CZ2001901A3

CZ2001901A3 - Farmaceutická kompozice představující systém řízeného dodávání léku pro orální podání, poskytující časovou a místní kontrolu

Info

Publication number: CZ2001901A3
Application number: CZ2001901A
Authority: CZ
Inventors: Naresh Telwar; Himadri Sen; John H. Staniforth
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Limited
Priority date: 1998-09-14
Filing date: 1999-01-19
Publication date: 2001-08-15
Also published as: HK1037967A1; SK285478B6; HUP0103632A3; JP2002524494A; UY25710A1; UA73287C2; HRP20010187A2; AP2001002098A0; PE20001058A1; SV1999000152A; AP1659A; GEP20043216B; SK3472001A3; EP1107741A1; DK1107741T3; IL141977A0; HUP0103632A2; AU758324B2; CN1325299A; TR200100731T2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kompozice ve formě tablet nebo tobolek, která zajišťuje kombinaci časové a místní kontroly dodávání léku pacientovi za účelem účinných terapeutických výsledků. Farmaceutická kompozice obsahuje aktivní složku nebo lék, složku generující plyn, bobtnající látku, látku zajišťující viskozitu a případně gelový polymer.

Dosavadní stav techniky

Odborníkům v této oblasti je dobře známo, že je nezbytné udržovat hladinu specifického léku mnohočetnými dávkami v krvi pacienta tak, aby byla vyšší než jeho minimální účinná hladina a nižší než jeho minimální toxická hladina. Tím se dosáhne požadovaného terapeutického účinku, zabrání se nežádoucím toxickým účinkům a minimalizují se vedlejší účinky. Pokud je hladina léku v krvi v tomto rozmezí, je lék z těla vylučován specifickou rychlostí. Systém řízeného dodávání léku se obvykle navrhuje tak, aby dodával lék touto specifickou rychlostí; bezpečné a účinné hladiny léku v krvi jsou udržovány po takovou dobu, po jakou je systém schopen dodávat lék touto rychlostí. Výsledkem řízeného dodávání léku jsou obvykle v podstatě konstantní hladiny aktivních složek v krvi ve srovnání s neřízenou fluktuací pozorovanou v případě, kdy jsou pacientovi podávány opakovaně dávky léku v konveční formě s rychlým uvolňováním. Řízené dodávání léku optimalizuje terapii a nejen, že snižuje frekvenci dávkování, ale také snižuje vážnost a frekvenci vedlejších účinků.

Výše uvedený základní koncept řízeného dodávání léku je dobře známý mezi odborníky v dané oblasti. V posledních desetiletích bylo vyvinuto značné úsilí na vytvoření nových farmaceuticky využitelných a terapeuticky účinných systémů řízeného dodávání léku. Pozornost byla soustředěna zejména na orálně podávané systémy řízeného dodávání léku a to z důvodů snadného podávání přes trávicí trakt a z důvodu snadné a ekonomické výroby orálních dávkových forem jako jsou tablety a tobolky. Bylo vyvinuto množství různých orálních systémů řízeného dodávání léku založených na různých mechanismech uvolňování. Tyto systémy řízeného dodávání léku pro orální podávání jsou založeny na modelech různých procesů a byly rozličně pojmenovány, například systém řídící rozpouštění, difuzní řídící systém, iontoměničové pryskyřice, osmotické řídící systémy, systémy s erodující matricí, pH nezávislé formulace, řídící systémy založené na bobtnání a podobně.

• · ·· ·· · · · · ·· ···· · · · ·

Systém řízeného dodávání léku pro orální podávání se setkává s velkým množstvím vysoce variabilních podmínek, například pH, intenzita protřepávání a složení gastrointestinální tekutin, jak prochází směrem dolů gastrointestinálním traktem. Ideální orálně podávaný systém řízeného dodávání léku uvolňuje lék konstantní a reprodukovatelnou rychlostí ve všech těchto proměnlivých podmínkách. Bylo proto vynaloženo značné úsilí o navržení systému řízeného dodávání léku pro orální podávání, který se vyrovnává s těmito faktory a dodává lék konstantní rychlostí při svém průchodu gastrointensticiálním traktem.

Odborníkům v oblasti je dobře známo, že lék nemusí být absorbován stejně v rámci celého gastrointestinálního traktu, a že adsorpce léku ze střeva je obvykle nestálá a nedostatečná. Některé léky jsou potom absorbovány pouze v žaludku nebo v horních částech tenkého střeva. Další důležitý faktor, který může nepříznivě ovlivnit činnost orálně podávaného systému řídícího dodávání léku, je ten, že léková forma může být urychleně transportována z lépe absorbujícího horního regionu střeva do spodních částí střeva, kde je lék hůře vstřebáván. V případě, že lék není vstřebáván v rámci celého trávícího traktu jednotně, rychlost vstřebávání léku nemusí být konstantní v případě, kdy systém řízeného dodávání léku uvolňuje lék konstantní rychlostí v trávicím traktu. Zvláště v případech, kdy lék má jasně ohraničené „absorpční okno“, to znamená, že lék je absorbován pouze ve specifických regionech žaludku nebo horních částech tenkého střeva, nemusí být zcela absorbován, pokud je podáván ve formách typických pro orálně podávané systémy řízeného dodávání léku. Je zřejmé, že pro lék s takovým „absorpčním oknem“ by měl být navržen účinný řídící systém dodávající lék tak, že nejenže uvolňuje lék řízenou rychlostí, ale také udržuje lék v horních oblastech trávicího traktu v dlouhém časovém období.

Jeden z orálně podávaných systémů řídících dodávání léku je popsán v práci Stockwell, A.F. et al., Joumal Controlled Release, 3, 167-175 (1986), kde popisuje formulaci hydrokoloidní vápenaté soli alginátu ve formě gelu (hydrocolloid calcium gelled alginate), která obsahuje hydrogenuhličitan sodný. Tato kompozice byla prostudována a výsledky zveřejněny v práci Ingani et al., Int. J. Opharm., 35, 157-164 (1987), kde uvedl, že biodostupnost riboflavinu byla vyšší ve srovnání se standardním systémem. Nicméně je známo, že použití alginátu samotného představuje obtíže při tabletování, pokrývání filmem a uchovávání.

U.S. Patent č. 4 777 033 podaný Teijin Limited popisuje farmaceutickou kompozici řízeného uvolňování léku pro orální podávání, která obsahuje nižší alkylethery celulózy, kyselinu polyakrylovou nebo její farmaceuticky přijatelné soli, lék a účinné množství šumivé, pěnu tvořící látky. Kompozice je navržena tak, aby zůstávala v žaludku dlouhou dobu a uvolňovala lék pomalou řízenou rychlostí tak, aby zajistila terapeutický účinek po mnoho hodin. Kompozice, která je zde uvedena je buď ve formě granulí, granulí uzavřených v tobolkách nebo jako tablety, • · · ♦ · · · ··· φ φ φ φ Φ··· · φ které se rozpadnou na granule, když jsou podrobeny testu rozpouštění (the dissolution test), který byl popsán v Japanese Pharmacopoeia.

Mezi odborníky v oblasti je uznáván názor, že granule jsou rozpuštěny relativně rychleji než intaktní tablety díky jejich menší velikosti a větším povrchu. Granule obvykle uvolňují lék v kratší době při průchodu trávicím traktem než intaktní tablety a nejsou tak příliš vhodné pro dobře definovaný systém řízeného dodávání léku. Kompozice popsaná v přihlášce U.S. Č. 4 777 033, která se rozpadne do granulí nezajišťuje prodlouženou retenční dobu v místě adsorpce. Lék, kteiý je absorbován pouze v horních částech trávicího traktu, nemusí být zcela absorbován. Navíc dezintegrací tablety vznikne velké množství částic a mezi odborníky je v současnosti známé, že multičásticový systém, jako jsou kuličky nebo granule, je distribuován v celé délce trávicího traktu a uvolňuje tak lék v různých lokalitách. Navíc kompozice v přihlášce U.S. č. 4 777 033 nemusí uvolňovat lék specificky v horních částech trávicího traktu. Může být složité získat požadovanou rychlost uvolňování pro lék, který je ve vodě snadno rozpustný. Při rychlém uvolnění velkého množství takového ve vodě snadno rozpustného léku dochází k takzvanému „dumpingovému efektu“, který je zvlášť nepřípustný u systémů řídících dodávám léku, protože tyto formulace obsahují několikanásobné množství léku na rozdíl od běžných formulací.

Japonský patent č. 63-14715 patřící firmě Zeria Pharmaceutical Co. se týká pomalu uvolňující orálně podávané farmaceutické kompozice, která obsahuje vysoce viskózní ve vodě rozpustný polymer, nerozpustný zesítěný polyvinylpyrrolidon a pěnící složku. Systém je vytvořen se záměrem pomalého uvolňování léku do žaludku. V systémech uvedených příkladem představují ve vodě rozpustné polymery deriváty celulózy nebo polyvinylalkoholu. U těchto systémů jsou nutná dostatečná množství ve vodě rozpustných polymerů, aby se zabránilo dezintegraci tablet do granulí. Takže pokud je potřeba do tablety založené na tomto systému zainkorporovat větší dávka léku, tableta bude velká.

U.S.Patent č. 5 651 985 patřící firmě Bayer AG popisuje kompozici, která obsahuje farmakologicky aktivní sloučeninu, farmaceuticky přijatelné pomocné látky, polyvinylpyrolidon a polymer kyseliny metakrylové, jehož číslo acidity je v rozmezí 100 a 1200 mg KOH/gram pevné polymerní substance. Podle potřeby kompozice obsahuje také přídavné látky tvořící plyn. Kompozice absorbuje několikanásobek své hmotnosti kyselého vodného roztoku za vzniku vysoce bobtnavého gelu s vysokou mechanickou a prostorovou stabilitou. Látky tvořící gel musí být dostatek, aby po podání mohl nabobtnat do velikosti, která zabraňuje průchod přes vrátník po relativně dlouhou dobu. Alespoň 30% a nejvíce 90% hmotnosti kompozice obsahuje polymery a ···· ··· · · · · • · · · ···· · · · • · · · · · ··· · · ····· ···· ···· ·· ·· ··· 99 999 tak dávkové formy, které obsahují vysoké dávky léku, by byly velké a nepohodlné pro orální podávání.

Z výše uvedeného vyplývá, že žádný ze zde popsaných systémů řídících uvolňování léku není plně uspokojivý.

Podstata vynálezu

Úkolem vynálezu je připravit farmaceutickou kompozici ve formě tablet nebo tobolek, které představují systém řízeného dodávání léku tak, že:

a. generují a zachycují plyn v hydratované matrici při kontaktu s vodným médiem nebo žaludečními tekutinami a udržují v podstatě monolitický tvar v žaludku,

b. vykazují zvýšenou rezistenci vůči žaludečním pochodům a tak zajišťují delší dobu rezistenci systému řízeného dodávání léku v gastrointestinálním traktu,

c. uvolňují lék řízenou rychlostí tak, že lék je doručován v době, která odpovídá nebo je menší než rezistence systému dodávajícího lék v absorpční oblasti gastrointestinálního traktu a

d. ve srovnání s jinými orálně podávanými systémy řízeného dodávání léku vykazují zvýšenou absorpci léku, který je ve větší míře absorbován ve vyšších částech gastrointestinálního traktu.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu tvořící systém řízeného dodávání léku pro orální podávání, který zachovává svoji fyzikální integritu, to znamená, že zůstává intaktní nebo z větší části získává monolitickou formu, pokud je v kontaktu s vodným médiem, dokonce i když je množství léku větší, a ve které je proporcionální množství polymeru malé ve srovnání s dalšími složkami systému. Dalším úkolem vynálezu je poskytnout takový systém dodávající lék, který obsahuje vysokou dávku léku bez ztráty kteréhokoliv z požadovaných atributů zmíněných výše tak, že systém má přijatelnou velikost pro orální podávání.

Vynález poskytuje farmaceutickou kompozici ve formě tablet nebo tobolek, jejichž kompozice tvoří systém řízeného dodávání léku pro orální podávání. Farmaceutická kompozice obsahuje lék, složku generující plyn, bobtnající činidlo, například zesítěné polyvinylpyrolidony (cross-linked polyvinylpyrolidony) nebo sodnou sůl zesítěné karboxymetylcelulózy (cross-linked sodnou sůl karboxymetylcelulózy), látku zajišťující viskozitu, například karbohydrátovou gumu a případně gelový polymer, například alginát sodný. Farmaceutická kompozice podle vynálezu může dál případně obsahovat přídavný hydrofilní ve vodě rozpustný polymer, například hydroxypropylcelulózu.

·· ·· · · · · ·· φ • · · · · · ···· • ·· · ···· · · · • · · · · ·»· · · ···

Farmaceutická kompozice podle vynálezu ve formě tablet nebo tobolek, představující systém řízeného dodávání léku, obsahuje s výhodou alespoň jeden lék, 5 až 50 hmotn.% složky generující plyn, 5 až 50 hmotn.% bobtnající látky, 0,1 až 30 hmotn.% látky zajišťující viskozitu a 0,1 až 20 hmotn.% gelového polymeru. Farmaceutická kompozice může také obsahovat 0,5 až 20 hmotn.% přídavného hydrofílního ve vodě rozpustného polymeru.

Bobtnající látka patří do třídy vysoce absorpčních látek běžně označovaných jako superdesintegrační látky. Tato třída látek zahrnuje například zesítěný polyvinylpyrrolidon (crosslinked polyvinylpyrrolidon) a sodnou sůl zesítěné karboxymetylcelulózy (cross-linked karboxymetylcelulózy). Látka zajišťující viskozitu je vysoce viskózní materiál, který při v kontaktu s žaludečními šťávami zachycuje plyn produkovaný složkou generující plyn. Látka zajišťující viskozitu je například karbohydrátová guma. Gelový polymer je s výhodou gelový polymer schopný zesítění (cross-link), jako je ve vodě rozpustná sůl jedné nebo více polyuronových kyselin, například alginátu sodného.

Farmaceutická kompozice představující systém řízeného dodávání léku podle vynálezu je navržen tak, aby dodával pacientovi lék účinně, v určité specifické časové periodě (časová kontrola) a ze specifické části pacientova gastrointesticiálního traktu (místní kontrola). Farmaceutická kompozice představující systém řízeného dodávání léku zabraňuje jednorázovému uvolnění dávky a přispívá tak v kvalitnější podávání specifických léků osobám se specifickým onemocněním.

Farmaceutická kompozice s takovou kombinací složek dosud nebyla popsána. Farmaceutická kompozice podle vynálezu je dále zmiňována jako CGPS (Controlled Gas Powered Systém).

Zde použitá bobtnající látka zesítěný polyvinylpyrolidon nebo sodná sůl zesítěné karboxymetylcelulózy patří do skupiny sloučenin známých jako „superdesintegrační látky“, které obvykle slouží k urychlení desintegrace tablety absorbováním množství vody - bobtnáním. Tato expanze, stejně jako hydrostatický tlak, způsobuje roztrhnutí tablety. U tablet, které navíc obsahují složku generující plyn (což může být i dvojice látek generující plyn), by se dalo očekávat, že dojde k desintegraci okamžitě po jejím kontaktu s vodným roztokem. Bylo ale zjištěno, že v přítomnosti okamžitě působící látky zajišťující viskozitu, je generovaný plyn zachytáván a superdesintegrační látka působí jako bobtnající látka, která bobtná s výhodou tak, že dosáhne alespoň dvounásobek svého původního objemu. Kombinace složky generující plyn, bobtnající látky, která patří mezi superdesintegrační látky a látky zajišťujícího viskozitu umožňuje CGPS působit jako systém řídící dodávání léku. Navíc, z gelového polymeru postupně • · · ♦ · · · ··· • · · · ···· · · vzniká třírozměrná molekulární síť s příčnými vazbami, která dává vzniknout hydrodynamicky rovnovážnému systému, jenž zůstává v žaludku a uvolňuje lék nepřetržitě po celou dobu.

Překvapivě bylo objeveno, že CGPS systém podle vynálezu zůstává v žaludku po delší dobu než dosud známé tablety s hydrofilní matricí, plovoucí tobolky a bioadhezivní tablety (místní kontrola), pokud je tento systém podán společně sjídlem. Delší doba uvolňování v žaludku ve srovnání jinými orálně podávanými systémy řídícími dodávání léku může být předpokladem pro použití zde popsaného systému CGPS. CGPS systém umožňuje uvolňování léku v oblasti gastrointestinálního traktu, která více absorbuje, to znamená v oblasti žaludku a tenkého střeva, na rozdíl od tlustého střeva, kde absorpce léku je slabá nebo nevyrovnaná. Dále se dá předpokládat, pokud je lék uvolňován konstantní a řízenou rychlostí, že bude absorbován také víceméně konstantní rychlostí.

Více překvapivý byl potom fakt, že dokonce u léku, který je absorbován pouze v horní části gastrointestinálního traktu, to znamená v oblasti od žaludku až po lačník, systém CGPS zajišťuje žádoucí absorpci takovou rychlostí, že účinná hladina léku v krevní plazmě je udržována delší dobu a systém je vhodný pro jednodenní podávání (časová kontrola). Systém navíc zajišťuje zvýšenou adsorpci léku ve srovnání s jinými orálně podávanými systémy řídícími dodávání léku jako jsou tablety s hydrofilní matricí a plovoucí tobolky. Toho je dosaženo nastavením doby uvolňování léku tak, že je stejná nebo kratší než doba setrvání tablety v místě adsorpce. Systém tak není transportován přes neabsorbující oblasti, dokud není uvolněn všechen lék, a tak je dosaženo maximální biodostupnosti.

Ve výhodném provedení vynálezu obsahuje jednodenní formulace pro řízené uvolňování ciprofloxacinu farmaceuticky účinné množství ciprofloxacinu, 0,2 až 0,5 hmotn. % alginátu sodného, 1 až 2 hmotn.% xantanové gumy, 10 až 25 hmotn.% hydrogenuhličitanu sodného a 10 až 25 hmotn.% zesítěmý polyvinylpyrolidonu hmotnosti kompozice a kde hmotnostní poměr alginátu sodného a xantanové gumy je v rozmezí 1:1 až 1:10. Výše popsaná formulace může být ve formě tablet nebo tobolek a může být potažena polymerem tvořícím film nebo farmaceutickou pomocnou látkou.

Podle vynálezu systém CGPS obsahuje bobtnající látku, látku zajišťující viskozitu a zachycující plyn a případně gelový polymer. Tyto komponenty společně tvoří hydratovanou gelovou matrici. CGPS dále obsahuje složku generující plyn tak, že plyn (obvykle CO₂, ale v některých případech také SO₂) je generován v řízeném množství a je zachytáván hydratovanou gelovou matricí. Bobtnající látka, která patří do skupiny superdesintegračních látek absorbuje velké množství tekutin a způsobuje, že matrice významně nabobtná. Plyn uvolňovaný složkou generující plyn také způsobuje expanzi matrice. Nicméně podle vynálezu je bobtnání matrice • · · · · ♦ · · · « ♦ · ···· · · · · · · • · · · · · · · 0 · řízeno látkou zajišťující viskozitu, která působí jak jako bobtnající látka, tak jako látka řídící uvolňování léku.

Charakteristika hydratované gelové matrice může být modifikována úpravou poměrů a množství bobtnající látky, látky zajišťující viskozitu, složky generující plyn a případně obsahem gelového polymeru bez ztráty fyzikální integrity hydratovaného gelového systému. Kompozice tak může být nastavena tak, aby bylo dosaženo optimální rychlosti uvolňování léku. Dále bylo zjištěno, že tato kompozice, pokud je podávána s jídlem, v žaludku a tím v gastrointestinálním traktu, zůstává delší dobu bez ztráty své fyzikální integrity.

Generování plynu ovlivňuje uvolňování léku z tablet nebo tobolek mechanismem, který není dosud dostatečně prostudován. Faktory, které mohou ovlivňovat uvolňování léku zahrnují například:

a. přítomnost zachyceného plynu uvnitř matrice může ovlivňovat délku difúzní dráhy léku a tak zajišťovat efekt řízeného uvolňování;

b. přítomnost zachyceného plynu uvnitř matrice může ovlivňovat rychlost eroze povrchu hydratované gelové matrice a tak zajišťovat jak hydrodynamický efekt, tak efekt řízeného uvolňování;

c. expanzní tlak a přítomnost plynu ovlivňuje interní strukturu hydratovaného gelu a tak zajišťuje jak hydrodynamický efekt, tak efekt řízeného uvolňování;

d. přítomnost zachyceného plynu a jeho expanzní tlak zajišťuje přítok kyselé žaludeční tekutiny skrze póry matrice a tak zajišťuje efekt řízeného uvolňování.

Můžeme si představit, že generovaný plyn v malém objemu uvnitř matrice může dosáhnout vysokého tlaku. Pokud tento tlak překročí hodnotu kapilárního tlaku způsobeného povrchovým napětím vodného roztoku, pak může způsobit, že tekutina uvnitř pórů je tlačena plynem, což umožňuje expanzi plynu, do toho okamžiku, než je vnitřní tlak plynu stejný jako kapilární tlak. Tento fenomén by mohl ovlivňovat rychlost hydratace matrice a mohl by mít roli při stanovení rychlosti uvolňování léku. U systému, který je zesíťován, zde navíc přistupuje vliv vyvíjení gelové strukturalizace.

Nyní budou detailněji popsány různé složky systému CGPS podle vynálezu.

Lék

Podle vynálezu je farmaceutická kompozice ve formě tablet nebo tobolek a zajišťuje řízenou rychlost dodávání léku (kontrola v čase), alespoň jedné terapeuticky aktivní látky nebo léku. Lék může být sám farmaceuticky nebo chemoterapeuticky aktivní, nebo může být přeměněn ve farmakologicky nebo chemoterapeuticky aktivní formu chemickým nebo enzymem ·· · · ··* ·· · ··· ··· · · «· • · · · · · · · · · φ ···· ·· ·· ··· Φ· ··· katalyzovaným procesem v těle. Lék může být jakýkoliv lék, u kterého by terapie nebo chemoterapie byla zlepšena při řízeném dodávání léku. Příklady vhodných léků jsou antibiotika, léky proti rakovině, antimykotika, léky proti srážení a virostatika. Vynález je zvlášť výhodný pro řízenou rychlost dodávání léků, které nevykazují jednotné adsorpční charakteristiky v závislosti na oblasti gastrointestinálního traktu.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu je výhodnější zvláště pro řízené dodávání léků, které jsou absorbovány pouze v horních částech trávicího traktu, a o kterých je známo, že je pro ně definované takzvané „absorpční okno“ (místní kontrola), například ciprofloxacin, který je absorbován pouze v oblasti sahající od žaludku k lačníku. Farmaceutická kompozice je také vhodná pro léky, které jsou absorbovány transportními procesy, u kterých je možno dosáhnout saturace transportu, protože lék je uvolňován v horní oblasti trávicího traktu rychlostí, která je pomalejší než transportní proces, tak může být docíleno maximální biodostupnosti. V těchto případech systém neprochází oblastmi, které jsou definovány jako „absorpční okno“, před uvolněním celého množství léku a tak může být dosaženo maximální biodostupnosti.

Ilustrativní příklady léků, které jsou vhodné pro vynález zahrnují antibakteriální/protizánětlivé látky, například ciprofloxacin, cefuroxim, cefatrizin, cefpodoxim, clarithromycin, loracarbef, zithromycin, cefixim, cefadroxil, amoxycilin a podobně; virostatika jako je acyklovir; kardiovaskulární látky, například diltiazem, captopril a podobně; látky snižující obsah tuků jako jsou simvastatin, lovastatin a podobně; nesteroidní protizánětlivé látky jako jsou etodolac, ketorolac a podobně; látky s účinkem proti vředům, například ranitidin, famotidin a podobně; léky respiračních onemocnění, například fexofenadin, pseudoephedrin, fenylpropanolamin, dextromethrophan, chlorpheniramin a podobně; dopaminergní látkynapříklad bromocriptin; imunosupresiva, například cyklosporin; relaxancia skeletámích svalů, například baclofen; látky působící proti dně jako je allopurinol; a podobné. Ve vynálezu může být použit buď lék sám nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester. Navíc může být jako léková složka použita kombinace léků, které jsou obvykle podávány společně. Množství léku, které by mělo být použito v kompozici je takové, které je obvykle podáváno po dané časové období. Farmaceutická kompozice podle vynálezu může obsahovat vysoké dávky léku. Množství léku, které je použito u vynálezu se obvykle pohybuje od 0,5 mg až do 1200 mg.

Složka generující plyn

Složka generující plyn může být složena z jedné látky, o níž je známo, že při kontaktu s trávicí tekutinou produkuje plyn, nebo může být tvořena dvojicí látek. Příklady složky generující plyn, které mohou být použity ve vynálezu jsou uhličitany, například uhličitan *» ·· ···· ·· ♦ · · 9 « · 9 ♦ · ·

999 9 9999 9 · vápenatý nebo glycinuhličitan sodný, hydrogenuhličitany, například hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, siřičitany, například siřičitan sodný nebo metasiřičitan sodný a další.

V provedeních podle vynálezu, kde farmaceutická kompozice obsahuje také ve vodě rozpustné soli jedné nebo více polyuronových kyselin (například alginát sodný) jako gelový polymer, je výhodné, když složka generující plyn neobsahuje vápenaté soli.

Složka generující plyn interaguje se zdrojem kyselosti v přítomnosti vody, jednoduše řečeno s trávicí tekutinou za vzniku oxidu uhličitého nebo oxidu siřičitého, který je zachycován vhydratované gelové matrici bobtnající složky kompozice. Složka generující plyn, například uhličitany a hydrogenuhličitany mohou být přítomny v množství od 5 do 50 hmotn.%, s výhodou od 10 do 30 hmotn.% hmotnosti kompozice. Soli mohou být použity samostatně nebo v kombinaci se zdrojem kyselosti jako pár. Zdroj kyselosti může být jedna nebo víc poživatelných organických kyselin, soli poživatelných organických kyselin nebo jejich směsi. Příklady organických kyselin, které mohou být použity jako zdroj kyselosti ve vynálezu zahrnují například kyselinu citrónovou nebo její sůl jako citrát sodný nebo vápenatý; kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu jantarovou, kyselinu filmařovou, kyselinu maleinovou nebo jejich soli; kyselinu askorbovou nebo její soli, například askorbát sodný nebo vápenatý; glycin, sarkosin, alanin, taurin, kyselina glutámová a podobně. Soli organických kyselin, které mohou být použity jako zdroj kyselosti ve vynálezu zahrnují například soli alkalických kovů a organických kyselin, které mají více než jednu karboxylovou funkční skupinu, soli kovů alkalických zemin a organických kyselin, které mají více než dvě karboxylové funkční skupiny a podobně. Zdroj kyselosti může být přítomen v množství od 0,5 do 15 hmotn.%, s výhodou od 0,5 do 10 hmotn.% a nejlépe od 0,5 do 5 hmotn.% celkové hmotnosti kompozice.

Bobtnající látka

Farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje bobtnající látku, která je schopna nabobtnat více než byl její původní objem a s výhodou alespoň do dvounásobku původního objemu než přišla do styku vodným prostředím, jako je trávicí tekutina. Příklady bobtnajících látek, které mohou být podle vynálezu použity zahrnuji zesítěný polyvinylpyrolidon, sodnou sůl zesítěné karboxymetylcelulózy, sodnou sůl škrobglykolátu a podobně. Tyto sloučeniny patří do skupiny látek nazývaných jako superdesintegrační látky. S výhodou je bobtnající látkou zesítěná karboxymetylcelulóza nebo zesítěný polyvinylpyrolidon. Bobtnající látka, která normálně ve vodě bobtná do několika násobku svého původního objemu, vykazuje řízené bobtnání v přítomnosti látky zajišťující viskozitu. Bobtnající látka může být přítomna v množství od 5 do • · ·· ♦ · ♦ · · · · · ···· · · ♦ · · · • ·· · · ··· · · hmotn. %, s výhodou v množství od 10 do 30 hmotn.% a nejlépe v množství od 10 do 20 hmotn. % z celkové hmotnosti kompozice.

Látka zajišťující viskozitu

Farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje látku zajišťující viskozitu, která po kontaktu s trávicí tekutinou okamžitě začne plnit svoji funkci a zachycuje plyn generovaný sloužkou plyn generující. S výhodou látka zajišťující viskozitu obsahuje karbohydrátovou gumu. Příklady karbohydrátových gum, které mohou být použity podle vynálezu zahrnují xantanovou gumu, tragantovou gumu, gumu karaya, gumu guar pocházející z jednoleté rostliny Cyamopsis tetragonolba, arabskou gumu a podobně. V rámci vynálezu bylo zjištěno, že karbohydrátové gumy pomáhají udržovat integritu tablety, pokud je míchána ve vodném médiu, a udržovat uvolňování léku dokonce když je jeho koncentrace nízká (10 hmotn.%) až velice nízká (3 hmotn.%). Pokud je vynález ve formě tobolek, farmaceutická kompozice při třepání ve vodném médiu vytvoří nedesintegrované těleso ve tvaru tobolky, které udržuje svoji fyzikální integritu.

Úspěšné použití dokonce malého množství látky zajišťující viskozitu, jako je karbohydrátová guma, pro zajištění integrity tablety je překvapivé z hlediska faktu, že farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje složku generující plyn a bobtnající látku, která je obvykle používána jako desintegrační látka. Odborník v oblasti může snadno potvrdit, že obě složky přispívají k rychlé desintegraci tablet. Tablety, které obsahují karboxymetylcelulózu v přibližně stejném množství jako karbohydrátové gumy podle vynálezu, desintegrují během 10 až 15 minut pokud jsou míchány v kyselém médiu. Tato dezintegraci způsobuje takzvaný „dumpingový efekt“, to znamená rychlé uvolnění velkého množství léku ze systému, což je zvláště nevýhodné, protože systém řídící dodávání léku obsahuje několikanásobně vyšší množství léku než obvyklé formulace. Granule vznikající desintegraci také rychleji odcházejí ze žaludku než neporušená tableta. Vynález zabraňuje takové desintegraci použitím malého množství látky zajišťující viskozitu, například heteropolysacharidová guma, tak, že tablety nebo tobolky obsahující vysoké dávky léku mají přijatelnou velikost pro orální podávání.

Ve výhodném provedení vynálezu je látka zajišťující viskozitu xantanová guma. Xantanová guma známá také jako sladká kukuřičná guma je vysokomolekulární (asi 2.10⁶) biosyntetická polysacharidová guma, která vzniká při aerobní fermentaci karbohydrátu čistým kmenem Xanthomonas campestris. Je mimořádně rezistentní vůči enzymům.

Ve výhodných provedeních podle vynálezu má xantanová guma velikost částic takovou, že alespoň 50 hmotn.% projde přes síto s velikostí oka 44 pm (Sieve No. 325, ASTM). Ve • ·

i :

výhodnějších provedeních podle vynálezu má xanthanová guma velikost částic takovou, že všechny částice projdou přes síto s velikostí oka 44 gm (Sieve No. 325, ASTM).

Obecně, látka zajišťující viskozitu je přítomna v množství od 0,1 do 30 hmotn.% z celkové hmotnosti kompozice, s výhodou od 0,1 do 10 hmotn.% a s výhodou od 0,1 do 7 hmotn.% z celkové hmotnosti kompozice.

Gelový polymer

Kompozice podle vynálezu může také obsahovat gelový polymer, což je s výhodou ve vodě rozpustná sůl jedné nebo více polyuronových kyselin. Gelový polymer tvoří časem síť za vzniku stabilní struktury, která zachycuje generovaný plyn. Tak v průběhu času vzniká z gelového polymeru hydrodynamicky vyvážený systém, který pomocí jehož matrice zůstává v žaludku po delší dobu. Paralelně látka zajišťující viskozitu a gelový polymer zajišťují vznik komplikované difuzní cesty pro lék a to umožňuje řízené uvolňování léku. Příklady ve vodě rozpustných solí polyuronových kyselin, které mohou být použity podle vynálezu zahrnují soli kationtů alkalických kovů a alginové kyseliny, soli kationtů alkalických kovů a pektinové kyseliny a podobně. Ve výhodných provedeních podle vynálezu je ve vodě rozpustná sůl polyuronových kyselin sůl alginové kyseliny, která může být směs dvou polyuronových kyselin, jmenovitě mannuoronové a guluronové kyseliny. Příklady solí kationtů alkalických kovů a alginových kyselin, které mohou být použity podle vynálezu zahrnují alginát sodný, alginát draselný, dále alginát amonný a podobně. Může být použita směs stejných nebo různých solí alginových kyselin se stejnou nebo různou viskozitou.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje ve vodě rozpustnou sůl jedné nebo více polyuronových kyselin, s výhodou sůl alginové kyseliny, neměla by obsahovat vápenaté kationty. Podobně by farmaceutická kompozice podle vynálezu neměla obsahovat alginát vápenatý. Bylo zjištěno, že přítomnost solí alginových kyselin zlepšuje zachytávám plynu uvnitř matrice. Alginové soli mohou také ovlivňovat rychlost, se kterou je lék uvolňován do kyselé trávicí tekutiny z matrice obsahující karbohydrátovou gumu.

Obecně gelový polymer, například soli alginových kyselin je přítomen v množství od 0,1 do 20 hmotn.%, s výhodou od 0,1 do 10 hmotn.% a nejlépe od 0,5 do 5 hmotn.% z celkové hmotnosti kompozice.

• · *· · · 9

Hydrofílní, ve vodě rozpustný polymer

Farmaceutická kompozice podle vynálezu může také obsahovat hydrofílní, ve vodě rozpustný polymer navíc k solím polyuronových kyselin. Příklady hydrofílních ve vodě rozpustných polymerů, které mohou být obsaženy v kompozici podle vynálezu zahrnují hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, kyselinu polyakrylovou a podobně. Ve výhodném provedení podle vynálezu je hydrofílní polymer zesítěná, polymemí polyakrylová kyselina, jenž je dostupná pod obchodní značkou Carbopol (B.F.Goodrich, U.S.A.). Tyto hydrofílní polymery jsou použitelné podle vynálezu pro modifikování rychlosti uvolňování léku z kompozice.

Hydrofílní polymer může být přítomen v množství od 0,5 do 20 hmotn.%, výhodněji od 0,5 do 10 hmotn.% a nejlépei od 0,5 do 5 hmotn.% z celkové hmotnosti kompozice.

Další pomocné látky

Farmaceutické kompozice mohou dále obsahovat další konvenční farmaceuticképomocné látky, například ve vodě rozpustné ředící látky, například laktóza, dextróza, manitol, sorbitol a jiné; ve vodě nerozpustné ředící látky jako je škrob, mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza a podobně; lubrikanty, například mastek, kyselina stearová nebo její sůl stearan hořečnatý a jiné. Pokud farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje ve vodě rozpustnou sůl jedné nebo více polyuronových kyselin, další farmaceutické pomocné látky by neměly obsahovat vápenatý kationt.

Proces přípravy

Farmaceutická kompozice podle vynálezu je připravena smísením léku se složkou generující plyn, bobtnající látkou, látkou zajišťující viskozitu a zachycující plyn a případně s gelovým polymerem plus s dalšími pomocné látky a lubrikanty. Směs je přímo lisována do tablet nebo může být plněna do tobolek. Farmaceutická kompozice může být případně připravena také smísením výše uvedených látek s pouze polovičním množstvím lubrikantů. Směs je uválcována a přesáta za vzniku granulí. Granule jsou potom smíchány se zbytkem lubrikaČních látek a plněny do tobolek nebo lisovány do tablet.

Obal

Pokud je farmaceutická kompozice podle vynálezu ve formě tablet, může být potažena tenkou vrstvou rychle se rozpouštějícího, ve vodě rozpustného polymeru nebo farmaceutické pomocné látky. Potažení ve vodě rozpustnou pomocnou látkou způsobuje rychlejší hydrataci a

4« 4 4·4 vznik plynu, než potažení ve vodě rozpustným polymerem a je to výhodnější obal. V případě, že je nezbytný polymerní potah, je upřednostňován materiál s nízkou molekulovou hmotností a nízkou viskozitou.

Příklady ve vodě rozpustných farmaceutických pomocných látek zahrnují laktózu, sacharózu, dextrózu, manitol, xylitol a podobné. Ve výhodnějších provedeních podle vynálezu je jako ve vodě rozpustná pomocná látka použita na potažení laktóza.

Tablety mohou být potaženy materiálem tvořícím od 1 do 4 hmotn. %, s výhodou od 1 do 2 hmotn.%. Obal také pomáhá zamaskovat jakoukoliv hořkou chuť spojenou s lékem.

Popis obrázků

Obr. 1 je graf znázorňující průměrné koncentrace v séru v závislosti na čase pro lék ciprofloxacin ve formě volné báze (tabulka 3) a ve formě hydrochloridu (tabulka 1), v případě, že je zainkorporován v orálně podávaném systému řízeného dodávání léku ve srovnání se současně prodávanými tabletami bezprostředně uvolňujícími Cipro™ (Bayer korp.)

Obr. 2 a 3 jsou grafy znázorňující průměrné koncentrace v séru v závislosti na čase pro lék ciprofloxacin ve formě volné báze v případě zainkorporování v orálně podávaném systému řízeného dodávání léku podle tabulky 23 uvedené níže ve srovnání s bezprostředně uvolňujícími tabletami Cipro™ za stavu nasycenosti a na lačno.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je ilustrován v následujících příkladech, ale není na ně omezen.

Přiklad 1

Tento příklad ilustruje vynález, kdy jako aktivní složka je použit ciprofloxacin hydrochlorid. Ciprofloxacin je příklad léku, který je absorbován pouze v horních částech střeva. Farmaceutická kompozice je popsána v tabulce 1.

Tabulka 1

Složky	hmotnost (mg/tabletu)	hmotn.%
ciprofloxacin hydrochlorid monohydrát	598,47	55,16
xantanová guma (Ketrol TF)	20,00	1,84
alginát sodný (Keltone LVCR)	15,00	1,38
zesítěná karboxymetylcelulóza (Ac-Di-Sol)	110,00	10,14

ΦΦ φφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φ · φ φ φφ φ φ φφφ φ φ • ΦΦΦΦ φφφφ φφφφ φφ φφ ··· φφ φφφ

hydrogenuhličitan sodný	230,00	21,20
mikrokrystalická celulóza (Avicel PH101)	16,53	1,52
chlorid sodný	25,00	2,30
kyselina citrónová	20,00	1,84
zesítěná polyakrylová kyselina (Carbopol 97IP)	10,00	0,93
mastek	10,00	0,93
stearát hořečnatý	20,00	1,84
aerosil	10,00	0,93
celkově	1085,00	100%

Ciprofloxacin, xantanová guma, alginát sodný, zesítěná karboxymetylcelulóza, hydrogenuhličitan sodný, mikrokrystalická celulóza, chlorid sodný, kyselina citrónová a polovina lubrikačních látek bylo smícháno společně a přesáto přes síto (british standard Sieve (BBS) No. 44). Směs byla zpracována válcovitým kompaktorem a kompaktní hmota byla přesáta přes síto (BBS No. 22) za vzniku granulí. Granule byly smíchány se zbývajícími lubrikačními látkami a poté vylisovány do tablet. Tablety byly sprejově potaženy vodnou potahující kompozicí, která obsahovala 15,8 hmotn.% laktózy, 3,18 hmotn.% mastek a 1,587 hmotn.% oxidu titaničitého, tak, aby obal tvořil 1 až 1,5 hmotn.%.

Tablety byly testovány rozpouštěním v 0,1 M HCI pomocí přístroje USP Apparatus 1, s rychlostí košíku 100 otáček za minutu. Výsledky rozpouštění jsou v tabulce 2.

Tabulka 2

Čas (hodiny)	Kumulativní procenta uvolnění
1	21,16
2	33,22
4	58,72
6	74,6
8	85,83
10	93,58

Příklad 2

Tento příklad ilustruje vynález, kdy aktivní složkou je ciprofloxacin báze. Farmaceutická kompozice je popsána v tabulce 3.

Tabulka 3

Složka	hmotnost (mg/tabletu)	hmotn. % tablety	hmotn. % léku
ciprofloxacin báze	1000,00	71,43	100,0
xantanová guma (Ketrol TF)	15,00	1,07	1,5
alginát sodný (Keltone LVCR)	10,00	0,71	1,0
zesítěná polyvinylpyrolidon (Kollidon CL-M)	150,00	10,71	15,0
hydrogenuhličitan sodný	200,00	14,28	20,0
stearát hořečnatý	15,00	1,07	1,5
mastek	10,00	0,71	10,0
celkově	1400,00	100	-

Tablety byly připraveny a testovány rozpouštěním, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky rozpouštění jsou v tabulce 4.

Tabulka 4

Čas (hodiny)	Kumulativní procenta uvolnění
1	24,9
2	37,8
4	60,5
6	80,6
8	85,4
10	98,8

Přiklad 3

Tento příklad ilustruje vynález, kdy aktivní složka je ciprofloxacin hydrochlorid.

Farmaceutická kompozice je popsána v tabulce 5.

Tabulka 5

Složka	hmotnost (mg/tabletu)	hmotn. %
ciprofloxacin hydrochlori monohydrát	600,00	61,54
xantanová guma (Ketrol TF)	10,00	1,02
alginát sodný (Keltone LVCR)	25,00	2,57
zesítěná karboxymetylcelulóza (Ac-Di-Sol)	60,00	6,16
hydrogenuhličitan sodný	250,00	25,64
mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)	15,00	1,54
mastek	5,00	0,52
stearát hořečnatý	10,00	1,02
celkově	975,00	100%

Tablety byly připraveny, jak je popsáno v příkladu 1, s tou výjimkou, že Ac-Di-Sol nebyl zainkorporován do granulí. Tablety byly testovány rozpouštěním, jak je popsáno v příkladu 1 Výsledky rozpouštění jsou v tabulce 6.

Tabulka 6

Čas (hodiny)	Kumulativní procenta uvolnění
1	28,16
2	38,32
4	52,37
6	64,03
8	74,23
10	82,80

Příklad 4

Tento příklad ilustruje vynález, kdy aktivní složkou je acyklovir. Tablety byly připraveny podle rozpisu v tabulce 7.

Tabulka 7

složka	hmotnost (mg/tabletu)	hmotn. %
acyklovir	525,00	69,54
xantanová guma (Ketrol TF)	35,00	4,64
alginát sodný (Keltone LVCR)	25,00	3,31
zesítěný polyvinylpyrolidon (Kollidon CL-M)	80,00	10,60
hydrogenuhličitan sodný	75,00	9,93
stearát hořečnatý	8,00	1,06
mastek	7,00	0,93
celkově	755,00	100%

Tablety byly připraveny a testovány, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky rozpouštění jsou v tabulce 8.

Tabulka 8

Čas (hodiny)	Kumulativní procenta uvolnění
1	24,68
2	33,42
4	43,02
7	51,52

Příklad 5

Tento příklad ilustruje vynález, kdy aktivní složka je acyklovir. Farmaceutická kompozice je uvedena v tabulce 9.

Tabulka 9

Složka	hmotnost (mg/tabletu)	hmotn. %
acyklovir	400,00	69,55
xantanová guma (Ketrol TF)	26,65	4,64
alginát sodný (Keltone LVCR)	19,04	3,32
zesítěný polyvinylpyrolidon (Kollidon CL-M)	60,93	10,60
hydrogenuhličitan sodný	57,12	9,93
stearát hořečnatý	6,09	1,06
mastek	5,33	0,93
celkově	575,16	100%

Acyklovir, xantanová guma, alginát sodný, zesítěný polyvinylpyrolidon, hydrogenuhličitan sodný a poloviční množství lubrikačních látek bylo prosáto přes síto (BBS No.44) a pomocí děrovačky 16 mm byly připraveny broky, které byly prosáty přes síto (BBS No.22). Granule byly míchány se zbývajícími lubrikačními látkami a směs byla plněna do tobolek. Tobolky byly testovány rozpouštěním, jak je uvedeno v příkladu 1. Výsledky rozpouštění jsou v tabulce 10.

Tabulka 10

Cas (hodiny)	Kumulativní procenta uvolnění
1	9,52
2	16,48
4	24,82
6	34,42
8	42,38
10	51,20

·· • · • >

· • 9 *· ·· · · » · • 9 • · ··

Přiklad 6

Tento příklad ilustruje vynález, kdy aktivní složka je diltiazem hydrochlorid. Tablety byly připraveny podle rozpisu v tabulce 11.

Tabulka 11

Složka	hmotnost (mg/tabletu)	hmotn. %
diltiazem hydrochlorid	240,00	41,52
xantanová guma (Ketrol TF)	160,00	27,68
alginát sodný (Keltone LVCR)	80,00	13,85
zesítěný polyvinylpyrolidon (Kollidon CL—M)	40,00	8,65
hydrogenuhličitan sodný	50,00	6,92
stearát hořečnatý	4,00	0,69
mastek	4,00	0,69
celkově	578,00	100%

Tablety byly připraveny a testovány, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky rozpouštění jsou v tabulce 12.

Tabulka 12

Čas (hodiny)	Kumulativní procenta uvolnění
1	12,60
2	19,23
4	29,87
6	39,33
10	54,43
12	60,50
15	68,80

• 4 ·· ·· ··«♦ «· « · · 9 · · · 9 9

99 99 999 9 ·

9 9 9 9 9 · · · »

9 9 9 9 9 9 9

999· 99 99 999 99

Příklad 7

Tento příklad ilustruje vynález, kdy aktivní složkou je diltiazem hydrochlorid. Tablety byly připraveny podle rozpisu v tabulce 13.

Tabulka 13

Ingredience	hmotnost (mg/tabletu)	hmotn.%
diltiazem hydrochlorid	240,00	52,40
xantanová guma (Ketrol TF)	80,00	17,46
alginát sodný (Keltone LVCR)	40,00	8,73
„cross-linked“ polyvinylpyrolidon (Kollidon CL-M)	40,00	10,92
hydrogenuhličitan sodný	50,00	8,73
stearát hořečnatý	4,00	0,87
mastek	4,00	0,87
celkově	458,00	100%

Tablety byly připraveny a testovány, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky rozpouštění jsou v tabulce 14.

Tabulka 14

Čas (hodiny)	Kumulativní procenta uvolnění
1	26,80
2	33,28
4	45,00
6	54,60
8	62,58
10	70,38
12	76,80

• · • φφ φφφφ φ φ

Příklad 8

Tento příklad ilustruje vynález, kdy aktivní složkou je ranitidin hydrochlorid. Tablety byly připraveny podle rozpisu v tabulce 15.

Tabulka 15

Složka	hmotnost (mg/tabletu)	hmotn. %
ranitidin hydrochlorid	300,00	66,67
xantanová guma (Ketrol TF)	20,00	4,44
alginát sodný (Keltone LVCR)	20,00	4,44
zesítěná karboxymetylcelulóza	50,00	11,11
hydrogenuhličitan sodný	50,00	11,11
stearat hořečnatý	5,00	1,11
mastek	5,00	1,H
celkově	450,00	100%

Tablety byly připraveny a testovány, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky rozpouštění jsou v tabulce 16.

Tabulka 16

Čas (hodiny)	Kumulativní procenta uvolnění
1	34,97
2	48,37
4	65,27
6	75,87
8	84,37

····

Přiklad 9

Tento příklad ilustruje vynález, kdy aktivní složka je Captopril. Tablety byly připraveny podle rozpisu v tabulce 17.

Tabulka 17

Složka	hmotnost (mg/tabletu)	hmotn.%
Captopril	100,00	37,88
xantanová guma (Ketrol TF)	50,00	19,94
alginát sodný (Keltone LVCR)	25,00	9,47
Avicel PH 102	24,00	9,10
sodná sůl škrobglykolátu (primogel)	30,00	11,37
hydrogenuhličitan sodný	30,00	11,37
stearát hořečnatý	3,00	1,14
mastek	2,00	0,76
celkově	264,00	100%

Tablety byly připraveny a testovány, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky rozpouštění jsou v tabulce 18.

Tabulka 18

Čas (hodiny)	Kumulativní procenta uvolnění
1	35,15
2	57,33
4	82,72
6	98,03

·· · · · · ···· ·· ··· · · · ·· • · · · · · · · * ·

Příklad 10

Retenční studie žaludku

Tento příklad demonstruje, že systém CGPS připravený podle vynálezu, je uchováván po delší dobu než tablety s hydrofilní matricí, plovoucí tobolky a bioadhezivní tablety.

Bioadhezivní tablety byly připraveny jako dvouvrstevné tablety. Kompozice lékové vrstvy je charakterizována v tabulce 19 a kompozice bioadhezivní vrstvy je charakterizována v tabulce

20.

Tabulka 19

složka	hmotnost (mg/tabletu)
ciprofloxacinhydrochlorid monohydrát	599,99
hydroxypropylcelulóza-L	20,00
hydrogenfosforečnan sodný	25,00
kyselina citrónová	25,00
mastek	7,00
stearát hořečnatý	15,00
Aerosil 200	10,00
celkově	701,99

Tabulka 20

složka	hmotnost (mg/tabletu)
hydroxypropyl metylcelulóza (Methocel K4M)	215,00
zesítěná polyakrylová kyselina (Carbopol 934P)	75,00
hydrogenfosforečnan vápenatý	145,00
benzoát sodný	8,00
mastek	2,00
Aerosil 200	2,50
Sunset Yelow	2,50
celkově	450,00

Tablety byly připraveny pomocí obvyklých postupů, mícháním, válcováním, prosíváním, mícháním s lubrikačními látkami a lisováním do dvouvrstevných tablet. Do bioadhezivní vrstvy • · · · ·· «··· ® · ···· ··· · • ·· · · ·♦· · bylo zainkorporováno 70 mg síranu barnatého jako rentgenové kontrastní médium. Retenční studie žaludku bioadhezivních dvouvrstevných tablet byly prováděny na zdravém mužském dobrovolníkovi, kterému byly podány dvě tablety po standardní snídani. Periodicky byly pořizovány rentgenové snímky. Bioadhezivní tablety byly v žaludku zadrženy po dobu 2,5 až 3,5 hodin.

Tablety s hydrofilní matricí byly připraveny podle složení uvedeného v tabulce 21.

Tabulka 21

Složka	hmotnost (mg/tabletu)
ciprofloxacinhydrochlorid monohydrát	599,99
hydroxypropyl metylcelulóza (Methocel K4M)	20,00
hydroxypropylcelulóza-L	40,00
kyselina citrónová	25,00
hydrogenfosforečnan sodný	25,00
mastek	10,00
stearát hořečnatý	10,00
celkově	729,99

Stejně jako v předchozím případě bylo do kompozice zainkorporováno 70 mg síranu barnatého. Tablety byly připraveny pomocí obvyklých postupů, mícháním, válcováním, prosíváním, mícháním s lubrikačními látkami a lisováním do tablet.

Byly připraveny také plovoucí tobolky charakterizované v tabulce 22.

·· ·· ·♦ ···· ·· • · · · · » · · ··· · ···· · · ···· ·· ·· ···

Tabulka 22

Složka	hmotnost (mg/tabletu)
ciprofloxacinhydrochlorid monohydrát	599,99
hydroxypropyl metylcelulóza (Methocel K4M	30,00
hydroxypropylcelulóza-L	30,00
kyselina citrónová	5,00
hydrogenfosforečnan sodný	5,00
mastek	4,00
stearát hořeČnatý	6,00
celkově	679,99

Do kompozice bylo dále přidáno 50 mg síranu bamatého. Retenční studie žaludku byly prováděny na zdravém mužském dobrovolníkovi, kterému byly podány dvě tablety po standardní snídani. Periodicky byly pořizovány rentgenové snímky. Tablety s hydrofilní matricí byly z žaludku vyloučeny za 2 až 2,5 hodiny a plovoucí tobolky během 3,5 až 4,5 hodin. Retenční studie žaludku byly také provedeny s CGPS systémem, jehož kompozice je charakterizována v tabulce 1. Dobrovolníkovi byly podány dvě tablety po standardní snídani. Na základě snímků z magnetické rezonance bylo potvrzeno, že tablety vynálezu zůstávají v žaludku po dobu 5 až 7 hodin.

Další experiment - křížová pilotní studie biodostupnosti, náhodná, se třemi léčebnými postupy a třemi periodami - byla provedena s formulací A (dvě tablety ciprofloxacin hydrochloridu 500 mg pro podání jednou denně, připravené podle příkladu 1), formulací B (tablety ciprofloxacinu báze 1000 mg pro podání jednou denně, připravené podle příkladu 2) a s referenční formulací R (tablet Cipro™ (BayerCorp.) 500 mg bezprostředně uvolňující formulace podávané dvakrát denně). Tablety byly podány 30 minut po standardní snídani. Časový profil průměrné sérové koncentrace je znázorněn v obr. 1. Obě jednodenní formulace (A i B) vykazovaly rozsah absorpce srovnatelný s bezprostředně uvolňujícími tabletami (R). Můžeme předpokládat, že doba uvolňování léku do trávicí tekutiny byla nastavena tak, že byla stejná nebo menší než retenční čas tablet v místě absorpce. Nicméně formulace B vykazovala časový profil sérové koncentrace, který by byl vhodný pro jednodenní formulaci, v tom, že pík sérové koncentrace byl srovnatelný s okamžitě uvolněným lékem a účinná sérová koncentrace léku byla udržována po delší dobu.

····· ···· ···· ·· ·· ♦·· ·· ···

Příklad 11

V některých ohledech formulace B předchozího příkladu nevykazovala tak dobré výsledky jako tablety Cipro™ 500 mg podávané dvakrát denně. Například povrch plochy pod křivkou nad minimální inhibiční koncentrací (AUC nad MIC) pro formulaci B byl menší než konvenční tablety Cipro™

Byla vyvinuta vylepšená formulace pro podání jednou denně obsahující bázi ciprofloxacinu („OD“ formulace), jejíž složení je uvedeno v tabulce 23. V „OD“ formulaci je množství polymeru formujícího gel (alginátu sodného) asi jedna polovina formulace B (0,49% proti 1,0%).

Tabulka 23

Složka	hmotnost (mg/tabletu)	hmotn. % léku
ciprofloxacin báze	1000,0	69,9
alginát sodný	5,0	0,34
xantanová guma	15,0	1,03
hydrogenuhličitan sodný	200,0	13,74
zesítěný polyvinylpyrrolidon (Kollidon CL-M)	176,8	12,15
stearát hořečnatý	33,0	2,26
mastek	10,0	0,68
celkově	1440	100

Tablety byly připraveny ze složek v tabulce 23 a testovány rozpouštěním jak je popsáno dříve. Bylo pozorováno, že in vitro profil rozpouštění „OD“ formulace (tabulka 24) odpovídal mnohem rychlejšímu uvolňování než formulace B. Více než 80% léku z „OD tablet bylo uvolněno během 4 hodin ve srovnání s 8 hodinami u formulace B. Srovnej tabulku 23 s tabulkou 24.

Tabulka 24

Cas (hodiny)	Kumulativní procenta uvolnění
1	35,49
2	53,61
4	82,33
6	98,72

Průměrná retence „OD tablet“ ze žaludku byla studována pomocí magnetické rezonance a byla stanovena 5,33 hodin, což dobře koreluje se 6 hodinami profilu rozpouštění těchto tablet.

Ve snaze srovnat farmakokinetické a farmakodynamické parametry této jednodenní formulace byla provedena náhodná vyvážená křížová studie biodostupnosti se třemi periodami u 12 dospělých mužů mezi 18 a 45 lety, kdy jim byla podána jedna „OD“ tableta s dávkou ciprofloxacinu 1000 mg 30 minut po standardní snídani bohaté na tuky. Tablety s okamžitým uvolňováním Cipro™ byly testovány jak za podmínek sytosti tak na lačno.

Za podmínek sytosti byly podány dvě tablety pro orální použití s okamžitým uvolňováním Cipro™ 500 mg. První orální dávka 500 mg byla podána do 30 minut snídaně bohaté na tuky, druhá byla podána o dvanáct hodin později po jídle bohaté na tuky (večeři).

Za podmínek na lačno byly podány dvě tablety pro orální použití s okamžitým uvolňováním Cipro™ 500 mg. První orální dávka byla podána po nočním hladovění, druhá byla podána o dvanáct hodin později, ale čtyři hodiny po lehkém jídle.

Výsledek studie je ukázán na obr. 2 a 3, kde obr. 2 ukazuje časovou závislost sérové koncentrace „OD“ tablet ve srovnání s tabletami Cipro™ při sytosti a obr. 3 ukazuje časovou závislost sérových koncentrací „OD“ tablet při sytosti ve srovnání s tabletami Cipro™ na lačno.

OD formulace vykazovala časový profil sérové koncentrace vhodný pro jednodenní dávkovou formu, pík sérové koncentrace (Cmax) byl srovnatelný s okamžitě uvolněným lékem, což ukazuje na podobnou rychlost absorpce léku. Celková biodostupnost léku AUC(o^o) (Area Under the Curve - plocha pod křivkou) byla také srovnatelná s okamžitě uvolněným lékem, což naznačuje, že z formulace byl uvolněn všechen lék během jejího setrvávání v žaludku. Viz tabulka 25.

Tabulka 25

Studie	Cmax(pg/ml)	AUC(o^>) (pg.h/ml)
ciprofloxacin 1000 mg OD (sytost)	3,04	24,81

Έϊρτο™ 500 mg 2x denně (na lačno)	3,17	26,28
Cipro™ 500 mg 2x denně (sytost)	2,66	22,39

V tabulce 26 jsou uvedeny hodnoty AUC nad MIC ve třech hladinách 0,1 pg/ml, 0,25 pg/ml a 0,5 pg/ml pro ciprofloxacin OD 1000 mg ve srovnání s Cipro™ 500 mg dvakrát denně. Tyto hodnoty byly lepší u ciprofloxacinu „OD“ na rozdíl od tablet s okamžitým uvolňováním Cipro™ podávaných dvakrát denně za podmínek sytosti, což naznačuje lepší terapeutickou účinnost „OD“ formulace, když byly podávány jak dávkové formy jak bezprostřední, tak s řízeným uvolňováním po jídle. Terapeutická účinnost „OD“ tablet za podmínek sytosti byla srovnatelná s terapeutickou účinností tablet s okamžitým uvolňováním Cipro™ podávaných za podmínek na lačno.

Tabulka 26

léčba	0,1 pg/ml.hod	0,25 pg/ml.hod	0,5 pg/ml.hod
ciprofloxacin 1000 mg OD (sytost)	20,7 ±4,4	17,4 ±4,3	13,2 ±4,1
Cipro^1M 500 mg 2x denně (na lačno)	21,5 ±3,7	18,0 ±3,8	13,4 ±4,0
Cipro™ 500 Mg 2x denně (sytost)	17,68 ±3,9	14,2 ± 3,9	9,7 ± 3,4

Tak minimální změna procentuelního zastoupení hydrofilního polymeru (alginátu sodného) z 0,71 hmotn.% kompozice na 0,34 hmotn.% kompozice způsobila dramatické a neočekávané vylepšení farmakodynamických a farmakokinetických parametrů, které jsou důležitým měřítkem terapeutické účinnosti.

Ačkoliv vynález byl popsán předložením specifických příkladů, byly uvedeny pouze za účelem ilustrace. Odborníkovi v oblasti bude zřejmé množství alternativních provedení, které spadají do oblasti vynálezu.

.-.ZOOt-fy opravené patentové náiufy uiccncpiu další rimií

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice ve formě tablet nebo tobolek, která představuje systém řízeného uvolňování léku pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje lék, složku generující plyn, bobtnající látku, látku zajišťující viskozitu a gelový polymer, přičemž zajišťuje kombinaci časové a místní kontroly dodávání léku, pokud je požita pacientem.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lék je vybrán ze skupiny sestávající z terapeutik, chemoterapeutik, antibiotik, léků proti rakovině, antimykotik, léků proti vředům, antivirových léků, léků proti dně, kardiovaskulárních léků, protizánětlivých léků, respiračních léků, imunosupresiv a léků snižujících hladinu lipidů.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lék je vybrán za skupiny sestávající se z ciprofloxacinu, acykloviru, diltiazemu, ranitidinu, captoprilu a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lék je přítomen v množství 0,5 mg do 1200 mg.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že složka generující plyn jsou siřičitanová, uhličitanová nebo hydrogenuhličitanová sůl.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že složka generující plyn je vybrána ze skupiny sestávající z hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, glycinuhličitanu sodného, uhličitanu vápenatého, siřičitanu sodného, hydrogensiřičitanu sodného, metasiřičitanu sodného.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že složka generující plyn je tvořená dvojicí látek a to plyn generující solí a jedlou organickou kyselinou nebo solí jedlé organické kyseliny.

φφφφ φφφ φ

Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦΦ * ·
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že organická kyselina je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny citrónové, kyseliny askorbové, kyseliny vinné, kyseliny jantarové, kyseliny fumarové, kyseliny jablečné, kyseliny maleinové, glycinu, sarkosinu, alaninu, taurinu a kyseliny glutámové.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že složka generující plyn tvoří 5 až 50 % hmotnosti kompozice.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že složka generující plyn tvoří 10 až 30 % hmotnosti kompozice.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že bobtnající látka obsahuje superdisintegrační látku.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že bobtnající látka je vybrána ze skupiny sestávající ze zesítěného polyvinylpyrrolidonu, sodné soli zesítěné karboxymetylcelulózy a sodné soli škrobglykolátu.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že bobtnající látka tvoří 5 až 50 % hmotnosti kompozice.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že bobtnající látka tvoří 10 až 30 % hmotnosti kompozice.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že bobtnající látka tvoří 10 až 20 % hmotnosti kompozice.
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka zjišťující viskozitu obsahuje karbohydrátovou gumu.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka zjišťující viskozitu je vybrána ze skupiny sestávající z xantanové gumy, tragantové gumy, gumy karaya, gumy guar a arabské gumy.

• · φφφφ • φ φφ · • φ ♦ · φφφ φ · φ • φ φ φφ Φ··
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka zjišťující viskozitu tvoří 0,1 až 30 % hmotnosti této kompozice.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka zjišťující viskozitu tvoří 0,1 až 10 % hmotnosti kompozice.
20. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka zjišťující viskozitu tvoří 0,1 až 7 % hmotnosti kompozice.
21. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že gelový polymer obsahuje ve vodě rozpustnou sůl alespoň jedné polyuronové kyseliny.
22. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že gelový polymer obsahuje soli alkalických kovů a kyseliny alginové nebo pektinové.
23. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že gelový polymer je vybrán ze skupiny sestávající z alginátu sodného, alginátu draselného, alginátu amonného a jejich směsi.
24. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že gelový polymer tvoří 0,1 až 20 % hmotnosti kompozice.
25. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že gelový polymer tvoří 0,1 až 10 % hmotnosti kompozice.
26. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že gelový polymer tvoří 0,5 až 5 % hmotnosti kompozice.
27. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje přídavný hydrofilní ve vodě rozpustný polymer.
28. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že přídavný hydrofilní ve vodě rozpustný polymer je hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, kyselina polyakrylová nebo jejich směs.

0 00 ·· 0000 00 · • 000 000 0000

0·0 0 00·· 0 · ·

000 · Φ · 0 0 0

0 0 0 0 0 000

Φ00Φ 00 ΦΦ 0ΦΦ Φ· 000
29. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že přídavný hydrofilní ve vodě rozpustný polymer tvoří 0,5 až 20% hmotnosti kompozice.
30. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že přídavný hydrofilní ve vodě rozpustný polymer tvoří 0,5 až 10 % hmotnosti kompozice.
31. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že přídavný hydrofilní ve vodě rozpustný polymer tvoří 0,5 až 5 % hmotnosti kompozice.
32. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablet, která je potažena rychle se rozpouštějícím, ve vodě rozpustným polymerem tvořícím film nebo rychle se rozpouštějící farmaceutickou pomocnou látkou.
33. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že je ve formě tablet nebo tobolek pro řízené dodávání léku, která obsahuje lék v množství vhodném pro řízené dodávání pacientovi, složku generující plyn v množství 5 až 50 hmotn.%, bobtnající látku v množství 5 až 50 hmotn.%, látku zajišťující viskozitu v množství 0,1 až 30 hmotn.% a gelový polymer v množství 0,1 až 20 hmotn.%, přičemž hmotn.% jsou vztažena na celkovou hmotnost kompozice.
34. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že lék je vybrán ze skupiny sestávající z ciprofloxacinu, acykloviru, diltiazemu, ranitidinu, captoprilu a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů.
35. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že lék je přítomen v množství od 0,5 do 1200 mg.
36. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že složka generující plyn je siřičitanová, uhličitanová nebo hydrogenuhličitanová sůl.
37. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že složka generující plyn je vybrána ze skupiny sestávající z hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, uhličitanu vápenatého, siřičitanu sodného, hydrogensiřičitanu sodného, metasiřičitanu sodného, glycinuhličitanu sodného.

φφ φ· φφ φφ Φ φ φφ · • φ · φ φ · φ φ φ φ φ • ·· φ · ··· · φ φ φ φ φ · ♦ · ··· · · φ φ φ φ φ φφφφ • φφφ ·· ·· ··· ·φ φφ·
38. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že složka generující plyn obsahuje zdroj kyselosti, který tvoří 0,5 až 15 % hmotnosti kompozice.
39. Farmaceutická kompozice podle nároku 38, vyznačující se tím, že zdrojem kyselosti je jedlá organická kyselina, jedlá sůl organické kyseliny nebo jejich směs.
40. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že bobtnající látka je vybrána ze skupiny sestávající se ze zesítěného polyvinylpyrrolidonu, sodné soli zesítěné karboxymetylcelulózy a sodné soli škrobglykolátu.
41. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že látka zjišťující viskozitu je vybrána ze skupiny sestávající se z xantanové gumy, tragantové gumy, gumy karaya, gumy guar a arabské gumy.
42. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že gelový polymer je ve vodě rozpustná sůl jedné nebo více polyuronových kyselin.
43. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že gelový polymer je alginát sodný.
44. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že dále obsahuje přídavný hydrofilní ve vodě rozpustný polymer 0,5 až 20 hmotn.% hmotnosti kompozice.
45. Farmaceutická kompozice podle nároku 44, vyznačující se tím, že přídavný hydrofilní ve vodě rozpustný polymer je vybrán ze skupiny sestávající z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, kyseliny polyakrylové nebo jejich směs
46. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že je ve formě tablet, které jsou potaženy rychle se rozpouštějícím, ve vodě rozpustným polymerem tvořícím film nebo rychle se rozpouštějící farmaceutickou pomocnou látkou.
47. Formulace řízeného uvolňování ciprofloxacinu pro podání jednou denně, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství ciprofloxacinu, 0,2 až 0,5 hmotn.% alginátu sodného, 1,0 až 2,0 hmotn.% xantanové gumy, 10 až 25 hmotn.% hydrogenuhličitanu sodného a 5 až 20 hmotn.% zesítěného polyvinylpyrrolidonu vztaženo na hmotnost kompozice, přičemž hmotnostní poměr alginátu sodného a xantanové gumy je v rozmezí 1:1 až 1:10.
48. Formulace podle nároku 47, vyznačující se tím, že obsahuje 69,9 hmotn.% ciprofloxacinu báze, 0,34 hmotn.% alginátu sodného, 1,03 hmotn.% xantanové gumy, 13,7 hmotn.% hydrogenuhličitanu sodného, 12,1 hmotn.% zesítěného polyvinylpyrrolidonu a připadne další farmaceutické pomocné látky.
49. Formulace podle nároku 47, vyznačující se tím, že je ve formě tablet nebo tobolek.
50. Formulace podle nároku 47, vyznačující se tím, že je potažena farmaceuticky přijatelným polymerem tvořícím film nebo farmaceutickou pomocnou látkou.

·««·