UA73287C2 - Ciprofloxacin formulation with delayed release - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, представленої у вигляді таблеток або капсул, яка 2 забезпечує сполучення просторового і тимчасового контролю доставки ліків пацієнту для досягнення ефективних терапевтичних результатів. Фармацевтична композиція включає активний інгредієнт або лікарський засіб, газостворюючий агент, агент набрякання, агент в'язкості, і, якщо необхідно, гелестворюючий полімер.

Агент набрякання належить до класу сильно абсорбуючих сполук, які звичайно називаються супердезінтеграторами. Цей клас сполук включає, наприклад, поперечно зшитий полівінілпіролідон або поперечно зшиту натрій-карбоксиметилцелюлозу. Агент в'язкості є речовиною з високою в'язкістю, яка при контакті з рідким середовищем шлунку уловлює газ, котрий виділяється газостворюючим агентом. Агент в'язкості являє собою, наприклад, вуглеводну смолу. Гелестворюючий полімер є переважніше поперечно зшитим гелестворюючим полімером, таким як водорозчинна сіль однієї або більше поліуронових кислот, наприклад, альгінатом натрію. 19 Поліпшена система, яка контролює доставку ліків, яка представлена в даному винаході, розроблена для ефективної доставки ліків пацієнту протягом визначеного періоду часу (часовий контроль) і з визначеної частини шлунково-кишкового тракту пацієнта (просторовий контроль). Поліпшена система, яка контролює доставку ліків, усуває скидання дози і приводить до найбільш терапевтичного введення визначених ліків пацієнту з визначеною хворобою.

Фахівцю в даній області добре відомо, що при захворюваннях, котрі вимагають прийом багаторазових доз визначених ліків, рівні ліків у крові необхідно підтримувати вище його мінімального ефективного рівня і нижче його мінімального токсичного рівня, для того, щоб одержати бажану терапевтичну дію, уникнути небажаної токсичної дії і звести до мінімуму побічні ефекти. Коли рівні ліків у крові знаходяться в цих межах, то ліки виводяться з організму з визначеною швидкістю. Система, яка контролює доставку ліків, звичайно призначена с для доставки ліків з цією визначеною швидкістю; безпечні й ефективні рівні ліків у крові підтримуються Ге) протягом визначеного періоду, протягом якого система продовжує доставляти ліки з цією швидкістю.

Контрольована доставка ліків звичайно приводить, у значній мірі, до постійних рівнів активного інгредієнту в крові, у порівнянні з неконтрольованими коливаннями, котрі спостерігаються при введенні пацієнту багаторазових доз традиційних форм, які швидко вивільняються. Контрольована доставка ліків приводить до - оптимальної терапії і не тільки знижує частоту прийому ліків, але також може знижувати важкість і частоту «об виникнення побічних ефектів.

Вищеописані основні концепції контрольованої доставки ліків добре відомі фахівцям у даній галузі. В сч останні десятиріччя були початі значні спроби розвити нові фармакологічно життєздатні і терапевтично со ефективні системи, які контролюють доставку ліків. Особлива увага була зосереджена на перорально прийнятих системах, які контролюють доставку ліків, оскільки їх легко приймати перорально, також як легко і економічно в робити форми ліків для перорального вживання, такі як таблетки і капсули. Була розроблена деяка кількість різних пероральних систем, які контролюють доставку ліків, котрі базуються на різних механізмах вивільнення ліків. Ці пероральні системи, які контролюють доставку ліків, засновані на різних видах дії і називалися, « наприклад, системи, котрі контролюють розчинення, системи, котрі контролюють дифузію, іон-обмінні смоли, З осмотично контрольовані системи, системи, здатні руйнувати матрікс, рН-незалежні склади, системи, які с контролюють набрякання, та їм подібні. з» Перорально прийнята система, яка контролює доставку ліків, зіштовхується з великим рядом умов, котрі сильно відрізняються, таких як рН, інтенсивність перемішування і склад шлунково-кишкових рідин, коли вона проходить униз по шлунково-кишковому тракті. В ідеальному випадку пероральна система, яка контролює доставку ліків, буде доставляти ліки з постійною і відтвореною швидкістю, незважаючи на умови, котрі 7 змінюються. Тому були прикладені значні зусилля для розробки пероральних систем, які контролюють доставку оз ліків, котрі переборюють ці перешкоди і доставляють ліки з постійною швидкістю, коли система проходить униз по шлунково-кишковому тракті. о Фахівцям у даній галузі добре відомо, що ліки не можуть однаково всмоктуватися по всій довжині о 20 шлунково-кишкового тракту, і що поглинання ліків з товстої кишки є звичайно хитливим і неефективним. Також визначені ліки всмоктуються тільки зі шлунку або верхньої частини тонкої кишки. Крім того, важливим фактором, т який може несприятливо впливати на дію пероральної системи, яка контролює доставку ліків, є те, що форма дози може швидко транспортуватися з верхніх ділянок кишечника, з більш сприятливими умовами абсорбції, у більш нижні ділянки, де ліки гірше всмоктуються. Тому у випадках, коли ліки неоднаково всмоктуються в межах 29 шлунково-кишкового тракту, швидкість абсорбції ліків не може бути постійною, незважаючи на те, що система

ГФ) доставки ліків доставляє ліки з постійною швидкістю в шлунково-кишкові рідини. Особливо у випадках, коли ліки мають чітко визначене "вікно абсорбції" тобто ліки всмоктуються тільки з особливих ділянок шлунку або о верхньої частини тонкої кишки, вони можуть не цілком поглинатися, коли їх приймають у формі стандартної пероральної системи, яка контролює доставку ліків. Очевидно, що для ліків, які мають таке "вікно абсорбції", 60 повинна бути розроблена ефективна пероральна система, котра контролює доставку ліків, яка не тільки доставляє ліки з контрольованою швидкістю, але також утримує ці ліки у верхніх ділянках шлунково-кишкового тракту протягом тривалого періоду часу.

Пероральна система, яка контролює доставку ліків, описується 5іосКмеї! А.Р., еї а), у доигпа! СопігоПей

Кеїеазе, 3, 167-175 (1986), котрі розкрили склад гідрокаллоїдного гелеподібного альгінату кальцію, котрий бо включає бікарбонат натрію. Ця композиція була досліджена Іпдапі еї аїЇ. у Іпї. 9У. Ріагт., 35, 157-164 (1987),

які знайшли, що біопридатність рибофлавіну збільшувалася в порівнянні зі стандартною системою. Однак відомо, що при використанні одного альгінату виникають труднощі при виробництві таблеток, покритті оболонкою і збереженні.

Патент 0.5. Мо4,777,033, який належить Теїїп І іІтіед, розкриває пероральну фармацевтичну композицію, яка контролює вивільнення ліків і містить простий алкіловий ефір целюлози, поліакрилову кислоту або Її фармацевтично прийнятну сіль, ліки й ефективну кількість шипучого пінливого агенту. Композиція призначається для втримання в шлунку протягом довгого часу і для доставки ліків з повільною, контрольованою швидкістю, для того, щоб ліки робили свій терапевтичний вплив протягом багатьох годин. Приведені тут як приклади композиції /о представлені або у формі гранул, капсул, заповнених гранулами, або у формі таблеток, які розпадаються на гранули, коли піддаються тесту розчинення, встановленому в японській фармокопії.

Загальноприйнято фахівцями в даній галузі, що гранули розчиняються протягом більш короткого часу, ніж цілі таблетки, через їхні менші розміри і збільшену площу поверхні. Тому гранули звичайно вивільняють ліки протягом більш короткого часу при проходженні по шлунково-кишковому тракті, ніж цілі таблетки, і не дуже підходять для чітко визначеної системи, яка контролює доставку ліків. Таким чином, композиція, розкрита в

О.5. 4,777,033, яка розпадається на гранули, не забезпечує бажаного тривалого втримання ліків у ділянці абсорбції. Ліки, які всмоктується тільки у верхніх ділянках шлунково-кишкового тракту будуть, таким чином, всмоктуватися не цілком. При розпаді таблетка також утворює велику кількість гранул, і як нині визнано фахівцями в даній галузі, системи, які складаються з безлічі часток, таких як кульки або гранули, розподіляються по довжині шлунково-кишкового тракту, вивільняючи ліки в його різних ділянках. Таким чином, композиція, описана в О.5. 4,777,033, не може вивільняти ліки конкретно у верхніх частинах шлунково-кишкового тракту. Крім того, може бути важко одержати бажану швидкість вивільнення для ліків, які мають високий ступінь розчинності у воді. Швидке вивільнення великої кількості таких легкорозчинних ліків, тобто ефект скидання дози, є особливо небажаним у системах, які контролюють доставку ліків, оскільки такі системи містять у кілька сч разів більшу кількість ліків, ніж стандартні склади.

Японський патент Моб3-14715, який належить 7епйа РпІагптасеціїсаї Со., розкриває пероральний і) фармацевтичний склад, який повільно вивільняє ліки, котрі містять водорозчинний полімер, який володіє високою в'язкістю, поперечно зшитий нерозчинний полівінілпіролідон і пінливий компонент. Система призначена для повільного вивільнення ліків у шлунку. У цих системах, які приводяться як приклад, водорозчинний полімер М

Зо Включає похідні целюлози або полівініловий спирт. Для таких систем потрібна достатня кількість водорозчинних полімерів для запобігання розпаду таблеток на гранули. Таким чином, коли висока доза ліків вводиться в со таблетки, створені на основі цієї системи, розмір цих таблеток повинен бути великим. с

Патент США Мо5,651,985, який належить Вауег АС, розкриває композицію, котра містить фармакологічно активну сполуку, фармацевтично прийнятний допоміжний засіб, полівінілпіролідон і полімер метакрилової ме)

Зб Кислоти, яка має кислотне число між 100 ї 1200мг КОН/г твердого полімеру. Композиція також може містити ї- добавку, яка утворює газ. Композиція поглинає кислу воду, кількість якої в багато разів перевищує її вагу, і утворює сильнонабрякаючий гель з високою механічною і просторовою міцністю. Агент, який формує гель, повинен бути таким, щоб після прийому композиції він зміг набухати до розміру, який порівняно довгий час перешкоджає проходу через пілорус. Принаймні, від 3095 до 9095 від ваги цієї композиції складають полімери, і « таким чином, лікарські форми, які містять високу дозу лікарського препарату, повинні бути великими за з с розміром і незручними для перорального прийому. . Відповідно, жодна з описаних до цього пероральних систем, які контролюють доставку ліків, не є цілком и? задовільною.

Метою даного винаходу є в тому, щоб створити фармацевтичну композицію у формі таблеток або капсул, яка являє собою пероральну систему, котра контролює доставку ліків, яка: -І а. генерує й уловлює газ у гідратованому матриксі при контакті з водяним середовищем або шлунковими рідинами, і яка в значній мірі зберігає монолітну форму в шлунку, о р. забезпечує збільшену тривалість перебування в шлунку і, таким чином, більш довгий період присутності

ГІ системи доставки ліків в шлунково-кишковому тракті, с. доставляє ліки з контрольованою швидкістю, таким чином, що ліки доставляються протягом періоду часу, со що є однаковим або меншим, ніж період присутності системи доставки в ділянках всмоктування

І шлунково-кишкового тракту, і а. забезпечує, у порівнянні з іншими пероральними системами, які контролюють доставку ліків, збільшену абсорбцію ліків, що у значній мірі всмоктується у верхніх частинах шлунково-кишкового тракту.

Метою даного винаходу є також створення фармацевтичної композиції, яка являє собою пероральну систему, котра контролює доставку ліків, яка підтримує свою фізичну цілісність, тобто залишається інтактною

Ф) або в значній мірі досягає монолітної форми, коли контактує з водяним середовищем, навіть при великій ка кількості лікарських препаратів, і коли пропорція полімерів мала в порівнянні з іншими компонентами системи.

Наступною метою даного винаходу є створення системи доставки ліків, яка включає високу дозу лікарського бо препарату, без втрати будь-яких бажаних властивостей, перерахованих вище, таким чином, щоб система мала прийнятний розмір для перорального прийому.

Даний винахід надає нову фармацевтичну композицію у формі таблеток або капсул і являє собою перорально прийняту систему, яка контролює доставку ліків. Фармацевтична композиція включає лікарський засіб, газостворюючий агент, агент набрякання (наприклад, поперечно зшитий полівінілпіролідон або поперечно бе Зшиту натрій-карбоксиметилцелюлозу), агент в'язкості (наприклад, вуглеводну смолу) і, якщо необхідно, гелестворюючий полімер (наприклад, альгінат натрію). Крім того, також нова фармацевтична композиція може містити додатковий гідрофільний водорозчинний полімер (наприклад, гідроксипропіл-метилцелюлозу).

Переважно, щоб винайдена пероральна система, яка контролює доставку ліків і являє собою фармацевтичну композицію у формі таблеток або капсул, містила, принаймні, один лікарський засіб, газостворюючий агент у кількості від приблизно 5 до приблизно 5Оваг.95, агент набрякання в кількості від приблизно 5 до приблизно

БОваг.95, агент в'язкості від приблизно 0,1 до приблизно ЗОваг.95о, і гелестворюючий полімер у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 20ваг.9о. Фармацевтична композиція може також містити додатковий гідрофільний водорозчинний полімер у кількості від приблизно 0,595 до приблизно 2Оваг.9б.

Фармацевтична композиція, яка має таку комбінацію інгредієнтів, раніше не була відома. Така 7/0 фармацевтична композиція тут іноді називається контрольованою газостворюючою системою (СопігоїІей баз

Ромжегейд бувіет, СОР).

Використовувані в даному винаході агенти набрякання (поперечно зшитий полівінілпіролідон або поперечно зшита натрій-карбоксиметилцелюлоза) належать до класу сполук, відомих як супердезінтегратори, функція яких звичайно полягає в забезпеченні руйнування (дезинтеграції) таблетки шляхом поглинання великих кількостей 7/5 Води і, таким чином, набрякання таблетки. Це розширення, а також гідростатичний тиск є причиною руйнування таблетки. У таблетці, яка містить також газостворюючий компонент (який може бути фактично генеруємою газ парою), можна чекати, що таблетка негайно зруйнується при взаємодії з водяним середовищем, якщо не розпадеться на частини. Було встановлено, що тільки в присутності відразу діючого агента в'язкості газ, який утворюється, уловлюється, і супердезінтегратор діє як агент набрякання, котрий, набухаючи, збільшує обсяг, 2о переважно, принаймні, у два рази, у порівнянні з вихідним обсягом. Таким чином, сполучення газостворюючого компонента, агента набрякання, який фактично є супердезінтегратором, і агента в'язкості, дозволяє системі

СОРФБ діяти як система, яка контролює доставку ліків. Крім того, через деякий час, полімер, який утворює гель, створює поперечно зшиту тривимірну молекулярну мережу, що приводить до створення гідродинамічно збалансованої системи, котра утримується в шлунку і вивільняє ліки протягом тривалого періоду часу. с

Несподівано було виявлено, що система СОР5Б, яка представлена в даному винаході, утримується в шлунку протягом більш тривалих періодів часу (просторовий контроль), ніж відомі раніше таблетки з гідрофільним і) матріксом, плаваючі капсули і біоадгезивні таблетки, коли ці системи приймаються з їжею. Таким чином, більш тривалий період втримання в шлунку, у порівнянні з іншими пероральними системами, які контролюють доставку ліків, може бути характерною рисою при використанні системи СОРОЗ як описано в даному винаході. М зо Використання системи СОРЗ приводить до вивільнення лікарського препарату скоріше в більш придатних для всмоктування ділянках шлунково-кишкового тракту, тобто в шлунку і тонкій кишці, ніж у товстій кишці, де ліки со всмоктуються недостатньо або нерівномірно. Таким чином, можна припустити, що якщо ліки вивільняються з с постійною і контрольованою швидкістю, вони будуть також і всмоктуватися з більш-менш постійною швидкістю.

Ще більш несподівано було виявлено, що навіть для ліків, які всмоктуються тільки з верхніх ділянок і)

Зв Шлунково-кишкового тракту, тобто зі шлунка вниз до тонкої кишки, ця система СОР5 забезпечує бажане ї- всмоктування з такою швидкістю, котра підтримує ефективні рівні цих ліків у плазмі протягом більш тривалого періоду часу, і що ця система підходить для однократного добового прийому (часовий контроль). Крім того, ця система забезпечує посилене всмоктування ліків у порівнянні з іншими пероральними системами, які контролюють доставку ліків, такими як таблетки з гідрофільним матріксом і плаваючі капсули. Це досягається « шляхом регулювання тимчасового періоду вивільнення ліків, таким чином, що цей час залишається приблизно в с таким же або навіть менше, ніж час утримання таблеток у ділянці всмоктування. Таким чином, ця система не виноситься за межі "вікна всмоктування" до вивільнення всіх ліків, і тим самим досягається максимальна з біологічна доступність.

У кращій реалізації даного винаходу однократний добовий склад для контрольованого вивільнення

Чипрофлоксацину включає фармацевтично ефективну кількість ципрофлоксацину, від приблизно 0,295 до -і приблизно 0,595 альгінату натрію, від приблизно 1,095 до приблизно 2,095 ксантанової смоли, від приблизно 10,095 до приблизно 25,095 бікарбонату натрію і від приблизно 10,095 до приблизно 25,095 поперечно зшитого і полівініллпіролідону, причому відсотки є ваговими відсотками компонента від ваги композиції, де вагове ко співвідношення альгінату натрію до ксантанової смоли знаходиться в межах від приблизно 1:1 до приблизно 1:10. Згаданий вище склад може бути у формі таблетки або капсули, і може бути покритий полімером, котрий со утворює плівку, або фармацевтичним наповнювачем. "М Фіг.1 є графічним зображенням середніх значень концентрацій ліків в сироватці в залежності від часу для лікарського препарату вільної основи ципрофлоксацину (Таблиця 3) і ципрофлоксацин-НСІ (Таблиця 1) при включенні їх у пероральну систему, яка контролює доставку ліків, у порівнянні з продаваними в даний час таблетками Сірготм (Вауег Согр.) з негайним вивільненням.

Фіг.2 і З є графічним зображенням середніх значень концентрацій ліків в сироватці в залежності від часу іФ) для ліків вільної основи ципрофлоксацину при включенні в пероральну систему, яка контролює доставку ліків, ко відповідно до Таблиці 23 (див. нижче) у порівнянні з таблетками Сірготм (Вауег Согр.) (контрольний дослід) з негайним вивільненням в умовах годівлі і голодування. 60 Відповідно до даного винаходу, контрольована газостворююча система (СОРБ), включає агент набрякання, агент в'язкості, який уловлює газ, і необов'язково, полімер, котрий утворює гель. Усі разом ці компоненти утворять гідратований гелеподібний матрікс. Крім того, СОР5 містить газостворюючий компонент, таким чином, що газ (в основному СО», а в деяких випадках 5О 5) утворюється контрольованим способом і уловлюється гідратованим гелеподібним матріксом. Агент набрякання, який належить до класу сполук, відомих як 65 супердезінтегратори, поглинає великі кількості рідини і викликає значне набрякання матріксу. Газ, утворений компонентом, який генерує газ, також викликає розширення матріксу. Однак, у даному винаході, набрякання матріксу контролюється агентом в'язкості, який діє як агент, котрий контролює набрякання, і як агент, котрий контролює вивільнення ліків.

Характеристики гідратованого гелеподібного матріксу можуть модифікуватися шляхом зміни співвідношення і кількостей агента набрякання, агента в'язкості, газостворюючого компонента, і необов'язково включати гелестворюючий полімер без втрати фізичної цілісності гідратованої гелеподібної системи. Композиція може бути складена таким чином, щоб одержати оптимальну швидкість вивільнення ліків. Було також виявлено, що така композиція при прийомі з їжею утримується протягом більш тривалих періодів у шлунку, і завдяки цьому - у шлунково-кишковому тракті, без втрати її фізичної цілісності. 70 В даний час ще недостатньо добре зрозуміло яким чином газ, котрий утворюється, впливає на доставку ліків з цих таблеток або капсул. Наприклад, фактори, які можуть впливати на доставку ліків, включають: а. присутність уловленого газу в матриксі може впливати на довжину шляху дифузії ліків і, таким чином, впливає на ефект контролювання вивільнення;

Б. присутність уловленого газу в матриксі може впливати на швидкість поверхневого руйнування гідратованого гелеподібного матриксу і, таким чином, впливає як на гідродинамічний ефект, так і на ефект контролювання вивільнення; с. тиск, який поширюється, і присутність газу впливає на внутрішню структуру гідратованого гелю і, таким чином, впливає як на гідродинамічний ефект, так і на ефект контролювання вивільнення; а. присутність уловленого газу і його тиск, який поширюється, впливає на входження кислого шлункового соку через пори матриксу і, таким чином, впливає на ефект контролювання вивільнення.

Потрібно розуміти, що газ, який утворюється в малому обсязі всередині матриксу, може викликати високий тиск. Якщо він перевищує капілярний тиск, котрий існує завдяки поверхневому натягу водяної рідини, то це буде причиною того, що водяна рідина в порі буде проштовхуватися газом, дозволяючи газу розширюватися до такого ступеня, щоб внутрішній тиск газу дорівнював капілярному тиску. Це явище, таким чином, буде впливати на с ов Швидкість гідратації матриксу і відігравати роль у визначенні швидкості вивільнення ліків. У поперечно зшитих системах це явище буде також впливати на структуризацію гелю. і)

Різні компоненти цієї нової контрольованої газостворюючої системи (СОРБ), тепер будуть описані більш докладно.

Лікарський засіб ї- зо Відповідно до даного винаходу, фармацевтична композиція представлена у формі таблеток або капсул, які забезпечують контрольовану швидкість доставки (тобто, часовий контроль) принаймні одного терапевтично со активного компонента або лікарського засобу. Лікарський засіб може бути сам по собі фармакологічно або су хіміотерапевтично активним або може перетворюватися у фармакологічно або хіміотерапевтично активні види завдяки хімічному або ферментативному процесу в організмі. Таким лікарським засобом можуть бути будь-які ме) ліки, терапія або хіміотерапія якого повинна бути поліпшена, як результат контрольованої доставки ліків. ї-

Зразки відповідних лікарських засобів включають антибіотики, протиракові, протигрибкові, філярицидні й антивірусні агенти. Даний винахід особливо підходить для контрольованої швидкості доставки лікарського препарату тим, що не демонструє однакових характеристик всмоктування протягом усієї довжини шлунково-кишкового тракту. «

Ця нова фармацевтична композиція ще більше підходить для контрольованої доставки лікарських препаратів пт») с тим, що вони всмоктуються тільки з верхніх ділянок шлунково-кишкового тракту в специфічному "вікні абсорбції"

Й (тобто, просторовий контроль), наприклад, для ципрофлоксацину, який всмоктується тільки з ділянки, яка и?» простирається від шлунка до тонкої кишки. Ця фармацевтична композиція також підходить для лікарських препаратів, які всмоктуються завдяки насиченому процесу транспорту, тому що цей лікарський препарат

ВиВвільняється у верхніх ділянках шлунково-кишкового тракту з низькою швидкістю, такою, що процес транспорту -І не є насичуючим і може зберігатися максимальна біологічна приступність. У цих випадках, дана система не транспортується через "вікно абсорбції" до вивільнення всіх ліків, так що може досягатися максимальна і біологічна доступність. ко Приклади лікарських засобів, які придатні для даного винаходу, включають антибактеріальні/протиінфекційні о агенти, такі як ципрофлоксацин, цефуроксим, цефатризин, цефподоксим, кларитроміцин, лоракарбеф, со азитроміцин, цефіксим. цефадроксил, амоксицилін та їм подібні; антивірусні агенти, такі як ацикловір; "М серцево-судинні агенти, такі як дилтіазем, каптопріл та їм подібні; агенти, які знижують рівень ліпідів, такі як симвастатин, ловастатин та їм подібні; протизапальні агенти нестероїдної природи, такі як етодолак, кеторолак та їм подібні; противиразкові агенти, такі як ранітидин, фамотидин та їм подібні; лікарські ов препарати проти респіраторних захворювань, такі як фексофенадин, псевдоефедрин, фенілпропаноламін. декстрометорфан, хлорфенірамін та їм подібні; дофамінергічні агенти, такі як бромокриптин; імуносуппресанти,

Ф) такі як циклоспорин; релаксанти кістякових м'язів, такі як баклофен; протиподагричні агенти, такі як ка аллопуринол та їм подібні. У даному винаході можуть використовуватися лікарські засоби самі по собі або їх фармацевтично прийнятна сіль або ефір. Більш того, у фармацевтичну композицію як лікарський компонент бо Можуть включатися комбінації лікарських засобів, котрі звичайно приймаються разом. Кількість лікарського засобу, використовуваного в композиції, є таким же, що звичайно приймається в даний період часу. Відповідно до даного винаходу, фармацевтична композиція може включати високі дози лікарського засобу. Відповідно, кількість лікарського засобу, використовуваного в даному винаході, звичайно варіює від приблизно 0,5мг до 1200мг. 65 Газостворюючий агент

Газостворюючий агент може складатися з однієї речовини, про яку відомо, що вона продуцюює газ при контакті зі шлунковою рідиною, або з газостворюючої пари. Приклади газостворюючого агента, які можуть використовуватися в даному винаході, включають карбонати, такі як карбонат кальцію або натрій-гліцин карбонат, бікарбонати, такі як гідрокарбонат натрію або гідрокарбонат калію, сульфіти, такі як сульфіт

Натрію, бісульфіт натрію або метабісульфіт натрію та їм подібні.

У таких реалізаціях даного винаходу, у яких фармацевтична композиція також містить водорозчинну сіль однієї або більше поліуронових кислот (наприклад, альгінат натрію) у якості гелестворюючого полімеру, переважно, щоб газостворюючий агент не включав солі кальцію.

Газостворюючий агент взаємодіє з джерелом кислоти, запускаючи завдяки контакту з водою або просто зі 7/0 шШлунковою рідиною, утворення діоксиду вуглецю або діоксиду сірки, який уловлюється гідратованим гелеподібним матриксом у складі композиції, яка набрякає. Газостворюючий компонент, такий як карбонати і бікарбонати, може бути присутнім у кількостях від приблизно 595 до приблизно 5095, переважно, від приблизно 1096 до приблизно 3095 від ваги композиції. Ці солі можуть використовуватися самі по собі або в комбінації з джерелом кислоти у якості пари. Це джерело кислоти може являти собою одну або більше придатних до їжі /5 органічних кислот, сіль придатної в їжу органічної кислоти або їхньої суміші. Приклади органічних кислот, які можуть використовуватися як джерело кислоти в даному винаході, включають, наприклад, лимонну кислоту або її солі, такі як цитрат натрію або цитрат кальцію; яблучну кислоту, винну кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту або їхні солі; аскорбінову кислоту або її солі, такі як аскорбат натрію або кальцію; гліцин, саркозин, аланін, таурин, глутамінову кислоту та їм подібні. Солі органічної кислоти, 2о які можуть використовуватися як джерело кислоти в даному винаході, включають, наприклад, сіль, утворену лужним металом і органічною кислотою, котра має більше однієї карбоксильної функціональної групи, сіль, утворену двовалентним металом і органічною кислотою, яка має більше двох карбоксильних функціональних груп, та їм подібні. Джерело кислоти може бути присутнім у кількостях приблизно від 0,595 до 15ваг.9б5, переважно, приблизно від 0,595 до приблизно 1Оваг.9о, і більш переважно, приблизно від 0,595 до приблизно с 5ваг.9о від загальної ваги композиції.

Агент набрякання і)

Відповідно до даного винаходу, фармацевтична композиція містить агент набрякання, який здатний набрякати до обсягу, більшого, ніж його вихідний обсяг і, переважно, до обсягу, удвічі більшого, ніж його вихідний обсяг, при контакті з водяною рідиною, такою як шлунково-кишкова рідина. Приклади агентів М зо набрякання, які можуть використовуватися в даному винаході, включають поперечно зшитий полівінілпіролідон, поперечно зшиту натрій-карбоксиметилцелюлозу, гликолят крохмалю у формі натрієвої солі та їм подібні. Ці со сполуки належать до класу сполук, відомих як супердезінтегратори. Переважно, щоб агент набрякання являв с собою поперечно зшиту карбоксиметилцелюлозу або поперечно зшитий полівінілпіролідон. Цей агент набрякання, який звичайно в кілька разів збільшує свій обсяг у порівнянні зі своїм вихідним обсягом при ме) з5 набряканні у воді, демонструє контрольоване набрякання в присутності агента в'язкості. Агент набрякання може ча бути присутнім у кількості від приблизно 595 до приблизно 5Оваг.9о, переважно, від приблизно 1095 до приблизно

ЗОваг.об5, і більш переважно, від приблизно 1095 до приблизно 2Оваг.95 від загальної ваги композиції.

Агент в'язкості

Відповідно до даного винаходу, фармацевтична композиція містить агент в'язкості, котрий при контакті зі « шШлунково-кишковою рідиною негайно зменшує в'язкість, уловлюючи газ, котрий генерується газостворюючим в с агентом. . Переважно, щоб агент в'язкості містив вуглеводну смолу (камедь). Приклади камедей, які можуть а використовуватися в даному винаході, включають ксантанову смолу, трагакант, карайя, гуарову камедь (гуаран), аравійську камедь та їм подібні. У даному винаході було виявлено, що камедь допомагає в підтримці цілісності таблетки, коли вона розмішується у водяному середовищі, і в підтримці вивільнення лікарського препарату, -І навіть коли його концентрація варіює від низької (менше 1Оваг.95) до дуже низької (менше Зваг.90). Коли даний винахід представлений у формі капсул, фармацевтична композиція при перемішуванні у водяному середовищі о утворює згусток у формі капсули, який не руйнується і підтримує свою фізичну цілісність.

ГІ Успішне використання навіть малих кількостей агента в'язкості, такого як камедь, для забезпечення 5о Чілісності таблетки, справді виглядає дивним, якщо мати на увазі той факт, що фармацевтична композиція со даного винаходу містить газостворюючий компонент і агент набрякання, який найбільш часто використовується

І як дезінтегратор. Фахівцям у даній області може бути добре відомий, що обидва компоненти можуть приводити до швидкого руйнування таблеток. Таблетки, які містять гідроксипропілцелюлозу в кількостях, приблизно рівних кількостям камеді в даному винаході, руйнуються протягом від 10 до 15 хвилин при розмішуванні в кислому середовищі. Таке руйнування може приводити до ефекту скидання дози, тобто, швидкому вивільненню великої кількості лікарського препарату із системи, і є небажаним, зокрема тому, що системи, які контролюють доставку

Ф) ліків, містять у кілька разів більшу кількість лікарського препарату в стандартному складі. Гранули, які ка формуються в результаті такого руйнування, також виносяться зі шлунка за більш короткий час, ніж інтактні таблетки. Даний винахід уникає такого руйнування шляхом використання малих кількостей агента в'язкості, бо такого як гетерополісахаридна смола, таким чином, що таблетки або капсули, які містять високу дозу лікарського препарату, мають прийнятний розмір для перорального застосування.

У переважних реалізаціях даного винаходу агентом в'язкості є ксантанова смола. Ксантанова смола, відома також як кукурудзяний декстрин, є високомолекулярною (приблизно 2х10 9) біосинтетичною полісахаридною смолою, одержуваною шляхом аеробної ферментації вуглеводів культурою Хапіпотопаз сатрезігіз. Вона 65 надзвичайно стійка до дії ферментів.

У переважних реалізаціях даного винаходу, ксантанова смола має такий розмір часток, що, принаймні,

БОваг.9о проходить через сито з розміром отвору 44мкм (Сито Мо325, АЗТМ). У більш переважних реалізаціях, ксантанова смола має такий розмір часток, що усі вони проходять через отвори сита з розміром отвору 44мкм (Сито Мо325, АЗТМ).

Звичайно агент в'язкості присутній в кількості від приблизно 0,195 до приблизно ЗОваг.9о від загальної ваги композиції, переважно, від приблизно 0,195 до приблизно 1Оваг.95, і більш переважно, від приблизно 0,195 до приблизно 7ваг.9о від загальної ваги композиції.

Гелестворюючий полімер

Відповідно до даного винаходу, фармацевтична композиція може містити гелестворюючий полімер, який /о переважно являє собою водорозчинну сіль однієї або більше поліуронових кислот. Гелестворюючий полімер згодом утворює поперечно зшиту міцну структуру, яка уловлює газ, котрий утворюється. Таким чином, через деякий час, гелестворюючий полімер приводить до утворення гідродинамічно збалансованої системи, за допомогою якої матрикс утримується в шлунку тривалий період часу. Одночасно, агент в'язкості і гелестворюючий полімер забезпечують звивистий шлях дифузії для лікарського засобу, у результаті чого /5 досягається контрольоване вивільнення ліків. Приклади водорозчинних солей поліуронової кислоти, які можуть використовуватися в даному винаході, включають солі лужних металів і альгінової кислоти, солі лужних металів і пектинових кислот та їм подібні. У переважних реалізаціях даного винаходу водорозчинна сіль поліуронової кислоти є сіллю альгінової кислоти, яка фактично є сумішшю двох поліуронових кислот, так званих маноуронової кислоти і глюкуронової кислоти. Приклади солей лужних металів і альгінової кислоти, які можуть 2о Ввикористовуватися в даному винаході, включають альгінат натрію, альгінат калію, альгінат амонію та їм подібні. Може використовуватися суміш тих же або різних солей альгінової кислоти з тими ж або іншими в'язкостями.

Відповідно до даного винаходу, коли фармацевтична композиція містить водорозчинну сіль однієї або більше поліуронових кислот, переважно, щоб сіль альгінової кислоти була вільна від іонів кальцію. Відповідно, сч ов фармацевтична композиція даного винаходу не повинна містити альгінат кальцію. Знайдено, що присутність солі альгінової кислоти поліпшує уловлювання газу матриксом. Альгінатні солі можуть також змінювати швидкість, з і) яким лікарський препарат вивільняється в кислі шлункові рідини з матриксів, які містять камедь.

Звичайно, полімер, який утворює гель, такий як сіль альгінової кислоти, є присутнім у кількості від приблизно 0,195 до приблизно 2095, переважно, від 0,195 до приблизно 1095, і більш переважно, від приблизно М зо 0,595 до приблизно 595 від загальної ваги композиції.

Гідрофільний водорозчинний полімер со

Відповідно до даного винаходу фармацевтична композиція може також містити гідрофільний водорозчинний с полімер, на додаток до солі поліуронової кислоти. Приклади гідрофільного водорозчинного полімеру, який може бути включений до складу композиції даного винаходу, включають гідроксипропілметилцелюлозу, о гідроксипропілцелюлозу, поліакрилову кислоту та їм подібні. В одній кращій реалізації даного винаходу, ї- гідрофільний полімер являє собою поперечно зшитий полімер поліакрилової кислоти, відомий під фірмовою назвою Карбопол (В.Р. (зооагіси, США). Такі гідрофільні полімери використовуються в даному винаході для зміни швидкості вивільнення лікарського препарату з композиції.

Гідрофільний полімер може бути присутнім у кількості від приблизно 0,595 до приблизно 2095, переважно, від « приблизно 0,595 до приблизно 1095, і більш переважно, від приблизно 0,590 до приблизно 5905 від загальної ваги пт) с композиції.

Інші наповнювачі ;» Фармацевтична композиція може також містити інші стандартні фармацевтичні наповнювачі, наприклад, водорозчинні розріджувачі, такі як лактоза, декстроза, манніт, сорбіт та їм подібні; нерозчинні у воді розріджували, такі як крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, целюлоза у вигляді порошку та їм подібні; або -І мастильні матеріали, такі як тальк, стеаринова кислота або її солі, стеарат магнію та їм подібні. Відповідно до даного винаходу, коли фармацевтична композиція містить водорозчинну сіль однієї або більше поліуронових о кислот, то інші фармацевтичні наповнювачі, переважно, повинні бути вільні від, іонів кальцію. ко Спосіб приготування

Відповідно до даного винаходу, фФфармацевтичну композицію приготовляють шляхом змішування лікарського со засобу з газостворюючим агентом, агентом набрякання, уловлюючим газ агентом в'язкості і, гелестворюючим "М полімером, котрий необов'язково включається, плюс інші наповнювачі і мастильні матеріали. Суміш безпосередньо спресовують у таблетки або можуть наповняти нею капсули. Альтернативно, фармацевтичну композицію приготовляють шляхом змішування згаданих вище інгредієнтів тільки з половиною мастильних дв матеріалів. Суміш ущільнюють розкочуванням і потім просівають для одержання гранул. Гранули потім змішують з мастильними матеріалами, які залишилися, і наповняють капсули або пресують у таблетки.

Ф) Зовнішнє покриття ка Відповідно до даного винаходу, коли фармацевтична композиція приготовляється у формі таблеток, то вона може покриватися тонким шаром водорозчинного полімеру, який швидко розчиняється, або фармацевтичного бо наповнювача. Покриття водорозчинним наповнювачем приводить до більш швидкої гідратації й утворення газу, ніж покриття водорозчинним полімером, і є переважним покриттям. У випадках, коли потрібно покриття полімером, переважним матеріалом є полімер з низькою молекулярною вагою і низькою в'язкістю.

Приклади водорозчинних фармацевтичних наповнювачів включають лактозу, сахарозу, декстрозу, манніт, ксиліт та їм подібні. У переважній реалізації даного винаходу, використовуваним для зовнішнього покриття 65 наповнювачем є лактоза.

Таблетки можуть бути покриті зовнішнім покриттям, яке складає від приблизно 195 до приблизно 496,

переважно, від приблизно 195 до приблизно 295 ваги. Зовнішнє покриття також допомагає маскувати який-небудь гіркий смак, зв'язаний з лікарським засобом.

Даний винахід ілюструється, але не обмежується рамками наступних прикладів:

Приклад 1

Цей приклад ілюструє даний винахід, коли активним компонентом є ципрофлоксацину гідрохлорид.

Ципрофлоксацин являє приклад лікарського препарату, котрий поглинається тільки з верхньої частини кишечнику. Фармацевтична композиція представлена в Таблиці 1. ів сч

Ципрофлоксацин, ксантанова смола, альгінат натрію, поперечно зшиті карбоксиметилцелюлоза, бікарбонат о натрію, мікрокристалічна целюлоза, хлорид натрію, лимонна кислота і половина речовин, які змазують, були змішані разом і просіяні через сито (Британське стандартне сито (855) Мо44). Суміш пресували на ролерному компакторі й отриманий компакт просівали через сито (В55 Мо22) для того, щоб одержати гранули. Гранули че зо Змішували з мастильними речовинами, котрі залишилися, і Карбополом і потім спресовували в таблетки.

Таблетки покривали, шляхом обприскування, водяною композицією, яка включає 15,895 (вага/вага) лактози, со 3,1895 (вага/вага) тальку і 1,58795 (вага/вага) двоокису титану для досягнення ваги, яка складає від 195 до 1,595. с

Таблетки перевіряли на розчинення в 0,1М НОСІ, використовуючи ОБР Апарат 1 зі швидкістю обертання ротора 100об/хв. Результати розчинення представлені в Таблиці 2. о і - « 4 З с ни нини и вва 2»

Приклад 2 -1 Цей приклад ілюструє даний винахід, коли активним компонентом є основа ципрофлоксацину.

Фармацевтична композиція представлена в Таблиці 3. (95) ю со 4 8 о о ІЗатальна ільксть 110 |7мовюю лю

Таблетки приготовляли і перевіряли на розчинність, як описано в Прикладі 1 Результати розчинення бо представлені в Таблиці 4. бо 2 37,8 вв ри

Приклад З

Цей приклад ілюструє даний винахід, коли активним компонентом є ципрофлоксацину гідрохлорид.

Фармацевтична композиція представлена в Таблиці 5.

Таблиця 5

Ципрофлоксацину гідрохлорид моногідрат 600,00 61,54

Ксантанова смола (Кейго! ТЕ) 10,00 75 Альгінат натрію (Кейопе ГМСК) 25,00

Поперечно зшита карбоксиметилцелюлоза (Ас-0і-501) 60,00

Бікарбонат натрію 250,00 25,64

Мікрокристалічна целюлоза (Амісе! РН 101) 15,00 97500 1009,

Таблетки приготовляли, як описано в Прикладі 1, за винятком того, що Ас-Фі-ЗоЇ включали в зовнішню оболонку гранул. Таблетки перевіряли на розчинність, як описано в Прикладі 1. Результати розчинення сч ря представлені в Таблиці 6.

Таблиця 6 зве щ в ба.оз : се 82.во со 3о Приклад 4 в

Цей приклад ілюструє даний винахід, коли активним компонентом є ацикловір. Таблетки приготовлювали відповідно до композиції, представленої в Таблиці 7.

Таблиця 7 з 0 омююя 001111 (рагя мілеблежау жеатаівата, я ч з» Ксантанова смола (Кейго! ТЕ) 35,00 п

Альгінат натрію (Кейопе ГМСК) 25,00

Поперечно зшитий полівінілпіролідон (Коїдоп СІ-М) 80,00 10,60 - 45 Бікарбонат натрію 75,00 о 755,00 1009, ко

Го) 20 Таблетки приготовляли і перевіряли на розчинення, як описано в Прикладі 1 Результати розчинення представлені в Таблиці 8. і

Таблиця 8 о ззла з БІБ бо Приклад 5

Цей приклад ілюструє даний винахід у формі капсул, коли активним компонентом є ацикловір.

Фармацевтична композиція представлена в Таблиці 9.

Таблиця 9

Ацикловір 400,00 69,55

Стертминю 111111111111111101006901лв 70 Ацикловір, ксантанова смола, альгінат натрію, поперечно зшиті полівінілпіролідон, бікарбонат натрію і половину мастильних речовин пропускали через сито (855 Мо44) і агрегували, використовуючи 1бмм штампи, і агрегати пропускали через сито (855 Мо22). Гранули змішували з половиною мастильних речовин, які залишилася, і поміщали в капсули. Капсули перевіряли на розчинення, як описано в Прикладі 1. Результати розчинення представлені в Таблиці 10. ни и шш У вав ря Приклад 6 сч

Цей приклад ілюструє даний винахід, коли активним компонентом є дилтіазему гідрохлорид. Фармацевтична (ОО композиція представлена в Таблиці 11. т зо со ся

Фо з щ

Стертминю 11111114 ов

УНН ПО НС

«

Таблетки приготовляли і перевіряли на розчинність, як описано в Прикладі 1 Результати розчинення 7 с 70 представлені в Таблиці 12. їз» з і. о 6 вва щі

Ге Ж

Що. Приклад 7

Цей приклад ілюструє даний винахід, коли активним компонентом є дилтиазему гідрохлорид. Фармацевтична композиція представлена в Таблиці 13. о з во бо

Таблетки приготовляли і перевіряли на розчинність, як описано в Прикладі 1. Результати розчинення представлені в Таблиці 14. й о нисиш нин з вв

Приклад 8

Цей приклад ілюструє даний винахід, коли активним компонентом є ранитидина гідрохлорид. Фармацевтична композиція представлена в Таблиці 15. 2 сч зв о

Таблетки приготовляли і перевіряли на розчинність, як описано в Прикладі 1. Результати розчинення ї- представлені в Таблиці 16. (ее) см не зв т 6 вив в |777771лваї «

Приклад 9 З с Цей приклад ілюструє даний винахід, коли активним компонентом є Каптопріл. Фармацевтична композиція

Із» представлена в Таблиці 17. 4 в с з со 5 й.

ГФ) Таблетки приготовляли і перевіряли на розчинність, як описано в Прикладі 1 Результати розчинення представлені в Таблиці 18. іме) бо в |777771вво б5

Приклад 10

Дослідження втримання (збереження) препарату в шлунку.

Цей приклад демонструє, що контрольована система, яка робить газ, приготовлена відповідно до даного винаходу, зберігається протягом більш тривалих періодів, ніж таблетки з гідрофільним матриксом, плаваючі

Капсули і біоадгезивні таблетки.

Біоадгезивна таблетка наготовлюється як двуслойная таблетка. Композиція лікарського шару представлена в Таблиці 19, а композиція біоадгезивного шару представлена в Таблиці 20. а ів сч з о ї- зо с

Таблетки приготовляли за допомогою стандартних етапів змішування, ролерного ущільнення, просівання, с змішування з мастильними речовинами і пресування в двошарові таблетки. 7Омг сульфату барію включали в біоадгезивний шар для функціонування у якості середовища, контрастного для рентгенівських променів. о з5 Дослідження втримання в шлунку біоадгезивних двошарових таблеток проводилися на здорових ча чоловіках-волонтерах, яким давали дві таблетки з наступним стандартним сніданком Рентгенограми періодично реєстрували. Біоадгезивні таблетки утримувалися в шлунку від 2,5 до 3,5 годин.

Також приготовляли таблетки з гідрофільним матриксом, які включають композицію, представлену в Таблиці 21. « - - ї» 4 - о ю се "М 7Омг сульфату барію також включали у вище описану композицію. Таблетки приготовляли за допомогою стандартних етапів змішування, ролерного ущільнення, просівання, змішування з мастильними речовинами і пресування в таблетки.

Також приготовляли плаваючі капсули, які містять композицію, представлену в Таблиці 22. о ю 5 дв стеритминю 11111118

Б5Омг сульфату барію включали у вищеописану композицію. Дослідження з утримання лікарського препарату в шлунку проводили на здорових чоловіках-волонтерах, яким давали дві таблетки/капсули після стандартного сніданку. Періодично реєстрували рентгенограми. Таблетки з гідрофільним матриксом утримувалися від 2 до 2,5 годин, а плаваючі капсули - від 3,5 до 4,5 годин. Дослідження з утримання лікарського препарату в шлунку проводилися також з контрольованою системою, яка робить газ, і має композицію представлену в Прикладі 1.

Волонтерам давали дві таблетки після стандартного сніданку Дані магнітного резонансу підтвердили, що таблетки, які відповідають даному винаходу, утримуються в шлунку протягом від 5 до 7 годин.

В іншому експерименті випадковим чином підібрану потрійну обробку з потрійним інтервалом, перехресне то дослідження первинної біологічної доступності проводили для складу А (2 таблетки ципрофлоксацину гідрохлориду по 500мг для однократного добового прийому, приготовлені відповідно до Приклада 1), для складу

В (вільна підстава ципрофлоксацина, таблетки по 1000мг для однократного добового прийому, приготовлені відповідно до Приклада 2), і для згаданого складу К (Сірготм (Вауег Согр.) таблетки по 500мг для негайного 75 вивільнення лікарського препарату, які даються двічі в день). Таблетки давали через ЗО0хв послу стандартного сніданку. Середнє значення концентрації препарату в сироватці в залежності від часу представлені на Фіг.1.

Обидва склади для однократних добових прийомів (А та В) дали ступінь абсорбції, порівнянний з негайним вивільненням препарату з таблеток (К). Таким чином, можна зробити висновок про те, що період вивільнення ліків в шлунковий сік був відрегульований таким чином, що він був приблизно таким же або менше, ніж час ор утримання таблеток у ділянці абсорбції. Крім того, склад В дав профіль концентрацій у сироватці в залежності від часу, який був бажаний для однократного добового прийому, у якому пік концентрації в сироватці був порівнянний з піком при негайному вивільненні лікарського препарату, і ефективні концентрації лікарського препарату в сироватці підтримувалися протягом більш тривалих періодів.

Приклад 11 сч

У деяких відносинах, склад В попереднього приклада не дав таких гарних результатів, як двічі в день прийняті таблетки Сірготм по 500мг. Наприклад, область під кривою вище мінімальної інгибуючої концентрації (о) (АС вище МІС) для складу В була меншою, ніж цей же показник для звичайних таблеток Сіргом,

Був розроблений поліпшений склад для однократного добового прийому по 100Омг вільної основи ципрофлоксацину (00 склад), композиція якого представлена в Таблиці 23. У 00 складі кількість полімеру, який М зо утворює гель (альгінату натрію), складає приблизно половину від кількості останнього в складі В (0,4995 проти 1,096). со с

Ф зв сова цитрофложщину 11 юо 1699 щі « 4 З є з

Таблетки приготовляли з компонентів, перерахованих у Таблиці 23, і перевіряли на розчинність, як описувалося раніше. Варто звернути увагу на те, що іп міго розчинення ОО складу (Таблиця 24) відбувалося -І набагато швидше вивільнення лікарського препарату зі складу В. Отже, більш ніж 8095 лікарського препарату в таблетках ОО вивільнялося протягом 4 годин, порівнянню з 8 годинами для складу В. Порівняєте Таблицю 23 з о Таблицею 24. іме) со 4 ря в 177771ввтт

ГФ) Вивчали час втримання в шлунку таблеток ОО за допомогою магнітного резонансу і знайшли, що воно т складає 5,33 години, що добре корелює з 6-ти годинним профілем розчинення цих таблеток.

З метою порівняння фармакокінетичних і фармакодинамічних параметрів цього складу для однократного добового прийому, було проведено збалансоване перехресне дослідження біологічної доступності, з 60 випадковою вибіркою і трьома періодами, на 12 здорових дорослих чоловіках-волонтерах з віком між 18 і 45 роками, за умови, коли одну дозу ципрофлоксацину 100Омг у вигляді ОЮ таблеток приймали через 30 хвилин після стандартного сніданку, який містить багато жирів. Таблетки з негайним вивільненням. Сірготм тестували як в умовах годівлі, так і в умовах голодування.

В умовах годівлі давали дві пероральні дози 500мг таблеток Сірготм з негайним вивільненням. Першу 65 пероральну дозу давали в межах 30 хвилин після сніданку, який містить багато жирів, і другу дозу давали через

12 годин після їжі (обіду), який містить багато жирів.

В умовах голодування давали дві пероральні дози 500мг таблеток Сірготм з негайним вивільненням. Першу пероральну дозу давали після нічного голодування, а другу пероральну дозу давали через 12 годин, але через чотири години після легкої їжі.

Результати дослідження показані на Фіг.2 і 3, де Фіг.2 демонструє концентрацію лікарського препарату ОЮ таблеток у сироватці в залежності від часу (умови годівлі) проти Сірготм (умови годівлі), а Фіг.3 демонструє концентрації лікарського препарату ОО таблеток у сироватці (умови годівлі) проти Сірготм (умови голодування).

Склад ОО дав концентраційно--асовий профіль лікарського препарату в сироватці бажаний для 70 однократного добового застосування, у якому пік концентрації в сироватці (Стах) був порівнянний з піком для негайного вивільнення ліків, які показують подібну швидкість всмоктування ліків. Загальна біологічна приступність лікарського препарату АОС (0.23 (область під кривою) була порівнянна також з такою для таблеток з негайним вивільненням, показуючи, що всі ліки вивільняються з даного складу протягом часу його перебування в шлунку. Див. Таблицю 25.

Таблиця 26 дає АОС вище МІС для трьох рівнів О,1мкг/мл, 0,25мкг/мл і О0,5мкг/мл для ципрофлоксацину складу ОЮ 100Омг проти Сірготм 500мг відомого складу. Ці значення для ципрофлоксацину ОО були кращими, ніж значення для Сірго тм таблеток з негайним вивільненням, прийнятих двічі на день в умовах годування, сем показуючи більш кращу терапевтичну ефективність ОО) складу, як для негайної, так і для форм із о контрольованою подачею доз, прийнятих після їжі. Терапевтична ефективність ОЮ таблеток в умовах годівлі була порівнянна з терапевтичною ефективністю Сірготм таблеток з негайним вивільненням, прийнятих в умовах голодування. ча зо со см с зв в

Таким чином, мінорна зміна в процентному вмісті гідрофільного полімеру (альгінату натрію) від 0,7190 (вага/вага) композиції до 0,349о (вага/вага) композиції привела до драматичного і несподіваного удосконалення « фармакодинамічних і фармакокінетичних параметрів, котрі є важливими критеріями терапевтичної ефективності.

Даний винахід був описаний з посиланням на конкретні приклади винятково для цілей ілюстрації. Численні З с альтернативні реалізації будуть очевидні для фахівців у даній галузі і розглядаються в межах даного винаходу. : | ЕЕ й таблетки по 500 мг сне А 3.5 Ципрофлоксацин 00 теблетки пої ме -І 3. й Й и СІРКО 500то ТАВ5 ВО. (95) з - --Х ке ' со 50 Концентрації (мкг/мл) 2 ; І х "і 15- ї

І с - ау г о 0.5 - т -

КО Й - Е іме) 0 а вн ще яви а и а пат аву ло ки зн ло ливе лін ло ля хи ли лих пиві 41234557 85911314 1515 9 :920 212223 4 5 о Час (години) бо Фіг. 1 , б5

3.0 я 2.Е Як фо, значення | і і ч концентрації 1.5 і - я 0-15 ГЕ (мкгимл) к и : є - ! я а.5 з | ї І ; па -о00озфруянннннннятртттн рик ----Т 15 ї Кк: Ів ІК "і 5

Час (години) - -е-К --ї

Фіг. 2 , 3.0- А 25: см і (8) 2 значення ; концентрації 7-5 ЕЕ Я м мкг/мл Ь а ; » г) в ся й ' шо роди рою о 0 0 00 нет рн нт ї о Й Н 0 15 ик 25 і -

Час (години) - чар --(

Фіг. З , « ші с ч»

Claims (4)

Формула винаходу п

1. Одноразовий щоденний склад для регульованого виділення ципрофлоксацину, який містить ефективну -І 75 кількість ципрофлоксацину, від 0,2 до 0,595 (ваг./ваг.) альгінату натрію, від 1,0 до 2,095 (ваг./ваг.) ксантанової смоли, від 10,0 до 2590 (ваг./ваг.) бікарбонату натрію і від 5,0 до 20965 (ваг./ваг.) поперечно о зшитого полівінілпіролідону, причому вагове співвідношення альгінату натрію і ксантанової смоли знаходиться в діапазоні від 1:1 до 1:10.

о 2. Склад згідно з п. 1, який відрізняється тим, що містить 69,995 основи ципрофлоксацину, 0,3495 альгінату (о) 250 натрію, 1,0395 ксантанової смоли, 13,795 бікарбонату натрію, 12,195 поперечно зшитого полівінілпіролідону і, ще якщо необхідно, інші фармацевтичні наповнювачі.

З. Склад згідно з п. 1, у формі таблетки або капсули.

4. Склад згідно з п. 1, який покритий фармацевтично прийнятним полімером, який утворює плівку, або ря фармацевтичним наповнювачем. ГФ) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних юю мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5