du NaOH 20% et de l'eau. Le produit brut est extrait à chaud avec de l'acétate d'éthyle et les cristaux purs sont filtrés. On obtient 6,0 g, rendement 60%, pF = 196-197°C.
IR(KBr) 3520 cm-': OH, 3240: NH, 1690: C=0, 1530: amide II, 1430: tert-Bu, 1230: P=0, 1110: C-N, 1030: P-O-C.
NMR (CDCIs):
8 = 7,33 (m, 5H): H aromatique, NHCOO-CH2-Ph
7,18 (s, 2H): H aromatique, di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl
5,74 (m, 1H): CM-POsEfc
5,22 (large): NH-COOBz
5,15 et 5,08 (2xd, J = 12,5 Hz, 2H): NH-COO-Chk-Ph 3,89 (m, 4H): P-O-Cjir-CHs 1,42 (s, 18H): tert-Bu t-Bu
19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
1,27 et 1,06 (2xt, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2-CH3
SM m/e = 505: M+, 368: M+-P03Et2
Les études pharmacologiques effectuées in vivo ont permis de mettre en évidence que les dérivés aminophosphonates de formule (I) sont de puissants hypocholestérolémiants. Leur activité antioxydante a aussi pu être clairement démontrée in vitro. L'activité antioxydante des aminophosphonates peut conduire à leur utilisation comme agents inhibiteurs de l'aggrégation plaquettaire ou comme agents hypo-glycémiants.
METHODES
A. Activité hvpocholestérolémiante
La souris maintenue sur un régime alimentaire normal est un modèle pratique, proposé par différent auteurs (P. Olivier et al, Atherosclerosis ZQ, 107-114, 1988) pour le screening de médicaments hypocholestérolémiants.
Des souris de la souche OFi (Iffa Credo, Les Oncins, France) pesant entre 259 et 359 sont subdivisées en 5 groupes de 5 animaux chacun, quatre groupes reçoivent les produits à tester, le cinquième groupe sert de contrôle.
Les produits à tester sont dissous dans l'éther diéthylique. La solution éthérée est ajoutée à la nourriture pour obtenir une concentration finale de 0,1% de produit dans la nourriture. L'éther est ensuite évaporé à température ambiante.
Les animaux sont nourris pendant 10 jours, la prise quotidienne de produit à tester correspond à environ 180 mg/kg, puis après un jeûne d'une nuit ils sont sacrifiés par décapitation sous anesthésie à l'éther. Les échantillons de sang sont recueillis en utilisant l'EDTA comme anticoagulant.
Le cholestérol plasmatique est mesuré par une méthode enzymatique (DIAMED, Morat, Suisse). Les valeurs moyennes de chaque groupe recevant les produits à tester ou de référence sont exprimes en pourcent de la valeur moyenne obtenue pour le contrôle contemporain.
B. Activité antioxvdante
Le foie d'un rat Wistar anesthésie à l'éther est prélevé et homogénéisé dans 4 volumes de tampon phosphate (+4°C, pH 7,4) à l'aide d'un Potter. Après centrifugation pendant 10 min. à 2000 tpm le surnageant obtenu est conservé à +4°C. La peroxidation des lipides est effectuée en présence de FeSÛ4 selon la méthode décrite par A. T. Quitaniha et al, Ann. N. Y. Acad. Sci., 393. 32-47, 1982.
Ce mélange réactionnel contient 1,7 ml de tampon phosphate, 0,2 ml d'homogénat et 0,1 ml d'une solution de FeS04 2mM. Les produits à tester sont ajoutés dans un volume de 6 fil, dissous dans de I'éthanol ou du DMSO. L'oxydation qui se poursuit pendant 2 heures à 37°C est arrêtée par l'addition de 20 (il d'une solution éthanolique de BHT à 2%. Le dosage des peroxydes formés se fait à l'aide de l'acide thiobarbiturique selon la méthode décrite par Yagi (dans «Lipid Peroxides in Biology and Medicine», p. 223-242, 1982, Ed. K. Yagi, Academic Press Inc.) en utilisant du 1,1,3,3-tétraméthoxypropane comme standard.
Dans un premier temps les produits sont testés à la concentration de 25 jiM. Pour la plupart des produits montrant une inhibition supérieure à 50% de l'oxydation induite par le fer à la concentration de 25 fiM, la dose inhibant de 50% la peroxydation (IC50) a été déterminée en utilisant des dilutions séquentielles du produit allant de 10-7 à 10-5 M. Dans le cas ou l'ICso n'a pas été déterminée seule la mention < 25 jiM est indiquée. Les produits dont l'ICso est inférieure à 25 nM sont considérés comme ayant une activité antioxidante significative.
RESULTATS
Les valeurs du tableau 1 montrent qu'un grand nombre d'aminophosphonates de formule (I) se révèlent être de remarquables agents hypocholestérolémiants chez la souris.
En particulier, les composés 3, 7, 9, 17, 19, 21, 22, 27, 29, 38, 42, 43, 60, 61, 62, 73 provoquent des baisses du cholestérol plasmatique généralement supérieures à 30% et peuvent être considérés comme plus efficaces que des hypocholestérolémiants connus. En effet, dans les même conditions de test, le Clofibrate, le Gemfibrozil et le Fénofibrate, médicaments utilisés en clinique pour le traitement de Phyperlipidémie, donnent respectivement les valeurs de cholestérol plasmatique de +4%, -7%, -26% par rapport au contrôle. Le produit antioxidant BHT (di-tert-butyl-2,6-méthyl-4-phénol) n'a pas d'activité hypocholestérolémiante dans ce modèle.
En ce qui concerne le mécanisme de l'activité hypocholestérolémiante, les aminophosphonates étudiés se sont révélés inactifs sur l'enzyme HMG CoA réductase à une concentration de 10 nM. Ces résultats sont confirmes par l'absence d'effet de ces composés sur l'incorporation de 14C-acétate dans le cholestérol synthétisé par les cellules Hep G2 et CaCo2 à des doses allant jusqu'à 10 nM. Dans les deux tests mentionnés, le contrôle positif Lovastatine (médicament hypocholestérolémiant à effet inhibiteur spécifique de HMG CoA réductase) inhibe l'enzyme et l'incorporation 14C-acétate à plus de 98%.
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
De ce fait, le mécanisme d'action d'hypocholestérolémie de cette classe est différent et potentiellement unique.
De plus, les composés aminophosphonates précités possèdent parallèlement une activité antioxydante in vitro supérieure au médicament Probucol et comparable au produit BHT, antioxydant établi: IC50 (Probucol) > 25 nM; IC50 (BHT) = 5 nM. Les hypocholestérolémiants dérivés des fibrates ne présentent aucune activité antioxydante mesurable dans ce test.
En résumé les aminophosphonates étudiés présentent simultanément une activité hypocholestérolémiante et une activité antioxydante remarquables.
Les aminophosphonates de formule (I) peuvent donc être utilisés dans le traitement de l'hyperlipidé-mie et peuvent être administrés de préférence sous la forme de capsules, comprimés ou granulés. Dans ce but, le principe actif devrait être mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Dans le contexte de ce brevet, le terme excipient pharmaceutique désigne une substance solide ou liquide servant à diluer, à remplir ou à enrober. Quelques exemples de substances qui peuvent jouer le rôle d'excipients pharmaceutiques sont les suivants: les sucres, les amidons, la cellulose et ses dérivés, Péthylcellulose, l'acétate de cellulose, la gomme adragante pulvérisée, le malt, la gélatine, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le sulfate de calcium, des huiles végétales, le cacao, des polyols, la glycérine, la mannite, l'agar-agar, l'acide alginique, de l'eau exempte de produits pyrogènes, une solution saline isotonique, et des solutions de tampons phosphates, ainsi que d'autres substances non toxiques compatibles utilisées dans les formulations pharmaceutiques. Il peut également y avoir présence d'agents mouillants et de lubrifiants comme le lauryl sulfate de sodium, ainsi que des agents colorants, des agents aromatiques et des antiseptiques.
L'excipient pharmaceutique associé aux aminophosphonates est utilisé à une concentration suffisante pour que le rapport entre la taille et la dose soit pratique. L'excipient pharmaceutique constitue en général de 0,1% à 99% du poids de la composition totale. Les capsules et les comprimés sont préparés par des méthodes usuelles à partir des aminophosphonates sous leurs formes liquides ou cristallines selon les exemples ci-dessous.
Exemple d'une formulation de capsule
Ingrédients mg/capsule
Composé 73 300
Gélatine 100
Polyéthylène Glycol 1000 600
Sorbate de potassium 0,5
Exemple d'une formulation de comprimé Ingrédients mg/comprimé
Composé 22 500
Hydroxypropylméthylcellulose 500
Stéarate de magnésium 3
Pour le traitement de maladies particulières, des préparations contenant un aminophosphonate dont l'activité pharmacologique est acceptable peuvent être administrés sous forme de solution, de suspension, d'émulsion, ou par injection intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale. L'administration d'aminophosphonates par voie rectale peut également être effectuée, en incorporant le principe actif dans une base composée de gels, pour fabriquer des suppositoires.
21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 996 A5
Tableau 1: Aminophosphonates substitués par des groupes phénols (I)
PO3B2
3°-0>-( B 'n'C-
H
z-n-a
(I)
Composé
Structure
Cholestérol Activité pF(°C) plasmatique Antioxydante (%Contrôle) ICggCpM)
t-Bu PO,Et,
>-\ 1
ho-/O)-CH
t-Bu NH-t-Bu
49-51 +8
>25
t-Bu PO-Et;,
hoh|o>-çh t-Bu NH-C5Hn
90-91 -8
2,5
t-Bu PO,Et-
Kl
HO—< 0/~CH
) I > V
t-Bu NH-/0)
t-Bu P0,Et9
ho_^o)-Ch t-Bu
t-Bu P0,Eto
I 3 2
ho—( 0>-ch
t-Bu NH—(O^~0H CH-
t-Bu P0,Eto v_\ 1 3 2 H0-(O/-CH
t-Bu NH-^^-Cl
124-125 -30
69-70 -15
pSte +2
132-134 -17
5,1
4,1
1,3
<25
22
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
Composé
Structure
Cholestérol Activité pF(°C) plasmatique Antioxydante (%Contr51e) IC^q(|jM)
10
15
OCH,
108-109
-47
<25
20 8
25
30
t-Bu PO,EL,
V-\ I 3 2
H0-(O>-CH
^ I
t-Bu NH-
CH.
0C2h5
146-147,5
90-91
-31
<25
<25
35
10
t-Bu PO,Et,
K 1
HO-/O>-CH
) \ / V
t-Bu nh-/0/
C5H11
+11
2,9
40
45
11
t-Bu PO,Et,
) V 1
H0-/QY-CH
t-Bu nhh^oVn' IO
166-168
2,7
50
55
12
t-Bu HO t-Bu
-BU
P03Et2 CH
I
NH-CH,
99-100
■23
0,7
60
13
P03Et2
t-Bu
HO-^OVCH
t-éu nh-(ch2)2-(o)
89-90
-28
4,9
65
23
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
Cholestérol Activité Composé Structure pF(°C) plasmatique Antioxydante
(^Contrôle) ICjjq(jjM)
t-Bu
14 H0-^O/-Çh 91"93 "6 <25
t-Bu NH-(CH2)2-^o)-CH3
15 105-107 -18 <25
OH
16 H0-^O)-ÇH 133-133,5 -28 4,9
t-Bu NH-(CH2)2-^Ô^-C1
t-Bu P0^Et2
17 HO CH 119,5-121 -43 5,3
t-Bu NH-(CH2)2-^o)-Cl
18 116-118 -23 2.9
19 HO -(Oh CH 133-134 -33 3,0
20 H0-<O>-CH 65-67 -9 3,4
24
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
Composé
Structure
Cholestérol Activité pF(°C) plasmatique Antioxydante (^Contrôle) ICgg(pM)
10
15
21
t-Bu P0,Meo
M 1
HO—CH
t-Bu NH-(CH2)3-{o)
78-79
-33
<25
20 22
t-Bu ^3^2
H0-<O>-CH t-Bu NH-(CH2)3-^^
99-100 -53
4,0
25
30
35
23
24
t-Bu P0,Pr? H0^Q>-ÇH
t-Bu NH-(CH2)3-(o)
t-3u PO-JPr.,
>-\ 1
HO—( Qp-CH
V-' I
t-Bu NH-(CH2)3-/Q)
91-92
-4
126-127 -22
<25
<25
40
45
50
25
26
t-Bu ?03^u2
H0-< OV-CH
\ ' j t-Bu NH-(CH2)3-/o)
t-Bu P03Et2
ho-/o>-ch .
)— I r~\
t-Bu NH-(CH2)3-<^0)
HCl
57-60
-4
132-134 -11
<25
<25
55
60
27
t-Bu P03Et2
HO—{0>-CH
/ I r—\
t-Bu NH-(CH2)4-/Q>
93-94 -43
2,1
65
25
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
Cholestérol Activité Composé Structure pF(°C) plasmatique Antioxydante
(%Contrôle) IC^pM)
t-Bu P^Et2
28 HO-^O^-CH 75-77 +4 <25
t-Bu NH-(CH2)2-0 -©
t-Bu PO,Et,
y~\ '
29 H0-/o)-ÇH 95-110 -32 5,5
t-Bu nh-ch-<0 ch3
t-Bu ^3^2
30 ho ch 110-111 -12 15,6
t-Bu NH-ÇH-(CH2)2-^o)
ch3
t-B.u p03Et2
31 H0-O)-CH (O > 95-97 -3 <25
' I >-<
t-Bu nh-ch-^oy ch3
t-Bu PO,Et,
>— I
32 HO-/o)-CH jS) 156-160 -12 <25
t-Bu NH-CH-^gj t-Bu p03£t2
33 HO-^OV-CH/O) 107,5- -14 <25
I V7 108,5
t-Bu NH-CH-CH2-^0)
t-Bu ^3^2
34 HO -Ko) -CH paté -5 >10
L-(CH )2-N(H)
t-Bu .i..-n...2,2-
26
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
5 Cholestérol Activité
Composé Structure pfr(°C) plasmatique Antioxydante
(^Contrôle) IC50(pM)
15
25
30
50
55
10 t-Bu P03Et2
35 H0-^O)-CH 135-137 -17 >25
t-Bu NH- H
f\< VA«.
t-Bu P03Et2
20 36 H0-^O/-Çh 120-123 -6 <25
t-Bu NH-d(I}<"CH2~@>
t-Bu PO,Et,
1
37 H0-<O)-CH 107-108 +12 4,0
/— I /r\
t-Bu NH-fCH^-^
CH3
t-Bu P0,Et,
>~\ 1
35 38 H0—(O )—CH 122,5- -40 4,3
h17 I ^ 123,5
t-Bu NH-CH2-^0)-q
40 t-Bu P0,Eto h\ 1
39 H0—(ov-CH 125-130 -4 4,9
r~^ I /—v 45 t-Bu NH-CH2-/o)-0CH3
0CH3
t-Bu P0,Et,
V-v I
40 H0 •<ßr CH t-Bu 120-123 -25
t-Bu NH-CH2-^5^-0H t-Bu t-Bu PQ^Et^
41 H0-(O>-CH 155-156 -35 3,5
60
t-B'u ^"(O)
65
27
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
Composé
Structure
Cholestérol Activité pF(°C) plasmatique Antioxydante (%Contr5le) ^50^ ^)
10
15
42
20 43
t-Bu p^3Et2
ho-^O^-ÌH
t-Bu NH-CH,
t-Bu PO,Et-
K 1
H0-<O/-CH t-Bu NH-(CH2)2-^N,
jo)
100-101 -43
76-78
-35
12,8
<25
25
30
35
40
45
44
45
46
t-Bu p03Et2 t-Bu NH-
198-199 -17
114-115
161-163
■14
<25
<25
3,8
50
47
130-132 -2
2,7
55
60
48
t-Bu P0,Eto
>-\ 1
HO-/0V-ÇH t-Bu NH
%s)
153-155 +3
<25
65
28
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
Composé
Structure
Cholestérol Activité pF(°C) plasmatique Antioxydante (%Contr61e) IC5Q(pM)
10
15
49
t-Bu P0,Et? t-ßu N-CH^
ch3 v
-19
12,8
20
25
50
t-Bu P0,Et?
t-L «-<0)
CH,
+5
2,9
30
35
40
51
52
t-Bu po,Et,
K 1
ho-ZoV-ch
1 r-\
t-Bu f"CH2^(2/
ch3-co t-Bu po,Et,
K 1
t-Bu n-ch2-<5>
cf3-co
109-113
<25
<25
45
50
53
t-Bu PO,Et,
K 1
H0-/Q)-CH
t-Bu N-(CH2)2-<S> ch3-co
<25
55 54
60
t-Bu P0,Et,
K 1
ho-(o)-ch
t-Bu N-(CH2)2hQ>
cf3-co
<25
65
29
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
Cholestérol Activité Composé Structure pF(°C) plasmatique Antioxydante
(^Contrôle) IC^pM)
t-Bu P03Bu2
55 ho ch 83-87 >25
t-Bu N-(CH2)2-^0)-Cl cf3-co t-Bu
56 ho ch 129-131 <25
-C0^o)
t-Bu n-ch-ch cf t-Bu P^3Et2
t-Bu n-(ch2)2-0-<ô)
57 ho ch <25
cf3-co t-Bu P^3Et2
I
t-Bu N-<0>CCH
58 ho ch 88-92 <25
5 11
cf3-co t-Bu P0_Me„
)—y '
59 H0-/0)-CH 68-70 -36 <25
t-Bu N-(CH2)3-^o)
ch3-co t-Bu P0,Eto
Kl32
60 ho çh 135-136 -49 2,6
t-Bu N-(CH2)3-<o)
ch3-co
30
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
Composé
Structure
Cholestérol Activité pF(°C) plasmatique Antioxydante (^Contrôle) ICgg(pM)
10
15
61
t-Bu P0,Pr„
K 1
ho—(o /-ch
I r—\
t-Bu n-(ch2)3-<Jo>
CH3-C0
107-108 -43
<25
20
25
62
t-Bu P0,iPr,
1 3
H0-^O)-ÇH t-Bu f(CH2)3-<g>
ch3-co
123-124 -32
<25
30
35
63
P03Bu2
t-Bu ho—(ÖV-ch r-' I t-Bu N-(CH2)3-<^0)
ch3-co
65-67 +4
<25
40
45
50
64
65
t-Bu po,Et, \ | 3 2
ho-/0)-ch t-Bu N-(CH2)3-<0'
cf3-co t-Bu P0,Eto
1
H0~y2/ |H
t-Bu
74-79
108-115
<25
<25
55
60
66
t-Bu ^2^2 ho ch t-Bu N'
cf3-co
■<CH2>4-®
<25
65
31
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
5 Cholestérol Activité
Composé Structure pF(°C) plasmatique Antioxydante
(^Contrôle) IC5Q(pM)
10 t-Bu PO,Et,
\ l
67 CH30-/OVCH -22 >25
15
30
45
60
65
t-Bu NH-(CH2)3-<g>
t-Bu
20 68 H0-^O^-CH2-CH -18 <25
t-Bu NH-(CH2)3-^5)
25 PO, Et-,
I
69 C4Hg0-^o)-CH pSte +2 >10
nh-(CH2)2-^O)
PO,Et,
I
70 H0-(O)-CH -10 >25
höh,
CH30 NH-CH2-<JO^>
40 CH3°. j>03Et2
71 HO^V-CH +1 >25
ch3o nh-ch2-^o)
CH_ PO,Et,
)—\ '
72 H0-(O>-CH -1 >25
50 1 /"X
ch3 nh-(ch2)2-^o)
s-Bu PO,Et,
55 v j 3 2
73 HO-/ÔV-CH -40 2,9
W
s-^tt nh-(ch2)2-<o)
32
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
Cholestérol Activité Composé Structure pF(°C) plasmatique Antioxydante
(%Contr6le) IC^pM)
1Pr P0,£t,
3 2
74 h0-/ovch 78"82 "16 4>4
iPr NH-(CH2)2-<o)
t-Bu P0~Et,
}~\ 1
75 H0-^O/-ÇH -12 4,8
-(ch2)2-<ô>
ch3 nh
P°3Et2
76 h0-{ö)-ch 87-88 -16 >25
nh-(ch2)2-^o>-ci po,Et,
I
77 ho—^o^—çh 64-65 -3 >25
o2n nh-(ch2)3-^o)
ho p03et2
78 HO -^2>- CH pSte -5 <25
nh-(ch2)3-<Ô)
PO,Et,
I
79 CH30-^5^-CH +9 >25
»h-(ch2)3-<o>
ro j)°3et2
80 D-^o)-CH -29 >25
nh-(ch2)37o)
33
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
5 Cholestérol Activité
Composé Structure pF(°C) plasmatique Antioxydante
(%Contrôle) ICj-g(^M)
15
30
45
10 t-Bu PO,H,
81 H0-/Q)-CH 162-169
t-Bu NH-(CH2)3- <°>
20 82 H°
KO>- CH 152,5 -
t-Bu NH-(CH2)2
153,5
25 t-Bu POgEtg
83 HO CH 129-130
t-Bu NH„
t-Bu PO,Et,
I 3 2
84 H0-< O /—CH 91-92
35
t-Bu NH-CH2-CH=CH2
t-Bu PO,Et, 40 \ | 3 2
85 H0-/oVcH 193-194
/ I /—\
t-Bu NH-COO-CHg-CO)
t-Bu p03Et2 86 HO TôV CH 87-91
50 )—
t-Bu NH-CH,
55
87 H0-(O>-CH t-Bu 202,5
r-L 203,5
-(oVOH
60 t-Bu
65
34
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
Tableau 1 (suite)
Composé
Structure
Cholestérol Activité pF(°C) plasmatique Antioxydante (^Contrôle) ICg0(|jM)
88
89
y-r I
t-Bu NH-CH2
90 - 91

Claims (13)

Revendications
1. Dérivés aminophosphonates substitués en alpha par des groupes phénols de formule (1):
où
- X1, X2, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe nitro,
- X3 est H, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, X30 et l'un des deux autres substituants X1 ou X2 pouvant former un cycle alkylidènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- R1, R2, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
- B est CH2, CH2-CH2, ou CH=CH,
- n est zéro ou 1,
- Z est H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe acyle R3-CO-où R3 est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- A est H, CH2-CH=CH2, un groupe alkyle droit, ramifié ou cyclique de 1 à 8 atomes de carbone, ou est choisi parmi les groupes suivants:
X
(I)
35
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
-cch^-<QC
-(CHiU-tL *
'N
chj
CH,
N"
i
CH,
n
— cH !
CH.
-^vO
X
<&
m
„s t -eoo-*
ou:
k est un nombre entier de 2 à 4, m est un nombre entier de 0 à 5, X4, X5, X6, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle ou aikoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy, trifluorométhyl, nitro, amino, diméthylamino, diéthylamino, un atome d'halogène (F, Cl, Br, I), X4 et X5 peuvent former un cycle alkylidènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, X7 est H ou CH3,
36
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 683 996 A5
R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou aryl alkyle de 6 à 9 atomes de carbone.
2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle:
- X1 et X2, identiques ou différents, sont un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone,
- X3 est H ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
- R1 et R2 identiques sont H ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone,
- n est zéro ou 1, au cas où n est 1 B est CH2,
- Z est H, un groupe acyle R3-Co- ou R3 est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et
- A est H ou est choisi parmi les groupes suivants:
où X4, X5, X6 et m sont comme définis dans la revendication 1.
3. Dérivés de formule (I) selon la revendication 2 dans laquelle: X1 et X2 sont chacun un groupe tert-butyle,
X3 est H,
- R1 et R2 sont chacun un groupe éthyle,
- n est zéro,
- Z est H et
- A est choisi parmi les groupes suivants:
où X4, X5, X6 et m sont comme définis dans la revendication 1.
4. Dérivés aminophosphonates selon la revendication 1 choisis parmi le groupe comprenant:
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-phényl-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(hydroxy-4-phenyl)aminomethylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(chloro-4-phényl)aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(méthoxy-4-phényl)aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(méthyl-3-phényl)aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N~(éthoxy-4-phényl)aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pentyl-4-phényl)aminométhylphosphonate de diéthyle, -a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(chloro-4-phtalimido)-4-méthyl-3-phényl]-aminométhyl-
phosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phér>yl)-N-ber>zyl-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-2-éthyl)aminométhy!phosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(hydroxy-4-phényl)-2-éthyl]-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(chloro-4-phényl)-2-éthyl]-aminométhylphosphonate de diméthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(chloro-4-phényl)-2-éthyl]-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(chIoro-4-phényl)-2-éthyl]-aminométhylphosphonate de dipropyle,
X
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CH 683 996 A5
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(chloro-4-phényl)-2-éthyl]-aminométhylphosphonate de diisopropyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diméthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diisopropyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-4-butyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-1-éthyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(tétraméthyl-2,2,6,6-pipéridyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-pipéronyl-aminométhyl phosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényi)-N-[(pyridyl-2)-2-éthyl]-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-buty!-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(benzothiazolyl-2)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-1 -cyclopentyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(indanyl-1)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(indanyl-5)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyI-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-méthyI-N-(picolyI-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyI-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-acétyl-N-(phényI-3-propyl)-aminométhyIphosphonate de diméthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-acétyl-N-(phényl-3-propyl)-aminométhyIphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-acétyl-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de dipropyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-acétyI-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diisopropyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-méthoxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzyl)-N-(phényI-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-sec-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-2-éthyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-isopropyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-2-éthyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(hydroxy-4-phényl)-N-[(chloro-4-phényl)-2-éthyl]-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- acide a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonique,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(chloro-4-phényl)-2-éthyl]-aminométhylphosphonate de di-tert-butyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-allyl-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-benzyloxycarbonylaminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(hydroxy-4-phényl)-N-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-2-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle et
- a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-cyclohexyl-aminométhylphosphonate de diéthyle.
5. Procédé de préparation des esters aminophosphonates de formule (I) selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir une imine de formule (IV) avec un phosphite de dialkyle de formule (V)
x1
^, 0
'n isr x2
xw()m b )„-ch=n-a n.p-or1
n0r2
(iv) (v)
sans solvant ou dans un hydrocarbure aromatique, et à une température comprise entre 20° et 140°G, où X1, X2, X3, A, B, R1, R2 et n sont définis dans la revendication 1.
6. Procédé selon la revendication 5 où la réaction est catalysée par une amine, par exemple la dié-thylamine ou la triéthylamine.
7. Procédé de préparation des esters aminophosphonates de formule (I) selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir une imine de formule (IV) indiqué dans la revendication 5 avec un réactif trimé-thylsilyl-dialkylphosphite de formule (VI)
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CH 683 996 A5
MeoSiO-RTOR« (VI)
ó OR
préparé in situ par réaction entre le triméthylsilyl chlorure, le dialkyl phosphite et la triéthylamine dans un solvant chloré, et à une température comprise entre 0° et 30°C.
8. Procédé de préparation des esters aminophosphonates de formule (I) selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir un aldéhyde de formule (II) avec une amine primaire (III) où Z=H,
x-WQVC 8 )„-ch0
h-n-a
I
z
(III)
pour obtenir l'imine de formule (IV), puis à faire réagir cette imine de formule (IV) avec un phosphite de diakyle de formule (V) comme défini dans la revendication 5.
Ä
x30-^)^( b )n-ch-n-a
(IV)
Il nnl h-p.
'OR
\>R2
(V)
9. Procédé de préparation des acides aminophosphoniques de formule (I) où R1=R2=H selon la revendication 1 par hydrolyse d'esters aminophosphonates de formule (I) où R1 et R2 sont des groupes alkyles de 1 à 4 atomes de carbone avec de l'acide chlorhydrique concentre à reflux ou avec le bromo-triméthylsilane suivi de l'hydrolyse aqueuse.
10. Procédé de préparation des aminophosphonates N-acylés de formule (I) selon la revendication 1 par acylation de l'aminophosphonate (I) correspondant où au moins l'un des deux groupes A ou Z est H, avec un agent acylant (VII) en présence d'une amine tertiaire dans l'éther de pétrole, le benzène, le toluène, l'éther ou le tétrahydrofuranne
P—-OR1
i\r2
( B )n-C-H
Z-N-A
R3-C0-Y
(VII) Y = Cl ou R3-C00
(I) où Z et/ou A=H
11. Procédé de préparation des aminophosphonates de formule (I) selon la revendication 1 où A=Z=H par hydrogénation catalytique de l'aminophosphonate de formule (I) correspondant où Z=H et A est un groupe phényl-1 -éthyl, phényi-1-cyclopentyl ou un groupe benzyloxycarbonyl, en utilisant comme catalyseur le palladium sur charbon ou l'hydroxyde de palladium (II) sur charbon et comme solvant I'éthanol ou l'acide acétique glacial.
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12. Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un aminophosphonate de formule (I), selon la revendication 1, en combinaison avec un support acceptable pharmaceutiquement.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 comme agent de traitement de l'artériosclérose permettant la diminution du cholestérol plasmatique et des peroxydes sanguins.
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