CZ20021008A3 - Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20021008A3
CZ20021008A3 CZ20021008A CZ20021008A CZ20021008A3 CZ 20021008 A3 CZ20021008 A3 CZ 20021008A3 CZ 20021008 A CZ20021008 A CZ 20021008A CZ 20021008 A CZ20021008 A CZ 20021008A CZ 20021008 A3 CZ20021008 A3 CZ 20021008A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
moiety
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20021008A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Austen Mortlock
Nicholas John Keen
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20021008A3 publication Critical patent/CZ20021008A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých derivátů chinazolinu pro použití při léčení určitých onemocnění, zejména proliferativních onemocnění, jako je rakovina, a při přípravě léčiv pro použití při léčení proliferativních onemocnění, dále se vynález týká nových chinazolinových sloučenin a způsobů jejich přípravy a také farmaceutických kompozic, které je obsahují jako aktivní složku.
Dosavadní stav techniky
Rakovina (a další hyperproliferativní onemocnění) se vyznačuje nekontrolovanou buněčnou proliferaci. Tento nedostatek normální regulace buněčné proliferace se často vyskytuje jako důsledek genetického poškození buněčných drah, které kontrolují průběh buněčného cyklu.
U eukaryotů je buněčný cyklus do značné míry kontrolován pomocí postupné kaskády fosforylace proteinu. Nyní byly objeveny některé skupiny proteinových kináz, které hrají rozhodující úlohu v této kaskádě. Aktivita mnoha těchto kináz je zvýšená u člověka u nádorů v porovnání s normální tkání. K tomu může docházet buď prostřednictvím zvýšené hladiny exprimace proteinu (jako například důsledku amplifikace genu) nebo pomocí změn exprimace koaktivátorů nebo inhibičních proteinů.
Jako první byly z těchto regulátorů buněčného cyklu identifikovány a nejpodrobněji studovány kinázy závislé na cyklinu (nebo CDK). Aktivita specifických CDK ve specifickém čase je nezbytná pro iniciaci a koordinovaný průběh buněčného cyklu, kdy se například ukázalo, že protein CDK4 kontroluje vstup do • · · · · · • · · · · ······· · · buněčného cyklu (G0-G1-S přenos) prostřednictvím fosforylace retinoblastomového genového produktu pRb. Tak se stimuluje uvolnění transkripčního faktoru E2F z pRb, který potom působí za zvýšení transkripce genů potřebných pro vstup do S fáze. Katalytická aktivita CDK4 se stimuluje vazbou k partnerskému proteinu, Cyklinu D. K jedné z prvních demonstrací přímé vazby mezi rakovinou a buněčným cyklem došlo při zjištění, že se amplifikuje gen Cyklin Dl a zvyšuje se hladina proteinu cyklinu D (a zvyšuje se tedy aktivita CDK4) u mnoha humánních nádorů (shrnuto v Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines,
1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Další studie (Loda a kol., 1997, Nátuře Medicine 3(2): 231-234; Gemma a kol.,
1996, International Journal of Cancer 68 (S): 605-11; Elledge a kol. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) ukázaly, že negativní regulátory funkce CDK jsou často potlačovány nebo vypuštěny u humánních nádorů, což znovu vede k nežádoucí aktivaci těchto kináz.
V nedávné době byly identifikovány proteinové kinázy, které jsou strukturně odlišné od skupiny CDK, hrající klíčovou úlohu při regulaci buněčného cyklu a které se často objevují jako složky důležité při onkogenezi. Zahrnují nově identifikovaná humánní homologa proteinů Drosofila aurora a S. cerevisiáe lpi 1. Drosofila aurora a S.cerevisiáe lpi 1, které jsou vysoce homologní na úrovni aminokyselinové sekvence, kódují proteinovou kinázu serin/threonin. Jak o aurora, tak o lpi 1 je známo, že jsou zahrnuty do kontroly přenosu z G2 fáze buněčného cyklu prostřednictvím mitózy, centrosomové funkce, vzniku mitotického vřeténka a vhodné separace/segregace chromozomu do dceřinných buněk. Dva humánní homology těchto genů, nazývané jako auroral a aurora2, kódují proteinové kinázy regulované buněčným cyklem. Vykazují maximum exprese a aktivity kinázy na G2/M hranici (aurora2) a při mitóze samotné (auroral). Některé výzkumy naznačují účast humánních aurora proteinů, a zejména • 4 · · ··· 4 · · ·*«· 4 4 4 4 4 4 · · 4 · · • 4 ··· 4444444 · 4 β 44 444 «4 4 44 4444 aurora2, při rakovině. Gen aurora2 podle mapy spadá na chromozom 20ql3, což je oblast, která je často amplifikována v humánních nádorech, včetně rakoviny prsu a rakoviny tlustého střeva. Aurora2 může být hlavním cílovým genem tohoto amplikonu, protože aurora2 DNA se amplifikuje a aurora2 mRNA se nadměrně exprimuje u více, než 50 % primárních humánních kolorektálních nádorů. Ukázalo se, že v těchto nádorech hladina proteinu aurora2 je značně zvýšená v porovnání s okolní normální tkání. Kromě toho, transfekce fibroblastů hlodavců humánním aurora2 vede k transformaci propůjčující schopnost růstu na měkkém agaru a tvořit nádory u nahých myší (Bischoff a kol., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). Další práce (Zhou a kol., 1998, Nátuře Genetics. 20(2): 189-93) ukázala, že umělá nadměrná exprimace aurora2 vede ke zvýšení počtu centrosomů a zvýšení aneuploidie.
Důležité je, že bylo prokázáno, že zrušení exprese a funkce aurora2 pomocí antisense oligonukleotidové léčby humánních nádorových buněčných linií (WO 97/22702 and WO 99/37788) vede k zastavení buněčného cyklu v G2 fázi buněčného cyklu a má antiproliferativní účinek na tyto nádorové buněčné linie. To znamená, že inhibice funkce aurora2 bude mít antiproliferativní účinek, který může být vhodný při léčení humánních nádorů a dalších hyperproliferativních onemocnění.
Dosud bylo navrženo mnoho chinazolinových derivátů pro použití při inhibici různých kináz. Například mezinárodní patentové přihlášky WO 96/09294, WO 96/15118 a WO 99/06378 popisují použití určitých chinazolinových sloučenin jako receptorů inhibitorů tyrosinkinázy, které mohou být vhodné při léčení proliferativních onemocnění.
Nyní byla překvapivě objevena skupina sloučenin, které inhibují účinek kinázy auroraž a které jsou tedy vhodné pro použití při léčení proliferativních onemocnění, jako je rakovina, zej• · · · · · • · · ···«··· ····· · · · · · * · • · · ♦ · ······· * φ ·· ··· ·· · ·· ···· ména takových onemocnění, jako je rakovina tlustého střeva nebo prsu, kde je aktivní kináza aurora2.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použiti sloučeniny obecného vzorce I
(I) nebo její soli, esteru, amidu nebo předléčiva;
kde X je atom kyslíku, nebo atom síry, skupina S (0) nebo skupina S(0)2, nebo skupina NR6, kde R6 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R5 je popřípadě substituovaný šestičlenný aromatický kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku a
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -N(OH)R7 (kde R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina R9Xx- (kde X1- je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR10C(O)-, skupina -C(O)NR11-, skupina -SO2NR12-, skupina -NR13SO2- nebo skupina -NR14- (kde R10, R11, R12, R13 a R14 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku • · « · · · ·· · ·· ·· ····«··«·· ····♦ · · · · · » · • 4 · · · ······· · · ·· ·»· ·· · ·· ···· nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R9 je atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina; pod podmínkou, že nejméně jedna ze skupin R2 nebo R3 je jiná, než atom vodíku.
V tomto popise znamená termín alkylová skupina, pokud se použije samostatně nebo jako přípona, strukturu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pokud není uvedeno jinak, tyto skupiny obsahují až 10, s výhodou až 6 a výhodněji až 4 atomy uhlíku. Podobně termíny alkenylová skupina a alkynylová skupina znamenají nenasycené přímé nebo rozvětvené struktury obsahující například 2 až 10, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku. Cyklické skupiny, jako je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina mají podobnou povahu, ale obsahují nejméně 3 atomy uhlíku. Termíny, jako je alkoxyskupina, obsahují alkylové skupiny, které jsou odborníkům odborníkům v této oblasti známé.
Termín atom halogenu zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Odkazy na arylové skupiny se týkají aromatických karbocyklických skupin, jako je fenylová skupina a naftylová skupina. Termín heterocyklylová skupina zahrnuje aromatické a nearomatické kruhy, obsahující například 4 až 20, vhodně 5 až 8 atomů v kruhu, kdy nejméně jeden z nich je heteroatom, jako je atom kyslíku, síry nebo dusíku. Mezi příklady takových skupin patří furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, thiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, triazinylová skupina, chinoΦ· ··«» ·♦ · « ·
linylová skupina, isochinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothienylová skupina nebo benzofurylová skupina. Mezi příklady nearomatických heterocyklylových skupin patří morfolinoskupina, piperidinoskupina, azetidinová skupina, tetrahydrofurylová skupina, tetrahydropyridylová skupina. V případě, že se jedná o bicyklické kruhy, mohou obsahovat aromatickou a nearomatickou část.
Heteroarylová skupina zahrnuje skupiny popsané výše, které mají aromatický charakter. Termín arylalkylová skupina znamená arylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, jako je benzylová skupina.
Mezi další výrazy používané v popise patří uhlovodíková skupina, což je jakákoli struktura obsahující atomy uhlíku a vodíku. Skupina může být nasycená nebo nenasycená. Může to být například alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina nebo jejich kombinace.
Příklady takových kombinací jsou alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou nebo cykloalkynylovou skupinou, nebo arylová skupina, heterocyklylová skupina, alkoxyskupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, může se však jedna také o další skupiny.
Mezi uhlovodíkové skupiny patří zejména alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina.
• · · · · « ·· 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ···· · · · « · 9 9
9 9 9 9 9999 · · · ·
Termín funkční skupina znamená reaktivní substituenty, jako je nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, oxoskupina, skupina =CR78R79, skupina C(O)XR77, skupina OR77, skupina S(O)yR77, skupina NR78R79, skupina C(O)NR78R79, skupina OC (0) NR78R79, skupina =NOR77, skupina -NR77C (0) XR78, skupina -NR77CONR78R79, skupina -N=CR78R79, skupina S(O)yNR78R79 nebo skupina -NR77S (0) yR78, kde R , R a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina, nebo R78 a R79 společně tvoří popřípadě substituovaný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatomy, jako je atom kyslíku, dusíku, síry, skupinu S(0) nebo skupinu S(0)2, kde x je celé číslo 1 nebo 2, y je 0 nebo celé číslo 1 až 3.
Vhodnými případnými substituenty uhlovodíkové skupiny, heterocyklylové skupiny nebo alkoxyskupiny R77, R78 a R79 a také kruhů tvořených skupinami R78 a R79 jsou atom halogenu, perhalogenalkylová skupina, jako je trifluormethylová skupina, merkaptoskupina, thioalkylová skupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina (kde arylová skupina může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou), kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina nebo skupina S(O)yR90, kde y je stejné, jako bylo definováno výše a R90 je uhlovodíková skupina, jako je alkylová skupina.
Mezi případné substituenty uhlovodíkové skupiny, heterocyklylové skupiny nebo alkoxyskupiny R77, R78 a R79 patří zejména atom halogenu, perhalogenalkylová skupina, jako je trifluormethylová skupina, merkaptoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, hete-
·· ·· • · * · « » • · · 9 9 ·
99999*9 9 9 roaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina (kde arylová skupina může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinóu nebo hydroxylovou skupinou), kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina nebo skupina S(O)yR90, kde y je definováno výše a R90 je uhlovodíková skupina, jako je alkylová skupina.
Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat chirální centrum a předkládaný vynález zahrnuje použití všech jejich enantiomerních forem a také jejich směsí, včetně racemických směsí.
R9 je zejména atom vodíku nebo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z funkčních skupin definovaných výše, nebo alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, kdy každá z těchto skupin může být substituovaná funkční skupinou definovanou výše, a kde jakákoli arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina může být také popřípadě substituovaná uhlovodíkovou skupinou, jako je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina.
Například je R9 vybraná z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
2) skupina -RaX2 * * *C(O)R15 (kde X2 je skupina -0- nebo skupina NR16- (kde R16 je atom vodíku, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R15 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR17R18 nebo skupina -OR19 • · · · · ·
(kde R17, R18 a R19, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou);
3) skupina -RbX3R20 (kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR21C(O)S~, skupina -C(O)NR22-, skupina -SO2NR23-, skupina NR24SO2- nebo skupina -NR25- (kde R21, R22, R23, R24 a R25 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a s je 1 nebo 2) a R20 je atom vodíku, uhlovodíková skupina (jak je definovaná výše) nebo nasycená heterocyklická skupina, kde uhlovodíková nebo heterocyklická skupina mohou být popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a heterocyklické skupiny mohou být dále substituovány uhlovodíkovou skupinou;
4) skupina -RCX4RC X5R26 (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR27C(O)S-, skupina -C(O)XNR28-, skupina -SO2NR29-, skupina -NR30SO2- nebo skupina -NR31- (kde R27, R28, R29, R30 a R31 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a s je 1 nebo 2) a R26 je atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou;
5) skupina R32, kde R32 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo nasycená heterocyklická kruhová skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku), kdy cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina mohou být substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, kde uhlovodíková skupina nebo heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami; 6
6) skupina -RdR32 (kde R32 je definovaná výše) ;
• 4 · 4 · · ·· · ·· 44 • ♦·· · 9 t · ··· ···* · · 4 • · · ······· · · • · · · · · · • 44 «4 · ··«···
7) skupina -ReR32 (kde R32 je definovaná výše);
8) skupina -RfR32 (kde R32 je definovaná výše);
9) skupina R33 (kde R33 je pyridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může být substituovaná jednou nebo vice funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami, které jsou popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
10) skupina -RgR33 výše);
(kde R33 je stejná, jako bylo definováno
11) skupina -RhR33 výše);
(kde R33 je stejná, jako bylo definováno
12) skupina -FÚR33 výše);
(kde R33 je stejná, jako bylo definováno
13) skupina -RjX6R33 (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina — SO—, skupina -S02-, skupina -OC(O)-, skupina -NR38C(O)-, skupina -C(O)NR39-, skupina -SO2NR40-, skupina -NR41SO2- nebo skupina -NR42- (kde R38, R39, R40, R41 a R42 jsou každá nezávisle atom vodíku, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R33 je stejná, jako bylo definováno výše);
14) skupina -RkX7R33 (kde X7 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR43C(O)~, skupina -C(O)NR44-, skupina -SO2NR45-, skupina NR46SO2- nebo skupina -NR47 (kde R43, R44, R45, R46 a R47 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě • 9 9 99 99 • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 ·» · «*····· 9 9
9 999 999
999 99 9 9* 9999 substituovaná funkční skupinou) a R33 je stejná, jako bylo definováno výše);
15) skupina -RmX8R33 (kde X8 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR48C(O)-, skupina -C(O)NR49-, -SO2NR50-, skupina -NR51SO2nebo skupina -NR52- (kde R48, R49, R50, R51 a R52 jsou každá nezávisle na sobe atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R33 je definovaná výše);
16) skupina -RnX9Rn R33 (kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR53C(O)-, skupina -C(O)NR54-, skupina -SO2NR55-, skupina NR56SO2- nebo skupina -NR57- (kde R53, R54, R55, R56 a R57 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R33 je definovaná výše);
17) skupina -RPX9-RP R32 (kde X9 a R32 jsou definovány výše);
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
19) alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
20) skupina -RtX9Rt R32 (kde X9 a R32 jsou definovány výše);
21) skupina -RUX9RU R32 (kde X9 a R32 jsou definovány výše.) ; a
22) skupina -RVR58 (Rv )q(X9)rR59 (kde X9 je definovaná výše, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, a R58 je alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná z dvouvazné cykloalkylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, kdy alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být substi·· «444 ·· ·
44 •44 ··· 44«·
4 4 4 · 4 4 * 4 * · 4 • 4 4 · 4 4 ···· · « « « ·· 4 4 4 4 444
....... .......
tuovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kdy cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami, nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami; a R59 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cyklická skupina vybraná z cykloalkylové skupiny nebo heterocyklická skupiny, kdy alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kde cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklickými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
a kde Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rfc', Ru', Rv a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylenové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami;
Re Rh, Rk a Rfc jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a
Rf, R1 * *, Rm a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami.
R9 je například vybraná z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kte13
4 «444
4 4
4 4 4 4
4
4
44 rou tvoří hydroxylová skupina, oxiranylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu a aminoskupina (včetně alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a trifluormethylové skupiny);
2) skupina -RaX2C(O)R15 (kde X2 je skupina -0- nebo skupina NR16- (kde R16 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R15 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR17R18 nebo skupina -0R19 (kde R17, R18 a R19, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
3) skupina -RbX3R20 (kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(O)-, skupina -NR21C(O)s-, skupina -C(O)NR22-, skupina -SO2NR23-, skupina NR24SO2- nebo skupina -NR25- (kde R21, R22, R23, R24 a R25 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a s je 1 nebo 2) a R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může nést 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, cyklopropylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhφ φ φ · · · ·· φ φφ φφ • φφφφφ φφφφ φφφφφ φφφφ φφ φ • φ φφφ φφφφφ φφ φ φ • Φ φ φφφ φφφ
......* · ** ··*· líku, alkanoyldialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina - (-O-) f (Rb') gD (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy, vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
4) skupina -RCX4RC X5R26 (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR27C(O)S-, skupina C(O)XNR28-, skupina -SO2NR29-, skupina -NR30SO2- nebo skupina ·· 4 «4 44
4 4 4 4 4 «
4444 4 444 4 4 4
4 444 4444444 4 4 • 4 4 4 4 4 444 ·* ·** ·· · ·* ····
NR31- (kde R27, R28, R29, R30 a R31 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku as e 1 nebo 2) a R26 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
5) skupina R32 (kde R32 je čtyřčlenná až šestičlenná cykloalkylová skupina nebo nasycený heterocyklický kruh (vázaný prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku) obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kdy cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina *···<·····««· ··» ·»· *··· ♦ · · · · » · · * ·« · • · · · · ····· » « · · ·· · · · · ·«· ·· ··· ·· · ·· ···· obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -C (0) NR38R39, skupina -NR40C (0) R41 (kde R38, R39,
R40 a R41, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklické skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
6) skupina -RdR32 (kde R32 je definovaná výše) ;
7) skupina -ReR32 (kde R32 je definovaná výše) ;
8) skupina -RfR32 (kde R32 je definovaná výše);
9) skupina R33 (kde R33 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklické skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) obsahující 1 až heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklické skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina »♦·« • φ * φ • · • · ·· φφφ
φ obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové čisti 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -C (0) NR38R39, skupina NR40C(O)R41 (kde R38, R39, R40 a R41, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
10) skupina -RgR33 (kde R33 je definovaná výše);
11) skupina -RhR33 (kde R33 je definovaná výše) ;
4» 4··· • 4 4 4·· • 4 4 44 44 • 4 4 * 4 4 4
4 4 4 4 4 4 • · 4 4 · 4 4444 444 4
4 4 4 4 4 444
4» 44* 44 4 ·4 4444
12) skupina -R1!!33 (kde R33 je definovaná výše) ;
13) skupina -RjX6R33 (kde X6 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR38C(O)-, skupina -C(O)NR39-, skupina -SO2NR40-, skupina NR41SO2- nebo skupina -NR42- (kde R38, R39, R40, R41 a R42 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R33 je definovaná výše) ;
14) skupina -RkX7R33 (kde X7 je skupina -0-; skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR43C(O)~, skupina -C(O)NR44-, skupina -SO2NR45-, skupina -NR46SO2- nebo skupina -NR47- (kde R43, R44, R45, R46 a R47 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R33 je definovaná výše);
15) skupina -RmX8R33 (kde X8 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR48C(O)-, skupina -C(O)NR49-, skupina -SO2NR50-, skupina -NR51SO2- nebo NR52- (kde R48, R49, R50, R51 a R52 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R33 je definovaná výše);
16) skupina -RnX9Rn R33 (kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR53C(O)~, skupina -C(O)NR54-, skupina -SO2NR55-, skupina -NR56SO2~ nebo skupina -NR57- (kde R53, R54, R55, R56 a R57 jsou každá nezávisle
99 9
na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R33 je definovaná výše);
17) skupina -RPX9-RP R32 (kde X9 a R32 jsou definovány výše);
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
19) alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
20) skupina -RtX9Rt R32 (kde X9 a R32 jsou definovány výše);
21) skupina -RUX9RU R32 (kde X9 a R32 jsou definovány výše) ; a
22) skupina -RVR58 (Rv') q(X9) rR59 (kde X9 je definovaná výše, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, a R58 je alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylenová skupina, cyklohexylenová skupina nebo pěti9 9 9 999 999 • 9999 9 999 · · • 9 999 9999999 · ’·· · *· · členná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -(-0-)f(alkyl)gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná z cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo pětičlenné nebo šestičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); a ·· ·
R59 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklické skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di (alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyk22
lická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
a kde Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rv, Ru', Rv a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu a aminoskupina,
Re Rh, Rk a Rfc jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny a Rfc může být dále vazba;
Rf, R1, Rro a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny.
R1, R2, R3, R4 nezávisle na sobě například vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR7R8 (kde R7 a R8, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) nebo další skupiny vzorce -X1R9 (kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina —S02—, skupina -NR10CO-, skupina -CONR11-, skupina -SO2NR12-, skupina -NR13SO2- nebo skupina -NR14- (kde R10, R11, R12, R13 a R14 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové • · · · · * · » « « · · · • · · · · φ · • φ φ · φ · • · φ · · φ φ · φ » · · částí 2 až 3 atomy uhlíku), a R9 je vybrána z jedné z následujících skupin:
1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny, atomu fluoru nebo aminoskupiny,
2') skupina alkylX2COR15 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X2 je skupina -O- nebo skupina -NR16- (kde R16 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R5 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR17R18 nebo skupina -OR19 (kde R17, R18 a R19, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části až 3 atomy uhlíku);
3') skupina alkylX3R20 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina —S02—, skupina -0C0-, skupina -NR21CO-, skupina -CONR22-, skupina -SO2NR23-, skupina -NR24SO2- nebo skupina -NR25- (kde R21, R , R , R a R jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující *» ♦ ♦· ♦♦ • · · · · · β ···· · · · · · · · • · · t · «······ * ·
·..·.··* *··* · *·· ···· až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
4') skupina alkylX4alkylX5R26 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-; skupina S02—, skupina -NR27C0-, skupina -CONR28-, skupina -SO2NR29-, skupina -NR30SO2- nebo skupina NR31 (kde R27, R28, R29, R30 a R31 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R26 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
5') skupina R32 (kde R32 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku);
6' ) skupina alkylR32 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R32 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5') );
• · · · · · · • · • · · · • · · · · · · • ······· · ·
25 «·«·· · · · • · ··· ·
7' ) skupina alkenylR32 obsahuj ící v alkenylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R32 je stejná, jako bylo definováno výše
v bodu (5' ) ) ;
8' ) skupina alkynylR32 obsahuj ící v alkynylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R32 je stejná, jako bylo definováno výše
v bodu (5' ) ) ;
9') skupina R33 (kde R33 je pýridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pýridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů na vhodném atomu uhlíku vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR34R35 a skupina -NR36COR37 (kde R34, R35, R36, a R37, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkoxylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
10') skupina alkyiR33 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R33 je definovaná výše v bodu (9'));
11') skupina alkenylR33 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R33 je definovaná výše v bodu (9'));
12') skupina alkynylR33 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R33 je definovaná výše v bodu (9'));
• 4 • 4
444
13') skupina alkylX6R33 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR38CO~, skupina -CONR39-, skupina SO2NR40-, skupina -NR41SO2- nebo skupina -NR42- (kde R38, R39, R40, R41 a R42 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R33 je definovaná výše) ;
14') skupina alkenylX7R33 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR43CO~, skupina -CONR44-, skupina SO2NR45-, skupina -NR46SO2- nebo skupina -NR47- (kde R43, R44, R45, R46 a R47 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R33 je definovaná výše);
15') skupina alkynylX8R33 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR48CO-, skupina -CONR49-, skupina SO2NR50-, skupina -NR51SO2- nebo skupina -NR52- (kde R48, R49, R50, R51 a R52 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R33 je definovaná výše);
16') skupina alkylX9alkylR33 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR53CO-, skupina -CONR54-, skupina -SO2NR55-, skupina -NR56SO2- nebo skupina -NR57- (kde R53, R54, R55, R56 a R57 je každá nezávisle atom vodíku, alkylová ·
9 ··· · ·· «·· · ♦ · · • 999 9 9 9 9 99 * • * · 9 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ··· ·· · ......
skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R33 je definovaná výše); a
17') skupina alkylX9alkylR32 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 a R32 jsou definovány v bodu (5')); pod podmínkou, že nejméně jedna ze skupin R2 nebo R3 je jiná, než atom vodíku.
S výhodou je R1 atom vodíku. Výhodně je R4 atom vodíku nebo malý substituent, jako je atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina.
Ve výhodném provedení nejméně jedna ze skupin R2 nebo R3, s výhodou R3, obsahuje řetězec o nejméně 3 a s výhodou nejméně popřípadě substituovaných atomech uhlíku nebo heteroatomech, jako je atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry. Nejvýhodněji je řetězec substituovaný polární skupinou, která napomáhá rozpustnosti .
Vhodně je R3 skupina Χ^Ή9.
výhodou je v tomto případě X1 atom kyslíku a R9 zahrnuje methylenovou skupinu přímo sousedící s X1. S výhodou, pokud je přítomna můstkující alkylenová skupina, alkenylenová skupina alkynylenová skupina Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp,
Rv, Ru , Rv, Rv , Re, Rh, Rk, Rb, Rf, R1, Rm a Ru, nejméně jedna tato skupina obsahuje substituent a zejména hydroxylový substituent .
R9 je s výhodou vybrána ze skupin (1), (3), (6) nebo (10) výše a s výhodou je vybrána ze skupin (1) nebo (10) výše. R9 je zejména skupina vybraná ze skupiny (1) výše, zvláště alkylová skupina, jako je methylová skupina nebo atomem halogenu substituovaná alkylová skupina nebo skupina vybraná ze skupiny » e « · * ··· ·· · ·· ·· • · · · · * * « · ♦ » · ♦ ♦ • · ······· · * • · · · · · ♦ * « ·» ···· (10) výše. Ve vhodném provedení je nejméně jedna ze skupin R2 nebo R3 skupina OalkylR33 obsahující v akylové části 1 až 5 atomů uhlíku a R33 je heterocyklický kruh, jako je morfolinový kruh vázaný přes atom dusíku, jako je 3-morfolinopropoxyskupina.
Dalšími výhodnými skupinami R3 jsou skupiny vzorce (3) výše, zejména ty, kde X3 je skupina -NR25-.
R2 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR7R8 (kde R7 a R8, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina -X1R9. Výhodné příklady skupiny -X^-R9 jako R2 jsou uvedeny výše v souvislosti se skupinou R3.
Dalšími příklady R2 a R3 jsou methoxyskupina nebo 3,3,3-trifluorethoxyskupina.
X je s výhodou skupina NH nebo atom kyslíku a nej výhodněji skupina NH.
R5 je vhodně popřípadě substituovaná pyridinová skupina nebo popřípadě substituovaná pyrimidinová skupina a s výhodou je to popřípadě substituovaná pyrimidinová skupina.
Nejvýhodněji je R5 substituovaná pyridinová skupina nebo substituovaná pyrimidinová skupina. S výhodou je nejméně jeden substituent umístěn v poloze para na kruhu R5. Vhodnými skupinami R5 jsou tedy sloučeniny vzorce »81
4· 444·
4 4 4··
kde R80 je substituující skupina a zejména je R80 velký substituent obsahující řetězec nejméně 4 atomů, zejména skupina vzorce II, f nebo vzorce VI, která je definovaná níže o i a R je atom vodíku nebo substituent a zejména malý substituent, jako je atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, nebo ethoxyskupina, kyanoskupina nebo trifluormethylové skupina, nebo fenylová skupina.
R5 je zejména skupina vzorce i, ii nebo iii definovaná výše a nej výhodněji skupina vzorce iii. Alternativně je R5 skupina vzorce i nebo ii definovaná výše a může to výt výhodně skupina
i.
Vhodnými substituenty pyridinových a pyrimidinových skupin R5 jsou funkční skupiny, které jsou definované výše; uhlovodíková skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami definovanými výše; heterocyklylová skupina popřípadě substtiuovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami, kde uhlovodíková skupina může být substituovaná funknční skupinou nebo heterocyklickou skupinou definovanou výše; alkoxyskupina popřípadě substituovaná funkční skupinou nebo heterocyklickou skupinou, která je popřípadě substituovaná funkční skupinou.
R5 je zejména substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná alko30 • 4 4444 44 * ·· *· • « 4 4 4 · 4 4 · 4 • 4 444 4 4 4 4 4 4 ·
4 4 · 4 4444444 4 ·
4 44 4 4 4 4
444 44 4 44 4444 xyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklické skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklické skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku) nebo nenasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku), a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklické skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a nasycená heterocyklické skupina vybraná ze skupiny, kterou • 9
9 9 999 ··
9 9 9 9
999 9999 9 9 · ··* ««φ···· « 9
999 99 9 99 9999 tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Dalšímu substituujícími skupinami skupiny R5 jsou karboxamidoskupina, karboxylová skupina a benzoylová skupina.
R5 je vhodně substituovaná nejméně jednou skupinou, která obsahuje nejméně 4 atomy, kterými mohou být atomy uhlíku nebo heteroatomy tvořící řetězec. Konkrétním příkladem takového substituentu je popřípadě substituovaná alkoxyskupina. Vhodnými substituenty alkoxyskupiny jsou substituenty uvedené výše v souvislosti se skupinami R77, R78 a R79.
Dalším vhodným substituentem skupiny R5 je skupina vzorce II (CHX
Ί
R99
Χ12χ ^/R70 (CH2)q, (II) kde q' je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
s ' j e 0 nebo 1;
X12 je skupina C(0) nebo skupina S(02), a s výhodou skupina C(0) ;
·· «· • ··· • · • · ·· • · · • · ·
9 9
9999 n q
R je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N- (alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo R70 je skupina vzorce III:
—K—J (III) kde J je arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina a K je vazba, oxyskupina, iminoskupina, N(alkyl)iminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxyalkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, iminoalkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)iminoalkylenová skupina obsahující v alkylové části i v alkylenové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -NHC(O)-, skupina -SO2NH-, skupina -NHSO2- nebo skupina -NHC(0)-alkylen- obsahující v alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kterákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v R70 může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová ·· ···· ·· · ·· ·· • Φ Φ «ΦΦ · Φ ·
Φ φφφφ · ΦφΦ φ · • · Φ * Φ ΦΦ··ΦΦ· · · ~ η ΦφΦ·*···· jj ·· ΦΦΦ ·· · ♦· ♦*· skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -0-(alkyl)-0- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina alkylS(0)n- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde n je 0 až 2), N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a vhodně také oxoskupina, nebo kterákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina ve skupině R70 může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vzorce IV:
-B1-(CH2) p-A1 (IV) kde A1 je atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, Nalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl ) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo N,N-(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, p je 1
4 • 4 4 · 4 4 • · 4 · · • · ··· 4 · · 4 « · · • · 4 · 4 «4 44 4 4·
44
4 4 4 až 6, a B1 je vazba, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo -NHC(O)-, pod podmínkou, že p je 2 nebo více, pokud B1 není vazba nebo skupina NHC(0)-;
nebo arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina ve skupině R70 může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vzorce V:
-E1-D1 (V) kde D1 je arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina a E1 je vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxyalkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, iminoalkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-iminoalkylenová skupina obsahující v alkylové i v alkylenové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkylenoxyalkylenová skupina obsahující v každé alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylen-iminoalkylenová skupina obsahující v každé alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylen-N-(alkyl)-iminoalkylenová skupina obsahující v každé alkylenové části i v alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -NHC(O)-, skupina -NHSO2-, skupina -SO2NH- nebo skupina -NHC(0)-alkylen- obsahující v alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kterákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R4 může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6
« 4 4 4 4
4 * • 4 44« atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kterákoli cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo heterocyklylová skupina ve skupině R70 může být popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma oxo nebo thioxosubstituenty, a kterákoli ze skupin R70 definovaných výše, která obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku může popřípadě nést na každé z jmenovaných skupin CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina;
a R99 je atom vodíku nebo skupina C(O)R70, kde R70 je definovaná výše a s výhodou je to atom vodíku.
V dalším alternativním provedení může být R70 cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, jako je cyklohexenylová skupina, alkenylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou, jako je styrylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná cykloalkenylovou skupinou, jako je cyklohexenylethylová skupina.
Výhodně, pokud qz je 0, R70 je jiná, než hydroxylová skupina.
S výhodou je s' 0.
S výhodou je skupinou vzorce II skupina vzorce IIA
• · • *·* • · · « • ···« · • *
(HA) kde sz, qz a R70 jsou definovány výše.
Výhodným příkladem substituentu vzorce II nebo IIA je skupina, kde qz je 0.
Mezi příklady heterocyklylových skupin představujících R70 patří pyridylová skupina, methyledioxyfenylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, thiofenová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, tetrahydrothiofen1,1-dioxidová skupina, dioxanová skupina, tetrahydrofurylová skupina, pyrazinylová skupina, imidazolylová skupina, tetrahydropyranová skupina, indolylová skupina, indanylová skupina, pyrrolidinová skupina nebo isoxazolylová skupina.
Zvláštním příkladem skupiny R70 ve vzorci II je fenylová skupina. S výhodou je R70 halogenem substituovaná fenylová skupina a 2-chlor-4-fluorfenylová skupina je zvláště výhodným příkladem.
Výhodněji je R5 substituovaná skupinou -X10 (CH2)P'-X11R100 nebo skupinou -X13R100, kde pz je 1 až 3, X10 a X11 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří vazba, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina NR101-, kde R101 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že jedna ze skupin X10 nebo X11 je vazba; X13 je skupina 0-, skupina -S- nebo skupina NR102-, kde R102 je atom vdoíku neboalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R100 je atom vodíku nebo popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina. Vhodnými případnými substituenty uhlovodíkové a heterocyklylové skupiny R100 jsou funkční skupiny definované výše. Výhodnými skupinami
ΦΦ * • φ φ φ φ φφφφ φφφφ · φ φ · < φ φ φφ φφφ φφ « φ* φφφφ • φ • ··· ·· φφ φ φ · φ φ » φ φ φ φφ φφφ φ
R100 jsou uhlovodíková skupina nebo heterocyklylová skupina, které jsou zahrnuty v definici R70 uvedené výše. S výhodou je jedna ze skupin X nebo X jma, nez vazba.
Zvláštním příkladem skupiny R70 je v tomto případě popřípadě substituovaná fenylová skupina a zejména, mono nebo di-halogenfenylová skupina nebo popřípadě substituovaná pyridylová skupina, jako je nitropyridylová skupina.
Další výhodnou substituující skupinou skupiny R5 je skupina vzorce VI
(VI) kde R71 a R72 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R71 a R72 společně tvoří vazbu a R73 je skupina OR74, skupina NR75R76, kde R74, R75 a R76 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, a R75 a R76 mohou dále tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy.
Vhodnými případnými substituenty uhlovodíkové nebo heterocyklické skupiny R74, R75 a R76 jsou funkční skupiny, definované výše. Heterocyklické skupiny R74, R75 a R76 mohou být dále substituovány uhlovodíkovými skupinami.
R71 a R72 ve vzorci VI jsou zejména atomy vodíku.
······ ·· ♦ ·· ·· • · t ··» · · · fc ····· · · · · · · · • · · · · · ···· · · · · • · · · · · ··· ·· ··· ·· · ·* · a»· ·
Zvláštními příklady skupiny R73 jsou skupiny OR74, kde R74 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Dalšími příklady skupiny R73 jsou skupiny vzorce NR75R76, kde jedna ze skupin R75 nebo R76 je atom vodíku a druhá je popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina.
Jedna ze skupin R75 nebo R76 je zejména atom vodíku a druhá je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, kyanoskupina, thioalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina; nebo heterocyklylová skupina popřípadě substituovaná uhlovodíkovou skupinou, jako je indanová skupina, furanová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina.
V dalším provedení je jedna ze skupin R75 nebo R76 atom vodíku a druhá je popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, jako je pyridine, nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná například jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina, jako je methylová skupina, nebo alkoxyskupina, jako je methoxyskupina .
Dalšími vhodnými substituenty skupiny R5 jsou skupiny vzorce f
R83
(fl • · ·· ··· ·· · ·· kde p'z je O nebo 1 a R83 a R84 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, nebo R83 a R84 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh. Vhodnými případnými substituenty uhlovodíkové a heterocyklické skupiny R83 a R84 jsou funkční skupiny definované výše a heterocyklické skupiny R83 nebo R84 mohou být dále substituovány uhlovodíkovou skupinou.
Mezi příklady skupin R83 a R84 patří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná cykloalkylovou skupinou, jako je 2-cyklopropylethylová skupina; alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylthioskupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo skupina vzorce (CH2)qR70, kde q a R70 jsou definovány výše v souvislosti s vzorcem II.
Vhodně je R83 nebo R84 atom vodíku nebo methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou a s výhodou jedna ze skupin R83 nebo R84 je atom vodíku. V tomto případě je druhá skupina vhodně větší substituent, například obsahující nejméně 4 atomy uhlíku nebo heteroatomy a je to popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina. Výhodnými popřípadě substituovanými uhlovodíkovými skupinami jako R83 nebo R84 jsou alkylová skupina, cykloalkylové skupina, alkenylová skupina nebo arylová skupina, kdy každá z nich je popřípadě substituovaná funkční skupinou definovanou výše, nebo v případě arylové skupiny, alkylovou skupinou a v případě alkylové skupiny, arylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou, kdy každá z nich může být samotná popřípadě substituovaná alkylovou skupinou nebo funkční skupinou. Příklady popřípadě substituovaných arylových skupin R83 nebo R84 jsou fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou enbo více skupinami ·· ···· • 4 4 4 · 4 4« 4 • 4 4 4 · 4 4 • ♦ 444 · 444 4
4 · » · 4 4 4····
4 4 4 4 4 4 ·»ν 40 φ vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina (kdy každá z nich může být popřípadě substituovaná funkční skupinou, jako je hydroxylová skupina), nebo funkční skupina, která je definovaná výše (jako je atom halogenu, jako je atom. fluoru, chloru nebo bromu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, jako je methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, trifluromethoxyskupina, skupina CONH2, skupina C(O)CH3, aminoskupina, nebo dimethylamino).
Pokud R83 nebo R84 je popřípadě substituovaná alkylová skupina, je to výhodně alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami (jako je kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, zejména methoxyskupina nebo ethoxyskupina, alkylthioskupina, zejména methylthioskupina, COOalkylová skupina, jako je skupina COOCH3) nebo arylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou, která je definovaná výše (zejména v souvislosti se skupinami R83 nebo R84 samotnými) nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, jako je N-methylpyrrolová skupina.
Když R83 a R84 je popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, je to s výhodou cyklohexylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou, jako je hydroxylová skupina.
Když R83 a R84 je popřípadě substituovaná alkenylové skupina, je to s výhodou prop-2-enylová skupina.
Když R83 nebo R84 je popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, nebo R83 a R84 společně tvoří heterocyklickou skupinu, potom může být tato skupina aromatická nebo nearomatická a zahrnuje zejména piperadinovou skupinu, piperazinovou skupinu, morfolinoskupinu, pyrrolidinovou skupinu nebo pyridinovou skupinu, kdy každá z těchto skupin může být popřípadě substituovaná funkční skupinou, jako je hydroxylová skupina, alkoxy« · • to to to toto · toto · · • to · · · to ···· ····· ···♦ ·· · • to ··· · · · · · · · to « *··* ··** *··* · e*· ···· skupinou, jako je methoxyskupina, alkylovou skupinou, jako je methylová skupina, která může být samotná substituovaná například hydroxylovou skupinou.
Pokud je to vhodné, může obsahovat skupina R5 druhý substituent, zejména atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, nebo ethoxyskupina, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
S výhodou je druhým substituentem malá skupina.
Vhodnými předléčivy sloučenin vzorce I jsou skupiny, které zlepšují rozpustnost a obsahují fosfáty a sulfáty, zejména fosfáty a jejich alkylové, arylové nebo arylalkylové deriváty, jako je dibenzylfosfát. Skupina předléčiva může být připojena v libovolné vhodné poloze molekuly, například jako derivát hydroxylové skupiny, ale zejména výhodně může být přítomna na jedné nebo několika skupinách R1, R2, R3 nebo R4, vhodně na skupině R2 nebo R3.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin vzorce I jsou kyselé adiční soli, jako je methansulfonát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, citrát, maleát a soli tvořené fosforečnou a sírovou kyselinou. Podle počtu skupin s nábojem a velikosti náboje kationtů nebo aniontů může být přítomen více než jeden kation nebo anion. Pokud sloučenina vzorce I obsahuje kyselou skupinu, soli mohou být bazické, jako jsou soli alkylických kovů například sodíku, soli kovů alkalických zemin například vápníku nebo hořčíku, soli organických aminů například triethylaminu, morfolinu, N-methylpiperidinu, N-ethylpiperidinu, prokainu, dibenzylaminu, N,N-dibenzylethylaminu nebo aminokyselin, například lysinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou sodné soli.
In vivo hydrolyzovatelným esterem sloučenin vzorce I obsahujících karboxylové nebo hydroxylové skupiny je například farmaceuticky přijatelný ester, který se v těle člověka nebo
«· · ·· • ♦ · « • · ··«·««· * · • · » 4 t živočicha hydrolyzuje za vzniku původní kyseliny nebo alkoholu.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými estery karboxylových kyselin jsou alkylestery obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou methylestery nebo ethylestery, aikoxymethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku například methoxymethylestery, alkanoyloxymethylestery obsahující v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku například pivaloyloxymethylestery, ftalidylestery, cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku například 1-cyklohexylkarbonyloxyethylestery; 1,3-dioxolen-2-onylmethylestery například 5-methyl-l,3-dioxolen-2-onylmethylestery; a alkoxykarbonyloxyethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku například 1-methoxykarbonyloxyethylestery, a mohou být tvořeny libovolnou karboxylovou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Mezi in vivo hydrolyzovatelné estery sloučenin vzorce I obsahující hydroxylové skupiny patří i anorganické estery, jako jsou fosfátové estery a α-acyloxyalkylethery a jejich příbuzné sloučeniny, které in vivo hydrolýzou uvolňují původní hydroxyskupiny. Příklady α-acyloxyalkyletherů jsou acetoxymethoxyethery a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxyethery. Vhodné skupiny tvořící in vivo hydrolyzovatelné estery hydroxyskupin jsou alkanoylové, benzoylové, fenylacetylové a substituované benzoylové skupiny a fenylacetylové, alkoxykarbonylové (za získání alkylkarbonátových esterů) skupiny, dialkylkarbamoylové skupiny a N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylkarbamoylové skupiny (za získání karbamátů), dialkylaminoacetylové skupiny a karboxyacetylové skupiny.
Vhodné amidy vznikají ze sloučenin vzorce I, které obsahují karboxylové skupiny, které se derivatizují na amidy, jako je «- · · · « · « • · · · • · ··· · • · · · · • « · · • » » · • · » « » *
N-alkylamid a N,N-di(alkyl)amid obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je N-methylamid, N-ethylamid, N-propylamid, N,N-dimethylamid, N-ethyl-N-methylamid nebo N,Ndiethylamid.
Estery, které nejsou in vivo hydrolyzovatelné, mohou být vhodné jako meziprodukty přípravy sloučenin vzorce I.
Konkrétní příklady sloučeniny vzorce I jsou uvedeny v tabulkách 1 až 14.
Tabulka 1
R105
Číslo R3 Rl°b
1 och3 H CO-Ph
2 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) H CO-Ph
3 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) = Ř'IW CO- (4- dimethylaminofenyl)
4 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) H CO-(4-nitrofenyl)
5 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) H S02—(4-nitrofenyl)
kde Ph je fenylová skupina ·« r 99 99
9 9 # ♦ » · • · · · · · · • ······< * ·
9 9 9 9 f ·· 9 9 9 99 9 9
Tabulka 2
č. R2 R3 R4
6 och3 och3 H
7 och3 OCH2CF3 H
8 och3 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) H
9 och3 OCH2-(4-(1-methyl)piperidin) H
10 och3 och3 OCH3
11 F H H
12 OCH3 benzyloxy H
13 och3 OH H
14 och3 0 H
15 och3 0 z— H
16 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2- (3-hydroxy-l-pyrrolidin) H
17 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2- (1-azetidin) H
18 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2-(1-pyrrolidin) H
19 och3 (S) -OCH2CH(OH)CH2- (1-piperidin) H
20 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2NH- (cyklobutyl) H
21 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2NH- (cyklopentyl) H
22 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2-NHCH2 (5-methyl-2-furyl) H
23 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2-NHCH2 (2-thiofen) H
24 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2NH- (2 -hydroxyethy 1) H
25 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2NH- (2- (thioethyl) ethyl) H
26 och3 OCH2CH2NHCH2CH2N (CH3) 2 H
27 och3 OCH2CH2NH- (4-hydroxy-n-butyl) H
28 och3 OCH2CH2NHC (CH3) 2ch2oh H
29 och3 OCH2CH2NHCH2- (cyklopropyl) H
30 och3 OCH2CH2NHCH2- (2-tetrahydrofuryl) H
31 och3 OCH2CH2- (1-piperidin) H
32 och3 OCH2CH2CH2NH- (4-hydroxy-n-butyl) H
33 och3 OCH2CH2CH2NHC (CH3) 2ch2oh H
34 och3 OCH2CH2CH2NHCH2- (cyklopropyl) H
35 och3 OCH2CH2CH2NHCH2- (2-tetrahydrofuryl) H
36 och3 OCH2CH2CH2- (1-pyrrolidin) H
37 och3 OCH2CH2CH2- (4-hydroxy-l-piperidin) H
·· ♦ ·· ·· ··· ··· · f · * ····· « · · · ti * · 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 • O · 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9
č. R2 R3 R4
38 och3 OCH2-(2-(4-benzylmorfolin)) H
39 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2— (4-karboxamido-l-piperidin) H
40 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2NHC (CH2CH3) (CH2OH) 2 H
41 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2NHC (CH3) 2ch2ch2oh H
42 och3 (S) -OCH2CH (OH) ch2nhc (ch3) 2ch2oh H
43 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2NH- (cyklohexyl) H
44 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2NH- (l-methyl-2-hydroxyethyl) H
45 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2NHCH2C (CH3) 2ch2oh H
46 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2NHCH2-(l-ethyl-2pyrrolidinyl) H
47 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2NHCH2- (cyklohexyl) H
48 och3 OCH2CH2-(1-(2-methyl-4,5-dihydroimidazol)) H
49 och3 OCH2CH2-(1-(2-ethyl-4,5-dihydroimidazol)) H
50 och3 OCH2CH2-(1-(1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin)) H
51 och3 OCH2CH2-(1-(4,5-dihydroimidazol)) H
52 och3 OCH2CH2NHCO- (terc-butoxy) H
53 och3 3-chlorpropoxy H
54 och3 (S) -OCH2C(CH3) (OH) CH2O- (4-nitrobenzoyl) H
55 och3 OCH2-(3-(4-benzylmorfolin)) H
56 och3 (S) -OCH2CH (OH) CH2- (4-morfolin) H
57 och3 OCH2CH2CH2- (1-(4,5-dihydroimidazol) ) H
58 och3 (S) -OCH2C(CH3) (OH)CH2- (1-piperidin) H
59 och3 (S) -OCH2C (CH3) (OH) CH2NH- (cyklopentyl) H
60 och3 (S) -OCH2C (CH3) (OH) CH2NH- (cyklohexyl) H
61 och3 (S) -OCH2C (CH3) (OH) CH3- (4-morfolin) H
62 och3 (S) -OCH2C (CH3) (OH) CH2- (1-pyrrolidin) H
63 och3 (S) -OCH2C (CH3) (OH) CH2NH- (2- (thioethyl) ethyl) H
64 och3 OCH2CH2CH2- (1-piperidin) H
65 och3 a ajK° H
66 och3 hox?h GjX H
kde * znamená místo připojení k chinazolinovému kruhu.
• 4 ·· ·** ·· * *’ ·’·*
4» ···· «« >
· 4 ♦ · 4 ♦ » 9 4 «·44· 4 « 4 4 44 *
4 · <* 4 444444· 4 »
Tabulka 3
O
R107
č. R3
67 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) 4-chlorfenyl
68 benzyloxy 4-chlorfenyl
69 OH 4-chlorfenyl
70 O 4-chlorfenyl
71 (R) -OCH2CH(OH) CH2- (1-pyrrolidin) 4-chlorfenyl
72 (R) -OCH2CH (OH)CH2-(1-piperidin) 4-chlorfenyl
73 (R) -OCH2CH (OH) CH2NH- (cyklopentyl) 4-chlorfenyl
74 (R) -OCH2CH (OH) CH2NH- (cyklohexyl) 4-chlorfenyl
75 2-bromethoxy 4-chlorfenyl
76 OCH2CH2-(1-pyrrolidin) 4-chlorfenyl
77 OCH2CH2- (1-piperidin) 4-chlorfenyl
78 OCH2CH2-NH (cyklopentyl) 4-chlorfenyl
79 OCH2CH2-NH (cyklohexyl) 4-chlorfenyl
80 OCH2CH2-NHCH2- (cyklopropyl) 4-chlorfenyl
81 OCH2CH2-NHCH2- (2-tetrahydrofuryl) 4-chlorfenyl
82 0 3-chlorfenyl
83 0 4-fluorfenyl
84 (S)-OCH2CH(OH)CH2-(1-piperidin) 4-chlorfenyl
85 OCH2-(4-(1-methyl)piperidin) 3-chlor-4-fluorfenyl
86 benzyloxy 3-chlor-4-fluorfenyl
· ··»·
Tabulka 4
R106
č. R1O8 Č. R108
87 H 106 CO-(4-ethylfenyl)
88 CO-(4-pyridyl) 107 CO-(4-fluorfenyl)
89 CO-(2,4-difluorfenyl) 108 CO-(4-nitrofenyl)
90 CO-(3-brom-4-fluorfenyl) 109 CO-(4-methoxyfenyl)
91 CO-(3-brom-4-tolyl) 110 CO-(4-(methylthio)fenyl)
92 CO-(3-(trifluormethyl)fenyl) 111 CO-(2-furyl)
93 CO-(3-chlorfenyl) 112 CO-(l-methyl-2-pyrrolyl)
94 CO-(3,4-dichlorfenyl) 113 CO-(2-thiofen)
95 CO-(3-chlor-4-fluorfenyl) 114 CO-CH2CH2-Ph
96 CO-(3,5-dichlorfenyl) 115 CO-(4-tolyl)
97 CO-(3-kyanofenyl) 116 CO-CH2CH2CH2-cyklohexyl
98 CO-(3-fluorfenyl) 117 CO-n-butyl
99 CO-(3,5-dichlor-4-nitrofenyl) 118 CO-cyklopentyl
100 CO-(3,5-dimethylfenyl) 119 CO-cyklohexyl
101 CO-(3-nitro-4-chlorfenyl) 120 CO-(2-chlorfenyl)
102 CO-(3,4-methylendioxyfenyl) 121 CO- (4-(N,N-di-n-propylsulfamoyl)fenyl)
103 CO-(3-methoxyfenyl) 122 CO-(2-(trifluormethyl)-4-fluorfenyl)
104 CO-(3-fenoxyfenyl) 123 CO-(2-chlor-4,5-difluorfenyl)
105 CO-(4-bromfenyl)
Tabulka 5
O :
• · ·· • · · * ♦ « · • · · • · · * · * · · ·
č. Č.
124 OH 172 NHCH2-(3-chlor-4-fluorfenyl)
125 NH-Ph 173 NHCH2-(2,2-dimethyl-tetrahydropyran)
126 NH-cyklohexyl 174 NH-(3-(methylthio)propyl)
127 NH-(4-chlorfenyl) 175 NH-(3-(3-methyl-4pyrazolyl)propyl)
128 NH-(4-tolyl) 176 NH-(5-methyl-2-thiazolyl)
129 NH-(2-chinolyl) 177 NH-(4-fluorfenyl)
130 NH-(2,3-dichlorfenyl) 178 NH-(4-(methylthio)fenyl)
131 NH-(l-methyl-5-pyrazolyl) 179 NHCH2-Ph
132 NH-(3-methyl-4-nitro-5-isoxazolyl) 180 NHCH2-(2-tolyl)
133 NH-(2-chlorfenyl) 181 NHCH2-(3, 4-dichlorfenyl)
134 NH-(2-chlor-5-nitrofenyl) 182 NH-(3-ethoxypropyl)
135 NH-(2-nitrofenyl) 183 NH-(3-(1-imidazolyl)propyl)
136 NH-(2-(methylthio)fenyl) 184 NHCH2-(2,4-difluorfenyl)
137 NH-(3-kyanofenyl) 185 NH-(3-(1-pyrrolidinyl)propyl)
138 NH-(3-fluorfenyl) 186 NHCH2-(3-thiofen)
139 NH-(3,4-dichlorfenyl) 187 NH-(3-tetrahydrothiofen-l,1díoxid)
140 NH-(3-methoxyfenyl) 188 NHCH2-(2-(1,4-dioxan))
141 NH-(3-(trifluormethyl)fenyl) 189 NHCH2-(4-(dimethylamino)fenyl)
142 NH-(4-nitrofenyl) 190 NH-(3-fenylpropyl)
143 NH-(3-methylbutyl) 191 NHCH2CH2- (4-pyridyl)
144 NH-(5-karbomethoxy-2-furyl) 192 NHCH2-(3-chlorfenyl)
145 NHCH2-(3-(trifluormethyl)fenyl) 193 NH-(3-brom-4-methylfenyl)
146 NH-n-heptyl 194 NH-(5-ethyl-2-thiadiazolyl)
147 NHCH2-(4-fluorfenyl) 195 NH-(2-pyrazinyl)
148 NH-(2-karbomethoxy-4-methyl-3thiofen) 196 NH-(3-chlorfenyl)
149 NHCH2CH2-(1-cyklohexenyl) 197 NH-(3,5-dichlorfenyl)
150 NH-(3,5-dimethyl-2-pyrazinyl) 198 NHCH2-(2-chlorfenyl)
151 NHCH2CH2- (2-thiofen) 199 NHCH2-(3-tolyl)
152 NH-(2-fluor-5-nitrofenyl) 200 NHCH2CH2-Ph
153 NH-cyklopropyl 201 NHCH2-(2,5-difluorfenyl)
154 NHCH2-cyklopropyl 202 NHCH2-(3,4-difluorfenyl)
155 NH-cyklobutyl 203 NHCH2-(3-methoxyfenyl)
156 NH-cyklopentyl 204 NH-(2-thiadiazolyl)
157 NH-2-indanyl 205 NHCH2-(2-furyl)
158 NHCH2-cyklohexyl 206 NH-(3-chlor-4-fluorfenyl)
159 NH-(6-chlor-3-pyridyl) 207 NHCH2-(3,5-dimethylfenyl)
160 NHCH2-(4-nitrofenyl) 208 NH-(4-methoxyfenyl)
161 NHCH2-(2-tetrahydrofuryl) 209 NHCH2-(2-fluorfenyl)
162 NHCH2CH2 (5-methyl-3-indolyl) 210 NHCH2-(2-methoxyfenyl)
163 NH-2-pyridyl 211 NHCH2-(3-fluorfenyl)
164 NH-3-pyridyl 212 NHCH2- (4-chlorfenyl)
165 NH-4-pyridyl 213 NHCH2- (4-tolyl)
166 NH-(1-isochinolyl) 214 NH-(4-bromfenyl)
4« » 4 4 · 4 <» < 44 ·«· · · ♦ · · 4 4 · 4 * * · · 4 4 4 4 4
4 « 4 4 44«4 444 4
4 4 444 444
444 44 4 4 4 4444
č. Č.
167 NH-(2,4-dinitrofenyl) 215 NH-(iso-propyl)
168 NH-(3-(trifluormethyl)-4-nitrofenyl) 216 NH-((R)-sek-butyl)
168 NH-(2-kyanofenyl) 217 NH-((S)-sek-butyl)
170 NH-(2-fluorfenyl) 218 NH-(4-(dimethylamino)fenyl)
171 NH-(2,4-difluorfenyl) 219 NH-CH2CHz-cyklopropyl
Tabulka 6 ch3o
R110
Č. R3 Ř™
220 benzyloxy 3-chlor-4-fluorfenyl
221 benzyloxy 2,4-difluorfenyl
222 OH 2,4-difluorfenyl
223 OH 3-chlor-4-fluorfenyl
224 3-chlorpropoxy 3-chlor-4-fluorfenyl
225 3-chlorpropoxy 2,4-difluorfenyl
226 0 3-chlor-4-fluorfenyl
227 0 2,4-difluorfenyl
228 benzyloxy 2-(cyklopropyl)ethyl
229 (R) -OCH2CH (OH) CH2- (1-piperidin) 3-chlor-4-fluorfenyl
230 OCH2CH2CH2-NHCH2 (cyklopropyl) 2,4-difluorfenyl
Tabulka 7
O
9 9 9 • •9 99 99 ♦ 99 9·φ 9 · 9 9
9 9 99 99·« * · 9 · · · 9 99····· 9 9
9 9999 9 9 9
999 9 · 9 «9 «999
č. R111 Č. r111
231 CN 242 CH2NH-CO-CH2-(4-chlorfenyl)
232 4-pyridyl 243 CH2NH-CO-CH2CH2- (4-chlorfenyl)
233 4-karboxamidofenyl 244 CH2NH(3-methylbutyl)
234 CH2NH-CO-(benzyloxy) 245 ch2nh-ch2ch2 (1cyklohexenyl)
235 CH2NH2 246 CH2NH(5-nitro-2-pyridyl)
236 CH2NH(4-chlorfenyl) 247 CH2NH(3-nitro-2-pyridyl)
237 CH2NH(2-(methylthio)fenyl) 248 CH2NH(3,4-difluorfenyl)
238 CH2NH(2, 3-difluorfenyl) 249 CH2NH(2,4-difluorfenyl)
239 CH2NH(3-chlor-4fluorfenyl) 250 CH2NH(4-fluorfenyl)
240 CH2NHCO-(iso-butyl) 251 CH2NH(2-chlor-4-fluorfenyl)
241 CH2NH-CO-(4-chlorfenyl)
Tabulka 8 ch3o
R112
Č. R3 1F2
252 benzyloxy CH2NH-(3-chlor-4-fluorfenyl)
253 OH CH2NH-(3-chlor-4-fluorfenyl)
254 (R) -OCH2CH(OH)CH2- (1-piperidin) CH2NH-(3-chlor-4-fluorfenyl)
255 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) OCH2-(3-chlor-4-fluorfenyl)
Tabulka 9
O ♦ 4 · 4 ·
4444 4 4
4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 ·
444 44 4
44
4 4 4 • « *
4 «
4 4
4444 • · ♦ 4 ··
č. R2 ' R3
256 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) och3
257 no2 F
258 no2 benzyloxy
259 no2 OCH2-(4-(1-methyl)piperidin)
260 no2 F
261 2-methoxyethoxy 2-methoxyethoxy
262 NH-(OH) OCH2- (4-(1-methyl)piperidin)
Tabulka 10 ch3o
ch3o
Č. Ril3 Č. r1í3
263 Ph 269 2,4-dinitrofenyl
264 5-methyl-2-pyrazinyl 270 2-(methylthio)fenyl
265 2-pyridyl 271 cyklopentyl
266 2-chinolinyl 272 E-styrenyl
267 2-chlor-5-nitrofenyl 273 4-methoxybenzyl
268 2-nitro-3-methoxyfenyl 274 3-thiofen
Tabulka 11
R114
Č. R114 v c. rU4
275 NH-CO-(2-thiofen) 279 NH-CO-Ph
276 NH-CO-CHz-(2-thiofen) 280 NH-CO-(4-chlorfenyl)
277 Cl 281 NH-CO-(3,4-dichlorfenyl)
278 NH-CO-(3,5-dichlorfenyl) 282 NH-CO-(3-chlor-4-fluorfenyl)
• 9 »9 9 9 «99*9 9 9
Tabulka 12 ch3o ch3o
č. Č. R115
283 CO-Ph 290 NH-cyklppropyl
284 n-butoxy 291 NH-cyklohexyl
285 Br 292 NH-n-propyl
286 1-pyrrolidinyl 293 NHCH2-Ph
287 NH-n-hexyl 294 NHSO2-(4-tolyl)
288 1-(4-(4-kyanofenyl)piperazinyl 295 4-chlorfenoxy
289 1-piperidinyl 296 benzyloxy
Tabulka 13
R116
Č. R117
297 trifluormethyl H
298 3-pyridyloxy H
299 4-chlorfenoxy H
300 3-pyridylmethoxy H
301 3,4-dichlorbenzyloxy H
302 3,5-dichlorbenzyloxy H
303 3-fluorbenzyloxy H
304 4-(trifluomethyl)benzyloxy H
305 4-chlorbenzyloxy H
306 benzyloxy H
307 3-chlorbenzyloxy H
308 2,3-difluorbenzyloxy H
309 4-fluorbenzyloxy H
310 2-chlorbenzyloxy H
311 2-chlor-4-fluorbenzyloxy H
• · 9·9 9
9 9 9 ··
9 9
9 9
9 99
9
9 9
9 9 99
99
9 9 9
9 9
9 · 9 • 9 9 9 * ♦ * 9 · · 9
č. Rlló
312 3-chlor-4-fluorbenzyloxy H
313 4-chlorbenzyloxy ch3
314 benzyloxy ch3
315 4-fluorbenzyloxy ch3
316 4-methylbenzyloxy ch3
317 3-chlorbenzyloxy ch3
318 2,3-difluorbenzyloxy ch3
319 2-chlor-4-fluorbenzyloxy ch3
320 SCH2-Ph H
321 SCH2-(3,4-dichlorfenyl) H
322 SCH2-(4-fluorfenyl) H
323 NHCH2-(4-fluorfenyl) H
324 NHCH2-(3,4-dichlorfenyl) H
325 NHCH2-(3,5-dichlorfenyl) H
326 NHCH2-Ph ch3
Tabulka 14 εΗ=°γγ4Ν
Č. R3 -
327 benzyloxy 3-chlorfenyl
328 benzyloxy 3-pyridyl
329 OCH2CH2CH2-NHCH2CH2CH2- (4-morfolin) 3-chlorbenzyl
330 OCH2CH2CH2-NHCH2CH2CH2N (CH3) 2 3-chlorbenzyl
331 OCH2CH2CH2-N (CH3) CH2CH2OH 3-chlorbenzyl
332 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) 3-chlorbenzyl
333 OCH2CH2CH2- (1-piperazin) 3-chlorbenzyl
334 OCH2CH2CH2- (1-pyrrolidin) 3-chlorbenzyl
335 OCH2CH2CH2-NHC (CH3) 2ch2oh 3-chlorbenzyl
Sloučeniny vzorce I lze připravit různými postupy, které jsou zřejmé z literatury. Například lze sloučeniny vzorce I připravit reakcí sloučenin vzorce VII • 9 9··9
(VII) • · ·«·· 9
9· ♦ 9 9 9 9 • 9 9 99 « 9
9 9 9 · 9 · · * · 9
9 9 9 9 99 9,
• 9 ·
• ·· 9 kde R1 , R2 , R3 a R4 jsou ekvivalenty nebo prekurzory skupin R1, R2, R3 a R4 definovaných v souvislosti se vzorcem I a R85 je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce VIII
H-X-R5 (VIII)
kde X a R5 jsou definovány v souvislosti se vzorcem I, a
v případě potřeby nebo nutnosti následnou konverzí skupin R1 ,
R2, R3 a R4' na skupiny R1, R2 , R3 a R4 nebo na jiné takové
skupiny.
Vhodné odstupující skupiny R85 jsou atomy halogenů, jako je atom chloru, mesylátová skupina a tosylátová skupina. Reakce se vhodně provádí v organickém rozpouštědle, jako je alkohol jako isopropanol, při zvýšené teplotě, vhodně při teplotě varu rozpouštědla.
Konverze skupin R1 , R2 , R3 a R4 na skupiny R1, R2, R3 a R4 nebo na jiné takové skupiny může být zejména vhodná při přípravě sloučenin vzorce I, kde jsou tyto skupiny komplexní, a příklady těchto příprav jsou uvedeny níže.
Ve vhodném provedení předkládaného vynálezu jsou skupiny R1 , R2 , R3 a R4 skupinami R1, R2, R3 a R4.
Sloučeniny vzorce VII a VIII jsou buď známé, nebo je lze od známých sloučenin vhodnými postupy odvodit. Například pokud ve sloučenině vzorce VIII nese R5 substituent R80, lze tento substituent do kruhu zavést známými chemickými technikami. Na55
4··4 4» 4 44 4»
4 4 · ·· 4 4 4 4 • 4 444 4 4 · · 44 · • 4 444 4 44·· 4 4 4 4 · · 4 4 444 ·· ··· 44 4 44 4444 příklad sloučeniny vzorce IX, kde X je skupina NH, lze připravit redukcí sloučenin vzorce IX
O2N-R5 :ix) například reakcí s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladiový katalyzátor, nebo reakcí s redukčním činidlem, jako je hydrogensiřičitan sodný.
Sloučeniny vzorce IX, kde R5 je skupina vzorce (i), (ii), (iii), (iv) nebo (v) uvedeného výše, a R80 je skupina vzorce II uvedeného výše, lze připravit reakcí sloučenin vzorce X
(X) kde R81 je definován výše, a Y1, Y2 a Y3 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina CH nebo skupina CR81, se sloučeninou vzorce XI
•R70 kde R70 a q jsou definovány v souvislosti se vzorcem II a R88 je odstupující skupina, jako je atom halogenu. Reakce se vhodně provádí v přítomnosti báze, jako je pyridin, při zvýšené teplotě, vhodně při teplotě varu rozpouštědla.
Sloučeniny vzorce I jsou inhibitory kinázy aurora 2. Výsledkem toho je, že tyto sloučeniny lze použít pro léčení chorob ovlivněných těmito činidly, zejména proliferativních chorob.
• · 4*4 4
4 • 4 44 · 44 44 «44 « « 4 4
4 4 4 4 t 4
4 44« 4444444 4 4 «4 > 444 444
4-4 444 44 4 44 4 44 4
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin sloučenin vzorce I definovaného výše nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich in vivo hydrolyzovatelných esterů pro použití při terapeutickém způsobu léčení lidí nebo zvířat. Zejména se tyto sloučeniny používají ve způsobech léčení proliferativních chorob, jako je rakovina, zejména kolorektální rakovina nebo rakovina prsu, kde dochází k deregulaci aurora 2.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu inhibice kinázy aurora 2 u teplokrevných organismů, jako je člověk, které takové léčení potřebují, který zahrnuje podávání uvedeným organismům účinného množství sloučeniny vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo hydrolyzovatelného esteru.
Tento vynález také poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny I definované výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Sloučeniny vzorce I vhodné pro použití v kompozicích podle předkládaného vynálezu jsou popsány výše.
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě vhodné pro perorální použití (například tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké tobolky, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro topické použití (například krémy, masti, gely nebo vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro inhalační podávání (například jemné práškové nebo kapalinové aerosoly), pro podávání insuflací (nafoukání, například jako jemný prášek) nebo pro parenterální podávání (například sterilní vodné nebo olejové roztoky pro intravenózní, podkožní nebo svalové injekce nebo čípky pro rektální podávání).
·· ··«· »* · ·# «· • •a ·*· · a a · a a a a a a a a a a · · a a a a a a aaaa a a * · ta aaaa aaa ·· ··· ♦· .......
Kompozice podle předkládaného vynálezu lze získat běžnými postupy za použití běžných farmaceutických přísad, které jsou v této oblasti dobře známé. Proto kompozice určené pro perorální použití mohou obsahovat například jedno nebo několik barviv, sladidel, příchutí a/nebo konzervačních látek.
Vhodné farmaceuticky přijatelné přísady pro tabletové kompozice zahrnují například inertní ředidla, jako je laktosa, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý nebo uhličitan vápenatý, granulační a rozpad podporující činidla, jako je kukuřičný škrob nebo algenová kyselina, pojivá, jako je škrob, lubrikanty, jako je stearan horečnatý, stearová kyselina nebo mastek, konzervační látky, jako je ethyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát a antioxidanty, jako je askorbová kyselina. Tabletové kompozice mohou být bez potahu nebo potahované, a to za účelem buď modifikace jejich rozpadu a následné absorpce aktivní složky v trávicí soustavě, nebo zlepšení jejich stability a/nebo vzhledu, v obou případech za použití běžných potahovacích činidel a postupů, které jsou v této oblasti dobře známé.
Kompozice pro perorální použití mohou být ve formě tvrdých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní složka smíchána s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo ve formě měkkých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní složka smíchána s vodou nebo olejem, jako je podzemnicový olej, tekutý parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze mohou obecně obsahovat aktivní složku ve formě jemného prášku spolu s jedním nebo několika suspendujícími činidly, jako je karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginan sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská guma, dispergujícími nebo zvlhčujícími činidly, jako je lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidů s mastnými kyselinami (například polyoxyethylenstearát),
• ··φφ · φ • · ·
nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanolem, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo několik konzervačních látek (jako je ethyl nebo propyl-p-hydroxybenzoát), antioxidantů (jako je askorbová kyselina), barviv, příchutí a/nebo sladidel (jako je sacharosa, sacharin nebo aspartam) .
Olejové suspenze lze vyrobit suspendováním aktivní složky v rostlinném oleji (jako je arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej) nebo v minerálním oleji (jako je kapalný parafin). Olejové suspenze mohou také obsahovat zahušťovadla, jako je včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Sladidla jsou uvedena výše. Za účelem získání chutných perorálních kompozic lze přidat příchuti. Tyto kompozice lze konzervovat přidáním antioxidantů, jako je askorbová kyselina.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody obecně obsahují aktivní složku spolu s dispergujícím nebo zvlhčujícím činidlem, suspendujícím činidlem a jednou nebo několika konzervačními látkami. Příklady vhodných dispergujících nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel jsou uvedeny výše. Dále mohou být přítomny i další přísady, jako je sladidlo, příchuť a barvivo.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být i ve formě emulzí „olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako je olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, jako je například kapalný parafin nebo jejich směsi. Vhodným emulgujícím činidlem může například být přírodní klovatina, jako je arabská guma nebo tragakant, přírodní ··4 4 »4 · 44 4« • · 4 · « * · · 4 a ···♦· 4 · 4 * 4 · · • 4 4 · · · ··*· 4 · 4 4 • · · * · 4 4 · ·
*....... ·· ··»· fosfatid, jako je sójový lecithin, estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridy hexitolu (například sorbitanmonooleát) a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, jako je polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla, příchuti a konzervační látky.
Sirupy a nápoje lze připravit za použití sladidel, jako je glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartam nebo sacharosa a mohou také obsahovat rozrážeč emulze, konzervační látky, příchuti a/nebo barviva.
Farmaceutické kompozice mohou být také ve formě sterilních injekčních vodných nebo olejových suspenzí, které lze připravit známými postupy za použití jednoho nebo několika vhodných dispergujících nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel, která jsou uvedena výše. Sterilní injekční prostředky mohou být také sterilní injekční roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například roztok v 1,3-butandiolu.
Čípky lze připravit smícháním aktivní složky s vhodnou nedráždivou přísadou, která je při teplotě místnosti pevná, ale taje při teplotě rekta za uvolnění léčiva. Vhodné přísady jsou například kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Topické prostředky, jako jsou krémy, masti, gely a vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze lze obecně získat formulací aktivní složky s konvenčním topicky přijatelným nosičem nebo ředidlem za použití běžných postupů, které jsou v této oblasti techniky dobře známé.
Kompozice pro podávání insuflací (nafoukáním) mohou být ve formě jemného prášku, který obsahuje částice se středním průměrem například 30 μιη nebo o hodně menším. Samotný prášek obsahuje buď samotnou aktivní složku nebo také jeden nebo »· tototo to to to to to « to < to a to • · ··« · · · ♦ «· to • to > · · · ···* · · · · toto »··· ··· «« to·· ·· · toto ···· několik fyziologicky přijatelných nosičů, jako je laktosa. Prášek pro insuflaci se pak vhodně dávkuje do tobolek pro použití v turbo inhalačním zařízení, které se používá pro insuflaci známých činidel, například kromoglykátu sodného, obsahujících například 1 až 50 mg aktivní složky, pro použití v turboinhalačním zařízení, které se používá pro insuflaci známého činidla kromoglykátu sodného.
Kompozice pro podávání inhalací mohou být ve formě běžných tlakových aerosolů pro aplikaci aktivní složky buď jako aerosolu obsahujícího jemnou pevnou látku nebo kapičky kapaliny.
K tomu lze použít běžné hnací plyny, jako jsou těkavé fluorované uhlovodíky nebo uhlovodíky, a aerosolové zařízení je vhodně upraveno tak, že dávkuje určité množství aktivní složky.
Další informace o dávkovačích formách viz. Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch, Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, kapitola 25.2 v dílu 5.
Množství aktivní složky, které se spojí s jednou nebo několika přísadami usnadňujícími podávání za získání jednotkové dávkové formy, nezbytně závisí na stavu léčeného pacienta a konkrétním způsobu podávání. Například kompozice určená pro perorální podávání lidem obecně obsahuje 0,5 mg až 2 g aktivní sloučeniny a vhodné množství přísad, které může tvořit 5 až 98 % z celkové hmotnosti kompozice. Jednotková dávka obecně obsahuje 1 mg až 500 mg aktivní složky. Další informace o způsobech podávání a dávkovačích režimech viz. Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch, Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, kapitola 25.3 v dílu 5.
Velikost dávky sloučenin vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se přirozeně liší podle povahy a závažnosti léčeného stavu, věku a pohlaví zvířete nebo pacienta a způsobu podávání, což je v souladu s dobře známými medicínskými prin-
»» 4 44 4 4 · · • · ··· • 4 4 * 44 4 » 4 4 • 4 · 4 • 44444 ·» 44 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4
61 « · 4 • 4 444 • 4 9 4« · • 4 4 • 4 4 4 44
čipy. Jak je uvedeno výše, jsou sloučeniny vzorce I vhodné pro
léčení chorob nebo zdravotních stavů, které jsou zcela nebo
částečně následkem účinků kinázy aurora 2.
Při používání sloučenin vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se obecně podává denní dávka v rozmezí například 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti. Tato dávka může být v případě potřeby rozdělena. Při parenterálním podávání se obecně podává nižší dávka. Tak například při nitrožilním podávání se obecně použije dávka v rozmezí 0,5 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně při inhalačním podávání se použije dávka například 0,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti. Vhodné je ale perorální podávání.
Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I definované výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery pro použití při přípravě léčiv pro léčení proliferativních chorob. Sloučeniny vzorce I, které jsou pro tento účel vhodné, jsou popsány výše.
Léčení popsané výše lze aplikovat jako jedinou terapii, nebo může zahrnovat kromě podávání sloučenin podle předkládaného i aplikaci jedné nebo několika dalších látek a/nebo léčení. Tuto momedikaci lze realizovat současným, následným nebo odděleným podáváním jednotlivých složek léčebné kůry. V onkologii je běžné použití kombinace různých forem léčení u různých pacientů trpících rakovinou. Další složkou takové kombinované léčby může být například chirurgická operace, radioterapie nebo chemoterapie. Uvedená chemoterapie může zahrnovat jednu nebo několik následujících kategorií terapeutických činidel:
(i) antiinvazní činidla (například inhibitory metaloproteinas jako je marimastat a inhibitory funkce urokinázových plasminogenových aktivátorů),
4* 444·
4*4 44« 4 4 4 4
44444 4444 4« 4
4 44« 4444444 4 4 • * 4 4 4 4 444 ·* *·· ** * ·* ···· (ii) antiproliferativní/antineoplastická léčiva a jejich kombinace používané v onkologii, jako jsou deriváty platiny (například cis-platina, karboplatina), alkylační činidla (například cyklofosfamid, dusíkatý yperit, melfalan, chlorambucil, busulfan a nitrosomočoviny) , antimetabolity (například antifolaty, jako jsou fluorpyrimidiny jako 5-fluoruracil a tegafur, raltitrexed, methotrexat, arabinosid cytosinu a hydroxymočovina), protinádorová antibiotika (například anthracykliny jako adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, daktinomycin a mithramycin) , antimitotická činidla (například vinkové alkaloidy jako vinkristin, vinblastin, vindesin a vinorelbin a taxoidy like taxol a taxoter), a inhibitory topoisomerasy (například epipodofylotoxiny jako etoposid a teniposid, amsakrin, topotekan a kamptothecin), (iii) cytostatická činidla, jako jsou antiestrogeny (například tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen a jodoxyfen), antiandrogeny (například bikalutamid, flutamid, nilutamid a acetát cyproteronu), LHRH antagonisté nebo LHRH agonisté (například goserelin, leuprorelin a buserelin), progestogeny (například acetát megestrolu), inhibitory aromatas (například anastrozol, letrazol, vorazol a exemestan) a inhibitory Sreduktas, jako je finasterid, (iv) inhibitory funkce růstového faktoru, například protilátky růstového faktoru, protilátky receptoru růstového faktoru, inhibitory tyrosinové kinázy a inhibitory serin/threonin kináz, například inhibitory epidermálního růstového faktoru (například inhibitory EGFR tyrosinové kinázy) například inhibitory růstového fakturu odvozeného z krevních destiček a například inhibitory faktoru růstu hepatocytů, a (v) antiangiogenická činidla, která inhibují růstový faktor cévního endotelu, jako jsou sloučeniny uvedené v mezinárodních • 4 ···« »· · ·· 4· • 44 ··· 4 4 4 4 • · ··· 4 4·· · · · • · · · · 4 ···· · · 4 · • · ···· ··· ·« ··· ·* ♦ ·· ·♦·· patentových přihláškách WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354 a sloučeniny působící jinými mechanismy (například linomid, inhibitory integrinové ανβ3 funkce a angiostatin) .
Tyto kombinované produkty obsahují sloučeniny podle předkládaného vynálezu v dávkách uvedených výše a ostatní farmaceuticky aktivní činidla v množství, jehož funkce je ověřena.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady, ve kterých se používají standardní a analogické techniky, které jsou chemikům známé. Při nich jsou použity, pokud není uvedeno jinak, následující postupy:
(i) odpaření na rotační vakuové odparce a další zpracování se provádí po odstranění pevných podílů, jako je sušidlo, filtrací, (ii) operace se provádí při teplotě místnosti typicky v rozmezí 18 až 25 °C a v atmosféře vzduchu (pokud není uvedeno jinak nebo pokud běžná praxe není jiná, jako například atmosféra inertního plynu, jako je argon), (iii) kolonová chromatografie (flash varianta) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu od firmy Merck (č. 9385) nebo na reverzní fázi Merck Lichroprep
RP-18 (č. 9303) firmy E. Merck, Darmstadt, Německo, patronové chromatografie se provádí na patroně Varian Mega Bond (10 g, objednací číslo 1225-6034) od firmy Varian Sample Preparation Products, Kalifornie, USA, (iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou nutně maximálními dosažitelnými výtěžky, (v) struktura koncových produktů vzorce I se obecně potvrzuje jadernou (obecně protonovou) magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostními spektry, hodnoty chemického posunu protonové magnetické rezonance se měří, pokud není uvedeno jinak, v deuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSOd6) na stupnici delta (ppm vzhledem k tetramethylsilanu) za použití spektrometru Varian Gemini 2000 při frekvenci 300 MHz nebo spektrometru Bruker DPX 300 při frekvenci 300 MHz, multiplicita plků je označena následujícím způsobem: s singlet, d dublet, dd dublet dubletu, t triplet, q kvadruplet, qu kvintet, m multiplet, šs široký singlet, hmotnostní spektra (MS) se měří v módu elektrosprej na VG platformě, (vi) robotizované syntézy se provádí pomocí robotu Zymate XP za přidávání roztoků pomocí laboratorní stanice Zymate Master a za míchání pomocí stanice Stem RS5000 Reacto při 25 °C, (vii) zpracování a čištění reakční směsi z robotizované syntézy se provádí následovně: odpaření se provádí ve vakuu za použití zařízení Savant AES 2000, kolonová chromatografie na silikagelu se provádí za použití buď zařízení Anachem Sympur MPLC nebo systému Jones Flashmaster MPLC za použití patron Varian Mega Bond Elut, struktury finálních produktů se potvrzují pomocí LCMS na systému Micromass OpenLynx za použití následujících nastavení a jsou uváděna jako retenční časy (RT) v minutách :
kolona: 4,6 mm x 3 cm Hichrom RPB rozpouštědlo A: 5 % methanolu ve vodě + 0,1 % kyseliny mravenčí rozpouštědlo B: 5 % methanolu v acetonitrilu + 0,1 % kyseliny mravenčí průtok: 1,4 ml/min čas: 5 minut s 4,5minutovým gradientem 0 až
100 % B vlnová délka:
hmotnostní detektor objem nástřiku:
·’ ··*
254 nm, šířka pásma 10 nm Micromass Platform LC 0,002 ml (vii) Analytická LCMS sloučenin, které se nepřipraví robotizovanou syntézou se provádí na zařízení Waters Aliance HT za použití následujícího nastavení a zaznamená se jako retenční čas (RT) v minutách:
kolona: 2,0 mm x 5 cm Phenomenex Max-RP 80A
rozpouštědlo A: voda
rozpouštědlo B: acetonitril
rozpouštědlo C: methanol + 1 % kyseliny mravenčí
průtok: 1,1 ml/min
čas: 5 minut s 4,5minutovým gradientem 0 až
95 % B + konst. 5 % rozpouštědla C
vlnová délka: 254 nm, šířka pásma 10 nm
objem nástřiku: 0,005 ml
mmotostní detektor: Micromass ZMD
(viii) Preparativní kapalinová chromatografie s vysokým rozli-
šením (HPLC) se provádí na zařízení Gilson za použití následu-
jícího nastavení a minutách: zaznamená se jako retenční čas (RT) v
kolona: 21 mm x 10 cm Hichrom RPB
rozpouštědlo A: voda + 0,1 % trifluoroctová kyselina
rozpouštědlo B: acetonitril + 0,1 % trifluoroctové kyseliny
průtok: 18 ml/min
čas: 15 minut s lOminutovým gradientem 5 až 100 % B
vlnová délka: 254 nm, šířka pásma 10 nm
objem nástřiku: 2,0 až 4,0 ml
♦ · (ix) Meziprodukty nebyly obecně zcela charakterizovány a čistota se stanoví tenkovrstvou chromatografií (TLC), HPLC, infračerveným spektrem (IČ), hmotnostním spektrem nebo NMR analýzou,
Konkrétní příklady sloučenin vzorce I jsou uvedeny v tabulce
1.
Příklad 1
Příprava sloučeniny 1 z tabulky 1
Do roztoku 300 mg (1,0 mmol) 4-(2-amino-5-pyrimidinamino)-6,7dimethoxychinazolinu v 10 ml pyridinu se přidá 0,175 ml (1,5 mmol) benzoylchloridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C, rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu obsahujícím 1 % triethylaminu. Získá se 260 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,63 (s, 1H) , 9,12 (s, 2H) , 8,61 (s, 1H) , 8,01 (d, 2H) , 7,96 (s, 1H) , 7,50-7,66 (m, 3H) , 7,27 (s, 1H) , 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 401 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 403 (M+H)+.
4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 19,7 g (100 mmol) 4,5-dimethoxyanthranilové kyseliny a 10 ml formamidu se zahřívá 5 hodin na 190 °C. Směs se nechá ochladnout na 80 °C a přidá se 50 ml vody. Směs se pak nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti. Po oddělení pevné látky vakuovou filtrací se tato promyje dvakrát 50 ml vody a vysuší • 44 • · · · 4 ·
a ve vakuu, získá se 3,65 g (výtěžek 18 %) 6,7-dimethoxy-3,4dihydrochinazolin-4-onu ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 12,10 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) ,
7,11 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 205 (M-H).
b) Do roztoku 10,0 g (48,5 mmol) 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochihazolin-4-onu ve 200 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,2 ml dimethylf ormamidu a reakční směs se zahřívá 6 hodin k varu. Reakční směs se pak ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se dvakrát azeotropicky odpaří s toluenem za odstranění zbytku thionylchloridu. Zbytek se převede do 550 ml dichlormethanu a tento roztok se promyje dvakrát 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 10,7 g (výtěžek 98 %) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,86 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) ,
4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 225 (M-H)+.
c) Do roztoku 1,12 g (5 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 1,05 g (7,5 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidinu v 50 ml dimethylacetamidu se při 100 °C pomalu přidá v inertní atmosféře 0,4 g (10 mmol) 60% disperze hydridu sodného v oleji. Po 30 minutách se směs ochladí, pak se přidá 10 ml vody a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1 až 3 % methanolu v dichlormethanu, získá se 1,38 g (výtěžek 84 %) 4-(2-amino-5-nitropyrimidino)6,7-dimethoxychinazolinu ve formě oranžové pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,34 (s, 2H) , 8,78 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) ,
7,35 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,90 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 329 (M-H)+.
d) Do míchané suspenze 1,37 g (4,19 mmol) 4-(2-amino-5-nitropyrimidino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve 100 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 100 mg 10% palladia (0,094 mmol) na uhlí a reakční směs se míchá 6 hodin v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 15 % methanolu v dichlormethanu, získá se 721 mg (výtěžek 58 %) 4-(2-amino-5-pyrimidinamino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě oranžové pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,37 (s, 1H) , 8,10 (s, 2H) , 7,80 (s, 1H) ,
7,15 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H):
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 299 (M-H)+.
Příklad 2
Příprava sloučeniny 2 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se z 206 mg (0,5 mmol) 4-(2-amino-5-pyrimidinamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopiopoxy)chinazolinu a 0,088 mg (0,75 mmol) benzoylchloridu, získá se 75 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,73 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,01 (d, 2H), 7,70-7,54 (m, 3H) , 7,40 (s, 1H) , 4,32 (t, 2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 514 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 516 (M+H)+.
4-(2-amino-5-pyrimidinamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
• ·
• to · · • ·· • · ·· «· • ·» ♦ • · » ·· ·· · ·
a) Směs 261 ml (3,00 mol) morfolinu, 148 ml (1,50 mol) 1-brom3-chlorpropanu a 900 ml toluenu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá dalších 25 ml (0,25 mol) 1-brom3-chlorpropanu, reakční směs se míchá další 1 hodinu a pak se filtruje za odstranění vzniklé sraženiny. Filtrát se zahustí ve vakuu, destilace surového oleje poskytne 119,3 g (výtěžek 49 %) N-(3-chlorpropyl)-morfolinu ve formě frakce s teplotou tání 70 až 80 °C/ 350 Pa (2,6 mm Hg).
XH-NMR (DMSO-de) : 3,65 (t, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 2,40 (t, 2H) ,
2,39 (m, 4H), 1,85 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 164 (M+H)+.
b) Do roztoku 98 g ethylvanilátu (0,50 mol) a 104 g (0,75 mol) práškového uhličitanu draselného ve 300 ml dimethylformamidu se přidá po kapkách při 80 °C během 30 minut 90 g (0,55 mol) N-(3-chlorpropyl)morfolinu. Reakční směs se 90 minut zahřívá na 80 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Surový produkt se převede do 1000 ml diethyletheru, směs se filtruje a promyje dvakrát 200 ml vody a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří, získá se 161,5 g (výtěžek 100 %) ethyl3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)benzoátu ve formě světle žlutého oleje, který stáním krystalizuje za získání světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 7,55 (dd, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) ,
4,30 (q, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H) , 2,40 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,30 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 324 (M-H);
c) Do dvoufázového systému obsahujícího míchaný roztok 76,5 g (0,237 mol) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)benzoátu v 600 ml dichlormethanu, 300 ml octové kyseliny a 70 ml vody se při 5 °C opatrně přidá během 50 minut 110 ml koncentrované
ΊΟ • · ··· · • · ·
kyseliny sirové a 19,0 ml (0,289 ml) koncentrované kyseliny dusičné. Reakční směs se vytemperuje během 18 hodin na teplotu místnosti, vodná fáze se oddělí a její pH se upraví na 9 přidáním 775 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahuje třikrát 600 ml dichlormethanu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 141,3 g (výtěžek 86 %) ethyl-3-methoxy4-(3-morfolinopropoxy)-6-nitrobenzoátu ve formě žlutého medu.
1H-NMR (CDC13) : 7,50 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,40 (q, 2H) , 4,20
(t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,70 (m, 4H) , 2,50 (t, 2H) , 2,45 (m,
4H), 2,05 (m, 2H), 1,40 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 369 (M+H)+.
d) Suspenze 132,2 g (359 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy) -6-nitrobenzoátu a 3,0 g 10% palladia na uhlí ve směsi 200 ml ethanolu a 2000 ml ethylacetátu se míchá 18 hodin v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 122 g (výtěžek 100 %) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-aminobenzoátu ve formě hnědého oleje:
XH-NMR (DMSO-dg) : 7,15 (s, 1H) , 6,40 (s, 2H) , 6,35 (s, 1H) , 4,20 (q, 2H), 3,95 (t, 2H) 3,65 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H) , 2,40 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,25 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 337 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 339 (M+H)+.
e) Roztok 130 g (384 mmol) ethyl-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy) -6-aminobenzoátu ve 280 ml formamidu se zahřívá 3 hodiny na 180 °C. Během této doby vydestiluje z reakční směsi 25 ml kapaliny. Reakční směs se ochladí na 125 °C a přebytek formamidu se odpaří ve vakuu. Pevný zbytek se převrství 100 ml isopropanolu, pak se vysuší ve vakuu, získá se 83,0 g (výtěžek 68 %) 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-díhydrochinazolin-4-onu ve formě světle hnědé pevné látky.
• · 2H-NMR (DMSO-d6) : 12,01 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H), 4,15 (t, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,90 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 318 (M-H)', hmotnostní spektrum (+ve ESI): 320 (M+H)+.
f) Do roztoku 83,0 g (261 mmol) 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu v 700 ml thionylchloridu se po kapkách přidají 2,0 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 3,5 hodiny k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu, zbytek se převede do 500 ml vody a pH tohoto vodného roztoku se upraví na 9 přidáním 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát extrahuje dichlormethanem, organický roztok se promyje 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Pevný zbytek se převrství 150 ml ethylacetátu a pak se vysuší ve vakuu, získá se 53 g (výtěžek 60 %) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (CDC13) : 8,85 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,38 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,70 (m, 4H) , 2,60 (t, 2H) , 2,50 (m, 4H), 2,10 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 338 (M+H)+.
g) Do roztoku 13,5 g (40 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolinu a 8,4 g (60 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidinu ve 200 ml dimethylacetamidu se při 100 °C v inertní atmosféře pomalu přidá 3,2 g (80 mmol) 60% disperze hydridu sodného v oleji. Po 30 minutách se směs ochladí, přidá se 100 ml vody a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 250 ml vody a promyje se 150 ml dichlormethanu. Vodný roztok se neutralizuje pomocí 5, ON chlorovodíkové kyseliny a výsledná pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, promyje • · • · ·· vodou a pak acetonem. Nakonec se vysuší ve vakuu a získá se 15,1 g (výtěžek 86 %) 4-(2-amino-5-nitropyrimidino)-6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,33 (s, 2H) , 8,75 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) ,
7,30 (s, 1H), 4, 22 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 2,42
(m, 2H), 2,39 (m, 4H), 1,98 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 442 (M-H)+.
h) Do míchané suspenze 5,4 g (12,2 mmol) 4-(2-amino-5-nitropyrimidino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve 250 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 500 mg (0,475 mmol) 10% palladia na uhlí a reakční směs se míchá 6 hodin v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a rozpouštědlo odpaří ve vakuu, získá se 4,9 g (výtěžek 97 %) surového 4-(2-amino-5-pyrimidinamino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,20 (s, 1H) , 8,1 (s, 2H) 7,70 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 4,20 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 2,42 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 1,98 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 412 (M-H)+.
Příklad 3
Příprava sloučeniny 3 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 2, ale vychází se ze 138 mg (0,75 mmol) 4-(dimethylamino)benzoylchloridu, za získání 62 mg (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,35 (s, 1H) , 9,20 (s, 2H) , 8,78 (s, 1H),
8,21 (s, 1H), 7,92 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 7,40 (s, 1H), 6,80
(d, 2H) , 6,70 (d, 2H) , 4,30 (t, 2H) , 4,05 (m, 2H), 3,99 (s,
3H), 3,68 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) ,
3,05 (s, 6H), 2,98 (s, 6H) , 2,25 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 559 (M+H)+.
Příklad 4
Příprava sloučeniny 4 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 2, ale vychází se ze 140 mg (0,75 mmol) 4-nitrobenzoylchloridu, za získání 120 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 11,00 (s, 1H) , 9,06 (s, 2H) , 8,70 (s, MH) ,
8,41 (d, 2H), 8,23 (d, 2H) , 8,04 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,00-4,01 (m, 10H), 2,17-2,32 (m,2H).
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 559 (M-H)’, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 561 (M+H)+.
Příklad 5
Příprava sloučeniny 5 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 2, ale vychází se ze 166 mg (0,75 mmol) 4-nitrobenzensulfonylchloridu, za získání 105 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené
v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 8,63 (s, 1H) , 8,42 (s, 2H) , 8,40 (d, 2H) ,
8,03 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,31 (s, 1H) , 4,28 (t, 2H) , 3,92
(s, 3H), 3,00-4,01 (m, 10H), 2,15-2,30 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 597 (M+H)+.
Příklad 6
Příprava sloučeniny 6 z tabulky 2
Roztok 91 mg (0,43 mmol) 2-(N-benzoyl)-amino-5-aminopyrimidinu a 97 mg (0,43 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu ve 200 ml isopropanolu se zahřívá 3 hodiny k varu. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se dvakrát 50 ml diethyletheru. Tato látka se pak vysuší za získání 109 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 11,79 (s, 1H) , 11,11 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H, J = 8Hz) , 7,48-7,64 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,99 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 403 (M-H)', hmotnostní spektrum (+ve ESI): 401 (M+H)+.
2-(N-Benzoyl)amino-5-aminopyrimidin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do míchaného roztoku 1,00 g (7,14 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidinu ve 20 ml pyridinu se po kapkách přidá 0,92 ml (7,93 mmol) benzoylchloridu a reakční směs se zahřívá 4 hodiny v inertní atmosféře. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, nalije se do 200 ml vody a nechá se stát 16 hodin. Pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, třikrát se promyje 20 ml vody a vysuší se ve vakuu. Olej ovitý zbytek na povrchu vodné fáze se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a pak se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1 až 3 % methanolu v dichlormethanu. Obě látky jsou identické a získá se tedy 826 mg (výtěžek 47 %) 2-(N-benzoyl)amino-5-nitropyrimidinu ve formě pevné bílé látky.
^H-NMR (DMSO-ds) : 11,73 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,47-7,65 (m, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 243 (M-H)', hmotnostní spektrum (+ve ESI): 245 (M+H)+.
·· · ·· . .
• · · · · · í • · · · · · * • ··«···* · · • · · · · · ·· a ·· ····
b) Do roztoku 733 mg (3,00 mmol) 2-(N-benzoyl)amino-5-nitropyrimidinu ve 100 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 71 mg 10% platiny na uhlí (0,036 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu, získá se 91 mg (výtěžek 14 %) 2-(Nbenzoyl)amino-5-aminopyrimidinu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,63 (s, 1H) , 8,14 (s, 2H) , 7,90 (d, 2H, J
8 Hz), 7,42-7,56 (m, 3H), 3,76 (s, 1H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 213 (M-Η)’,
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 215 (M+H)+.
Příklad 7
Příprava sloučeniny 7 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 6, ale vychází se ze 44 mg (0,176 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu (44 mg, 0,176 mmol), za získání 54 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 12,29 (s, 1H) , 11,14 (s, 1H) , 9,15 (s, 2H) , 8,90 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H) , 7,60 (m, 2H) , 7,50 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 5,05 (dd, 2H), 4,05 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 471 (M+H)+.
4-Chlor-6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do roztoku 58,9 g (300 mmol) ethylvanilátu ve 400 ml dimethylformamidu se přidá 62,2 g (450 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se zahřívá na 120 °C. Pak se během 15 minut přidá 63,4 g (360 mmol) 2,2,2-trifluorethylmethansul-
·· ··«· »» ·· • · · · • · * · · •4 ·14· fonátu a reakční směs se zahřívá 15 hodin na 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 400 ml diethyletheru a reakční směs se filtruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do směsi 375 ml diethyletheru a 375 ml isohexanu. Organická vrstva se zahustí ve vakuu na celkový objem 250 ml a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a vysuší ve vakuu, získá se 43,0 g (výtěžek 52 %) ethyl4-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methoxybenzoátu ve formě bílé krystalické pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 7,57 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7,49 (d, 1H
2 Hz) , 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,81 (q, 2H, J = 7 Hz) ,
(q, 2H, J = 7 Hz) , 3,82 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7 Hz).
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 279 (M+H)+.
b) Do dvoufázového systému tvořeného míchaným roztokem 35,3 g (0,127 mol) ethyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methoxybenzoátu v 340 ml dichlormethanu, 173 ml octové kyseliny a 40 ml vody se při 5 °C během 1 hodiny opatrně přidá 64 ml koncentrované kyseliny sírové a 10,0 ml (0,152 mol) koncentrované kyseliny dusičné. Reakční směs se během 60 hodin vytemperuje na teplotu místnosti (za intenzivního mechanického míchání), vodná fáze se oddělí a organická fáze se šestkrát promyje 250 ml vody. Organická fáze se zahustí na celkový objem 200 ml, přidá se 150 ml isohexanu a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a vysuší ve vakuu, získá se 21,7 g (výtěžek 52 %) ethyl3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-6-nitrobenzoátu ve formě žluté pevné látky. Matečné louhy obsahují směs 28 % produktu a 72 % výchozí látky, která se recykluje v další reakci.
1H-NMR (DMSO-d6) : 7,80 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H), 4,90 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,20-4,35 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7 Hz) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 324 (M+H)+.
4»
44«·· • · • · ·· • · • 4 ···
C
4« • ·
4 ·
4·*· • 4
4« • · · · • * · · * · · •4 444«
c) Suspenze 24,0 g (74,3 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy) -6-nitrobenzoátu a 3,0 g 10 % palladia na uhli ve směsi 100 ml ethanolu a 750 ml ethylacetátu se míchá 18 hodin v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 20,2 g (výtěžek 93 %) ethyl-3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-6-aminobenzoátu ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de) : 7,20 (s, IH) , 6,45 (s, IH) , 6,40 (s, 2H) , 5,70 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,65 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 292 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 294 (M+H)+.
d) Směs 20,2 g (69,1 mmol) ethyl-2-amino-4-(2,2,2-trifluorethoxy) -5-methoxybenzoátu a 50 ml formamidu se zahřívá 6 hodin na 175 °C. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti, přidá se 150 ml ethanolu (150 ml) a reakční směs se nechá stát 18 hodin. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, pak se dvakrát promyje 50 ml ethanolu a vysuší se ve vakuu, získá se 15,8 g (výtěžek 84 %) 6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-3,4dihydrochinazolin-4-onu ve formě světle hnědé krystalické látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 12,10 (s, IH) , 8,00 (s, IH) , 7,51 (s, IH) ,
7,30 (s, IH), 4,90 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,90 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 273 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 275 (M+H)+.
e) Do roztoku 15,8 g (57,7 mmol) 6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 200 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,1 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 6 hodin k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se dvakrát azeotropicky odpaří s toluenem za odstranění zbytku thionylchlo-
• 4 * • 4 444
9,9 ··*♦
ridu. Zbytek se převede do 550 ml dichlormethanu, roztok se dvakrát promyje 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 16,3 g (výtěžek 97 %) 4-chlor-6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu ve formě krémově zbarvené pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 8,95 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) ,
5,05 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,00 (šs, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 293, 295 (M+H)+.
Příklad 8
Příprava sloučeniny 8 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 6, ale vychází se z 50 mg (0,15 mmol) 4-chlor-6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu, za získání 26 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 11,08 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 7,96-8,01 (m, 3H) , 7,61 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,36 (s, 1H) , 4,29 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,00 (s, 3H) ,
3,60-3,71 (m, 2H), 3,49-3,58 (m, 2H), 3,33 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,07-3,19 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 2H), 2,21-2,30 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 516 (M+H)+.
Příklad 9
Příprava sloučeniny 9 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 6, ale vychází se z 66,6 mg (0,31 mmol) 2-(N-benzoyl)amino5-ami-nopyrimidinu a 100 mg (0,31 mmol) 4-chlor-6-methoxy7-((l-methyl-4-piperazinyl)methoxy)chinazolinu, za získání 66 • · • ·· · ··· · o · · ····«*·«·· ····· ···· · · · 9 · · · · · ···· · * · · • · · · · β ··· γ g ·· ··· ·· · ·····♦ mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de) : 10,96 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H),
8,48 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,46-7,64
(m, 3H), 7,20 (s, 1H) , 4,01 (d, 2H) , 3,98 (s, 3H), 2,72-2,85
(m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,70-1,94 (m, 5H), 1, 25-1 ,45 (m, 2Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 500 (M+H)+.
4-Chlor-6-methoxy-7-((l-methyl-4-piperazinyl)methoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do roztoku 30 g (0,19 mol) ethyl-4-piperidinkarboxylátu ve 150 ml ethylacetátu se při teplotě do 5 °C přidá po kapkách roztok 41,7 g (0,19 mol) di-t-butyldikarbonátu v 75 ml ethylacetátu. Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se nalije do 300 ml vody a organická vrstva se oddělí a promyje i) 200 ml vody, ii) 200 ml 0,lN vodné chlorovodíkové kyseliny, iii) 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanů sodného a iv) 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Pak se odpaří a vysuší ve vakuu, získá se 48 g (výtěžek 98 %) ethyl-4-(1-t-butyloxykarbonylpiperidin)karboxylátu ve formě pevné bílé látky.
XH NMR (CDC13) : 4,15 (q, 2H) , 3,91-4,10 (s, 2H) , 2,70-2,95 (t, 2H), 2,35-2,50 (m, 1H), 1, 80-2,00 (d, 2H), 1,55-1,70 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H), 1,25 (t, 3H);
b) Do roztoku 48 g (0,19 mol) ethyl-4-(1-t-butyloxykarbonylpiperidin) karboxylátu ve 180 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá po kapkách 133 ml l,0N (0,133 mol) roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. pak se přidá 30 ml vody a 10 ml 2,ON roztoku hydroxidu sodného a sraženina se oddělí filtrací přes křemelinu a promyje se ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se odpaří za • · · • · · · · · · * · · • ···· · ··· · · « «ί · · · · · ··«· · · · · • · · · · f · · · ·’ ”· ·’ 4 ......
získání 36,3 g (výtěžek 89 %) 4-hydroxymethyl-l-t-butyloxykarbonylpiperidinu ve formě bílé pevné látky.
7H NMR (CDC13) : 4,10 (s, 2H) , 3, 40-3, 60 (t, 2H) , 2,60-2,80 (t, 2H) , 1,60-1,80 (m, 2H) , 1, 35-1,55 (m, 10H), 1,05-1,20 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve El): 215 (M+H)+.
c) Do roztoku (52,5 g, 0,244 mol) 4-hydroxymethyl-l-t-butyloxykarbonylpiperidinu v 525 ml t-butylmethyletheru se přidá 42,4 g (0,378 mol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu a reakčni směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Reakčni směs se ochladí na 5 °C a po kapkách se během 2 hodin přidá roztok 62,8 g (0,33 mol) 4-toluensulfonylchloridu v 525 ml t-butylmethylether, přičemž se teplota směsi udržuje na 0 °C. Reakčni směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se přidá isohexan a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se pevná látka, která se rozpustí ve 250 ml diethyletheru a promyje se postupně dvakrát 500 ml 0,5N vodné kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vysuší ve vakuu, získá se 76,7 g (výtěžek 85 %) 4-(4-methylfenylsulfonyloxy-methyl)-1-t-butyloxykarbonylpiperidinu ve formě pevné bílé látky.
NMR (CDCI3) : 7,80 (d, 2H) , 7,35(d, 2H) , 4,00-4,20 (s, 2H) ,
3,85 (d, 1H), 2,55-2,75 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 1,75-1, 90 (m,
2H), 1,65 (d, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,00-1,20 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 392 (M+Na)+.
d) Do suspenze 19,6 g (0,1 mol) ethyl-3-methoxy-4-hydroxybenzoátu a 28 g (0,2 mol) uhličitanu draselného ve 200 ml suchého dimethylformamidu se přidá (40 g, 0,11 mol) 4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-1-t-butyloxykarbonylpiperidinu a reakčni směs se zahřívá 2,5 hodiny na 95 °C. Reakčni směs se ochladí • · · · • · • · • · · 4 · na teplotu místnosti, extrahuje se mezi vodu a směs ethylacetát /diethylether a organická vrstva se oddělí a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se čirý olej, který stáním krystalizuje. Vzniklá pevná látka se promyje isohexanem a vysuší se ve vakuu, získá se 35 g (89 %) ethyl-3-methoxy-4-(1-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu ve formě pevné bílé látky s teplotou tání 81 až 83 °C.
1H NMR (CDC13) : 7,65 (d, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 4,35 (q, 2H), 4,05-4,25 (s, 2H) , 3,95(s, 3H), 3,9(d, 2H), 2,75 (t,
2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,80-1, 90 (d, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,40 (t, 3H) , 1,20-1,35 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 416 (M+Na)+.
e) Do roztoku 35 g (89 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(1-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu v 35 ml mravenčí kyseliny se přidá 35 ml 37% roztoku formaledehydu (420 mmol) ve vodě a reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 95 °C. Směs se pak ochladí, těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Pak se přidá 40 ml 3, ON roztoku (120 mmol) chlorovodíku v diethyletheru s malým množstvím diethyletheru a vznikne pevná látka. Po oddělení pevné látky vakuovou filtrací a vysušení ve vakuu se získá 30,6 g (výtěžek 100 %) ethyl-3-methoxy-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 7,60 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,10 (d, 1H),
4,30 (q, 2H), 3,90-4,05 30 (s, 2H), 3,85 (s, 3H) , 3,35-3,50
(s, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H) , 2,72 (s, 3H), 2,00-2,15 (s, 1H),
1,95 (d, 2H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,29 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI):.308 (M+H)+.
f) Do roztoku 30,6 g (89 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu v 75 ml dichlormethanu se při • 9 i
• · ♦ teplotě 0 až 5 °C přidá 37,5 ml trif luoroctové kyseliny a pak se během 15 minut přidá po kapkách roztok 7,42 ml (178 mmol) dýmavé kyseliny dusičné v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na 0 až 5 °C, přidá se 50 ml diethyletheru a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a vysuší ve vakuu. Pevná látka se převede do 500 ml dichlormethanu, přidá se 30 ml 3, ON roztoku chlorovodíku v diethyletheru a pak 500 ml diethyletheru, což způsobí srážení pevné látky. Po oddělení pevné látky vakuovou filtrací se tato vysuší ve vakuu, získá se 28,4 g (výtěžek 82 %) ethyl-3-methoxy-4-(1-methylpiperidin4-ylmethoxy)-6-nitrobenzoátu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 7,66 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 4,30 (q, 2H) ,
4,05 (d, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,40-3,50 (d, 2H) , 2,90-3,05 (m, 2H), 2,7,5 (s, 3H), 1,75-2,10 (m, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H), 1,30 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 353 (M+H)+.
g) Suspenze 3,89 g (10 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-nitrobenzoátu v 80 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 389 mg 10% platiny na uhlí s 50% vlhkostí při tlaku 180 kPa (1,8 atm), dokud neskončí spotřeba. Reakční směs se filtruje přes křemelinu, filtrát se odpaří a zbytek se převede do 30 ml vody a pH se upraví na 10 pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí směsí ethylacetát/diethylether (1:1) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje směsí ethylacetát/ether a organické vrstvy se spojí a promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se převrství směsí diethylether/isohexan, po vysušení ve vakuu se získá 2,58 g (výtěžek 80 %) ethyl-6-amino-3-methoxy• · • · · · ♦ · 9 · · « · · ··
4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu ve formě pevné bílé látky.
teplota tání 111 až 112 °C:
NMR (CDC13) : 7,33 (s, 1H) , 6,13 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,30
(q, 2H), 3 , 85 (d, 2H), 3, 80 (s, 3H), 2,90 (d, 2H), 2,29 (s,
3H), 1,95 (t, 2H) , i, 85 (m, 3H), 1,40-1:50 (m, 2H), 1,35
(t,3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 323 (M+H)+.
h) Roztok 16, i g i (50 mmol) ethyl-6-amino-3-methoxy-4-(1-me-
thylpiperidin-4-ylmethoxy)-benzoátu ve 160 ml 2-methoxyethanolu se v přítomnosti 5,2 g (50 mmol) formamidinacetátu zahřívá 2 hodiny na 115 °C. Pak se během 4 hodin po částech po 30 minutách přidá 10,4 g (100 mmol) formamidinacetátu a reakční směs se po posledním přidání zahřívá ještě 30 minut. Pak se ochladí a těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu a 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se filtruje a filtrát se zahustí na celkový objem 100 ml. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací (při 5 °C) a pak se vysuší ve vakuu, získá se 12,7 g (výtěžek 70 %) 6-methoxy7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin4-onu ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 7,97 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,ll(s, 1H) , 4,00 (d, 2H), 3,90 (s, 3H) , 2:80 (d, 2H) , 2,16 (s, 2H) , 1,90 (s,
3H), 1,90 (t, 1H), 1,75 (d, 2H), 1,25-1,40 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 304 (M+H)+.
i) Roztok 2,8 g (9,24 mmol) 6-methoxy-7-((1-methylpiperidin4-yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 28 ml thionylchloridu se v přítomnosti 0,28 ml dimethylformamidu zahřívá 1 hodinu k varu. Reakční směs se ochladí, těkavé podíly se odstraní ve vakuu a vzniklá pevná látka se převrství diethyl84 •to ···· ·· to ·· ·« • «to ««to to · to ♦ ····» · · to · toto · to · ·<· ·····<« · · ·· to··· ··· ····· ·· · *····· etherem, filtruje se, promyje se diethyletherem a vysuší se ve vakuu. Nakonec se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vysuší ve vakuu, získá se 2,9 g (výtěžek 98 %) 4-chlor6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,90 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 4,12 (d, 2H), 4,02 (s, 3H) , 2,85 (d, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,00 (t, 1H), 1,75-1,90 (m, 3H), 1,30-1,50 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 322 (M+H) + .
Příklad 10
Příprava sloučeniny 10 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 6, ale vychází se z 32 mg (0,15 mmol) 2-(N-benzoyl)amino-5aminopyrimidinu a 38,2 mg (0,15 mmol) 4-chlor-6,7,8-trimethoxychinazolinu (příprava viz. J. Med. Chem. (1993), 36(24),
3765-70), za získání 53,4 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 11,12 (s, 1H) , 9,11 (s, 2H) , 8,77 (s, 1H) ,
8,3 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,5 (t, 2H) , 4,06 (s, 3H), 4,01 (s, 6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 433 (M+H)+.
Příklad 11
Příprava sloučeniny 11 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 10, ale vychází se z 27,4 mg (0,15 mmol) 4-chlor-6-fluorchinazolinu (příprava viz. mezinárodní patentová přihláška WO • 4 · · 4 4 ·· ♦ ·· ·♦ ········*·
4444 « 444 · · » « · »44 444*444 4 · • 4 4 4«· *·· ** ··♦ ·· 4 ......
9609294 AI), za získání 34,4 mg (výtěžek 58 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 11,11 (s, 1H) , 9,13 (s, 2H) , 8,91 (s, 1H) ,
8,78 (d, 1H), 8,0 (m, 15 4H), 7,58 (t, 1H) , 7,50 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 361 (M+H)+.
Příklad 12
Příprava sloučeniny 12 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 6, ale vychází se ze 14,0 g (65,4 mmol) 2-(N-benzoyl)amino5-aminopyrimidinu a 19,6 g (65,4 mmol) 4-chlor-6-methoxy7-benzyloxychinazolinu, za získání 33,0 g (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 12,14 (s, 1H), 11,12 (s, 1H) , 9,10 (S, 2H),
8,90 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,55-7,65
(m, 1H), 7,45-7,50 (m, 4H), 7,30 -7,43 (m, 4H) , 5,35 (s, 2H),
4,02 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 479 (M+H)+.
4-Chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 10 g (0,04 mol) 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (připraví se podle J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149) 7,4 g (0,05 mol) Goldova činidla a 100 ml dioxanu se 24 hodin míchá a zahřívá k varu. Pak se přidá 3,02 g (0, 037 mol) octanu sodného a 1,65 ml (0,029 mol) octové kyseliny a reakční směs a se zahřívá další 3 hodiny. Těkavé podíly se odstraní odpařením, ke zbytku se přidá voda a vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší. Rekrystalizace pevné látky z octové kyseliny poskytne 8,7 g (výtěžek 84 %) 7-benzyloxy9 • 9 · · · 9 • · 9 • 9 9 ·· • 9 9
9 *
9 « · * • »9 · • 9 ·
6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě pevné bílé látky.
b) Do roztoku 5,00 g (17,9 mmol) 6-methoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 100 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se pak zahřívá 1 hodinu k varu, pak se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropicky odpaří s 50 ml toluenu za odstranění zbytku thionylchloridu. Zbytek se převede do 550 ml dichlormethanu, roztok se promyje 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml vody a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 4,80 g (výtěžek 90 %) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,85 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) ,
7,40 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 4,00 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 301 (M+H)+.
Příklad 13
Příprava sloučeniny 13 z tabulky 2
Roztok hydrochloridu 12,36 g (25,2 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu ve 150 ml trifluoroctové kyseliny se 4 hodiny zahřívá na 7 5 °C. Reakční směs se ochladí, odpaří ve vakuu a zbytek se neutralizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá šedá sraženina se oddělí a chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1 až 15 % methanolu v dichlormethanu obsahující 1 % triethylaminu. Frakce obsahující produkt se zahustí ve vakuu, produkt se krystalizuje přidáním ethylacetátu a isohexanu a vzniklá pevná látka oddělí vakuovou filtrací. Vysušení této látky poskytne 3,72 g (výtěžek 38 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
·· ··*· ·· φ ·· ·· • « · é·· » · * · ····· «»φ· » * 9
9 9 · 9 9 9999 9 9 · ·
1H-NMR (DMSO-d6) : H 0,95 (s, 1H) , 10,42 (s, 1H) , 9, 65 (s, 1H),
9,10 (s, 2H), 8,40 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,80 (s,
1H), 7,55-7,65 (m, 1H) , 7,45 -7,50 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 3,99
(s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 387 (M-H)“,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 389 (M+H)+.
Příklad 14
Příprava sloučeniny 14 z tabulky 2
Směs 200 mg (0,515 mmol) trifluoracetátu 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu, 129 mg (0,567 mmol) (2R)-(-)-glycidyltosylátu 213 mg (1,55 mmol) uhličitanu draselného v dlmethylformamidu se zahřívá 5 hodin na teplotu 60 °C. Reakční směs se ochladí a nalije do 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 až 10 % methanolu v dichlormethanu za získání 56 mg (výtěžek 24 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,95 (s, 1H), 9,68 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) ,
8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,80 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H) ,
7,45-7,50 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,50-4,60 (m, 1H) , 4,00 (s,
3H), 3,98-4,01 (m, 1H), 3, 3 5-3,45 (m, 1H) , 2,82-2,87 (m, 1H) ,
2,75-2,78 (m, 1H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 443 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Příklad 15
Příprava sloučeniny 15 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 14, ale vychází se z 5,23 g (22,9 mmol) (2S)-(+)-glycidylto88 • · ·· ·· 9 9 • 9 9 *
999 sylátu, za získání 3,0 g (výtěžek 32 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H), 9,10 (s, 2H) ,
8,50 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H) ,
7,45-7,50 (m, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 4,50-4, 60 (m, 1H) , 4,0 (s,
3H), 3,98-4,01 (m, 1H) , 3,35 -3,45 (m, 1H), 2,82-2,87 (m, 1H) ,
2,75-2,78 (m, 1H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 443 (M-H)',
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 445 (M+H)+.
Příklad 16
Příprava sloučeniny 16 z tabulky 2
Směs 150 mg (0,338 mmol) N-(5-((6-methoxy-7-((2S)oxiranylmethoxy)-4-chinazolinyl)amimo)-2-pyrimidinyl)benzamidu a 44 mg (0,51 mmol) (±) pyrrolidinolu v 1 ml dimethylacetamidu se 2 dny zahřívá na 60 °C. Reakční směs se ochladí a přidá se 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a čistí preparativní HPLC na reverzní fázi za eluce směsí 25 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny. Produkt se neutralizuje amoniakem, pak se zahustí na malý objem a pevná látka se oddělí vakuovou filtrací za získání 50 mg (výtěžek 28 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,95 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H), 9,10 (s, 2H)
8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H)
7,45-7,50 (m, 2H), 7,22 (s, 1H) , 4,90 (s, 1H) , 4,60 (t, 1H)
4,05-4,20 (m, 2H) , 3,99- -4,02 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 2,10- 2,8i
(m, 1H) , 2,55-2,65 (m, 2H) , 2,35 -2,45 (m, 2H), 1,90-2,00 (m
1H), 1,45-1,65 (m, 1H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 532 (M+H)+; hmotnostní spektrum (-ve ESI): 530 (M-H)'.
44444« · 4 4 *· ··
4·· 4 4 4 4444
44444 4494 4» ·
4444 4444 444 4
444 44 <· 44 4 4 4»
Příklad 17
Příprava sloučeniny 17 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 29 mg (0,51 mmol) azetidinu, za získání 11 mg (výtěžek 6,5 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,10 (s, 2H) ,
8,50 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H) ,
7,45-7,50 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,05-4,15 (m,
1H) , 4,01 (m, 1H), 3,99 (s, 3H) , 3,75- -3,80 (m, 1H), 3,10-3,20
(m, 4H) , 2,40-2,50 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 500 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Příklad 18
Příprava sloučeniny 18 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 36 mg (0,51 mmol) pyrrolidinu, za získání 71 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,95 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,10 (s, 2H) ,
8,45 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H) ,
7,45-7,50 (m, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 4,90 (d, 1H) , 4,10 -4,20 (m,
1H), 3,99-4,05 (m, 2H) , 3 ,98 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H) ,
2,40-2,50 (m, 5H), 1,60- 1,70 (m, 4H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 516 (M+H)+.
Příklad 19
Příprava sloučeniny 19 z tabulky 2
90 • • • • 4 • 4 9 9 9 99 * 4 · * 9 9 99 4i 4 4 4 · • 4 < » • 9 9 9 9 9 9 9 19999 9 9 9 4 » 9999
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno V příkladu
16, ale vychází se z 21 mg (0,25 mmol) piperidinu, za získání
60 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté
pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,95 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 9, 10 (s, 2H),
8,42 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,55-7, 60 (m, 1H),
7,45-7,50, (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,10-4,22 (m, 1H) r 3,99-4,05
(m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 2,30-2,50 (m, 6H) , 1,50-1, 60 (m, 4H),
1,30-1,40 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 528 (M-H)',
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530 (M+H) + .
Příklad 20
Příprava sloučeniny 20 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu
16, ale vychází se z 36 mg (0,51 mmol) cyklobutylaminu, za
získání 14 mg (výtěžek 8 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 11,01 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 9,10 (s, 2H) ,
8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H) ,
7,45-7,50 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,10 -4,15 (m,
1H), 4,00-4,05 (m, 1H) , 3 ,99 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H) ,
3,15-3,25 (m, 1H), 2,50-2,80 (m, 2H), 2,10-2,15 (m, 2H),
1,55-1,70 (m, 4H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 514 (M-H)'.
Příklad 21
Příprava sloučeniny 21 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se ze 43 mg (0,51 mmol) cyklopentylamlnu, za «4 * ·· ·· • 4 · 4 4 4 · · 4 · • 4 4 44 * 4 4 4 4 4 · · 444 4 · * · · · · 4 4
4 · 4 4 4 4 4 4
.. ... .. · ·· ···· získání 24 mg (výtěžek 13 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,15 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H) ,
7,90 (s, 1H), 7,55-7,60 25 (m, 1H) , 7,45-7,50 (m, 2H) , 7,20
(s, 1H) , 4,00-4,20 (m, 3H) , 3,98 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H) ,
2,70-2,82 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 2H) ,
1,35-1,50 (m, 4H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 528 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Přiklad 22
Příprava sloučeniny 22 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 56 mg (0,51 mmol) 5-methylfurfurylaminu, za získání 65 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
AH-NMR (DMSO-dg) : 10,95 (S, 1H) , 9,80 (s, 1H), 9,10 (s, 2H)
8,50 (s, 1H) , 7,99 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H)
7,45-7,50 (m, 2H), 7,12 (s, 1H) , 6,25 (d, 1H), 6,01 (d, 1H)
4,05-4,20 (m, 3H), 4,00 (s, 3H) , 3, 90 (s, 2H), 2,70 -2, 90 (m
2H), 2,20 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 554 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Příklad 23
Příprava sloučeniny 23 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 57 mg (0,51 mmol) 2-thiofenmethylaminu, za získání 18 mg (výtěžek 10 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,95 (s, 92 1H) , 9,72 4« 4 44 · 4 4 4 44 * • 4 4 4 4 4 9 4 9« 9 4 4 4 9, 10 4 • 9 4 »44 4 9 4 9 4 4 (S, 9 44 4 4 4 • · 9 4 4 4 • 4 4 9 · 2H) ,
4 4 4 4 4 (S, 4 4 44 4 4 4 4 4 • 44 1H) ,
8,50 (s, 1H) , 7,99 (d, 2H) , 7,80 1 (s, 1H) , 7,55- •7,60 (m, 1H) ,
7,45-7,50 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6, 90 -6, 95 (m,
2H) , 5,03 (d, 1H) , 4,10-4,20 (m, 1H) , 3,99- -4,05 (m, 2H) , 3,98
(s, 3H), 3,90 (s, 2H), 2,60-2 ,80 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 556 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 558 (M+H)+.
Příklad 24
Příprava sloučeniny 24 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 31 mg (0,51 mmol) ethanolaminu, za získání 2 6 mg (výtěžek 15 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 9,80 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,45 (s, 1H) ,
8,01 (d, 2H), 7,85 (s, 1H) , 7,55- -7,60 (m, IH) , 7,45-7,50 (m,
2H) , 7,20 (s, 1H) , 4,45 (s, 1H), 4,05-4,20 (m, 2H) , 3,98 (s,
3H) , 3, 40-3,50 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H) , 2 , 60-2 ,65 (m, 3H) r
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 504 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 506 (M+H)+.
Příklad 25
Příprava sloučeniny 25 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 53 mg (0,51 mmol) ethylthioethylaminu, za získání 36 mg (výtěžek 19 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,95 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H)
8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H), 7,55 -7,60 (m, 1H)
7,45-7,50 (m, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 4,00-4,20 (m, 3H) , 3,98 (s
·· ··«· • · « ·· ·♦ » · · · · * · « · · · · · *
93 ·· *»· ·· · ·· ··♦♦
3H), 2,75-2,80 (m, 3H) , 2,67- 2,73 (m, 1H) , 2,60-2,65 (m 2H) ,
2,50-2,55 (m, 2H), 1 <15 (3H, t ) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 548 (M-H)~,
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 550 (M+H) +.
Příklad 26
Příprava sloučeniny 26 z tabul ky 2
Roztok 223 mg (0,45 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-(2-bromethoxy)chinazolinu a 0,247 ml (2,25 mmol) N,N-dimethylethylendiaminu se zahřívá 20 hodin ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 1 ml dimethylacetamidu na teplotu 70 °C. Reakční směs se ochladí, nalije se do 35 ml diethyletheru a vzniklá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, která se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu v dichlormethanu, získá se 23 mg (výtěžek 10 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de) : 1 0, 95 (s, 1H) , 9, 75 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H),
8,47 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,80 (s, 1H) , 7,55-7,65
(m, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H, J = 7
Hz) , 3,99 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,65 (t, 2H, J = 7
Hz) , 2,30 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,10 (s, 6H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 501 (M-H)~, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 503 (M+H)+.
4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-(2bromethoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Do roztoku 1,40 g (3,60 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu a 6,75 g (36,0 mmol) 1,2-dibromethanu ve 120 ml dimethylformamidu se přidá 2,33 g (16,9 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se 20 ··« · • · 99·· hodin zahřívá na 85 °C. Na konci této doby se přidá další 1,24 g (9,0 mmol) uhličitanu draselného a 3,82 g (18,0 mmol) 1,2-dibromethanu a reakční směs se zahřívá 4 hodiny na 85 °C. Směs se pak míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosti, pak se nalije do 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu v dichlormethanu, získá se 537 mg (výtěžek 38 %) 4—( ( (2—(N— benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-(2-bromethoxy)chinazolinu ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (DMSO d6) : 10,96 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 9,11 (s, 2H),
8,49 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,57-7,62
(m, 1H) , 7,48-7,53 (m, 2H) , 7,25 (s, 1H), 4,51 (t, 2H, J = 7
Hz), 3,99 (s, 3H), 3,88 (t, 2H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 493, 495 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 495, 497 (M+H)+.
Příklad 27
Příprava sloučeniny 27 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 26, ale vychází se ze 121 mg (1,36 mmol) 4-amino-l-butanolu za získání 6 mg (výtěžek 4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,80 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H), 9,10 (s, 2H) ,
8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H) ,
7,50-7,55 (m, 2H), 7,20 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H), 3,90 (s, 3H) ,
3,40 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,20-1,30 (4H, m) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 502 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 504 (M+H)+.
·· φ • Φ ··<* • · φφ φφ • « · φ · φ · φ · φ ·· * * · · ·· · φ φ φφφφ φφφφ φφφ φ φφ φφφφ φφφ ’·............
Příklad 28
Příprava sloučeniny 28 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 26, ale vychází se ze 121 mg (1,36 mmol) 2-amino-2-methyl1-propanolu, za získání 65 mg (výtěžek 47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
^-NMR (DMSO-de) : 9,02 (s, 2 :H), 8,31 ( :s, ih), 7,90 (d, 2H)
7,80 (s, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,45- 7,50 (m, 2H) , 7,10 (s
1H) , 4,10 (t, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,20 (s, 2H), 2,85 -2,95 (m
2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 0,98 (s, 6H)
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 502 (M-H) t
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 504 (M+H) +
Příklad 29
Příprava sloučeniny 29 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 26, ale vychází se z 96 mg (1,36 mmol) cyklopropanmethylaminu, za získání 50 mg (výtěžek 38 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,01 (s, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 7,90 (d, 2H) ,
7,75 (s, 1H), 7,45-7,52 (1H, m) , 7,38-7,42 (m, 2H) , 7,15 (s, 1H), 4,10 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,90 (t, 2H) , 0,75-0, 90 (m, 1H), 0,25-0,35 (m, 2H), 0,01-0,10 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 484 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 486 (M+H)+.
Příklad 30
Příprava sloučeniny 30 z tabulky 2 ·
9 9-9-9 ·
9
9 99 • · *
9 ·
999 ····
9 9
99 ·♦ 9999
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 26, ale vychází se ze 138 mg (1,36 mmol) tetrahydrofurfurylaminu, za získání 27 mg (výtěžek 19 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,95 (s, IH) , 9,70 (s, IH) , 9,10 (s, 2H) ,
8,45 (s, IH), 7,98 (d, 2H) , 7,80 (s, IH) , 7,55· -7,60 (m, IH) ,
7,45-7,50 (m, 2H), 7,20 (s, IH) , 4,20 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) ,
3,80-3, 90 (m, IH) , 3,70- -3,78 (m, IH) , 3, 55- -3,62 (m, IH) , 3,00
(t, 2H), 2,62 (d, 2H), 1,70-2,00 (m, 4H) , 1, 42-1, 60 (m, IH) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 514 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 516 (M+H)+.
Příklad 31
Příprava sloučeniny 31 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 26, ale vychází se ze 116 mg (1,36 mmol) piperidinu, za získání 80 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,10 (s, 2H) , 8,45 (s, IH) , 7,98 (d, 2H) ,
7,80 (s, IH) , 7,59-7,62 (m, IH) , 7,45-7,57 (m, 2H) , 7,20 (s, IH) , 4,20 (t, 2H), 3,98 (s, 3H) , 2,70 (t, 2H) , 2,40-2,50 (m, 4H), 1,42-1,57 (m, 4H), 1,30-1,40 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 498 (M-H)“, hmotnostní spektrum (-(-ve ESI): 500 (M+H)+.
Příklad 32
Příprava sloučeniny 32 z tabulky 2
Směs 200 mg (0,43 mmol) 4-( ( (2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-(3-chlorpropoxy)-chinazolinu, 192 mg (2,15 mmol) 4-aminobutan-l-olu a 65 mg (0,43 mmol) jodidu sodného v « · ««··· « · ♦ · · · « • · 44* ···*·♦* · *
4« · · · · *♦· ♦· ··· ·........
ml dimethyacetamidu se 5 hodin zahřívá na 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 2 ml methanolu. Pak se přidá 10 ml vody a výsledná pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak opět vodou. Vysušení pevné látky poskytne 78 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,10 (s, 2H) , 8,41 (s, 1H) , 7,96-8,00 (m,
2H), 7,81 (s, 1H), 7,43-7,60 (m, 3H) , 7,15 (s, 1H) , 4,21 (t, 3H) , 3,99 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,40-2,65 (m, 4H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,40 (m, 4H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 518 (M+H)+.
4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy7-(3-chlorpropoxy)-chinazolin použitý jako výchozí látka se získá postupem uvedeným v příkladu 53.
Příklad 33
Příprava sloučeniny 33 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 32, ale vychází se ze 192 mg (2,15 mmol) 2-amino-2-methylpropan-l-olu, za získání 88 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
M-NMR (DMSO-de) : 9,10 (s, 2H) , 8,41 (s, 1H) , 7,96-8,00 (d, 2H,
J = 6,9 Hz) , 7,81 (s, 1H) , , 7,43-7,60 (m, 3H), 7,15 (s, 1H),
4,40 (šs, 1H) , 4,21 (t, 3H, J = 6 Hz) , 3,99 (s, 3H), 3,15 (s,
2H) , 2,60 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 0,95 (s, 6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Příklad 34
Příprava sloučeniny 34 z tabulky 2
4*44 • 4 • 4 44
4« 4 ·· O
4*4 4444
4 4 4 4 4 4
4444 4444 444 ·
4 4 4 4 4 444 *· ··· ........
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 32, ale vychází se ze 153 mg (2,15 mmol) cyklopropylmethylaminu za získání 117 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (CD Cl3): 8,60 (m, 2H) , 8,05 (m, 1H) , 7,55-7,80 (m, 3H) ,
7,20-7,25 (m, 1H) , 7,10- -7,15 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,21 (t,
3H), 4,05 (s, 3H), 3,75 (m, 4H) , 2,45-2,61 (m, 6H) , 2,20 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 521 (M+H)+.
Příklad 35
Příprava sloučeniny 35 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 32, ale vychází se z 218 mg (2,15 mmol) tetrahydrofurfurylaminu, za získání 51 mg (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 9,10 (s, 2H) , 8,41 (s, 1H) , 7,96-8,00 (m,
2H), 7,81 (s, 1H) , 7,43-7,60 (m, 3H) , 7,15 (s, 1H) , 4,21 (t, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,55-3,95 (m, 3H), 2,80-2,85 (m, 2H), 2,552,60 (m, 2H), 1,41-1,98 (m, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Příklad 36
Příprava sloučeniny 36 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 32, ale vychází se ze 153 mg (2,15 mmol) pyrrolidinu, za získání 34 mg (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,10 (s, 2H) , 8,41 (s, 1H) , 7,96-8,00 (d, 2H,
J = 7 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,43-7,60 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 4,21
4 * ·
• · · ·
4 · · · • 44 • ··«« · 4 4 · · (t, 3H), 3,99 (s, 3H) , 2,40-2,61 (m, 6H) , 1,90-1,98 (m, 2H)
1,80 (m, 4H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Příklad 37
Příprava sloučeniny 37 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 32, ale vychází se z 218 mg (2,15 mmol) 4-hydroxypiperidinu, za získání 15 mg (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 9,10 (s, 2H) , 8,41 (s, 1H) , 7,96-8,00 (m,
2H), 7,81 (s, 1H), 7,43-7,60 (m, 3H) , 7,15 (s, 1H) , 4,45 (s, 1H) , 4,21 (t, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,90 (m, 1H) , 2,35-2,44 (šs, 6H), 1,90-2,05 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Příklad 38
Příprava sloučeniny 38 z tabulky 2
Směs 223 mg (0,515 mmol) 4-(( (2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu, 279 mg (0,773 mmol) 2-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-4-benzylmorfolinu a 502 mg (1,55 mmol) uhličitanu česného v 1 ml dimethylacetamidu se 20 hodin zahřívá na 60 °C. Reakční směs se ochladí, přidá se 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a pak se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu v dichlormethanu za získání 81 mg (výtěžek 27 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,95 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) ,
8,45 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H)
100 • · · ·· ♦·» • · • · · · • ····
7,45-7,50 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 4H) , 7,22-7,25 (m, 1H), 7,20
(s, 1H) , 4,1 S (d, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,80-3,95 (m, 2H), 3,45-
3,60 (m, 1H) , 25 3,42 (s, 2H) , 2,85 (d, 1H), 2,6C ' (d, 1H),
2,00-2,20 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 576 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 578 (M+H)+.
Příklad 39
Příprava sloučeniny 39 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se ze 64 mg (0,51 mmol) isonipektoaminu, za získání 25 mg (výtěžek 19 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,0 (s, 1H) , 9,90 (s, 1H) , 9,15 (s, 2H) ,
8,50 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,60- -7,70 (m, 1H),
7,50- -7,60 (m, 2H) , 7,30 (s, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 4,00-4,20 (m,
3H) , 3, 98 (s, 3H) , 2,90-3,20 (m, 2H) , 1,90- -2,20 (m, 3H), 1,50-
1,80 (m, 4H) :
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 571 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 573 (M+H)+.
Příklad 40
Příprava sloučeniny 40 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 59 mg (0,51 mmol) 2-amino-2-ethylpropan1,3-diolu, za získání 35 mg (výtěžek 28 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, 1H) , 9, 85 (s, 1H), 9,12 (s, 2H)
8,48 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H) , 7,90 (s, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H)
7,45-7,50 (m, 2H), 7,20 (s, 1H) , 5,00 (d, 1H) , 4,20· -4,25 (m
101 ·· .......
1H), 4,00-4,18 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 1H) , 3,103,20 (m, 3H), 2,60-2,80 (m, 1H) , 2,40-2,50 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 2H) , 0,70-0,95 (m, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 562 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 564 (M+H)+.
Příklad 41
Příprava sloučeniny 41 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 52 mg (0,51 mmol) 3-amino-3-methyl-lbutanolu, za získání 28 mg (výtěžek 23 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, 1H) , 9,83 (s, 1H) , 9,13 (s, 2H) ,
8,48 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 7,55- -7,60 (m, 1H) ,
7,45-7,50 (m, 2H), 7,22 (s, 1H) , 4,00-4,20 (m, 2H) , 3, 98 (s,
3H), 3,80-3,95 (m, 1H), 3,50 (t, 2H), 2,55-2,75 (m, 2H) , 1,50
(t, 2H), 1,02 (s, 6H).
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 546 (M-H)’,
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 548 (M+H)+.
Příklad 42
Příprava sloučeniny 42 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se ze 44 mg (0,51 mmol) 2-amino-2-methylpro-
panolu, za získání 52 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené
v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, 1H), 9,76 (S, 1H) , 9,12 (s, 2H) ,
8,48 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H) , , 7,84 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H) ,
7,45-7,50 (m, 2H) , 7,20 (s , 1H), 4,5 (s, 1H), 4,00-4,20 (m,
• * *
102 •· · ·· ····
2H), 3,97 (s, 3H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,15-3,20 (m, 2H) ,
2,50-2,70 (m, 2H), 0,93 (s, 6H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 532 (M-H)”, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+:
Příklad 43
Příprava sloučeniny 43 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 51 mg (0,51 mmol) cyklohexylaminu, za získání 66 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
xh-nm: R (DMSO-d6) : 9 ,70 (s, 1H), 9,10 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H) , 7,45 -7,50 (m,
2H) , 7,22 (s, 1H) , 5,01 (s, 1H) , 4,00 -4,2C > (m, 2H) , 3, 97 (s,
3H) , 3,85-3,96 (m, 1H) , 2,60-2,80 (m, 2H) , 2,30 -2,40 (m, 1H) ,
1,75- 1,85 (m, 2H) , 1,60- -1,70 (m, 2H), 1,50 -1,58 (m, 1. H), 0 ,98-
1,25 (m, 5H).
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 542 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+:
Příklad 44
Příprava sloučeniny 44 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 38 mg (0,51 mmol) racemického 2-aminopropanolu, za získání 29 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,95 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,20 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H) , 7,8,8 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H) , 7,45-7,50 (m, 2H) , 7,23 (s, 1H) , 5,00 (d, 1H) , 4,20-4,35 (m,
1H), 4,02-4,20 (m, 2H), 3,98 (s, 3H) ,
3,96 (m, 1H), 3,20-3,30 • ·
103 • · · · · · ···· • · · ·· · · · · ·· · • · · · · · ···· · · · · ·· · · · · ··· • · · ·· · * · ······ (m, 2H), 2,70-2,73 (m, 1H) , 2,55-2,6S (m, 2H) , 0,95-0,98 (m,
3H), 0,80-0,85 (m, 1H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 518 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 520 (M+H)+.
Příklad 45
Příprava sloučeniny 45 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 52 mg (0,51 mmol) neopentylaminu, za získání 25 mg (výtěžek 20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10 , 95 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H), 9,11 (s, 2H) ,
8,48 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,82 (s, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H) ,
7,45-7,50 (m, 2H), 7,22 (s, 1H) , 5,00 (s, 1H), 4,00-4,20 (m,
2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,94 (m, 1H) , 3,17 (s, 2H) , 2,60-2,70 (m,
2H), 2,35-2,40 (m, 2 H), 0, 80 (s, 6 H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 546 (M-H)’,
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 548 (M+H) +.
Příklad 46
Příprava sloučeniny 46 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se ze 64 mg (0,51 mmol) (2-aminomethyl)1-ethylpyrrolidinu, za získání 49 mg (výtěžek 38 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,84 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,48 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H) , 7, 45-7,50 (m,
2H) , 7,20 (s, 1H), 4,00-4,20 (m, 2H), 3,98 (s, 3H) , 3,90-3,95
(m, 1H) , 3,00-3, 05 (m, 1H) ,-2,50-2,80 (m, 5H), 2, 30-2,40 (m,
104 • · · · 4 4 · • · · · · · · ♦ · · • · ··· ·····«· • · · · · · 4 ····· · · · ·
2H) , 2,00-2,20 (m, 2H) , 1,70-1, 82 (m, 1H), 1,55-1,65 (m, 3H) ,
1,00 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 571 (M-H)’,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 573 (M+H)+.
Příklad 47
Příprava sloučeniny 47 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 58 mg (0,51 mmol) cyklohexylmethylaminu, za získání 54 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 10,95 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H), 9,10 (s, 2H) ,
8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H), 7,55 -7,60 (m, 1H) ,
7,45-7,50 (m, 2H), 7,20 (s, 1H) , 5,00 (s, 1H) , 4,00-4,20 (m,
2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,90- -3,98 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 3H) , 2,40
(d, 2H), 1,55-1,80 (m, 6H) , 1,05- -1,20 (m, 3H) , 0,80-0,90 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 556 (M-H)”,
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 558 (M+H)+.
Příklad 48
Příprava sloučeniny 48 z tabulky 2
Směs 350 mg (0,704 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-(2-bromethoxy)-chinazolinu, 350 mg (0,707 mmol) l-methyl-2-imidazolinhexafluorfosfátu a 293 mg (2,12 mmol) uhličitanu draselného v 8 ml dimethylformamidu se 4 hodiny zahřívá na teplotu 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá 10 ml vody a vzniklá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu s amoniakem v di105 • · • to · · · · » · · > to to to to ♦ · · · • to to to to · to chlormethanu za získání 153 mg (výtěžek 43 % uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
sloučeniny
XH NMR (DMSO-d6) : 9,14 (s, 2H) , 8,52 (s, 1H) , 8,01 (d, 2H) ,
7, 86 (s, 1H) , 7,63 (t, 1H), 7,54 (t, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 4,28
(t , 2H), 3,99 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,51 (t, 2H) , 3, 40 (t,
2H), 1,96 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 499 (M+H)+.
Příklad 49
Příprava sloučeniny 49 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 48, ale vychází se ze 446 mg (1,82 mmol) 2-ethyl-2-imidazolinhexafluorfosfátu, za získání 131 mg (výtěžek 42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
NMR (DMSO-de): 9,12 (s, 2H) , 8,52 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H) ,
7, 88 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 10 7,50 (t, 2H) , 7,30 (s, 1H) ,
4, 40 (t, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3, 95 (t, 2H), 3,81
(t, 2H), 2,78 (q, 2H), 1,22 (t, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 513 (M+H)+.
Příklad 50
Příprava sloučeniny 50 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 48, ale vychází se ze 488 mg (2,12 mmol) 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinhexafluorfosfátu za získání 15 mg (výtěžek 4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH NMR (DMSO-de, CF3COOD) : 9,07 (s, 2H) , 8,99 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) , 8,01 (d, 2H) , 7,64 (t, 1H) , 7,55 (t, 2H) ,
7,40 (s, 1H), 4,49 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,98 (t, 2H) , 3,58 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 1,96 (m, 2H);
• · • · · · • · • · · · · ······· · • · · · · · ···
106 ............
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 499 (M+H)+.
Příklad 51
Příprava sloučeniny 51 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 48, ale vychází se z 393 mg (1,82 mmol) 2-imidazolinhexafluorfosfátu, za získání 75 mg (výtěžek 38 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H NMR (DMSO-dg, CF3COOD) : 9,07 (s, 2H) , 8,99 (s, 1H) , 8,14 (s,
1H) , 8,0 (d, 2H) , 7,58 (t, 1H) , 7,54 (m, 2H) , 7,43 (s, 1H) ,
4,98 (t, 2H), 4,03 (m, 9H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 485 (M+H)+.
Příklad 52
Příprava sloučeniny 52 z tabulky 2
Směs 200 mg (0,51 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu, 578 mg (2,98 mmol) 1-tbutyloxykarbonyl-2-bromethylaminu a 536 mg (2,58 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá voda a vzniklá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu s amoniakem v dichlormethanu za získání 181 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,07 (s, 2H), 8,41 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H) ,
7,81 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 7:51 (t, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 7,02
(t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,37 (t, 2H) , 1,39 (s,
9H) .
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 532 (M+H)+.
107 ·· · φφ φφ • * · · · φ φ • φ · · φ φ φ • · φ φ φ φ φ φ φ · • φ φ ΦΦΦ • · φ φφ ΦΦΦΦ l-t-Butyloxykarbonyl-2-bromethylamin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Směs 5,00 g (24,4 mmol) hydrobromidu 2-bromethylaminu, 6,12 g (28,1 mmol) di(t-butyl)dikarbonátu, 7,14 ml (51,2 mmol) triethylamin a 0,3 g (2,44 mmol) dimethylaminopyridinu v 50 ml dichlormethanu se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody, extrahuje se ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, filtruje a zahustí za získání oleje, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % ethylacetátu v hexanu, získá se 2,3 g (výtěžek 42 %) l-t-butyloxykarbonyl-2-bromethylaminu.
1H-NMR (CDC13) : 4,95 (s, 1H) , 3,52 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) .
Příklad 53
Příprava sloučeniny 53 z tabulky 2
Směs 2,00 g (5,15 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu, 5,1 ml (51,5 mmol) l-brom-3-chlorpropanu a 2,14 g (15,5 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml dimethylacetamidu se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Směs se filtruje za odstranění solí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se převrství ethylacetátem, vzniklá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a vysuší ve vakuu, získá se 1,56 g (výtěžek 65 %) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-(3-chlorpropoxy)chinazolinu ve formě žluté pevné látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 10,96 (s, 1H), 9,79 (s, 1H) , 9, 60 (s, 2H) ,
8,49 (s , 1H), 7,96 (dd, 2H) , 7,86 (s, 1H) , 7,55 (m, 3H) , 7,25
(s, 1H) , 4,27 (t, 2H), 3, 98 (s, 3H), 3,81 (t, 2H) , 2,28 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 465 (M+H)+.
• · · ·
108
Příklad 54
Příprava sloučeniny 54 z tabulky 2
Směs 200 mg (0,515 mmol) trifluoracetátu 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu, 134 mg (0,567 mmol) (2S)-(+)-2-methylglycidyl-4-nitrobenzoátu a 101 mg (0,773 mmol) uhličitanu draselného v dimethylformamidu se 20 hodin zahřívá na 70 °C. Reakční směs se ochladí a nalije do 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu za získání 44 mg (výtěžek 14 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
^-NMR (DMSO-ds) : 10,95 (s, 1H) , 9,70 (s, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 8,30 (d, 2H) , 8,20 (d, 2H) , 8,00 (dd, 2H) , 7,8 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H) , 7,45-7,50 (m, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 4,30-4,40 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,40 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 626 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 624 (M-H)~.
Příklad 55
Příprava sloučeniny 55 z tabulky 2
Do roztoku 160 mg (0,78 mmol) 4-benzyl-3-morfolinmethanolu (příprava viz. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 12, 257780) a 0,143 ml (1,02 mmol) triethylaminu ve 2 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 60 μΐ (0,773 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční směs se při této teplotě míchá 2 hodiny a soli triethylaminu se pak odstraní filtrací. Filtrát se zahustí a přidá se 142 mg (1,03 mmol) uhličitanu draselného a roztok 200 mg (0,515 mmol) trifluoracetátu 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu ve 3 ml v dimethylacetamidu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá •4 4444
109 na 70 °C, pak se ochladí, nalije do 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná pevná látka se oddělí vakuovou filtrací. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu za získání 60 mg (výtěžek 20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (DMSO-dg): 10,95 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,80 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H) , 7,45-7,50 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 6H) , 4,40-4,50, (m, 1H),
4,20-4,25 (m, 1H), 4,00-4,05 (m, 1H) , 3,99 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,45-3,650 (m, 4H), 2,85-3,00 (m, 1H), 2,65-2,70 (m,
1H), 2,20-2,30 (m, 1H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 578 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 576 (M-H).
Příklad 56
Příprava sloučeniny 56 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 0,50 ml (5,7 mmol) morfolinu, získá se 57 mg (výtěžek 32 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,95 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,15 (s, 2H) ,
8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,90 (s, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H) ,
7,45-7,50 (m, 2H), 7,25 (s, 1H) , 4,90-4,95 (m, 1H), 4,15 -4,20
(m, 1H), 4,05-4,10 (m, 1H) , 4, 00 (s, 3H), 3,60 (t, 4H) ,
2,40-2,50 (m, 4H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 532 (M+H)+,
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 530 (M-H)
Příklad 57
Příprava sloučeniny 57 z tabulky 2 ·· φφφφ φφ · ·· ·· • «φφφφφφφφ φφφφφ φφφφ · · φ • φ · · · ••«•ΦΦΦ φ φ ιιο ί
Směs 480 mg (11,23 mmol) trifluoracetátu 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu, 500 mg (1,48 mmol), 1-(3-brompropyl)-ΙΗ-imidazolu a 513 mg (3,71 mmol) uhličitanu draselného v 15 ml dimethylformamidu se 4 hodiny zahřívá na 80 °C. Reakční směs se pak zahustí, ke zbytku se přidá 15 ml vody a výsledná pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 10 až 15 % methanolu a 1 % amoniaku v dichlormethanu za získání 180 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,12 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 8,00 (m, 3H) ,
7,84 (m, 1H) , 7,60 (t, 1H) , 7,52 (t, 2H), 7,22 (m, 1H) , 4,23
(t, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,00 (m, 3H) , 3, 42 (m, 2H) , 3, 28 (m,
1H), 2,72 (m, 2H), 2,62 (t, 1H), 2,03 (m, 1H), 1, 92 (t, 1H) r
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 499 (M+H)+.
1-(3-Brompropyl)-ΙΗ-imidazol) použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Směs 1,00 g (3,65 mmol) lH-imidazol-l-propanolu (příprava viz. patentová přihláška WO 9722596 AI), 1,80 g (5,47 mmol) bromidu uhličitého a 1,43 g (5,47 mmol) trifenylfosfinu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu, získá se 425 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,45 (s, 1H) , 3,83 (m, 4H) , 3,58 (m, 4H) , 2,14 (q, 2H).
Příklad 58
Příprava sloučeniny 58 z tabulky 2
111 ♦ ♦ 4 * » » · 4 · · 4 • 4 4 · 4*4
4 4 4 • 4 4
4* 4»
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4 44 4 4
Do roztoku N-(5-((6-methoxy-7-((2S)-2-methyloxiranylmethoxy)4-chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)benzamidu se přidá 1,0 ml (0,86 mmol) piperidinu a směs se 2 hodiny zahřívá na 70 °C. Směs se ochladí a přidá se 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a chromatograficky se čistí pomocí HPLC na reverzní fázi za eluce směsí 25 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny. Neutralizace nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a oddělení pevné látky vakuovou filtrací poskytne 65 mg (výtěžek 9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de) : 10,50 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) ,
8,50 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (m, 1H) , 7,55
(m, 2H), 7,40 (s, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3, 96 (m,
1H), 2,70 (m, 6H) , 1,65 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1, 30 (s, 3H) r
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 542 (M-H)-.
Roztok N-(5-((6-methoxy-7-((2S)-2-methyloxiranylmethoxy)-4chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)benzamidu použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do ledem chlazeného roztoku 170 mg (1,93 mmol) (R)-2-methylglycidolu a 391 mg (3,87 mmol) triethylaminu ve 3 ml diethyletheru se přidá 233 mg (2,05 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a pak 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje za odstranění hydrochloridu triethylaminu. K filtrátu se přidá 534 mg (3,87 mmol) uhličitanu draselného a 500 mg (1,29 mmol) 4-(((2-(Nbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu ve 3 ml dimethylacetamidu a směs se 20 hodin na teplotu 70 °C. Pak se ochladí a výsledný roztok N-(5-((6-methoxy-7((2S)-2-methyloxiranylmethoxy)-4-chinazolinyl)amino)2-pyrimidinyl)benzamidu se použije bez další izolace.
4 4 4 4 4 4444 * 4 4 · · 4 444 444
112 *** * ......
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Příklad 59
Příprava sloučeniny 59 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 58, ale vychází se ze 175 mg (2,06 mmol) cyklopentylaminu, za získání 63 mg (výtěžek 11 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,95 (s, 1H) , 10,12 (s, 1H) , 9,20 (s, 2H) ,
8,48 (s, 1H), 8,05 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H) , 7,57 (m, 1H) , 7,50
(m, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3, 98 (s, 3H) , 3, 90 (m,
1H), 2,70 (m, 3H) , 1,75 (m, 2H) , 1, 60 (m, 2H) , 1,40 (m, 4H) ,
1,24 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+;
(-ve ESI): 542 (M-H)
Příklad 60
Příprava sloučeniny 60 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 58, ale vychází se z 204 mg (2,06 mmol) cyklohexylaminu, získá se 40 mg (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,95 (s, 1H) , 9,72 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) ,
8,48 (s, 1H), 7,97 (d, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,48
(m, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 4,65 (s, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3, 97 (s,
3H) , 3,90 (m, 1H) , 2,65 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H), 1,80 (m, 2H) ,
1,65 (m, 2H) , 1,50 (m, 1H) , 1,21 (s, 3H) , 1,15 (m, 2H) , 1, 00
(m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 558 (M+H)+; hmotnostní spektrum (-ve ESI): 556 (M-H)'.
• · • · • · · · · · · ····· · · · · ·· · • · ··· ······· · ·
113
Příklad 61
Příprava sloučeniny 61 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 58, ale vychází se ze 179 mg (2,06 mmol) morfolinu, získá se 34 mg (výtěžek 6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
H-NMR (DMSO-dg) : 9,10 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,97 (d, 2H) ,
7,85 (s, 1H) , 7,57 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,20 (s, 1H) , 4,50
(s, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,97 (s, 3H) , 3,90 (d, 1H) , 3, 47 (m,
4H), 2,45 (m, 4H), 1,22 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 546 (M+H)+; (-ve ESI): 544 (M-H)'.
Příklad 62
Příprava sloučeniny 62 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 58, ale vychází se ze 146 mg (2,06 mmol) pyrrolidinu, za získání 20 mg (výtěžek 4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,95 (s, 1H) , 9,78 (s, 1H) , 9,13 (s, 2H) ,
8,48 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H), 7,85 (s, 1H) , 7,58 (m, 1H), 7,47
(m, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 4,03 (m, 1H) , 3, 98 (s, 3H) , 3,92 (m,
1H) , 2,65 (m, 4H) , 1,70 (m, 4H), 1 ,24 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530 (M+H)+; hmotnostní spektrum (-ve ESI): 528 (M-H)“.
Příklad 63
Příprava sloučeniny 63 z tabulky 2 • · • · · ··· ···· • · · · · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ·
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 58, ale vychází se z 216 mg (2,06 mmol) 2-(ethylthio)ethylaminu, získá se 40 mg (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,80 (s, 1H) , 9,12 (s, 2H) , 8,48 (s r 1H) ,
7,97 (d, 2H), 7,83 (s, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,48 (m, 2H) r 7,20
(s, 1H), 4,65 (s, 1H) , 4,02 (d, 1H) , 3,98 (s, 3 H), 3, 92 (d,
1H), 2,55-2,80 (m, 6H), 2,45 (m, 2H) , 1,22 ! (s, 3H), 1, 10 (t,
3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 564 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 562 (M-H)”.
Příklad 64
Příprava sloučeniny 64 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 32, ale vychází se z 230 mg (2,70 mmol) 5-amino-2-piperidinu, za získání 10 mg (výtěžek 4 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,80 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,41 (s, 1H) ,
7,96-8,00 (m, 2H), 7,81 20 (s, 1H), 7,43-7,0 (m, 3H), 7,15 (s, 1H) , 4,21 (t, 3H), 3,99 (s, 3H), 2,10-2,58 (m, 6H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1, 35-1,60 (m, 6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Příklad 65
Příprava sloučeniny 65 z tabulky 2
Do roztoku 300 mg (0,566 mmol) N-(5-((7-(((2S)-2-hydroxy-3-piperidinopropyl)oxy)-6-methoxy-4-chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)benzamidu a 119 mg (1,698 mmol) tetrazolu ve 12 ml dimethylformamidu se pomalu přidá 233 mg (0,736 mmol) dibenzylN,N-diethylfosforamidinu a reakční směs se míchá 4 hodiny v • · *«·«·*···· • · · · · · ··· · · · • · · · · ······· · ·
115 ·..· :
inertní atmosféře při teplotě místnosti. Během této doby se přidají další 2 podíly 115 mg (0,36 mmol) dibenzyl-N,Ndiethylfosforamidinu. Reakční směs se ochladí na -40 °C a přidá se 279 mg (1,13 mmol) metachlorperbenzoové kyseliny a reakční směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se pak rozloží vodným roztokem disiřičitanu sodného a extrahuje se do dichlormethanu a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu obsahujícím amoniak. Získá se 85 mg (výtěžek 19 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého skla.
Lh-NMR (DMSO-d6) : 10,95 (s, 1H) , 9,72 (s, 1H) , 9,12 (s, 2H),
8,50 (s, 1H), 7,98 (dd, 2H) , 7,82 (S, 1H) , 7,59 (d, 1H), 7,51
(t, 2H) , 7,37 (m, 5H) , 7,28 (m, 6H) , 5,12 (m, 4H) , 4,83 (s,
1H) , 4,38 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 2,20 -2,70 (m, 6H) , 1,22-1,51
(m, 6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 790 (M+H)+.
N-(5-((7-(((2S)-2-hydroxy-3-piperidinopropyl)oxy)-6-methoxy4- chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)benzamid použitý jako výchozí látka se získá postupem popsaným v příkladu 19.
Příklad 66
Příprava sloučeniny 66 z tabulky 2
Do roztoku 72 mg (0,09 mmol) (1S)-2-[(4-{[2-(benzoylamino)5- p.yrimidinyl] amino} -6-methoxy-7-chinazolinyl) oxy] -1- (piperidinomethyl)ethyldibenzylfosfátu v 5 ml dichlormethanu se při -60 °C pomalu přidá 140 mg (0,91 mmol) trimethylsilylbromidu. Reakční směs se míchá 10 minut a pak se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Pak se přidá methanol a reakční směs se zahustí ve vakuu. Zbytek se převrství diethyletherem a po oddělení pevné látky vakuovou filtrací se získá 53 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě dihydrobromidu.
• · · ··· · · · · ····· ···· ·· · • 4 4 4 4 4···· 4 4 4 ·
116
1H-NMR (DMSO-d6 + CD3COOD) : 9,10 (s, 2H) , 8,78 (s, IH) , 8,20
(š, IH) , 8,00 (d, 2H) , 7,61 (m, IH) , 7,51 (m, 2H) , 7,40 (s,
IH), 5, 03 (m, IH), 4,49 (d, 2H) , 4,07 (s, 3H) , 3,52 (m, 2H) ,
3,35 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,60 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 610 (M+H)+.
Konkrétní příklady sloučenin vzorce I jsou uvedeny v tabulce
3.
Příklad 67
Příprava sloučeniny z tabulky 3
Směs 89 mg (0,3 mmol) anhydridu kyseliny 4-chlorbenzoové a 62 mg (0,15 mmol) 4-(2-amino-5-pyrimidinamino)-6-methoxy-7-(3morfolinopropoxy)chinazolinu v 1 ml difenyletheru se míchá 20 hodin při teplotě 150 °C. Směs se pak ochladí, zředí 10 ml diethyletheru a pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a chromatograficky se čistí preparativní HPLC na reverzní fázi za eluce směsí 25 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny za získání 48 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,20 (s, IH) , 11,05 (s, IH) , 9,05 (s, 2H) ,
8,80 (s, IH), 8,03 (s, IH) , 7,98 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 7,38 (s, IH) , 4,30 (m, 2H) , 4,01 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 5 3, 70 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,30 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 548 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550 (M+H)+.
4-(2-Amino-5-pyrimidinamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá postupem popsaným v příkladu 8.
117
Přiklad 68
Příprava sloučeniny 68 z tabulky 3
9999 99 9 99 99
999 999 9999
99999 9999 99 9
9 999 9999999 9 9
9 999 999
999 99 9 99 9999
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 67, ale vychází se z 2,36 mg (6,31 mmol) 4-(2-amino-5-pyrimidinamino)-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu a 3,72 g (12,62 mmol) anhydridu kyseliny 4-chlorbenzoové, za získání 2,9 g (výtěžek 89 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,01 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) , 9,11 (s, 2H) , 8,42 (s, 1H) , 7,95 (m, 3H) , 7,53 (d, 2H) , 7,45 (m, 2H) , 7,38 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,95 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 513 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 513 (M+H)+.
4-(2-Amino-5-pyrimidinamino)-6-methoxy-7-benzyloxychinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do míchané suspenze 7,41 g (52,89 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidinu ve 250 ml ethanolu a 100 ml vody se při teplotě místnosti přidá 500 mg (0,25 mmol) 10% platiny na uhlí. Reakční směs se míchá 36 hodin v atmosféře vodíku, pak se filtruje přes křemelinu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 5,77 g (výtěžek 99 %) surového 2,5-diaminopyrimidinu ve formě hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 7,73 (s, 2H) , 5,57 (s, 2H) , 4,36 (s, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 110 (M+H)+.
b) Roztok 1,34 g (12,2 mmol) 2,5-diaminopyrimidinu, 3,66 g (12,2 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu a 25 ml l,0N roztoku (25 mmol) chlorovodíku v diethyletheru ve 100 ml isopropanolu se zahřívá do odpaření etheru. Směs se pak 1,5 hodiny zahřívá k varu, pak se nechá ochladnout na teplotu ······ ·· 9 9 9 ······· • · · · · · · · · φ 9 9
9 999 9999999 9 9 ne ·..· :
místnosti a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje dvakrát 20 ml diethyletheru. Pevná látka se rozpustí ve směsi methanol/dichlormethan/amonia a rozpouštědla se pak odstraní ve vakuu. Pevná látka se převrství vodou a pak se oddělí vakuovou filtrací. Vysušením této látky se získá 2,32 g (výtěžek 51 %) 4-(2-amino-5-pyrimidinamino)-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu ve formě hnědé pevné látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 8,51 (s, 1H) , 8,43 (s, 2H) , 8,00 (s, 1H) , 7,51 (m, 2H), 7,41 (m, 3H) , 7,32 (s, 1H) , 6,63 (s, 2H) , 5,32 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); ; hmotnostní spektrum (-ve ESI): 373 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 375 (M+H)+.
Příklad 69
Příprava sloučeniny 69 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu
13, ale vychází se z 2,85 g (5,57 mmol) 4-(((2-(N-4-chlorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu, za získání 0,88 mg (výtěžek 37 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 11,14 (s, 1H) , 10,90 ( šs, 1H), 8,98 (s, 2H) , 8,72 (s, 1H) , 7,92 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 7,15 (šs, 1H) , 3,95 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 423 (M+H)+.
Příklad 70
Příprava sloučeniny 70 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu
14, ale vychází se ze 417 g (0,99 mmol) 4-(((2-(N-4-chlorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu • · · · · ·
Ί-ΐη ··*····
119 ·· ··· ·· · ·· a 250 g (1,09 mmol) (2R)-(-)-glycidyltosylátu, za získání 426 g (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 8, 98 (s, 2H), 8 ,32 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H) ,
7,81 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,10 (s, 1H) , 4,50 (m, 1H), 3,95
(m, 4H), 3,40 (m, 1H )r 2 ,85 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 477 (M-H)“,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 479 (M+H) +.
Příklad 71
Příprava sloučeniny 71 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 96 g (0,2 mmol) 4-(((2-(N-4-chlorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-((2R)-oxiranylmethoxy)chinazolinu a 71,6 g (1,0 mmol) pyrrolidinu, za získání 23 g (výtěžek 21 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 11,11 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 9,12 (s, 2H) ,
8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,82 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 7,23
(s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,18 (m, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 4,00 (s,
3H), 2,60 (m, 6H), 1,71 (m, 4H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 548 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550 (M+H)+.
Příklad 72
Příprava sloučeniny 72 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 85,2 g (1,0 mmol) piperidinu, za získání 32 g (výtěžek 28,4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
444444 ··· ·· 4 4 • · · · · · 4 4 4 4 • 4 4 44 4 4 · · «· 4 • 4 ··· 4444444 4 4 • 4 ···· 444
120 ..............
H-NMR (DMSO-dg): 11,10 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 9,12 (s, 2H),
8,42 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,75 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H), 7,18
(s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,98 (m, 2H) , 3, 95 (s, 3H) , 2,41 (m,
6H), 1,4S (m, 4H), 1,30 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 562 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 564 (M+H) +.
Příklad 73
Příprava sloučeniny 73 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 85,4 g (1,0 mmol) cyklopentylaminu, za získání 29 g (výtěžek 25,7 %) sloučeniny uvedené v názvu (29
g, 25,7 % výtěžek) ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,10 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H), 9,11 (s, 2H) ,
8,45 (s, 1H), 7,95 (d, 20 2H) , 7,75 (s, 1H), 7,52 (d, 2H) ,
7,18 (s, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H), 3,95 (s, 4H) , 3, 0
(m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 1, 65 (m, 2H) , 1,55 (m,
2H), 1,41 (m, 2H) , 1,25 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 564 (M+H)+.
Příklad 74
Příprava sloučeniny 74 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 99,6 g (1,0 mmol) cyklohexylaminu, získá se 27 g (výtěžek 23,4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 11,05 (s, 1H) , 9,78 (s, 1H), 9,08 (s, 2H) ,
8,45 (s, 1H), 7,95 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, 2H) , 7,20
(s, 1H) , 4,10 (m, 3H) , 3, 90 (s, 3H) , 2,50-3,20 (m, 5H) , 1,90
(m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,15 (m, 5H);
121 ·♦·,·· 44 · 44 4«
44» 444 4444
4 4 44 4444 44 4 4 4 4 4 4 4444444 4 4
444 ·4 4 4* 4444 hmotnostní spektrum (-ve ESI): 576 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 578 (M+H)+.
Příklad 75
Příprava sloučeniny 75 z tabulky 3
Do roztoku 422 mg (1,0 mmol) 4-(((2-(N-4-chlorbenzoyl)amino)5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu a 1,88 g (10,0 mmol) 1,2-dibromethanu v 5 ml dimethylformamidu a 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,30 g (4,0 mmol) uhličitanu česného a reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 60 °C. Směs se zahustí ve vakuu a pak se nalije do 50 ml ledové vody a výsledná pevná látka se oddělí vakuovou filtrací. Vysušením pevné látky se získá 400 mg (výtěžek 7 6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10 , 96 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H), 9,11 (s, 2H) ,
8,49 (s, 1H), 7,98 (d, , io 2H, J = 7 Hz) , 7,84 (s, 1H) ,
7,57-7,62 (m, 1H) , 7,48 -7,53 (m, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 4,51 (t,
2H, J = 7 Hz), 3,99 (s, 3H) , 3, 88 (t, 2H, J = 7 Hz) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 493 , 495 (M-H)’,
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 495 , 497 (M+H) +.
Příklad 76
Příprava sloučeniny 76 z tabulky 3
Roztok 124 mg (0,24 mmol) 4-(((2-(N-4-chlorbenzoyl)amino)5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-(2-bromethoxy)chinazolinu a
84,4 mg (1,18 mmol) pyrrolidinu se zahřívá ve 3 ml dimethylformamidu 5 hodin na teplotu 60 °C. Reakční směs se ochladí, nalije se do 15 ml ledové vody obsahující 0,5 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a vzniklá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací. Vysušením pevné látky ve vakuu se získá 76
122 ·* ·« * ·· »·
9* * » · ·«·« ····· · · » < · · · • · · » · ······« « · ·* μ· ·· · r>» ·*·· mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 11,0 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H), 9,05 (s, 2H),
8,42 (s, 1H), 7,95 (d, 2H) 7, 75 (s, 1H) , 7,51 (d, 2H), 7,18
(s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,92 ( S, 3H) , 2,80 (t, 2H) , 2,50 (m,
4H), 1,61 (m, 4H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 518 (M-H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 520 (M+H)+.
Příklad 77
Příprava sloučeniny 77 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 76, ale vychází se ze 72,3 mg (0,85 mmol) piperidinu. Produkt se čistí preparativní HPLC na reverzní fázi za eluce směsí 25 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseli-
ny, pak se neutralizuje amoniakem, získá se 33 mg (výtěžek
36, 4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé í látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,05 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H),
8,45 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H), 7,75 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H), 7,21
(s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 2,68 (m, 2H), 2,42 (m,
4H) , 1,41 (m, 4H), 1,30 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 532 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 78
Příprava sloučeniny 78 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 76, ale vychází se ze 101 mg (1,18 mmol) cyklopentylaminu, získá se 71 mg (výtěžek 56,4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
w *·«· * « » • 9 ·99
Μ* * • · 9 » <r « ·
• 9 « 9 • 9 9 • 9 9 9 9*9 9 · 9 9 9 9 9
123 A* ♦ ·· • 9 9 99
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,71 (s, 1H) , 9,08 (s, 2H), 8,42 (S, 1H) ,
7,95 (d , 2H) , 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,17 (s, 1H) , 4,15
(t, 2H) , 3,92 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,91 (t, 2H) , 1,72 (m,
2H), 1,55 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,25 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 532 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 79
Příprava sloučeniny 79 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 76, ale vychází se ze 66 mg (1,18 mmol) cyklohexylaminu, za získání 95 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (DMSO-dg) : 9,65 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) , 8,42 (s, 1H) ,
7,95 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,10
(t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,91 (t, 2H) , 2,38 (m, 1H) , 1, 80 (m,
2H), 1,62 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 0,90-1,21 (m, 5H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 546 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 80
Příprava sloučeniny 80 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 76, ale vychází se z 61 mg (0,85 mmol) cyklopropanmethylaminu, za získání 36 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,95 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,95 (s, 2H),
8,35 (s, 1H) , 7,85 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,12
(s, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,81 (s, 3H) , 2,92 (t, 2H) , 2,38 (m,
2H), 0,75 (m, 1H), 0,30 (m, 2H), 0 ,01 (m, 2H)
• 4 ······ ·· · ·· • 4 4 4 · 4 · • · ··· · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ·
124 i hmotnostní spektrum (-ve ESI): 518 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 520 (M+H)+:
Příklad 81
Příprava sloučeniny 81 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 76, ale vychází se z 86,24 mg (0,85 mmol) tetrahydrofurfurylaminu, za získání 15 mg (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 11 , 05 (s, 1H), 9,70 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) ,
8,45 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,75 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,18
(s, 1H), 4,1 S (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,82 (m, 1H) , 3, 65 (m,
1H) , 3,55 (m, 1H) , 2,91 (m, 2H), 2,60 (d, 2H) , 1, 80 (m, 4H) ,
1,45 (m, 1H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550 (M+H)+.
Příklad 82
Příprava sloučeniny 82 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 14, ale vychází se ze 100 mg (0,237 mmol) 4-( ( (2-(N-3-chlorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu a 59 mg (0,261 mmol) (2S)-(+)-glycidyltosylátu, získá se
28 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté
pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11 ,10 (s, 1H), 9,81 (s , 1H) , 9,1 • 1 (s, 2H),
8,52 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (d, H) , 7,80 (s, . 1H) , 7,65
(d, 1H), 7,55 (m, 1 H) , 7,21 (s, 1H), 4, 55 (m, 1H) , 4,02 (m,
1H), 3,99 (s, 3H), 3 ,43 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2, 75 (m, 1H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 479 (M+H)+,
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 477 (M-H)-.
······ ··· ·· ·· ·······*·· • · · · · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ·
125 ..... ·· · ......
4-(((2-(N-3-chlorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy7-hydroxychinazoli ne, použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do ledového roztoku 17,76 g (114 mmol) 3-chlorbenzoové kyseliny a 16 ml (114 mmol) triethylaminu ve 250 ml ethylacetátu se přidá 5,63 g (19 mmol) trifosgénu a reakční směs se míchá 15 minut. Pak se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu, pak se filtruje za odstranění hydrochloridu triethylaminu pak se zahustí ve vakuu. Pak se přidá 16 g difenyletheru a 4 g (28,6 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidinu a směs se 20 hodin zahřívá na 150 °C. Směs se ochladí a zředí se 100 ml diethyletheru, sraženina se oddělí vakuovou filtrací, získá se 7,94 g (výtěžek 100 %) 2-(N-3-chlorbenzoyl)amino-5-nitropyrimidinu ve formě béžové pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de) : 11,82 (s, 1H) , 9,40 (s, 2H) , 8,00 (s, 1H) ,
7,91 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,55 (m, 1H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 279 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 277 (M-H).
b) Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 122 (část b) , ale vychází se ze 7,94 g (28,6 mmol)
2-(N-3-chlorbenzoyl)amino-5-nitropyrimidinu, získá se 5,5 g (výtěžek 77 %) 2-(N-3-chlorbenzoyl)amino-5-aminopyrimidinu:
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,25 (s, 1H) , 8,05 (s, 2H) , 7,95 (s, 1H) ,
7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (m, 1H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 249 (M+H)+.
c) Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 3,3 g (13,3 mmol) 2-(N-3-chlorbenzoyl)amino-5-aminopyrimidinu (3,3 g 13,3 mmol), získá se 6,02 g (výtěžek 88 %) 4-(((2-(N-3-chlorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin) amino)-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu.
• · • · ·········· • · · · · · ··· · · · • · · · · · ···· · · · ·
126 ·..· :
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,75 (s, 1H) , 11,23 (s, 1H) , 9,11 (s, 2H) ,
8,80 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H) , 7,65 (dd, 1H) , 7,55 (m, 3H) , 7,41 (m, 4H) , 5,40 (s, ZH) , 4,00 (s,
3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 513 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 511 (M-H).
d) Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 13, ale vychází se ze 6,02 g (11,8 mmol) 4—(((2—(N—
3-chlorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu, získá se 3,7 g (výtěžek 74 %) 4—(((2—(N—
3-chlorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu:
^-H-NMR (DMSO-d6) : 11,10 (s, 1H) , 10,42 (s, 1H) , 9, 81 (s, 1H),
9,10 (s, 2H), 8,42 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H), 7,80
(s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 25 4,00 (s,
3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 423 (M+H)+,
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 421 (M-H)'.
Příklad 83
Příprava sloučeniny 83 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 14, ale vychází se z 5,24 g (12,9 mmol) 4-(((2-(N-4-fluorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu a 3,23 g (14,2 mmol) (2S)-( + )-glycidyltosylátu, za získání 346 mg (výtěžek 6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,00 (s, 1H) , 9,81 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 8,05 (m, 2H) , 7,18 (s, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,21 ·*···· «· · ·· · · • · « ··· · · · · ····· ···· · · · • · · · · · ···· · · · ·
127
(S, 1H), 4 , 55 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 3, 42 (m,
1H),2,85 (m, 1H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 463 (M+H)+,
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 461 (M-H)-.
4-(((2-(N-4-fluorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy7-hydroxychinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 82 (část a), ale vychází se z 12,12 g (86,6 mmol)
3- fluorbenzoové kyseliny, po krystalizaci z ethanolu se získá 3,75 g (výtěžek 66 %) 2-(N-4-fluorbenzoyl)amino-5-nitropyrimidinu.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,41 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) ,
8,05 (m, 2H), 7,35 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 263 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 261 (M-H)-.
b) Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 122 část b, ale vychází se ze 3,75 g (14,3 mmol) 2-(N4- fluorbenzoyl)amino-5-nitropyrimidinu, získá se 3,31 g (výtěžek 90 %) 2-(N-4-fluorbenzoyl)amino-5-aminopyrimidinu.
XH-NMR (DMSO-d6) : 8,05 (s, 2H) , 7,95 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) ,
5,40 (s, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 233 (M+H)+.
c) Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 3,3 g (14,3 mmol) 2-(N-4-f luorbenzoyl) amino-5-aminopyrimidinu, získá se 5,28 g (výtěžek 77 %) 4-(((2-(N-4-fluorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-benzyloxy-chinazolinu.
128 1H-NMR (DMSO-dg): 11,90 (s, 1H) , 11,15 (s, 1H) , 9,11 (s, 2H) , 8,8 5 (s, 1H) , 8,45 (s, 25 1H) , 8,05 (m, 2H) , 7,25-7,55 (m, 8H), 5,31 (s, 2H), 4,02 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 497 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 495 (M-H)“.
d) Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 13, ale vychází se z 5,28 g (9,9 mmol) 4-({(2-(N4-fluorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu, získá se 3,02 g (výtěžek 75 %) 4—(((2—(N—
4-fluorbenzoyl)amino)-5-pyrimidin)amino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu.
H-NMR (DMSO-dg) : 11 ,25 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H), 8,51 (s, 1H),
8,05 (m, 2H) , 7,92 (s, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,20 (s, 1H), 4,0
(s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI) 408 (M+H) +
Příklad 84
Příprava sloučeniny 84 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se z 18 mg (0,22 mmol) piperidinu a 70 mg (0,146 mmol) N-(5-((6-methoxy-7-((2S)-oxiranylmethoxy)-4-chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)-3-chlorbenzamidu, za získání 40 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 11,10 (s, 1H) , 9,81 (s, 1H) , 9,11 (s, 2H),
8,51 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,65
(d, 1H), 7,57 (m, 1H) , 7,21 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,0 (m,
2H), 3,98 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 1 ,55 (m, 3H), 1,49 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 564 (M+H)+,
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 562 (M-H) '.
• · • « · · ·· ·<· ··· · * · · • · · · · · · · · · · · • · · · ♦ ······· · ·
Příklad 85
Příprava sloučeniny 85 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 6, ale vychází se ze 100 mg (0,375 mmol) 2- (N-3-chlor-4-fluorbenzoyl)-amino-5-aminopyrimidinu a 121 mg (0,375 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-((l-methyl-4-piperazinyl)methoxy)chinazolinu. Produkt se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po oddělení pevné látky vakuovou filtrací se tato čistí preparativní HPLC na reverzní fázi za eluce směsí 25 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny. Produkt se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného za získání 35 mg (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,10 (s, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 8,21 (m, 1H) ,
8,00 (m, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,55 (t, 1H) , 7,20 (s, 1H), 4,00
(m, 2H), 3,97 (s, 3H) , 2,75 (m, 2H), 2,15 (s, 3H) , 1,71-1,92
(m, SH), 1,20 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 552 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 550 (M-H)'.
Příklad 86
Příprava sloučeniny 86 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 6, ale vychází se ze 100 mg (0,375 mmol) 2-(N-3-chlor-4-fluorbenzoyl)-amino-5-aminopyrimidinu a 100 mg (0,33 mmol) 4-chlor6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu, za získání 148 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,59 (s, 1H) , 11,27 (s, 1H) , 9,11 (s, 2H) ,
8,85 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,0 (m, 1H),
7,30-7,64 (m, 7H), 5,35 (s, 2H), 4,02 (s, 3H).
·· · · · · 4 44« 4 · · • 4 4 · · · 44·· · · 4 4
130 ·..· :
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 531 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 529 (M-H)'.
Konkrétní příklady sloučenin vzorce I jsou uvedeny v tabulce 4
Příklad 87
Příprava sloučeniny 87 z tabulky 4
Roztok 5,7 g (51,8 mmol) 2,5-diaminopyrimidinu, 15 g (44,4 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve směsi 100 ml l,0N (100 mmol) roztoku chlorovodíku v diethyletheru a 300 ml isopropanolu se zahřívá do odpaření diethyletheru a pak ještě 3 hodiny k varu. Pak se reakční směs vytemperuje na teplotu místnosti a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje dvakrát 50 ml diethyletheru. Pevná látka se rozpustí ve 200 ml vody a neutralizuje se roztokem 0,88 amoniaku ve vodě. Výsledná pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, promyje vodou a pak acetonem a nakonec se vysuší.
Získá se 8,33 g (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě hnědé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,31 (s, 1H), 8,45 (s, 2H) , 8,35 (s, 1H),
7,15 (s, 1H), 6, 50 (s, 2H) , 20 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H),
3,58 (m, 4H), 2,45 (t, 2H) , 2,41 (m, 4H), 1 ,95 (m, 2H) r
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 410 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 412 (M+H)+.
Příklad 88
Příprava sloučeniny 88 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 67, ale vychází se ze 126 mg (0,55 mmol) anhydridu 4-pyridinkarboxylové kyseliny, za získání 105 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
• 4
• 4 4 4 4 4· 4 4 4 4 4 4 4 • 44444 4 4
131 • · • 4 4 4 · 4 4
1H-NMR (DMSO-dg) : 11,41 (s, 1H) , 10,81 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H),
8,79 (m, 3H) , 8,03 (s, 1H) , 7,88 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 4,31
(m, 2H), 3,99 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,65 (m, 2H) , 3,53 (m,
2H), 3,31 (m, 2Η), 3,15 (m, 2Η), 2,27 (m, 2Η);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 515 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 517 (M+H)+.
Příklad 89
Příprava sloučeniny 89 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 67, ale vychází se ze 164 mg (0,55 mmol) anhydridu 2,4-difluorbenzoové kyseliny, za získání 37 mg (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,33 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H) , 8,30 (s, 2H) ,
8,25 (s, 1H), 7,95 (m, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,45
(s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,9 $ (m, 2H) , 3,88 (s,
3H), 3,65 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) ,
2,25 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 548 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550 (M+H)+.
Příklad 90
Příprava sloučeniny 90 z tabulky 4
Do ledem chlazeného roztoku 169 mg (0,77 mmol) 3-brom-4-fluorbenzoové kyseliny a 0,112 ml (0,81 mmol) triethylaminu v 10 ml ethylacetátu se přidá 38 mg (0,13 mmol) trifosgenu a reakční směs se míchá 15 minut při 5 °C a pak 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se pak promyje 50 ml vody a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Pak se přidá 1 g difenyletheru a 72 mg (0,17 mmol) 4-(2-amino-5-pyrimidinamino)-6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu a reakční směs se zahřívá 20 • φ φ φ · φ φ φ φφφφ φφ φφ φφφ Φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφφφ φφφ
132 ..............
hodin na teplotu 150 °C. Směs se ochladí a zředí 10 ml diethyletheru a pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a čistí se preparativní HPLC na reverzní fázi za eluce směsí 25 % acetonitrilu ve vodě obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny pak se neutralizuje amoniakem za získání 45 mg (výtěžek 42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 11,11 (s, 1H) , 10, 70 (s, 1H) , 9, 05 (s, 2H) ,
8,45 (s, 1H), 8,25 (m, 1H) , 7,98 (m, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,47
(t, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,22 (t, 2H) , 3, 95 (s, 3H) , 3,51 (m,
4H), 2,40 (t, 2H), 2,33 (m, 4H), 1,90 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 612(M-H)', hmotnostní spektrum (+ve ESI): 614 (M+H)+.
Příklad 91
Příprava sloučeniny 91 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 166 mg (0,77 mmol) 3-brom-4-methylbenzoové kyseliny, za získání 38 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,03 (s, 1H) , 9, 71 (s, 1H) , 9, 05 (s, 2H) ,
8,45 (s, 1H), 8,13 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,45
(d, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,12 (t, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 3,52 (m,
4H), 2,40 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (m, 4H), 1,92 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 608 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 610 (M+H)+.
Příklad 92
Příprava sloučeniny 92 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se z 293 mg (1,54 mmol) 3-trifluormethylben• ♦ 9 · · « • * 9 • · · 99
133 zoové kyseliny, za získání 40 mg (výtěžek 20 uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
9 99 99 • 9 9 · 9 9 9
9 9 · 99 9
9999999 9 9
9 · 9 9 9
9 99 9999 sloučeniny
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,35 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H) , 9, 07 (s, 2H) ,
8,65 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H), 8,93 (d, 1H) , 8,91
(s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,23 (t, 2H) , 3, 95 (m,
5H) , 3,61 (m, 2H), 3,48 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H) ,
2,22 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 582 (M-H)’,
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 584 (M+H)+.
Přiklad 93
Příprava sloučeniny 93 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 121 mg (0,38 mmol) 3-chlorbenzoové kyseliny, za získání 48 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 11,10 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) , 9,07 (S, 2H) ,
$,43 (s , 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,61
(d, 1H) , 7,52 (t, 1H), 7,18 (s, 1H) , 4,13 (t, 2H) , 3, 95 (s,
3H), 3,51 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,90 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 548 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550 (M+H)+.
Příklad 94
Příprava sloučeniny 94 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 67, ale vychází se ze 144 mg (0,55 mmol) anhydridu 3,4-dichlorbenzoové kyseliny, za získání 52 mg (výtěžek 31 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d 6): 11,30
8,73 (s, 1H), 8,22 (d,
(d, 1H), 7,32 (s, 1H),
3H) , 3,65 (m, 2H), 3,55
2,25 (m, 2H);
134 (s, 1H), 10,60
1H), 7,99 (s, 4,30 (t, 2H) , , (m, 2H), 3,30 • 44
♦ 4 4 • · · 44 • «4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 «
• 4 • · 44 • 4 • • 99
(s, 1H) , 9, 10 (S, 2H) ,
1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,80
4,05 (m, 2H) , 3, 99 (s,
1 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) ,
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 582 (M-H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 584 (M+H)+.
Příklad 95
Příprava sloučeniny 95 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 384 mg (1,1 mmol) 3-chlor-4-f luorbenzoové kyseliny, za získání 174 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,08
8,43 (s, 1H), 8,15 (d,
(t, 1H) , 7,15 (s, 1H),
4H) , 2,38 (m, 2H) , 2,30
(s, 1H) , 9, 68 (s,
1H) , 7,03 (m, 1H) ,
4,13 (t, 2H) , 3, 95
1H) , 9,07 (s, 2H) ,
7,73 (s, 1H) , 7,52
(s, 3H) , 3, 51 (m,
(m, 4H), 1,88 (m, 2H);
hmotnostní spektrum hmotnostní spektrum
Příklad 96 (-ve ESI) : 566 (M-H), (+ve ESI): 568 (M+H) +.
Příprava sloučeniny 96 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se z 294 mg (1,54 mmol) 3,5-dichlorbenzoové kyseliny, získá se 61 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 11,25 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H) , 9,08 (s, 2H) ,
8,55 (s, 1H), 8,93 (m, 2H) , 8,83 (m, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 4,20 • 44
135
444 44 4 4 (m, 2Η) , 3,95 (m, 5Η) , 3,61 (m, 2Η) , 3,45 (m, 2Η) , 3,25 (m,
2Η), 3,08 m,
2H), 2,18 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum hmotnostní spektrum (-ve ESI): 582 (+ve ESI): 584 (M-H)-, (M+H)+.
Příklad 97
Příprava sloučeniny 97 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 67, ale vychází se ze 199 mg (0,7 mmol) anhydridu 3-kyanobenzoové kyseliny, za získání 10 mg (výtěžek 7,4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
H-NMR (DMSO-de): 11,31 (s, IH) , 10, 60 (s, IH), 9,10 (s, 2H) ,
8,75 (s, IH), 8,40 (s, IH) , 8,25 (d, IH), 8,08 (d, IH) , 7,99
(s, IH), 7,75 (t, IH), 7,3 5 (s, IH) , 4,31 (m, 2H) , 4,00 (m,
5H) , 3,65 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3, 32 (m, 2H), 3,13 (m, 2H) ,
2,25 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 539 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Příklad 98
Příprava sloučeniny 98 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 67, ale vychází se ze 144 mg (0,55 mmol) anhydridu 3-fluorbenzoové kyseliny, za získání 131 mg (výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11 :20 (s, IH), 10,71 (s, IH) , 9,11 (s, 2H) ,
8,75 (s, IH), 8,00 (s, IH), 7,82 (m, 2H) , 7,58 (m, IH) , 7,47
(m, IH) , 7,3 S (s, IH) , 4,30 (t, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 4,00 (s,
3H) , 3,65 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H), 3,35 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) ,
2,28 (m, 2H);
4« 4444
44444*444« 4 4 444 ·«·· ·· 4 • 4 444 4444444 4 4 ·· 4 «44 444
136 .........* ···· hmotnostní spektrum (-ve ESI): 532 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 99
Příprava sloučeniny 99 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 150 mg (0,385 mmol) 3,5-dimethyl-4-nitrobenzoové kyseliny, získá se 33 mg (výtěžek 32 %) sloučeniny
uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 11,10 (s, 1H), 10,71 (s, 1H) , 9,07 (s, 2H) ,
8,45 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,17 (s, 1H) , 4,13
(t, 2H), 3,94 (s, 3H) , 3,51 (m, 4H) , 2,41 (t, 2H) , 2,32 (m,
4H), 2,27 (s, 6H), 1,93 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 587 (M-H)”, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 589 (M+H)+.
Příklad 100
Příprava sloučeniny 100 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se z 231 mg (1,54 mmol) 3,5-dimethylbenzoové kyseliny, za získání 96 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
H-NMR (DMSO-dd): 10,83 (s, 1H), 10,35 (s, 1H) , 9, 02 (s, 2H),
8,62 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H), 7,18
(s, 1H) , 4,22 (t, 2H) , 3, 95 (m, SH) , 3, 63 (m, 2H) , 3, 52 (m,
2H), 3,31 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,30 (s, 6H) , 2,21 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 542 (M-H) (+ve ESI): 544 (M+H)+.
•4 »4
137 * 4 4 4 4
4 4 4« 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4« 444 44 • *
44 4 • 4
4
4
4 • 4
4 •
4 4 4
Příklad 101
Příprava sloučeniny 101 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 155 mg (0,385 mmol) 4-chlor-3-nitrobenzoové kyseliny (155 mg, 0,385 mmol), za získání 19 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 11,35 (S, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 9,06 (s, 2H) ,
8,58 (d, 1H), 8,43 (s, 1H) , 8,20 (dd, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,76
(s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,13 (t, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,51 (m,
4H), 2,42 (t, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,88 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 593 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 595 (M+H)+.
Příklad 102
Příprava sloučeniny 102 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se z 256 mg (1,54 mmol) piperonylové kyseliny, za získání 70 mg (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky.
iH-NMR (DMSO-de) : 10,80 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) ,
8,45 (s, 1H), 7,78 (s, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,17
(s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,08 (s, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 3, 94 (s,
3H) , 3,61 (m, 4H), 3 ,27 (m, 6H) , 2, 00 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 558 (M- -H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 560 (M+H) +.
Příklad 103
Příprava sloučeniny 103 z tabulky 4
138
4*· 444* 4* 4 44 «4 • * » 4 4 · 4 4 4 · • · »«· 4 4 4 · · 4 · • · 4 4 · 4 4 44« 4 4 4 >
• 4 4 4 4 4 «·· ··· 44 4 44 «444
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 67, ale vychází se ze 157 mg (0,55 mmol) anhydridu 3-methoxybenzoové kyseliny, za získání 104 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 11,07 (s, 1H), 10,78 (s, 1H) , 9,07 (s, 2H) ,
8,77 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H), 7,42 (t, 1H) , 7,35
(s, 1H), 7,15 (dd, 1H) , 4,30 (t, 2H), 4,00 (m, 5H) , 3, 83 (s,
3H) , 3,71 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H), 3,35 (t, 2H) , 3,12 (m, 2H) ,
2,15 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 544 (M-H) r
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 546 (M+H) +
Příklad 104
Příprava sloučeniny 104 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 165 mg (0,77 mmol) 3-fenoxybenzoové kyseliny, za získání 28 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 11,00 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) ,
8,43 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7,37
(m, 2H) , 7,15 (m, 3H) , 7,02 (d, 1H) , 4,12 (t, 2H) , 3, 91 (s,
3H), 3,52 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 2,30 (m, 4H), 1,91 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 606 (M-H)”, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 608 (M+H)+.
Příklad 105
Příprava sloučeniny 105 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 155 mg (0,77 mmol) 4-brombenzoové • · • ·
139 • · · · · • · · ·
kyseliny, za získání 23 mg (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v
názvu ve formě béžové pevné látky.
XH-NMR (DMŠO-dg) : 11,05 (s, 1H), 9,71 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) ,
8,45 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,75 (s, 1H) , 7,65 (d, 2H) , 7,15
(s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,94 (s, 3H) , 3,52 (m, 4H) , 2,40, (t,
2H) , 2,30 (m, 4H) , 1,91 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 594 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 596 (M+H)+.
Příklad 106
Příprava sloučeniny 106 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 116 mg (0,77 mmol) 4-ethylbenzoové kyseliny, za získání 26 mg (výtěžek 27 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,88 (s, 1H) , 9, 68 (s, 1H) , 9, 05 (s, 2H) ,
8,42 (s, 1H) , 7,85 (d, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,28 (d, 2H) , 7,15
(s, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,94 (s, 3H) , 3, 51 (m, 4H) , 2,60 (q.
2H), 2,42 (m, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,15 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 542 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 107
Příprava sloučeniny 107 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 108 mg (0,77 mmol) 4-f luorbenzoové kyseliny, za získání 35 mg (výtěžek 38 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,0 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 9,04 (s, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 8,00 (m, 2H) , 7,78 (s, 1H) , 7,30 (t, 2H) , 7,17 • · ··· · ·· · ·· · · ·········· ····· · · · · ·· * • · · · · »······ · ·
140 ........ *“ (s, 1H) , 4,13 (t, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,50 (m, 4H) , 2,40 (m,
2H), 2,30 (m, 4H), 1,90 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 532 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 108
Příprava sloučeniny 108 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 67, ale vychází se ze 108 mg (0,30 mmol) anhydridu 4-nitrobenzoové kyseliny, za získání 23 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
H-NMR (DMSO-dg) : 11,45 (s, 1H), 10,81 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H),
8,78 (s, 1H) , 8,35 (d, 2H), 8,17 (d, 2H) , 8,00 (s, 1H), 7,38
(s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,00 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,72 (m,
2H), 3,51 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,28 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 559 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 561 (M+H)+.
Příklad 109
Příprava sloučeniny 109 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 117 mg (0,77 mmol) 4-methoxybenzoové kyseliny, za získání 17 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,81 (s, 1H) , 9, 68 (s, 1H) , 9, 03 (s, 2H) ,
8,44 (s, 1H), 7,93 (d, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 6,97
(s, 1H), 4,11 (m, 2H), 3, 94 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 3, 52 (m,
4H), 2,40 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 1,91 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 544 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 546 (M+H)+.
• · • · · · • ·
141 • ·· ·· • · · · · · · · * ···· · · · · · 9 9
9 9 9 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 9 99 9999
Příklad 110
Příprava sloučeniny 110 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 129 mg (0,77 mmol) 4-methylthiobenzoové kyseliny, za získání 32 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,92 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) ,
8,45 (s, 1H) , 7,88 (d, 15 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,31 (d, 2H) ,
7,17 (s, 1H) , 4,15 (t, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,52 (m, 4H) , 2,52
(s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 1,91 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 560 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 562 (M+H)+.
Příklad 111
Příprava sloučeniny 111 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se z 8,6 mg (0,77 mmol) furan-2-karboxylové kyseliny, za získání 5 mg (výtěžek 5,5 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,80 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H), 9,10 (s, 2H) ,
8,48 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,22
(s, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,20 (t, 2H) , 3,98 (s, 3 H) , 3, 60 (m,
4H), 2,61 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 504 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 506 (M+H)+.
Příklad 112
Příprava sloučeniny 112 z tabulky 4 • · • · · · « * • ·· ·· • · · ··· «*·· ····· ···· · · · • · ··· ······· · ·
142
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se z 96 mg (0,385 mmol) l-methyl-2-pyrrolkarboxylové kyseliny, získá se 8 mg (výtěžek 9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,42 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,05 (s, 2H) ,
8,48 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,1 S (m, 1H), 7,03
(s, 1H) , 6,07 (m, 1H), 4,23 (t, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 3,87 (s,
3H), 3,59 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,37 (m, 4H), 1, 95 (m, 2H) f
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 517 (M-H)', hmotnostní spektrum (+ve ESI): 519 (M+H)+.
Příklad 113
Příprava sloučeniny 113 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se z 99 mg (0,77 mmol) thiofen-2-karboxylové kyseliny, získá se 27 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 11,05 (s, 1H) , 9,71 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) ,
8,53 (s, 1H), 8,12 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,22
(m, 2H) , 4,21 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,54 (m, 4H) , 2,48 (m,
2H), 2,38 (m, 4H), 1,92 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 520 (M-H)', hmotnostní spektrum (+ve ESI): 522 (M+H)+.
Příklad 114
Příprava sloučeniny 114 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 116 mg (0,77 mmol) 3-fenylpropionové kyseliny, za získání 38 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
143 • · · · · · a · · 9 · · · · «· a • · a a a a a · a a a a • a a * • a • a a a a a • a
• · « · • a • · • • · ·
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,54 (s, 1H) , 10,08 (s, 1H) , 9, 10 (S, 2H) ,
8,43 (s, 1H), 8,03 (s, 1H) , 7,25 (m, 4H) , 7,18 (m, 2H) , 4,21
(t, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,63 (m, 4H) , 2,92 (m, 2H) , 2,81 (m,
2H), 2,50 (m, 6H), 2,02 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 542 (M-H)',
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H) +.
Přiklad 115
Příprava sloučeniny 115 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 67, ale vychází se ze 76,2 mg (0,3 mmol) anhydridu 4-methylbenzoové kyseliny, za získání 23 mg (výtěžek 29 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,95 (s, 1H), 10,90 (s, 1H) , 9,00 (s, 2H) ,
8,75 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,33 (s, 1H) , 7,25
(d, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,97 (m, 5H) , 3,61 (m, 2H) , 3,45 (m,
2H), 3,25 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2, 21 (m, 2H) Z
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 528 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Příklad 116
Příprava sloučeniny 116 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se ze 131 mg (0,77 mmol) cyklohexanbutanové kyseliny, za získání 11 mg (výtěžek 11 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,00 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) , 8,40 (s, 1H) ,
7,95 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,20 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,60
(m, 4H) , 2,30-2,45 (m, 8H) , 1,98 (m, 2H), 1,45-1,63 (m, 8H) ,
1,25 (m, 6H), 0,80 (m, 2H);
·· 4 • 4 · · · · * 4 · · • · ·»· ·
144
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 562 (M-H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 564 (M+H) +.
Příklad 117
Příprava sloučeniny 117 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 6, ale vychází se z 231 mg (1,1 mmol) 2-(N-pentanoyl)amino5-aminopyrimidinu a 337,5 mg (1,0 mmol) 4-chlor-6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu, za získání 94 mg (výtěžek 19 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,44 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,00 (s, 2H) ,
8,43 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,17 (t, 2H) , 3,96
(s, 3H), 3,57 (t, 4H) , 2,44 (m, 4H) , 2,36 (t, 4H) , 1, 94 (m,
2H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,89 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 496 (M+H)+.
2-(N-Pentanoyl)amino-5-aminopyrimidin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do míchané suspenze 500 mg (3,57 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidinu v 10 ml pyridinu se po kapkách přidá 861 mg (7,14 mmol) valeroylchloridu a reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu v inertní atmosféře. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se míchá ve 100 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a pak se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 658 mg (výtěžek 82 %) 2-(N-pentanoyl)amino-5-nitropyrimidinu ve formě hnědé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 11,26 (s, 1H) , 9,37 (s, 2H) , 2,55 (t, 2H) ,
1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,88 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 225 (M+H)+.
·· ···· ·· · ·· ·· ······»··· ····· · · · · · · · • · · · · · ···· · · to · • · to · to · to to to
145 ......* .......
b) Do roztoku 650 mg (2,9 mmol) 2-(N-pentanoyl)amino-5-nitropyrimidinu ve 100 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 50 mg (0,22 mmol) oxidu platičitého a reakční směs se míchá 1 hodinu v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se převrství diethyletherem a vysuší, získá se 307 mg (výtěžek 55 %) 2-(Npentanoyl)amino-5-aminopyrimidinu ve formě hnědé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,91 (s, 1H) , 7,98 (s, 2H) , 5,23 (s, 2H) ,
2,32 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,12 (m, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 195 (M+H)+.
Příklad 118
Příprava sloučeniny 118 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 117, ale vychází se ze 134 mg (0,65 mmol) 2-(N-cyklopentanoyl)amino-5-aminopyrimidinu, za získání 193 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 11,79 (s, 1H) , 10,63 (s, 1H) , 9,02 (s, 2H) ,
8,84 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 4,31 (t, 2H, J = 7
Hz), 4,04 (s, 3H) , 3,98 (m, 2H) , 3,81 (m, 2H) , 3,49 (m, 2H) ,
3,29 (m, 2H), 3,09 (m, 3H), 2,32 (m, 2H), 1,49-1,92 (m, 8H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 506 (M-H)“.
2-(N-cyklopentanoyl)amino-5-aminopyrimidin, použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do míchané suspenze 1,0 g (7,14 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidinu v 10 ml pyridinu se po kapkách přidá 946 mg (7,14 mmol) cyklopentanoylchloridu a reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu v inertní atmosféře. Reakční směs se ochladí pak se míchá ve 100 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Zbytek se chromatografíčky čistí na ······ ·· » ·· ·· ····«*···· • · · · · · · · · « · · * · · » · *······ · ·
146 ··’♦·· *··* i *··*·!·· silikagelu za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu, získá se 812 mg (výtěžek 48 %) 2-(N-cyklopentanoyl)amino5-nitropyrimidinu ve formě béžové pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,27 (s, 1H) , 9,37 (s, 2H) , 3,05 (m, 1H) ,
2,88 (m, 2H), 1,61 (m, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 237 (M+H)+.
b) Do roztoku 808 mg (3,42 mmol) 2-(N-cyklopentanoyl)amino5-nitropyrimidinu ve 100 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 50 mg (0,22 mmol) oxidu platičitého a reakční směs se míchá 1 hodinu v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se převrství diethyletherem a vysuší, získá se 516 mg (výtěžek 73 %) 2-(N-cyklopentanoyl)amino-5-aminopyrimidinu ve formě hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,95 (s, 1H) , 7,99 (s, 2H) , 5,23 (s, 2H) ,
2,85 (m, 1H), 1,40-1,82 (m, 8H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 207 (M+H)+.
Příklad 119
Příprava sloučeniny 119 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 117, ale vychází se ze 143 mg (0,65 mmol) 2-(N-cyklohexanoyl)amino-5-aminopyrimidinu, získá se 143 mg (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
^-NM R (DMSO-dg) : 11 ,92 (s, 1H), 10,57 (s, 1H) , 9,03 (s, 2H) ,
8,83 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,41 (s, 1H) , 4,31 (t, 2H, J = 7
Hz) , 4,04 (s, 3H) , 3, 98 (m, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7 10 Hz) ,
3, 50 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,09 (m, 2H) , 2,58 (m, 1H) , 2,33
(m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,63 (m, 1H), 1,11-1,47 (m, 5H);
• ΦΦΦ φ φ · φ · φ φ φ · · φ φ φ φ φφφφφ ΦΦΦ· φφ φ φ φ φφφ φφφφφφφ φ φ
147 ’.· i hmotnostní spektrum (-ve ESI): 520 (M-H)-.
2-(N-cyklohexanoyl)amino-5-aminopyrimidin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do míchané suspenze 1,0 g (7,14 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidinu v 10 ml pyridinu se po kapkách přidá 1,05 g (7,14 mmol) cyklohexanoylchloridu a reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu v inertní atmosféře. Reakční směs se ochladí a pak se míchá ve 100 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a pak se extrahuje ethylacetátem. Krystalizace ze směsi ethylacetát/hexan poskytne 1,15 g (výtěžek 64 %) 2-(N-cyklohexanoyl)amino-5-nitropyrimidinu ve formě béžové pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,22 (s, 1H) , 9,38 (s, 2H) , 2,63 (m, 1H) ,
1,12-1,91 (m, 10H).
b) Do roztoku 1,15 g (4,6 mmol) 2-(N-cyklohexanoyl)amino5-nitropyrimidinu ve 100 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 50 mg (0,22 mmol) oxidu platičitého a reakční směs se míchá 1 hodinu v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a rozpouštědla se odpaří ve vakuu za získání 105 mg (výtěžek 100 %) 2-(N-cyklohexanoyl)amino-5-aminopyrimidinu ve formě hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,80 (s, 1H) , 7,98 (s, 2H) , 5,21 (s, 2H) ,
2,40 (m, 1H), 1,71 (m, 6H), 1,32 (m, 4H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 221 (M+H)+.
Příklad 120
Příprava sloučeniny 120 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 117, ale vychází se ze 110 mg (0,44 mmol) 2-(N-2-chlorbenzoyl)amino-5-aminopyrimidinu, za získání 110 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
• φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ φ ΦΦΦ · φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ ΦΦΦ ΦΦΦ
148 Φ φ φ φ Φ ΦΦ · Φ»
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,14 (s, 1H) , 9, 67 (s, 1H), 9, 02 (s, 2H),
8,47 (s, 1H), 7,78 (s, 1H) , 7,35- -7,55 (m, 4H) , 7,20 (s, 1H),
4,18 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H), 3,57 (t, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,35
(t, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 550 (M+H)+.
2-(N-cyklohexanoyl)amino-5-aminopyrimidin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do míchané suspenze 420 mg (3 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidinu v 5 ml pyridinu se po kapkách přidá 577 mg (3,3 mmol) 2-chlorbenzoylchloridu a reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu v inertní atmosféře a rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 až 60 % ethylacetátu v hexanu, získá se 366 mg (výtěžek 44 %) 2-(N-2-chlorbenzoyl)amino-5-nitropyrimidinu ve formě béžové pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,87 (s, 1H) , 9,37 (s, 2H) , 7,39-7,61 (m,
4H) .
b) Do roztoku 278 mg (1,0 mmol) 2-(N-2-chlorbenzoyl)amino5-nitropyrimidinu v 1 ml ethanolu a 10 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti přidá 60 mg (0,22 mmol) oxidu platičitého a reakční směs se míchá 3 hodiny v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v ethylacetátu, získá se 121 mg (výtěžek 50 %) 2-(N-2-chlorbenzoyl)amino-5-aminopyrimidinu ve formě hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,51 (s, 1H) , 7,97 (s, 2H), 7,32-7,52 (m,
4H), 5,33 (s, 2H).
• 99
149 • ·
9 9 • 9999
9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 9
9
9
9
9
Příklad 121
Příprava sloučeniny 121 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 90, ale vychází se z 220 mg (0,77 mmol) 4-((dipropylamino)sulfenyl)benzoové kyseliny, za získání 68 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO d .6) : 11,20 (s, 1H) ,
9,43 (s, 1H), 8,07 (d, 2H) , 7,87
(s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,92 (s,
4H) , 2,40 (m, 2H), 2,32 (m, 4H) ,
0,75 (t, 6H);
9,71 (s, 1H) , 9, 05 (s, 2H) ,
(d, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,18
3H) , 3,51 (m, 4H) , 3, 01 (t,
1, 90 (m, 2H) , 1, 43 (m, 4H) ,
hmotnostní spektrum hmotnostní spektrum
Příklad 122 (-ve ESI): 677 (M-H), (+ve ESI): 679 (M+H)+.
Příprava sloučeniny 122 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 117, ale vychází se ze 147 mg (0,49 mmol) 2-(N-4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl)amino-5-aminopyrimidinu, za získání 188 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 12,01 (s, 1H) , 11:41 (s, 1H) , 9,04 (s,
8,84 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,62 (m, 1H) ,
(s, 1H) , 4,31 (t, 2H), 4,04 (s, 3H) , 3,98 (m, 2H) , 3,82
2H) , 3,47 (d, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,09 (m, 2H), 2, 33 (m, 2H)
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 602 (M-H)-.
2-(N-4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl)amino-5-aminopyrimidin, použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
·· *··· ·· · 99 99 • · 9 ··· 9 9 9 9
9 9 99 · · 9 · 99 9 · 999 9999999 9 9 ·· 9 999 999
150 ..............
a) Do ledem chlazeného roztoku 2,75 g (13,2 mmol) 4-fluor2-trifluormethylbenzoové kyseliny a 1,93 ml (13,5 mmol) triethylaminu v 15 ml ethylacetátu se přidá 656 mg (2,21 mmol) trifosgénu a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se filtruje za odstranění hydrochloridu triethylaminu a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml pyridinu, přidá se 420 mg (3 mmol) 5-nitro-2-aminopyrimidinu a reakční směs se 20 hodin zahřívá na 110 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve zředěné chlorovodíkové kyselině a extrahuje se třikrát 100 ml ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 25 až 50 % ethylacetátu v hexanu, získá se 474 mg (výtěžek 48 %) 2-(N-4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl)amino5-nitropyrimidinu ve formě béžové pevné látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 12,04 (s, 1H) , 9,36 (s, 2H) , 7,77 (m, 2H) ,
7,63 (m, 1H) .
b) Do roztoku 330 mg (1,0 mmol) 2-(N-4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl )amino-5-nitropyrimidinu v 1 ml ethanolu a 10 ml ethylacetátu se při teplotě místnosti přidá 60 mg (0,22 mmol) 10% platiny na uhlí a reakční směs se míchá 20 v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se převrství etherem, získá se 158 mg (výtěžek 53 %) 2-(N-4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl)amino-5-aminopyrimidinu ve formě hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de) : 10,70 (s, 1H) , 7,97 (s, 2H) , 7,69 (d, 1H) ,
7,55 (m, 2H), 5,33 (s, 2H).
Příklad 123
Příprava sloučeniny 123 z tabulky 4
9
99«· 999 99 99
999999999 9 9999 9 999 9 9
9 9 9 9 9 99*9 9 9 9 9
9 999 999
151 ............
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 117, ale vychází se z 97 mg (0,341 mmol) 2-(N-2-chlor-4,5-difluorbenzoyl)amino-5-aminopyrimidinu, získá se 110 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO dg): 11,97 (s, 1H), 11,41 (s, 1H) , 9,07 (s, 2H) ,
8,83 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H), 7,81 (m, 2H) , 7,42 (s, 1H) , 4,31
(t, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 3,96 (m, 2H) , 3,82 (t, 2H) , 3,48 (d,
2H), 3,28 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,34 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 586 (M-H)-.
2-(N-2-chlor-4,5-difluorbenzoyl)amino-5-aminopyrimidin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 117 (část a), ale vychází se z 2,54 g (13,2 mmol) 2-chlor-4,5-difluorbenzoové kyseliny, získá se 514 mg (výtěžek 54,5 %) 2-(N-2-chlor-4,5-difluorbenzoyl)amino-5-nitropyrimidinu ve formě béžové pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 12,02 (s, 1H) , 9,38 (s, 2H) , 7,72-7,95 (m,
2H) .
b) Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 117 (část b) , ale vychází se ze 314 mg (1,0 mmol) 2-(N-2-chlor-4,5-difluorbenzoyl)amino-5-nitropyrimidinu, získá se 107 mg (výtěžek 38 %) 2-(N-2-chlor-4,5-difluorbenzoyl)amino-5-aminopyrimidinu ve formě hnědé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 10,70 (s, 1H) , 7,96 (s, 2H) , 7,63-7,76 (m,
2H), 5,35 (s, 2H).
Konkrétní příklady sloučenin vzorce I jsou uvedeny v tabulce 5.
• * ·«· · •4* 444 4 4 4 4
44444 4444 44 4 • 4 4*4 4444444 4 4 •4 4 444 444
152 ..............
Příklad 124
Příprava sloučeniny 124 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 87, ale vychází se z 371 mg (1,1 mmol) 4-chlor-6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu a 145 mg (1,04 mmol) 5-amino-2-pyrimidinkarboxylové kyseliny, za získání 277 mg (výtěžek 52 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědého dihydrochloridu.
1H-NMR (DMSO-de) : 9,46 (s, 2H) , 8,88 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) ,
8,12 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,00-4,05 (m, 1OH), 2,20-2,40 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 439 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 441 (M+H)+.
5-Amino-2-pyrimidinkarboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá podle publikací: Arnold a kol., Col. Czech.
Chem. Comm. 1973, 38, 1371, Arnold a kol., Col. Czech. Chem.
Comm. 1975, 40, 1384 a Arnold a kol., Col. Czech. Chem. Comm.
1975, 40, 1396. Kvůli bezpečnosti se klíčový trimethiniový meziprodukt izoluje jako HPF6 sůl místo diperchlorátu, který uvádí citované publikace.
Příklad 125
Příprava sloučeniny 125 z tabulky 5
Do roztoku 26 mg (0,138 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 47 mg (0,388 mmol) 4-dimethylaminopyridinu v 1 ml N,N-dimethylacetamidu se přidá 64 mg (0,125 mmol) 4-(2-karboxy-5-pyrimidinamino)-6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)-chinazolinu a 12 mg (0,131 mmol) anilinu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a pak se 1 hodinu zahřívá na 50 °C. Reakční směs se ochladí,
153 «4 44« 4 • « • · ·· • 4 · 44 44 • · · 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 4
4 4 4 4 »444444 4 4
4 444 444 ·« *4# 44 4 444444 přidá se 5 ml vody a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a pak se promyje vodou a diethyletherem. Vysušením ve vakuu se získá 39 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,60 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) , 9,45 (s, 2H),
8,55 (s, 1H), 7,83 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 7,32 (t, 2H), 7,21
(s, 1H), 7,07 (t, 1H), 4,16 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,47-3,56
(m, 4H), 2,25-2,50 (m, 6H), 1,82-1,98 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 514 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 516 (M+H)+.
Příklad 126
Příprava sloučeniny 126 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 125, ale vychází se z 13 mg (0,131 mmol) cyklohexylaminu, za získání 40 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,96 (s, 1H) , 9,44 (s, 2H) , 8,57 (s, 1H) ,
8,45 (d, 1H), 7,83 (s, 1H) , 30 7,25 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H) ,
3,99 (s, 3H), 3,68-3,84 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 6H), 1,90-2,02 (m, 2H), 1,00-1,89 (m, 10H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 520 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 522 (M+H)+.
Příklad 127
Příprava sloučeniny 127 z tabulky 5
Do směsi 36 mg (0,28 mmol) 4-chloranilinu, 88 mg (0,87 mmol), triethylaminu a 128 mg (0,25 mmol) 4-(2-karboxylát-5-pyrimidinamino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinuu v 1,25 ml v dimethylacetamidu a 0,5 ml dichlormethanu se přidá 380 mg
154
4444 *4 4 9» 44 • « 4 ♦ » 4 » · 4 »
4 4 44 4 4 4 4 · 4 « · · 4 ···· 4 4 4 4 <4 · · 4 4 444
444 »« 4 44 4444 (0,28 mmol) O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a směs se 20 hodin zahřívá na 50 °C. Reakční směs se pak ochladí a těkavá rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Pak se přidá 10 ml vody, vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se vodou a pak ethylacetátem. Vysušením se získá 140 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
H-NMR (DMSO-de): 10,87 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 9,52 (m, 3H) ,
8,65 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,33
(s, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,00 (m, SH) , 3,65 (m, 2H) , 3,5 (m,
2H), 3,32 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,22 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550 (M+H)+.
Příklad 128
Příprava sloučeniny 128 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 30 mg (0,28 mmol) 4-methylanilinu, za získání 132 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl):
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,62 (s, 1H) , 10,08 (s, 1H) , 9,50 (m, 3H) ,
8,63 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,18 (d, 2H), 4,25 (t, 2H) , 3,99 (m, SH) , 3,67 (m, 1H) , 3,46 (m,
2H), 3,31 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Příklad 129
Příprava sloučeniny 129 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu
127, ale vychází se ze 40,4 mg (0,28 mmol) 2-aminochinolinu,
155 #4 ΦΦΦ* «Φ Φ 4φ Φ*
ΦΦΦ · 4 * Φ φ Φ ·
Φ Φ · 4« Φ··· · Φ ·
Φ Φ ΦΦΦΦΦΦΦΦ Φ Φ φ φ * * ΦΦΦΦ ΦΦΦ *Φ ΦΦΦ 1« « ΦΦ ΦΦΦΦ za získání 136,9 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu
ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de) : 10,55 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H), 9,55 (s, 2H) ,
8,60 (s, 1H) , 8,45 (m, 2H) , 7,95 (d, 1H) , 7,90 (m, 2H) , 7,75
(m, 1H), 7,50 (m, 1H) , 7,30 (s, 1H), 4,25 (t, 2H) , 4,03 (s,
3H) , 3,60 (m, 4H) , 2,60 (m, 2H), 2,40 (m, 4H) , 2,90 (m, 2H) r
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 567 (M+H)+.
Příklad 130
Příprava sloučeniny 130 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 36,2 mg (0,28 mmol) 2,3-difluoranilinu, za získání 120,8 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu
ve formě šedobílé pevné látky.
^•H-NMR (DMSO d6) : 9,55 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) ,
7,80 (m, 1H), 7,30 (m, 3H) , 4,25 (t, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,65
(m, 4H), 2,65 (m, 6H), 2 .OS (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 552 (M+H)+.
Příklad 131
Příprava sloučeniny 131 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 27,2 mg (0,28 mmol) 5-amino-l-methylpyrazolu, za získání 127,7 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,52 (s, 2H) , 8,63 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 4,01 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 2,60 (m, 6H), 2,05 (2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 520 (M+H)+.
• · · ·
156
Příklad 132
Příprava sloučeniny 132 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 40,1 mg (0,28 mmol) 5-amino-3-methyl4-nitroisoxazolu, získá se 128 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
H-NMR (DMSO-d6): 10,00 (s, 1H) , 9,57 (s, 2H) , 8,60 (s,
7,88 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 4,02 (s, 3H) ,
(m, 4H), 2,70 (t, 2H) , 2,60 (m, 4H) , 2,50 (s, 3H) , 2,05
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 566 (M+H)+.
Příklad 133
Příprava sloučeniny 133 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 35,7 mg (0,28 mmol) 2-chloranilinu za získání 121,7 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,58 (s, 2H) , 8,65 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H) ,
7,92 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,50 (t, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,23 (t, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 2,70 30 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 2,10 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550 (M+H)+.
Příklad 134
Příprava sloučeniny 134 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu
127, ale vychází se ze 48,3 mg (0,28 mmol) 2-chlor-5-nit• · · ·
Ύ ·· ··· ·· · ·· roanilinu, získá se 87,8 mg (výtěžek 39 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
H-NMR (DMSO-dg) : 10,60 (s, 1H) , 9,90 (s, 1H) , 9,55 (s, 2H) ,
9,20 (s , 1H), 8,60 (s, 1H) , 8,00 (dd, 1H) , 7,88 (m, 2H) , 7,28
(s, 1H) , 4,22 (t, 2H), 4,01 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 2,45 (m,
2H), 2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 595 (M+H)+.
Příklad 135
Příprava sloučeniny 135 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 38,7 mg (0,28 mmol) 2-nitroanilinu, za získání 8,8 mg (výtěžek 4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 12,20 (s, 1H) , 10,13 (s, 1H), 9, 60 (s, 2H) ,
8,66 (m, 2H) , 8,25 (d, 1H), 7,87 (m, 2H) , 7,40 (t, 1H) , 7,30
(s, 1H) , 4,25 (m, 2H) , (m, 6H), 2,10 (m, 2H); 4,00 (s, 3 H) , 3,70 (m, 4H), 15 2,60
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 561 (M+H)+.
Příklad 136
Příprava sloučeniny 136 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 39 mg (0,28 mmol) 2-(methylthio)anilinu, za získání 114,2 mg (výtěžek 53 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,55 (s, 2H), 8 ,65 (s, 1H), 8,28 (d, 1H) ,
7,90 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,3 8 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20
(t, 1H), 4,27 (m, 2H) , 4,00 (s, 3 H) , 3,70 (m, 4H) , 2,50 (m,
6H), 2,13 (m, 2H);
158 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 562 (M+H)+.
Příklad 137
Příprava sloučeniny 137 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 33,1 mg (0,28 mmol) 3-aminobenzonitrilu, za získání 124,1 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu
ve formě šedobílé pevné látky.
''H-NMR (DMSO-d6) : 9,55 (s, 2H) , 8,65 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) ,
8,23 (m, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,30 (s, 1H), 4,25
(t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 2, 80 (s, 6H), 2,1 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Příklad 138
Příprava sloučeniny 138 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 31,1 mg (0,28 mmol) 3-fluoranilinu, za získání 132,6 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
'H-NMR (DMSO-d6) : 9,50 (s, 2H) , 8,63 (s, 1H), 8,87 (m, 2H) ,
7,75 (d , 1H) , 7,40 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 4,25
(t, 2H) , 4,02 (s, 3H), 3,65 (m, 4H) , 2,70 (m, 6H) , 2,05 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 139
Příprava sloučeniny 139 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu
127, ale vychází se ze 45,4 mg (0,28 mmol) 3,4-dichloranilinu, • · • · » · získá se 106,4 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 9,52 (s, 2H) , 8,62 (s, IH), 8,30 (d, IH) ,
7,93 (d, IH) , 7,88 (s, 1H) , 7,62 (d, IH), 7,28 (s, IH), 4,22
(t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,60 (m, 4H) , 2,45 (m, 6H), 2,00 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 584 (M+H)+.
Příklad 140
Příprava sloučeniny 140 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 34,5 mg (0,28 mmol) meta-anisidinu, získá se 97,8 mg (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,50 (s, 2H), 8,62 (s, IH) , 7,88 (s, IH) ,
7,60 (m, IH), 7,52 (d, IH), 7,30 (m, 2H) , 6, 75 (d, IH) , 4,25
(t, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 3, 65 (m, 4H) , 2,65 (m,
6H), 2,05 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Příklad 141
Příprava sloučeniny 141 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 45,1 mg (0,28 mmol) 3-aminobenzotrifluoridu, za získání 137,9 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny
uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 9,53 (s, 2H), 8,65 (s, IH), 8,42 (s, IH) ,
8,20 (d, IH), 7,89 (s, IH), 7,63 (t, IH), 7,50 (d, IH) , 7,30
(s, IH) , 4,25 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,65 (m, 4H) , 2,67 (m,
6H), 2,07 (m, 2H);
4· 4· · 4 ♦ 4 4
4 4 44 ··
4 4 4 4 | · * 4444444 · · »4 4 4 » « 4 «44»
160 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 584 (M+H)+.
Příklad 142
Příprava sloučeniny 142 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 38,7 mg (0,28 mmol) 4-nitroanilinu, za získání 63,2 mg (výtěžek 29 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,90 (s, 1H), 9,87 (s, 1H) , 9, 50 (s, 2H) ,
8,60 (s, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,15 (d, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7,30
(s, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,03 (s, 3H) , 3,65 (m, 4H) , 2,70 (m,
2H), 2,60 (m, 4H), 2,05 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 561 (M+H)+.
Příklad 143
Příprava sloučeniny 143 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 24,4 mg (0,28 mmol) isoamylaminu, za získání 53,1 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,95 (s, 1H), 9,40 (s, 2H) , 8,76 (t, 1H) ,
8,60 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,00
(s, 3H) , 3,63 (m, 4H) , 3,32 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) , 2,57 (m,
4H) , 2,05 (m, 2H) , 1,64 (m, 1H), 1,46 (m, 2H), 0, 92 (d, 6H) r
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 510 (M+H)+.
Příklad 144
Příprava sloučeniny 144 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu
127, ale vychází se z 39,5 mg (0,28 mmol) methyl-5-amino-2-fu• ·
161 • · ···· roátu, za získání 24,7 mg (výtěžek ll· %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
H-NMR (DMSO-dg) : 11,89 (s, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 9,50 (s, 2H),
8,63 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 6,62
(d, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,70 (m,
4H) , 2,65 (m, 6H), 2,10 (m, 2H).
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 564 (M+H)+.
Příklad 145
Příprava sloučeniny 145 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 49 mg (0,28 mmol) 3-(trifluormethyl)benzylaminu, za získání 31,1 mg (výtěžek 14 %) sloučeniny
uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,00 (s, 1H), 9,52 (t, 1H), 9,50 (s, 2H) ,
8,62 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,6
(m, 2H), 7,30 (s, 1H) , 4,60 (d, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 4,00 (s,
3H), 3,65 (m, 4H), 2,50 (m, 6H), 2,10 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 598 (M+H)+.
Příklad 146
Příprava sloučeniny 146 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 32,3 mg (0,28 mmol) N-heptylaminu, za získání 78,3 mg (výtěžek 38 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,95 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 8,79 (t, 1H) ,
8,60 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,28 (s,lH), 4,25 (t, 2H) , 4,00
(s, 3H), 3,62 (m, 4H) , 3,30 (m, 2H) , 2,50 (m, 6H) , 2,00 (m,
2H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 8H), 0,87 (t, 3H);
• 9 • · · · · · « • · ····
162 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 538 (M+H)+.
Příklad 147
Příprava sloučeniny 147 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 35 mg (0,28 mmol) 4-fluorbenzylaminu, za získání 116,5 mg (výtěžek 55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,95 (s, IH) , 9,43 (s, IH) , 9,38 (t, IH) ,
8,61 (s, IH) , 7,87 (s, IH) , 7,42 (m, 2H) , 7,31 (s,lH), 7,17 (m, IH), 4,50 (d, 2H), 4,25 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,00 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 148
Příprava sloučeniny 148 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 47,9 mg (0,28 mmol) methyl-3-amino4-methylthiofen-2-karboxylátu, za získání 14,3 mg (výtěžek 6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6 ): 10,75 (s, IH), 10,08 (s, IH) , 9,55 (s, 2H) ,
8,65 (s, IH) , 7,90 (s, IH), 7,62 (s, IH) , 7,31 (s, IH) , 4,25
(t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) , 3, 60 (m, 4H) , 2,51 (m,
6H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 594 (M+H)+.
Příklad 149
Příprava sloučeniny 149 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu
127, ale vychází se z 35,1 mg (0,28 mmol) 2-(1-cyklohexenyl)163 φ β * ··· · ethylaminu, za získání 119,4 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,71 (s, 1H) , 9,38 (s, 2H) , 8,57 (s, 1H) ,
8,32 (t, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 5,45 (s, 1H) , 4,25
(t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3, 65 (m, 4H) , 3,41 (dd, 2H) , 2,62 (m,
2H) , 2,55 (m, 4H), 2,23 (t, 2H) , 1, 95 (m, 6H) , 1, 61 (m, 2H) ,
1,52 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 150
Příprava sloučeniny 150 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 34,5 mg (0,28 mmol) 2-amino-3,5-dimethylpyrazinu, za získání 65,6 mg (výtěžek 31 %) sloučeniny
uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,50 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,33 (s, 1H) ,
7,88 (s , 1H), 7,32 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,71
(m, 4H) , 2,81 (m, 6H), 2,52 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,10 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Příklad 151
Příprava sloučeniny 151 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 35,6 mg (0,28 mmol) thiofen-2-ethylaminu, za získání 118,4 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,95 (s, 1H) , 9,42 (s, 2H) , 8,96 (t, 1H) , 8,61 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 6,95
164 • « · · · · « · · • · · · » · · · • · · » · 4 · ·
4 4· ♦ · ♦ • * • · ·
9 9 · 4 · 4 4 (m, 2H) , 4,22 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,65 (m, 4H) , 3,62 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,55 (m, 6H), 2,03 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550 (M+H)+.
Příklad 152
Příprava sloučeniny 152 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 43,7 mg (0,28 mmol) 2-f luor-5-nitroanilinu, za získání 89,4 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,55 (s, 2H) , 9,02 (m, 1H) , 8,65 ( S r 1H) ,
8,15 (m, 1H) , 7,88 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,27 (s, 1H) , 4,23
(t, 2H), 4,02 (s, 3H) , 3,61 (m, 4H) , 2,55 (m, 6H) , 2,00 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 579 (M+H)+.
Příklad 153
Příprava sloučeniny 153 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 16 mg (0,28 mmol) cyklopropylaminu, za získání 42 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
^-NMR (DMSO dg): 9,97 (s, 1H) , 9,41 (s, 2H), 8,77 (d, 1H),
8,61 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,29 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,00
(s, 3H), 3,72 (m, 4H) , 2,92 (m, 1H) , 2,51 (m, 6H) , 2,13 (m,
2H), 0,72 (m, 4H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 480 (M+H)+.
Příklad 154
Příprava sloučeniny 154 z tabulky 5
165 •« »«·· • «· • to · ·· toto « • · · • · to · * ·· toto to to · >
toto · to ♦ ♦ « · to • > to··to
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 19,9 mg (0,28 mmol) cyklopropanmethylaminu, za získání 38 mg (výtěžek 31 %) sloučeniny uvedené v
názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 9,98 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 8,85 (t, 1H) ,
8,61 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,27 (s, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 4,01
(s, 3H) , 3,61 (m, 4H) , 3,20 (t, 2H) , 2,47 (m, 2H) , 2,41 (m,
4H), 2,00 (m, 2H), 1,11 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,28 (m, 2H) r
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 494 (M+H)+.
Příklad 155
Příprava sloučeniny 155 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 19,9 mg (0,28 mmol) cyklobutylaminu, za získání 81,9 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,95 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 8,95 (d, 1H) ,
8,62 (s , 1H), 7,85 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,45 (m, 1H) , 4,22
(t, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,61 (m, 4H) , 2,52 (m, 2H) , 2,42 (m,
4H), 2,21 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 1,71 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 493 (M+H)+.
Příklad 156
Příprava sloučeniny 156 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 23,8 mg (0,28 mmol) cyklopentylaminu, za získání 85,4 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,95 (s, 1H) , 9,41 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 4,25 (m, 3H), 4,00
166
9 • * ··· «4 · ··
4 · ·
4 4 4 4 (m, 3Η) , 3,61 (m, 4Η) , 2,52 (m, 2Η) , 2,41 (m, 4Η) , 1,98 (m, 2Η), 1,91 (m, 2Η), 1,72 (m, 2Η), 1,62 (m, 4Η) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 508 (M+H)+.
Příklad 157
Příprava sloučeniny 157 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 37,3 mg (0,28 mmol) 1-aminoindanu, za získání 88,2 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-IVMR (DMSO-d6) : 9, 96 (s, 1H) , 9, 42 (s, 2H) , 8,92 (d, 1H) ,
8,60 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,25 (m, 5H), 5,57 (dd, 1H), 4,22
(t, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3, 61 (m, 4H) , 3,01 (m, 1H) , 2,88 (m,
1H), 2,55 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 2,00 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Příklad 158
Příprava sloučeniny 158 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 31,7 mg (0,28 mmol) cyklohexanmethylaminu, za získání 82,6 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,95 (s, 1H) , 9,40 (s, 2H) , 8,75 (t, 1H) ,
8,59 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H) , 4,00
(s, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 3,17 (t, 2H) , 2,48 (m, 2H) , 2,40 (m,
4H) , 1,98 (m, ZH) , 1,70 (m, 4H) , 1,60 (m, 2H) , 1,20 (m, 3H) ,
0,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 536 (M+H)+.
• 4 4 · · ·4 * 4 • · ·
167 ·’ ·“
Příklad 159
Příprava sloučeniny 159 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 36 mg (0,28 mmol) 5-amino-2-chlorpyridinu, za získání 122,1 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,72 (s, 1H) , 9,81 (s, 1H) , 9,52 (s, 2H) ,
8,88 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H) , 7,48 (d, 1H), 7,31 (s, 1H) , 4,22 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,00 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 551 (M+H)+.
Příklad 160
Příprava sloučeniny 160 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 52,8 mg (0,28 mmol) hydrochloridu 4-nitrobenzylaminu, za získání 112,6 mg (výtěžek 52 %) sloučeniny • 4
uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
'H-NMR (DMSO-dg) : 10,11 (s, 1H), 9,62 (t, 1H), 9, 48 (s, 2H),
8,62 (s , 1H), 8,21 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,31
(s, 1H) , 4,65 (d, 2H), 4,25 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,72 (m,
4H), 2,81 (m, 6H), 2,11 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 575 (M+H)+.
Příklad 161
Příprava sloučeniny 161 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 28,3 mg (0,28 mmol) tetrahydrofurfuryl9 · · · 9 · · · · · · « « « · · 99····· · • « ···· · ·
168 *’ ··’ aminu, získá se 40 mg (výtěžek 31 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,43 (s, 2H) , 8,68 (t, 1H) , 8,62 (s, 1H) ,
7,91 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H), 4,31 (t, 2H) , 4,05 (m, 2H), 4,01
(s, 3H) , 3,81 (dd, 1H), 3,68 (m, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 3,40 (m,
2H) , 3,15 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1 ,91 (m, 3H), 1, 62 (m, 1H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 524 (M+H)+.
Příklad 162
Příprava sloučeniny 162 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 59 mg (0,28 mmol) hydrochloridu 5-methyltryptaminu, za získání 109 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny
uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,00 (s, 1H) , 9, 42 (s, 2H) , 8,92 (t, 1H) ,
8,61 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,22
(d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (d, 1H) , 4,26 (t, 2H) , 4,00 (s,
3H) , 3,73 (m, 4H), 3,62 (dd, 2H), 2,95 (t, 2H) , 2,91 (m, 6H) ,
2,38 (s, 3H), 2,12 (m, 2H).
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 597 (M+H)+.
Příklad 163
Příprava sloučeniny 163 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 26,4 mg (0,28 mmol) 2-aminopyridinu, za získání 103,1 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 10,25 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H) , 9,51 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H), 8,38 (m, 1H) , 8,25 (m, 1H) , 7,88 (m, 3H) , 7,31 ·*·*···»· ·· *· • 99 9 9 · 9 9 9 9
99999 9 9 9 · · ♦ * • φ « 9 9 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
169 ..... .........
(s, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,65 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,02 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 517 (M+H)+.
Příklad 164
Příprava sloučeniny 164 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 26,4 mg (0,28 mmol) 3-aminopyridinu, za získání 112,3 mg (výtěžek 55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 10,52 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,50 (s, 2H) ,
9,00 (s, 1H), 8,61 (s, 1H) , 8,32 (m, 1H) , 8,27 (m, 1H) , 7,87
(s, 1H), 7,42 (m, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 4,28 (t, 2H) , 4,01 (s,
3H), 3,65 (m,4H), 2,70 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,08 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 517 (M+H)+.
Příklad 165
Příprava sloučeniny 165 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 26,4 mg (0,28 mmol) 4-aminopyridinu, za získání 120,8 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,55 (s, 2H) , 8,65 (s, 1H) , 8,50 (m, 2H) ,
7,95 (m, 2H) , 7,31 (s, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 4,01 (s, 3H), 3,65
(m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,05 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 517 (M+H)+.
Příklad 166
Příprava sloučeniny 166 z tabulky 5
170
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 40,4 mg (0,28 mmol) 1-aminoisochinolinu, získá se 104,6 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,55 (s, 2H) , 8,65 (s, 1H) , 8,38 (d, 1H) ,
8,12 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (m, 2H) , 7,70
(t, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,25 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,62 (m,
4H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,00 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 567 (M+H)+.
Příklad 167
Příprava sloučeniny 167 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 51,3 mg (0,28 mmol) 2,4-dinitroanilinu, získá se 131,4 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
H-NMR (DMSO-d6) : 12,42 (s, 1H) , 9, 91 (s, 1H) , 9,58 (s, 2H) ,
9,02 (d, 1H), 8,95 (s, 1H) , 8,62 (m, 4H) , 7,91 (s, 1H) , 7,32
(s, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3, 61 (m, 4H) , 2,42 (m,
6H), 2,03 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 606 (M+H)+.
Příklad 168
Příprava sloučeniny 168 z tabulky 5 sloučeniny uvedené v názvu 127, ale vychází se z 57,7 mg (0,28 mmol) 5-amino-2-nitrobenzotrifluoridu, získá se 77,1 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de) : 11,55 (s, 1H) , 10,10 (s, 1H) , 9,55 (s, 2H) , 8,65 (m, 2H), 8,52 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,32
171 ·♦··
4 · • 4 44 4 • · · 4 * 4 • 44 • 4 « 4 · • MM
4 4
V 4
4
4
4444 (s, 1H) , 4,21 (t, 2H) , 4,02 (s, 3 H) , 3,5 5 (m, 4H) , 2,50 (m,
2H), 2,40 (m, 4H), 1,96 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 629 (M+H)+.
Příklad 169
Příprava sloučeniny 169 z tabulky 5 sloučeniny uvedené v názvu 127, ale vychází se z 33,1 mg (0,28 mmol) anthranilonitrilu, získá se 47,1 mg (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de) : 9,55 (s, 2H) , 8,65 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 7,91 (m, 2H), 7,78 (t, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 4,25 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,67 (m, 4H) , 2,65 (m, 6H) , 2,05 (m,2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Příklad 170
Příprava sloučeniny 170 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 31,1 mg (0,28 mmol) 2-fluoranilinu, za získání 123,1 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,53 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H) , 8,10 (t, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,27 (m, 3H) , 4,25 (t, 2H) , 4,03 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 2,55 (m, 6H), 2,04 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 171
Příprava sloučeniny 171 z tabulky 5
172
4 ·« « · • · 4 • · 4 44 • 4 · ♦
4 4 ♦ 4 444 • 4 4
4 4 • 4 4 4
4 4444
4 4
4
4« 44 ·· ·
4· ·
4 4 ·
4 4 *4 4444
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 36,2 mg (0,28 mg) 2,4-difluoranilinu, za získání 130,9 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,52 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 7,96 (m, 1H) ,
7,89 (s , 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,15 (m, 1H) , 4,25
(t, 2H) , 4,02 (s, 3H), 3,65 (m, 4H) , 2,60 (m, 6H), 2,05 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 552 (M+H)+.
Příklad 172
Příprava sloučeniny 172 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 44,7 mg (0,28 mmol) 3-chlor-4-fluorbenzylaminu, získá se 104 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,01 (s, 1H) , 9,43-9,52 (m, 3H) , 8,62 (s,
1H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,.40 (d, 2H), 7,31 (šs, 1H) ,
4,45 (d, 2H), 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 4H) ,
2,40-2,50 (m, 6H) , 1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 582 (M+H)+.
Příklad 173
Příprava sloučeniny 173 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 36 mg (0,28 mmol) 4-amino-2,2-dimethyltetrahydropyranu, za získání 65 mg (výtěžek 47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
173
9 9 99
9 *
9 9 ♦ ♦ 999
9 9 9«
9999
· *
9 ·
9 9
9 9 99 9
XH-NMR (DMSO-dg): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 8,62 (m, 2H) ,
7,80 (s, 1H), 7,20 (s, 1H) , 4,23 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) ,
3,60-3,70 (m, 6H), 2,25-2,50 (m, 7H), 1,98-2,01 (m, 2H) ,
1,71-1,80 (m, 2H), 1,45-1,63 (m, 2H) , 1,20 (s, 3H) , 1,15 (s,
3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 552 (M+H)+.
Příklad 174
Příprava sloučeniny 174 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 29 mg (0,28 mmol) 3-(methylthio)propylaminu, za získání 74 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
XH-NMR (DMSO-dg): 10,01 (s, 1H) r 9, 43 (m, 2H) , 8,90 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7, 23 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05
(s, 3H), 3,62 (m, 4H) , 3,33-3, 40 (m, 2H) , 2,20· -2,50 (m, 8H) ,
2,10 (s, 3H) , 1,98-2,01 (m, 2H), 1, 85-1, 98 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Příklad 175
Příprava sloučeniny 175 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 39 mg (0,28 mmol) 3-(5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)propylaminu, získá se 60 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
1H-NMR (DMSO-dg) : 12,10 (s, 1H) , 9,01 (šs, 2H) , 8,62 (m, 1H) ,
8,01 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 4,23
174 (t, 2H), 4,05 (s, 3 Η), 3,62 (m, 4H), 2,31-2,61 (m, 10H), 2,10 (s, 3H), 1,98-2,01 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 562 (M+H)+.
Příklad 176
Příprava sloučeniny 176 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 32 mg (0,28 mmol) 2-amino-5-methyl1,3,4-thiadiazolu, získá se 102 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
^-NMR (DMSO-dg) : 12 ,50 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H), 9,51 (s, 2H) ,
8,62 (s, 1H) , 7 ,90 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H), 4,05
(s, 3H), 3,62 (s, 4H) , 2,81 (s, 3H), 2,50-2,90 (s, 6H) ,
2,01-2,20 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 538 (M+H)+.
Příklad 177
Příprava sloučeniny 177 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 31 mg (0,28 mmol) 4-fluoranilinu, za získání 110 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,45 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H), 9,45 (s, 2H) ,
8,62 (s, 1H) , 7,90 (m, 3H) , 7,23 (s, 1H), 7,21 (m, 2H) , 4,23
(t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,62 (s, 4H) , 2,91-3,10 (s, 6H) , 2,50
(s, 6H), 1-,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
175
• 9 44 * 4 ·
4
4 4
4« 44*4
Příklad 178
Příprava sloučeniny 178 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 39 mg 4-(methylmerkapto) anilinu (39 mg, 0,28 mmol), za získání 89 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
XH-NMR (DMSO-d6): 10,45 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,45 (s, 2H) ,
8,62 (s, 1H), 7,90 (m, 3H) , 7,23 (m, 3H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,62 (s, 4H) , 2,91-3,10 (s, 6H) , 2,41-2,80 (m, 9H) ,
1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 561 (M+H)+.
Příklad 179
Příprava sloučeniny 179 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 30 mg (0,28 mmol) benzylaminu, za získání 85 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
XH-NMR (DMSO-dg): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (m, 2H) , 9,40 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,15-7,20 (m, 6H) , 4,55 (d, 2H) ,
4,23 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) , 2,40-2,50 (m, 6H) ,
1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Příklad 180
Příprava sloučeniny 180 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 33 mg (0,28 mmol) 2-methylbenzylaminu,
176 ·· ···· • · · • 9 9 99 ♦ · · • 9 · ·· ·*· ·
·· • * · «
9 9999
9 9
9
99 » · · 9
I · ·
I · ·
I · · ·· ··«· za získání 111 mg (výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,20 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H) , 7, 80 (s, 1H), 7, 00-7,40 (m, SH), 4,45 (d, 2H) ,
4,23 (t, 2H), 4, 05 (s, 3H), 3, 62 (s, 4H) , 2,40-2,50 (m, 6H) ,
2,35 (s, 3H), 1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 181
Příprava sloučeniny 181 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 49 mg (0,28 mmol) 3,4-dichlorbenzylamin, za získání 69 mg (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
1H-NM R (DMSO-d6): 10,01 (s, 1H) , 9,43-9,51 (m, 3H) , 8,62 (s,
1H) , 7,82 (s, 1H), 7,62 (m, 2H) , 7,43 (m,2H), 7,40 (s, 1H) ,
4,62 (d, 2H), 4,23 (t, 2H ) , 4, 05 (s, 3H), 3, 62 (m, 4H) ,
2,40-2,50 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H).
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 598 (M+H) + .
Příklad 182
Příprava sloučeniny 182 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 38 mg (0,28 mmol) 3-fenyl-l-propylaminu, za získání 80 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,01 (šs, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,21 (t, 1H) , 8,85 (t, 1H), 8,62 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,23
177 ·· ···· ·· · **. ··« ··· · ·· · ·· 5 ··«·· · · · · ·· · • · · · · ····· « · · · ·· ···· ··· ·· «·· »· » ·· ·*·· (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 8H), 2,40-2,50 (m, 8H) ,
1,98-2,01 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 526 (M+H)+.
Příklad 183
Příprava sloučeniny 183 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 35 mg (0,28 mmol) 1-(3-aminopropyl)imidazolu, za získání 28 mg (výtěžek 21 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) :
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H), 9, 01 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,40 (s, 1H) , 7,20
(s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,23 (t, 2H) , 3,95-4,10 (m, 5H) , 3, 62
(m, 4H), 2,41-2,62 (m, 8H), 1,98-2,01 (m, 4H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 184
Příprava sloučeniny 184 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 40 mg (0,28 mmol) 2,4-difluorbenzylaminu, za získání 89 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) :
XH-NMR (DMSO-de) : 10,01 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 9,40 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,41-7,50 (m, 1H), 7,15 -7,30 (m,
2H) , 7,00 (m, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) ,
3,62 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 6H), 1,98-2 ,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 566 (M+H)+.
• · • · ·«········ ····· ···· · · · • « · · · · ···· · · e · 178 ·..· :
Příklad 185
Příprava sloučeniny 185 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 36 mg (0,28 mmol) 3-pyrrolidinopropylaminu, za získání 30 mg (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
XH NMR (DMSO-d6) : 10,01 (s, IH), 9,43 (s, 2H), 9,10 (t, IH) ,
8,62 (s, IH), 7,87 (s, IH) , 7,32 (m, IH) , 4,23 (t, 2H) , 4,05
(s, 3H), 3,62 (m, 4H) , 3,30- 3,40 (m, 2H), 2,20-2,50 (m, 12H) ,
1,98-2,01 (m, 2H), 1,65- 1,80 (m, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 551 (M+H)+.
Příklad 186
Příprava sloučeniny 186 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako 127, ale vychází se ze 48 mg (0,28 3-aminomethylthiofenu, za získání 124 sloučeniny uvedené v názvu ve formě (dihexafluorfosfátová sůl).
je popsáno v příkladu mmol) dihydrochloridu mg (výtěžek 93 %) šedobílé pevné látky
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,01 (s, IH) , 9,43 (s, 2H) , 9,20 (t, IH),
8,62 (s, IH) , 7,87 (s, IH), 7,51 (m, IH) , 7,25 (m, 2H), 7,03
(d, IH), 4,45 (d, 2H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3, 62 (m,
4H), 2,20-2,50 (m, 6H) , 2,20-2,30 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 536 (M+H)+.
Příklad 187
Příprava sloučeniny 187 z tabulky 5 • » • · · · · ···· · · · • · · · · · ···· · · · ·
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 58 mg (0,28 mmol) dihydrochloridu 3-aminotetrahydrothiofen-S,S-dioxidu, za získání 35 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,20 (d, 1H) ,
8,62 (s, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 4,80 (m, 1H) , 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,10-3,80 (m, 8H), 2,20-2,45 (m, 4H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 558 (M+H)+.
Příklad 188
Příprava sloučeniny 188 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 32 mg (0,28 mmol) C-[ 1,4] dioxan-2-ylmethylaminu, za získání 8 mg (výtěžek 6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,01 (šs, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 8,80 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (s, 1H) , 4,23 (m, 2H), 4,05
(s, 3H), 3,21-3,81 (m, 13H), 2,25 -2,50 (m, 8H) , 1,98-2,01 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 540 (M+H)+.
Příklad 189
Příprava sloučeniny 189 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 63 mg (0,28 mmol) dihydrochloridu 4-(dimethylamino)benzylaminu, za získání 92 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
• · • · 4
• • • 44· • 4 • 4 4 4 4 4 4 · 4 44444« 4 4
180 4 4 44 4 4 · 4 4 4 4 4 4
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,20 (t, l.H),
8,62 (s, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,20 (d, 2H), 6,70
(d, 2H), 4,45 (d, 2H) , 4,23 (t, 2H) , 4,10 (m, SH) , 3,10-3,80
(m, 8H), 2,98 (s, 6H), 2,20-2,45 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 573 (M+H)+.
Příklad 190
Příprava sloučeniny 190 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 38 mg (0,28 mmol) 3-fenyl-l-propylaminu, za získání 80 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,01 (s, 1H), 9,43 (s, 2H) , 8,84 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,21-7,30 (m, 6H) , 4,23 (t, 2H) ,
4,05 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) , 2,60-2,71 (m, 2H) , 2,20 -2,50 (m,
8H), 1,98-2,01 (m, 2H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 558 (M+H)+.
Příklad 191
Příprava sloučeniny 191 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 34 mg (0,28 mmol) 4-(2-aminoethyl) pyridinu, za získání 5 mg (výtěžek 4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 8,94 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H) , 8,50 (d, 3H) , 7,80 (s, 1H) , 7,21-7,30 (m, 3H) , 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 6H) , 2,80 (m, 2H) ,
2,20-2,50 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 545 (M+H)+.
• · 4 4 4 4 «4 4 44 44 • 4 4 ··· · · · »
4444· 4 4 · 4 44 ί
4444 ···· 4 4 4 4
181 • 4 444 44 4 44 4444
Příklad 192
Příprava sloučeniny 192 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 40 mg (0,28 mmol) 3-chlorbenzylaminu, za získání 88 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,01 (s, IH) , 9,43 (m, 3H) , 8,62 (s, IH) ,
7,80 (s, IH), 7,10-7,20 (m, SH) , 4,45 (d, 2H) , 4,23 (t, 2H) ,
4,05 (s, 3H), 3,60-3,70 (m, 4H) , 2,25-2,50 (m, 6H) , 1, 98 -2,01
(m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 564 (M+H)+.
Příklad 193
Příprava sloučeniny 193 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 51 mg (0,28 mmol) 3-brom-4-methylanilinu, za získání 96 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
^-NMR (DMSO-d6) : 10,80 (s, IH), 10,01 (s, IH), 9,43 (s, 2H),
8:62 (s, IH) , 8,20 (s, IH) , 7,87 (s, IH), 7,80 (d, IH), 7,45
(d, IH), 7,30 (s, IH), 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3, 62 (m,
4H), 2,20-2,50 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 1,98-2,01 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 609 (M+H)+
Příklad 194
Příprava sloučeniny 194 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 36 mg (0,28 mmol) 2-amino-5-ethyl• ·
1,3,4-thiadiazolu, v názvu ve formě sůl) .
182 za získání 75 mg (54 šedobílé pevné látky • · · · · » • · · · · · · · · · » · · 4 · · · · · * · 4 · • · «Μ · · * ·
%) sloučeniny uvedené (dihexafluorfosfátová
1H-NMR (DMSO-dg): 12,50 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 9,51 (s, 2H) ,
8,62 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,01 (q, 2H), 2,50-2,90 (m, 6H),
2,01-2,20 (m, 2H), 1,22 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 552 (M+H)+.
Příklad 195
Příprava sloučeniny 195 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 27 mg (0,28 mmol) 2-aminopyrazinu, získá se 6,5 mg (výtěžek 5 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
XH-NMR (DMSO-dg) : 11,81 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 9,51 (s, 2H) , 9,50 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,45-8,50 (d, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,62 (s, 4H),
2,50-2,90 (m, 6H), 2,01-2,20 (šs, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Příklad 196
Příprava sloučeniny 196 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 36 mg (0,28 mmol) 3-chloranilinu, za získání 111 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-dg): 10:81 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 9,50 (s, 2H) ,
8,62 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,83 (m, 2H) , 7,30-7,40 (t, 1H) ,
183
9 9 9 9 9 • * ♦ · · • · · · » ·····«« · ·
9 9 9 9
9 9 9 9 99 9
7,25 (s, 1H) , 7,15-7,20 (m, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) ,
3,62 (s, 4H), 2,50-2,90 (m, 6H), 2,01-2,20 (m, 2H).
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550 (M+H)+.
Příklad 197
Příprava sloučeniny 197 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 45 mg (0,28 mmol) 3,5-dichloranilinu za získání 118 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-dg): 11,01 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9, 50 (s, 2H) ,
8,62 (s, 1H) , 8,01 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,40 (s, 1H) , 7,30
(s, 1H) , 7. I 5-7,20 (m, 1H), 4,23 (t, 2H), 4.OS (s, 3H) , 3, 62
(s, 4H), 2,50-2,90 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 584 (M+H)+.
Příklad 198
Příprava sloučeniny 198 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 40 mg (0,28 mmol) 2-chlorbenzylaminu, za získání 98 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-dg): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H), 9,20 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,00 -7,40 (m, SH), 4,45 (d, 2H) ,
4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,62 (šs, 4H) , 2,40-2,50 (m, 6H) ,
1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 564 (M+H)+.
Příklad 199
Příprava sloučeniny 199 z tabulky 5 ·♦ «········« • · · · · ···· · · * • · · » · · ···· · « · ·
184 :
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 34 mg (0,28 mmol) 3-methylbenzylaminu, za získání 91 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,01 (s, 1H) f 9,43 (s, 2H) , 9,20 (t, 1H),
8,62 (s , 1H), 7,80 (s, 1H) , 7, 05· -7,40 (m, 5H), 4,45 (d, 2H) ,
4,23 (t , 2H), 4,05 (s, 3H) , 3, 62 (s, 4H) , 2,30-2,50 (m, 6H) ,
2,29 (s, 3H), 1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 200
Příprava sloučeniny 200 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 33 mg (0,28 mmol) f enethylaminu, za získání 75 mg (výtěžek 55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-dg): 10,01 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 8,90 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 5H) , 4,23 (t, 2H) ,
4,05 (s, 3H), 3,55-3,70 (m, 6H) , 2,85 (t, 2H), 2,40 -2,50 (m,
6H), 1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 201
Příprava sloučeniny 201 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 40 mg (0,28 mmol) 2,5-difluorbenzylaminu, za získání 112 mg (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
• to 9 · * · • » •« to · · · · • ♦ · · ♦ · • · · · · 4 to · · to · · · to ·
185 • • to · · « · to ·· «4
1H -NMR (DMSO-d6) : 10 ,01 (s, 1H), 9,43 (S, 2H) , 9,40 (t, 1H)
8, 62 (s, 1H) , 7, 80 (s, 1H) , 7,01-7,25 (m, 4H) , 4,50 (d, 2H)
4, 23 (t, 2H) , 4, 05 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) , 2,20· -2,50 (m, 6H)
1, 98-2,01 (m, 2H) f
hmotnostní spektrum (+ve ESI)
566 (M+H)+.
Příklad 202
Příprava sloučeniny 202 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 40 mg (0,28 mmol) 3,4-difluorbenzylaminu, za získání 80 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
1H-NMR (DMSO-dg): 9,98 (s, 1H), 9,43 (m, 3H) , 8,62 (s, 1H) ,
7,80 (s, 1H), 7,10-7,41 , (m, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,23 (t, 2H) ,
4,05 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 6H) , 1,98 -2,01 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 566 (M+H)+.
Příklad 203
Příprava sloučeniny 203 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 38 mg (0,28 mmol) 3-methoxybenzylaminu, za získání 80 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
XH-NMR (DMSO-d6) : 9, 98 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,30 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H) , 7, 80 (s, 1H) , 7,10-7,20 (m, 2H) , 6,90 (m, 2H) ,
6,80 (d, 1H), 4, 45 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85
(s, 3H) , 3,62 (s, 4H) , 2,40-2,50 (m, 6H), 2 ,01-1, 98 (m, 2H) r
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 560 (M+H)+.
· <·······*♦ • * * ·· · · · · 9 9 * • · · · · ······« · ·
186 ·· ··· ·» · ·· ··».
Příklad 204
Příprava sloučeniny 204 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 37 mg (0,28 mmol) 5-aminobenzotriazolu, za získání 71 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-dg) : 15,53 (s, 1H) , 10,98 (šs, 1H) , 9,98 (s, 1H),
9,43 (s, 2H), 8,80 (m, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H), 7,80
(s, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H), 4,05 (s,
3H), 3,62 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 6H), 1,98-2 ,01 i [m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 557 (M+H)+.
Příklad 205
Příprava sloučeniny 205 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 27 mg (0,28 mmol) furf urylaminu, za získání 90 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO d6) : 10,01 (s, 1H) , 9,51 (s, 2H), 9,02 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H), 6, 41
(d, 1H), 6,30 (d, 1H) , 4,52 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s,
3H), 3,62 (m, 4H), 2,30- •2,50 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 520 (M+H)+.
Příklad 206
Příprava sloučeniny 206 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 41 mg (0,28 mmol) 3-chlor-4-f luoranilinu, získá se 116 mg (výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v
H 9 4 « * 4 · * · 4 ·4
187 • · ·*» » <♦· 4 názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,81 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 9,50 (s, 2H) ,
8,62 (s, 1H), 8,23 (d, 1H) , 7,80-7,92 (m, 2H) , 7,35-7,43 (t, 1H), 7,30 (s, 1H) , 7,15-7,20 (m, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s,
3H), 3,62 (s, 4H), 2,50-2,90 (m, 6H), 2,01-2,20 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 568 (M+H)+.
Příklad 207
Příprava sloučeniny 207 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 34 mg (0,28 mmol) 3,5-dimethylanilinu, za získání 83 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,45 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 9, 50 (s, 2H),
8,62 (s, 1H), 7,92 (s, 1H) , 7,53 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,80
(s, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H), 3,62 (s, 4H) , 2,50-2,90
(m, 6H), 2,20 (s, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 208
Příprava sloučeniny 208 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 34 mg (0,28 mmol) para-anisidinu, za získání 62 mg (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,45 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,45 (s, 2H) ,
8,62 (s, 1H), 7,90 (m, 3H) , 7,23 (s, 1H) , 6, 80-6, 89 (m, 2H) , 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (s, 4H),
2,91-3,10 (m, 6H), 2,50 (s, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);
188
9 · · 4 * 9 9 » · 9 9· • ·· 9» • · · 9 · • · 9 9 4 •999 · 9 » · • «99 »· · » 9 9 9 9 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Příklad 209
Příprava sloučeniny 209 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 35 mg (0,28 mmol) 2-fluorbenzylaminu, za získání 99 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
^-NMR (DMSO-dg) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,20 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,00-7,40 (m, SH), 4,45 (d, 2H) ,
4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,62 (šs, 4H) , 2,40-2,50 (m, 6H) ,
1,98-2,01 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): S48 (M+H)+.
Příklad 210
Příprava sloučeniny 210 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 38 mg (0,28 mmol) 2-methoxybenzylaminu, za získání 75 mg (výtěžek 53 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,02 (t, 1H) , $,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,10-7,20 (m, 3H) , 7,00 (d, 1H) ,
6,90 (t, 1H), 4,45 (d, 2H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Příklad 211
Příprava sloučeniny 211 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 35 mg (0,28 mmol) 3-fluorbenzylaminu, za • 9 • 999 «9 9 99 99 • 99 999 ««9«
9999 9 999 9 · *
99*9 9999 9 9 9 9
139 .. ... .. · .. ....
získání 90 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,01 (s, 1H), 9,43 (m, 3H), 8,62 (s, 1H) ,
7,80 (s , 1H), 7,05-7,45 (m, SH) , 4,55 (d, 2H), 4,23 (t, 2H) ,
4,05 (s , 3H) , 3,62 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 6H), 1, 98- -2,01 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 212
Příprava sloučeniny 212 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 40 mg (0,28 mmol) 4-chlorbenzylaminu, za získání 104 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (m, 3H) , 8,62 (s, 1H)
7,80 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H) , 7,20 (s, 1H), 4,55 (d, 2H)
4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) , 2,40-2,50 (m, 6H)
1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 564 (M+H)+.
Příklad 213
Příprava sloučeniny 213 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 33 mg (0,28 mmol) 4-methylbenzylaminu, získá se 100 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,21 (t, 1H) ,
8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,21-7,30 (m, 3H) , 7,10 (d, 2H) , 4,55 (d, 2H), 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) ,
2,40-2,50 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,98-2,01 (m, 2H) ;
999999 <99 99 99
999 999 «999
99999 9999 99 9 9 9 9 9 9 9 9999 999 9
190 *.♦*.·.· ’··’ i ’··*«··· hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 214
Příprava sloučeniny 214 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 48 mg (0,28 mmol) 4-bromanilinu, za získání 119 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
XH-NMR (DMSO-dg): 10,98 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 9, 43-9, 52 (m,
3H) , 8,62 (s, 1H), 7, 80-8,00 (m, 3H) , 7,63 (d, 2H), 7,20 (s,
1H) , 4,23 (m, 2H), 4, 05 (s, 3H) , 3, 62 (m, 4H) , 2,40-2,50 (m,
6H) , 1,98- 2,01 (m, 2H) t
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 594 (M+H)+.
Příklad 215
Příprava sloučeniny 215 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 16 mg (0,28 mmol) isopropylaminu, za
získání 52 mg (výtěžek 44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl)
1H-NMR (DMSO-dg): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H),
8,45 (d, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,10
(m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 4H) , 2,40-2,50 (m, 6H),
1,98-2,01 (m, 2H), 1,20 (d, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 482 (M+H)+.
Příklad 216
Příprava sloučeniny 216 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu
127, ale vychází se z 20 mg (0,28 mmol) (S)-(+)-sek-butylami191
4··4 ·· * «4 ·4 • 44 4 · 4 4 · 4 9
444« 4 444 4 4 <
♦ 4 4 4 444· 4 4 · 4 · ·«· «4« •4 ··· 44 4 ·· «444 nu, za získání 49 mg (výtěžek 39 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H) ,
8,40 (d, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3 H), 3,91-4,00 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 4H), 2,25-2,50 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H) , 1,50-1, 70 (m 2H) , 1,20 (d, 3H) , 0,98 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 496 (M+H)+.
Příklad 217
Příprava sloučeniny 217 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 20 mg (0,28 mmol) (R)-(-)-sek-butylaminu, za získání 50 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl).
XH-NMR (DMSO-dg) : 10 ',01 (s, 1H), 9,43 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H) ,
8,40 (d , 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H), 4,05
(s, 3H) , 3,91-4,00 (m, 1H) , 3,60-3,70 (m, 4H) , 2,25-2,50 (m,
6H), 1, 98-2,01 (m, 2H) , 1, 50-1,70 (m 2H) , 1,20 (d, 3H) , 0,98
(t, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 496 (M+H)+.
Příklad 218
Příprava sloučeniny 218 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 38 mg (0,28 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)anilinu. Surový produkt se po reakci ochladí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Pak se přidá 10 ml směsi dioxan/voda 10:1 a pak 20 ml vody, vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a pak se promyje vodou a ethylacetátem. Vysušením ve vakuu se
192 • Φ ΦΦΦΦ φφ φ φφ
ΦΦΦ φ φ * φ φ · φφφ φ φ φ φ φ φ φ ♦ · φ φφφφφφφ φ φ ΦΦΦ® φ • Φ φφφ φ* · φφ ΦΦΦΦ získá 70 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě nazelenalé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
H-NMR (DMSO-dg) : 9,97 (s, 1H), 9,45 (s, 2H), 8,58 (s, 1H),
7,83 (s , 1H), 7,69 (d, 2H), 7,26 (s, 1H) , 6,72 (d, 2H), 4,19
(t, 1H) , 3,98 (s, 3H), 3,57 (m, 4H) , 2,86 (s, 6H) , 2,42 (m,
2H), 2,38 (m, 4H), 1,94 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 559 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 557 (M-H).
Příklad 219
Příprava sloučeniny 219 z tabulky- 5
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 0,043 ml (0,5 mmol) cyklopropylethylaminu (připraví se podle publikace J. Med. Chem. 1998, 41,
3515-3529), za získání 59 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (dihexafluorfosfátová sůl) .
XH-NMR (DMSO-d6) : 9 <87 (s, 1H) , 9,35 (s, 2H) , 8,72 (t, 1H) ,
8,54 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,21 (s, 1H) , 4,16 (t, 2H) , 3,95
(s, 3H), 3,53 (t, 4H) , 3,33 (q, 2H), 2,42 (m, 2H) , 2,32 (m,
4H) , 1,91 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H), 0,69 (m, 1H) , 0,37 (m, 2H) ,
0,03 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 508 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 506 (M-H)”.
Příklad 220
Příprava sloučeniny 220 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 220 mg (0,5 mmol) 4-(2-karboxy-5-pyrimidinamino)-6-methoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolinu a 80 mg (0,55 r
193 • φ ·♦♦♦ • φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ • Φ » φφ φ φ · φ φφφ φ φ •φφφφφφ φ φ φ φ φ • φ · φ · φφφφ mmol) 3-chlor-4-f luoranilinu, získá se 230 mg (výtěžek 87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,92 (šs, 1H) , 10,04 (šs, 1H) , 9,50 (s, 2H) , 8,58 (s, 1H), 8,20 (m, 1H) , 7,86 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H) , 7,38 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 3,98 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 531 (M+H)+;
(-ve ESI): 529 (M-H)-.
4-(2-Karboxy-5-pyrimidiriamino)-6-methoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 87, ale vychází se z 18,93 g (63 mmol) 4-chlor-6-methoxy7-(3-benzyloxy)chinazolinu a 9,42 g (60 mmol) 5-amino-2-pyrimidinkarboxylové kyseliny, za získání 22,08 g (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světlehnědého hydrochloridu.
1H-NMR (DMSO-dg) : 12,06 (s, 1H) , 10,46 (s, 2H) , 8,92 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H), 7,48 (m, 6H), 5,33 (s, 2H), 4,04 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 404 (M-H)-, (+ve ESI): 402 (M+H)+.
Příklad 221
Příprava sloučeniny 221 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 4,26 g (33 mmol) 2,4-difluoranilinu a 13,18 g (30,0 mmol) 4-(2-karboxy-5-pyrimidinamino)-6-methoxy7-(3-benzyloxy)chinazolinu, za získání 14,55 g (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
·· 4444
4 44 »4 *· 444 444 4··· • 4 · 44 4 4 · 4 «4 * • · 4 · 4 4 4··· 4 4 · ·
4 · ♦ 4 444
194 ·’ ............
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,36 (s, 1H) , 10,04 (s, 1H) , 9,48 (s, 2H) , 8,58 (s, 1H) , 7,94 (m, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,39 (m, 5H), 7,12 (xn, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 3,98 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515 (M+H)+;
(-ve ESI): 513 (M-H)’.
Příklad 222
Příprava sloučeniny 222 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 13, ale vychází se z 14,54 mg (28,3 mmol) 4-(2-N-(2,4-difluorfenyl)karboxamid-5-aminopyrimidin)-6-methoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolinu, za získání 15,22 g (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 10,44 (s, 1H) , 9,41 (s, 2H) , 8,83 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H), 7,90 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,12 (m, 1H), 4,00 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 425 (M+H)+;
(-ve ESI): 423 (M-H).
Příklad 223
Příprava sloučeniny 223 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 13, ale vychází se ze 159 mg (0,3 mmol) 4-(2-N-(3-chlor4-fluorfenyl)karboxamid-5-aminopyrimidin)-6-methoxy-7-(3-benzyloxy) chinazolinu, za získání 118 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,92 (s, 1H) , 10,04 (s, 1H) , 9,47 (s, 2H) , 8,55 (s, 1H), 8,20 (m, 1H) , 7,87 (m, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,41 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,79 (s, 3H);
• · 4 · ·♦ · ·· ·· • 4 · · · · • · · 9 · · ···»··· 4 ·
4 4 4 4 »4 4 ·<···»
195 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 441 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 439 (M-H)-.
Příklad 224
Příprava sloučeniny 224 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 53, ale vychází se z 1,73 g (3,9 mmol) 4-(2-N-(3-chlor4-fluorfenyl)karboxamid-5-aminopyrimidin)-6-methoxy-7-(3-hydroxy)chinazolinu a 1,62 g (11,7 mmol) uhličitanu draselného v dimethylacetamidu. Reakční směs se filtruje přes 10 g křemeliny na fritě, přidá se 100 ml vody a vzniklá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a promyje etherem (obsahuje 50 % dialkylované látky). Čištění rekrystalizací za směsi dimethylformamid-acetonitril 1:1 poskytne 397 mg (výtěžek 19 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,97 (s, IH) , 10,09 (s, IH) , 9, 53 (s, 2H) ,
8,64 (s, IH) , 8,23 (m, IH) , 8,16 (s, IH) , 7,87 (m, IH) , 7,45
(m, IH), 7,32 (s, IH) , 4,33 (t, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 3,85 (t,
2H), 2,29 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 517 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 515 (M-H)-.
Příklad 225
Příprava sloučeniny 225 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 53, ale vychází se ze 4,75 g (8,8 mmol) 4-(2-N-(2,4-difluorfenyl)karboxamid-5-anninopyrimidin)-6-methoxy-7-(3-hydroxy)chinazolinu, za získání 3,79 g (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 10,42 (s, IH) , 10,07 (s, IH) , 9,53 (s, 2H) ,
8,64 (s, IH) , 7,97 (m, IH) , 7,90 (s, IH) , 7,43 (m, IH) , 7,34
9 »9 99
999 999 9999
99999 <9·* «9 9
9999 9999 999 9
9 999 999
196
(s, 1H), 7,17 (m, 1H) , 4,33 (t, 2H) , 4,03 (s, 3H), 3,84 (t,
2H), 2,29 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 501 (M+H)+,
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 499 (M-H).
Příklad 226
Příprava sloučeniny 226 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 14, ale vychází se z 3,44 g (7,8 mmol) 4-(2-N- (3-chlor4-fluorfenyl)karboxamid-5-aminopyrimidin)-6-methoxy-7-(3-hydroxy)chinazolinu a 1,86 g (výtěžek 42 %) (2S)-(+)-glycidyltosylátu za získání 1,86 g (výtěžek 42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutého prášku.
XH-NMR (DMSO-dg) : 10,95 (s, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 9, 51 (s, 2H) ,
8,61 (s, 1H) , 8,22 (m, 1H) , 7,88 (m, 2H) , 7,43 (t, 1H) , 7,28
(s, 1H) , 4,56 (m, 1H) , 4,03 (m, 4H) , 3,43 (m, 1H) , 2,91 (m,
1H), 2,78 (m, 1H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 497 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 495 (M-H).
Příklad 227
Příprava sloučeniny 227 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 14, ale vychází se z 9,47 g (17,6 mmol) 4-(2-N-(2,4-difluorfenyl)karboxamid-5-aminopyrimidin)-6-methoxy-7-(3-hydroxy)chinazolinu a 4,42 g (19,4 mmol) (2S)-(+)-glycidyltosylátu, za získání 1,84 g (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,39 (s, 1H) , 10,08 (s, 1H) , 9,40 (s, 2H) ,
8,61 (s, 1H), 7,95 (m, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,31
197
44 4 ·
4 4
4 4 4«
4 4 · « 4
444· (s, IH), 7,14 (m, IH) , 4,56 (m, IH) , 4,00 (m, 4H) , 3,44 (m,
IH), 2,90 (m, IH), 2,78 (m, IH) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 481 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 479 (M-H)-.
Příklad 228
Příprava sloučeniny 228 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se z 580 mg (6,8 mmol) cyklopropylethylaminu a 1,5 g (3,4 mmol) 4-(2-karboxy-5-pyrimidinamino)-6-methoxy7-(3-benzyloxy)chinazolinu, za získání 1,59 g (výtěžek 99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,90 (šs, IH) , 9,35 (s, 2H) , 8,62 (t, IH) ,
8,53 (s, IH) , 7,85 (s, IH) , 7,46 (m, 2H) , 7,37 (m, 4H) , 5,25
(s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,33 (q, 2H) , 1,42 (q. 2H) , 0, 69 (m,
IH), 0,38 (m, 2H), 0,02 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 471 (M+H)+, (-ve ESI): 469 (M-H) “.
Příklad 229
Příprava sloučeniny 229 z tabulky 6
Směs 150 mg (0,338 mmol) N-(5-((6-methoxy-7-((2S)oxiranylmethoxy)-4-chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)benzamidu a 44 mg (0,507 mmol) (+) pyrrolidinolu v 1 ml dimethylacetamidu se 2 dny zahřívá na 60 °C. Reakční směs se ochladí a přidá se 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po oddělení vzniklé pevné látky vakuovou filtrací se získá 82 mg (56 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, IH) , 10,04 (s, IH) , 9,50 (š, 2H) ,
8,61 (s, IH), 8,20 (m, IH) , 7,89 (m, 2H) , 7,41 (t, IH) , 7,30 • ««4
44 * ·
198
4
4 4 4 4 4 • 4444 4 44·
4 444 44444
4 4 4 4 4
44 4 44 4 (s, 1H), 4,83 (s, 1H) ,
2H), 2,40 (m, 4H), 1,47
4,19 (m, 1H), 4,00 (m, (m, 4H), 1,35 (m, 2H);
5H),
3,30 (m, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 582 (M+H)+, (-ve ESI): 580 (M-H)’.
Příklad 230
Příprava sloučeniny 230 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 16, ale vychází se ze 125 mg (0,25 mmol) 4-(2-N-(2,4-difluorfenyl)karboxamid-5-aminopyrimidin)-6-methoxy-7-((2S)-oxiranylmethoxy)chinazolinu, 0,044 ml (0,5 mmol) cyklopropylmethylaminu a 37 mg (0,025 mmol) tetrabutylamoniumjodidu, za získání
64 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě
světle žluté pevné ' látky •
1H-NMR (DMSO-dg): 10,40 (s, 1H), 10,04 (šs, 1H), 9,50 (s, 2H),
8,61 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28
(s, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 4,19 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,71 (m,
2H) , 2,40 (m, 4H), 1,92 (m, 2H) , 0,85 (m, 1H), 0,40 (m, 2H),
0,10 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 536 (M+H)+,
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 534 (M-H)’.
Příklad 231
Příprava sloučeniny 231 z tabulky 7
Do roztoku 1,82 g (5,38 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu v 7,3 ml vody se přidá 2,7 ml 4M roztoku (10,8 mmol) chlorovodíkové kyseliny v dioxanu a pak roztok 783 mg (3,59 mmol) 5-amino-2-kyanopyrimidinu v 10 ml dioxanu a 5 ml vody a reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 60 °C. Pak se přidá další ekvivalent 1,2 g (3,59 mmol) 4-chlor-6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu v 5 ml vody a 1,8 ml 4N • 4 *· • · 4 • 4 ···· • · • 444 ·· 4 • · · • 4 · 4 «4 * • · 4 4·· 444« 4 4 · 4 · 4 444 444
199 ........ ***· roztoku (7,18 mmol) chlorovodíkové kyseliny v dioxanu a směs se 2 hodiny zahřívá na 70 °C. Směs se ochladí, zředí 15 ml vody a třikrát se extrahuje 30 ml ethylacetátu. Organický roztok se zředěným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým a zahustí za získání pevné látky. Zbytek se chromatografíčky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu obsahujícím 2 % koncentrovaného amoniaku za získání 730 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,45 (s, 2H) , 8,61 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H), 4,23 (t, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,59 (m, 4H) , 2,40 (m, 6H), 1,98 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 420 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 422 (M+H)+.
5-Amino-2-kyanopyrimidin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Podle publikace Arnold a kol., Col. Czech. Chem: Comm. 1975, 40, 1384, se připraví 2,0 g (10,6 mmol) 5-(dimethylaminomethylenamino)-2-kyanopyrimidinu a nechají se po dobu 30 minut reagovat při 100 °C s 20 ml 2N (41,0 mmol) kyseliny sírové. Reakční směs se ochladí a výsledná pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a promyje etherem. Filtrát se naočkuje získanou pevnou látkou a získá se další podíl produktu. Vysušením se získá celkem 823 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědých jehel.
Hmotnostní spektrum (+ve ESI): 120,9 (M+H)+.
Příklad 232
Příprava sloučeniny 232 z tabulky 7
200 «· ···· • · · • · ··· • · · ·» • · · ·· ··· ·· · • · · • · · · · · · • · ···· · · · · • · · · · · ·· · 99 ···»·
Do roztoku 174 mg (0,52 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu v 1,0 ml vody se přidá 0,26 ml (1,04 mmol) 4N chlorovodíkové kyseliny v dioxanu (0,26 ml, 1,04 mmol) pak roztok 77 mg (0,45 mmol) 5-amino-2-(4-pyridino)pyrimidinu v 1 ml dioxanu a 1 ml vody a reakčni směs se 30 minut zahřívá na 60 °C. pak se přidají další 2 ekvivalenty tj. 154 mg (0,90 mmol) 5-amino-2-(4-pyridino)pyrimidinu a směs se 1 hodinu zahřívá na 60 °C. Směs se ochladí, zředí se 2 ml vody, přidají se 3 ml vodného roztoku uhličitanu draselného a výsledná pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a promyje se vodou a zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysušením se získá 94 mg (výtěžek 20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,90 (s, 1H), 9,42 (s, 2H) , 8,72 (d, 2H),
8,55 (s, 1H) , 8,21 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,19
(t, 2H), 3,97 (s, 3H) , 3,57 (m, 4H) , 2,38 (m, 6H) , 1, 92 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 472 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 474 (M+H)+.
5-Amino-2-(4-pyridino)pyrimidin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Postupuje se podle publikace Arnold a kol., Col. Czech. Chem. Comm. 1975, 40, 1384, vychází se ze 173 mg (1,10 mmol) hydrochloridu 4-amidinopyridinu, získá se 79 mg (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 173 (M+H)+.
Příklad 233
Příprava sloučeniny 233 z tabulky 7
• · ··♦ ·
201
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 232, ale vychází se ze 129 mg (0,60 mmol) 5-amino-2-(4-karboxamidofenyl)pyrimidinu, získá se 40 mg (výtěžek 8 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,41 (s, 2H) , 8,84 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) ,
8,42 (d, 2H), 8,06 (šs, 1H) , 8,00 (d, 2H) , 7,40 (m, 2H), 4,29 (s, 3H), 4,05 (s, 3H) , 3,95 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 3,60-3,20 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 2,32 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 514 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 516 (M+H)+.
5-Amino-2-(4-karboxamidofenyl)pyrimidin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 232 pro syntézu 5-amino-2-(4-pyridino)pyrimidinu, ale vychází se z 219 mg (1,10 mmol) hydrochloridu 4-amidinobenzamidu, za získání 133 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 215 (M+H)+.
Příklad 234
Příprava sloučeniny 234 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 232, ale vychází se ze 133 mg (0,51 mmol) 5-amino-2-((karboxybenzyl)aminomethyl)pyrimidinu, za získání 154 mg (výtěžek 54
%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 9,70 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 8,46 (s, 1H),
7,77 (s, 1H), 7,72 (t, 1H) , 7,36 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 5,05
(s, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,18 (s, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,55 (m,
6H), 3,10 (m, 2H), 2,38 (m, 6H) , 1,85 (m, 2H);
• 4 · ·
202 hmotnostní spektrum (-ve ESI): 558 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 560 (M+H)+.
5- Amino-2-((karboxybenzyl)aminomethyl)pyrimidin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 232, ale vychází se z 267 mg (1,10 mmol) hydrochloridu karboxybenzylaminoacetamidinu. Získá se 138 mg (výtěžek 48%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 259 (M+H)+.
Příklad 235
Příprava sloučeniny 235 z tabulky 7
Ke 3,87 g (6,92 mmol) sloučeniny 4 připravené výše uvedeným postupem v 80 ml octové kyseliny se přidá 580 mg 10 % palladia na uhlí a směs se 18 hodin hydrogenuje při atmosférickém tlaku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu, odpaří se a azeotropicky se ještě jednou odpaří do sucha s toluenem. Čištění filtrací přes silikagel za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu obsahujícím 1 % koncentrovaného amoniaku a převrstvení produktu etherem a ethylacetátem poskytne 2,03 g (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého prášku.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,12 (s, 2H) , 8,46 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) ,
7,19 (s, 1H), 4,19 (t, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,88 (s, 2H) , 3,57 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 1,85 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 426 (M+H)+.
Příklad 236
Příprava sloučeniny 236 z tabulky 7
Směs 230 mg (0,43 mmol) 4-(2-karbaldehyd-5-aminopyrimidin)6- methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-di-trifluoracetátu
203 • · ···· · · • · · · • Λ · · · · mg (0,23 mmol) 4-chloranilinu ve 4 ml methanolu se 5 minut míchá v atmosféře dusíku. Pak se přidá 0,026 ml (0,43 mmol) octové kyseliny a 30 mg (0,43 mmol) natriumkyanoborohydrid a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 10 ml dichlormethanu a přímo se nanese na silikagel a chromatograficky se čistí za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu a 10 % methanolu a 1 % amoniaku v dichlormethanu za získání 30 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,70 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,47 (s, 1H),
7,78 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,05 (d, 2H), 5,64 (d, 2H) , 6,43
(t, 1H), 4,42 (d, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,96 (s, 3H) , 3,57 (m,
4H), 2,45 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,93 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 536 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 534 (M-H).
4-(2-Karbaldehyde-5-aminopyrimidin)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do směsi 3,54 ml 25% (hmotn.) roztoku methoxidu sodného v methanolu (15,5 mmol) a 80 ml methanolu se přidá 215 ml (155 mmol) diethoxyacetonitrilu a reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá pevný oxid uhličitý a většina methanolu se odstraní ve vakuu. Pak se přidá 30 ml diethyletheru a uhličitan sodný se odstraní filtrací. Zbytek se zahustí za získání 22 g (výtěžek 92 %) methyldiethoxyacetimidátu ve formě bezbarvého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum (+ve ESI): 162 (M+H)+.
b) Do roztoku 22 g (136 mmol) methyldiethoxyacetimidátu v 25 ml methanolu se při teplotě místnosti najednou přidá 7,3 g (136 mmol) chloridu amonného a vzniklá směs se míchá 8 hodin.
204
Methanol se odstraní ve vakuu výsledný olej se ochladí na -30 °C přičemž vznikne pevná látka. Směs se pak vytemperuje na teplotu místnosti a pevná látka se převrství etherem, získá se 24,5 g (výtěžek 98 %) hydrochloridu diethoxyacetimidinu ve formě krémově zbarvené pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,11 (s, 4H) , 5,32 (s, 1H) , 3,60 (q, 4H) ,
1,21 (t, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 147 (M+H)+.
c) Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 124, ale vychází se z 12 g (66 mmol) hydrochloridu diethoxy-acetamidinu, získá se 13,5 g (výtěžek 87 %) 2-diethoxymethyl-5-(dimethylaminomethylenamino)pyrimidinu ve formě oranžového oleje.
1H-NMR (DMSO-dg): 8,42 (s, 2H) , 7,95 (s, 1H) , 5,40 (s, 1H) , 3,65 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,95 (s, 3H) , 1,21 (t, 6H) .
d) Směs 6,3 g (25 mmol) 2-diethoxymethyl-5-(dimethylaminomethylenamino) pyrimidinu a 69 ml 5% vodného roztoku uhličitanu draselného a 40 ml dioxanu se zahřívá 6 hodin k varu. Reakční směs se zahustí, získá se žlutá pevná látka, která se převrství etherem, získá se 4,64 g (výtěžek 92 %) 2-diethoxymethyl5-aminopyrimidinu ve formě krémově zbarvené pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 8,01 (s, 2H) , 5,61 (šs, 2H) , 5,20 (s, 1H) ,
3,32-3,60 (m, 4H), 1,01 (t, 6H).
e) Do roztoku 2,02 g (6,0 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolinu a 1,0 g (5,0 mmol) 2-diethoxymethyl5-aminopyrimidinu v 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 500 mg 60% suspenze (10 mmol) hydridu sodného v minerálním oleji a reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 70 °C. Reakční směs se ochladí a přebytek hydridu sodného se rozloží přidáním 1 ml • · · methanolu. Směs se pak zahustí do sucha, zbytek se rozpustí ve 30 ml směsi dichlormethan/methanol 20:1 a rychle se prolije 20 g silikagelu na fritě. Elucí směsí dichlormethan-methanol 20:1 a převrstvením směsí isohexan/ether (1:1) se získá 1,7 g (výtěžek 70 %) 4-(2-diethoxymethyl-5-aminopyrimidin)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9, 80 (šs, 1H), 9,21 (s, 2H), 8,53 (s, 1H) ,
7,82 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,20 (t, 2H) , 3, 95
(s, 3H), 3,62-3,81 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 2,42 (m, 6H) , 1,98
(m, 2H), 1,21 (t, 6H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 497 (M-H)'.
f) Roztok 1,63 g (3,3 mmol) 4-(2-diethoxymethyl-5-aminopyrimidin)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu v 10 ml trifluoroctové kyseliny se 1 hodinu zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí a velmi pomalu se intenzivního míchání přidá 100 ml diethyletheru. Vzniklá jemná červená sraženina se oddělí filtrací a vysuší se ve vakuu za získání 1,9 g (výtěžek 98 %) 4-(2-karbaldehyd-5-aminopyrimidin)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu jako di-trifluoracetátu.
XH-NMR (DMSO-dg) : 9,98 (s, 1H) , 9,45 (s, 2H) , 8,85 (s, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,35 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,62-3,80 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,15-3,40 (m, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 425 (M+H)+.
Příklad 237
Příprava sloučeniny 237 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 236, ale vychází se z 30 mg (0,23 mmol) 2-(methylthio)anilinu, • ·
206 ......
za získání 20 mg (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,74 (s, 1H), 9,21 (s, 2H) , 8,51 (s, 1H) ,
7,80 (s, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 6, 66
(m, 1H), 6,62 (m, 1H) , 6,11 (t, 1H), 4,55 (d, 2H) , 4,20 (t,
2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,57 (m, 4H), 2,45 (m, 2H) , 2,38 (m, 7H) ,
1,96 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 546 (M-H).
Příklad 238
Příprava sloučeniny 238 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 236, ale vychází se z 30 mg (0,23 mmol) 2,3-difluoranilinu, za získání 11 mg (výtěžek 9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,72 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 8,48 (s, 1H) ,
7,79 (s, 1H), 7,22 (s, 1H) , 6,89 (m, 1H) , 6,52 (m, 2H) , 6,35
(t, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,20 (t, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,56 (m,
4H), 2,43 (m, 2H) , 2,36 (m, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 538 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 536 (M-H).
Příklad 239
Příprava sloučeniny 239 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 236, ale vychází se z 38 mg (0,23 mmol) 3-chlor-4-fluoranilinu, za získání 77 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,72 (s, 1H) , 9,18 (s, 2H) , 8,48 (s, 1H) ,
7,22 (s, 1H), 7,08 (t, 1H) , 6, 76 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,48
(m, 1H), 4,42 (d, 2H) , 4,18 (t , 2H), 3,96 (s, 3 H) , 3,57 (m,
4H), 2,45 (m, 2H), 2,38 (m, 4H) , , 1,96 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 554 (M+H)+, (-ve ESI): 552(M-H)'.
Příklad 240
Příprava sloučeniny 240 z tabulky 7
Do roztoku 54 mg (0,53 mmol) isovalerové kyseliny a 570 mg (0,75 mmol) O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU) v 5 ml dimethylacetamidu se přidá 212 mg (0,5 mmol) (4-(2-amino-5-(aminomethyl)pyrimidin)6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, Reakční směs se nalije do 10% vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se směsí dichlormethan/methanol (20:1). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým a zahustí za získání oleje., který se převrství etherem, získá se 162 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,67 (s, 1H) , 9,11 (s, 2H) , 8,48 (s, 1H),
8,28 (t, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,42 (d, 2H), 4,18
(t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3, 56 (m, 4H) 2,43 (m, 2H) , 2,35 (m,
4H), 2,00 (m, SH), 0,89 (d, 6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 510 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 508 (M-H)'.
Příklad 241
Příprava sloučeniny 241 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu
240, ale vychází se z 83 mg (0,53 mmol) 4-chlorbenzoové ky• · ··*·· · · · · · * * • « · · · » ··*· · · · · ·· · ··· ♦·· ·· · ·· ····
%) sloučeniny uvedené v
208 seliny, za získání 168 mg (výtěžek 39 názvu (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,70 (s, 1H) , 9,12
7,93 (d, 2H), 7,78 (s, 1H) , 7,55 (d, (d, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) ,
2H), 2,35 (m, 4H), 1,93 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 564 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 562(M-H)~.
Příklad 242
Příprava sloučeniny 242 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 240, ale vychází se z 91 mg (0,53 mmol) 4-chlorfenyloctové kyseliny, za získání 211 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu (dihexafluorfosfátová sůl).
(s, 2H), 8,46 (s, 1H),
2H), 7,20 (s, 1H), 4,66
3,55 (m, 4H) , 2,43 (m,
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,70 (s, 1H), 9,13 (s, 2H), 8,61 (s, 1H),
8,48 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 4,47
(d, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H), 3,50 (s,
2H) , 2,43 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,93 (m, 2H).
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 578 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 576 (M-H)”.
Příklad 243
Příprava sloučeniny 243 z tabulky 7.
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 240, ale vychází se z 98 mg (0,53 mmol) 3-(4-chlorfenyl)propanové kyseliny, za získání 225 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu (dihexafluorfosfátová sůl).
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,70 (s, 1H) , 9,13 (s, 2H) , 8,48 (s, 1H) , 8,39 (t, 3H), 7,78 (s, 1H) , 7,27 (m, 4H) , 7,20 (s, 1H) , 4,45 • ·
209 (d, 2H) , 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,55 {m, 4H) , 2,85 (t,
2H), 2,44 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,93 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 592 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 590 (M-H).
Příklad 244
Příprava sloučeniny 244 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 236, ale vychází se z 20 mg (0,23 mmol) isopentylaminu, za získání 5 mg (výtěžek 4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,73 (s, 1H) , 9,17 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H) ,
7,81 (s, 1H), 7,74 (t, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 4,19 (t, 1H) , 3, 97
(s, 3H), 3,88 (s, 2H) , 3,57 (m, 4H) , 2, 58 (t, 2H) , 2,47 (m,
2H), 2,37 (m, 4H) , 1,94 (m, 2H) , 1,62 (m, 1H) , 1,36 (m, 2H) ,
0,86 (d, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 496 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 494 (M-H)”.
Příklad 245
Příprava sloučeniny 245 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 236, ale vychází se z 29 mg (0,23 mmol) 2-(1-cyklohexenyl) ethylaminu, za získání 18 mg (výtěžek 15 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,73 (s, 1H), 9,17 (s, 2H) , 8,48 (s, 1H) ,
7,81 (s, 1H), 7,22 (s, 1H) , 5,39 (s, 1H) , 4,19 (t, 1H) , 3, 97
(s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 2,63 (m, 2H) , 2,45 (m,
2H), 2,37 (m, 4H), 2,08 (m, 2H) , 1,94 (m, 4H) , 1,88 (m, 2H) ,
1,52 (m, 4H) ;
• · · ·· · • ΦΦΦΦ · Φ hmotnostní spektrum hmotnostní spektrum
210 (+ve ESI): 534 (-ve ESI): 532 (M+H)+;
(M-H)'.
Příklad 246
Příprava sloučeniny 246 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 236, ale vychází se z 51 mg (0,25 mmol) 2-brom-5-nitropyridinu, po chromatografickém čištění na silikagelu za eluce směsí 20 % methanolu v dichlormethanu se získá 11 mg (výtěžek 8 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,73 (s, 1H), 9,16 (s, 2H) , 8,88 (s, 1H) ,
8,66 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) , 8,13 (m, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,21
(s, 1H) , 6,76 (m, 1H) , 4,83 (m, 2H) , 4, 20 (t, 2H) , 3, 96 (s,
3H), 3,56 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 1, 93 (m, 2H) r
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 546 (M-H)'.
Příklad 247
Příprava sloučeniny 247 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 246, ale vychází se z 36 mg (0,25 mmol) 2-chlor-3-nitropyridinu, získá 8 mg (výtěžek 6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
“•H-NMR (DMSO-dg): 10,13 (s, 1H) , 9,50 (šs, 1H), 9,20 (m, 3H) ,
8,60 (s, 1H) , 8,50 (m, 2H) , 7,90 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,81
(m, 1H) , 5,03 (d, 2H) , 4,30 (t, 2H) , 4,00 (m, 5H) , 3,45 (m,
6H), 3,13 (m, 2H), 2,23 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+; hmotnostní spektrum (-ve ESI): 546 (M-H)'.
211
Příklad 248
Příprava sloučeniny 248 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako 236, ale vychází se z 32 mg (0,23 mmol) získání 63 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
je popsáno v příkladu 3,4-difluoranilinu, za
^-NMR (DMSO-d e) : 9,81 (s, 1H) , 9,20 (s, 2H), 8,45 (s, 1H),
7,82 (s, 1H), 7,20 (s, 1H) , 7,10 (q. 1H) , 6,62 (m, 1H), 6,41
(m, 1H), 4,40 (d, 2H), 4,23 (t, 2H) , 3, 95 (s, 3 H) , 3,62 (m,
4H), 2,40-2,60 (m, 6H) , 1,98 -2,01 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 538 (M+H)+.
Příklad 249
Příprava sloučeniny 249 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 236, ale vychází se z 32 mg (0,23 mmol) 2,4-difluoranilinu, za získání 55 mg (výtěžek 44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,7 8 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 8,45 (s, 1H) ,
7,82 (s, 1H), 7,20 (s, 1H) , 7,10 (q, 1H) , 6,62-6,83 (m, 2H) ,
5,80 (m, 1H), 4,50 (d, 2H) , 4,23 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3, 62
(m, 4H), 2,40-2,60 (m, 6H) , 1,98-2,01 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 538 (M+H)+.
Příklad 250
Příprava sloučeniny 250 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 236, ale vychází se z 26 mg (0,23 mmol) 4-fluoranilinu, za ·««·«· ·· ’ ·· ·. *·· · · · . I !· i * »·*· « · · ♦ · ; * • · · · · 4444*44 4 · « « · · · · » · · ··· 44 · ·· ··*· uvedené v názvu ve
2H), 8,45 (s, IH),
6,62 (m, 2H), 6,10
212 získání 63 mg (výtěžek 53 %) sloučeniny formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 9,78 (s, IH) , 9,20 (m,
7,82 (s, IH), 7,20 (s, IH) , 6,90 (t, 2H) , (m, IH), 4,40 (d, 2H) , 4,23 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 520 (M+H)+.
Příklad 251
Příprava sloučeniny 251 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 236, ale vychází se z 34 mg (0,23 mmol) 2-chlor-4-fluoranilinu, za získání 57 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
^H-NMR (DMSO-de) : 9,78 (s, IH) , 9,20 (s, 2H), 8,45 (s, IH) ,
7,82 (s, IH) , 7,25 (m, IH) , 7,20 (s, IH), 7,00 (m, IH) , 6,75
(m, IH) , 5,90 (m, IH), 4,50 (d, 2H) , 4,23 (t, 2H) , 3, 95 (s,
3H), 3,62 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 554 (M+H)+.
Příklad 252
Příprava sloučeniny 252 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 236, ale vychází se z 876 mg (1,75 mmol) di-trifluoracetátu
4-(2-karbaldehyd-5-aminopyrimidin)-6-methoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolinu, 1,27 g (8,75 mmol) 3-chlor-4-fluoranilinu a 110 mg (3,5 mmol) natriumkyanoborhydridu, získá se 955 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
9 9 »<44 · ** • · 4 4 4 4 4444 · * 4 · 4 4 4 4 « 4 4 4 « 213 ....... 4 4 4 · ···♦ · 4 • • 4 • 4 4 • 4 • 4 4 4 <4 ·
1H-NMR (DMSO-dg): 9,70 (s, 1H) , 9,20 (s, 2H) , 8,50 (S, 1H) ,
7,82 (s, 1H) , 7,30-7,55 (m, 6H) , 7,00-7,10 (t, 1H) , 6, 80 (m,
1H) , 6,61 (m, 1H), 6,45 (t, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 4,45 (d, 2H) ,
3, 95 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 517 (M+H)+.
Di-trifluoracetát 4- (2-karbaldehyd-5-aminopyrimidin) -6-methoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolinu použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 236e, ale použije se 18,93 g (63 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolinu, získá se 22,08 g (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky jako hydrochloridu.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,00 (1H, s) , 9,75 (s, 2H) , 8,80 (s, 1H) , 8,50 (šs, 1H), 7,44-7,62 (m, 7H), 5,31 (s, 2H), 4,05 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 387 (M+H)+.
Příklad 253
Příprava sloučeniny 253 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 13, ale vychází se ze 400 mg (0,76 mmol) 4-(5-amino-2-N(3-chlor-4-fluorfenyl)pyrimidinmethanaminu)-6-methoxy7-(3-benzyloxy)chinazolinu, za získání 301 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,80 (s, 1H) , 9,18 (s, 2H) , 8,40 (s, 1H) ,
7,82 (s, 1H) , 7,00-7,10 (m, 2H) , 6,80 (m, 1H) , 6,61 (m, 1H) ,
6,45 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,95 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 427 (M+H)+.
Příklad 254
Příprava sloučeniny 254 z tabulky 8
214 ·«/ *··* φ » · « · ··« • « · • · ♦ • e ··· *· ·· •
• 9 ř · · • ···* * · • « · • · • · • · ··<·
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 229, ale vychází se ze 100 mg (0,21 mmol) 4-(5-amino-2-N(3-chlor-4-fluorfenyl)pyrimidinmethanamin)-6-methoxy-7-((2S) — oxiranylmethoxy)chinazolinu a 0,1 ml (1,05 mmol) piperidinu, za získání 12 mg (výtěžek 10 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 9,05 (s, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 7,82
7,00-7,10 (m, 3H) , 6,80 (m, 1H) , 6,61 (m, 1H) , 6,45
4,40 (d, 2H), 4,05 (m, 1H) , 4,00 (m, 2H) , 3,90
2,30-2,42 (m, 6H), 1,30-1,55 (m, 6H);
(s, 1H)
(m, 1H)
(s, 3H)
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 567 (M+H)+.
4-(5-amino-2-N-(3-chlor-4-fluorfenyl)pyrimidinmethanamin)6-methoxy-7-((2S)-oxiranylmethoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 14, ale vychází se ze 150 mg (0,35 mmol) 4-(5-amino2-N-(3-chlor-4-fluorfenyl)pyrimidinmethanamin)-6-methoxy-7-(3hydroxy)chinazolinu a 88 mg (0,38 mmol) (2S)-(+)-glycidyltosylátu, za získání 149 mg (výtěžek 88 %) ve formě světle zelené pevné látky.
^-NMR (DMSO d6) : 8,80 (s, 2H), 7,95 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) ,
7,05 (t, 1H) , 6,80 (m, 1H) , 6, 65 (m, 1H) , 6,25 (m, 1H) , 4,39
(m, 1H) , 4,21 (d, 2H), 3,90 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 2,81 (m,
1H), 2,75 (m, 1H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 488 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 481 (M-H)’.
Příklad 255
Příprava sloučeniny 255 z tabulky 8
Roztok 76 mg (0,3 mmol) 5-amino-2-[(4-fluor-3-chlorfenyl)methoxy]-pyrimidinu, 95 mg (0,28 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3• · ··· · » · · » · · · · » · · ·
215 ........
morfolinopropoxy)chinazolinu a 80 μΐ 4, ON roztoku (0,32 mmol) chlorovodíku v dioxanu (80 ul, 0,32 mmol), ve 3 ml isopropanolu se zahřívá 4 hodiny k varu a pak se ochladí na teplotu místnosti. Isopropanol se odstraní ve vakuu a získaná suspenze se rozpustí v nasyceném roztoku amoniaku a extrahuje se třikrát 10 ml ethylacetátu, pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se do sucha. Rekrystalizace z acetonitrilu poskytne 56 mg (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,60 (s, 1H) , 8,93 (s, 2H), 8,41 (s, 1H),
7,76 (s , 1H), 7,70 (dd, 1H) , 7,50 (m, 1H), 7,43 (t, 1H) , 7,18
(s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 4,17 (t, 2H), 3,94 (s, 3H) , 3, 57 (t,
4H), 2,44 (t, 2H), 2,36 (t, 4H), 1,94 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 555,5 (M+H)+.
5-Amino-2-((4-fluor-3-chlorfenyl)methoxy]-pyrimidin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do roztoku 177 mg (1,1 mmol) 3-chlor-4-fluorbenzylalkoholu v 5 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá 50 mg 60% disperze (1,25 mmol) hydridu sodného v oleji. Po 10 minutách se přidá 159 mg (1 mmol) 2-chlor-5-nitropyrimidinu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu a pak se rozloží přidáním 1 ml methanolu a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 12 % ethylacetátu v isohexanu za získání 86 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (CDC13) : 9,33 (s, 2H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,16 (t, 1H), 5,51 (s, 2H).
b) Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 2 (část d), ale vychází se z 86 mg (0,3 mmol)
5-nitro-2-[(4-fluor-3-chlorfenyl)methoxy]-pyrimidinu za získání 76 mg (0,3 mmol) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
• ···· · · ti · ♦ · · · » · · · ·
216 .......
Příklad 256
Příprava sloučeniny 256 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 255, ale vychází se ze 100 mg (0,30 mmol) 4-chlor-7-methoxy6-(3-(4-morfolinyl)propoxy)chinazolinu a 100 mg (0,38 mmol) 5amino-2-(N-4-fluor-3-chlorbenzamid)pyrimidinu. Po ukončení reakce se směs ochladí, pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a promyje se diethyletherem za získání 153 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílého dihydrochloridu.
1H-NMR (DMSO-dg + CD3COOD) : 9,16 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,39
(s, 1H) , 8,17 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,96-8,00 (m, 1H), 7,43
(t, 1H, J = 8 Hz), 7,37 (s, 1H), 4,43 (t, 2H, J = 8 Hz), 4,01
(s, 3H) , 3,92 (m, 4H), 3,29-3,41 (m, 6H), 2,30-2, 39 ( m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 566 (M-H)-.
4- Chlor-7-methoxy-6-(3-(4-morfolinyl)propoxy)-chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem, který je uveden v patentové přihlášce WO 9742187 Al.
5- Amino-2-(N-4-fluor-3-chlorbenzamid)pyrimidin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 1,00 g (7,14 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidinu a 1,52 g (7,88 mmol) 4-fluor-3-chlorbenzoychloridu se 7 hodin zahřívá ve 40 ml pyridinu k varu v inertní atmosféře. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a nalije se do 400 ml vody. Reakční směs se extrahuje třikrát 300 ml dichlormethanu, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se do sucha. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu, získá se 970 mg (výtěžek 65 %) 5-nitro-2-(N-4-fluor-3-chlorbenzamid)pyrimidinu.
« · * » w • «4 • 4 4 4 4 · *
4 <
444
1H), 8,05 (m, 1H), jako je popsáno v 43 mg (2,51 mmol) 5217 1H-NMR (DMSO-dg) : 9,45 (s, 2H) , 8,20 (m,
7,60 (t, 1H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 295 (M-H)“.
b) Postupuje se analogickým postupem příkladu 2 (část d) , ale vychází se ze 7 nitro-2-(N-4-fluor-3-chlorbenzamid)pyrimidinu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce ethylacetátem, získá se 413 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,20 (m, 1H) , 8,10 (s, 2H) , 7,05 (m, 1H) ,
7,60 (t, 1H), S,4S (s, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 265 (M-H)“.
Příklad 257
Příprava sloučeniny 257 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 232, ale vychází se ze 610 mg (2,67 mmol) 4-chlor-7-fluor6-nitrochinazolinu a 750 mg (2,81 mmol) 5-amino-2-(N-4-fluor3-chlorbenzamid)pyrimidinu a pracuje se při teplotě místnosti. Po přidání 20 ml isohexanu se pevná látka oddělí vakuovou filtrací, rozpustí se v methanolu a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, promyje se vodou a vysuší za získání 900 mg (výtěžek 73 %) 4-(5-amino-2-(N-4-fluor-3-chlorbenzamid)pyrimidin)-7-fluor-6-nitrochinazolinu ve formě hnědé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 8,95 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,71 (s, 2H) , 8,14-8,21 (m, 1H) , 7,94-8,03 (m,lH), 7,99 (s, 1H) , 7,54 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 14 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 458 (M-H)+.
218 • · · · · · • ♦ » a · · · · • 4 <* · ·
4·Κ5
4-Chlor-7-fluor-6-nitrochinazolin použitý jako výchozí látka se získá postupem popsaným v patentové přihlášce EP 635498 Al.
Příklad 258
Příprava sloučeniny 258 z tabulky 9
Do roztoku 0,226 ml (2,18 mmol) benzylalkoholu v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá 45 mg (1,96 mmol) sodíku. Vzniklá suspenze se míchá 3 hodiny a pak se při -10 °C stříkačkou přidá do roztoku 100 mg (0,218 mmol) 4-(5-amino-2-(N-4-fluor-3-chlorbenzamid)pyrimidin)7-fluor-6-nitro-chinazolinu v 5 ml tetrahydrofuranu. Tmavě červený roztok se při této teplotě míchá 30 minut a pak se během 48 hodin vytemperuje na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do 10 ml vody, okyselí se roztokem chlorovodíkové kyseliny a pevné látka se oddělí filtrací a chromatograficky se čistí pomocí preparativní LCMS za získání 8 mg (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,16 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 7,94-8,03 (m, 1H) , 7,33-7,60 (m, 7H), 5,42 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 546,5 (M-H)+.
Příklad 259
Příprava sloučeniny 259 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 258, ale vychází se z 282 mg (2,18 mmol) l-methyl-4-piperidinmethanolu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu a pak 10 % methanolu v dichlormethanu s 5 % koncentrovaného amoniaku za získání 13 mg (výtěžek 10 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
219
1H-NMR (DMSO-dg) : 9 ,10 (s, 1H), 9,05
8,20 (d, 1H) , 8,02 (m, 1H), 7,60 (t,
(d, 2H), 2,79 (d, 2H) , 1,90 (t, 2H) ,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 567 (M-
• · · · · · • · · «· *
(S, 2H), 8,62 (s, 1H) ,
1H), 7,43 (s, 1H) , 4,15
1,65 (m, 3H) , 1,38 (m,
l-Methyl-4-piperdinmethanol použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) K 20 g (111,33 mmol) l-methyl-4-piperdinkarboxylové kyseliny se přidá 2,8 ml 2N roztoku (11,13 mmol) chlorovodíkové kyseliny v dioxanu a směs se 18 hodin zahřívá k varu. Reakční směs se zahustí do sucha a vzniklá pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za získání 9,52 g (výtěžek 50 %) ethylesteru 1-methyl4-piperdinkarboxylové kyseliny ve formě pevné bílé látky.
b) K roztoku 8,95 g (53 mmol) ethylesteru l-methyl-4-piperdinkarboxylové kyseliny ve 100 ml etheru se při 0 °C přidá 57 ml IN roztoku (57,5 mmol) lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny. Pak se přidají 2 ml vody, 4 ml 2N hydroxidu sodného a další 2 ml vody a sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Filtrát se odpaří za získání 4,6 g (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (DMSO-dg): 4,39 (t, 1H) , 3,20 (t, 2H) , 2, 65-2,80 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 2H), 1,00-1,20 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 132 (M-H)+.
Příklad 260
Příprava sloučeniny 260 z tabulky 9
220 • w ···· · · • « · *
4 4 4 4 · : ; .......... ; ♦ • 2 4 44* · · ·
.. ... »· » ·· ····
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 2 (část d) , ale vychází se z 50 mg (0,109 mmol) 4-(5-amino-2-(N4-fluor-3-chlorbenzamid)pyrimidin)-7-fluor-6-nitrochinazolinu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu za získání 15 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (DMSO-dg): 11,10 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) , 8,40 (s, 1H) ,
8,10 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,41-7,60 (m, 3H) , 5,80 (s, 2H).
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 428 (M-H)+.
Příklad 261
Příprava sloučeniny 261 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 255, ale vychází se z 80 mg (0,26 mmol) 4-chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-chinazolinu a 76 mg (0,26 mmol) 5-amino2-(N-4-fluor-3-chlorbenzamid)pyrimidinu. Po ukončení reakce se směs ochladí, pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a promyje etherem, získá se 74 mg (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílého dihydrochloridu.
XH-NMR (DMSO-dg) : 11,63 (s, 1H), 11,27 (s, 1H) , 9,09 (s, 2H) ,
8,84 (s, 1H), 8, 39 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz) ,
7,96-8 4,31-4 ,03 (m, 1H) ,40 (m, 4H), , 7,56 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,36 3,75-3,80 (m, 2H), 3,35 (s, 6H); (s, 1H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 543 (M+H)+;
(-ve ESI): 541 (M-H)“.
4-Chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-chinazolin použitý jako výchozí látka se získá postupem popsaným v patentové přihlášce WO 961 S 118 Al.
• · · ·
Příklad 262
Příprava sloučeniny 262 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 2 (část d) , ale vychází se z 15 mg (0, 026 mmol) 4-(5-amino-2-(N4-fluor-3-chlorbenzamid)pyrimidin)-7-(l-methyl-4-piperidinmethoxy)-6-nitrochinazolinu, získá se 8 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu.
XH-NMR (DMSO-dg) : 11,08 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) , 8,65 (š, 1H),
8,40 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 8,00 (m, 1H), 7,85
(s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,05 (s, 1H) , 4,00 (m, 2H) , 2,74 (m,
1H), 2,05 (s, 3H), 1,70-1,95 (m, 4H), 1,05-1,40 (m, 4H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 553 (M-H)+.
Příklad 263
Příprava sloučeniny 263 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 125, ale vychází se ze 100 mg (0,336 mmol) 4-((3-amino6-pyridin)amino)-6,7-dimethoxychinazolinu a 45 mg (0,37 mmol) benzoové kyseliny, zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu za získání 70 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,66 (s, 1H) , 9,00 (d, 1H) , 8,89 (s, 1H) , $,39 (s, 1H) , 8,33 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,01 (d, 2H) , 7,59 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 400 (M-H)', hmotnostní spektrum (+ve ESI): 402 (M+H)+.
4-((3-amino-6-pyridin)amino)-6,7-dimethoxychinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
222
a) Do roztoku 4,48 g (20,0 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 3,33 g (24,0 mmol) 2-amino-5-nitropyridinu ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 2,40 g 60% suspenze (60,0 mmol) hydridu sodného v minerálním oleji a reakční směs se 16 hodin zahřívá na 70 °C. Reakční směs se ochladí, nalije se do 100 ml vody a neutralizuje se. Po oddělení vzniklé pevné látky vakuovou filtrací se získá 3,7 g (výtěžek 57 %) sloučeniny
uvedené v názvu ve : formě pevné bílé látky.
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 326 (M-H)-,
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 328 (M+H)+.
b) Do roztoku 3,5 (10,7 mmol) 4-((3-nitro-6-pyridin)amino)6,7-dimethoxychinazolinu ve 100 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 50 mg (0,026 mmol) 10% platiny na uhlí a reakční směs se míchá 16 hodin v atmosféře vodíku při tlaku 200 Pa (2 mbar). Filtrací reakční směsi přes křemelinu a odpařením rozpouštědla se získá 2,91 g (výtěžek 91 %) 4-((3-amino6-pyridin)amino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 8,68 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,33 (s, 1H) , 7,17 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 298 (M+H)+.
Příklad 264
Příprava sloučeniny 264 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 263, ale vychází se z 51 mg (0,37 mmol) 5-methyl-2-pyrazinkarboxylové kyseliny, za získání 32 mg (výtěžek 23 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
« ·
223 • ·
1H-NMR (DMSO-de) : 10,87 (s, IH), 10,25 (s, IH) , 9,18 (s, IH),
8,95 (d, IH) , 8,70 (s, IH), 8,57 (s, IH) , 8,42 (d, IH), 8,25
(dd, IH), 8,02 (s, IH), 7,20 (s, IH) , 3, 97 (s, 3H) , 3,92 (s,
3H), 2,63 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 418 (M+H)+.
Příklad 265
Příprava sloučeniny 265 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 127, ale vychází se ze 100 mg (0,34 mmol) 4-((3-amino6-pyridin)amino)-6,7-dimethoxychinazolinu a 46 mg (0,37 mmol) pikolinové kyseliny, zbytek se chromatograficky čistí na
silikagelu za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu za
získání 63 mg (výtěžek 34 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 11,05 (s, IH) , 9,11 (d, IH) , 8,87 (s, IH),
8,75 (m, IH) , 8,44 (m, 2H) , 8,18 (m, 2H) , 8,09 (t, IH), 7,70
(m, IH), 7,40 (s, IH), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 403 (M+H)+.
Příklad 266
Příprava sloučeniny 266 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 265, ale vychází se ze 64 mg (0,37 mmol) chinaldové kyseliny, za získání 20 mg (výtěžek 10 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): 10,94 (s, IH), 10,27 ' (s, IH), 9,00 (d, IH),
8,63 (d, IH), 8,57 (s, IH), 8,47 (d, IH), 8,36 (dd, IH), 8,25
(d, 2H) , 8,12 (d, IH) , 8,06 (s, IH) , 7,90 (t, IH) , 7,76 (t,
IH), 7,20 (s, IH), 3,96 (s, 3 H), 3,93 (s, 3H);
224 » · to · · · • * • · ·· hmotnostní spektrum (+ve ESI): 453 (M+H)+.
Příklad 267
Příprava sloučeniny 267 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 265, ale vychází se z 75 mg (0,37 mmol) 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny, za získání 4 mg (výtěžek 2 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): 8,70 (s, 1H) , 8,60 (m, 3H) , 8,25 (m, 3H) , 8,08 (d, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,05 (s, 3 H), 4,01 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 479 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 481 (M+H)+.
Příklad 268
Příprava sloučeniny 268 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 263, ale vychází se ze 73 mg (0,37 mmol) 3-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny, za získání 32 mg (výtěžek 20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 10 ,81 (s, 1H) , 10,27 (s, 1H), 8,75 (d, 1H),
8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,73 (t, 1H) , 7,55
(m, 3H), 7,2 (s, 1H) , 3, 97 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 475 (M-H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 477 (M+H)+.
Příklad 269
Příprava sloučeniny 269 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 263, ale vychází se ze 79 mg (0,37 mmol) 2,4-dinitrobenzoové > ♦ 4
225 ·· 4 ·
·· ·» • »4 *
4 *
4 *
4 4 ♦ * «··· kyseliny, získá se 13 mg (výtěžek 8 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
H-NMR (DMSO-dg) : 11,04 (s, 1H) , 10,3 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H) ,
8,75 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H), 8,15
(d, 1H), 8,05 (š, 1H) , 8,0 (dd, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 3,98 (s,
3H), 3,95 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 490 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 492 (M+H)+.
Příklad 270
Příprava sloučeniny 270 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 263, ale vychází se z 62 mg (0,37 mmol) 2-(methylthio)benzoové kyseliny, za získání 41 mg (výtěžek 27 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
H-NMR (DMSO-d6 ): 10,46 (s, 1H), 10,25 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,
8,55 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,05 (m, 2H) , 7,50 (m, 3H) , 7,28
(t, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,98 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 2,43 (s,
3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 446 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 448 (M+H)+.
Příklad 271
Příprava sloučeniny 271 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 263, ale vychází se ze 43 mg (0,37 mmol) cyklopentankarboxylové kyseliny, za získání 20 mg (výtěžek 15 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
226 ·· φφ * » » « φ · φ 4 ► · ♦ · φ φ · φ W · · XH-NMR (CDCI3) : 8,67 (s, 2Η) , 8,52 (s, 1Η) , 8,20 (s, 1Η) , 7,95 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,2 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H), 2,75 (m, 1H), 1,61-2,09 (m, 8H);
hmotnostní spektrum hmotnostní spektrum
Příklad 272 (-ve ESI): 392 (M-H), (+ve ESI): 394 (M+H)+.
Příprava sloučeniny 272 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 265, ale vychází se z 55 mg (0,37 mmol) skořicové kyseliny, za získání 4 mg (výtěžek 2 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (CDCI3) : 8,8 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,00
(d, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,58 (s, 1H) , 7,54 (m, 3H) ,
7,38 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 6,59 (d, 1H, J = 16 Hz) , 4,06 (s,
3H), 4,02 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 426 (M-H)~, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 428 (M+H)+.
Příklad 273
Příprava sloučeniny 273 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 263, ale vychází se z 62 mg (0,37 mmol) 4-methoxyfenyoctové kyseliny, za získání 32 mg (výtěžek 21 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6) : 10,23 (s, 1H) , 10,17 (s, 1H) , 8,66 (d, 1H) ,
8,50 (s, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,90 (dd, 1H), 7,24
(d, 2H) , 7,18 (s, 1H) , 6,88 (dd, 2H), 3,94 (s, 3H) , 3,92 (s,
3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,58 (s, 2H);
• ·* *
227 ► * · ř · · · · ř · « ř · * • · · · · hmotnostní spektrum (-ve ESI): 444 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 446 (M+H)+.
Příklad 274
Příprava sloučeniny 274 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 263, ale vychází se z 48 mg (0,37 mmol) thiofen-3-karboxylové kyseliny, za získání 29 mg (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 10,32 (šs, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) ,
8,39 (s, 1H) , 8,15-8,30 (m, 3H) , , 7,60-7,70 (m, 2H) , 7,29 (s,
1H) , 4,05 (s, 6H) , 3,80-3,91 (m, 4H), 3,23-3,45 (m, 6H), 2, 20-
2,30 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 406 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 408 (M+H)+.
Příklad 275
Příprava sloučeniny 275 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 263, ale vychází se ze 100 mg (0,24 mmol) 4-((3-amino6-pyridin)amino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu a 33 mg (0,26 mmol) 2-thiofenkarboxylové kyseliny, za získání 5 mg (výtěžek 3 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,38, (s, 1H) , 10,23 (s, 1H) , 8,77 (d, 1H) ,
8,57 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,16 (m, 4H) , 4,18
(t, 2H), 3,97 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 2,47 (m, 2H) , 2,40 (m,
4H), 1,98 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 519 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 521 (M+H)+.
• 9
228 « * 9 · · · · · • · Μ· • 9 ♦ • » · • · · · ·
4-((3-amino-6-pyridin)amino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Roztok 1,67 g (12 mmol) 2-amino-5-nitropyridinu, 3,38 g (10 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu 10 ml (10 mmol) l,0M chlorovodíku v diethyletheru ve 125 ml isopropanolu se zahřívá do odpaření etheru a pak 3 hodiny k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, dvakrát se promyje 50 ml diethyletheru, rozpustí se ve 200 ml vody a neutralizuje se koncentrovaným amoniakem. Výsledná pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, promyje se vodou a pak acetonem. Vysušením ve vakuu se získá 2,3 g (výtěžek 53 %) 4-((3-nitro6-pyridin)amino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve formě béžové pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,15 (s, 1H), 8,63 (s, 1H) , 8,45 (s, 2H) ,
7,98 (s, 1H), 7,22 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H) , 3,57 (m, 4H), 2,43
(t, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,93 (m, 2H);
hmotnostní spektrum,(-ve ESI): 439 (M-H) .
b) Do míchané suspenze 2,1 g (4,78 mmol) 4-((3-nitro6-pyridin)amino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-chinazolinu ve 100 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 50 mg (0,047 mmol) 10% palladia na uhlí a reakční směs se míchá 36 hodin v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a rozpouštědlo odpaří ve vakuu za získání 1,89 g (výtěžek 97 %) 4-((3-amino-6-pyridin)amino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve formě šedobílé pevné látky.
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 411 (M+H)+.
Příklad 276
Příprava sloučeniny 276 z tabulky 11 • 4
229 ♦ ♦·· « 4
4 4 4
4
4
4 4
4 4 44 ·4
4 4 4 · *
4 4 4 • « 4 «4 4444
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 275, ale vychází se z 19 mg (0,12 mmol) 2-thiofenoctové kyseliny, za získání 9 mg (výtěžek 14 %) sloučeniny uvedené v názvu 've formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (CDC13) : 8,70 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80
(m, 1H) , 7,45 (s, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,00- -7,15 (m, 3H) ,
4,21 (t, 3H), 4,00-4,05 (m, 5H) , 3,75 (m, 4H) , 2,45-2,61 (m,
6H), 2,20 (m, 2H) ;
hmotnostní spe iktrum (-ve ESI): 533 (M-H)',
hmotnostní spe iktrum (+ve ESI): 535 (M+H)+.
Příklad 277
Příprava sloučeniny 277 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 8, ale vychází se z 57 mg (0,50 mmol) 2-amino-5-chlorpyridinu a 187 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu, za získání 87 mg (výtěžek 37 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de) : 8,85 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,30 (s, 1H) ,
8,29 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,32 (t, 2H) , 4,00
(s, 3H), 3,98 (m, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 3,01-3,30 (m, 6H) , 2,35
(m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 430 (M+H)+.
Příklad 278
Příprava sloučeniny 278 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 275, ale vychází se ze 42 mg (0,22 mmol) 3,5-dichlorbenzoové kyseliny, získá se 33 mg (výtěžek 24 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
♦ · ♦ 4
230 ** · 4· · • 4 · • » ♦♦· ♦ · ♦ • · * • 4 ··* ·· 4
1 H-NMR (DM SO-d6) : 10 ,50 (s, 1H) , 8,80 (m, 1H), 8,61 (s, 1H)
8,30-8,36 (m, 1H) , í 3,15-8,2, 0 (m, 1H) , 8,10 (m, 1H) , 8,00 (d
2H), 7,81 (t, 1H), 7,29 (s, 1H) , 4,25 (t, 2H), 4,05 (s, 3H)
3,80-3,91 (m, 4H), 3 ,23-3,45 (m, 6. H), 2, 20-2,30 (m, 2H) f
hmotnostní spektrum (-ve ESI; i : 581 (M-H) r
hmotnostní spektrum (+ve ESI] i : 583 (M+H) +
Příklad 279
Příprava sloučeniny 279 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 275, ale vychází se z 32 mg (0,22 mmol) benzoové kyseliny, za získání 26 mg (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,30 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) ,
8,20-8,30 (m, 2H), 8,10 (s, 1H) , 7,52-7,70 (m, 5H) , 7,22 (s,
1H), 4,25 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,80-3,91 (m, 4H), 3,23-3,45
(m, 6H), 2,20-2,30 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 513 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Příklad 280
Příprava sloučeniny 280 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 275, ale vychází se z 41 mg (0,22 mmol) 4-chlorbenzoové kyseliny, za získání 24 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,30 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H),
8,40 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H), 7,61
(d, 2H), 7,29 (s, 1H), 4,25 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,80-3,91
(m, 4H), 3,23-3,45 (m, 6H), 2,20-2,30 (m, 2H).
231 ♦ A »♦* · « 9 • »99 • 9 9 • 9 9
9·9 « 9 ···«
9 9
9 9 «
9
9
9999 hmotnostní spektrum (-ve ESI): 547 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 549 (M+H)+.
Příklad 281
Příprava sloučeniny 281 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 275, ale vychází se z 27 mg (0,14 mmol) 3,4-dichlorbenzoové kyseliny, za získání 11 mg (výtěžek 12 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,30 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) ,
8,43 (d, 1H), 8,25 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 8,05
(d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,29 (s, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 4,05 (s,
3H) , 3,80-3,91 (m, 4H) , 3,23-3,45 (m, 6H) , 2,20-2,30 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 583 (M+H)+.
Příklad 282
Příprava sloučeniny 282 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 275, ale vychází se z 24 mg (0,14 mmol) 3-chlor-4-fluorbenzoové kyseliny, za získání 19 mg (výtěžek 21 %) sloučeniny
uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,61 (s, 1H) ,
8,30 (d, 1H), 8,15-8,25 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (m, 1H) ,
7,62 (t, 1H), 7,29 (s, 1H) , 4 ,25 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) ,
3,80-3,91 (m, 4H), 3,23-3 ,45 (m, 6H), 2,20-2,30 (m, 2H) r
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 565 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 567 (M+H)+.
Příklad 283
Příprava sloučeniny 283 z tabulky 12 ·« 4444
232 • · · • · 9 4 ·
4 ♦
• 4 ··· ·· 4
4 4
4·4 • 9 9 44··
9 4
4 • 4 9
4 ·
4
9494
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 6, ale vychází se ze 128 mg (0,60 mmol) 2-(N-benzoyl)-2,5-diaminopyridinu a 135 mg (0,60 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, za získání 182 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,54 (s, IH) , 10,90 (s, IH) , 9,11 (s, IH) ,
8,84 (s, IH), 8,74 (d, IH, J = 2 Hz), 8,36 (s, IH) , 8,30 (d,
IH, J = 8 Hz), 8,19 (dd, IH, J = 2,8 Hz), 8,05 (d, IH, J = 8
Hz), 7,48-7,63 (m, 3H) , 7,35 (s, IH) , 4,03 (s, 3H) , 4,00 (s,
3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 400 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 402 (M+H)+.
2-(N-Benzoyl)-2,5-diaminopyridin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 2,00 g (14,4 mmol) 2-amino-5-nitropyridinu a 1,90 ml (15,9 mmol) benzoylchloridu ve 40 ml pyridinu se v inertní atmosféře zahřívá 4 hodiny k varu. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, nalije se do 400 ml vody a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a třikrát se promyje 100 ml vody a se vysuší ve vakuu. Získá se 3,16 g (výtěžek 90 %) 2-(N-benzoyl)-2-amino-5-nitropyridinu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,49 (s, IH) , 9,23 (d, IH, J = 2 Hz), 8,65
(dd, IH, J = 2,8 Hz), 8, 43 (d, IH, J = 8 Hz) , 8,03 (d, IH, J =
8 Hz), 7,50-7,65 (m, 3H) r
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 242 (M-H)’,
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 244 (M+H)+.
b) Do roztoku 32 9 mg (1,35 mmol) 2-(N-benzoyl) -2-amino-5-
nitropyridinu ve směsi 25 ml ethanolu a vody se za varu po
částech přidá 1,18 g (6,76 mmol) hydrogensiřičitanu sodného.
233
Reakční směs se 20 minut zahřívá k varu, pak se ochladí na teplotu místnosti a ethanol se odstraní ve vakuu. Zbytek se extrahuje mezi 5 ml vody a 25 ml ethylacetátu, organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 25 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se 128 mg (výtěžek 44 %) 2-(N-benzoyl)-2,5-diaminopyridinu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,26 (s, 1H) , 7,99 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,03 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 5,20 (s, 1H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 214 (M+H)+.
Příklad 284
Příprava sloučeniny 284 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 283, ale vychází se z 83 mg (0,50 mmol) 2-n-butoxy-5-aminopyridinu, za získání 122 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 11,38 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J= 7 Hz), 8,27 (s, 1H) , 7,96 (dd, 1H, J = 1,7 Hz), 7,31 (s, 1H) ,
6, 91 (d, 1H, J = 8 Hz) , 4,27 (t, 1H, J = 7 Hz) , 4,00 (s, 3H),
3,98 (s, 3H), 1,71 (qu, 2H, J = 7 Hz), 1, 44 (qu, 2H, J = 7
Hz) , 0,93 (t, 3H, J =7Hz) i ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 353 (M-H)’,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 354 (M+H)+.
Příklad 285
Příprava sloučeniny 285 z tabulky 12 • 4 9
234 < 4 4 4· • · ·
4 444 « · *
4 4 ··* ·
4 4
4 · ♦ • · «444 · · *
• 4
4 4
4444
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 283, ale vychází se ze 790 mg (4,56 mmol) 5-amino2-brompyridinu, získá se 1,7 g (výtěžek 94 %) ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 11,65 (šs, 1H) , 8,85 (s,lH), 8,80 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,40 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 361,
363 (M+H)+.
Příklad 286
Příprava sloučeniny 286 z tabulky 12
Směs 80 mg (0,2 mmol) 4-(3-amino-6-brompyridyl)-6,7-dimethoxychinazolinu a 110 mg (0,4 mmol) uhličitanu stříbrného v 0,5 ml pyrrolidinu se 20 hodin zahřívá k varu. Pak se přidá ještě 110 mg (0,4 mmol) uhličitanu stříbrného a 0,5 ml pyrrolidinu a zahřívání pokračuje dalších 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu, získá se 57 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny.
XH-NMR (DMSO-d6): 9,31 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,73 (m, 2H) , 7,13 (s, 1H) , 6,47 (d, 1H) , 3,92 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,38 (m, 4H), 1,95 (m, 4H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 350 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 352 (M+H)+.
Příklad 287
Příprava sloučeniny 287 z tabulky 12
Do roztoku 157 mg (0,7 mmol) 2-N-n-hexylamino-5-nitropyridinu v 10 ml propan-2-olu se v inertní atmosféře přidá 25 mg 10% palladia na uhlí a 2 ml cyklohexenu a směs se 12 hodin zahřívá ····
235
4 44«
4 4
4 4 • 4 444
4 4
4 4 4
4 44«
4 4
4 »4
4 4 4
4 ·
4·
4 4
4444 na 80 °C. Reakční směs se ochladí, filtruje se přes křemelinu a do filtrátu se přidá 157 mg (0,7 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 0,195 ml (0,77 mmol) 4,ON roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu, pak se ochladí a výsledná pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a promyje se dvakrát 50 ml diethyletheru. Vysušením ve vakuu se získá 23 mg (výtěžek 8 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 11,75 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H), 8,45 (s, 1H),
8,34 (s, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 7,36 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,01
(s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 3,35 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,3 (m,
6H), 0,87 (m, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 380 (M-H)“,
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 382 (M+H)+.
2-N-n-Hexylamino-5-nitropyridin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do roztoku 203 mg (1 mmol) 2-brom-5-nitropyridinu v 10 ml dichlormethanu se přidá 51 mg (5,0 mmol) n-hexylaminu a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 51 mg (5,0 mmol) n-hexylaminu a reakční směs se míchá dalších 24 hodin. Produkt se pak chromatograficky čistí na silikagelu za eluce dichlormethanem, získá se 217 mg (výtěžek 97 %) 2-N-nhexylamino-5-nitropyridinu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (CDC13) : 9,00 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,35 (s, 1H) 3,33-3,41 (m, 2H) , 1,60-1,71 (m, 2H) , 1,29-1,47 (m, 6H) , 0, 85-0,92 (m,3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 222 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 224 (M+H)+:
236 toto toto»· • * to • ♦ · · · toto · * «« « <· to·· toto · • ·· » « · · • ··♦·* ·· * ·· · * to to· • to» · to· · • toto · ·*· •to ····
Příklad 288
Příprava sloučeniny 288 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 283, ale vychází se z 30 mg (0,11 mmol) 1-(4-kyanofenyl)4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazinu, za získání 27 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-de): 11,30 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,28 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,07 (d, 2H, J = 8Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,98 (s,3H), 3,69-3,75 (m, 4H), 3,48-3,55 (m, 4H): hmotnostní spektrum (-ve ESI): 466 (M-H)_; hmotnostní spektrum (+ve ESI): 468 (M+H)+.
1-(4-Kyanofenyl)-4-(5-aminopyridin-2-yl)plperazin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do roztoku 12,1 g (0,1 mol) 4-fluorbenzonitrilu a 25,8 g (0,3 mol) piperazinu v 75 ml dimethylsulfoxidu se přidá 20,7 g (0,15 mol) uhličitanu draselného a směs se zahřívá 20 hodin na 95 °C. Reakční směs se ochladí a nalije do 1100 ml vody a extrahuje se čtyřikrát 400 ml dichlormethanu. Organický roztok se vysuší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získá se 17,5 g (výtěžek 93,6 %) 4-kyanofenylpiperazinu.
XH-NMR (CDC13) : 7,50 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 3,00 (m, 4H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 188 (M+H)+.
b) Do roztoku 880 mg (4,7 mmol) 4-kyanofenylpiperazinu a 860 mg (4,24 mmol) 2-nitro-5-brompyridinu v 6 ml dimethylsulfoxidu se přidá 780 mg (5,65 mmol) uhličitanu draselného a směs se zahřívá 20 hodin na 95 °C. Reakční směs se ochladí, nalije se do 90 ml vody a třikrát se extrahuje do 50 ml dichlormethanu. Organický roztok se promyje vodou, pak se vysuší a nakonec zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silika44 4*
237
V·*· • 4 4 ·*» • · 4 4
4 4
4·· • 4 4 <4 • 4 4
4 4 »
«4 *
444 4 4 4
•4 4444 gelu za eluce dichlormethanem, pak se rekrystalizuje ze směsi methanol-ethylacetát, získá se 160 mg (výtěžek 12 %) l-(4-kyanofenyl)-4-(5-nitropyridin-2-yl)piperazinu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (CDC13) : 9,05 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,50 (m, 4H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 310 (M+H)+.
c) Do míchané suspenze 150 mg (0,48 mmol) 1-(4-kyanofenyl)4-(5-nitropyridin-2-yl)-piperazinu v 50 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 25 mg (0,024 mmol) 10% palladia na uhlí a reakční směs se míchá 6 hodin v atmosféře vodíku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu a rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 0,5 % methanolu v dichlormethanu, získá se 100 mg (výtěžek 74 %) 1-(4-kyanofenyl)-4-(S-aminopyridin-2-yl)piperazinu .
1H-NMR (CDCI3) : 7,82 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H), 6:50 (d, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 3,47 (m, 4H) , 3,15 (m, 4H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 280 (M+H)+.
Příklad 289
Příprava sloučeniny 289 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 287, ale vychází se ze 101 mg (0,48 mmol) 2-N-pyrrolidylamino5-nitropyridinu, za získání 129 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 11,25 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 8,27 (s, 1H), 7,82 (m, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 1,57 (m, 6H);
·· 4444 ’ ··· · · · ~ i • · ··· · · · · · • · 4 9 · · ···· 4 4· ’ ·· · 4 4 4 444
444 44 4 ·· ·>·· jako výchozí látka
238 hmotnostní spektrum (-ve ESI): 364 (M-H)”, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 366 (M+H)+.
2-N-pyrrolidylamino-5-nitropyridin použitý se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 287a, ale vychází se z pyrrolidinu.
'H-NMR (DMSO-d6): 8,91 (d, 1H) , 8,14 (dd, 1H) , 6,89 (d, 1H) ,
3,74 (m, 4H), 1,60 (m, 6H).
Příklad 290
Příprava sloučeniny 290 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 287, ale vychází se z 65 mg (0,36 mmol) 2-N-cyklopropylamino5-nitropyridinu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 až 5 % methanolu v dichlormethanu za získání 27 mg (výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (CDC13) : 8,58 (s, 1H) , 8,18 (d,lH, J = 3Hz) , 7,87 (dd,
1H, J = 9,3 Hz), 7,24 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,83 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,02 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H) , 2,52 (m, 1H), 0,77-0,81 (m 2H), 0,55-0,60 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 336 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 338 (M+H)+:
2-N-Cyklopropylamino-5-nitropyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 287a, ale vychází se z cyklopropylaminu.
1H-NMR (CDCI3) : 9,0 (d, 1H) , 8,27 (m, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 5,85 (s, 1H), 2,63 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,65 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 178 (M-H)”, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 180 (M+H)+.
239
• · · · · · · ·· ··
Příklad 291
Příprava sloučeniny 291 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 287, ale vychází se ze 141 mg (0,64 mmol) 2-N-cyklohexylamino5-nitropyridinu, za získání 125 mg (výtěžek 47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,79 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) ,
8,16 (s, 1H), 7,90 (m, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 6,78 (m, 1H), 3,97 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 3,70 (m, 1H) , 1,92 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,20 (m, 5H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 378 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 380 (M+H)+.
2-N-Cyklohexylamino-5-nitropyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 287a, ale vychází se z cyklohexylaminu.
XH-NMR (CDC13) : 9,0 (d, 1H) , 8,19 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H) , 5,22 (s, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 2,02 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,70 (m
1H), 1,20-1,49 (m, 5H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 220 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 222 (M+H)+.
Příklad 292
Příprava sloučeniny 292 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 290, ale vychází se z 65 mg (0,36 mmol) 2-N-n-propylamino5-nitropyridinu, za získání 95 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 10,71 (s, 1H ), 8,62 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H, J = 2, Hz), 8,11 (s, 1H ), 7,83-7,93 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,76
240 ··· ··· ···· ····· · · · · ·· · • · · · · ······· · · • · · · · · · · · ·· ··· ·· · ·· ···· (d, 1H, J = 9 Hz), 3,97 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 3,20-3,29 (m,
2H), 1,51-1,63 ( m, 2H ), 0,93 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 338 (M-H), (+ve ESI): 340 (M+H)+.
2-N-n-Propylamino-5-nitropyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 287a, ale vychází se z propylaminu.
XH-NMR (CDC13) : 9,0 (d, 1H) , 8,19 (dd, 1H) , 6,35 (d, 1H) , 5,38 (s, 1H), 3,27 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,0 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 180 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 182 (M+H)+.
Příklad 293
Příprava sloučeniny 293 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 287, ale vychází se ze 145 mg (0,64 mmol) 2-N-benzylamino5-nitropyridinu, získá se 51 mg (výtěžek 19 %) ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 11,94 (s, 1H) , 9,0 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) ,
8,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H) , 8,25 (m, 1H) , 7,39 (m, 6H) , 7,12 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,98 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 386 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 388 (M+H)+.
2-N-benzylamino-5-nitropyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 287a, ale vychází se z benzylaminu.
XH-NMR (CDCI3) : 9,0 (d, 1H) , 8,19 (dd, 1H) , 7,38 (m, 5H) , 6,38 (d, 1H), 5,6 (šs, 1H), 4,62 (d, 2H);
« · • · · · ·· · ·· ·· • « · « · · • · · ·· · ··· · · • · · · · · ···· · · · · • · · · · · ···
241 .............
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 228 (M-H).
Příklad 294
Příprava sloučeniny 294 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 290, ale vychází se ze 106 mg (0,36 mmol) 2-N-4-toluensulfonamidamino-5-nitropyridinu, za získání 0,6 mg (výtěžek 0,4 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 450 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 452 (M+H)+.
2-N-4-Toluensulfonamid-5-nitropyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 287a, ale vychází se z 4-toluensulfonamidu.
1H-NMR (DMSO-dg) :8,95 (d, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 7,83 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 2,35 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 292 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 294 (M+H)+.
Příklad 295
Příprava sloučeniny 295 z tabulky 12
Do roztoku 225 mg (1,0 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 221 mg (1,0 mmol) 6-(4-chlorfenoxy)-3-aminopyridinu v 10 ml tetrahydrofuranu se v inertní atmosféře přidá 100 mg (2,5 mmol) hydridu sodného a směs se 4 hodiny zahřívá na 75 °C. Po ochlazení se přidá 0,25 ml methanolu a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 až 5 % methanolu obsahujícího amoniak v dichlormethanu za získání 192 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
• · ^-NMR (DMSO-d6): 9,56 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,23 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,19 (m, 2H) , 7,11 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 409 (M+H)+.
Příklad 296
Příprava sloučeniny 296 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 295, ale vychází se ze 197 mg (098 mmol) 2-benzyloxy-5aminopyridinu, za získání 121 mg (výtěžek 32 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,48 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,3 8 (s, 1H) ,
8,04 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,26-7,50 (m, 5H) , 7,17 (s, 1H) ,
6,93 (d, 1H), 3,94 (s,3H), 3,90 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 388 (M+H)+.
Příklad 297
Příprava sloučeniny 297 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 295, ale vychází se z 810 mg (5,0 mmol) 5-amino-2-trif luormethylpyridinu a 1,69 g (5,0 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolinu, za získání 763 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
^-NMR (DMSO-dg): 9,87 (s, 1H) , 9,15 (d, 1H) , 8,60 (dd, 1H) ,
8,54 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,56 (t, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 2,36 (t, 4H), 1,96 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 462 (M-H)“.
• · · ·
243
Příklad 298
Příprava sloučeniny 298 z tabulky 13
Do roztoku 94 mg (0,50 mmol) 5-amino-2-(pyrid-3-yloxy)pyridinu a 168 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu v 5 ml isopropanolu se přidá 0,50 ml l,0N roztoku (0,50 mmol) chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru a reakční směs se 30 minut zahřívá na 40 °C a pak 12 hodin na 83 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a dvakrát se promyje 10 ml diethyletheru. Vysušením této látky se získá 253 mg (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 11,77 (s, IH), 11,08 (s, IH), 8,83 (s, IH) ,
8,55 (s, IH) , 8,48 (m, 3H), 8,27 (d, IH), 7,75 (m, IH) , 7,56
(m, IH), 7,43 (s, IH), 7,30 (d, IH), 4,32 (t, 2H), 4,05 (s,
3H) , 3,95 (m, 2H), 3,82 (m, 2H) , 3,5 (m, 2H), 3, 3 (m, 2H) , 3,1
(m, 2H), 2,35 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 489 (M+H)+.
Příklad 299
Příprava sloučeniny 299 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 298, ale vychází se ze 110 mg (0,50 mmol) 5-amino-2-(4-chlorfenoxy)pyridinu za získání 261 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,7 (s, IH) , 11, 02 (s, IH) , 8,82 (s, IH) ,
8,5 (d, 2H), 8,22 (d, IH) , 7,52 (d, 2H) , 7,45 (s, IH) , 7,25
(s, IH) , 7,22 (d, 2H) , 4,35 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3, 98 (m,
2H), 3,85 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3, 35 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) ,
2,35 (m, 2H);
·· · ·«
244 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 524 (M+H)+.
Příklad 300
Příprava sloučeniny 300 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 297, ale vychází se z 235 mg (1,17 mmol) 3-amino-6-(3-pyridylmethoxy)pyridinu, za získání 132 mg (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,4 9 (s, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 8,53 (m, 1H) ,
8,45 (d, 1H), 8,37 (s, 1H) , 8,06 (m, 1H) , 7,89 (m, 1H) , 7,78
(s, 1H), 7,41 (m, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 6, 94 (d, 1H) , 5,39 (S,
2H), 4,17 (t, 2H), 3,94 (s, 3H) , 3,57 (t, 4H) , 2,43 (t, 2H) ,
2,36 (t, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 502 (M-H)-.
3-Amino-6-(3-pyridylmethoxy)pyridin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do roztoku 361 mg (3,3 mmol) 2-pyridinmethanolu v 5 ml dimethylformamidu se přidá 361 mg (3,3 mmol) hydridu sodného a směs se míchá 20 minut, pak se přidá 711 mg (3,0 mmol) 2,5-dibrompyridinu a reakčni směs se 10 hodin zahřívá na 100 °C. Pak se ochladí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Pak se přidá 5 ml 2, ON vodného roztoku hydroxidu sodného a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, promyje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % ethylacetátu v isohexanu, získá se 366 mg (výtěžek 46 %) 3-brom-6-(3-pyridylmethoxy)pyridinu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-d6); 8,69 (s, 1H) , 8,57 (m, 1H) , 8,19 (m, 1H) ,
7,76 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,37 (d, 2H).
• φ
φφ φ φφ ·· φ φ φ · · φ · φφφφ φ » * 9 · · Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ φ · Φ Φ Φ Φ
ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ
b) Do roztoku 366 mg (1,38 mmol) 3-brom-6-(3-pyridylmethoxy)pyridinu v 3,7 ml toluenu se v inertní atmosféře přidá 25 mg (0,04 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino-1,1-binaftylu, 12,3 mg tris-(dibenzylidenaceton)palladia (0) a 184 mg (1,9 mmol) tbutoxidu sodného a směs se 4 hodiny zahřívá na 100 °C.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 7 ml tetrahydrofuranu a přidá se 7 ml 2, ON roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti.
Roztok se zředí 40 ml 2,ON chlorovodíkové kyseliny a dvakrát se promyje 10 ml diethyletheru. Vodný roztok se upraví na alkalický přidáním amoniaku a pak se extrahuje do dichlormethanu. Vysušením a odpařením ve vakuu se získá 235 mg (výtěžek 56 %) 3-amino-6-(3-pyridylmethoxy)pyridinu ve formě voskovité pevné látky.
Příklad 301
Příprava sloučeniny 301 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300, ale vychází se ze 120 mg (0,45 mmol) 3-amino-6- (3,4-dichlorbenzyloxy)pyridinu, za získání 77 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NM R (DMSO-d6) : 9,4 9 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H) ,
8,08 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,46
(dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,3 5 (s, 2H) , 4,17 (t,
2H) , 3,93 (s, 3H), 3,57 (t, 4H), 2,44 (t, 2H), 2,37 (t, 4H) ,
1,94 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 570 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 572 (M+H)+.
3-Amino-6-(3,4-dichlorbenzyloxy)pyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 3,4-dichlorbenzylalkoholu.
9« 9 99 ·9 • · · · · · » 9 · ··· 9999 9 · · • · 9·· 999···· 9 9
9 999 999
246
1H-NMR (DMSO-dg) :7,63 (d, 1H), 7,53 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H), 7,25
(dd, 1H), 7,04 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 5,24 (s, 2H), 3,38 (s,
2H) .
Příklad 302
Příprava sloučeniny 302 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako ΐθ popsáno v příkladu
300, ale vychází se z 307 mg (1,14 mmol) 3-amino-6-(3,5-dichlorbenzyloxy)pyridinu, za získání 227 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (Dl MSO-dg) : 9,49 (s, 1H), 8,43 (d, 1H) , 8,36 (s, 1H) ,
8,08 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,16
(s, 1H) , 6,98 (d, 1H), 5, 3 7 (s, 2H) , 4,16 (t, 2H), 3,93 (s,
3H) , 3,56 (t, 4H), 2,44 (t, 2H), 2,37 (t, 4H), 1, 94 (m, 2H) r
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 570 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 572 (M+H)+.
3-Amino-6-(3,5-dichlorbenzyloxy)pyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 3,5-dichlorbenzylalkoholu.
1H-NMR (DMSO-dg) : 7,63 (d, 1H) , 7,27-7,32 (m, 3H) , 7,06 (dd,
1H), 6,68 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,4 (s, 2H).
Příklad 303
Příprava sloučeniny 303 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300, ale vychází se ze 120 mg (0,55 mmol) 3-amino-6-(3-fluorbenzyloxy)pyridinu, za získání 71 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-d6): 9,49 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H) ,
8,07 (dd, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,29 (m, 2H) ,
247 • 9 • 9 • 9 • 9 9 9 9 9 • 9 • 9 99 9 9 9 · ·· · 9 9 • 9 9 9 9· 9 9 9 • 9 9 99 · 9 9 · · 9 · • 9 9 · * 9999 · 9 9 9 • 9 · · 9 9· 999·
7,10-7,18 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 5,37 (s, 2H) , 4,17 (t, 2H) ,
3,93 (s, 3H) , 3,56 (t, 4H), 2,45 (t, 2H) , 2,36 (t, 4H) , 1,95
(m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 518 (M-H)'.
3-Amino-6-(3-fluorbenzyloxy)pyridin použitý jako výchozí látka
se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 3-fluorbenzylalkoholu.
1H-NMR (DMSO-d6) : 7,66 (d, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,17 (m, 2H) ,
7,07 (dd, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,17 (s, 2H).
Příklad 304
Příprava sloučeniny 304 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300, ale vychází se z 221 mg (0,55 mmol) 3-amino-6-(4-trifluormethylbenzyloxy)pyridinu, za získání 80 mg (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (Di HSO-d6) : 9,48 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H), 8,37 (s, 1H) ,
8,07 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H) , 7,73 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H), 7,15
(s, 1H) , 6,97 (d, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,93 (s,
3H) , 3,57 (t, 4H), 2,43 (t, 2H) , 2,36 (t, 4H), 1, 94 (m, 2H) Z
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 568 (M-H).
3-Amino-6-(4-trifluormethylbenzyloxy)pyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b) , ale vychází se z 4-trifluormethylbenzylalkoholu.
1H-NMR (DMSO-dg) : 7,65 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) ,
7,04 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,35 (s, 2H) , 3,36 (s, 2H).
248 · 9 ······· 9 ·
9 9 9 9 · · · 9 99 9 99 9999
Příklad 305
Příprava sloučeniny 305 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300, ale vychází se ze 189 mg (0,84 mmol) 3-amino-6-(4-chlorbenzyloxy)pyridinu, za získání 141 mg (výtěžek 31 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,49 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H) ,
8,05 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,46 (dd, 4H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,17 (t, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,57 (t,
4H), 2,44 (t, 2H), 2,37 (t, 4H), 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 536 (M+H)+.
3-Amino-6-(4-chlorbenzyloxy)pyridin, použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 4-chlorbenzylalkoholu.
XH-NMR (DMSO-dg): 7,48 (d, 1H) , 7,39 (s, 4H) , 7,00 (dd, 1H) ,
6,58 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,74 (s, 2H).
Příklad 306
Příprava sloučeniny 306 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300, ale vychází se ze 164 mg (0,82 mmol) 3-amino6-(benzyloxy)pyridinu, za získání 122 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,47 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H) ,
8,04 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 7,31 (m, 3H), 7,14 (s, 1H) , 6,92 (d, 1H),5,35 (s, 2H) , 4,16 (t, 2H) , 3,93 (s,
3H), 3,56 (t, 4H), 2,43 (t, 2H), 2,36 (t, 4H), 1,93 (m, 2H).
Hmotnostní spektrum (+ve ESI): 502,5 (M+H)+.
·· · • ·
3-Amino-6-(4-chlorbenzyloxy)pyridin, použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z benzylalkoholu.
1H-NMR (CDC13) : 7,66 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,34 (m, 3 H) , 7,04 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,34 (s, 2H).
Příklad 307
Příprava sloučeniny 307 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300, ale vychází se z 287 mg (1,22 mmol) 3-amino-6-(3-chlorbenzyloxy)pyridinu, za získání 41 mg (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (DMSO-de) : 9,48 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H) ,
8,05 (dd, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,51 (s, 1H) , 7,40 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,36 (s, 2H) , 4,16 (t, 2H) , 3,93 (s, 3H), 3,56 (t, 4H), 2,44 (t, 2H), 2,36 (t, 4H), 1,94 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 536,5 (M+H)+.
3-Amino-6-(4-chlorbenzyloxy)pyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 3-chlorbenzylalkoholu.
1H-NMR (CDCI3) : 7,65 (d, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,28 (m, 3H) , 7,04 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,37 (s, 2H).
Příklad 308
Příprava sloučeniny 308 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300, ale vychází se z 84 mg (0,36 mmol) 3-amino-6-(2,3-difluorbenzyloxy)pyridinu, za získání 41 mg (výtěžek 21 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
• 4 φ··· • 4
• 4 4
4 4 • 4 » ·» 4 »44 • » · · 4 ·····
4 » » 4 4
250 ....... *
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,47 (s, 1H) , 8,46 (d, 1H) , 8,36 (s, 1H) ,
8,07 (dd, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,33-7,48 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H) ,
7,15 (s, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 5,43 (s, 2H) , 4,16 (t, 2H) , 3,94
(s, 3H) , 3,55 (t, 4H), 2,45 (t, 2H) , 2,35 (t, 4H) , 1,93 (m,
2Η) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 538:5 (M+H)+.
3-Amino-6-(4-chlorbenzyloxy)pyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 2, 3-difluorbenzylalkoholu.
(CDC13) : 7,66 (d, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,05 (m, 3H) , 6,66 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,39 (s, 2H).
Příklad 309
Příprava sloučeniny 309 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300, ale vychází se ze 111 mg (0,49 mmol) 3-amino-6-(4-fluorbenzyloxy)pyridinu, za získání 51 mg (výtěžek 20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-N1 MR (D MSO-dg) : 9,4 9 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,38 (s, 1H) ,
8,05 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7, 50 (m, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,15
(s, 1H) , 6,91 (d, 1H), 5,33 (s , 2H), 4,16 {t, 2H) , 3,94 (s,
3H) , 3,56 (t, 4H), 2,43 (t, 2H), 2,35 (t, 4H), 1, 94 (m, 2H) r
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 520,6 (M+H)+.
3-Amino-6-(4-chlorbenzyloxy)pyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 4-fluorbenzylalkoholu.
^-NMR (CDCI3) : 7,67 (d, 1H) , 7,22 (m, 2H) , 7,05 (m, 3H) , 6,65 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,37 (s, 2H).
4444
4
4444
251
Příklad 310
Příprava sloučeniny 310 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300, ale vychází se z 202 mg (0,86 mmol) 3-amino-6-(2-chlorbenzyloxy) pyridinu, za získání 121 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,49 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,06 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,5 8 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 5,43 (s, 2H) , 4,16 (t,
2H), 3,93 (s, 3H) , 3,56 (t, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 2,35 (t, 4H) , 1,94 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 536,5 (M+H)+.
3-Amino-6-(4-chlorbenzyloxy)pyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 2-chlorbenzylalkoholu.
XH-NMR (CDC13) : 7,76 (d, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,38 (dd, 1H) ,
7,25 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H) , 5,40 (s, 2H), 3,36 (s, 2H).
Příklad 311
Příprava sloučeniny 311 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300, ale vychází se z 250 mg (1,0 mmol) 3-amino-6-(2-chlor4-fluorbenzyloxy)pyridinu, za získání 72 mg (výtěžek 13 %) ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,49 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,37 (s, 1H) ,
8,07 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H) , 7,66 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,26
(td, 1H), 7,16 (s, 1H), 6, 93 (d, 1H), 5,39 (s, 2H) , 4,17 (t,
252 • 4 4444
4
4 44
4 44 44
4 4 «444
4 4 4 4 4 4
4444444 4 9
4 4 «44
4 49 4444
2H), 3,92 (s, 3H), 3,56 (t, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 2,35 (t, 4H) ,
1,93 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 554,5 (M+H)+.
3- Amino-6-(4-chlorbenzyloxy)pyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 2-chlor-4-fluorbenzylalkoholu.
XH-NMR (CDC13) : 7,68 (d, IH) , 7,51 (m, IH) , 7,14 (dd, IH), 7,04 (dd, IH), 6,98 (m, IH) , 6,66 (d, IH) , 5,35 (s, 2H) , 3,37 (s,
2H) .
Příklad 312
Příprava sloučeniny 312 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300, ale vychází se ze 172 mg (0,68 mmol) 3-amino-6-(3-chlor4- fluorbenzyloxy)pyridinu, za získání 77 mg (výtěžek 20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 9,47 (s, IH) , 8,44 (d, IH), 8,37 (s, IH) ,
8,06 (dd, IH), 7,78 (s, IH) , (dd, IH), 7,48 (m, IH) , 7,41
(t, IH), 7,1 S (s, IH), 6, 94 (d, IH) , 5,34 (s, 2H) , 4,16 (t,
2H) , 3,93 (s, 3H), 3,57 (t , 4H), 2,43 (t, 2H), 2,36 (t, 4H) ,
1,94 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 554,5 (M+H)+.
3-Amino-6-(4-chlorbenzyloxy)pyridin, použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 3-chlor-4-fluorbenzylalkoholu.
XH-NMR (CDCI3) : 7,64 (d, IH) , 7,49 (dd, IH) , 7,29 (m, IH) , 7,10 (t, IH), 7,04 (dd, IH), 6,65 (d, IH) , 5,23 (s, 2H) , 3,3 8 (s, 2H) .
4· ΦΦΦΦ φ* Φ *♦ *· « » « · 1 · * · · · φ · ΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ · * • · · · · ··««··· · · • Φ · « » · · · · «· ··· «« · ΦΦ ΦΦΦΦ
253
Příklad 313
Příprava sloučeniny 313 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300, ale vychází se ze 170 mg (0,68 mmol) 2-(4-chlorbenzyloxy)-3-methyl-5-aminopyridinu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 až 10 % methanolu v dichlor-
methanu za získání 47 mg (výtěžek 13 %) sloučeniny uvedené v
názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-de) : 9,41 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H),
7,89 (d, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,43 (d, 2H), 7,15
(s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 3, 92 (s, 3H) , 3,56 (t,
4H), 2,45 (t, 2H), 2,36 (t, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,94 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550,5 (M+H)+.
2-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)-3-methyl-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b) ale vychází se z 2-chlor-3-methyl-5-nitropyridinu a 4-chlorbenzylalkoholu.
XH-NMR (CDC13) : 7,49(d, 1H) , 7,38 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H) , 6,90 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
Příklad 314
Příprava sloučeniny 314 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 313, ale vychází se z 226 mg (1,06 mmol) 2-benzyloxy-3-methyl5-aminopyridinu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 až 10 % methanolu v dichlormethanu, získá se 143 mg (výtěžek 29 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
254 • · « · · · ♦ · · • · ·♦* · · · * · · • · · · · ····« · · · · • 4 · · · 9 · · ·
1H-NMR (DMSO-de) : 9,41 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H) ,
7,89 (d, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,27· -7,41 (m, 3H) ,
7,1 S (s, 1H) , 5,38 (s, 2H), 4,16 (t, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3, 55
(t,4H), 2,44 (t, 2H), 2,36 (t, 4H) , 2,23 (s, 3H) , 1,95 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 516,5 (M+H)+.
2- (2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)-3-methyl-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b) , ale vychází se z 2-chlor3- methyl-5-nitropyridinu a benzylalkoholu.
1H-NMR (CDC13) : 7,51 (d, 1H) , 7,29-7,48 (m, 5H) , 6,89 (d, 1H) , 5,32 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,18 (s, 3H).
Příklad 315
Příprava sloučeniny 315 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 313, ale vychází se z 295 mg (1,27 mmol) 2-(4-fluorbenzyloxy)3-methyl-5-aminopyridinu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 až 10 % methanolu v dichlormethanu, získá se 110 mg (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,42 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H) ,
7,89 (d, 1H), 7,7,7 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,19 (t, 2H) , 7,12 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,57 (t, 4H), 2,43 (t, 2H), 2,35 (t, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534,5 (M+H)+.
2-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)-3-methyl-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b) , ale vychází se z 2-chlor-3-methyl-5-nitropyridinu a 4-fluorbenzylalkoholu.
255 1H-NMR (CDC13) : 7,50 (d, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,04 (t, 2H) , 6,89 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,30 (šs, 2H) , 2,18 (s, 3H) .
Příklad 316
Příprava sloučeniny 316 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 313, ale vychází se ze 124 mg (0,54 mmol) 2-(4-methylbenzyloxy)-3-methyl-5-aminopyridinu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 až 10 % methanolu v dichlormethanu, získá se 69 mg (výtěžek 24 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9, 39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (d, 1H)
7,86 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,16 (d, 2H) , 7,1
(s, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 4,1 S (t, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,56 (t
4H) , 2,44 (t, 2H) , 2,38 (t, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H)
1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530,6 (M+H)+.
2-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)-3-methyl-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b) , ale vychází se z 2-chlor-3-methyl-5-nitropyridinu a 4-methylbenzylalkoholu.
XH-NMR (CDCI3) : 7,50 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,16 (d, 2H) , 6,89 (d, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 3,28 (s, 2H) , 2,35 (s,3H), 2,17 (s, 3H) .
Příklad 317
Příprava sloučeniny 317 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 313, ale vychází se z 232 mg (0,93 mmol) 2-(3-chlorbenzyloxy)3-methyl-5-aminopyridinu. Zbytek se chromatograficky čistí na
256 • · · · · · · · • · · • · · · · • · · · • · · • · ··· · · silikagelu za eluce směsí 2 až 10 % methanolu v dichlormethanu, získá se 88 mg (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,41 (s, 1H), 8,36 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H) ,
7,90 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (s, 1H) , 7,30- -7,45 (m, 3H) ,
7,14 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H), 4,16 (t, 2H) , 3, 93 (s, 3H) , 3,56
(t, 4H), 2,44 (t, 2H), 2,36 (t, 4H) , 2,23 (s, 3H) , 1, 94 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550,5 (M+H)+.
2- (2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)-3-methyl-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b) , ale vychází se z 2-chlor3- methyl-5-nitropyridin a 3-chlorbenzylalkoholu.
XH-NMR (CDC13) : 7,50 (d, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,29 (m, 3H) , 6,90 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,21 (s, 3H).
Příklad 318
Příprava sloučeniny 318 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 313, ale vychází se ze 153 mg (0,61 mmol) 2-(2,3-difluorbenzyloxy)-3-methyl-5-aminopyridinu, získá se 42 mg (výtěžek 12 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,42 (s, 1H) , 8,3 8 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) ,
7,90 (d, 1H) , 7,77 (s, 1H), 7,37 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 7,14
(s, 1H) , 5,48 (s, 2H) , 4,17 (t, 2H) , 3, 93 (s, 3H) , 3,56 (t,
4H) , 2,45 (t, 2H) , 2,36 (t, 4H), 2 ,20 (s, 3H), 1,94 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 552,5 (M+H)+.
2-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)-3-methyl-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je po• v psáno v příkladu 300 (a, b) , ale vychází se z 2-chlor-3-methyl-5-nitropyridinu a 2,3-difluorbenzylalkoholu.
1H-NMR (CDC13) : 7,49 (d, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 7,06 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,18 (s, 3H) .
Příklad 319
Příprava sloučeniny 319 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 313, ale vychází se z 222 mg (0,83 mmol) 2-(2-chlor-4-fluorbenzyloxy)-3-methyl-5-aminopyridinu, za získání 172 mg (výtěžek 37 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,42 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) ,
7,90 (d, 1H), 7,78 (s, 1H) , 7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 1, H) , 7,26
(m, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,16 (t, 2H) , 3, 94 (s,
3H) , 3,56 (t, 4H) , 2,44 (t, 2H) , 2,37 (t, 4H), 2,22 (s, 3H) ,
1, 94 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 568,5 (M+H)+.
2- (2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)-3-methyl-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b) , ale vychází se z 2-chlor3- methyl-5-nitropyridinu a 2-chlor-4-fluorbenzylalkoholu.
1H-NMR (CDC13) : 7,50 (m, 2H) , 7,14 (dd, 1H) , 6,9,7 (m, 1H) , 6,89 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 3:30 (s, 2H) , 2,20 (s, 3H) .
Příklad 320
Příprava sloučeniny 320 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 8, ale vychází se z 60 mg (0,28 mmol) 2-fenylmethylthio-5-ami258
nopyridinu, za získání 24 mg (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6 ) : 8,95 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H), 8,00-8,10 (m,
2H), 7,20-7,45 (m, 7H), 4,45 (s, 2H) , 4,30 (t, 2H) , 4,05 (s,
3H), 3,85-3,91 (m, 4H) , 3,23-3,45 (m, 6H), 2,40 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 516 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 518 (M+H)+.
2-(Eenylmethylthio)-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z benzylmerkaptanu.
1H-NMR (CDC13) : 9,25 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,20 (m, 1H) , 7,22-7,42 (m, 6 H), 4,50 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 247 (M+H)+.
Příklad 321
Příprava sloučeniny 321 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 320, ale vychází se ze 195 mg (0,68 mmol) 2-(3,4-dichlorfenylmethylthio)-5-aminopyridinu, za získání 350 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 10,50 (s, 1H)
8,30 (s, 1H), 8,15 (d, 1H),
7,35-7,50 (m, 3H) , 4,55 (s, 2H)
3,80-3,91 (m, 4H), 3,23-3,45 (m,
, 8,95 (s, 1H), 8,61 (s, 1H)
7,70 (s, 1H), 7,55 (d, . 1H)
, 4,25 (t, 2H), 4,05 (s, 3H)
6H), 2,20-2,30 (m, 2H) r
f r
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 584 (M-H)’, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 586 (M+H)+.
2-(3,4-Dichlorfenylmethylthio)-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v
259 • »4 · 4 · ·
příkladu 300 (a, b) , ale vychází se z 3,4-dichlorbenzylmer
kaptanu.
XH-NMR (DMSO-dg ) : 7,85 (d, 1H, J = 2 Hz) , 7,52 (d, 1H, J =
Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,25 (m, 1H) , 6, 93 (d, 1H, J =
Hz), 6,83 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,23 (s, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI ): 285 ( M+H)+.
Příklad 322
Příprava sloučeniny 322 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 320, ale vychází se ze 141 mg (0,60 mmol) 2-(4-fluorfenylmethylthio)-5-aminopyridinu, za získání 239 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH -NMR (DMSO-dg) : 10,50, (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,61 (s, 1H) ,
8, 30 (s, 1H) , 8, 15 (d, 1H) , 7,35-7,55 (m, 4H), 7,10 (t, 2H) ,
4, 55 (s, 2H) , 4, 25 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,80-3,91 (m, 4H) ,
3, 23-3,45 (m, 6H) , 2,20- 2,30 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 534 (M-H)”, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 536 (M+H)+.
2-(4-Fluorfenylmethylthio)-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 4-fluorbenzylmerkaptanu.
1H-NMR (DMSO-dg): 7,85 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,28-7,33 (m, 2H) , 7,00-7,08 (m, 2H) , 6,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,82 (m, 1H) , 5,20 (2s, H), 4,20 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 235 (M+H)+.
Příklad 323
Příprava sloučeniny 323 z tabulky 13
9999
260
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 320, ale vychází se ze 77 mg (0,35 mmol) 2-(4-fluorbenzylamino)-5-aminopyridinu, za získání 125 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,50 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,20 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,40-7,45 (m, 3H) , 6,70 (d, 1H), 4,55 (s, 2H) , 4,25 (t, 2H) ,
3,80-3,91 (m, 4H), 3,23-3,45 (m, 6H), 2,20-2,30
8,42 (s, 1H)
7,20 (t, 3H)
4,05 (s, 3H)
(m, 2H) r
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 519 (M+H)+.
2-(4-Fluorbenzylamino)-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 4-fluorbenzylaminu.
1H-NMR (CDC13) : 7,69 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,27-7,33 (m, 2H) ,
6,88-7,03 (m, 3H) , 6,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,33-4,47 (m, 3H) ,
3.20 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI ): 218 (M+H)+.
Příklad 324
Příprava sloučeniny 324 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 320, ale vychází se ze 119 mg (0,44 mmol) 2-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-aminopyridinu, za získání 209 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 10,50 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,
8.20 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,40-7,45 (m, 3H) , 7,40 (m, 2H) ,
6,70 (d, 1H), 4,55 (s, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) ,
3,80-3,91 (m, 4H), 3,23-3,45 (m, 6H), 2,20-2,30 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 569 (M+H)+.
····
261 ♦· ··* *......
2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 3,4-dichlorbenzylaminu.
1H-NMR (CDC13) : 7,68 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (m, 1H) , 6,27 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,40-4,52 (m, 3H), 3,23 (s,2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 268 (M+H)+.
Příklad 325
Příprava sloučeniny 325 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 320, ale vychází se ze 77 mg (0,35 mmol) 2-(4-fluorbenzylamino)-5-aminopyridinu, za získání 125 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 10,55 (s,lH ), 8,58 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) ,
8,13 (s,lH), 7,80 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 4H) , 6,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,58 (s, 2H), 4,32 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,03 (s, 3H) , 3,86-3,93 (m, 4H), 3,18-3,25 (m, 6H), 2,28-2,35 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 569 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 567 (M-H).
2-(3,5-Dichlorbenzylamino)-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b), ale vychází se z 3,5-dichlorbenzylaminu.
XH-NMR (CDCI3) : 7,68 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,16-7,25 (m, 3H) , 6,93 (m, 1H), 6,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,40-4,57 (m, 3H) , 3,23 (s, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI ): 268 (M+H)+.
262 ··
Příklad 326
Příprava sloučeniny 326 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 320, ale vychází se z 661 mg (3,10 mmol) 2-(4-fluorbenzylamino)-3-methyl-5-aminopyridinu, za získání 1,36 g (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 10,80 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,25 (d, 2H) ,
7,70 (s, 1H), 7,20-7,45 (m, 6H) , 4,65 (s, 2H) , 4,35 (t, 2H) ,
4,05 (s, 3H), 3,80-3,91 (m, 4H) , 3,23- 3,45 (m, 6H), 2,20-2,30
(m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 513 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515 (M+H)+.
2-(Benzylamino)-3-methyl-5-aminopyridin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 300 (a, b) , ale vychází se z 2-chlor-3-methyl-5-nitropyridinu a 4-benzylaminu.
1H-NMR (CDC13) : 7,63 (s, 1H), 7,28-7,41 (m, 5H), 6,81 (s, 1H) , 4,60 (d, 2H, J = 4 Hz), 4,00 (s, 1H) , 3,16 (s, 2H) , 2,05 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI ): 214 (M+H)+.
Příklad 327
Příprava sloučeniny 327 z tabulky 14
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 6, ale vychází se ze 110 mg (0,50 mmol) 5-amino-2-(4-chlorfenoxy)pyridinu a 150 g (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu, za získání 242 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
263 XH-NMR (DMSO-d6) : 11,60 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,36-7,59 (m, 8H) , 7,18-7,30 (m, 3H), 5,35 (s, 2H), 4,04 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 485 (M+H)+.
Příklad 328
Příprava sloučeniny 328 z tabulky 14
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 6, ale vychází se z 94 mg (0,50 mmol) 5-amino-2-(pyrid3-yloxy)pyridinu za získání 224 mg (výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 11,55 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8:55 (s, 1H) ,
8,45 (d, 2H), 8,38 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,51
(m, 3H), 7,40 (m, 4H) , 7,30 (d, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 4,05 (s,
3H) ;
hmotnostní spektrum (tve ESI): 452 (M+H)+.
Příklad 329
Příprava sloučeniny 329 z tabulky 14
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 32, ale vychází se ze 144 mg (1,0 mmol) 4-(3-aminopropyl)morfolinu a 100 mg (0,20 mmol) 4-(6-(3-chlorbenzyloxy)-3-pyridinoamino)-6-methoxy-7-(3-chlorpropoxy)chinazolinu, za získání 31 mg (výtěžek 2 6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg) : 9,49 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H) ,
8,07 (dd, 1H), 7, 79 (s, 1H), 7,51 (s, 1H) , 7,40 (m, 3H) , 7,15
(s, 1H), 6,96 (d, - 1H), 5,36 (s, 2H), 4,18 (t, 2H) , 3, 94 (s,
3H) , 3,52 (t, 4H) , 2,67 (t, 2H), 2,53 (t, 2H) , 2,28 (m, 6H) ,
1,91 (m, 2H), 1,55 (m, 2H);
264 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 593,3 (M+H)+.
4-(6-(3-chlorbenzyloxy)-3-pyridinoamino)-6-methoxy-7-(3-chlorpropoxy)-chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do míchané směsi 400 g (1,42 mol) 6-methoxy-7-benzyloxychinazol-4-onu a 783 g (5,67 mol) uhličitanu draselného v 5500 ml dimethylacetamidu se po kapkách přidá 225 ml (1,56 mmol) chlormethylpivalátu a reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 90 °C. Reakční směs se ochladí a filtruje za odstranění anorganických solí a filtrát se zahustí ve vakuu za získání 562 g (výtěžek 100 %) surového t-butyl-2-[7-(benzyloxy)-6-methoxy4-oxo-3(4H)-chinazolinyl]acetátu.
XH-NMR (DMSO-dg): 8,33 (s, 1H) , 7,30-7,50 (m, 6H) , 7,25 (s,
1H), 5,90 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,10 (s, 9H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 397 (M+H)+.
b) Do roztoku 562 g (1,42 mmol) t-butyl-2-[7-(benzyloxy)-6-methoxy-4-oxo-3(4H)-chinazolinyl]acetátu ve 3500 ml dimethylacetamidu se při teplotě místnosti přidá 56 g (53 mmol) 10% palladia na uhlí. Směs se míchá 3 hodiny v atmosféře vodíku při tlaku 100 kPa (1 bar), pak se filtruje přes křemelinu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbylé pevné látky se rozpustí ve směsi 20 % methanolu v dichlormethanu a filtrují se přes sloupeček silikagelu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se převrství methanolem, získá se 188 g (výtěžek 43 %) tbutyl-2-[7-hydroxy-6-methoxy-4-oxo-3(4H)-chinazolinyl]acetátu.
XH-NMR (DMSO-dg): 8,25 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) ,
5,85 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,10 (s, 9H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 307 (M+H)+.
265 » · · · · φ φ • ΦΦΦ φ · · «φ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φ φ · • · * φ φ φφφφ
c) Směs 100 g (0,327 mol) t-butyl-2-[7-hydroxy-6-methoxy4-oxo-3(4H)-chinazolinyl]-acetátu, 49,3 g (0,355 mol) 3-brompropanolu a 133 g (0,967 mol) uhličitanu draselného v 500 ml dimethylformamidu se 20 hodin míchá při 80 °C. Reakční směs se ochladí a ve vakuu zahustí na čtvrtinový objem, zbytek se nalije do 1500 ml směsi vody a ledu a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a čistí se krystalizací z ethanolu, získá se 33,8 g (výtěžek 41 %) surového t-butyl-2-[7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-oxo-3(4H)-chinazolinyl]acetátu ve formě béžové pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : 7,95 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 4,16 {t, 2H), 3,86 (m, 5H), 2,08 (t, 2H), 1,12 (s, 9H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 365 (M+H)+.
d) Do roztoku 33,8 g (93 mmol) t-butyl-2-[7-(3-hydroxypropoxy) -6-methoxy-4-oxo-3 (4H) -chinazolinyl] acetátu v 300 ml methanolu se přidá 100 ml (0,2 mol) vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu zahřívá k varu. Methanol se odpaří ve vakuu a vodný zbytek se okyselí vodnou chlorovodíkovou kyselinou a pak se přidá hydrogenuhličitan sodný. Po oddělení pevné látky vakuovou filtrací, promytí vodou a vysušení se získá 26 g (výtěžek 95 %) 7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxy4-chinazolonu.
^-NMR (DMSO-d6) : 7,96 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 4,14 (t, 2H), 3,84 (šs, 3H), 3,55 (t, 2H), 1,90 (t, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 251 (M+H)+.
e) Do roztoku 1 ml dimethylformamidu ve 250 ml thionylchloridu se pomalu přidá 25 g (100 mmol) 7-(3-hydroxypropoxy)-6-methoxy-4-chinazolonu. Směs se 4 hodiny zahřívá k varu, pak se ochladí a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu
266 • 4 · · · • 4 4
4 4 44 *
· 4
4 4 4 sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se převrství a pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, získá se 19,5 g (výtěžek 68 %) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-chloroxypropoxy)chinazolinu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (CDC13) : 8,85 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 4,38 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,8 (t, 2H), 2,40 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 287 (M+H)+.
f) Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se z 574 mg (2,0 mmol) 4-chlor6-methoxy-7-(3-chloroxypropoxy)chinazolinu a 468 mg (2,0 mmol)
5-amino-2-(3-chlorbenzyloxy)pyridinu za získání 640 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 11,60 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) ,
8,37 (s, 1H) , 8,04 (dd, 1H), 7,52 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,03
(d, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,29 (t, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,82 (t,
2H), 2,29 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 485,5 (M+H)+.
Příklad 330
Příprava sloučeniny 330 z tabulky 14
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 329, ale vychází se ze 102 mg (1,0 mmol) 1,1-dimethyl-l, 3-diaminopropanu, za získání 8 mg (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,49 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H) ,
8,07 (dd, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,40 (m, 3H) , 7,17
(s, 1H), 6,96 (d, 1H) , 5, 38 (s, 2H) , 4,19 (t, 2H) , 3, 95 (s,
3H) , 2,66 (m, 2H), 2,49 (t, 2H) , 2,22 (t, 2H) , 2,09 (s, 6H),
1,91 (m, 2H), 1,52 (m, 2H);
4 4·«» ► 4 4 ♦ * ♦
I 4444 · 4·· k 4 4 4* 4444« (M+H) .
267 hmotnostní spektrum (±ve ESI): 551,3
Příklad 331
Příprava sloučeniny 331 z tabulky 14
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 329, ale vychází se z 75 mg (1,0 mmol) N-methylethanolaminu, za získání 35 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 9,48 (s, IH) , 8,43 (d, IH) , 8,37 (s, IH) ,
8,06 (dd, IH) , 7,79 (s, IH) , 7,51 (s, IH) , 7,40 (m, 3H), 7,15
(s, IH), 6,96 (d, IH), 5,37 (s, 2H) , 4,31 (t, IH) , 4,17 (t,
2H), 3,94 (s, 3H), 3,45 (q, 2H) , 2,49 (t, 2H) , 2,41 (t, 2H) ,
2,19 (s, 3H), 1,91 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 524,3 (M+H)+.
Příklad 332
Příprava sloučeniny 332 z tabulky 14
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 329, ale vychází se z 85 mg (1,0 mmol) piperidinu, za získání 57 mg (výtěžek 53 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,48 (s, IH) , 8,43 (d, IH), 8,37 (s, IH)
8,06 (dd, IH), 7,78 (s, IH), 7,51 (s, IH), 7,40 (m, 3H) , 7,1
(s, IH), 6,96 (d, IH) , 5,3 7 (s, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 3,94 (s
3H) , 2,39 (t, 2H) , 2,32 (t, 4H) , 1,92 (m, 2H) , 1,48 (m, 4H)
1,37 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 551,3 (M+H)+.
Příklad 333
Příprava sloučeniny 333 z tabulky 14 •9 9999 • 4 9 ···
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 329, ale vychází se z 258 mg (3,0 mmol) piperazinu, za získání 32 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,49 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,3 7 (s, 1H) ,
8,06 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), S,3 7 (s, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 3,94 (s, 3H), 2,68 (t, 4H), 2,40 (t, 2H), 2,30 (t, 4H), 1,92 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 535,6 (M+H)+.
Příklad 334
Příprava sloučeniny 334 z tabulky 14
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 329, ale vychází se z 213 mg (3,0 mmol) pyrrolidinu, za
získání 37 mg (výtěžek formě pevné bílé látky. 36 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,56 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,45 (s, 1H),
8,14 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,22
(s, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,44 (s, 2H) , 4,24 (t, 2H) , 4,01 (s,
3H), 2,47-2,71 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,75 (m, 4H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 520,7 (M+H)+.
Příklad 335
Příprava sloučeniny 335 z tabulky 14
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 329, ale vychází se z 267 mg (3,0 mmol) 2,2-dimethylethanolaminu, za získání 24 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,55 (s, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,
8,13 (dd, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,48 (m, 3H) , 7,24
269
(s, 1H) , 7,03 (d, 1H), 5,44 (s, 2H) , 4,48 (šs 2H) , 4,01 (s, 3H), 3,22 (s, 2H) , 2,69 (t, 2H)
1H), 4,26 (t 1,94 (m, 2H)
1,00 (s, 6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 538,6 (M+H)+.
Biologické testování
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují serinovou/threoninovou kinázovou aktivitu kinázy aurora 2 a tak inhibují buněčný cyklus a proliferaci buněk. Tyto vlastnosti lze měřit například za použití jedné nebo několika metod uvedených níže.
(a) In vitro test inhibice kinázy aurora 2
Tímto testem se stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat aktivitu serinové/threoninové kinázy. DNA kódující aurora 2 se získá totální syntézou genu nebo klonováním. Tato DNA se pak exprimuje ve vhodném expresním systému za získání polypeptidu s aktivitou serinové/threoninové kinázy. V případě aurora 2 se kódující sekvence izoluje z cDNA polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) a klonuje se do BamHl a Notl restrikčních endonukleasových míst bakulovirového expresního vektoru pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies). Primer 5'PCR obsahuje rozpoznávací sekvenci pro restrikční endonukleasu BamHl 5' na kódující sekvenci aurora 2. To umožňuje vložit gen aurora 2 ve shodném čtecím rámci se 6 histidinovými zbytky, spacerovým (oddělovacím) regionem a štěpícím místem rTEV proteasy kódované pFastBac HTc vektorem. Primer 3'PCR nahradí stop-kodón aurora 2 další kódující sekvencí, po které následuje stop-kodón a rozpoznávací sekvencí pro restrikční endonukleasu Notl. Tato další kódující sekvence (5Z TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') kóduje polypeptidovou sekvenci YPYDVPDYAS. Tato sekvence odvozená od hemagglutinového chřipkového proteinu se často používá jako značkovací epitopová sekvence, která může být identifikována za použití specifických monoklonálních • 4 • 4
270
4444 ♦ 4 4 • 4 444
4 4
44444 *
4
protilátek. Rekombinantní pFastBac vektor proto kóduje protein aurora 2 na N-konci označený připojením 6 his a C-koncově označený epitopem chřipkového hemagglutinu. Podrobnosti postupu pro skládání rekombinovaných DNA molekul lze nalézt ve standardních textech, například v publikaci Sambrook a kol. 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbor Laboratory press a Ausubel a kol. 1999, Current Protocols v Molecular Biology, John Wiley and Sons lne.
Produkci rekombinovaného viru lze provést podle protokolu výrobce od firmy GibcoBRL. Stručně shrnuto: pFastBac-Ι vektor nesoucí gen aurora 2 se transformuje do E. coli DHlOBac buněk obsahujících bakulovirový genom (bacmid DNA) a přes transpozici v buňkách se region pFastBac vektoru obsahujícího gentamycinový resistenční gen a gen aurora 2 včetně promotoru polyhedrinu bakuloviru transponuje přímo do bacmidové DNA. Podle výběru na gentamycinu, kanamycinu, tetracyklinu a X-gal obsahují výsledné bílé kolonie rekombinovanou bacmidovou DNA kódující aurora 2. Bacmidová DNA se extrahuje z malé kultury několika BHlOBac bílých kolonií a transfekuje se do buněk Spodoptera frugiperda Sf21 kultivovaných v médiu TC100 (GibcoBRL) obsahujícím 10 % séra za použití činidla CellFECTIN (GibcoBRL) podle instrukcí výrobce. Částice viru se zpracují oddělením kultivačního média 72 hodin po transfekci. 0,5 ml média se použije pro infekci 100 ml suspenze kultury Sf21s obsahující 1 x 107 buněk/ml. Buněčné kultivační médium se zpracuje 48 hodin po infekci a titr viru se stanoví standardním postupem plaketového testu. Zásobní roztoky viru se použijí pro infekci Sf9 a High 5 buněk při multiplicitě infekce (MOI) 3 za stanovení exprese rekombinovaného proteinu aurora 2.
Pro expresi aktivity kinázy aurora 2 ve velkém měřítku se kultivují hmyzí buňky Sf21 při 28 °C v TC100 médiu doplněném 10% fetálním telecím sérem (Viralex) a 0,2% F68 Pluronic (Sigma) na zařízení pro rotaci lahví Wheaton při 3 ot/min. Když do44
271 »4 4·«· • 4 4 4 44 • 4 4 · · « 4 4 4
444
4 4 4 4
4 4 4 4
4444 sáhne hustota buněk koncentraci l,2xl06 ml-1, infikují se pískově čistým rekombinovaným virem aurora 2 s multiplicitou infekce 1 a po 48 hodinách se zpracují. Všechny další kroky čištění se provádí při teplotě 4 °C. Zmrazené pelety hmyzích buněk obsahující celkem 2,0 χ 108 buněk se rozehřejí a zředí lysátovým pufrem (25 mM HEPES (N-[2-hydroxyethyl]piperazinN' - [2-ethansulfonová kyselina], pH 7,4 při 4 °C, 100 mM KC1, mM NaF, 1 mM Na3VC>4, 1 mM PMSF (fenylmethylsulfonylfluorid), 2 mM 2-merkaptoethanol, 2 mM imidazol, 1 pg/ml aprotinin, 1 pg/ml pepstatin, 1 pg/ml leupeptin) za použití 1,0 ml na 3 x 107 buněk. Lýza se provede za použití homogenizátoru „Dounce, lysát se pak odstředí při 41 000 g po dobu 35 minut. Aspirovaný supernatant se pak přečerpá na chromatografickou kolonu s průměrem 5 mm obsahující 500 μΐ Ni NTA (nitrilotrioctová kyselina) agarosy (Qiagen, číslo produktu 30250), která byla uvedena do rovnáhy v lysátovém pufru. Základní linie UV absorbance eluentu se dosáhne po promytí kolony 12 ml lysátového pufru a pak 7 ml vymývacího pufru (25 mM HEPES pH 7,4 při 4 °C, 100 mM KC1, 20 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoethanol) .
Navázaný protein aurora 2 se vymyje z kolony vymývacím pufrem (25 mM HEPES pH 7,4 při 4 °C, 100 mM KC1, 400 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoethanol). Oddělí se frakce (2,5 ml) s pikem odpovídající UV absorbance. Frakce obsahující aktivní kinázu genu aurora 2 se důkladně dialyzují proti dialyzačnímu pufru (25 mM HEPES pH 7,4 při 4 °C, 45 % glycerolu (objemový poměr), 100 mM KC1, 0,25% Nonidt P40 (objemový poměr), 1 mM dithiothreitol).
Každá nová dávka enzymu aurora 2 se při testu titruje roztokem s ředidlem enzymu (25mM Tris-HCl pH 7,5, 12,5 mM KC1, 0,6 mM DTT). U typické dávky se zásobní roztok enzymu zředí 1/666 ředidlem enzymu a do každé testovací jamky se nanese 20 μΐ zředěného enzymu. Testovaná sloučenina (při 10 mM v dimethylsulfoxidu; DMSO) se zředí vodou a do každé jamky testovací mikrotitrační desky se přidá 10 μΐ zředěné sloučeniny. „Totální a
272
• •4 4 *
„slepá kontrolní jamka obsahuje místo testované sloučeniny 2,5% dimethylsulfoxid. Pak se do všech jamek kromě „slepé přidá 20 μΐ čerstvě zředěného enzymu. Do „slepé jamky se přidá pouze 20 μΐ enzymového ředidla. Do všech testovacích jamek se pak přidá 20 μΐ reakční směsi (25mM Tris-HCl, 78,4mM KCl, 2,5mM NaF, 0,6mM dithiothreitol, 6,25mM MnCl2, 6,25mM ATP, 7,5mM peptidový substrát [biotinLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) obsahující Ο,2μ10ϊ [γ33Ρ]ΑΤΡ (Amersham Pharmacia, specifická aktivita >2500 Ci/mmol) , čímž se zahájí reakce. Desky se 60 minut inkubují při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 100 μΐ 20% (objemově) orthofosforečné kyseliny do každé jamky. Peptidový substrát se zachytí na pozitivně nabitý nitrocelulosový P30 filtr (Whatman) za použití zařízení pro zpracování 96jamkové desky (TomTek) a pak se měří množství zachyceného 33P pomocí deskového β-počítadla. „Slepý (bez enzymu) a „totální (bez sloučeniny) kontrolní pokus se použijí pro stanovení zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny, které poskytne 50% inhibici aktivity enzymu.
V tomto testu sloučenina 6 z tabulky 2 vykazuje 50% inhibici aktivity enzymu při koncentraci 0,00785 μΜ.
(b) In vitro test inhibice proliferace buněk
Pro stanovení schopnosti testovaných sloučenin inhibovat růst adherentních kmenů savčích buněk, například nádorových buněk MCF7, lze použít následující test i další testy.
Test 1
Do čistých jamek 96jamkové mikrotitrační desky ošetřených pro tkáňovou kulturu (Costar) se nanesou buňky MCF-7 (ATCC HTB-22) nebo jiné adherentní buňky v množství 1 x 103 buněk/jamka (kromě periferních jamek) v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolové červeně, plus 10% fetální telecí sérum, 1% L-glutamin a 1% «« »·4· • · • · * 4«
9444
273 penicilin/streptomycin. Další den (den 1) se z kontrolní neošetřené desky odstraní médium a deska se skladuje při -80 °C. Zbývající desky se doplní testovanou sloučeninou zředěnou ze zásobního lOmM roztoku v dimethylsulfoxidu za použití DMEM (bez fenolové červeně, 10% fetální telecí sérum, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin). Na každé desce jsou i neošetřené jamky. Po 3 dnech v přítomnosti/nepřítomnosti testované sloučeniny (den 4) se médium odstraní a desky se skladují při -80 °C. Po 24 hodinách se desky rozehřejí na teplotu místnosti a hustota buněk se měří pomocí sady CyQUANT pro testování proliferace buněk (c-7026/c-7027 Molecular Probes lne.) podle návodu výrobce. Stručně shrnuto: do každé jamky se přidá 200 μΐ směsi buněčného lysátu a barviva (10 μΐ 20X lysátového pufru B, 190 μΐ sterilní vody, 0,25 μΐ barviva CYQUANT GR) a desky se v temnu inkubují 5 minut při teplotě místnosti. Fluorescence jamek se pak měří za použití fluorescenční čtečky mikrotitračních desek (součet 70,2 měření na jamku, 1 cyklus s excitací při 485 nm a emisí při 530 nm za použití čtečky mikrotitračních CytoFluor; PerSeptive Biosystems lne.). Hodnoty získané v čase den 1 a den 4 (jamky ošetřené sloučeninou) se spolu s hodnotami neošetřených buněk použijí pro stanovení zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny, které způsobí 50% inhibici proliferace buněk. Sloučenina 6 z tabulky 2 je v tomto testu účinná při 1,7 μΜ.
Tyto hodnoty lze rovněž použít pro výpočet zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny, při kterém hustota buněk klesne pod kontrolní hodnotu v čase den 1. Tato hodnota určuje cytotoxicitu uvedené sloučeniny.
Test 2
Tímto testem se stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat vstup analogu thymidinu tj. 5'-brom-2'-deoxyuridinu (BrdU) do buněčné DNA. Do jamek 96jamkové mikrotitrační desky
274
4« **<· • · • · ·« • Φ
Φ Φ ·· · φ· • Φ ΦΦ Φ · · Φ
Φ Φ *
ΦΦ* φ·· «Φ ΦΦΦΦ (Costar) ošetřené tkáňovou kulturou se nanesou buňky MCF-7 nebo jiné adherentní buňky v množství 0,8xl04 buněk/jamka v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolové červeně, plus 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin a 1% penicilin/streptomycin (50 μΐ/jamka). Buňky se nechají přes noc přilnout a následující den se přidá testovaná sloučenina (zředěná z lOmM zásobního roztoku v dimethylsulfoxidu pomocí DMEM bez fenolové červeně, 10% FCS, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin). Každá deska obsahuje i neošetřené kontrolní jamky a jamky obsahující testovanou sloučeninu, o níž se ví, že 100% inhibuje vstup BrdU. Po 48 hodinách v přítomnosti/nepřítomnosti testované sloučeniny se stanoví během 2h značkovací periody schopnost buněk přijmout BrdU, přitom se použije sada Boehringer (Roche) pro stanovení proliferace buněk BrdU ELISA (katalogové číslo 1 647 229), postupuje se podle návodu výrobce. Stručně shrnuto: do každé jamky se přidá 15 μΐ BrdU značkovacího činidla (zředěného 1:100 v médiu - DMEM bez fenolové červeně, 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin) a desky se na 2 hodiny vrátí do klimatizovaného (+5 % CO2) inkubátoru s teplotou 37 °C. Po 2 hodinách se značkovací činidlo odstraní dekantací a vyklepáním desky na papír. Pak se do každé jamky přidá 50 μΐ roztoku FixDenat a desky se za třepání 45 minut inkubují při teplotě místnosti. Roztok FixDenat se odstraní dekantací a vyklepáním obrácené desky na papír. Deska se pak jednou promyje salinem pufrovaným fosfátem (PBS) a pak se přidá 100 μΐ/jamka roztoku anti-BrdU-POD protilátky (zředěné 1:100 ve zřeďovacím pufru protilátky). Desky se pak 90 minut inkubují za třepání při teplotě místnosti. Nenavázaná protilátka anti-BrdU-POD se odstraní dekantací a promytím desek pětkrát PBS a pak osušením pijákem. Pak se přidá 100 μΐ/jamka roztoku TMB substrátu a desky se za třepání inkubují asi 10 minut při teplotě místnosti, dokud nedojde ke změně zbarvení. Optická hustota jamek se pak stanoví při vlnové délce 690 nm za použití čtečky desek Titertek Multiscan. Pro stanovení zřeďovací275
4444
4 9 444
ho rozmezí testované sloučeniny, které poskytne 50% inhibici vstupu BrdU se použijí hodnoty jamek ošetřených testovanou sloučeninou, neošetřených testovanou sloučeninou a kontrolní vzorky, kde byla vyvolána 100% inhibice. Sloučenina 6 z tabulky 2 je v tomto testu aktivní při koncentraci 1,92 až 2,848 μΜ.
(c) In vitro test analýzy buněčného cyklu
Tímto testem se stanoví schopnost testovaných sloučenin zadržet buňky v určité fázi buněčného cyklu. Pro tento test lze použít řadu různých kmenů savčích buněk, my jsme použili například buňky MCF7. Buňky MCF-7 se nanesou do láhví T25 Costar v množství 3 x 105 buněk/láhev v 5 ml DMEM (bez fenolové červeně, 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin 1% penicilín/ streptomycin). Láhve se pak inkubují přes noc v klimatizovaném inkubátoru při 37 °C s 5 % CO2. Další den se do každé baňky přidá 1 ml DMEM (bez fenolové červeně, 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin 1% penicilin/streptomycin) s příslušnou koncentrací testované sloučeniny solubilizované v dimethylsulfoxidu. Přitom se rovněž aplikuje kontrolní vzorek bez testované sloučeniny (0,5% dimethylsulfoxid) . Buňky se pak se sloučeninou inkubují po definovanou dobu (obvykle 24 hodin). Po této době se z buněk vyfouká médium a promyjí se 5 ml předehřátého (37 °C) sterilního PBSA, pak se uvolní z povrchu láhve krátkou inkubací s trypsinem a pak se suspendují v 10 ml 1% albuminu hovězího séra (BSA, Sigma-Aldrich Co.) ve sterilním PBSA. Vzorky se pak odstředí 10 minut při 2200 ot/min. Supernatant se vyfouká a buněčné pelety se suspendují v 200 μΐ 0,1% (hmotnost/ objem) Tris citrát sodný, 0,0564% (hmotnost/objem) NaCl, 0,03% (objem/objem) Nonidet NP40, [pH 7,6]. Pak se do 40 μρ/ιηΐ přidá Propridiumjodid (Sigma Aldrich Co.) a pak do 100 μς/ραί RNAas A (Sigma Aldrich Co.). Buňky se pak inkubují 30 minut při 37 °C, vzorky se 10 minut odstředí při 2200 ot/min, supernatant se odstraní a zbývající pecky (jádra) se suspen276 *· ···· • · • to ·· toto »·· ♦ to to • * ♦ • · to to • < to ··toto to · · toto « ·· *« to ·· to • to ♦ to • to« · dují ve 200 μΐ sterilního PBSA. Každý vzorek se pak lOx natáhne do stříkačky pomocí jehly 21. Vzorky se pak převedou do LPS zkumavek a obsah DNA v buňkách se stanoví rozlišováním fluorescenčně aktivovaných buněk (FACS) za použití průtokového cytometru FACScan (firmy Becton Dickinson). Pomocí softwaru CellQuest v 1.1 (firmy Verity Software) se typicky naměří a zaznamená 25 000 bodů. Distribuce populace podle fází buněčného cyklu se vypočte pomocí softwaru Modfit (firmy Verity Software) a vyjádří se jako procento buněk v G0/G1, S a G2/M fázi buněčného cyklu.
Reakce buněk MCF7 s 10 μΜ sloučeniny 6 z tabulky 2 po dobu 24 hodin vyvolá následující změny v distribuci populace podle fáze buněčného cyklu:
Zpracování % buněk v G1 % buněk v S % buněk v G2/M
DMSO (kontrola) 74,29 20 5, 97
10 μΜ slouč. 6 43,22 18 30,38
277

Claims (30)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, benzoylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklické skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklické skupina může být aromatická
297 •4 ·»·♦ • · *
1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R15 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR17R18 nebo skupina -OR19, kde R17, R18 a R19, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části
1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny, atomu fluoru nebo aminoskupiny, ·♦ · • · · *99 9 9 4
1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina - (-0-) f (Rb') gD, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a D je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, oxiranylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a aminoskupina, včetně alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a trifluormethylová skupiny;
1. Sloučenina obecného vzorce I
R
R
R4 (I) nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo;
kde X je atom kyslíku, nebo atom síry, skupina S(O), skupina S(O)2, nebo skupina NR6, kde R6 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R5 je popřípadě substituovaný šestičlenný aromatický kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku a
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -N(OH)R7, kde R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina R9Xx-, kde X1- je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR10C(O)-, skupina -CÍONR11-, skupina -SO2NR12-, skupina -NR13SO2- nebo skupina -NR14-, kde R10, R11, R12, R13 a R14 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R9 je atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo
278 ·· ···· • · · • · 4 44 • · >«
2's
R70 (ΠΑ) kde sz, qz, a R70 jsou definovány podle nároku 2.
2/s’'
Ί
R99
X12\ / (CH2)q.
R70 (Π) kde q' je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
s' j e 0 nebo 1;
X12 je skupina C(O) nebo skupina S(O2),
R70 je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, nebo R70 je skupina vzorce III:
—K—J (III) kde J je arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina a K je vazba, oxyskupina, iminoskupina, N(alkyl)iminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxyalkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, iminoalkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)iminoalkyle299 •· »··· • · • ··· ·· » ·· »4 • · 4 · 9 9 · * · 4 4 « · 4
2) skupina vzorce II (CH2>
2 až 3 atomy uhlíku;
2') skupina alkylX2C (O) R15 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X2 je skupina -O- nebo skupina -NR16-, kde R16 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části
2) skupina -RaX2C (0) R15, kde X2 je skupina -0- nebo skupina
-NR16-, kde R16 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až
3) skupina vzorce d nebo e
-X10 (CH2) p--X11R100 (d)
-X13R100 (e) kde p' je 1 až 3, X10 a X11 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří vazba, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina NR101-, kde R101 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pod podmínkou, že jedna ze skupin X10 nebo X11 je vazba; X13 je skupina -0-, skupina -Snebo skupina NR102-, kde R102 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a R100 je atom vodíku nebo popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, kde jakýmikoli případnými substituenty mohou být funkční skupiny definované podle nároku 2 nebo nároku 3; nebo
3') skupina alkylX3R20 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2—, skupina -OCO-, skupina -NR21CO-, skupina -CONR22-, skupina -SO2NR23-, skupina -NR24SO2- nebo skupina -NR25-, kde R21, R22, R23, R24 a R25 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
3) skupina -RbX3R20, kde X3 je skupina -0-, skupina —C(0)—, skupina —S—, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR21C(O)s-, skupina -C(O)NR22-, skupina -SO2NR23-, skupina -NR24SO2- nebo skupina -NR25-, kde R21, R22, R23, R24 a R25 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a s je 1 nebo 2 a R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může nést 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, cyklopropylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyldialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující • ·
281 • · »· · · · • · · • to
3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alko280
99 9 • ·9 · 9· 99 • · 4 · · · ·
3. Sloučenina podle nároku 2, kde uhlovodíková skupina, heterocyklylová skupina nebo alkoxyskupina R77, R78 a R79 a také kruhy tvořené skupinami R78 a R79 jsou popřípadě substituovány skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, perhalogenalkylová skupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, cykloalkylová skupi«····· ··· ·· · · ··· ··· ···· ····· ···· ·· · • · ··· ······· · ·
279 *.·*...* ’··* I ......
na, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina, kde arylová skupina může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina nebo skupina S(O)yR90, kde y je stejné, jako bylo definováno v nároku 2 a R90 je alkylová skupina.
4) skupina vzorce VI *71 79 z kde R a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R71 a R72 společně tvoří vazbu a R73 je skupina OR74, skupina NR75R76, kde R74, R75 a R76 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, a R75 a R76 mohou dále tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy, kde vhodnými případnými substituenty uhlovodíkové nebo heterocyklické skupiny R74, R75 a R76 jsou funkční skupiny de• ·· · • · • ···· · • · · · · • · • · • · ·· ·
303 finované podle nároku 2 nebo nároku 3 a heterocyklické skupiny R74, R75 a R76 mohou být dále substituovány uhlovodíkovými skupinami;
4* ··· ·· · «· 4444 nová skupina obsahující v alkylové části i v alkylenové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -NHC(O)-, skupina -SO2NH-, skupina -NHSO2- nebo skupina -NHC(0)-alkylen- obsahující v alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kterákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina ve skupině R70 může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, oxoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -0-(alkyl)-0obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina alkylS(O)n- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde n je 0 až 2, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aikanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonyl-N(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo kterákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina ve skupině R70 může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vzorce IV:
300 ♦· ··♦· » · to • · ··· ·· · ·· · ·· »·· toto * • to · • to to to ··· · ···· · · to··· · • to to > · · · • « · ·<« ··· to· ····
B1-(CH2)P-A1 (IV) kde A1 je atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, Nalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2_ aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo N, N~ (alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, p je 1 až 6, a B1 je vazba, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -NHC(O)-, pod podmínkou, že p je 2 nebo více, pokud B1 není vazba nebo skupina -NHC(O)-;
nebo kterákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina ve skupině R70 může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vzorce V:
-E1-D1 (V) kde D1 je arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina a E1 je vazba, alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxyalkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, iminoalkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)iminoalkylenová skupina obsahující v alkylové i v alkylenové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkylen-oxyalkylenová skupina obsahující v každé alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylen-iminoalkylenová skupina obsahující v každé alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylen-N-(alkyl)-iminoalkylenová skupina obsahující v každé alkylenové části i v alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -NHC(O)-, skupina -NHSO2-, skupina -SO2NH- nebo skupina -NHC(O)-alkylen- obsahující v alkylenové části 1 až 6 atomů • ·
301 uhlíku, a kterákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R4 může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a N,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kterákoli cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo heterocyklylová skupina ve skupině R70 může být popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma oxo nebo thioxosubstituenty, a kterákoli ze skupin R70 definovaných výše, která obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku může popřípadě nést na každé z jmenovaných skupin CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N- (alkyl) 2 amino skup i na obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina;
nebo R70 může být cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, jako je cyklohexenylová skupina, nebo alkenylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou;
a R99 je atom vodíku nebo skupina C(O)R70, kde R70 je definovaná výše;
♦ ·· · • · • · ·· · · · · · · · ·· ··· ·· · ·· ··· ·
302
4« 4 444 444
4 4 · 4 4 4 4··· 444 4
4 4 nebo nearomatická a může být nasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku - nebo nenasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,řídi (alkyl) karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N, řídi (alkyl) aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
298 • Φ φφφφ
ΦΦ · φφ φφ « · « φφφ Β « · φ φφφφφ φφφφ φ · · φ φ φφφ ΦΦΦΦΦΦ· · · φφ < φφφ φφφ φφ φφφ «φ · φφ φφφφ
4 4 4 4
44 4
4 4 4444 4 4
4 4·· 4
4 4 4 • 4 44«
4 · · 44 «4 4 4
4 4 4 4 «4
44 · 44 4444 jejich kombinace; kdy kterákoli z těchto skupin je popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami definovanými podle nároku 2 nebo 3;
c) heterocyklylových skupin popřípadě substituovaných jednou nebo více funkčními skupinami definovanými podle nároku 2 nebo 3 nebo uhlovodíkovými skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina nebo jejich kombinace; kdy uhlovodíková skupina může být substituovaná funkční skupinou definovanou podle nároku 2 nebo nároku 3 nebo heterocyklickou skupinou;
d) alkoxyskupin popřípadě substituovaných funkční skupinou definovanou podle nároku 2 nebo 3 nebo heterocyklickou skupinou, která je popřípadě substituovaná funkční skupinou definovanou podle nároku 2 nebo 3.
4 4 4 4 4 4 4 •4 4444444 4 4
4 · · «44 • · · 44 4444 kde R80 je velký substituent obsahující řetězec nejméně 4 atomů, a R81 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina, nebo fenylová skupina.
4 4 4 * 4 · 4 • 4 44·· · 4 · ·
4· «444
295 • 4 · · · · ·
4 4 ·4· «4 · ·* 4444
4 4 4444 4444 444 4
44 4 444 444
4 4
4444 pina vázaná přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů na vhodném atomu uhlíku vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -C0NR34R35 a skupina -NR36COR37, kde R34, R35, R36, a R37, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkoxylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
4 4
4 4
4 4 4
4« ·«·
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 444« 4
4 · Μ»· ♦ ♦ · 9 9 9 4
94949 9 4
291 různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR27CO-, skupina -CONR28-, skupina -SO2NR29-, skupina -NR30SO2- nebo skupina NR31, kde R27, R28, R29, R30 a R31 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R26 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
4') skupina alkylX4alkylX5R26 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo
4 4444 4 494 4 4 44 4*44 444> 4 4 4 4
289 %.· ’ substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu a aminoskupina,
Re Rh, Rk a Rť jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylová skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny a Rfc může být dále vazba; a
Rf, R1, Rm a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny.
4 4 4 4 4 4 · · ·
4) skupina -RCX4RC X5R26, kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina
-S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR27C(O)S-, skupina -C(O)XNR28-, skupina -SO2NR29-, skupina -NR30SO2- nebo skupina -NR31-, kde R27, R28, R29, R30 a R31 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a s je 1 nebo 2 a R26 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové
282 • to to to to to toto to · · ·· « · · to · · · · · · • · ··· · · · · · · · • · · · > ······· · · ·· ···· ··· ·· ··♦ ·· · ·· ···· části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
4. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde nejméně jedna skupina R1, R2, R3, R4 je skupina R^1- a R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z funkčních skupin definovaných v nároku 2 nebo 3, nebo alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, kdy každá z těchto skupin může být substituovaná funkční skupinou definovanou v nároku 2 nebo 3, a kde jakákoli arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina může být také popřípadě substituovaná uhlovodíkovou skupinou, jako je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina.
4 4
4444 popřípadě substituovaná alkoxyskupina; pod podmínkou, že méně jedna ze skupin R2 nebo R3 je jiná, než atom vodíku.
nej2. Sloučenina podle nároku 1, kde nejméně jedna skupina R1, R2, R3, R4 je skupina R^1 * * *- a R9 je atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina nebo jejich kombinace; nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina obsahující 4 až 20 kruhových atomů, kdy nejméně jeden z nich je heteroatom, jako je atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku a kde mezi případné substituenty patří nejméně jedna funkční skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, oxoskupina, skupina =CR78R79, skupina C(O)XR77, skupina OR77, skupina S(O)yR77, skupina NR78R79, skupina C(O)NR78R79, skupina OC (O) NR78R79, skupina =NOR77, skupina -NR77C (O) XR78, skupina -NR77CONR78R79, skupina -N=CR78R79, skupina S(O)yNR78R79 nebo skupina -NR77S (O) yR78, kde R , R a R jsou nezávisle na sobe vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina, nebo R78 a R79 společně tvoří popřípadě substituovaný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatomy, jako je atom kyslíku, dusíku, síry, skupinu S (O) nebo skupinu S(O)2, kde x je celé číslo 1 nebo 2, y je 0 nebo celé číslo 1 až 3.
4 4
4 4 4
44 4 •4 44 • 4 4 • *
4 4 4
44 ··· • » 4 • 4 4 4 » 4 4444 4
5. skupina vzorce f
R83
O (f) kde pz ' je 0 nebo 1 a R83 a R84 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, nebo R83 a R84 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh a kde vhodnými případnými substituenty uhlovodíkové a heterocyklické skupiny R83 a R84 jsou funkční skupiny definované podle nároku 2 nebo 3 a heterocyklické skupiny R83 nebo R84 mohou být dále substituovány uhlovodíkovou skupinou.
5');
5') skupina R32, kde R32 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
5) skupina R32, kde R32 je čtyřčlenná až šestičlenná cykloalkylová skupina nebo nasycený heterocyklický kruh vázaný prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kdy cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -C (0) NR38R39, skupina -NR40C (0) R41, kde R38, R39,
R40 a R41, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 • · · · • ·
283 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklické skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
5. Sloučenina podle nároku 1, kde nejméně jedna skupina R1, R2,
R3, R4 je skupina R^1- a R9 je vybrána z následujících dvaceti dvou skupin:
6') skupina alkylR32 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde R32 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu
6. Sloučenina podle nároku 5, kde R1, R2, R3, R4 nezávisle na sobě například vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR7R8, kde R7 a R8, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo další skupiny vzorce -XxR9, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR10CO-, skupina -CONR11-, skupina -SO2NR12-, skupina -NR13SO2- nebo skupina -NR14, kde R10, R11, R12, R13 a R14 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a R9 je vybrána z jedné z následujících skupin:
6) skupina -RdR32, kde RJZ je definovaná výše;
7. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde
R1 atom vodíku a R4 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová ♦ ·· ·♦· 9 9 9·
7') skupina alkenylR32 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R32 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu 5');
7) skupina -ReR32, kde RJZ je definovaná výše;
8. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde nejméně jedna ze skupin R2 nebo R3 obsahuje řetězec nejméně 3 popřípadě substituovaných atomů uhlíku nebo heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry.
8') skupina alkynylR32 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R32 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu 5' ) ;
8) skupina -RfR32, kde Rzz je definovaná výše;
9 9 9 9 jící se tím, že se jmenovanému živočichovi podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I definované v nároku 1, nebo její soli, esteru, amidu nebo předléčiva.
9 9 9
9« ·
9 9
9 9 · 99
9. Sloučenina podle nároku 8, kde jmenovaný řetězec je substituovaný polární skupinou, která napomáhá rozpustnosti.
9 9 9 9 9 · 999
294 *· ·” ........
skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 99 · · · ♦ 4 « 9
9') skupina R33, kde R33 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická sku292
44 4444 ♦ 44 4
9 9 999 94449*9 9
290 *· ’** *' * ** *'
9 · 9 · * 9 9 9* · 9
9 9 9 ··· 9 9 9 9
Φ 9 9 Φ φ * · 9 * Φ » ·
Φ Φ Φ Φ · φ·φ··*φ Φ Φ φ φ · «φ· φφφ
288 .....
substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl) aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
a kde Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rfc', Ru',
Rv a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě ·· 4 4 44
9 9 9·· 9 9 9 9 9 9 * • · 9 · · · φ * 9 · · 9 9 9
287 kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná z cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo pětičlenné nebo šestičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a R59 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 ·* φφφφ ·· φ ·· 99
• · »·· · · 9 9 · · * • · · « · · · 9 · · · · • · « · · ·«····· 9 9
286 : ·’·♦'··
9 · 9 9 9 ····»·· » ·
285 ·..· :
atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R33 je definovaná výše;
9) skupina R33, kde R33 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklické skupina vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklické skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové čisti 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 ·»
284 • 4 44441
44 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -C (0) NR38R39, skupina NR40C(O)R41, kde R38, R39, R40 a R41, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a skupina -(-0-)f(alkyl)gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
9 9 9 9 9 9 9
99 9 99 9999 xylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R15 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR17R18 nebo skupina -OR19, kde R17, R18 a R19, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
9 · 9 9·····9 9 9
9 · · · 9 9 ·
10. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R3 je skupina XxR9, kde X1 atom kyslíku a R9 zahrnuje methylenovou skupinu přímo sousedící s X1.
10') skupina alkylR33 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde R33 je definovaná výše v bodu 9');
10) skupina -RgR33, kde R33 je definovaná výše; 11) skupina -RhR33, kde R33 je definovaná výše; 12) skupina -R^33, kde R33 je definovaná výše;
11. Sloučenina podle nároku 5, kde nejméně jedna ze skupin R1,
R2, R3, R4 je skupina X1R9, která zahrnuje můstkující alkylenovou skupinu, alkenylenovou skupinu, alkynylenovou skupinu Ra,
Rb, Rb', Rc, Rc , Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rť', Ru', Rv, Rv', Re,
Rh, Rk, Rb, Rf, R1, Rm a Ru a nejméně jedna tato skupina obsahuje hydroxylový substituent.
11' ) skupina alkenylR33 obsahuj ící v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R33 je definovaná výše v bodu 9' ) ; 12' ) skupina alkynylR33 obsahuj ící v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R33 je definovaná výše v bodu 9'); 13' ) skupina alkylX6R33 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X6 je skupina -0- , skupina -S-, skupina — SO—, skupina -S02- ·, skupina -NR38CO-, skupina -CONR39-, skupina
-SO2NR40-, skupina -NR41SO2- nebo skupina -NR42-, kde R38, R39,
R40, R41 a R42 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R33 je definovaná výše;
293 «*«·«« 4 4 » ·· ··
44* · 4 4 4 4 4 4 • 4 4 · 4 «··· «4 4
12. Sloučenina podle nároku 5, kde R9 je vybrána ze skupiny vzorce (1), (3), (6) nebo (10).
13. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde X je skupina NH nebo atom kyslíku.
13) skupina -R^X6R33, kde X6 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR38C(O)-, skupina -C(O)NR39-, skupina -SO2NR40-, skupina -NR41SO2- nebo skupina -NR42-, kde R38, R39, R40, R41 a R42 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 • · • · · ♦ · ··· · · · · · · ♦ * ···· · · · · * 9 »
14. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R5 je popřípadě substituovaná pyridinová skupina.
14') skupina alkenylX7R33 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR43CO-, skupina -CONR44-, skupina -SO2NR45-, skupina -NR46SO2- nebo skupina -NR47-, kde R43, R44,
R45, R46 a R47 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R33 je definovaná výše;
14) skupina -RkX7R33, kde X7 je skupina -0-; skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR43C(O)-, skupina -C(O)NR44-, skupina -SO2NR45-, skupina -NR46SO2- nebo skupina -NR47-, kde R43, R44, R45, R46 a R47 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R33 je definovaná výše;
15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, kde R5 je popřípadě substituovaná pyrimidinová skupina.
15') skupina alkynylX8R33 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR48CO-, skupina -CONR49-, skupina -S02_ NR50-, skupina -NR51SO2- nebo skupina -NR52-, kde R48, R49, R50,
R51 a R52 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R33 je definovaná výše;
15) skupina -RmX8R33, kde X8 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR48C(0)-, skupina -C(O)NR49-, skupina -SO2NR50-, skupina -NR51SO2- nebo -NR52-, kde R48, R49, R50, R51 a R52 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R33 je definovaná výše;
16. Sloučenina podle nároku 14, kde R5 je skupina vzorce i nebo ii
16') skupina alkylX9alkylR33 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR53CO-, skupina -CONR54-, skupina -SO2NR55-, skupina -NR56SO2- nebo skupina -NR57-, kde R53, R54, R55, R56 a R57 je každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R33 je definovaná výše; a
16) skupina -RnX9Rn R33, kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR53C(O)-, skupina -C(O)NR54-, skupina -SO2NR55-, skupina -NR56SO2- nebo skupina -NR57-, kde R53, R54, R55, R56 a R57 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R33 je definovaná výše;
17. Sloučenina podle nároku 15, kde R5 je skupina vzorce iii, iv nebo v kde R80 je velký substituent obsahující řetězec nejméně 4 atomů, a R81 je atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina, nebo fenylová skupina.
17') skupina alkylX9alkylR32 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 a R32 jsou definovány v bodu 5' ) ; pod podmínkou, že nejméně jedna ze skupin R2 nebo R3 je jiná, než atom vodíku.
17) skupina -RpX9-RplR32, kde X9 a R32 jsou definovány výše;
18. Sloučenina podle nároku 18, kde R5 je skupina vzorce iii.
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
19. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 14 až 18, kde pyridinová skupina nebo pyrimidinová skupina R5 je substituována jednou nebo více skupinami vybranými z
a) funkčních skupin definovaných v nároku 2 nebo nároku 3;
b) uhlovodíkových skupin vybraných ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina nebo
296
44 44« ► 4 4
I 4 4 4« ·* · • 4 · · · 4 4
19) alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
20. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R5 je substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří:
20) skupina -R^R1 R32, kde X9 a R32 jsou definovány výše;
21. Sloučenina podle nároku 20, kde R5 je substituovaná skupinou vzorce II, kterou je skupina vzorce IIA (CH2)
21) skupina -RUX9RU R32, kde X9 a R32 jsou definovány výše; a
22. Sloučenina podle nároku 20 nebo nároku 21, kde substituent obsahuje skupinu R70 a jmenovanou skupinou je fenylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu.
• ···
304
22) skupina -RVR58 (Rv') q(X9) rR59, kde X9 je definovaná výše, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, a R58 je alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylenová skupina, cyklohexylenová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny,
23. Sloučenina podle nároku 20, kde R5 je substituovaná skupinou vzorce d nebo e a R100 je skupina R70 vybraná z popřípadě substituované fenylové skupiny nebo popřípadě substituované pyridylové skupiny.
24. Sloučenina podle nároku 20 nebo nároku 23, kde R5 je substituovaná skupinou vzorce d.
25. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kterou je fosfátové předléčivo sloučeniny obecného vzorce I.
26. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I definované podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reaguje sloučenina vzorce VII (VII) kde R1 , R2 , R3 a R4 odpovídají skupině R1, R2, R3 a R4 definované v souvislosti se sloučeninou vzorce I nebo jejím prekurzorem, a R85 je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce VIII
H-X-R5 (VIII) kde X a R5 jsou definovány stejně jako u sloučeniny vzorce I;
a potom se, pokud je to vhodné nebo nezbytné, převede skupina R1 , R2 , R3 a R4 na skupinu R1, R2, R3 a R4 v tomto pořadí nebo na jinou takovou skupinu.
27. Způsob inhibice kinázy aurora 2 u teplokrevných živočichů, jako je člověk, pokud takovou léčbu potřebují, vyznaču·· ····
305 • 9 9
28. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 25 nebo její soli, esteru, amidu nebo předléčiva, při přípravě léčiva inhibujícího kinázu aurora 2.
29. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 25 nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
30. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 25 nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo pro použití při léčení.
CZ20021008A 1999-09-21 2000-09-19 Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ20021008A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9922171.5A GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021008A3 true CZ20021008A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=10861217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021008A CZ20021008A3 (cs) 1999-09-21 2000-09-19 Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7235559B1 (cs)
EP (1) EP1218355A1 (cs)
JP (1) JP2003509500A (cs)
KR (1) KR20020030123A (cs)
CN (1) CN1391563A (cs)
AR (1) AR025735A1 (cs)
AU (1) AU762697B2 (cs)
BG (1) BG106526A (cs)
BR (1) BR0014137A (cs)
CA (1) CA2384296A1 (cs)
CO (1) CO5200783A1 (cs)
CZ (1) CZ20021008A3 (cs)
EE (1) EE200200118A (cs)
GB (1) GB9922171D0 (cs)
HK (1) HK1046685A1 (cs)
HU (1) HUP0300205A3 (cs)
IL (1) IL148496A0 (cs)
IS (1) IS6310A (cs)
NO (1) NO20021400L (cs)
PL (1) PL354870A1 (cs)
SK (1) SK3872002A3 (cs)
TR (1) TR200200717T2 (cs)
WO (1) WO2001021597A1 (cs)
ZA (1) ZA200202232B (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE394102T1 (de) * 2000-06-28 2008-05-15 Astrazeneca Ab Substituierte chinazolin-derivate und deren verwendung als aurora-2-kinase inhibitoren
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
JP2002293773A (ja) * 2001-03-30 2002-10-09 Sumika Fine Chemicals Co Ltd キナゾリン誘導体の製造方法
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
WO2003035602A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Lipid modulators
DE60234125D1 (de) * 2001-12-24 2009-12-03 Astrazeneca Ab E inhibitoren
CN1627944A (zh) 2002-01-17 2005-06-15 神经能质公司 取代的喹唑啉－4－基胺类似物作为辣椒辣素调节剂
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US7176310B1 (en) 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
EP1548008A4 (en) * 2002-08-23 2008-08-06 Kirin Pharma Kk COMPOUND WITH TGF-BETA-HEMMENDER EFFECT AND THIS MEDICAL COMPOSITION CONTAINING
RU2350618C2 (ru) 2002-11-04 2009-03-27 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
OA13309A (en) 2002-12-20 2007-04-13 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth.
AU2003290279A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
EP1575591A4 (en) * 2002-12-23 2007-09-12 Ariad Pharma Inc HETEROCYCLES AND ITS USE
ES2290529T3 (es) 2002-12-24 2008-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de fosfonooxiquinazolina y su uso farmaceutico.
MXPA05006920A (es) 2002-12-24 2006-02-10 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
JP2006512387A (ja) * 2002-12-24 2006-04-13 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
CN1809557B (zh) 2003-04-16 2012-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
ATE401080T1 (de) * 2003-06-02 2008-08-15 Astrazeneca Ab (3-((chinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1- yl)acetamid derivate und verwandte verbindungen als aurora kinase inhibitoren zur behandlung von proliferativen erkrankungen wie krebs
WO2004108707A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyridazinil quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004108711A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab Pyrazinil quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours
WO2004108710A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Astrazeneca Ab 4-pyrimidinyl quinazoline derivatives for use in the treatment of tumours
TW200505452A (en) * 2003-06-17 2005-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
WO2005016346A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
ES2305844T3 (es) 2003-09-16 2008-11-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina cinasa.
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PT2213661E (pt) 2003-09-26 2011-12-15 Exelixis Inc Moduladores de c-met e métodos de uso
AU2004282179B2 (en) * 2003-10-14 2011-05-19 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein kinase inhibitors
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CN1890223A (zh) * 2003-10-31 2007-01-03 神经能质公司 辣椒素受体促效剂
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005061519A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
JP5032851B2 (ja) 2004-02-03 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
KR20070011458A (ko) 2004-04-08 2007-01-24 탈자진 인코포레이티드 키나제의 벤조트리아진 억제제
MXPA06013164A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
MXPA06013165A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
WO2005111024A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1778669A2 (en) 2004-08-18 2007-05-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1802591B1 (en) 2004-10-12 2012-01-11 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
ATE479687T1 (de) 2004-10-15 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
ATE421510T1 (de) * 2005-03-28 2009-02-15 Bristol Myers Squibb Co Kompetitive atp-kinasehemmer
US7462639B2 (en) 2005-04-14 2008-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Aminopyrazole derivatives
GB0509227D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN103626742B (zh) 2005-11-01 2017-04-26 塔格根公司 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
US20090076075A1 (en) * 2006-03-02 2009-03-19 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2118075A1 (de) 2007-02-06 2009-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7776857B2 (en) 2007-04-05 2010-08-17 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
ES2413806T3 (es) 2008-03-20 2013-07-17 Amgen Inc. Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
EP2303276B1 (en) 2008-05-13 2013-11-13 AstraZeneca AB Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US9126935B2 (en) 2008-08-14 2015-09-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
EP2340244A4 (en) * 2008-10-14 2012-07-25 Ning Xi COMPOUNDS AND APPLICATION PROCEDURES
EP2241565A1 (en) 2009-01-15 2010-10-20 Universität Leipzig Aurora kinase inhibitors compounds
SG173014A1 (en) 2009-01-16 2011-08-29 Exelixis Inc Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
ES2578990T3 (es) * 2009-03-21 2016-08-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Derivados de amino éster, sales de los mismos y métodos de uso
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
GB201021103D0 (en) * 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CN103304489B (zh) * 2012-03-16 2015-03-11 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 嘧啶苯甲酰胺类化合物及其制备和应用
ES2640648T3 (es) 2013-09-16 2017-11-03 Astrazeneca Ab Nanopartículas poliméricas terapéuticas y métodos para su fabricación y uso
HRP20201384T1 (hr) 2014-01-01 2020-11-27 Medivation Technologies Llc Spojevi i postupci njihove upotrebe
LT3319959T (lt) 2015-07-06 2021-12-27 Alkermes, Inc. Histono deacetilazės hetero-halogeno inhibitoriai
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
EP3184507A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-28 Nederlandse Organisatie voor toegepast- natuurwetenschappelijk onderzoek TNO Preparation of phenyl compounds
RS62959B1 (sr) 2017-01-11 2022-03-31 Alkermes Inc Biciklični inhibitori histon-deacetilaze
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
US20220389026A1 (en) * 2019-08-20 2022-12-08 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Tetracyclic compound used as cdc7 inhibitor
CN110746398A (zh) * 2019-10-18 2020-02-04 刘沛友 4-杂环取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
CN114436975B (zh) * 2022-01-26 2023-10-31 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 2-三氟甲基-4-氨基喹唑啉类化合物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
GB9800575D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
EP1162974A1 (en) * 1999-03-19 2001-12-19 Parker Hughes Institute Quinazoline formulations and therapeutic use thereof
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
AR025735A1 (es) 2002-12-11
EP1218355A1 (en) 2002-07-03
IS6310A (is) 2002-03-19
IL148496A0 (en) 2002-09-12
CA2384296A1 (en) 2001-03-29
BG106526A (en) 2002-10-31
CN1391563A (zh) 2003-01-15
BR0014137A (pt) 2002-05-21
PL354870A1 (en) 2004-03-08
HUP0300205A2 (en) 2003-05-28
AU7301900A (en) 2001-04-24
AU762697B2 (en) 2003-07-03
WO2001021597A1 (en) 2001-03-29
HUP0300205A3 (en) 2003-08-28
SK3872002A3 (en) 2002-12-03
KR20020030123A (ko) 2002-04-22
GB9922171D0 (en) 1999-11-17
US7235559B1 (en) 2007-06-26
CO5200783A1 (es) 2002-09-27
EE200200118A (et) 2003-04-15
JP2003509500A (ja) 2003-03-11
NO20021400D0 (no) 2002-03-20
TR200200717T2 (tr) 2002-06-21
ZA200202232B (en) 2003-08-27
HK1046685A1 (zh) 2003-01-24
NO20021400L (no) 2002-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021008A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20021007A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US7709479B1 (en) Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
EP1463506B1 (en) Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
US7081461B1 (en) Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE60036812T2 (de) Chinazolin derivate
KR20030014411A (ko) 치환 퀴나졸린 유도체 및 저해제로서 그것의 용도
CZ200376A3 (cs) Nové deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
WO1994007869A1 (en) Quinazoline derivatives
HK1053124B (en) Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors