CZ20021067A3

CZ20021067A3 - Určité alkylendiaminové substituované pyrazolo[1,5-a]- 1,5-pyrimidiny a pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triaziny

Info

Publication number: CZ20021067A3
Application number: CZ20021067A
Authority: CZ
Inventors: James W. Darrow; Lombaert Stephane De; Charles Blum; Jennifer Tran; Mark Giangiordano; David Andrew Griffith; Philip Albert Carpino
Original assignee: Neurogen Corporation; Pfizer Inc.
Priority date: 1999-09-30
Filing date: 2000-09-29
Publication date: 2002-11-13
Also published as: AU7738100A; ZA200202519B; US20030069246A1; YU23802A; HUP0202678A3; NO20021356D0; WO2001023387A3; HUP0202678A2; JP2003510325A; CA2379585A1; PL354675A1; CA2379585C; KR20020047198A; CN1377354A; BG106506A; WO2001023387A2; IL148905A0; EP1218379A2; US6372743B1; NO20021356L

Description

Určité alkylendiaminové substituované pyrazolo[l, 5-a]-l,5pyrimidiny a pyrazolofl, 5-a]-l, 3, 5-triaziny

Tato přihláška nárokuje prioritu z prozatímní přihlášky 60/15869 podané 30. září 1999, uváděnou zde jako odkaz.

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká určitých alkylendiaminových substituovaných pyrazolo[l, 5-a]-l, 5-pyrimidinů a pyrazolofl, 5a]-l, 3, 5-triazinů, které se selektivně a silně vážou na savčí neuropeptidové Y (NPY) receptory. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, obsahujících takové sloučeniny.

Dále se vynález týká použití takových sloučenin k léčbě fyziologických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y, zejména stravovacích chorob, některých psychiatrických chorob a určitých kardiovaskulárních nemocí.

Dosavadní stav techniky

Neuropeptid Y (NPY) je peptid s 36 aminokyselinami, který byl prvně izolován v r. 1982 [K. Tatemoto, M. Carlquist, V.

Mutt, Nátuře, 296, 659, (1982)] a následně bylo zjištěno, že se z velké části nachází u živočišných druhů. Patří k velké skupině peptidů, která obsahuje, mezi jiným, peptid YY (PYY) a pankreatický peptid (PP). Má se za to, že je nejhojnější peptid v samčím mozku. Byl také nalezen v sympatetických neuronech a vlákna obsahující NPY byla nalezena v periferních tkáních, jako jsou tkáně okolo artérií v srdci, v respiračním traktu, gastrointestinálním traktu a genitourinárním traktu.

Centrální injekce NPY vyvolává velké množství fyziologických odezev, jako je stimulace výživy, zvýšení ukládání tuku, zvýšení cukru a insulinu v krvi, úzkost, snížení pohybové ·· ··»· ·· • · · · · aktivity, uvolněni hormonů, zvýšeni krevního tlaku, snížení tělesné teploty a katalepsii. V kardiovaskulárním systému se má za to, že NPY se účastní regulace koronárního tonusu, zatímco pokud se týká gastrointestinálního traktu se uvádí, že PYY způsobuje inhibici sekrece gastrické kyseliny, pankreatické exokrinní sekrece a gastrointestinální motility. Tyto účinky jsou selektivně zprostředkovány různými NPY receptory, které běžně zahrnují subtypy Yi, Y₂< Y3, Y4 a Y₆, vedle hypotetického subtypu podobného Yi[C. Wahlestedt, D.

Reis, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 33, 309 (1993); D.

Gehlert, P. Hipskind, Curr. Pharm. Design., 1, 295 (1995); M.C. Michel a kol., Pharmacol. Rev. 50, 143 (1998)]. Selektivní peptidové agonisty a antagonisty byly identifikovány pro většinu subtypů, ale bylo popsáno několik selektivních nepeptidových antagonistů [B. A. Zimanyi, Z. Fathi, G. S. Pointdexter, Curr. Pharm. Design, 4, 349 (1998)]. Má se za to, že receptorové subtypy Yi a Y5 se podílejí na regulaci chuti, ale jejich relativní účast při modulaci přijímání potravy a vydávání energie zůstává nejasná [D.R. Gehlert, P.A. Hipskind, Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, 1827, (1997)]. Objevení nepeptidových antagonistů receptoru Yi a/nebo Y5 poskytuje nová terapeutická činidla, která jsou méně náchylná k nedostatkům, které vykazují peptidové antagonisty, jmenovitě například špatná metabolická stabilita, nízká biologická dostupnost a špatné pronikání do mozku, pro léčbu obesity a kardiovaskulární nemoci. Nedávno bylo popsáno několik takových činidel [D.R. Gehlert, P.A. Hipskind, Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, 1827 (1997); P. Hipskind a kol., J. Med. Chem., 40, 3712 (1997); M. Muller a kol., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 330, 333 (1997). Zarrinmayeh a kol., J. Med. Chem., 41, 2709 (1998); H.A. Wieland a kol., Br. J. Pharmacol., 125, 549 (1998); Y. Shigeri a kol., Pharmacol. Letters, 63, PL 151 (1998); D.M.

•. · · . ·· ···· ·· ·· ··· ·· · ···· • · ... ··.* • ····· ··· ·· · ··· ·· · • · ··· ·· · ·· ····

Zimmerman a kol., Bioorg. Med. Chem. Letters, 8, 473, (1998);

L. Criscione, J. Clin. Invest., 102, 12, 2136 (1998); Y.

Murakami, a kol., J. Med. Chem., 42, 2621 (1999); T.C. Britton a kol., Bioorg. Med. Chem. Letters, 9, 475, (1999); H.

Zarrinmayeh a kol., Bioorg. Med. Chem. Lettrs, 9, 647, (1999)], přičemž některé demonstrovali farmakologickou účinnost v preklinických modelech. Předkládaný vynález také poskytuje novou třídu silných nepeptidových antagonistů receptorů NPY, zejména receptoru Yl.

Pokud je známo, aminoalkyl substituované pyrazolofl, 5-a]1,5-pyrimidiny a pyrazolo[l, 5-a]-l,3,5-triaziny nebyly dosud popsány jako antagonisty receptorů NPY užitečných při léčbě stravovacích a kardiovaskulárních chorob. Avšak tato obecná třída sloučenin byla popsána pro jiné použití silou jiného mechanismu působení. Například WO 98/03510 a WO 99/38868 (Du Pont Pharmaceuticals) popisují pyrazolofl, 5-a]-l, 5-pyrimidiny a pyrazolo[l, 5-a]-l,3,5-triaziny jako antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF). Jsou tam popsány jiné ke stavu techniky příbuzné pyrazolo[l, 5-a]-l, 5-pyrimidiny a pyrazolo[l, 5-a]-l,3,5-triaziny. Podobné sloučeniny byly popsány ve WO 97/29109, 98/08847 a D.J. Wustrow a kol., Bioorg. Med.

Chem. Lett. 8, 2067 (1998) .

Podstata vynálezu

Sloučeniny, které vzájemně reagují s receptorem Yi a inhibují aktivitu neuropeptidu Y na tyto receptory jsou užitečné při léčbě fyziologických chorob spojených s přebytkem neuroprptidu Y, včetně stravovacích chorob, jako jsou například obesita a bulimie a rovněž určitých kardiovaskulárních chorob, jako je hypertenze.

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, prostředků a způsobů léčby fyziologických chorob spojených s přebytkem • · neuropeptidu Y. Sloučeniny, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

R⁵

R⁶-í<

B

kde

X je N nebo CR¹⁴;

R¹ se zvolí ze souboru, který tvoří H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, C1-C6 halogenalkyl, OR⁷, Ci-C6 alkyl-OR⁷, Ci-C6 kyanoalkyl, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹;

R² je H,

C1-C6 alkyl, který případně tvoří s A nebo B C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu s R⁷,

C3-C10 cykloalkyl, nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl;

nebo R² a R⁶ společně tvoří se 2 atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C₂-C₅ aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu R⁷;

A je (CH₂)_m, kde m je 1, 2 nebo 3 a je případně mono- nebo disubstituované při každém výskytu skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Ci_C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, Οχ-Οβ alkenyl, Ci~C₆ alkynyl, kyano, • · · ·

halo, Ci-C₆ halogenalkyl, OR⁷, Cx-C₆ alkyl-OR⁷, Ci-C6 kyanoalkyl, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹; nebo

A a B spolu tvoří C₃-C₆ karbocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R⁷ nebo, jak je uvedeno shora, A a R² spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl nebo C₂-C₅ aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R⁷;

B je (CH₂)_n, kde n je 1, 2 nebo 3 a je případně mono- nebo disubstituované při každém výskytu skupinou vybranou ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkynyl, kyano, halo, Ci-Ce halogenalkyl, OR⁷, Ci-C6 alkyl-OR⁷, Ci-C6 kyanoalkyl, NR^SR⁹, Ci-C₆ alkyl-NR⁸R⁹; nebo ja k je uvedeno shora, B a A spolu tvoří C3-C6 karbocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R⁷, nebo B a R² spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R⁷;

R³ se zvolí ze souboru, který tvoří H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Οβ alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Οχ-Ο6 halogenalkyl, OR⁷, Οχ-Οβ alkyl-OR⁷, C1-C6 kyanoalkyl, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹;

R⁴ se zvolí ze souboru, který tvoří aryl nebo heteroaryl, každý případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu vybrané ze souboru, který tvoří Οχ-Οβ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cx-Cg alkyl, Οχ-Οβ alkenyl, Οχ-Οβ alkynyl, halogen, Οχ-Οε halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, Οχ-Οβ alkyl-OR⁷, NR⁸R⁹, Cx~C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, 0χ-06 alkyl-CONR⁸R⁹, COOR⁷, 0χ-06 alkylCOOR⁷, CN, Cx-C6 alkyl-CN, SO₂NR⁸R⁹, SO₂R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu • · připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;

R⁵ se zvolí ze souboru, který tvoří:

Ci-C₆ alkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, c₂-c₆ alkynyl, přičemž každý z nich je substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-C₂ halogenalkyl, OR⁷, kyano, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, NRⁿCOR¹², NR^USO₂R⁷;

Ci-C₆ arylakyl, Ci~C₆ heteroarylalkyl, C₅-C₈ arylcykloalkyl nebo C₅-Cs heterocykloalkyl, kde aryl je fenyl nebo naftyl a heteroaryl je 2-, 3-, nebo 4-pyridyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, triazinyl, 1-, 2- nebo 4-imidazolyl, 2-, 4- nebo 5oxazolyl, izoxazolyl, indolyl, pyrazolyl, chinolyl, izochinolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, benzothiadiazolyl, 1-, 3- nebo

4-pyrazolyl, 1-, 3- nebo 4-triazolyl, 2-triazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, nebo 3-furanyl, 2-, nebo 3-thienyl, 2-, nebo 3-benzothienyl, nebo 1-, 2- nebo 5-tetrazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří 0_χ-0₆alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, Ci-C₆ alkenyl, halogen, Ci-C₆halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Οχ-Οβ alkylOR⁷, Ci-Ce alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C3-C10 cykloalkylový kruh, Ο₃-Ο₁₀cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh;

C3-C10 cykloalkyl substituovaný 1 až 6 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Ci-C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkenyl, halogen, Ci-C₆ halogenalkyl, OR⁷, NR⁸R⁹, s podmínkou, že když jsou dva OR⁷ nebo NR⁸R⁹ substituenty geminálně umístěny na stejném átomu uhlíku, ···· · ·· · · · · · · · · ··· ·· · ···* • · ··· · · * pak R⁷ není H a mohou spolu tvořit C2-C4 ketal, oxazolin, oxazolidin, imidazolin nebo imidazolidinový heterocykl, C1-6 alkyl-OR⁷, 0χ-0₆ alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, oxo, hydroximino, Ci-C6 alkoximino, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, kde aryl nebo heteroaryl je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Οχ-Οθ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkenyl, halogen, Ci~C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-OR⁷, Ci~C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, SO₂R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C3-C10 cykloalkylový kruh, C3-C10 cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh;

aryl nebo heteroaryl, případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Οι-Οβ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οι-Οβ alkyl, Ci-C₆ alkenyl, halogen, Οχ-Οε halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-OR⁷, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5—(2— oxo-1,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C3-C10 cykloalkylový kruh, C3-C10 cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh; nebo

3- nebo 4-piperidinyl, 3-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4- tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4-tetrahydrothiopyranyl, 3nebo 4-(1,1-dioxo)tetrahydrothiopyranyl, l-azabicyklo[4.4.0]decyl, 8-azabicyklo[3.2 . ljoktanyl, norbornyl, chinuklidinyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu z R⁷, Οχ-Ο6 alkyl-OR⁷, Οχ-Ο6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, CN, COOR⁷, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷.

R⁶ se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, Ci-C6 arylakyl, Ci-Ce heteroarylalkyl, kde aryl nebo heteroaryl je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Οχ-Οβ halogenalkyl, OR¹³, NR⁸R⁹, Ci~C6 alkyl-OR¹³, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹, conr⁸r⁹, coor⁷, cn, so2nr⁸r⁹, so₂r⁷, nebo R⁶ a R⁷, jak je uvedeno shora, spolu tvoří se 2 atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C₂-Cs aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R⁷;

R⁷ je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, C1-C3 halogenalkyl, nebo heterocykloalkyl, Ci-C8 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Ci-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl, Οχ-Οβ arylalkyl nebo Οχ-Οβ heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Ci-C6 halogenalkyl, OR¹³, NR⁸R⁹, Οχ-Οβ alkyl-OR¹³, Cx-C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR¹³, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R¹³, s podmínkou, že když R⁷ je SO₂R¹³, R¹³ nemůže být H;

R⁸ a R⁹ se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C10 cykloalkenyl, C2-C6 alkynyl, heterocykloalkyl, Ci-C8 alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci-C6 arylakyl nebo Ci-C6 heteroarylalkyl, nebo R⁸ a R⁹ spolu mohou tvořit C3-C₆aminokarbocykl nebo C₂-Cs aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří Ci-C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Οβ alkyl, C1-C3 halogenalkyl nebo heterocykloalkyl, C1-C3 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Ci~C₈ alkanoyl, aroyl, ·· ···· ·· · · • · · · · · • · · · · <

heteroaroyl, aryl, heteroaryl, C1-C6 arylakyl nebo Ci C₆heteroarylalkyl;

R¹¹ se zvolí ze souboru, který tvoří H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl;

R¹² se zvolí ze souboru, který tvoří H, aryl, heteroaryl, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, případně substituovaný s OR⁷, NR⁸R⁹, C3-C6 aminokarbocyklem nebo C2-C5 aminoheterocyklem;

R¹³ se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru který tvoří H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-Cé alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C6 halogenalkyl, s výjimkou, že v případě že R⁷ je SO2R¹³, nemůže být R¹³ H;

R¹⁴ je H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~ Οβ alkyl, C₂-C4 alkenyl, C₂-C4 alkynyl, halogen nebo CN;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo proléčivo.

Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, kde X je N nebo CH, R¹ je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl; R⁶ je H, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl.

Vynález také zahrnuje v dalším provedení nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a jejich solváty a rovněž farmaceutické formulace, obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, excipienty nebo ředidly.

Vynález také zahrnuje způsoby léčení fyziologických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y, jako jsou stravovací a kardiovaskulární choroby, kde způsob zahrnuje podání savci, v případě potřeby takové léčby, farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.

Vynález také zahrnuje způsob selektivní vazby receptorů ΝΡΥχ, který zahrnuje kontakt sloučeniny obecného vzorce I s neuronálními buňky, kde sloučenina je přítomná v množství, které je účinné k získání koncentrace dostatečné k inhibici vazby receptorů NPYi in vitro.

Předkládaný vynález se týká objevu, že vybraná skupina aminoalkylových substituovaných 4-aminopyrazolopyrimidinů a 7_aminopyrazolotriazinů obecného vzorce I je nová skupina těchto sloučenin, která je užitečná jako antagonisty receptoru neuropeptidu Y.

V určitých situacích mohou sloučeniny obecného vzorce I obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, takže sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých stereoizomerních formách. Tyto sloučeniny mohou být například racemáty nebo opticky aktivní formy. V těchto situacích se jednotlivé enantiomery, tj. opticky aktivní enantiomery mohou získat asymetrickou syntézou nebo rozštěpením racemátů. Rozštěpení racemátů se může provést například konvenčními metodami, jako je krystalizace v přítomnosti štěpícího činidla nebo chromatografií, za použití například chirální HPLC kolony.

Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které spadají do rozsahu obecného vzorce I zahrnují, nikoli však s omezením, sloučeniny příkladu 1-306 a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Dále, • · · · · · · · · · ·· ··· ·· · · · · · • · · · · · ·

• · · ·· · · · ···· jestliže se sloučenina podle vynálezu získá jako kyselá adiční sůl, volná báze se může získat alkalizací roztoku kyselé soli. Opačně, jestliže je produkt volná báze, adiční sůl, zejména farmaceuticky přijatelná adiční sůl, se může získat rozpuštěním volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle a zpracováním roztoku s kyselinou podle obvyklých postupů pro přípravu adičních solí s kyselinou z volných bází.

Netoxické, farmaceutické soli zahrnují soli kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfinová, mravenčí, toluensulfonová, methansulfonová, dusičná, benzoová, citrónová, vinná, maleinová, jodovodíková, alkanové kyseliny, jako octová, HOOC- (CH₂) _n ^-COOH, kde n je 0 až 4 a podobně. Odborník zná řadu různých netoxických farmaceuticky přijatelných solí.

Předkládaný vynález také zahrnuje aCylované produkty sloučenin obecného vzorce I. Za „proléčiva se pokládají sloučeniny, které jsou jakkoli kovalentně vázány k nosiči, které uvolňují aktivní složku léčiva obecného vzorce I in vivo po podání léčiva savčímu subjektu. Proléčiva sloučenin podle vynálezu se připraví modifikací funkčních přítomných ve sloučeninách takovým způsobem, že tyto modifikace se štěpí buď obvyklým způsobem nebo in vivo na mateřské sloučeniny. Proléčiva zahrnují sloučeniny, kde jsou hydroxy, amino nebo sulfhydrylové skupiny vázané k jakékoli skupině, které se po podání savčímu objektu štěpí za vzniku hydroxylové, amino nebo sulfhydrylové skupiny. Příklady proléčiv zahrnují, nikoliv však s omezením, acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce I; a podobně. Odborník zná řadu různých syntetických metodologií, které se mohou použít k přípravě netoxických, farmaceuticky přijatelných adičních solí a acylovaných proléčiv sloučenin zahrnutých obecným vzorcem I.

Pokud sloučeniny podle vynálezu existují v různých tautomerních formách, vynález není omezen na specifické tautomery. Vynález zahrnuje všechny tautomerní formy sloučeniny.

Výraz „heteroatom v předkládaném vynálezu znamená atom kyslíku nebo síry nebo dusíku, případně substituovaný C1-C6 nižším alkylem, C1-C6 arylalkylem, C1-C10 cykloalkylem, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkylem, C₂-C₈ alkanoylem, Ci-C₆ sulfonylem.

Výraz „alkyl „nižší alkyl nebo „C1-C6 alkyl v předkládaném vynálezu znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, 2-pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl a 3-methylpentyl.

Výraz „cykloalkyl nebo „C3-C10 cykloalkyl v předkládaném vynálezu znamená alkylové skupiny, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, tvořící mono-, bi- nebo polycyklický kruhový systém, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornyl a podobně.

Výraz „(cykloalkyl)alkyl, „nižší (cykloalkyl)alkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl v předkládaném vynálezu znamená přímý nebo rozvětvený alkylový substituent obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který je vázán k mono-, bi- nebo polycyklickému kruhovému systému, který obsahuje 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl a podobně.

Výraz „C₂-C₆ alkenyl v předkládaném vynálezu znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo více nenasycených dvojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterékoli vhodné poloze v řetězci, například ethenyl, allyl, izopropenyl a podobně.

Výraz „cykloalkenyl nebo „C₃-C₁₀ cykloalkenyl v předkládaném vynálezu znamená alkylové skupiny obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, tvořící mono-, bi- nebo polycyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou nacházet v kterékoli vhodné poloze v kruhu, jako je například cyklopentenyl, cyklohexenyl nebo cykloheptenyl.

Výraz „C₂-C6 alkynyl v předkládaném vynálezu znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo více nenasycených trojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou vyskytovat v kterékoli vhodné poloze v řetězci, například ethynyl, propargyl a podobně.

Výraz „aryl v předkládaném vynálezu znamená monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu obsahující výhodně 6 až 10 atomů uhlíku, jako je například fenyl nebo naftyl.

Výraz „heteroaryl v předkládaném vynálezu znamená arylovou skupinu, ve které jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno heteroatomem. Takové skupiny výhodně obsahují 4 až 10 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, jako je například pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, indolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, thiazolyl, benzothiadiazolyl, triazolyl, triazinyl, pyrazinyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, tetrazolyl.

Výraz „heterocyklyl, „heterocykl nebo „heterocykloalkyl v předkládaném vynálezu znamená nasycenou nebo částečně nasycenou heteroarylovou skupinu.

Výraz „Ci-C₆ arylakyl nebo „Ci-C₆ heteroarylalkyl v předkládaném vynálezu znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovanou na jednom z atomů uhlíku případně substituovaným arylovým kruhem, jako je například benzyl, fenethyl, methylpyridyl, ethylpyridyl a podobně.

• » • * · · • « · ·· · ·«·· • · ··· » · · • ····· ··· ·

Μ. . . ··· · · ·

0« ··· ·· « ·· ····

Výraz „C₅-C₈ arylcykloalkyl v předkládaném vynálezu znamená cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, které jsou kondenzované k arylové skupině, jako je například 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, 2,3-dihydrobenzothienyl nebo 2,3-dihydrobenzofuranyl.

Výraz „C₅-C₈ heteroarylcykloalkyl v předkládaném vynálezu znamená cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, které jsou kondenzované k heteroarylové skupině, jako je například 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, 2,3-dihydrobenzothienyl,

2,3-dihydrobenzofuranyl nebo indolinyl.

Výraz „alkoxy, „Ci~C6 alkoxy nebo „Ci-C₆ alkyloxy v předkládaném vynálezu znamená alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy, sekbutoxy, terc-butoxy, pentoxy, 2-pentoxy, izopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy, a 3-methylpentoxy.

Výraz „cykloalkoxy, „C3-C10 cykloalkoxy nebo C3-C10 cykloalkyloxy v předkládaném vynálezu znamená skupinu tvořenou atomem kyslíku, vázaným k mono-, bi- nebo polycyklickému kruhovému systému obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropoxy, cyklobutoxy, cyklopentoxy, cyklohexoxy nebo cykloheptoxy.

Výraz „(cykloalkyl)alkyloxy, „(C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆alkoxy nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyloxy v předkládaném vynálezu znamená skupinu tvořenou atomem kyslíku připojeným k uhlíkatému řetězci obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, vázanému k mono-, bi- nebo polycyklickému kruhovému systému obsahujícímu 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy, cykloheptylmethoxy a podobně.

Výraz „C₃-C₆ aminokarbocykl znamená cyklickou aminoskupinu tvořenou atomem dusíku nacházejícím se v kruhu obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například azetidino, pyrroliodino, piperidino, perhydroazepino.

0900 9 »* Φ**·» ·· ··· » · · * · · • · · · Λ ·· *

Výraz „C₂-C₅ aminoheterocykl znamená cyklickou aminoskupinu tvořenou atomem dusíku nacházejícím se v kruhu obsahujícím 2 až 5 atomů uhlíku a jeden heteroatom, jako je například morfolino, thiomorfolino, piperazino.

Výraz „halo nebo „halogen v předkládaném vynálezu znamená fluor, chlor, brom a jod.

Výraz „halogenalkyl zahrnuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající specifický počet atomů uhlíku substituovanou jedním nebo více atomy halogenu.

Výraz „C₂-C₈ alkanoyl znamená acylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v lineárním, rozvětveném nebo C3-C10 cykloalkylovém uspořádání, případně substituovanou 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, trifluormethyl, OR⁷, NR®R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷ nebo CN.

Výraz „Ci~C₆ alkylsulfonyl znamená alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v lineárním, rozvětveném nebo C3-C7 cykloalkylovém uspořádání.

Výraz „substituovaný znamená, že jeden nebo více atomů vodíku na označeném atomu uhlíku je nahrazeno specifickou skupinou, s podmínkou, že mocenství na označeném atomu uhlíku není překročeno a že substitucí se získá chemicky stabilní sloučenina.

Stabilní sloučenina je definována jako sloučenina, která může být izolována, charakterizována a testována na biologickou účinnost.

Výraz „oxo (tj. =0) indikuje, že dva geminální atomy vodíku jsou nahrazeny dvojně vázaným atomem kyslíku.

Výraz „hydroximino ( (tj. =N-0H) indikuje, že dva geminální atomy vodíku jsou nahrazeny dvojně vázaným atomem dusíku substituovaným hydroxylovou skupinou.

Výraz „Ci-C₆ alkoximino (tj. =N-O-alkyl) indikuje, že dva geminální atomy vodíku jsou nahrazeny dvojně vázaným atomem • · • ·· dusíku substituovaným C1-C2 alkoxyskupinou, jako je například methoximino (=N-OMe).

V předkládaném vynálezu jsou některé skupiny uváděné shora definovány následovně:

2-on-l,3-oxazolidinyl je l-azabicyklo[4.4 . OJdecyl je

8-azabicyklo[3.2 . l]oktanyl je

N (1,1-dioxo)tetrahydrothiopyranyl je norbornyl je chinuklidinyl je

2-on-indolinyl je

2- (methoximino)perhydroazepin-6-yl je

Pokud není specifikováno jinak, bod připojení se může nacházet v kterémkoli stabilním místě shora uvedených kruhů.

V předkládaném vynálezu výraz „síla znamená v kontextu antagonistů receptoru NPYi vazebnou afinitu s hodnotou Ki menší než 10 mikromolární, výhodně méně než 1 mikromolární a ještě výhodněji méně než 100 nanomolární ve zkoušce vazby lidského NPYl

Výraz „selektivní v předkládaném vynálezu v kontextu s antagonistů receptoru NPYi znamená vazebnou aktivitu s Ki ve zkoušce vazby lidského NPYi, která je 10-násobně, výhodněji 100-násobně a ještě výhodněji 1000-násobně menší než Ki stejné sloučeniny měřené v jiné receptorové vazebné zkoušce, zejména ve vazebné zkoušce na receptor NPY₅ a CRFi. Vazebné zkoušky na receptory NPY₅ a CRFi byly popsány například v J. Clin.

Invest., 102, 2136 (1998) a v Endocrinology 116, 1653 (1985).

Pokud se týká sloučenin obecného vzorce I, potom se jedná o antagonisty receptoru Yi a jsou cenné při léčbě řady klinických stavů, které jsou charakterizované přítomností přebytku neuropeptidu Y. Tak vynález poskytuje způsoby léčby nebo prevence fyziologických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y, přičemž metoda zahrnuje podání savci v případě potřeby takové léčby, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo proléčiva. Výraz „fyziologická porucha spojená s přebytkem neuropeptidu Y zahrnuje takové poruchy, které jsou spojené s nepřiměřenou stimulací neuropepeptidových receptorů Y, bez ohledu zda skutečné množství neuropeptidu Y je přítomno místně. Tyto fyziologické poruchy mohou zahrnovat: poruchy nebo choroby týkající se srdce, krevních cév nebo renálního systému, jako je vasopasmus, selhání srdce, šok, • · « · srdeční hypertrofie, zvýšený krevní tlak, angína, infarkt myokardu, náhlá srdeční smrt, arytmie, periferní vaskulámí nemoc, a abnormální renální stavy, jako jsou zhoršený průtok kapaliny, pohyb abnormální hmotnosti nebo renální selhání; stavy vztažené ke zvýšené sympatetické nervové aktivitě, například během nebo po operaci koronární artérie a operacích v gastrointestinálním traktu; cerebrální choroby a choroby vztažené k centrálnímu nervovému systému, jako jsou cerebrální infarkt, neurodegenerace, epilepsie, mrtvice, a stavy vztažené k mrtvici, cerebrálnímu vasospasmu a hemorhagii, depresi, úzkosti, schizofrenii a demenci; stavy vztažené k bolesti nebo nocicepci; nemoci vztažené k abnormální gastrointestinální motilitě a sekreci, jako jsou různé formy ilea a inkontinence moči a Crohnova choroba; choroby související s nadměrným pitím a požíváním potravy, jako je obesita, anorexie, bulimie, a metabolické poruchy; choroby spojené se sexuální dysfunkcí a reprodukční choroby; stavy a choroby spojené se zánětem; respirační choroby, jako je astma a stavy spojené s astma a bronchokonstrikcí; a nemoci spojené s nadměrným uvolňováním hormonu, jako je leutiniziční hormon, růstový hormon, insulin a prolaktin.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány orálně, topicky, parenterálně, inhalací nebo sprejem nebo rektálně ve formě dávkových jednotkových formulací, obsahujících běžné netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula. Výraz „parenterální jak se zde používá, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulární, intrasternální injekce nebo infuzní techniky. Dále, předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Takové farmaceutické prostředky obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a jeden nebo více netoxických farmaceuticky přijatelných nosičů a/nebo ředidel a/nebo adjuvantů a pokud to je žádoucí, obsahuje také další aktivní látky. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako jsou tablety, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle nebo sirupy nebo elixíry.

Farmaceutické prostředky vhodné pro orální podávání je možné připravovat způsoby, které jsou obecně známé pro výrobu farmaceutických prostředků. V tomto případě mohou prostředky podle vynálezu obsahovat jedno nebo více činidel, zvolených ze souboru, který zahrnuje sladidla, ochucovadla, barvící činidla a konzervační činidla, za účelem získání z farmaceutického hlediska „elegantních prostředků s příjemnou chutí. Tablety mohou obsahovat účinnou přísadu ve směsi s netoxickými, farmaceuticky vhodnými excipienty, které se hodí pro výrobu tablet. Tyto excipienty mohou například zahrnovat inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a dezintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je například škrob, želatina nebo klovatina a lubrikační činidla, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami tak, aby došlo ke zpoždění jejich dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a aby se tak dosáhlo prodlouženého účinku. Jako látky způsobující časový odklad dezintegrace a absorpce se například může použít glycerylmonostearátu nebo glyceryldiesterátu.

Prostředky pro orální podávání mohou mít také podobu tvrdých želatinových kapslí, v nichž je účinná složka smísena s inertním pevným ředidlem, jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin. V úvahu přicházejí také měkké želatinové kapsle, v nichž je účinná složka smísena • · ··· ·· · ·· s vodou nebo olejovým médiem, jako je například arašídový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.

Vodné suspenze obsahují aktivní materiály ve směsi s excipienty, které se hodí pro výrobu vodných suspenzí.

Takové excipienty zahrnují suspenzační činidla, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakant a arabskou gumu; dispergátory nebo smáčedla, kterými mohou být přírodní fosfatidy, například lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako je například polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitolmonooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery mastných kyselin a hexitolanhydridů, například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více konzervačních činidel, jako je například ethyl nebo n-propyl p-hydroxybenzoát, jedno nebo více barvících činidel, jedno nebo více ochucovadel a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.

Olejové suspenze se mohou připravovat suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, jako je například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Pro získání orálních prostředků s dobrou chutí je možno přidávat sladidla, jako jsou například ta, která jsou uvedená shora a ochucovadla.

Tyto prostředky mohou být konzervovány přísadou antioxidačního činidla, jako je kyselina askorbová.

• · · ·

Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody, obsahují účinnou přísadu ve směsi s dispergačním činidlem nebo smáčedlem, suspenzačním činidlem a jedním nebo více konzervačními činidly. Vhodná dispergační činidla nebo smáčedla a suspenzační činidla jsou uvedena shora. Rovněž se mohou použít další excipienty, jako jsou například sladidla, ochucovadla a barvící činidla.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít podobu emulzí typu olej ve vodě. Olejovitou fázi těchto prostředků může tvořit rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej nebo také minerální olej, jako je například kapalný parafin nebo směsi těchto látek. Jako emulgátorů se může použít přírodních pryskyřic, například arabské gumy nebo tragakantu nebo přírodních fofsfatidů, jako například sója, lecitin a esterů nebo parciálních esterů mastných kyselin s hexitolem, anhydridů jako je například sorbitanmonooleát a kondenzačních produktů uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla.

Sirupy a elixíry se mohou připravovat za použití sladidel, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza. Takové formulace mohou také obsahovat uklidňující léky, konzervační činidla, ochucovadla a barviva.

Farmaceutické prostředky mohou být také ve formě sterilních injektovatelných vodných nebo olejových suspenzí. Tyto suspenze je možno připravovat způsoby známými v tomto oboru, za použití vhodných dispergátorů, smáčedel a suspenzačních činidel, uvedených shora. Sterilní injektovatelné preparáty mohou být také ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Z těchto akceptovatelných vehikul a rozpouštědel, které lze použít se uvádí voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu ·· ···« · · ·· • · » · · · • · · · · • · · · · • · · ·· «··· sodného. Kromě toho se jako rozpouštědla nebo suspenzačního prostředí mohou použít sterilní stabilizované oleje. K tomuto účelu se může použít jakýchkoliv stabilizovaných olejů, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Kromě toho se může použít k přípravě injektovatelných roztoků mastných kyselin, jako je kyselina olejová.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možné podávat ve formě čípků, například pro rektální podávání léčiva. Tyto prostředky se mohou připravit tak, že sě léčivo smíchá s vhodným, nedráždivým excipientem, který je tuhý za běžných teplot, ale je kapalný při teplotě v rektu a který tedy v rektu roztaje za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaové máslo a polyethylenglykoly.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány parenterálně ve sterilním médiu. V závislosti na druhu použitého vehikula a koncentraci léčiva může být léčivo ve vehikulu buď suspendováno nebo rozpuštěno. Ve vehikulu se mohou také s výhodou rozpustit lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla.

Úroveň dávkování leží řádově v rozmezí od okolo 0,1 mg do okolo 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den a tato úroveň se hodí pro léčení výše uvedených stavů. Jako příklad je možno uvést dávkování okolo 0,5 mg až okolo 3 g na pacienta za den, ačkoliv v některých případech se může podávat větší množství, například do 140 mg/kg/den. Množství účinné složky, které je možné kombinovat s nosičovými materiály za účelem získání jednotkové dávkovači formy bude záviset na léčeném hostiteli a konkrétním způsobu podání. Jednotkové dávkové formy budou obsahovat obvykle od okolo 1 mg do okolo 500 mg aktivní složky.

Je třeba vzít v úvahu, že specifická úroveň pro dávkování každého jednotlivého pacienta bude záviset na řadě faktorů, jako je účinnost konkrétní zvolené sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, strava, doba

podávání, cesta podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv a závažnost konkrétní choroby, která se má léčit.

Ve vhodném případě mohou být sloučeniny podle vynálezu použity v kombinaci s dalšími aktivními činidly. Vynález proto také poskytuje farmaceutické kombinace obsahující terapeuticky účinné množství prostředku obsahující: (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina popsaná shora, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je agonist, thyromimetické činidlo, vlastnosti jídla modifikující činidlo nebo antagonist NPY; a farmaceutický nosič, vehikulum a ředidlo. Kombinace může například obsahovat (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina uvedená shora, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je inhibitor aldózreduktázy, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibitor sorbitoldehydrogenázy, insulin, metformin, acarbóza, thiazolidindion, glitazon, rezulin, trogitalazon, sulfonylmočovina, glypazid, glyburid nebo chlorpropamid; (c) farmaceutický nosič, vehikulum a ředidlo. Vynález také poskytuje soupravu, která obsahuje: (a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina podle nároků 24 nebo 25, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je agonist β₃, thyromimetické činidlo, vlastnosti jídla modifikující činidlo nebo antagonist NPY; a farmaceutický nosič, vehikulum a ředidlo; a (c) prostředky pro uchování uvedených prvních a druhých jednotkových dávkových forem, kde množství první a druhé sloučeniny vede k terapeutickému účinku.

Příprava aminoalkyl substituovaných pyrazolo[l, 5-a]-l, 5pyrimidinových a pyrazolo[l, 5-a]-l, 3, 5-triazinových dervátů

Jeden obecný postup spočívá v konverzi heterocyklického jádra A nebo heterocyklického jádra B

B

A na sloučeninu, která vykazuje Ki 5 mikromolární nebo menší ve zkoušce vazby na receptor Y, kde substituenty jsou definovány shora, substitucí 7-polohy heterocyklického jádra A nebo 4-polohy heterocyklického jádra B s diaminovou skupinou -N[R²]-A-Bn[r⁶]-r⁵.

Příprava sloučenin podle vynálezu je znázorněna ve schématech dále. Zejména vytěsnění odštěpující se skupiny Z, jak je uvedeno v obecném vzorci 10 (schéma 1) vhodným substituovaným aminem poskytuje způsob konverze heterocyklických jader podle předkládaného vynálezu, tj. aryl nebo heteroarylových substituovaných pyrazolo[l, 5-a]-l,5-pyrimidinů a pyrazolo[l, 5-a]-l,3,5-triazinů na sloučeniny, které silně vzájemně reagují s receptorem NPYi. Takové transformace mohou vyžadovat několik po sobě jdoucích stupňů. Odborník pozná, že výchozí materiály se mohou lišit a že k přípravě sloučenin podle vynálezu se mohou použít další stupně. Popisy uvedené ve všech článcích a odkazy uváděné v této přihlášce, včetně patentů, jsou zde uváděny jako odkaz.

Schéma 1

R⁵

I _{5 b}.n-r⁵

Jak je ukázáno ve schématu 1, sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit z meziproduktových sloučenin obecného vzorce 10, kde Z je atom halogenu (výhodně chlor nebo brom), alkansulfonyloxy, arylsulfoinyloxy nebo halogensulfonyloxy a X, R¹, R³ a R⁴ mají význam uvedený shora, za použití produktů popsaných dále.

Sloučeniny obecného vzorce 10 reagují s aminem obecného vzorce H₂N-A-B-N[R⁶]-R⁵, kde A, B, R⁵ a R⁶ mají význam definovaný shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakčních teplotách v rozsahu od -78 °C do 250 °C, za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin), arylaminy (výhodně 4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril),

···· · ·· ···· • · · · · · • · ··· · dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodné tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) , aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo haloalkany (1-10 atomů uhlíku a 1 až 10 atomů halogenu) (výhodně CH₂C1₂) . Výhodná reakční teplota je v rozsahu od 0 °C do 140 °C.

Schéma 2

X = CR⁶

R⁵

I _b.N-R₆

Alternativně, jak je znázorněno ve schématu 2, se sloučeniny obecného vzorce I mohou získat nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce 10 s aminoalkoholem obecného vzorce H₂N-A-B-OH, kde A a B mají význam definovaný shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozmezí od -78 °C do 250 °C za získání meziproduktů obecného vzorce 11. Reakce sloučeniny obecného vzorce 11 s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozmezí od -78 °C do 250 °C vede k získání produktů obecného vzorce 12a (kde Z je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo halogensulfonyloxy) nebo 12b, kde A a B jsou obě CH₂ a X je CR¹⁴. Jako halogenační činidla se používají, nikoli však s omezením, SOC1₂, POCI3, PC1₃, PCI5, POBr₃, PBr₃, PBr₅, CCl₄/PPh₃. Jako sulfonylační činidla se mohou použít, nikoli však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (jako je p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogenalkylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové). Báze zahrnují, nikoli však s omezením, trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny . (výhodně DBU), aniliny (výhodně N-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dilaklyethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) , aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1-10 atomy uhlíku a 1-10 atomy halogenu (výhodně CH₂C1₂) . Výhodná reakční teplota je v rozsahu od -20 °C do 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce 12a a 12b mohou poté reagovat s aminem obecného vzorce HN[R⁶]-R⁵, kde R⁵ a R⁶ mají význam uvedený shora, za získání sloučeniny obecného vzorce I. Báze může zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropyl28

amid), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkyisilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin) , arylaminy (výhodně 4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany (ΙΙΟ atomů uhlíku a 1 až 10 atomů halogenu) (výhodně CH2CI2) . Výhodná reakční teplota je v rozsahu od 0 °C do 140 °C.

Schéma 3

Podskupina sloučenin obecného vzorce I, popsaná pod obecným vzorcem Ia (schéma 3) se může připravit nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce 10 s diaminem obecného vzorce H₂N-AA-B-NH₂, kde A a B mají význam uvedený shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozsahu od -78 °C do 250 °C za získání meziproduktů obecného vzorce 13. Reakce slouče• · 0 · 0 · ♦ · · · * »» ··· · · · · · ♦ · niny obecného vzorce 13 s ketonem obecného vzorce R^a-C=O-R^bnebo aldehydem obecného vzorce R^a-C=O-R^b, kde R^b - H, v přítomnosti redukčního činidla poskytuje sloučeninu obecného vzorce Ia, kde skupina R^a-CH-R^b odpovídá R⁵ v obecném vzorci I, jak je definováno shora. Redukční činidla zahrnují, nikoli však s omezením, borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo lithný), borany (výhodně komplexované s dimethylsulfidem nebo tetrahydrofuranem), dialkylborany (jako je di-izoamylboran), aluminiumhydridy alkalických kovů (výhodně lithiumaluminiumhydrid), (trialkoxy)aluminiumhydridy alkalických kovů (jako je triethoxyaluminiumhydrid), dilakylaluminiumhydridy (jako je diizobutylaluminiumhydrid), alan (výhodně komplexovaný s dimethylaminem). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodná reakční teplota je od -78 °C do 100 °C.

Schéma 4

Alternativně se podskupina sloučenin obecného vzorce I, popsaná shora pod obecným vzorcem Ib (schéma 4) může připravit nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce 13 s aktivovanou kyselinou obecného vzorce R^c-C=O-Z, kde Z je halogen (výhodně chlor), O-acyl (výhodně O-C=O-R^c) v přítomnosti nebo ·»«· « »* *»»< «« «· » · ♦ *4 · ···· · : : .·' ·« »»· ·· · «« ·»·« nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při teplotě v rozsahu od -78 °C do 250 °C za vzniku amidového meziproduktu obecného vzorce 14. Reakcí sloučeniny obecného vzorce 14 s redukčním činidlem se získá sloučenina obecného vzorce Ib, kde skupina R^c-CH2 odpovídá R⁵v obecném vzorci I, jak je definován shora. Redukční činidla zahrnují, nikoli však s omezením, borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo lithný), borany (výhodně komplexované s dimethylsulfidem nebo tetrahydrofuranem), dialkylborany (jako je di-izoamylboran), aluminiumhydridy alkalických kovů (výhodně lithiumaluminiumhydrid), (trialkoxy)aluminiumhydridy alkalických kovů (jako je triethoxyaluminiumhydrid), dilakylaluminiumhydridy (jako je diizobutylaluminiumhydrid), alan (výhodně komplexovaný s dimethylaminem). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Výhodná reakční teplota je od -78 °C do 100 °C.

Schéma 5

« ·« · · · « • · · 9 · · ·· 4·1 ·

Alternativně se podskupina sloučenin obecného vzorce I, popsaná obecným vzorcem Ic (schéma 5), může získat nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce 10 s aminem obecného vzorce H₂N-A-CH (OR^C) (OR^d) , kde A má význam uvedený shora, a R^c a R^djsou Ci-C₆ nižší alkyly nebo společně tvoří ketalovou skupinu, jako je například dioxanová nebo dioxolanová skupina, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozsahu mezi -78 °C až 250 °C za vzniku sloučenin obecného vzorce 15. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), arylaminy (výhodně 4-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid)’, N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany (110 atomů uhlíku a 1 až 10 atomů halogenu) (výhodně CH₂C1₂) . Sloučeniny obecného vzorce 15 reagují s protickou kyselinou v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozsahu -78 °C až 250 °C, načež následuje zpracování ve vodě za vzniku sloučeniny obecného vzorce 16. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) , aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany (ΙΙΟ atomů uhlíku a 1 až 10 atomů halogenu) (výhodně CH2CI2) · Protické kyseliny zahrnují, nikoli však s omezením, kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu methansulfonovou. Alternativně se sloučeniny obecného vzorce 16 mohou získat oxidací sloučenin obecného vzorce 11, kde B = CH₂. Oxidační činidla zahrnují, nikoli však s omezením, oxidy přechodových kovů, jako je CrO₃, MnO₂, pyridin-chromové komplexy, jako je CrOa.CsHsN, pyridinium dichromát nebo pyridinium chlorchromát nebo reakční činidlo oxalylchlorid-DMSO-triethylamin (Swernova oxidace). Sloučeniny obecného vzorce 16 reagují s aminy obecného vzorce H₂N-R⁵, kde R⁵ má význam uvedený shora, v přítomnosti redukčního činidla, *v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, v přítomnosti nebo nepřítomnosti protické kyseliny, při teplotě v rozsahu -78 °C až 100 °C, za získání sloučenin obecného vzorce Ic. Redukční činidla zahrnují, nikoli však s omezením, borohydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (výhodně borohydrid sodný nebo lithný), borany (výhodně komplexované s dimethylsulfidem nebo tetrahydrofuranem), dialkylborany (jako je di-izoamylboran), aluminiumhydridy alkalických kovů (výhodně lithiumaluminiumhydrid), (trialkoxy)aluminiumhydridy alkalických kovů (jako je triethoxyaluminiumhydrid), dilakylaluminiumhydridy (jako je diizobutylaluminiumhydrid), alan (výhodně komplexovaný s dimethylaminem). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s^lomezením, alkylalkoholy (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), dialkylethery (výhodně • · · · · * diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo

1,4-dioxan), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).

Schéma 6

X = CR⁶

Jestliže X je CR¹⁴, jak je definováno shora, sloučeniny obecného vzorce 10 se mhou získat ze sloučenin obecného vzorce 22, jak je uvedeno ve schématu 6. Sloučeniny obecného vzorce 22 mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce R¹-C=OCH (R¹⁴)-C=O-R^c, kde R¹ a R¹⁴mají význam uvedený shora, R^c je halogen, kyano, nižší alkoxy (1-6 atomy uhlíku) nebo nižší alkanoyloxy (1-6 atomů uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v inertním rozpouštědle, při reakčních teplotách v rozsahu od -50 °C do 250 °C, za získání sloučenin obecného vzorce 23a. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformainidy (výhodně dimethylformamid) , N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Sloučeniny obecného vzorce 23a mohou potom reagovat s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při reakční teplotě v rozsahu od -78 °C do 250 °C za získání produktů obecného vzorce 10 (kde Z je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo halogenalkansulfonyloxy a X je CR¹⁴) . Jako halogenační činidla se používají, nikoli však s omezením, SOCI2, POCI3, PCI3, PCI5, POBr3, PBr3 nebo PBr₅. Jako sulfonylační činidla se mohou použít, nikoli však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogenidy (jako je p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogenalkylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové). Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU), aniliny (výhodně N-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dilaklyethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1-10 atomy uhlíku a 1-10 atomy halogenu (výhodně CH₂C1₂) . Výhodná reakční teplota je v rozsahu od -20 °C do 100 °C.

Jak je uvedeno ve schématu 7, když X je N, sloučeniny obecného vzorce 22 mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce R¹C=N (COOR^g)-0R^f, kde R¹ má význam uvedený shora, a R^g je nižší alkyl (1-6 atomů uhlíku) a R^f je halogen, kyano, nižší alkoxy (1-6 atomů uhlíku) nebo nižší alkanoyloxy (1-6 atomů uhlíku) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v inertním rozpouštědle, při reakčních teplotách v rozsahu od -50 °C do 250 °C, za získání sloučenin obecného vzorce 23b. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo tercbutoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl) amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-Nmethylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo

1,4-dioxan), N, N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen), heteroaromatické uhlovodíky (výhodně pyridin). Sloučeniny obecného vzorce 23b mohou potom reagovat s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, při reakčni teplotě v rozsahu od -7 8. °C do 250 °C za získání produktů obecného vzorce 10 (kde Z je halogen, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy nebo halogenalkansulfonyloxy a X je N) . Jako halogenační činidla se používají, nikoli však s omezením, SOCI2, POC1₃, PC1₃, PCI5, POBr₃, PBr₃ nebo PBr₅. Jako sulfonylační činidla se mohou použít, nikoli však s omezením, alkansulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně methansulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny methansulfonové), arylsulfonylhalogenidy (jako je ptoluensulfonylchlorid nebo anhydrid) nebo halogenalkylsulfonylhalogenidy nebo anhydridy (výhodně anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové). Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU), aniliny (výhodně N-dimethylanilin) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dilaklyethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan),

N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1-10 atomy uhlíku a 1-10 atomy halogenu (výhodně CH₂C1₂) . Výhodná reakčni teplota je v rozsahu od -20 °C do 100 °C.

Schéma 8

23b

Alternativně, jak je znázorněno ve schématu 8, se mohou sloučeniny obecného vzorce 23b získat nejprve reakcí sloučenin obecného vzorce 22 se sloučeninami obecného vzorce R¹-(C=NH)0R^h, kde R¹ má význam definovaný shora a R^h je nižší alkylová skupina (výhodně methyl nebo ethyl), v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny v inertním rozpouštědle za získání meziproduktu obecného vzorce 24. Sloučeniny obecného vzorce 24 reagují se sloučeninou obecného vzorce R¹-C=O-R-ⁱ, kde R¹ a R^jjsou každé nezávisle nižší alkoxy (výhodně methoxy nebo ethoxy), 1-imidazolyl, halo, aryloxy (výhodně 4-nitrofenoxy) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla, za získání sloučenin obecného vzorce 23b. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkalické kovy (výhodně sodík), hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) , aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).

•» ·»·<

Schéma 9

R⁵ \|	R⁵	R⁵ \|
1 N	I b'ⁿ'p	_XNH
Β 'P I	B 1
HN'^A	HN'^A ÁA - 7	-A HN
ťX>^R’ - _r1A_nA*/	R¹ • R⁴
17	¹⁸	I

Podle schématu 9 se mohou připravit sloučeniny obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce 17 (připraveny za použití metod aplikovatelných k přípravě sloučenin obecného vzorce I), kde P je H nebo vhodná skupina chránící aminoskupinu. Takové skupiny jsou v organických syntézách pro chránění aminových skupin známé a zahrnují ty, které jsou uvedeny v „Protective Groups in Organic Synthesis, Greene a Wuts [John Wiley & Sons, NY, 1991]. Příklady skupin zahrnujících aminovou skupinu zahrnují, nikoliv však s omezením, acylové typy (jako formyl, trifluoracetyl, ftalyl. a p-toluensulfonyl), karbamátové typy (jako benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, 9-fluorenylmethyloxykarbonyl, allyoxykarbonyl a 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl), alkylové typy (jako benzyl a trifenylmethyl). Reakce sloučenin obecného vzorce 17 s halogenačním činidlem poskytuje sloučeniny obecného vzorce 18, kde X je Br, Cl nebo I. Sloučeniny obecného vzorce 18 reagují se sloučeninou R⁴M (kde M je alkalický kov, ZnCl, ZnBr, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr2, halogenidy mědi, B(OH)₂, B(O-nižší alkyl)₂ nebo Sn(nižší alkyl)₃) v přítomnosti nebo nepřítomnosti organokovového katalyzátoru v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle, při teplotách v rozsahu od -100 °C do 200 °C za získání sloučenin obecného vzorce I (nebo jejich N-chráněných forem, u kterých může být poté odstraněna chránící skupina). Podobné podmínky jsou popsány ve WO 98/54093. Odborník zná, že reakční složky R⁴M mohou být generovány in šitu. Organokovové katalyzátory zahrnují, nikoli však s omezením, komplexy palladiumfosfinu (jako Pd(PPh3)4), halogenidy palladia nebo alkanoáty palladia (jako je PdCl₂(PPh3)₂ nebo Pd(OAc)₂), nebo komplexy niklu (jako NiCl₂ (ΡΡΙΊ3) ₂) . Báze mohou zahrnovat, nikoli však s s omezením, alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, fosforečnany alkalických kovů nebo trialkylaminy (výhodně N,N-diizopropyl-N-ethylamin nebo triethylamin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo

1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).

Schéma 10

R⁴

Jak je ukázáno ve schématu 10, sloučeniny obecného vzorce 22 se mohou získat ze sloučenin obecného vzorce 20, kde R⁴ má význam uvedený shora. Sloučeniny obecného vzorce 20 reagují se sloučeninami obecného vzorce R³-C=O-R^c, kde R³ má význam uvedený shora a R^c je halogen, kyano, nižší alkoxy (1-6 atomů uhlíku) nebo nižší alkanoyloxy (1-6 atomů uhlíku) v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle při reakčních teplotách v rozsahu od -78 °C do 200 °C za získání sloučenin obecného vzorce 21. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1 — 6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Alternativně mohou sloučeniny obecného vzorce 20 reagovat s rozpouštědlem obecného vzorce R³-C=O-R^c, kde R³ má význam uvedený shora a R^c je nižší alkoxy (1-6 atomů uhlíku), v přítomnosti alkalického kovu (výhodně sodíku), při reakčních teplotách v rozsahu od -78 °C do 200 °C, za získání sloučenin obecného vzorce 21. Sloučeniny obecného vzorce 21 mohou reagovat s hydrazinem (hydrátem nebo hydrochloridovou solí) v inertním rozpouštědle, při reakčních teplotách v rozsahu od 0 °C do 200 °C, výhodně 70 °C až 150 °C, za získání sloučenin obecného vzorce 22. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, vodu, nižší alkanové kyseliny (výhodně kyselinu mravenčí, octovou nebo trifluoroctovou), alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol nebo ethanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan),

N, N-di alkyl formamidy (výhodně dimethylf ormamid) , N,N dialkyl acetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).

Schéma 11

26

Alternativně se mohou sloučeniny obecného vzorce 21 získat jak je ilustrováno ve schématu 11, nejprve reakcí sloučenin obecného vzorce 24 s dialkylformamid dialkylacetalem obecného vzorce (R^dR^c) N-CH (OR^f) ₂, kde R^d R^c a R^f jsou každé nebo nezávisle C1-C6 nižší alkyl (výhodně methyl), v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakčních teplotách v rozsahu od 0 °C do 250 °C, výhodně mezi 70 °C a 150 °C za získání sloučenin obecného vzorce 25. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid) , cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid) , aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany s 1-10 atomy uhlíku a 1-10 atomy halogenu (výhodně dichlormethan). Sloučeniny obecného vzorce 25 mohou reagovat s hydroxylaminovou solí (výhodně hydrochloridem) v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách v rozsahu od 0 °C do 250 °C, výhodně mezi 70 °C a 200 °C za poskytnutí oxazolů obecného vzorce 26. Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), • · · · · € ··· ·· · · · ·· · · · ···· nižší alkannitrily (1—6 atomu uhlíku) (výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin-2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen). Oxazolové meziprodukty obecného vzorce 26 mohou reagovat s bází v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při reakčních teplotách v rozsahu od 0 °C do 200 °C. Báze mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, hydroxidy alkalických kovů (výhodně hydroxid sodný nebo draselný), hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (1-6 atomů uhlíku) (výhodně methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc-butoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (výhodně lithiumdiizopropylamid), uhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, bis-(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (výhodně (trimethylsilyl)amid lithný nebo sodný), trialkylaminy (výhodně N,N-di-izopropyl-N-methylamin nebo triethylamin), bicyklické amidiny (výhodně DBU) nebo heteroaromatické aminy (výhodně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat, nikoli však s omezením, alkylalkoholy (1-8 atomů uhlíku) (výhodně methanol, ethanol nebo terc-butanol), nižší alkannitrily (1-6 atomů uhlíku) (výhodně acetonitril), vodu, dialkylethery (výhodně diethylether), cyklické ethery (výhodně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylformamidy (výhodně dimethylformamid), N,N-dialkylacetamidy (výhodně dimethylacetamid), cyklické amidy (výhodně N-methylpyrrolidin2-on), dialkylsulfoxidy (výhodně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (výhodně benzen nebo toluen).

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady poskytují podrobnější popis předkládaného vynálezu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci předkládaného vynález a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Komerční činidla se použijí bez dalšího čištění. THF znamená tetrahydrofuran, LDA znamená lithiumdiizopropylamid a DBU znamená 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Teplota místnosti nebo teplota okolí je teplota v rozsahu 20 °C až 25 °C. Koncentrace se provádí za použití rotační odpařovačky. TLC znamená chromatografií na tenké vrstvě. Hmotnostní spektra se získají buď metodou Cl nebo APCI. Obecně se používají následující zkratky: Ph je fenyl, Me je methyl, Et je ethyl,

Pr je n-propyl, iPr je izopropyl, Bu je butyl, iBu je izobutyl (CH₂-CHMe₂) , tBu je terc-butyl, cBu je cyklobutyl, Pent je npentyl, cPent je cyklopentyl, cHex je cyklohexyl, Py je pyridyl, MeOH znamená methanol, EtOH znamená ethanol, EtOAc znamená ethylacetát, Et₂O znamená diethylether, CH₂C1₂ znamená methylenchlorid, DMSO znamená dimethylsulfoxid, NMP znamená Nmethylpyrrolidon, THF znamená tetrahydrofuran, DMF znamená dimethy1formamid.

Systém číslování použitý pro popis sloučeniny podle vynálezu je následující:

5

Příklad 1

Příprava 7-(2-perhydro-2H-pyran-4-ylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu (obecný vzorec I, kde X je CH, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂, R³ je CH₃, R⁴ je 2, 6-dimethyl-4-chlorfenyl, R⁵ je perhydro-2H-pyran-4-yl)

A. 4-Brom-3,5-dimethylchlorbenzen

Hydrochlorid 2, 6-dimethyl-4-chloranilinu (23 g, 193, 11 g/mol) se rozmíchá na kaši v CH2CI2 (100 ml) a promyje se nasyceným NaHCO₃ ke generování volné báze. Směs se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří na fialový olej. Ten se suspenduje ve 120 ml 6,0 N H₂SO₄ a míchá se intenzivně při teplotě okolí, aby se rozrušily velké kousky pevné látky. Směs se ochladí na 0 °C v lázni ledu a vody a poté se přidá po částech během 15 minut čirý bezbarvý roztok NaNC>2 v 50 ml vody. Během přidávání se teplota udržuje na 15 °C za míchání pod suchým N2. Po 1 hodině se při teplotě okolí opatrně vlije studený reakční roztok (roztok A) do druhého roztoku (roztok B) obsahující 31,7 g CuBr v 33 ml vodné HBr (48%). Směs se nechá stát při teplotě místnosti dokud dochází k vývoji plynu a poté se zahřívá na 110 °C pod dusíkem a za míchání. Směs se míchá 3 hodiny a poté se ochladí na teplotu místnosti. Vodná vrstva se extrahuje směsí (2:1) hexanů a Et₂O (2 x 500 ml) a poté se spojené organické vrstvy suší nad Na₂SO₄, filtrují se a odpaří na hnědý olej. Olej se trituruje s hexany (100 ml), zbývající pevné podíly se odfiltrují a promyjí dostatečným množstvím hexanů. Hexanové vrstvy se odpaří a koncentrovaný zbytek se promyje přes polštářek silikagelu k odstranění výchozího materiálu, za použití hexanů jako eluentu. Následuje odpaření na bezbarvý olej (13,5 g).

B. 4-Chlor-2,6-dimethylbenzaldehyd

4-Brom-3,5-dimethylchlorbenzen (6,5 g) se rozpustí v 50 ml bezvodého THF a ochladí se na -78 °C (suchý led/aceton) pod N₂. Po kapkách se přidá během 5 minut k míchanému roztoku arylbromidu při teplotě -78 °C roztok butyllithia (12,50 ml,

2,5 M v hexanech). Po 2 hodinách se přidá po kapkách k oranžově červenému reakčnímu roztoku.bezvodý DMF (5,0 ml) a směs se zahřívá na teplotu okolí přes noc, přičemž se míchá pod N₂. Žlutý roztok se odpaří na žlutý olej a rozdělí se mezi H₂0 (100 ml) a CH₂Cl₂ (100 ml) . Vodná vrstva se extrahuje jednou CH2CI2 a potom se organická vrstva suší nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří a získá se 5,0 g žlutého oleje. Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 169,6 (MH⁺) .

C. 4-Chlor-2,6-dimethylbenzylalkohol

4-Chlor-2, 6-dimethylbenzaldehyd (5,0 g, 168, 64 g/mol) se rozpustí ve 100 ml suchého methanolu. Roztok se potom ochladí za míchání pod N₂ na 0 °C. Po částech se přidá během 5 minut práškový NaBH₄ (0,76 g, 37,85 g/mol). Směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin, sleduje se TLC dokud nezreaguje aldehyd a poté se odpaří a získá se žlutý olej. Přidá se voda (50 ml) a pH se upraví přidáním nasyceného NH₄C1 na 7,0. Neutrální vodné vrstva se extrahuje s CH₂C1₂ (3 x 75 ml) a organická vrstva se suší nad Na₂SO₄. Roztok se filtruje a koncentruje se na žlutý olej. Potom se promyje přes polštářek silikagelu k odstranění výchozího materiálu, odpaří se a získá se žlutá pevná látka (3,0 g), která se může použít bez dalšího čištění. LCMS =

171,6 (MH⁺) , 169,6 (M') .

D. 4-Chlor-2, 6-dimethylfenylacetonitril

4-Chlor-2, 6-dimethylbenzylalkohol (2,8 g, 170,66 g/mol) se rozpustí v CH₂C1₂ (25 ml) a ochladí se pod N₂ na 0 °C. Po kapkách se přidá za míchání pod N₂ thionylchlorid (2,4 ml, 3,90 g, 118,9 g/mol) v 10 ml CH2CI2. Po 2 hodinách, sledováno TLC (alkohol Rf=0,35, chlorid Rf=l,0; za použití 20% EtOAc/80% hexany jako eluentu), se reakce opatrně zalije nasyceným NaHCCb (100 ml) a míchá se dokud nepřestane vývoj plynu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje s CH₂C1₂ (100 ml). Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří na světle žlutý olej. Potom se přenese do DMSO (25 ml), přidá se pevný NaCN (1,25 g, 49,011 g/mol) a směs se zahřívá na 60 °C, přičemž se míchá pod N₂. Míchání pokračuje 2 hodiny, dokud se chlorid nespotřebuje (TLC; chlorid Rf=l,0, nitril Rf=0,6; za použití 20% EtOAc/80% hexanů jako eluentu) a potom se roztok ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 2,0 N NaOH (150 ml) a míchá se dokud se tvoří oranžová sraženina, potom následuje filtrace a promytí pevné látky vodou. Pevná látka se rozpustí v CH₂C1₂, promyje se vodou a suší se nad Na₂SO₄. Organická vrstva se filtruje a odpaří se na oranžový olej, který krystalizuje stáním při teplotě místnosti (2,3 g) . LCMS = 180,2 (MH⁺) , 178,2 (M) .

E. 2-(4-Chlor-2,6-dimethylfenyl)-3-oxobutannitril

4-Chlor-2,6-dimethylfenylacetonitril (2,3 g, 179,2 g/mol) se rozpustí v 15 ml EtOAc a přidá se kovový sodík (0,35 g, fragmenty velikosti hrášku). Směs se zahřívá při zpětném toku (teplota lázně 90 °C) přes noc pod N₂. Potom se směs odpaří a pevná látka se rozmíchá na kaši s Et₂O (100 ml); následuje intenzivní míchání, aby se rozdrobily fragmenty. Pevná látka se odfiltruje a promyje se nadbytečným množstvím Et₂O. Pevná látka se rozpustí ve vodě za vzniku čirého žlutého roztoku a přidá se 1,0 N HC1 (100 ml) k úpravě pH na 1. Vzniklý zakalený roztok se extrahuje s ΟΗ₂Ο1₂ (3 x 100 ml) dokud vodná vrstva není čirá. Organické vrstvy se suší nad Na₂SO₄, filtrují se a odpaří na žlutý olej (1,8 g). TLC: RF=0,2 za použití 20% EtOAc/80% hexany jako eluentu. LCMS = 222,3 (MH⁺); 220,2 (M^_) .

F. 5-Amino-4-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-3-methylpyrazol

Bezvodý hydrazin (0,91 g, 0,90 ml) se rozpustí v 20 ml toluenu. Přidá se ledová kyselina octová (2,25 ml) a roztok se nechá stát při teplotě okolí 10 minut, dokud se nestane matně ···· * »· ··»» ·· ·· ··· · » · ··«· • · · · · ·· 0 • · » · · · · · · «· ··· 0· · 00 00·· bílý. Přidá se roztok 2-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-3-oxobutannitrilu v 10 ml toluenu a nádoba s ketonitrilem se propláchne dalšími 5 ml toluenu. Směs se zahřívá při zpětném toku pod N₂ (130 °C) pod N₂ s připojeným Dean-Starkovým zachycovačem. Po 10 minutách se začne akumulovat voda. Po 2 hodinách následuje odpaření a zbytek se rozdělí mezi 1,0 N NaOH (100 ml) a EtOAc (100 ml). Vodná vrstva se extrahuje s EtOAc (2 x 100 ml), poté se organická vrstva oddělí a suší se nad Na₂SO₄. Směs se filtruje a odpaří se na žlutý olej (1,75 g). Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 236,5 (MH⁺); 234,5 (M‘) .

G. 7-Hydroxy-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin

5-Amino-4-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)-3-methylpyrazol se rozpustí v 20 ml ledové kyseliny octové při teplotě okolí a přidá se ethylacetoacetát (2,0 m, 1,99 g) . Směs se zahřívá při zpětném toku (130 °C) pod N₂ přes noc. Poté se koncentruje a přidá se 200 ml Et₂O k vysrážení produktu. Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu, poté se filtruje a vzniklá pevná látka (1,25 g) se promyje značným množstvím Et₂O. LCMS = 302,2 (MH⁺);

300, 2 (M^_) .

H. 7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)pyrazolofl, 5-a]pyrimidin • toto· • to · · · · · · · to • · ·«· ·« »

7-Hydroxy-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin se rozmíchá v 10 ml POC1₃ a zahřívá se při zpětném toku na 130 °C pod N₂. Po 2 hodinách, sledováno TLC (alkohol Rf=0,5, chlorid Rf=l,0; EtOAc jako eluent) se reakce opatrně uhasí při teplotě okolí 50 ml CH₂C1₂ a pomalu se vlije do nemíchaného nasyceného NaHCO₃. Upraví se rychlost míchání, aby se regulovala rychlost hašení zbytkového POCI3 a směs se míchá, dokud se nezastaví vývoj plynu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje s CH₂C1₂ (2 x 50 ml). Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří na žlutý olej, který se použije bez dalšího čištění.

1. 7-(2-Aminoethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2, 6-dimethylfenyl) pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin

7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin se rozpustí v 25 ml CH₃CN, přidá se přebytek ethylendiaminu (5 ml) a směs se zahřívá na 80 °C po dobu 3 až 6 hodin pod N₂ s připojeným refluxním chladičem.

(TLC; diaminový produkt Rf=0,5, arylchlorid Rf=l,0; [10% (2,0M NH₃ v MeOH)/90% CH₂C1₂] jako eluent) . Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se na žlutý olej. Poté se rozdělí mezi **4· ' « »♦ ··»·* fc* »* • 4« · « · ····

CH₂C1₂ (50 ml) a 1,0 N NaOH (50 ml) a vodná vrstva se extrahuje 2 x 30 ml CH₂C1₂. Organické vrstvy se suší nad Na₂SO,j, filtrují se a odpaří na žlutobílou pěnu (1,25 g). Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 344,4 (MH⁺); 342,3 (M^-) .

J. 7-(2-Perhydro-2H-pyran-4-ylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl3-(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)pyrazolofl, 5-a]pyrimidin

7-(2-Aminoethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2, 6-dimethylfenyl) pyrazolofl, 5-a]pyrimidin (0,183 g, 5,4 χ 10^-4 mol,

339,2 g/mol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a k roztoku se přidá tetrahydro-4H-pyran-4-on (0,068 g, 0,060 ml, 100,12 g/mol) a triacetoxyborohydrid sodný (0,172 g, 211,94 g/mol).

K výsledné kaši se přidá ledová kyselina octová (0,032 ml, 5,4 χ 10^-4 mol) a směs se míchá při teplotě okolí pod N2 po dobu 3 hodin. Směs se rozdělí mezi CH2C12 (3 ml) a 1,0 N NaOH (10 ml), vrstvy se oddělí a CH2C12 vrstva se chromatografuje za použití [10% (2,0M NH3 v MeOH)/90% CH2C12] jako eluentu. Po odpaření se získá 0,16 g bílé pevné pěny. TLC: Rf=0,65. LCMS = 422,5 (MH⁺); 420, 5 (M^_) . ^XH NMR (CDC13) : 6,67 (s, 2H); 5,79 (d, 1H, J=8,8 Hz); 3,98 (br. d, 2H, J = 12 Hz); 3,78 (s, 3H); 3,52 (t, 2H, J = 6 Hz); 3,39 (br. t, 2H, J = 12 Hz); 3,37 (s, 1H); 3,04 (t, 2H, J = 6 Hz); 2,75-2,81 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,00 (s,

6H); 1,89 (br. d, 2H, J = 12 Hz); 1,47-1, 53 (m, 2H) .

»* AAAA

AA »A ·*</· A • · · · A • A A A

A * A · · ·

AA AAA A· A

A r A A • ·> A

A € A

9 *

AA A»4A

Příklad 2

Příprava 7-(2-(2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)ethylamino)ethylamino) -3-(2,4-dimethoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu (vzorec I, kde X je CH, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂, R³ je CH₃, R⁴ je 2, 4-dimethoxyf enyl, R⁵ je 2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)ethylamino)ethyl).

A. (3E)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-(dimethylamino)but-3-en-2-on

1, (2, 4-Dimethoxyfenyl)aceton (1,0 g, 5,15 mmol, 194,23 g/mol) se rozpustí v DMF-diethylacetalu (4,5 ml, 25,7 mmol, 147,22 g/mol) a směs se míchá pod N₂ při 100 °C přes noc. Analýza TLC za použití 20% EtOAc/80% hexany; (keton Rf = 0,25, produkt Rf = 0). Směs se odpaří na hustý olej, rozpustí se v EtOAc (25 ml) a promyje se s H₂O (3 x 25 ml). Vodná vrstva se extrahuje s EtOAc. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří na hustý olej, který tuhne stáním při teplotě okolí (0,98 g). Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 250,2 (MH⁺); 248,2 (M).

B. 4-(2,4-Dimethioxyfenyl)-5-methylizoxazol

N-0

OMe

OMe (3E)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-(dimethylamino)but-3-en-2-on (5,1 g, 20,6 mmol) se rozpustí v EtOH (50 ml) a přidá se

NH₂OH.HC1 (3,05 g, 44,0 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku pod dusíkem 20 minut a poté se ochladí a odpaří na červenohnědý olej . Ten se rozpustí v CH₂C1₂, suší se nad Na₂SO₄, filtruje se a koncentruje na červenohnědý olej (4,4 g).

Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS - 220,2 (MH⁺); 218,2 (M^_) .

C. 2-(2,4-Dimethoxyfenyl)-3-oxobutannitril

4-(2,4-Dimethoxyfenyl)-5-methylizoxazol (4,4 g) se rozmíchá v 1,0 N NaOH (35 ml) a k rozpuštění se přidá 35 ml MeOH. Směs se zahřívá na 60 °C pod N₂ po dobu 1 hodiny a poté se ochladí a získá se čirý hnědý roztok. K okyselení na pH 1 se přidá 1,0 N HCl, a vzniklá pevná bílá látka se odfiltruje. Tato pevná látka se rozpustí v EtOAc, suší se nad Na₂SO₄, filtruje se a koncentruje na červený olej. Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 220,2 (MH⁺); 218,2 (M^_) .

D. N-(4-Ethoxy-3-methoxyfenethyl)ethylendiamin

OEt

OMe

4-Ethoxy-3-methylfenyloctová kyselina (26 g, 119 mol) se rozpustí v dichlorethanu (300 ml, bezvodý) a ochladí se na 0 °C. Po kapkách se přidá oxalylchlorid (130 ml, 2,0 M v CH₂C1₂) a DMF (2 ml) a směs se poté zahřívá při teplotě místnosti přes noc. Směs se poté odpaří a spláchne s CH₂C1₂ a poté se znova odpaří na nahnědlý olej. Ten se rozpustí v 200 ml ··*· ·> · · dichlorethanu a za míchání pod dusíkem se ochladí na 0 °C.

Potom se po kapkách během 45 minut přidá druhý roztok N-tercBOC-ethylendiaminu (20 g) a triethylaminu (20 ml) ve 100 ml dichlorethanu. Směs se rozdělí mezi dichlormethan (500 ml) a 1,0 N HCl (200 ml), vrstvy se rozdělí a organická vrstva se promyje 1,0 N HCl (200 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným K2CO3 (2 x 200 ml) , dichlorethanová vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje a odpaří na nahnědlou pevnou látku. Tato látka se trituruje s 200 ml Et₂O a intenzivně se míchá k rozrušení a poté se filtruje a důkladně promyje s Et₂O a získá se 20,5 g bílé pevné látky. Pevná bílá látka (3,0 g,

8,52 mmol) se rozpustí v 10 ml (1:1 kyselina trifluoroctová : CH₂C1₂) a míchá se při teplotě okolí 1 hodinu. Směs se odpaří a rozdělí se mezi CH₂C1₂ (25 ml) a 1,0 N NaOH (25 ml), vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje s CH₂C1₂ (25 ml). Organické vrstvy se suší nad Na₂SO₄, filtrují a odpaří na bílou pevnou látku (1,75 g).

E. 7-(2-(2-(4-Ethoxy-3-methoxyfenyl)ethylamino)ethylamino)-3(2,4-dimethoxyfenl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin

7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethoxyfenyl)pyrazolofl, 5ajpyrimidin (připraven z 2-(2,4-dimethoxyfenyl).-3-oxobutannitrilu podle metod příkladu 1 F, G a H) (0,2 g, 6,31 x 10'⁴mol) se rozpustí v dichlorethanu (10 ml) a potom se přidá N(4-ethoxy-3-methoxyfenethyl)ethylendiamin ze stupně D (0,10 g, • · · · · • · · · · ·

4,2 x 10’⁴ mol) a diizopropylethylamin (0,1 ml, 6 x 10’⁴ mol) a směs se míchá přes noc pod N2 při teplotě 80 °C. Organická vrstva se promyje nasyceným NaHCO3 (10 ml) a poté se organická vrstva odpaří na žlutý olej. Chromatografií za použití [10% (2,0M NH3 v MeOH)/90% CH2C12] a odpařením se získá 50 mg světle žluté pevné látky. LCMS = 520, 3 (MH⁺); 518,3 (M’) . ¹H NMR (CDC13) : 7,35 (d, 1H, J= 8,4 Hz); 6,71-6,8 (m, 3H); 6,56-6,61 (m, 2H); 6,47 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 5,75 (s, 1H); 4,05 (kvart.,

2H, J = '6, 8 Hz); 3, 82-3,88 (m, 5H); 3,77 (s, 3H); 3,42 (kvart., 2H, J = 5,6 Hz); 2,97 (t, 2H, J = 6 Hz); 2,90 (t, 2H, J = 6 Hz); 2,76 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,44 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,43 (t,

3H, J = 6,8 Hz) .

Příklad 3

Příprava 7-(2-(perhydro-2H-pyran-4-ylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(2, 6-dimethyl-4-methoxyfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu (vzorec I, kde X je CH, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂,

R³ je CH₃, R⁴ je 2,4-dimethyl-4-methoxyfenyl, R⁵ je perhydro-2Hpyran-4-yl)

A. 4. Methoxy-2,6-dimethylfenylacetonitril

Roztok chlortrimethylsilanu (20 ml) v CH₂C1₂ (40 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku ochlazenému na 0 °C 4-methoxy-2,6-dimethylbenzylakoholu (přibližně 74 mmol) v 300 ml CH₂C1₂. Roztok změní barvu z bezbarvé na žlutou a poté během reakce na purpurovou. Po 2 hodinách, sledování pomocí TLC (alkohol Rf=0,25, chlorid Rf=0,95; za použití 20% EtOAc/80% hexanů jako eluentu) se směs odpaří na žlutý olej. Olej se rozpustí v suchém DMF (50 ml) a ochladí se pod N₂ na 0 °C.

Potom se přidá po částech během 5 minut k míchané reakční směsi čerstvě mletý NaCN (7,0 g) (exotermní reakce) a vznikne • · · · · «· žlutobílá kaše. Tato kaše se míchá 5-8 hodin při teplotě 0 °C dokud nezreaguje výchozí materiál, sledování se provádí TLC (nitril Rf=0,5; použití 20% EtOAc/80% hexany jako eluentu).

Směs se rozdělí mezi EtOAc (100 ml) a 0,1 N NaOH (300 ml). EtOAc vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří na žlutý olej. Následuje chromatografie v 10% EtOAc/90% hexany na silikagelu k odstranění zbylého chloridu a odpaření na 2,1 g žluté pevné látky; tento produkt se čistí TLC. LCMS = 17 6,5 (MH⁺) , 174,4 (M~) .

B. 7-(2-(Perhydro-2H-pyran-4-ylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl3-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin

7-(2-(Perhydro-2H-pyran-4-ylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin ze získá z 4-methoxy-2,6-dimethylfenylacetonitrilu za použití postupů popsaných v příkladu 1E, F, G, Η, I, J.

Příklad 4

Příprava 7-(2-(perhydro-2H-pyran-4-ylamino)ethylamino)-2-trifluormethyl-5-methyl-3-(2,4-dichlorfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu (vzorec I, kde X je CH, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂, R³ je CF₃, -R⁴ je 2,4-dichlorfenyl, R⁵ je perhydro-2H-pyran-4-yl) • · · • · · v · ·

A. 2-(2,4-Dichlorfenyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutannitril

2,4-Dichlorfenylacetonitril I (5,0 g, 26,9 mmol, 186,04 g/mol) se rozmíchá v ethyltrifluoracetátu (6,4 ml, 7,6 g,

142,08 g/mol) a přidá se 20 ml bezvodého THF. Po částech a při teplotě okolí se přidá během 5 minut NaH (1,88 g, 47,1 mmol,

60% v minerálním oleji). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku (teplota lázně 90 °C) přes noc. Poté následuje odpaření na hustý červenohnědý olej, který se rozdělí mezi Et₂O (100 ml) a H₂O (60 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva sé extrahuje s Et₂O (2 x 75 ml). Vodná vrstva se okyselí 1,0 N HC1 na pH 1 (vytváří se bílá suspenze) a vodná vrstva se extrahuje s CH₂C1₂(3 x 100 ml) . Vrstvy CH₂C1₂ se suší nad Na₂SO₄, filtrují se a koncentrují na žlutý olej (7,5 g, 26,5 mmol). Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 281,9 (MH⁺); 279, 8 (M~) .

B. 7-(2-(Perhydro-2H-pyran-4-ylamino)ethylamino)-2-trifluormethyl-5-methyl-3-(2,4-dichlorfenyl)pyrazolofl, 5-a]pyrimidin

7-(2-(Perhydro-2H-pyran-4-ylamino)ethylamino)-2-trifluormethyl-5-methyl-3-(2,4-dichlorfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin se získá z 2-(2,4-dichlorfenyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutannitrilu za použití postupů popsaných v příkladu 1 F, G, Η, I, J.

Příklad 5

Příprava 7-(2-(2-(2-(4-methoxyfenyl)ethylamino)ethylamino)-3(2,4,6-trimethylfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu (vzorec I, kde X je CH, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂, R³ je CH₃, R⁴ je 2,4, β-trimethylfenyl, R⁵ je 2-(4-methoxyfenyl)ethylamino)ethyl)

A. N-(3-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid

7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[l, 5a]pyrimidin (0,26 g, 8,69 x 10⁴ mol) se rozpustí ve 2 ml N-methylpyrrolidinu a přidá se N-(2-aminoethyl)-2-(4-methoxyfenyl) acetamid (0,75 g, 3,6 mmol). Směs se zahřívá přes noc na 80 °C pod N2. Potom se rozdělí mezi EtOAc (50 ml) a H2O (50 ml), vrstvy se oddělí a EtOAc vrstva se promyje postupně s 0,1 N NaOH (25 ml), H2O (25 ml) a solankou. Vodná vrstva se extrahuje s EtOAc (25 ml). EtOAc vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje na žlutý olej. Chromatografií na silikagelu eluováním s EtOAc a odpařením se získá 0,30 g N-(3(2,4,6-trimethylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamidu ve formě čirého světle žlutého oleje. LCMS = 472,3 (MH⁺); 470,2 (M~) . ³H NMR (CDC13) : 7,10 (d, 2H, J = 10,2 Hz); 6,39 (s, 2H); 6,81 (d, 2H, J = 10,2 Hz); 6,46 (t, 1H, J = 6,0 Hz); 6,16 (t, 1H, J = 6,0 Hz); 5,79 (s, 1H);

3,76 (s, 3H); 3,45-3, 50 (m, 6H) ; 2,38 (s, 3H); 2,30 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H); 2, 02 (s, 6H) .

• · · ·

B. 7-(2-(2-(2-(4-Methoxyfenyl)ethylamino)ethylamino)-3-(2,4,6trimethylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin

OMe

N-(3-(2,4,6-Trimethylfenyl)-2,5-dimethylpyražolo[l, 5a]pyrimidin-7-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid (0,15 g, 3,2 x 10^-4mol) se rozpustí v 5 ml bezvodého THF a směs se míchá pod N₂. Přidá se komplex boran-dimethylsulfid (0,25 ml, 10,0 M v THF) a směs se zahřívá přes noc při zpětném toku. Potom se reakce uhasí opatrným přidáváním MeOH dokud se vyvíjí plyn a směs se odpaří na olej. Přidá se HCl v Et₂O (2 ml, 1,0 M) a k solubilizaci MeOH (5 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH₂C1₂ (20 ml) a promyje se s nasyceným NaHCO3 (20 ml) . CH₂C1₂ vrstva se odpaří a chromatografuje se na silikagelu eluováním s EtOAc (Rf = 0,15) a poté se odpaří na čirý olej (0,10 g). LCMS 458,3 (MH⁺) , 456,4 (M) . ¹H-NMR (CD₃C1) : 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz);

6,94 (s, 3H); 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 6,57 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 5,77 (s, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,44 (kvartet, 2H, J = 5,6 Hz); 3,00 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 2,92 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 2,78 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 2,41 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,01 (s,

6H)

Alternativně se může provést redukce následujícím způsobem: N-(3-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-yl)-2-(4-methoxyfenyl)acetamid (0,15 g, 3,2 x 10’⁴mol) se rozpustí v bezvodém THF. Přidá se čerstvý roztok komplexu alan.dimethylethylamin v toluenu (2,25 ml, 9,6 x 10~⁴mol) a směs se zahřívá na 50 °C přes noc pod suchým N₂. Reakce se uhasí přidáním pevného Na2CC>3.10H2O (0,5 g) a intenzivně se míchá, dokud se vyvíjí plyn. Směs se filtruje přes celit k odstranění pevných látek a filtrát se odpaří na čirý světle žlutý olej. Chromatogrfaií na silikagelu eluováním s EtOAc (Rf = 0,15) a odpařením se získá čirý olej (0,10 g).

Příklad 6

Příprava 7-(2-(2-(2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)ethylamino)ethylamino)-3-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu (vzorec I, kde X je CH, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂

R³ je CH₃, R⁴ je 2, 4, 6-trimethylf enyl, R⁵ je 2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)ethylamino)ethyl).

A. N-(3-(2,4,6-Trimethylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl)-2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)acetamid

7-(2-Aminoethylamino)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl) pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin (91 mg, 2, 8 x 10'⁴ mol) se rozpustí v N-methylpyrrolidinu (2 ml) a přidá se 2-(4-ethoxy3-methoxyfenyl)octová kyselina (65 mg, 3,1 x 10⁴ mol). Potom se přidá triethylamin (85 mg, 0,117 ml, 8,46 x 10⁴ mol) a BOPC1 (0,15 g, 3,4 x 10^-4 mol) a směs se poté míchá při teplotě okolí přes noc pod N₂. Směs se rozdělí mezi H₂O (10 ml) a EtOAc (10 ml), vrstvy se oddělí a EtOAc vrstva se promyje s 1,0 N NaOH (10 ml) . EtOAc vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a koncentruje na olej. Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS = 516,3 (MH⁺); 514,2 (M) .

Alternativně se N-(2-aminoethyl)-2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)acetamid může připravit následujícím způsobem: 2—(4— Ethoxy-3-methoxyfenyl)octová kyselina (26 g, 119 mmol) se rozpustí v dichlorethanu (bezvodý, 300 ml) a ochladí se na 0 °C. Po kapkách se přidá oxalylchlorid (130 ml, 2,0 M v CH₂C1₂) a DMF (2 ml) a směs se poté zahřívá na teplotu okolí přes noc. Směs se odpaří a propláchne se CH₂C1₂ a poté se odpaří na nahnědlou pevnou látku. Část nahnědlého pevného chloridu kyseliny (80 mg, 3,5 x 10'⁴ mol) se rozpustí v N-methylpyrrolidinu (2 ml) a ochladí se na 0 °C. Přidá se 7-(2-aminoethylamino)-2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin (100 mg, 3,1 x 10⁴ mol) a triethylamin (85 mg, 0,117 ml, 8,46 x 10⁴ mol) a směs se míchá při teplotě okolí pod N₂. Směs se rozdělí mezi H₂O (10 ml) a EtOAc (10 ml), vrstvy se oddělí a EtOAc vrstva se promyje s 1,0 N NaOH (10 ml). EtOAc vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří se na olej, který se použije bez dalšího čištění.

B. 7-(2-(2-(2-(4-Ethoxy-3-methoxyfenyl)ethylamino)ethylamino)3-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin

Redukcí N-(3-(2,4,6-trimethylfenyl)-2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl)-2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)acetamidu • · · · s komplexem, boran-dimethylsulfid podle postupu příkladu 5 se získá 7-(2-(2-(2-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)ethylamino)ethylamino) -3-(2_z4,6-trimethylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin. LCMS = 502,3 (MH⁺); 500, 4 (M~) .

Příklad 7

Příprava 7-(2-(perhydro-2H-pyran-4-ylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-[1,5-a]pyrazolo-l,3,5triazinu (vzorec I, kde X je N, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂,

R³ je CH_3/ R⁴ je 2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl, R⁵ je perhydro-2Hpyran-4-yl)

A. (Iminoethyl) [4- (4-methoxy-2, 6-dimethylfenyl) -3-methylpyrazol-5-yl]aminacetátová sůl

K roztoku 5-amino-4-(4-methoxy-2,6-dimethylfenyl)-3-methylpyrazolu (1,89 g) (připraveném z 4-methoxy-2,6-dimethylbenzaldehydu podle příkladu 1 C-F) v acetonitrilu (30 ml) se přidá ethylacetimidát (volná báze, 1,8 ml) a poté kyselina octová (0,47 ml) . Sraženina, která vznikne mícháním přes noc se sebere filtrací. Pevná látka se promyje suchým etherem a po vysušení se získá 2,61 g (iminoethyl) [4-(4-methoxy-2, 6-dimethylfenyl)-3-methylpyrazol-5-yl]aminacetátové soli ve formě bílého prášku.

• · · · · 1

Β. 2, 6-Dimethyl-7- (2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl) -3H-[1, 5-c]pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on

Do nádoby obsahující bezvodý ethanol a opatřené refluxním chladičem se přidají kousky sodíku (1,81 g). Směs se míchá dokud se sodík nespotřebuje a poté se přidá v jedné dávce amidin (2,61 g ve formě acetátové soli) ze stupně A. Přidá se diethylkarbonát (7,6 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě (75 ml) a pH se upraví na 5 s 3 N HCl.

Vodná směs se extrahuje s ethylacatátem a extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentrací ve vakuu se získá pěna. Zbytek se míchá s hexany 20 minut a pevná látka se sebere filtrací, promyje se hexany a získá se 2,01 g

2,6-dimethyl-7-(2, 6-dimethyl-4-methoxyfenyl)-3H-[1,5-c]pyrazolo-1,3,5-triazin-4-onu ve formě žlutého prášku: MS 299 (M+H).

C. 4-Chlor-2, 6-dimethyl-7- (2, 6-dimethyl-4-methoxyfenyl) [1,5-a]pyrazolo-1,3,5-triazin

2,6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl)-3H-[1,5-c]pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on ze stupně Β (1 g) se rozpustí v POC1₃(50 ml) a přidá se N,N-dimethylanilin (0,55 ml). Reakční směs • · · · ···· · ·· · ·· · ·· ··· ·· · ♦ · • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ··· ·· · ·· se zahřívá při zpětném toku pod suchým dusíkem 18 hodin a poté se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCCb a poté solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se 4-chlor-2,6-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl) [1,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazin ve formě tmavého oleje. MS 317 (M+H).

D. 2, 6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl)-4-(2-aminoethyl) amino[l, 5-a]pyrazolo-l, 3,5-triazin

4-Chlor-2, 6-dimethyl-7- (2, 6-dimethyl-4-methoxyfenyl) [1,5a]pyrazolo-l,3,5-triazin se rozpustí v suchém toluenu (10 ml) za vzniku zásobního roztoku chloridu (cca 0,34 M) . Část tohoto roztoku (8 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku ethylendiaminu (3,6 ml) v acetonitrilu, který se zahřívá na 60 °C. Po 3 hodinách při 60 °C se roztok ochladí, koncentruje se za sníženého tlaku, zředí se 10% NaOH a extrahuje se s ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentrací za sníženého tlaku se získá žlutý zbytek. Tento zbytek se trituruje směsí 20% ethylacetátu v hexanech a vzniklá pevná látka se sebere filtrací a získá se 0,72 g 2,6-dimethyl-7-(2, 6-dimethyl-4-methoxyfenyl)-4-(2-aminoethyl)amino[l, 5-a]pyrazolo-l,3,5-triazinu ve formě žluté pevné látky: MS 341 (M+H).

Ε. 2, 6-Dimethyl-7- (2, 6-dimethyl-4-methoxyfenyl) -4- (2- (perhydpo-2H-pyran-4-ylamino) ethylamino) [1,5-a]pyrazolo-l, 3,5-triazin

2,6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl)-4-(2-aminoethyl ) amino[l , 5-a]pyrazolo-l , 3, 5-triazin ze stupně D (0,211 g) se rozpustí v suchém dichlorethanu (15 ml) a přidá se tetrahydro-4H-pyran-4-on (57 μΐ). Přidá se kyselina octová (35 μί) a poté triacetoxyborohydrid sodný (0,184 g) a vzniklá homogenní směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se zředí 4 objemy dichlormethanu, promyje se solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se žlutá pevná látka. Tento produkt se čistí TLC [10% MeOH (2N NH₃)/CH₂C1₂] a získá se 2,6-dimethyl-7(2,6-dimethyl-4-methoxyfenyl)-4-(2-(perhydro-2H-pyran-4-ylamino)ethylamino) [1,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazin (0,165 g) ve formě světle žluté pevné látky: MS 425 (M+H).

Příklad 8

Příprava 2-[(2—{[7—(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-2, 6-dimethylpyrazolo[l, 5-a]-l, 3,5-triazin-4-yl]amino}ethyl) amino]-2-methylpropan-l-olu (vzorec I, kde X je N, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂,

R³ je CH3, R⁴ je 2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl, R⁵ je C (CH3) ₂CH₂OH)

A. (Iminoethyl) [4- (4-ethoxy-2, 6-dichlorfenyl) -3-methylpyrazol5-yl]aminacetátová sůl

K roztoku 5-amino-4-(4-ethoxy-2,6-dichlorfenyl)-3-methylpyrazolu (4,8 g) (připraven z 4-ethoxy-2,6-dichlorbenzaldehydu podle příkladu 1 C-F) v acetonitrilu (50 ml) se přidá ethylacetimidát (volná báze, 2,3 ml) a poté kyselina octová (0,96 ml). Sraženina, která vznikne po míchání přes noc se sebere filtrací. Pevná látka ,se promyje etherem a po vysušení se získá 5,02 g (iminoethyl) [4-(4-ethoxy-2, 6-dichlorfenyl)-3-methylpyrazol-5-yl]aminacetátové soli ve formě bílého prášku.

B. 2, 6-Dimethyl-7- (2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl) -3H-[1,5-c]pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on

Do nádoby obsahující bezvodý ethanol a opatřené refluxním chladičem se přidají kousky sodíku (2,98 g) . Směs se míchá dokud se sodík nespotřebuje a poté se přidá v jedné dávce amidin (5,02 g ve formě acetátové soli) ze stupně A. Přidá se diethylkarbonát (12,6 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku ···· · · · ·<*· ·· ·· • · · · · ♦ *·· • 9 · · · «· · čtyři hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě (75 ml) a pH se upraví na 5 s 3 N HCI. Vodná směs se extrahuje s ethylacatátem a extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentrací ve vakuu se získá pěna. Zbytek se míchá s hexany 20 minut a pevná látka se sebere filtrací, promyje se hexany a získá se 4,41 g

2,6-dimethyl-7-(2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-3H-[1,5-c]pyrazolo1,3,5-triazin-4-onu ve formě béžového prášku: MS 353 (M+H).

C. 4-Chlor-2,6-dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl) [1,5-a]pyrazolo-1,3,5-triazin

2,6-Dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-3H-[1,5-c]pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on ze stupně B (1,0 g) se rozpustí v POC1₃(50 ml) a přidá se 2,6-lutidin (0,45 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném pod suchým dusíkem 48 hodin a poté se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ a poté solankou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se olej, který stáním krystalizuje. Pevná látka se promyje hexany k odstranění zbytkového 2,6-lutidinu a pevná látka se sebere na skleněné fritě a získá se 4-chlor-2,6-dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl) [1,5-a]pyrazolo-l,3,5-triazin. MS 372 (M+H).

D. 2,6-Dimethyl-7-(2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-4-(2,2-dimethoxyethyl) amino[l, 5-a]pyrazolo-l, 3,5-triazin-4-on ···· · · · ·«· * *· • · · · · * · · · e • to ·toto toto · toto ·toto

Produkt ze stupně C se rozpustí v suchém acetonitrilu a poté se přidají 2,1 ekvivalenty dimethylacetalu aminoacetaldehydu. Roztok se zahřívá na 60 °C a míchá pod atmosférou suchého dusíku 2-6 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zředí se 10% NaOH a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku a získá se žlutý olej, který stáním krystalizuje.

Produkt, 2,6-dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-4-(2,2-dimethoxyethyl)amino[l, 5-a]pyrazolo-l,3,5-triazin-4-on se použije bez dalšího čištění. MS (M+H).

E. 2-{[7-(2, 6-Dichlor-4-ethoxyfenyl)-2,5,6-trimethyl-3-pyrazolino[2, 3-a]-l, 3, 5-triazin-4-yl]amino}ethanal

O

H

NH

to·»· · »· ·«·· to· *· ««· ·· · ···· to to ··· «· ·

Produkt získaný ze stupně D se rozpustí v čisté kyselině trifluoroctové (25 ml). Směs se nechá stát při teplotě okolí 0,5 hodin a koncentruje se za sníženého tlaku. Přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a vzniklá heterogenní směs se míchá 0,5 hodiny. Vodný roztok se extrahuje s EtOAc, EtOAc extrakty se promyjí solankou a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá aldehyd jako. ne zcela bílá pěna. ¹H NMR (CDCI3) : δ 9,79 (1H, CHO).

F. 2-[ (2-{[7-(2, 6-Dichlor-4-ethoxyfenyl)-2,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]-l, 3, 5-triazin-4-yl]amino}ethyl) amino]-2-methylpropan-l-ol

Aldehyd (62 mg, 0,16 mmol) získaný ve stupni E se rozpustí v suchém dichlorethanu (4 ml). Přidá se 1,1 ekv.. 2-amino-2-methyl-l-propanolu (15 μΐ) a poté 1 ekvivalent kyseliny octové. Po přidání triaceoxyborohydridu sodného (1,4 ekv.) se roztok míchá při teplotě okolí několik hodin. Reakční směs se zředí 4 objemy methylenchloridu a poté se směs promyje solankou (1 x) a suší sé nad bezvodým Na₂SO₄ a koncentruje se za sníženého tlaku. Preparativní TLC [10% MeOH (2N NH₃)/CH₂C1₂] olejovitého zbytku se získá 2-[(2—{[7—(2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-2,6-dimethylpyrazolofl, 5-a]-l, 3, 5-triazin-4-yl]amino}ethyl) amino]-2-methylpropan-l-ol.

• c»* <· ·· «··· ·· ·· ··· ·· · ···· • 4 · · 9 · * 9 · « · 1 · ··· » • 99 9 9 9 44· ··· ·· · ·· ··« 9

Příprava sloučenin podle vynálezu shora uvedenými způsoby je ilustrována dále následujícími příklady, uvedenými v tabulce, které v žádném případě neomezují rozsah a myšlenku předkládaného vynálezu, pokud se týká postupů a sloučenin v předkládaném vynálezu uvedených. Obecně se používají následující zkratky: Ph je fenyl, Me je methyl, Et je ethyl,

Pr je n-propyl, iPr je izopropyl, cPr je cyklopropyl, Bu je butyl, iBu je izobutyl (CH₂-CHMe₂) , tBu je terc-butyl, cBu je cyklobutyl, Pent je n-pentyl, cPent je cyklopentyl, cHex je cyklohexyl, Py je pyridyl, Bn je benzyl (CH₂Ph) , Ac je acetyl (CH₃-(C=O)), tBOC je terc-butoxykarbonyl (tBuO-(C=O)).

Další experimentální podrobnosti způsobů příkladů 119, 132, 133, 134, 277, 279, 382 a 522 jsou uvedeny dále.

Příklad 119

Příprava methylesteru 3,5-dichlor-4-{2,5-dimethyl-7-[2- (tetrahydropyran-4-ylamino) ethylamino]pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl} benzoové kyseliny (vzorec I, kde X je CH, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂, R³ je CH₃, R⁴ je 2,6-dichlor-4-methoxykarbonylfenyl, R⁵ je tetrahydropyranyl)

A. Methylester 4-(7-{2-[terc-butoxykarbonyl(tetrahydropyran-4yl) amino]ethylamino}-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl) 3,5-dichlorbenzoové kyseliny

Suspenze 4-(7-{2-[terc-butoxykarbonyl(tetrahydropyran-4yl) amino]ethylamino}-2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl) 3,5-dichlorfenylesteru methansulfonové kyseliny (188 mg, 0,276 mmol) z příkladu 134, stupně B, 1,3-bis(difenylfosfin)propanonu (30 mg, 0,073 mmol), triethylaminu (0,10 ml) a palladium (II) acetátu (25 mg, 0,11 mmol) v methanolu (3,5 ml)/dimethylsulfoxid (3,5 ml) se odplyní proudem oxidu uhelnatého a poté se třepe 4 hodiny při 70 °C pod tlakem 0,2812 MPa oxidu uhelnatého. Směs se filtruje přes celit, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou, suší se (Na₂SO₄), koncentruje se za sníženého tlaku a chromatografuje se (3:1 až 1:1 hexan/ethylacetát) a získá se produkt (144 mg, 88 %): +APcI MS (M+l)⁺ 592; ²Η NMR (CDC1₃) δ: 8,04 (s, 2H) , 5,83 (br s, 1H) ,

3,92 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).

B. Methylester 3, 5-dichlor-4-{2,5-dimethyl-7-[2-(tetrahydropyran-4-ylamino) ethylamino]pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-ylJbenzoové kyseliny

K terc-butylesteru {2—[3—(2,6-dichlor-4-kyanofenyl)-2,5dimethylpyrazolofl, 5-a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}- (tetrahydropyran-4-yl)karbamové kyseliny (74 mg, 0,12 mmol) se přidá směs 2:1 ethanol/koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, koncentruje se za sníženého tlaku a a poté se koncentruje třikrát z ethanolu a získá se pevná látka, která se extrahuje z nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného s methylenchloridem, spojené extrakty se suší (CDC1₃) a koncentrují se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (47 mg,

%) : +APcI MS (M+l)⁺ 492; ²Η NMR (methanol-d₄) δ: 8,04 (s,

2H) , 5,82 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) .

• ·

Příklad 132

Příprava hydrochloridové soli 3,5-dihlor-4-{2,5-dimethyl-7-[2(tetrahydropyran-4-ylamino) ethylamino]pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin3-yl}benzonitrilu (vzorec I, kde X je CH, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH2, R³ je CH3, R⁴ je 2, 6-dichlor-4-kyanofenyl, R⁵ je tetrahydropyranyl)

A. terc.Butylester {2-{2-[3-(2,6-dichlor-4-kyanofenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}- (tatrahydropyran-4-yl)karbamové kyseliny

Suspenze 4-(7-{2-[terc-butoxykarbonyl(tetrahydropyran-4-yl)amino]ethylamino}-2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl) -3,5dichlorfenylesteru methansulfonové kyseliny (10 mg, 0,015 mmol) z příkladu 134, stupně B, kyanidu zinečnatého (2,7 mg, 0,023 mmol) a palladium tetrakistrifenylfosfinu (1,5 mg,

0,0013 mmol) v dimethylforemamidu (0,35 ml) se odplyní proudem dusíku a poté se míchá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Směs se extrahuje z nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného s ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí s vodou, suší se (Na₂SO₄), koncentrují se za sníženého tlaku a chromatografují se (9:1 až 5:3 až 0:1 hexany/ethylacetát) a získá se produkt (10 mg, kvantitativní výtěžek): +APcI MS (M+l)⁺ 559; ¹H NMR (CDCls) δ: 7,68 (s, 2H) , 5,85 (br s, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 1, 53 (s, 9H) .

B. Hydrochloridová sůl 3,5-dichlor-4-{2,5-dimethyl-7-[2-(tetrahydropyran-4-ylamino) ethylamino]pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl}benzonitrilu

K terc-butylesteru {2y[3-(2,6-dichlor-4-kyanofenyl)-2,5dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}- (tetrahydropyran-4-yl)karbamové kyseliny . (10 mg, 0,015 mmol) se přidá směs 2:1 ethanol/koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Reakčni směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, koncentruje se za sníženého tlaku a koncentruje se ještě třikrát z ethanolu a získá se pevná látka, která se trituruje z etheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (10 mg, kvantitativní výtěžek): +APcI MS (M+l)⁺ 459; ¹H NMR (methanold₄) δ: 8,06 (s, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 2,62 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) .

Příklad 133

Příprava hydrochloridové soli N-[3-(2,6-dichlor-4-ethylfenyl)2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (tetrahydropyran4-yl)ethan-1,2-diaminu (vzorec I, kde X je CH, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂, R³ je CH₃, R⁴ je 2, 6-dichlor-4-ethylfenyl, R⁵ je tetrahydropyranyl)

A. terc.Butylester {2—[3—(2,6-dichlor-4-ethylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}- (tetrahydropyran4-yl)karbamové kyseliny

K suspenzi 4-(7-{2-[terc-butoxykarbonyl(tetrahydropyran-4yl) amino]ethylamino}-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl) 3,5-dichlorfenylesteru methansulfonové kyseliny (1,0 g, 1,5 mmol) z příkladu 134, stupně B, práškového K₃PO₄ (39 mg, 0,18 mmol)) a dichlor[bis (difenylfosfino) ferrocenjpalladia (60 mg, 0,085 mmol) v tetrahydrofuranu (7,5 ml) se přidá triethylboran (1 M v THF, 2,9 ml, 2,9 mmol). Směs se odplyní proudem dusíku a poté se míchá 2,5 hodiny při teplotě 75 °C. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, extrahuje se z nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného s methylenchloridem, suší se (NažSCú) a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se surový produkt (1,07 g). Analýza použitím MS a ¹H NMR spektroskopie indikují 1:1 směs produktu a výchozího materiálu. Část surového materiálu (408 mg) se podrobí shora uvedeným reakčním podmínkám po dobu 2,5 hodin a poté se zpracuje jak je uvedeno shora. Chromatografii (2:1 hexany/ethylacetát) se získá produkt (176 mg, 56 %): APcI MS (M+l)⁺ 562; ¹H NMR (methanol-d₄) δ: 7,33 (s, 2H) , 6,04 (br s,

1H), 2,66 (q, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (t, 3H) .

B. Hydrochloridová sůl N-[3-(2,6-dichlor-4-ethylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (tetrahydropyran-4-yl) ethan-1,2-diaminu

K terc-butylesteru {2-[3-(2,6-dichlor-4-ethylfenyl)-2,5dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}- (tatrahydro*7*5 ··· ··· ·· l J ····· ·· · ·· , pyran-4-yl)karbamové kyseliny(0,18 g, 0,31 mmol) se přidá směs 2:1 ethanol/koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (3 ml). Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 50 °C, koncentruje se za sníženého tlaku a poté se ještě koncentruje třikrát z ethanolu a získá se pevná látka, která se trituruje z etheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,15 g, kvantitativní) : APcI MS (M+l)⁺ 462; NMR (methanol-d₄) δ: 7,48 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 2,72 (q, 2H), 2,60 (s, 3H) , 2,30 (s,

3H), 1,28 (t, 3H).

Příklad 134

Příprava N-[3-(2,6-dichlor-4-ethynylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'- (tetrahydropyran-4-yl) ethan-1,2-diaminu (vzorec I, kde X je CH, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂, R³ je CH₃, R⁴ je 2, 6-dichlor-4-ethynylfenyl, R⁵ je tetrahydropyranyl)

A. terč.Butylester {2—[3—(2,6-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}- (tatrahydropyran4-yl)karbamové kyseliny

Míchaná suspenze surové hydrobromidové soli 3,5-dichlor-4{2,5-dimethyl-7-[2- (tetrahydropyran-4-ylamino) ethylaminojpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl}fenolu (8,7 mmol) z příkladu 382, stupně • ·

A v methylenchloridu (100 ml) se upraví na pH 9,5 s triethylaminem, přidá se di-terc-butyldikarbonát (3,0 g, 14 mmol) a směs se míchá 2 dny. Reakční směs se poté extrahuje z nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného s methylenchloridem, spojené organické vrstvy se suší (Na₂SO₄) a koncentrují se za sníženého tlaku a získá se karbamát, ve kterém je fenol částečně acylován. K míchanému roztoku zbytku v methanolu (50 ml) se přidá 0,5 M methoxid sodný v methanolu (30 ml, 15 mmol). Po 1 hodině se reakční směs koncentruje a poté se extrahuje z pufru pH 7 methylenchloridem. Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄) , koncentrují se za sníženého tlaku a poté se chromatografuji (10:1 ethylacetát/methanol) a získá se produkt (2,8 g, 58 %) jako béžová pěna: +APcI MS (M+l)⁺ 550; NMR (CDCls) δ: 6,70 (s, 2H) , 5,84 (s, 1H) , 2,51 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H), 1,54 (s, 9H) .

B. 4-(7-{2-[terc-Butoxykarbonyl(tetrahydropyran-4-yl)amino]ethylamino}-2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl) -3,5-dichlorfenylester methansulfonové kyseliny

K míchanému roztoku teploty 0 °C terc-butylesteru {2-[3(2,6-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}-(tetrahydropyran-4-yl)karbamové kyseliny (2,0 g, 3,6 mmol) a 2,6-lutidinu (1,2 ml, 11 mmol) v methylenchloridu se přidá po kapkách anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové. Po 15 minutách se reakční směs extrahuje z nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného' methylenchloridem, spojené organické vrstvy se suší (Na₂SO₄) , koncentrují se za sníženého tlaku, opět se koncentrují z toluenu k odstranění lutidinu a poté se chromatografuji (2:1 až 3:1 ethylacetát/hexany) a získá se produkt (1,7 g, 69 %) jako ne zcela bílá pěna: +APcI MS (M+l)⁺ 682; ¹H NMR (CDC1₃) δ:

7,37 (s, 2H) , 5,84 (s, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 1,53 (s, 9H) .

C. terč.Butylester {2—[3— (2,6-dichlor-4-trimethylsilanyiethynylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}-(tetrahydropyran-4-yl)karbamové kyseliny

Suspenze 4-(7-{2-[terc-butoxykarbonyl(tetrahydropyran-4yl) amino]ethylamino}-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyriitiidin-3-yl) 3,5-dichlorfenylesteru methansulfonové kyseliny (1,5 g, 2,2 mmol) v acetonitrilu (5 ml)/triethylamin (1,9 ml) se odplyní (3x) střídáním vakua a poté natlakováním dusíkem. Přidá se trimethylsilylacetylen (0,50 ml, 3,6 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (65 mg, 0,093 mmol) a jodid měďný (42 mg, 0,22 mmol) a směs se opět odplyní (3 x). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 65 °C, tmavá směs se extrahuje z nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného s metyhlenchloridem, suší se (Na₂SO₄), filtruje se přes Celit, koncentruje se za sníženého tlaku a poté se chromatografuje (7:3 hexany/ethylacetát) a získá se produkt ve formě světle hnědé pěny (1,2 g, 89 %): +APcI MS (M+l)⁺ 630; ^ΣΗ NMR (CDC1₃) δ: 7,51 (s, 2H) , 5,82 (s, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 1,53 (s, 9H) , 0, 24 (s, 9H) .

D. N-[3-(2, 6-Dichlor-4-ethynylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-yl]-N' - (tetrahydropyran-4-yl) ethan-1,2-diamin

K míchanému roztoku terč.butylesteru {2-[3-(2, 6-dichlor-4trimethylsilanylethynylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}- (tetrahydropyran-4-yl) karbamové kyseliny (1,2 g, 2,0 mmol) v ethanolu (2 ml) se přidá KOH (0,2 g, 8 mmol). Po 1 hodině se reakční směs ochladí na 0 °C a přidá se

Ί6 směs 1:1 ethanol/koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (4 ml) a směs se nechá zahřát.na teplotu místnosti. Po 1 hodině se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, extrahuje se z nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného methylenchloridem, spojené extrakty se suší (Na₂SO₄) koncentrují se za sníženého tlaku a poté se chromatografují (4:1 až 10:3 až 3:2 ethylacetát/methanol) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,70 g, 78 %) jako ne zcela bílá pevná látka: +APCI MS (M+l)⁺ 458; ¹H NMR (methanol-d₄) δ: 7,58 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,39 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) .

Příklad 277

4—{2—[3— (2, 6-Dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-ylamino]ethylamino}cyklohexanol

A. Příprava terc-butylesteru [2-(4-hydroxycyklohexylamino)ethyl]karbamové kyseliny

Směs N-terc-butoxykarbonylglycinalu (5 g, 31,4 mmol), trans 4-aminocyklohexanolu (3,6 g, 31,4 mmol), kyanborohydridu sodného (1,98 g, 314 mmol) v 1:20 HOAc/MeOH (105 ml) se míchá při teplotě místnosti 72 hodin. Reakční směs se zředí s EtOAc a promyje se nasyceným vodným NaHC03, nasyceným NaCI, suší se a koncentruje ve vakuu a získá se 3,7 g olejovitého zbytku. MS 259 (MH⁺) .

B. Příprava 4-(2-aminoethylamino)cyklohexanolu

Produkt získaný ve stupni A se zpracuje s 1:1 konc. HCl/MeOH (40 ml) a míchá se 1 hodinu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a získá se 3,3 g žádaného produktu. MS 159 (MH⁺) .

C. Roztok 7-chlor-3-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu (5,1 g, 14,3 mmol), triethylaminu (15 ml) a produktu ze stupně B (3,3 g, 14,3 mmol) se zahřívá při zpětném toku 17 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se nasyceným vodným NaHCO₃, nasyceným vodným NaCl, suší se a koncentruje. Surový zbytek se čistí na silikagelu za použití gradientu 100% EtOAc až 10% Et₂NH/EtOAc a získá se 400 mg žádaného produktu. Část produktu (20 mg) se zpracuje 4 M HCl (1 ml) v dioxanu (5 ml) a reakční směs se koncentruje ve vakuu a získá se sůl HCl. ¹H NMR (jednotnost-400, CD₃OD) : δ 7,2 (s) , 6,8 (s) , 4,08 (m) , 3,65 (s), 3,4 (m), 2,6 (s) , 2,3 (s) , 2,2 (d) , 2,05 (d) , 1,6-1,3 (m) . MS 478 (MH⁺) , 480 (MH⁺²) .

Příklad 279

Příprava hydrochloridové soli N-[3-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (tetrahydropyran-4-yl)ethan-1,2-diaminu (vzorec I, kde X je CH, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂, R³ je CH₃, R⁴ je 2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl, R⁵ je tetrahydropyranyl)

·· • φ φ ·

Α. (2,6-Dichlor-4-methoxyfenyl)acetonitril a (2,4-dichlor-6methoxyfenyl)acetonitril

Roztok 1,3-dichlor-2-chlormethyl-5-methoxybenzenu (5,0 g, 22 mmol), kontaminovaný s odpovídajícími 4-chlormethyl a di(chlormethyl) izomery (J. Med. Chem., 31, 72 (1988)) v refluxujícím dichlormethanu (30 ml) se zpracuje ve čtyřech dávkách s tetraethylamoniumkyanidem během 25 minut. Deset minut po posledním přidání se reakční směs ochladí a extrahuje se z nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného s ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší (Na₂SO₄) , koncentrují se za sníženého tlaku a poté se chromatografují (6:1 hexany/ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu (2:1, 3,4 g, 71 %) jako bezbarvá pevná látka. (2,6-Dichlor-4methoxyfenyl)acetonitril: ¹H NMR (CDC1₃) δ: 6,91 (s, 2H), 3,91 (s, 2E), 3,79 (s, 3H). (2,4-Dichlor-6-methoxyfenyl)acetonitril: ^ΧΗ NMR (CDCI3) 6: 7,06 (d, IH) , 6,82 (d, 1H) , 3,89 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

B. 4-(2,6-Dichlor-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-ylamin

K míchanému roztoku (2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)acetonitrilu a (2,4-dichlor-6-methoxyfenyl)acetonitrilu (20 g, 96 mmol) v ethylacetátu (95 ml) se přidá ethoxid sodný v ethanolu (21% hmotn., 95 ml, 0,25 mol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny a poté se ochladí, zředí se vodou a promyje se diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí na pH 4 1 M HCl a poté se extrahuje s methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se suší (Na₂SO₄) a koncentrují se za sníženého tlaku a získá se hnědý olej (20 g, 83 %).

K roztoku hnědého oleje v benzenu (150 ml) se přidá kyselina octová (16 ml), přičemž vznikne bezbarvá sraženina. Přidá se hydrazinhydrát (7,6 ml, 0,16 mol) a reakční směs se • •ř J zahřívá při zpětném toku, kdy se reakční směs stane homogenní. Po 16 hodinách se přidá další část hydrazinhydrátu (5 ml, 0,10 mmol) a směs se zahřívá dalších 24 hodin. Reakční směs se poté ochladí a extrahuje se 1 M HCl. Potom se upraví pH spojených vodných vrstev na hodnotu 8 pomocí vodného hydroxidu amonného (ochlazený v lázni) a poté se extrahují po kapkách během 1 hodiny s pyrazolo[l, 5-a]pyrimidinem (9,9 g, 28 mmol) v methylenchloridu (30 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny, poté se koncentruje za sníženého tlaku, extrahuje se z nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného s chloroformem, spojené extrakty se suší (Na₂SO₄) a poté se koncentrují za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (10,42 g, 98 %): APcI MS (M+l)⁺ 380; ¹H NMR (CDC1₃) δ: 6,97 (s, 2H) , 5,81 (s, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 3,07 (t, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) .

F. Hydrochloridová sůl N-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'- (tetrahydropyran-4yl)ethan-1,2-diaminu

K míchanému roztok N-[3-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5dimethylpyrazolofl, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diaminu (3,32 g, 8,7 mmol) a tetrahydro-4H-pyran-4-onu (1,8 g, 18 mmol) v methanolu (60 ml)/kyselina octová (1,6 g) se přidá po částech kyanborohydríd sodný (1,1 g, 17 mmol). Směs se míchá 1 hodinu a poté se koncentruje za sníženého tlaku a extrahuje se z nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného s ethylacetátem. Spojené extrakty se suší (Na2SO₄), koncentrují se za sníženého tlaku a získá se surový produkt ve formě bezbarvé pěny (4,1 g, kvant.). Roztok produktu v etheru (150 ml) se zpracuje s 1 M etherovou HCl a vzniklá sraženina se sebere vakuovou filtrací a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,1 g, 94 %) ve formě pevné látky světle růžové barvy: +APcI MS ·»» · ti »··· (M+l)⁺ 464; ¹H NMR (methanol-d₄) δ: 7,14 (s, 2H) , 6,38 (s, 1H) , 4,03 (dd, 2H) , 3,94 (br t, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3, 50-3,38 (m,

5H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,68 (qd, 2H).

Příklad 382

Příprava hydrochloridové soli N-[3-(2,6-dichlor-4-propoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (tetrahydropyran-4-yl) ethan-1,2-diaminu (vzorec I, kde X je CH, R¹ je CH3, R² je H, A je CH2, B je CH₂, R³ je CH₃, R⁴ je 2, 6-dichlor-4-propoxyfenyl, R⁵ je tetrahydropyranyl)

A. Hydrobromidová sůl 3, 5-dichlor-4-{2, 5-dimethyl-7-[2-(tetrahydropyran-4-ylamino) ethylamino]pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl}fenolu

Suspenze N-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (tetrahydropyran-4-yl) ethan-1,2diaminu (4,1 g, 8,2 mmol) z příkladu 279, stupně F, v koncentrované vodné HBr (30 ml) se míchá při zpětném toku.

Po 5 hodinách se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku při 70 °C a získá se hydrobromidová sůl jako hnědý olej (7,35 g). Malá část se trituruje z etheru a získá se produkt ve formě hnědé pevné látky: +APcI MS (M+l)⁺ 450; ¹H NMR (methanold₄) δ: 7,00 (s, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 4,11 (t, 2H) , 4,02 (dd, 2H) ,

3, 60-3,40 (m, 5H) , 2,61 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,095 (m, 2H) , 1,74 (qd, 2H).

B. Hydrochloridová sůl N-[3-(2,6-dichlor-4-propoxyfenyl)-2,5dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'- (tetrahydropyran-4yl)ethan-1,2-diaminu

Roztok surové hydrobromidové soli 3,5-dichlor-4-{2,5-dimethyl-7-[2- (tetrahydropyran-4-ylamino) ethylamino]pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl}fenolu (8,7 mmol) ze stupně A v izopropylalkoholu (50 ml) se upraví za použití 6 M vodného NaOH na pH 12. Přidá se propyljodid (1,3 ml, 14 mmol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a poté se extrahuje z nasyceného vodného hydrogenuhličitanů sodného s methylenchloridem, suší se (Na2SO₄) , koncentruje se za sníženého tlaku a chromatografuje se (10:1:0,1 methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný) a získá se produkt (2,0 g,

%). Roztok produktu v ethanolu se zpracuje 1 M etherovou HC1 (1 ekv., 4,1 mmol), směs se koncentruje a získá se pevná látka, která se znovu rozmělní ve směsi 1:1 ethanol/ether.

Pevné látky se seberou a získá se sloučenina (700 mg) ve formě bezbarvé pevné látky. Matečný louh se koncentruje a znovu se znovu se rozmělní s etherem a získá se ·' zbytek produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky (1,3 g): +APcI MS (M+l)⁺ 492; ¹H NMR (methanol-d4) δ: 7,21 (s, 2H) , 6,67 (s, 1H),.2,61 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).

Příklad 522 [3- (2, 6-Dichlor-4-methoxyfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]- (6-methylpiperidin-2-ylmethyl) amin)

A. Příprava 6-methylpyridin-2-ylesteru methansulfonové kyseliny

Methansulfonylchlorid (0,94 ml, 12,18 mmol) se přidá při teplotě 0 °C k roztoku 6-methyl-2-pyridinmethanolu (1 g, 8,12 mmol) a triethylaminu (1,7 ml, 12,18 mmol) v THF (20 ml). Reakční směs se míchá 40 minut, poté se zalije nasyceným vodným NaHCO3 a extrahuje se EtOAc. Spojené organické extrakty se promyjí s nasyceným NaCl, suší se a koncentruje ve vakuu. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 50% EtOAc/hexan a získá se produkt ve formě oleje. NMR (jednotnost-400, CDCI3) : δ 7,6 (t) , 7,26 (d) , 7,15 (d) , 5,28 (s) , 3,1 (s) , 2,5 (s) .

B. Příprava 2-azidomethyl-6-methylpyridinu

Směs mesylátu (1,0 g, 9,45 mmol) a azidu sodného (610 mg, 9,45 mmol) v DMSO (40 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do EtOAc a promyje se nasyceným vodným NaCl, suší se a koncentruje se ve vakuu. Surový zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (25% EtOAc/hexany) a získá se 936 mg žádaného produktu. ¹H NMR (j ednotnost-400, CDCI3) : δ 7,6 (t) , 7,1 (d) , 7,08 (d) , 4,43 (s), 2,54 (s) .

C. Příprava (6-methylpiperidin-2-yl)methylaminu

Směs produktu získaném ve stupni B (860 mg) a PtO₂ (86 mg) v kyselině octové (20 ml)se hydrogenuje v Paarově šejkru při 0,2812 MPa po dobu 17 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získají se 2 g žádaného produktu. ¹H NMR (jednotnost-400, CD₃OD) : δ 3,1, 1,93 (s), 1,88 (m), 1,55 (m), 1,28 (dd, 3H).

D. Příprava [3-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]- (6-methylpiperidin-2-ylmethyl) aminu)

Roztok 7-chlor-3-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidinu (50 mg, 0,11 mmol), triethylaminu (1 ml) a produktu ze stupně C (42 mg, 0,22 mmol) v EtOH (3 ml) se zahřívá při zpětném toku 17 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí s nasyceným vodným NaHCO₃ a vodný roztok se extrahuje s EtOAc (3 x) , suší se a koncentruje se ve vakuu. Surový zbytek se čistí preparativní TLC za použití 1,5% Et₂NH/EtOAc a získá se 36 mg žádaného produktu. ¹H NMR (jednota-400, CDC1₃) : δ 7,0 (S, 2H), 5,94 (s, 1H) , 3, 8 (s, 3H) , 3,53 (m) , 3,05 (m) , 2,8 (m) , 2,44 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,9 (m), 1,7 (m), MS 448 (M).

fO ££

Tabulka dalších příkladů

• · · · · ·

2,4-diCl-6-OMe-Ph (CH2)2-NH-(4-ethoxyimino-cHex) 519,5

2,4-diCl-6-OMe-Ph (CH2)2-NH-,(4-ethylenketal-cHex) 520,5

2,4-diCl-6-OMe-Ph (CH2)2-NH-(4-iizobutoxyimíno-cHex 547_}5 co oo

o Z		G Γ3
o		CL
o	X o	O N
.3	35	tú 1
§	u	O
	35	·§
X o	O	.5
•5 o	1 xr	>> X o
6		43

CS

X o

CS

X o

0)

E <υ <u o

2 2

CS

Z

O

CS

Z

O o

CS

Ol ’ΓΤ-	cs	CS	’Τ	o—t		oo	Xt	cs	cs	O\	cs
J		cT	xř^ cs	fO*	xr*	xr. r-*	oo Ό*	OO. cs*	Ό	co. 00*	cs*
	O\	CO		cs	cs		o	νΊ	xř	xt	Ό
•M-	xr	vo	*O					xt	xř	xr	xr

n.

co

Xt

CS z

O

O O

xr 1 G s *c	xr G •5 ’C	xr .3 Ό *C	OJ X o	♦«» G O &< o	S X U Z u	5? <υ ffi o
o CL CL	o CL ’cl	o> cl ’S-	O	O 1	o 2	X O
« G ca	1 c CQ	I G CQ	cs 1	CS 1	cs, 1	cs 1

cs	cs	CS
cs	cT	cs
X	35	35
u	<_>	O

CM

O

CM

O

CM ΓΜ ^Wo o

XÍ^ xt xr xř

X

O i

0) o

B'

O <M

C

O

P,

OJ i

u<

CM g

CM CM ' - 35

CM

O

Z

CM

O

JS	X	43	43	JZ	43
Pj	CL	CL	CL	P.	cl
oj 2	ó 2	ó 2	ó 2	ΰ 2	o 2	-c CL	43 CL	43 CL
o 1	o 1	O 1	o 1	O 1	o 1	y	y	y
Ό	Ό	o	\o	o	<©
1	1	1	1	1	1	•3	-3	TJ
y	y	y	y	y	y	< xr	xr	XjQ
-5	•3	TJ	*5	•3	-3	cs*	cs*	CS
xr*	xt*	xj~	xř*	Xt	xt*
cs*	cs*	cs*	CS*	cs*	cs*

43	43	43	43	43	43	43		r“
CL 1	CL	CL	CL 1	CL	CL	CL	s	P. 1
y	y	y	y	y	y	y	p	y
tj	-3	•3	-5	•3	•3	-5	TJ	tj
	xr*	xr	xr*	xr*	ΧΓ_Λ	xr	xr*	xr
cs*	cs*	cs*	cs*	cs*	cs*	cs*	cs*	cs

2,4-diCl-Ph (CH2)2-NH-(4-CF3-cHex) 528,45

O OJ <L> <D <D O ÚJ

2 2 2 2 2 2 m

ÍL (J

35	35	35	35	35	35	35	X	35	X	35	X
o	o	υ	υ	u	o	u	OJ	OJ	u,	1>	OJ
2	2	2	2	2	2	2	2	2	.¾	2	2
35	35	35	35	35	35	35	35	35	35		35
O	<_>	U	CJ	O	O	O	U	U	U	XL	O

Z	35	35	35	X	35	35	35	X	35
1)	OJ	υ	OJ	u	OJ	OJ	OJ	OJ	u
2	2	2	2	2	2	2	2	2	fL
	35	35	35	35	35	35		35	35
A	O	υ	<J	(J	O	O	A-	O	O

O ·—i cs coxrvi^r-^oóošO’-*<ΝΓθχτ·ζΐΌΓ^οοσ>θ^ cs cs cs cs cscscscscscscococorofororo cococoxrxr ·· ··· · ·«

Μ · · · · · ·

• · · · * · ·

O

CN V)

WO*

C- Tt

wo*

W0^

co Tt*

Tt

co wo*

wo Tt

co*

Τζ*

Tt^

Tt_w

χ*

Os

^0»

ς}

CN

o

SO

*

oT

co

c-

co

oo

CN

Os

00 Tt

oo Tt WO

co wo

wo co WO

r- WO

O\ Tt

CO Os Tf

Os Tt

O wo

ro wo

WO O wo

co Tt

wo Tt

SO Tt

wo Tt

WO Tt

c* Tt

Os Tt

r—

Tt wo

G

V

CL

O t

Um

CN

Z z

a

Q ω

o o

o

X~S X

XXV já Já z

Z : Z O

O O i lil 4} llo ⁸ ω CO *5» z š z V 2 tt 2LX o

Z υ

I

Z

O x

o z

o l

Zo z

o o

X o

Z <j i

O

X o

GT C

E3

X

CN CO z—\ CN

CN s

CN CN

Z z (J o

CN z

o z Z

N Γ4 <N fš

CN CN

Z z

CN CN

Z z

CN

C?

Z o

z z

CN z—S CN se υ

. se o o

Z '—z i

se x z z <M <M

X X o o

Cl o

I m

X o

'—z

I

X z

CM ř?

X o

o g

CM

X u

t

X z

CM

X u

X o

t

CN

Z o

v o

CN

Z

O >N cl o

t-r

Ό >>

C9 o

G ra

u.

>*

CL

O

Tt <

G

Λ

U<

CL o

Ό *O >O >s

43

W <Q x

o

Z u

w o

o

O v

o z

z

CN CN CN e

ra

Ž

Z

CN

Z

CJ

CN CN

Z z o o

CN

Z o

42

43

42

J2

43

42

.43

42

^3

42

jg

42

CL

Cl

CL

ο-

u3

1 w

1 tu

1 ω

W

u3

W

w

+* ω

£

w

U)

s

«S ω

W

fí

ω

£

ω

O

O 1 Tt

O

O 1 Tt

O

o 1 Tt

o

O

o

O

o

O

o

O

1 Tt

Tt

4

Tt

•'t 1

I O •3

y •5

y *3

y 3

y -3

y 'V

y •3

y 3

y -3

y •3

y •5

y 'S

y *3

o ^5

y -5

y •5

y *5

y •3

1 'O CN~

1 NO CN

si CN

so^ CN*

si CN

Ά CN

si CN

Ά CN

si CN

Ά CN

só CN

VO CN

si CN

só CN*

si CN

Ά CN

si CN

si cN

si CN

2,6-diCl-4-OEt-Ph (CH2)2-NH-(trans-4-OH-piperidin-4-yl) 493,4 q_) O O 4J <U D

S 2 2 2 2 2

OJ O OJ

2 2 ej <υ t)

2 2

O «-> v v 2 2 2 2

X

4J

aj

o

v

A)

o

OJ

υ

4J

(U

o

v

<υ

(L>

OJ

2

tu

2

Z

S

s

Z

o

Z

δ

Z

o

δ

X

Z

z

Z

o

X o

z

CN

Tt

wó

so

oó

oš

o

CN

có

wó

sO

c-

00

Os’

o

CN

có

WO

wo

WO

wo

SO

so

SO

so

SO

so

r-

Γ

--4

»—<

• · · · · · · · · · · ·· ··' ··· ·· · ···· ······ ··· ·· ··· ·· · ·· ····

2,6-diCl-4-OEt-Ph (CH2)2-NH-CH2-(l-tBoc-piperidin-4-yl) 591,59

2,6-diCl-4-OEt-Ph (CH2)2-NH-CH2-(piperidin-4-yl) 491,47

2,6-diCl-4-OEt-Ph (CH2)2-NH-CH2-CF3 476,33

os cO*

\O^

Os ‘ xt

xt^

Vi í ··

Cl

xt v>

CM v^

00 Tf^

Vi Tt^

oo Tt_w

vs

00

C-~

v>

V)

V

xt

Vi

o“

o^

ΌΟ

SO*

CM

SO

CM

Os

Ό

xt

o

C-

c*

O '

oo

sO

Tt

o

os

o

os

ci

xt

v>

so

Vi

xr

xt

Vi

Xt

vs

V»

Vi

xr

v>

XT

Vi

>>

i xt

C

Έ

I

O <

a o cm a u a o a o

PM a o

I a z

PM

S—-.

CM

Z

O CM Z O o

x o

I

X z

CM

SO

O

Vi

CM \D xt oo xt^ m

o ví .s tí c

Cu o

o co

CM

Z o

>s xt

'.é

I·* g, o

u ⁽ CO i

I

Ž z

CM CM

I? '£ o : o rc xt u i §

X . X £ X V Z X

PM a

υ

PM a

υ

CM CM a ř? υ a o .5

XJ ’G o

P* >>

I .3

G !

CU, ,,’S.

I x—\ .

!

I

CM .

.é

Ό , ε

•c cu x

o

X o

i a

o a

z _

CM J, CM V x x o z *1 O 2 s

I

CM a

o £

a z

4) z

z «

o a

1>

s »

CM a

>>

I c

(4 £

cu o

u.

Ό >ί

X re £

<

a z

>.

4>>

o.

-σ

-c «

a o

Š 4 ÍA .5 & ?

-σ

Ss m

J3 <υ &

‘5.

c co <4 , o .3

S '3

O U

F

O cu t

x

CU a

O »

o

X o

o

CM a υ «J CM 2 £ a 2 o O A d x íH o o a

z i

CM a

o δ

z z

CM

X-\

CM a

u i >>

v

I a z —

<M ® X

2, o

CM

Z o

rc

I

O . u s

o

4, : O • rH 43 a

z

CM

CM a

o

Λ

4Z

X

jq

X

4=

X

43

X

Ck

cu

řU

°r

cu

a.

cu

CU 1

CU

a.

cu

1 s

ω

(2

1 ω

t «—· cu

c3

u< tí

w

s

w

Μ—» w

ω

á

Z

z O

o 1 Tt

o 1 XT

O

o

O

o

O •i

O

o

O

o

O

o 1

O 1

1 xt

1 XJ-

xr

M·

i xt

1 Χί-

χί-

Xt

1

Xt l

•4 1

xt 1

1

xt 1

0

y

o

y

ο

D

Ο

y

o

O

o

O

•5

’-3

-δ

δ

•δ

•5

-δ

•5

•δ

T)

*δ

•δ

-δ

Ό

-δ

« so^

SO~

1 SO~

\ó

1 SO^

1 so^

1 SO^

1

1 SO

so^

si

'O

so

si

so

cm

CM

cm

CM

cm

CM

cm

CM

cm

CM

cm

CM

41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 <D 4) 0 O 41 41

S222222222222222222222 xaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa

41 41 41 41 41 4141 41 41 11 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41 41

2222222222222222222222 xaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa οοοοουυοοο^ουουοοουοοο τίΜ-ί\θΓ<ο6σ\θ — cM cn-+>J'<>r' oooio·—‘CMCg^yg r-. r^·. r-> r~- c- c-- oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo Os O^ v» s·⁷) s³'

196. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OH-Ph (CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yl) 450,4

197. CH Et H Me 2,6-diCl-4-GH-Ph (CH2)2-NH-(tetrahydropyran-4-yl) 464,4

198. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OH-Ph (CH2)2-NH-CHMe-CH2-(3-OMe-4-OEt-Ph) 530,46

WO 'CT

CM

V s

z (

CM

X o

<υ s

X o

CM

X

O co wo, r-* wo

I

J /3 o

u o

I

CM

X o

so xr

CO	wo	co	co	Os	Os	co	O\	Os	CM	00
xr^		Ό	SO	X*	X.	so.	X	X	X	X
oo	CM			oo	00	r-~	oo	00	wo*	<o
r-	Os	o	O		Γ—1	o	·—<	1	Os	o
xr	xr	so	SO	WO	WO	SO	WO	UO	wo	wo

wo, xr* co wo

wo xr

VO g

(X o

l-i

Ό >>

rt £

oj

X

Z

I

O

I

CM

Z

O c

(Q

U-i >»

CU

O krt

Ό

W ±3

OJ

Τι

S £

CU o

•3 >N ca

OJ i

X z

<

xr

I

Γ2 ’C oj &

'cu c

X ~ OJ

X u

X	X o	X 4)	X	X oj	X o
oj X O	X o	X o 1	X u	X o 1	X o

o (

o o

CM

X o

>>

I xr c

C oj

Cu ‘S.

I xr

I oj cu 'S,

I c

X

I xr c

ca u<

CU

O >N cu o

Ό TJ >> >» •fi X <a ca 13 13 oj o •^s 2 >>

t- cu 8. £ '?· c Λ « S r- O ll c

ca kx >>

cu o

kTJ ca £

υ

X z

w

X u

CM

X υ

a ca £

CU o

>>

ca £

υ

X

Z c

ca

Cu

O >o 45 . ca £ cu >>

TJ co tu

O

CM

X a

CM

CM _ _ X O O U

I «

CM CM CM CM

X X o o cu

X o

CM

X υ

ΓΜ

X u

CM

X

U

CM

X

O

TJ

CU

CM

X o

ι*η

X

45

43

_«o

45

43

45

43

-C cu

4= CU

43 CU

Λ CU

CU

CU 1

Cu

CU

cu »

CU

CU <

CU 1

CU

CU (

CU t

1 33

1 X

Um

o

ó

oj

O

ó

OJ

o

<L>

o

OJ

X

.¾

2

S

2

O <

O 1

o

O

o

O

o

O

xr 1

xr

1 xr

I xr

1 xr

t xr

xr

xT

xr

y

O

y

1 y

t y

( y

y

1 y

y

I y

< y

y

3

43

3

43

3

43

3

X

Ά

SO

si

1 SO,

1 SO

SO

só

so^

\ó

sÓ~

sÓ_

SO

Ά.

só

CM*

CM

CM*

CM

CM*

CM

CM*

CM

CM*

CM

CM*

OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ

222222222

X	33	33	33	X	X	X	X	X
4J	u	u	o	o	1)	υ	o	u
2	2	2	2	2	2	2	2	2
33	33	33	X	X	X.	X	X	X
O	υ	U	o	o	u	o	o	CJ

Os o>

o — o o CM CM

OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ

X	X	X	X	X	X	X	X	X
o	o	ω	l>	o	Uh	OJ	o	u
2	2	2	2	2	.¾	2	2	2
X	X	X	X	X	X	X	X	X
u	υ	c	u	o	o	o	o	o

CM

O

CM

CO		WO	SO		00	Os	O	1··*	CM	CO
o	o	O	O	o	o	O		r—M	w—<
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM

xT vo CM CM

SO

CM

217. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-N[CH2-3-pyridyl)]-(l-(CH2-3-pyridyi)-piperidin-4-yl) 645,64 ···· · ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · • · · · · ·· ·

2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-N(CH2-CHOH-CH2OH)2 . 528,44 xf wo ro ro ro wo^ w^ w^ υ-Γ CM T aí Tt r·* Os wo wo wo v>Tt w-> wo wo >>

I

Tt .5

Γ2 v

CX >y

O c

ca cu o

>>

Tt t

s £

CL

O tri

Ό

So rt £

υ >y o

c rt

CL

O

CM z

o

Tt

VO

V3 wo wo

SO

Tt* o

wo w^ oC co

WO wo_ w^ 5 wo _ »—« wo

Os Os O Tt Tt wo

Os

Tt cm r* wo ό

CM

Z o

r* tt wo r- rcm so so wo wo WO ’Ώos

z—y	z—y	z*-y
5o	>O
Tt	Tt	TJ-
i	C	c
3	r§	Γ2
tn 42	u- o	ϊ* 42
CX		.&
(X	*CL
Z-iy	z-L.	z-L.
	*>s
T) •i—	Γ2	^2
£	u >y	>o
CL	CL	CL
CM	CO	Tt
CM	CM	CM
	Z	Z
O	U	o

£ «X

.s	c						z-*y	z~y
-o	ý3						>s	>S
’C v	’»- 42	1 Tt	1 Tt	1 Tt	» CO	1 Tt	4	4
cl 'Ο- ι	cx ‘cl	1 .s Ό	1 .3 Ό	.3 tj	1 ,s Ό	1 .3 XJ	3 •3	.3 T3
	Cí*	c	*C	’C	*k-	έ	’C	*B
>y		42	υ	42	O	42	42
CM »	1 CM	CL ČÍ	cx 'cl	CX 'cl	CX 'cl	CL 'cx	cx 'cl	O« 'cl 1
C	.5	O	υ	c	-ri		tt	o
tj	tj	< 1	<	Z	w 1	ω	.¾ 1	2 1

- IÍ o

fc (X

I

J= (X o

£

SX «X

CM^		CM	CM
CM	cT	CM	řr
Z	z	Z	z
o	o	CJ	o

a a z z (N <s O? CM a a υ υ

CM CM	CM CM*	CM CM*	CM cT	1 CM CM
Z	Z	Z	z	a
u	o	o	υ	υ

CM

CM Z*

B w u δ £

a c¹

Λ (N a

υ ^!7 '··!

^:'S

o.

,'?<

i

I >>

I

Tt

I

,.S

Ό ’C

4)

CL >y

O c

rt

CL

O c^ 2y ř? £3 ►yri kL

y.

X

42

43

-O

43

42

43

42

43

42

43

CL

Ori

CL

Ot

ύ

42

&>

o

42

4)

42

ύ

42

i

4)

i

£

s

2

O

o

O

O 1 Tt

o

O

o

O

o

o (

o t

4

Tt

1

o •5

G 43

G *3

G TJ

G -3

G V

G TJ

G -3

G •3

G •5

0 •3

G •3

G *3

G •5

G -3 I

SO CM~

só cm“

si^ cm“

cm“

si cm“

só^ cm“

Ά. cm“

S£^ cm“

SO cm“

si cm“

si_ cm“

si cm“

si CM

si cm“

si CM*

si cm“

sO_fc cm“

42	42	42	42	42	42	42	42	42	42	42	42	42	42	42	42	42	42
2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
a	a	a	a	a	a	a	a	a	42 2	a	a	a	a	a	a	a	a
42	42	42	42	42	4)	42		42	42	42	4)	42	42	42	42	42	42
2	2	2	2	2	2	2	w	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a	δ	a	a	a
u	o	o	u	o	o	CJ	o	u	υ	u		u	u	o	υ	o	u
oo	Os	O		CM	fó	Tt	wo	s£>		oó	Os	O		CM	ΓΟ	Tt	wo
	1	CM	CM	CM		CM	CM	CM	CM	CM	CM	fO	ro	co	ΓΟ	ro
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM

a sp rO

CM

237. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-(l-SO2Me-piperidin-4-yl) 541,5

238. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-(l-SO2NMe2-piperidin-4-yl) 570,5

239. CH Et H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-(l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl) 524,5 ► · · · * « • · · xr o*

ΓΏ

xt o\“ o —· oo u-> xr

	O	vo	m		O\	xr	oo	m	CM
	Λ.	on *-		·»»,	%		xr_A	V^	x^
	r-	V)		00		c-	o	vi	o
r—<	x±	xr	<O	Ό	CM	r-	·—1	v»	m
v”>	VO	1/Ί		ΜΊ	VI	xr	V)	V>	v

V> V> ΜΊ oo* xr* o l/Ί XT CM

ΜΊ Ά 1/Ί

CM

O xr vn un* m

v>

43

CU

Cu

CU 1

4>

ύ

o

O

4)

ó

O

4)

υ

4)

ύ

o

ύ

4)

2

£

2

£

2

£

2

£

2

£

2

£

O

o

O

o

O

o

O

o

o 1

o |

o

o 1

Χί-

χί-

’Τ

χί-

xr

Χί-

χί-

4

xr

χί-

ο 3

Ο 3

o 3

Ο 3

ο 3

O 3

Ο 3

ο 3

o 3

o '3

Ο 3

ο 3

Ο 3

Ο 3 1

κό

MÍ

Ά

\ó

Ά

ΛΟ

Ά

\O

A

\6

<Ó

vo

Ά

\O

cm*

CM*

CM

CM*

CM

CM*

CM

CM*

O <D Q <D 4> O £ £ £ S 2 <L> <U O · 4) OJ £ £ £ £ £

O O CJ 4) <u £ £ £ £ £

X

»Γ«

X

o

OJ

<J

o

OJ

<υ

o

4>

4)

o

4J

<u

o

4>

i-4

<υ

4>

4)

£

.¾

tu

£

X

O

o

u

o

u

o

υ

u

o

O

l‘<

CM

r*S

•4

Vi

\o

OO

CÁ

o

CM

rn

4

V>

\©

OO

O\

o

xr

xT

4-

xr

v>

V)

»n

V»

v>

v»

Ví

CM

261. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph (CH2)2-NH-(4-NHEt-cHex) 505,50 • toto· to ·« ···· ·· toto to·· « to · · ··· • « ··· ·· · ··· ··· · ·· to· «·· ·· to ·* ····

toto toto • · · * • · ·

« · · • to · to · ·

«··· · * t ···« ·· «0 ··· · · « · ·· « • · · · « · * · · ·· · · · «« « · · ·*·· «Λ, V. ·*. S 5 7.3) oo Tf \o m^w S2 vo _

Š ~ 3 r- r* xr xr í?

<u >>

c

OJ ca rA <a oo

Γ* xr

Ά Xjoo* tí oo rxf xT

v©	ca xí^ oo c*	va χζ, CN Ov	χτ n. o CN	ca q^ <*Γ ca	O\ xT xr	q ca ca VO	CN O\	CN O CN
«a	xr	Xí“	xr	vO	va			VA

vo o

»a i

X ií I X . O w

Q

É

Z

Z<1 * . *8

O cx o

J

K z

>. „ c

-o •S 7 „ S ό .S ω o.

*7~ λ ··“* υ

Cu <x o

ia (

X z

ČM CM CM cM

CM CM CM

XXX o υ ω

CM

X υ

CM

X υ

CM

X υ

CM

X

Q o

<

						_tg	c rt
						rs	£
		Z““M		·. Z—.		L. 05	Ct o	X	*x
		>»	Ίχ	X t		Ct Ci	L« Ό	1 xr	xr
& O l	'í- 1	1 xr .é	xf 1 c C3	xT C3 Cí	X	Lm c CQ	X 53 cJ £	1 c J5	fl ca Lt X
CA	7?	•o	u.	u. >»	CN	u<	o	*c o	Ct
X	; x	*C	(X	Ct	e;	'·—**	CÍ#	ct	o L,
X O 2	a	o ct íx	O -3 X	O tí x	Γ2 o	1	g	‘ct I O	Ό X 53 ca
>» o	1	(3 1	X s	X <β 43	fc X Cl	*x 1	*X 1	<M 1	£ o

Ji

5?

CM

X υ

2	1	CN CN	CN z—\ CN	1 CA
CN Z*~>	CN		X	CN*
CN	CN	O	o	X
X	X			O
<5	o

X

Z

N cT

X o

CM

X o

υ 0

-ta «

u >>

cx o

Ui

T3 •rt ia o

X !

Λ =, w ω cq

5S

53

5C

53

X

£

Ct

CX

cx

CX

cx

CX I

Pm 1

cx

o 2

I O 2

t o 2

1 o 2

< o 2

O 2

o 2

05 2

o S

0L> 2

o 2

05 s

ύ 2

«5 2

05 2

OJ 2

05 2

v 2

o

O

o

O

o

O

o

O

o 1

O 1

xr

XJ-

t Xf

1 Χί-

1 χί-

1 Χί-

χί-

xr

χί-

Xf

xř I

χί-

XT 1

0

D

0

1 O

ο

Ο

O

Ο

O

o

Ο

o

-5

•3

3

*5

•3

•5

*5

*3

-3

*3

•3

*?

3

•3

-3

*5

-3

q

-3

vq^

1 q

• q

1 q

I q

1 q

q

CN~

CN

c7

CN

CN~

cn“

CN

05 45 O 45 05

2 2 2-2 2

O O 05

2 2

05 05 05 OJ 05

2 2 2 2 2 o 05 05 05 05

2 2 2 2

Εχ2:χχχι2χ;§χ;§χχκχχχχχ££

OJ OJ *- ~ 45 45 05 05 05 05 05 45 05 05 05 05 45 00505--%«S222222 2. 22222222222

EKXXXXKXXXXXXXXXXXXKfC

OOOUOOOOOOOOOOUOUOOOO

Γ*

CN fA

OO

CN ca

O	o	—' CN
CN	CA	CA	CA
m	CA	CA	CA

CA	xí-	VA	VO	Γ»	00	O\	O	X	CN
CA	CA	CA	CA	CA	CA	CA	XJ-	xí-
CA	CA	CA	CA	CA	CA	CA	CA	CA	CA

^xr co va xf

CA

VO xř ca

Γ'xjcA

348. CH Me H Me 2,6-diCl-4-OMe-Ph CH2-CHiPr-NH-(tetrahydropyran-4-yl) ««A* · ·· ·**« *· ·* • · · «· · · <· « « • · 9 · · · · · • · · ·«♦ · · · ·· «*· <· « ·· η··

·· ··»#

100

ft 99 9 4 9 9 • 4 4

4 9 4 · * • · ··· ·

101

2.6- diCl-Ph (CH2)2-NH-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl 489,5

2.6- diCI-Ph (CH2)2-NH-CHMe-CH2-(3-OMe-4-(O-(CH2)2-NMe2)-Ph) 585,6

2.6- diCl-Ph (CH2)2-NH-CHMe-CH2-(3-OMe-4-OH-Ph) 514,46 o>

S S ” in

C ©

cl .s

Ό

CM

K

U .g.

‘S.

X

Z

ΓΜ

X u

I τΓ .5

Ό

Č3 ό X ’3m í ·_Γ3 .i?

CL

O <

C-4

X

O

ΓΊ J,

W

X o

I

CM

X u

CO

CM*

Ό vo wo co“ σ\ vo m υο oo

X

I

Tt

I .5 >> .iť c

a £

CL

O >» rt ©

i

X z

I ω

X o

I

CM

X a

©

CL >>

CM t

•S

CL

X

Z

I ©

s x

u

I

CM

K u

.9 «υ

Ct co ’Ώ.

r->* cO

UO .5

LO^	r- wo	CO	\o	\o o	CM	<=L
co O «Ζ0	uo VO	CM VO	co \o	LO* o vo	VO	O\ Os 'Xt

c co £

CL

O


			X
>% 1	>“·» 1	t rt
•M“			c
έ CQ £	§ £	.9 Ό •c o	e £
CL O	CL O	9*	§
3	43	cl

.9

X

C .9 2 CL

.3 •o >>

CL

CM ffi

O

33

CL

Cl

CL

«,

, *,

*-

_r *1

*|

_r-*,

, *1

„i,

m

«4«

*2«

w2<

·—L

y

3

3.

3

vó

3

4

3

LO

KO

4

\Ó

vó

Ά

4

Ά

v©

cm

CM*

CM

CM*

CM

cm

CM*

CM

CM*

ΤΓ

CO

Ό

I iry m

« ©

O	©	©	ID	<D	©	©	©	©	©
2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
©	©	©	©	©	©	©	©	©	V-.
2	2	2	2	2	2	2	2	2	%
X	X	X	»7	X	X	X	X	X	X
u	υ	O	3-«	u	0	O	(J	O	υ

O

CM

XT

CM

O cn

CM

Tt rr

CM

Tt

CL,

I

CO

ÍL

XJ i

v£>

CM* >>

.9

Ό

I :s

Ό ’C o

C CL .& 99- ω « ° « o L o

Z

I

CM

X o

-c

a.

» s

CL

I o o o

I I I *3- tt ^tf·

I I I

O	©	©
§	§	s
3	3	3
\©	Ά	3
CM*	cm	CM*

© 2	© 2	© 2	© 2	© 2	© 2	© 2	© 2	© 2	© 2	© 2
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
	©	©	©	©	©	©	©	©	©	©
ω	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
u	0	0	u	0	O	0	0	0	O	u

qo

CM

Tf <o

CM ct rCM oo

CM

O O — CM

CM m CO <*O

Xf Tt ’ί co tc w->

m co co

Tj- TJ- -M436. CH Me H Me 2,6-diMe-4-Cl-Ph (CH2)2-NH-(4-COOH-cHexl) 470.01

102

103 • · · ·

104

• · • ·

105 • · · · • · · · ·

ΓΊ

Τ3 ¢3

5C

Ρ-ι {1 - [3 -(2,6-Dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3 -yl} (1 -pyrimidm-2-yl-piperidin-4-yl)amin (mol. hmotnost 567,5) • ·

106 ·_: · · : : : · : :

• · --, · ····· ·· ··· ·· ·

Farmaceutická užitečnost sloučenin podle vynálezu se indikuje následujícími zkouškami na aktivitu receptoru lidského NPY-1

Zkouška na aktivitu vazby receptoru lidského NPY-1

Sloučeniny se zkoumají na aktivitu za použití následující metody: Baculovirem infikované buňky Sf9, exprimující rekombinantní lidské receptory NP-1 se sklidí po 42 až 48 hodinách a poté se vsázky 500 ml buněčné suspenze peletují odstředěním. Každá peleta se resuspenduje v 30 ml lyzového pufru (10 mM HEPES, 250 nM sacharóza, 0,5 gg/ml leupeptin, 2 gg/ml Aprotonin, 200 μg PMSF a 2,5 mM EDTA, pH 7,4) a homogenizuje 50 údery za použití Dounceho homogenizéru. Homogenát se centrifuguje při 536 x g/10 minut/4 °C, aby došlo k peletizaci zárodku. Supernatant se sebere do čisté zkumavky a centrifuguje se při 48000 x g po dobu 40 minut. Finální peleta se resuspenduje v 10 ml PBS obsahující 5 mM EDTA a uchová se ve zmrazených alikvotech při -80 °C.

Čištěné membrány se promyjí PBS a resuspendují se jemným pipetováním ve vazebném pufru (50 mM Tris(HCl), 5 mM KC1, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 0,1% hovězí sérum albumin (BSA), pH 7,4). Membrány (5 μg) se vloží do silikonizovaných (Sigmacote, Sigma) polypropylenových zkumavek kromě 0,050 nM [125I]NPY (porcin) pro kompetitivní analýzu nebo 0,010-0,500 nM [125I]NPY (porcin) pro saturační analýzu. Pro hodnocení guaninových nukleotidových účinků na receptorovou afinitu se přidá GTP ve finální koncentraci 100 μΜ. Přidají se chladná vytěsňovadla v koncentracích 10'¹² M až 10⁶ M, aby se získal finální objem 0,250 ml. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 1 μΜ NPY (lidský) a tvoří méně než 10 % celkové vazby. Po 2 hodinách inkubace při teplotě okolí se reakce zakončí rychlou vakuov,ou filtrací. Vzorky se filtrují přes • · « ·

107 • · · · · předem namočené GF/C Whatmanovy filtry (1,0% polyethylenimin 2 hodiny) a propláchnou se dvakrát 5 ml studeného pufru, mající nedostatek BSA. Zbývající vazebná radioaktivita se měří gama čítačem. K určení B_max, K_d a K_d se analyzují výsledky vazebných experimentů za použití software SigmaPlot (Jandel). Afinita vazby pro sloučeniny podle vynálezu, vyjádřená jako hodnota Ki je v rozsahu od okolo 0,1 nanomolární do okolo 10 mikromolární. Nejaktivnější sloučeniny podle vynálezu mají Κχ menší než 100 nanomolární a selektivitu vazby >100-násobek vzhledem k ostatním G-protein kopulovaným receptorům, včetně receptorů NPY₅ a CRFi.

hNPY 1-36 indukovaná GTPy³⁵S vazba na lidské NPY Yl receptory ko-exprimované s Gai2, ΰβΐ a Gy2 v buňkách Sf9

Agonistem indukovaná GTPy³⁵S vazba G-protein kopulovanými receptory (GPCR) poskytuje funkční měřítko aktivace Gproteinu. Tato zkouška se široce používá pro řadu GPCR a nabízí možnost odlišit agonisty od antagonistů a určit sílu a účinnost pro dané GPCR [Thomas a kol., 1995; 0'Boyle a Lawler, 1995]. GTPy³⁵S vazebná aktivita se měří za použití modifikace dříve popsané metody [Wieland a Jacobs, 1994]. Buňky log-phase Sf9 se ko-infikují separátními baculovirovými rody kódující lidský receptor hNPY Yl a zároveň G-proteinovými podjednotkami oti2, βΐ a y2 a poté následuje kultivace v Hinkově TNM-FH insektním mediu doplněném Gracem s 4,1 mM L-Gln, 3,3 g/1 LAH, 3,3 g/1 ultrafiltrovanými kvasinkami a 10% za tepla inaktivovaným zárodečným hovězím sérem při 27 °C. 72 hodin po infekci se vzorek buněčné suspenze analyzuje na životaschopnost exkluzí trypanovou modří a zbývající buňky Sf9 se sklidí odstředěním (3000 otáček za minutu/10 minut/4 °C) . Každá peleta se resuspenduje v homogenizačním pufru (10 mM HEPES, 250 mM sacharóza, 0,5 gg/ml leupeptin, 2 gg/ml

108

Aprotonin, 200 μΜ PMSF a 2,5 mM EDTA, pH 7,4) a homogenizuje za použití Polytronu (nastavení 5 po dobu 30 vteřin). Homogenát se centrifuguje při 4 °C po dobu 10 minut při 536 x g k peletizaci zárodku. Supernatant se sebere do čerstvé zkumavky a centrifuguje se dvakrát ve stejném pufru při 48 000 x g po dobu 40 minut. Finální peleta pro každý membránový preparát se resuspenduje v DPBS obsahující 5 mM EDTA a Uchová se v alikvotech při -80 °C. V den zkoušky se roztavené membránové homogenáty znovu suspendují ve zkušebním pufru (50 mM Tris pH 7,0, 120 mM NaCl, 2 mM MgCl₂, 2 mM EGTA, 0,1% BSA, 0,1 mM bacitracin, lOOKIU/ml Aprotininu, 5 μΜ GDP) a vloží se do reakčních zkumavek v koncentraci 30 μg na reakční zkumavku. Po přidání testovaných sloučenin v koncentracích v rozsahu od 10^_11M do 10⁵M se reakce iniciují přidáním jak 100 pM GTPy³⁵S, tak hNPYl-36 v rozsahu koncentrací od 0,001 nM do 1,0 μΜ (finální objem 0,250 ml). Po 30 minutách inkubace při teplotě okolí se reakce zakončí vakuovou filtrací přes GF/C filtry (předem namočené v promývacím pufru, 0,1 % BSA) a poté se provede promytí ledově chlazeným promývacím pufrem (50 mM Tris pH 7,0, 120 mM NaCl). Vazba GTPy³⁵ se určí kapalnou scintilační spektrometrií. Nespecifická vazba se určí za použití 10 μΜ GTPy³⁵S a představuje méně než 5 procent celkové vazby. K výpočtu hodnot EC₅₀, IC₅₀ a Kí z experimentálních dat vazby GTPy³⁵s se použije software SigmaPlot (Jandel) . Vazebná afinita pro sloučeniny podle vynálezu, vyjádřená jako hodnoty Ki je v rozsahu od okolo 0,1 nanomolární do 10 mikromolární.

Nej aktivnější sloučeniny mají hodnotu Ki menší než 100 nanomolární.

Model odpírání potravy

Subjekty. Použijí se experimentálně naivní a zkušení samci krys Sprague-Dawley (Sasco, St. Louis, MO) o hmotnosti mezi • ·· · • ·

210 až 300 g na začátku pokusu. Zvířata se umístí do zavěšených nerezových klecí ve skupinách po třech při regulované teplotě 22 °C ± 2 °C a regulované vlhkosti (40-70 % RH), s cyklem 12 hodin světlo a 12 hodin tma. Potrava (Standard Rat Chow, PMI Feeds lne., #5012) a voda jsou volně přístupné.

Zařízení. Data o spotřebě se sbírají když jsou zvířata umístěni v Nalgenových metabolických klecích (model #650-0100). Každá klec se skládá z dílčích zásobníků zhotovených z čirého polymethylpentenu (PMP), polykarbonátu (PC) nebo nerezové oceli (SS) . Všechny tyto části lze snadno rozebrat za účelem rychlého a přesného sbírání dat a za účelem čištění.

Cylindrická plastická a nerezová klec se umístí na nerezový podstavec a v každé kleci je jedno zvíře.

Zvíře se nachází v kruhové vrchní komoře (PC) (12 cm vysoké a o průměru 20 cm) a je umístěna na nerezové podlaze. K vrchní komoře jsou připojeny dvě části. První část obsahuje komoru pro krmení (10 cm dlouhá, 5 cm široká a 5 cm vysoká) s PC zásuvkou pro krmení připojenou ke dnu. Tato zásuvka pro krmení má dvě oddělení. Oddělení pro skladování potravy s kapacitou pro přibližně 50 g práškového krmivá a oddělení pro rozprostření potravy. Zvíře má přístup k práškové potravě po otevření nerezové podlahy komory pro krmení. Podlaha této komory neumožňuje přístup do komory, kde je rozsypáno krmivo.

V

Druhá část zahrnuje držák nádoby na vodu, PC nádobu na vodu (kapacita 100 ml) a kalibrovanou zkumavku pro sběr rozlité vody. Držák nádoby na vodu sbírá rozlitou vodu do sběrné zkumavky na rozlitou vodu.

Nižší komora se skládá z PMP separačního kužele, PMP sběrné nálevky, PMP sběrné zkumavky na moč a PMP sběrné zkumavky na fekálie. Separační kužel je připojen na vrchol sběrné nálevky, protéká ze do sběrné

110 • · • » která je připojena ke dnu vrchní komory. Moč separačního kužele na stěny sběrné nálevky a zkumavky na moč. Separační kužel také odděluje výkaly a přenáší je do zkumavky na sběr výkalů.

Spotřeba potravy, spotřeba vody a tělesná hmotnost se může měřit za použití Ohausovy přenosné váhy (přesnost ± 0,1 g).

Postup. Den před zkouškou si zvířata zvykají na testovací zařízení tak, že se každé testované zvíře umístí do metabolické klece na 1 hodinu. V den zkoušky se zvířata, která byla předešlou noc bez potravy zváží a rozdělí se do skupin. Zařazení se provede za použití kvasinahodilé metody použitím předem stanovené tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo toho, že ošetřené skupiny budou mít průměrnou tělesnou hmotnost. Zvířatům se podá buď vehikulum (0,5% methylcelulóza) nebo léčivo (sloučenina podle vynálezu). Poté se naplní zásuvka práškovým krmivém, naplní se láhev na vodu a prázdné zkumavky na sběr moči a fekálií se zváží. Dvě hodiny po ošetření léčivem se, každé zvíře zváží a umístí se do metabolických klecí. Po jedné hodině testu se zvířata odstraní a zjistí se jejich tělesná hmotnost. Nádoby na potravu a na vodu se potom zváží a zaznamená se spotřeba potravy a vody.

Léčiva. Léčivo (suspendované v 0,5% methylcelulóza) nebo 0,5% methylcelulóza se podá orálně za použití žaludeční sondy napojené na 3 nebo 5 ml injekční stříkačku, v množství 10 ml/kg. Léčivo se připraví do homogenní suspenze mícháním a ultrasonikací alespoň jednu hodinu před dávkováním.

Statistické analýzy. Uvádějí se průměrné a standardní chyb průměru (SEM) pro spotřebu potravy, spotřebu vody a změnu v tělesné hmotnosti. Ke zkoumání odchylek ve skupině se ·· · · ft ·· · použije analýza odchylek za použití Systat (5.2.1). Podstatný účinek je definován pokud p má hodnotu < 0,05.

Následující parametry jsou definovány takto: Změna tělesné hmotnosti je rozdíl mezi tělesnou hmotností zvířete bezprostředně před umístěním do metabolické klece a jeho hmotností po jedné hodině testu. Spotřeba potravy je rozdíl v hmotnosti zásuvky před testováním a po jedné hodině testu. Spotřeba vody je rozdíl v hmotnosti nádoby na vodu před testováním a po jedné hodině testu. Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu podstatně redukují přijímání potravy a dosažení tělesné hmotnosti.

Vynález a způsob a postup přípravy a jeho využití jsou nyní popsány podrobně, jasně, stručně a přesně v termínech, aby umožňoval odborníkovi jeho využívání. Je třeba uvést, že tento shora uvedený popis uvádí pouze výhodná provedení předkládaného vynálezu a že může být provedena řada modifikací, aniž by došlo k odchylkám od myšlenky a rozsahu předkládaného vynálezu uvedeného v nárocích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

- iOčf • φ· *

1. Sloučenina vzorce

A R²

a._n,r

R nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo proléčivo, kde

X je N nebo CR¹⁴;

R¹ se zvolí ze souboru, který tvoří H, C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Ci-C6 halogenalkyl, OR⁷, Ci-C6 alkyl-OR⁷, Ci-C₆ kyanoalkyl, NR⁸R⁹, Ci-Cé alkyl-NR⁸R⁹;

R² je H

C1-C6 alkyl, který případně tvoří s A nebo B C3-C6 aminokarbocykl nebo C₂-Cs aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu s R⁷,

C3-C10 cykloalkyl, nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl;

nebo R² a R⁶ společně tvoří se 2 atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C₂-Cs aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu R⁷; nebo

R² a A společně tvoří C₃-C₆ aminokarbocykl nebo C₂-Cs aminoheterocykl, případně substituovaný s R⁷;

A je alkylový řetězec s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, který je případně mono- nebo disubstituován na každém atomu uhlíku skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří Ci_C₆

113 to » alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Οθ alkyl, 0χ-0₆alkenyl, C1-C6 alkynyl, kyano, halo, Οχ-Cs halogenalkyl, OR⁷, Ci-Ce alkyl-OR⁷, Οχ-Ο6 kyanoalkyl, NR⁸R⁹, 0χ-06 alkyl-NR⁸R⁹; nebo A a B spolu tvoří C₃-C₆ karbocykl, případně substituovaný na každém atomu s R⁷;

B je alkylový řetězec s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, který je případně mono- nebo disubstituován na každém atomu uhlíku skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří Cx-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, C2-C₆alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, C1-C5 halogenalkyl, OR⁷, Ci-Ce alkyl-OR⁷, Cx-C6 kyanoalkyl, NR⁸R⁹, Cx-C₆ alkyl-NR⁸R⁹; nebo B a R² spolu tvoří C3-C6 aminokarbocykl, případně substituovaný na každém atomu s R⁷; nebo

B a R⁶ spolu tvoří C₃-C₆ aminokarbocykl, případně substituovaný na každém atomu s R⁷;

R³ se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci_C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Οχ-Οβ halogenalkyl, OR⁷, Οχ-Οβ alkyl-OR⁷, C1-C6 kyanoalkyl, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹;

R⁴ se zvolí ze souboru, který tvoří aryl, heteroaryl, každý je substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří Οχ-Οβ alkyl, Ο₃-Ο₁₀ cykloalkyl, Ο₃-Ο₁₀cykloalkenyl, (Ο₃-Ο₁₀ cykloalkyl) 0χ-0₆ alkyl, 0χ-0₆ alkenyl, ΟχC₆ alkynyl, halogen, 0χ-0₆ halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, 0χ-06 alkyl-OR⁷, NR⁸R⁹, 0χ-06 alkylNR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, Cx-C6 alkyl-CONR⁸R⁹, COOR⁷, 0χ-06 alkyl-COOR⁷, CN, Cx-C6 alkyl-CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;

• ·

114 • · (I

R⁵ se zvolí ze souboru, který tvoří:

Ci-C₆ alkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkynyl, přičemž každý z nich je substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Ci~C₂ halogenalkyl, OR⁷, kyano, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, NRⁿCOR¹², NRⁿSO₂R⁷;

aryl (Ci-C₆) alkyl, heteroaryl (Ci-C₆) alkyl, aryl (C₅C₈) cykloalkyl nebo heteroaryl (C₅-C₈) cykloalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Ci-C₆alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Ο₆ alkyl, Οχ-Οβ alkenyl, halogen, Ci-C₆ halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkylOR⁷, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5-(2-oxo-l,3oxazolidinyl), s podmínkou, že kterékoli dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C3-C10 cykloalkylový kruh, C3-C10 cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh;

C3-C10 cykloalkyl nebo C₂-C₉ heterocykloalkyl, obsahující jeden, dva nebo tři atomy O, S nebo N, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 6 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkenyl, halogen, C1-C6 halogenalkyl, OR⁷, NR⁸R⁹, (s podmínkou, že když jsou dva OR⁷ nebo NR⁸R⁹ substituenty geminálně umístěny na stejném atomu uhlíku, pak R⁷ není H a mohou spolu tvořit C2-C4 ketal, oxazolin, oxazolidin, imidazolin nebo imidazolidinový heterocykl), Ci_6 alkyl-OR⁷, Ci~ C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, oxo, hydroximino, Ci~C6 alkoximino, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, kde aryl nebo heteroaryl je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Ci-Cg alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10

115 • · · · cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkenyl, halogen, Ci~C₆ halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-OR⁷, 0χ-06 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5-(2oxo-1,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C3-C10 cykloalkylový kruh, C₃-C₁₀ cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh;

aryl nebo heteroaryl, případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří 0χ-0₆ alkyl, C₃-Cio cykloalkyl, C₃-Ci₀cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, Οχ-Οβ alkenyl, halogen, Ci-Ce halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Ci-Ce alkyl-OR⁷, Ci-C₆ alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5- (2oxo-1,3-oxazolidinyl), kde kterékoli dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C3-C10 cykloalkylový kruh, C₃-Cio cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh; nebo

3- nebo 4-piperidinyl, 3-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4- tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4-tetrahydrothiopyranyl, 3- nebo 4-(1,1-dioxo)tetrahydrothiopyranyl, 1-azabicyklo[4.4 . Ojdecyl, 8-azabicyklo[3.2. ljoktanyl, norbornyl, chinuklidinyl, indolin-2-on-3-yl, 2-(methoxiimino)perhydroazepin-6-yl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu z R⁷, Cx-C6 alkyl-OR⁷, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, CN, COOR⁷, SO2NR⁸R⁹ a SO2R⁷;

R⁶ se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci-C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C_x-C₆ alkyl, C2-C4 alkenyl, aryl (Ci-C₆) akyl, heteroaryl (Οχ-Οβ) alkyl, kde každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci-C₆ halogenalkyl, OR¹³, • · · • · · · · · ·<* · · • · · <» · · • · · I» · • · · · · · «· · ·· ····

116

NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-OR¹³, Οχ-Ο6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, so2r⁷;

R⁷ je nezávisle vybrán při každém výskytu ze souboru, který tvoří H, Ci-C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Οβ alkyl, Cx~C₃ halogenalkyl, nebo heterocykloalkyl, Οχ-Cg alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Οχ-Cg alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, 0χ-0₆ arylalkyl nebo Οχ-Οβ heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, 0χ-0₆halogenalkyl, OR¹³, NR⁸R⁹, Οχ-Cg alkyl-OR¹³, Cx-C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR¹³, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R¹³, s podmínkou, že když R⁷ je SO2R¹³, R¹³ nemůže být H;

R⁸ a R⁹ se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří Η, 0χ-06 alkyl, C3-Cxo cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, C3-Cxo cykloalkenyl, C2-C6 alkynyl, heterocykloalkyl, Οχ-Cg alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Οχ-Ο6 arylakyl nebo 0χ-06 heteroarylalkyl, nebo R⁸ a R⁹ spolu mohou tvořit C3-C6 aminokarbocykl nebo C₂-C₅ aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří Οχ-Οδ alkyl, Ο₃-Ο₁₀ cykloalkyl, C₃-C₁₀ cykloalkenyl, (C₃-Cxo cykloalkyl) Οχ-Ο₆ alkyl, Οχ-Ο₃ halogenalkyl nebo heterocykloalkyl, Οχ-Cg alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Οχ-Cg alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Cx-Cg arylakyl nebo Οχ-Οδ heteroarylalkyl;

R¹¹ se zvolí ze souboru, který tvoří Η, Οχ-Ο₆ alkyl, 0₃-Ο₁₀cykloalkyl, (Ο₃-Ο₁₀ cykloalkyl) 0χ-0₆ alkyl;

R¹² se zvolí ze souboru, který tvoří H, aryl, heteroaryl, 0χ-0₆alkyl, C₃-Cxo cykloalkyl, (C₃-C₁₀ cykloalkyl) Οχ-Οδ alkyl,

117 • · · · případně substituovaný s OR⁷, NR⁸R⁹, C₃-C₆ aminokarbocyklem nebo C2-C5 aminoheterocyklem;

R¹³ se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru který tvoří H, C1-C6 alkyl, C3-Cio cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) 0χ-06 alkyl, Ο2-Ό6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C6 halogenalkyl, s výjimkou, že v případě že R⁷ je SO2R¹³, nemůže být R¹³ H;

R¹⁴ je H, C_x-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C_xC6 alkyl, C₂-C₄ alkenyl, C₂-C₄ alkynyl, halogen nebo CN.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde

R⁵ je fenyl, naftyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, triazinyl, 1-, 2- nebo 4-imidazolyl, 2-, 4- nebo 5oxazolyl, izoxazolyl, indolyl, pyrazolyl, chinolyl, izochinolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, benzothiadiazolyl, 1-,
3- nebo 4-pyrazolyl, 1-, 3- nebo 4-triazolyl, 2-triazinyl, 2pyrazinyl, 2-, nebo 3-furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 3benzothienyl nebo 1-, 2- nebo 5-tetrazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří Ci-C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C₆alkyl, Ci~C₆ alkenyl, halogen, C1-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Ci-Ce alkyl-OR⁷, Ci-C₆ alkylNR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), kde 2 sousední substituenty mohou spolu tvořit cykloalkylový kruh, C3-C10 cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde

X je N, R¹ je H, C1-C6 alkyl, C3-Cio cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C6 alkyl; a R⁶ je H, Ci-C6 alkyl, C₃-Cio cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl.

118 ···· · ·· ···· ·· ·· ··« ·· · « · · · • · ··· »· · • ····· ·»· · ··· ··· · · ·· «·« · · · ·· ····
4. Sloučenina podle nároku 1, kde

X je N;

R¹ je Ci-C₆ alkyl;

R² je H nebo Οχ-Οδ alkyl;

R³ je Οχ-Οδ alkyl, trif luormethyl nebo 0χ-0₆ alkyl-0 Οχ-Οβ alkyl;

a

R⁶ je H, Οχ-Οβ alkyl, C3-C3.0 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl)

Cx~C₆ alkyl.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde

X je N;

R¹ je Οχ-Ce alkyl;

R² je H nebo 0χ-0₆ alkyl;

R³ je Οχ-Ce alkyl, trif luormethyl nebo Οχ-Οδ alkyl-0 Οχ-Οδ alkyl;

R⁴ je fenyl, mono, di nebo trisubstituovaný substituenty vybranými ze souboru, který tvoří Οχ-Οδ alkyl, C3-CX0 cykloalkyl, C₃-Cxo cykloalkenyl, (C3-CX0 cykloalkyl) Οχ-Οδ alkyl,

Cx-C₆ alkenyl, halogen, 0χ-0₆ halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, 0χ-06 alkyl-OR⁷, NR⁸R⁹, Οχ-Οβ alkylNR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, Cx-C6 alkyl-CONR⁸R⁹, COOR⁷, Οχ-Ο₆ alkyl-COOR⁷, CN,

Οχ-Οδ alkyl-CN, SO₂NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;

R⁶ je Η, Οχ-Οδ alkyl, C3-CX0 cykloalkyl nebo (C3-C₁₀ cykloalkyl)

Οχ-Οδ alkyl;

a R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený v nároku 1.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde

X je N;

R¹ je Οχ-Οδ alkyl;

R² je H nebo Οχ-Ο₆ alkyl;

119 • · · ·

R³ je Ci-C6 alkyl, trifluormethyl nebo Ci-C6 alkyl-0 Ci-C6 alkyl; R⁴ je fenyl, mono, di nebo trisubstituovaný substituenty vybrané ze souboru, který tvoří Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆alkenyl, halogen, Ci~C₆ halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, Ci-C6 alkyl-OR⁷, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-CONR⁸R⁹, COOR⁷, Ci-C6 alkyl-COOR⁷, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl) , s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;

R⁵ se zvolí ze souboru, který tvoří:

Ci-C₆ alkyl, (C₃-C₁₀ cykloalkyl) C1-C6 alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkynyl, přičemž každý z nich je substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Ci~C₂ halogenalkyl, OR⁷, kyano, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, NR^COR¹², NR¹¹SO₂R⁷; nebo

3- nebo 4-piperidinyl, 3-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4- tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4-tetrahydrothiopyranyl, 3- nebo 4-(1,1-dioxo)tetrahydrothiopyranyl, 1-azabicyklo[4.4.0]decyl, 8-azabicyklo[3.2. l]oktanyl, norbornyl, chinuklidinyl, indolin-2-on-3-yl, 2-(methoxiimino)perhydroazepin-6-yl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu z R⁷, Ci-C6 alkyl-OR⁷, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, CN, COOR⁷, SO2NR⁸R⁹ a SO2R⁷;

R⁶ je H, Ci-C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl;

a R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² mají význam uvedený v nároku 1.

Sloučenina podle nároku 1, kde

120 • · · · ···· · · · ···· « « · ♦ · ·

X je CH;

R¹ je H, Ci-C_s alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl; a

R⁶ je H, Ci-C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde

X je CH;

R¹ je Ci-C₆ alkyl;

R² je H nebo Ci-C₆ alkyl;

R³ je Ci-C₆ alkyl, trif luormethyl nebo C1-C6 alkyl-0 C1-C6 alkyl; a

R⁶ je H, Ci-C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde

X je CH;

R¹ je C1-C6 alkyl;

R² je H nebo C1-C6 alkyl;

R³ je-Ci-C6 alkyl, trifluormethyl nebo Ci-C6 alkyl-0 C1-C6 alkyl; R⁴ je fenyl, mono, di nebo trisubstituovaný substituenty vybranými ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, halogen, C1-C6 halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, Cx-C6 alkyl-OR⁷, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkylNR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-CONR⁸R⁹, COOR⁷, Ci-C6 alkyl-COOR⁷, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;

R⁶ je H, Ci-C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl;

121 • · · · a R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený v nároku 1.
10. Sloučenina podle nároku 1, kde

X je CH;

R¹ je Cx-C₆ alkyl;

R² je H nebo Cx-C6 alkyl;

R³ je Ci-C6 alkyl, trifluormethyl nebo Οχ-Ο6 alkyl-0 Cx~C6 alkyl; R⁴ je fenyl, mono, di nebo trisubstituovaný substituenty vybranými ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C₁₀ cykloalkenyl, (C₃-Cxo cykloalkyl) C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, halogen, C1-C6 halogenalkyl, trif luormethylsulfonyl, OR⁷, Ci-C6 alkyl-OR⁷, NR⁸R⁹, Οχ-Ο6 alkylNR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, Cx-C6 alkyl-CONR⁸R⁹, COOR⁷, Cx-C6 alkyl-COOR⁷, CN, Οχ-Οθ alkyl-CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l, 3-oxazolidinyl), kde alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;

R⁵ se zvolí ze souboru, který tvoří:

Cx-C₆ alkyl, (C₃-C₁₀ cykloalkyl) Cx-C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkynyl, přičemž každý z nich je substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Cx-C₂ halogenalkyl, ÓR⁷, kyano, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, NRⁿCOR¹², NR¹¹SO₂R⁷; nebo

3- nebo 4-piperidinyl, 3-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4- tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4-tetrahydrothiopyranyl, 3- nebo 4-(1,1-dioxo)tetrahydrothiopyranyl, 1-azabicyklo[4.4.0]decyl, 8-azabicyklo[3.2. ljoktanyl, norbornyl, chinuklidinyl, indolin-2-on-3-yl, 2-(methoxiimino)perhydroazepin-6-yl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty

122 « · · · vybranými při každém výskytu z R⁷, Οχ-Οε alkyl-OR⁷, Οχ-Ο₆ alkylNR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, CN, COOR⁷, SO2NR⁸R⁹ a SO2R⁷;

R⁶ je H, Οχ-Οε alkyl, C3-C10 cykloalkyl nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl;

a R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ a R¹² mají význam uvedený v nároku 1.
11. Sloučenina obecného vzorce I

R⁵ kde

X je N nebo CR¹⁴;

R¹ se zvolí ze souboru, který tvoří Η, Οχ-Οε alkyl, Ο3-Οχ0 cykloalkyl, (C3-CX0 cykloalkyl) Οχ-Οε alkyl, 02-0ε alkenyl, 02-0ε alkynyl, kyano, halo, 0χ-06 halogenalkyl, OR⁷, Cx~C6 alkyl-OR⁷, Cx-C6 kyanoalkyl, NR⁸R⁹, 0χ-06 alkyl-NR⁸R⁹;

R² je H,

Cx-C₆ alkyl, který případně tvoří s A nebo Β Ο₃-Οε aminokarbocykl nebo C₂-C₅ aminoheterocykl, přičemž každý z nich je případně substituován při každém výskytu s R⁷,

C₃-Cxo cykloalkyl, nebo (C₃-Cxo cykloalkyl) Cx-C₆ alkyl;

nebo R² a R⁶ společně tvoří se 2 atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu R⁷;

123

A je (CH₂)_ra, kde m je 1, 2 nebo 3 a je případně mono- nebo disubstituován při každém výskytu skupinou vybranou ze souboru, který tvoří Ci-C₆ alkyl, C₃-C₁₀ cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkenyl, Ci-C₆ alkynyl, kyano, halo, C1-C6 halogenalkyl, OR⁷, Ci-C₆ alkyl-OR⁷, Οχ-Οβ kyanoalkyl, NR⁸R⁹, C1-C6 alkyl-NR⁸R⁹; nebo A a B spolu tvoří C3-C6 karbocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R⁷, nebo A a R² spolu tvoří C3-C6 karbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R⁷;

B je (CH₂)_n, kde n je 1, 2 nebo 3 a je případně mono- nebo disubstituován při každém výskytu skupinou vybranou ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C6 alkynyl, kyano, halo, Ci-C₆ halogenalkyl, OR⁷, Ci~C₆ alkyl-OR⁷, Ci~Ce kyanoalkyl, NR⁸R⁹, Ci-Ce alkyl-NR⁸R⁹;

nebo jak je uvedeno shora, B a A spolu tvoří C3-C6 karbocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R⁷; nebo jak je uvedeno shora, B a R² spolu tvoří Cj-Ce aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R⁷;

R³ se zvolí ze souboru, který tvoří H, Cx-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Οβ alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, 0χ-06 halogenalkyl, OR⁷, 0χ-06 alkyl-OR⁷, Ci-C6 kyanoalkyl, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹;

R⁴ se zvolí ze souboru, který tvoří aryl nebo heteroaryl, každý je substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří Ci-C₆ alkyl·, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci~C₆ alkyl, Ci-C₆ alkenyl, CiC₆ alkynyl, halogen, Ci-C₆ halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, Ci-C6 alkyl-OR⁷, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl124

NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-CONR⁸R⁹, COOR⁷, Οχ-Ο₆ alkyl-COOR⁷, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), kde alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;

R⁵ se zvolí ze souboru, který tvoří:

Ci-C₆ alkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cx-C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₂-C₆ alkynyl, přičemž každý z nich je substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, 0χ-0₂ halogenalkyl, OR⁷, kyano, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, so2nr⁸r⁹, so2r⁷, nr^cor¹², nr¹¹so₂r⁷;

aryl (Ci-C₆) alkyl, heteroaryl (Cx-C₆) alkyl, aryl(CsC₈) cykloalkyl nebo heteroaryl (C₅-C₈) cykloalkyl, kde aryl je fenyl nebo naftyl a heteroaryl je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-,

4- nebo 5-pyrimidinyl, triazinyl, 1-, 2- nebo 4-imidazolyl, 2, 4- nebo 5-oxazolyl, izoxazolyl, indolyl, pyrazolyl, chinolyl, izochinolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, benzothiadiazolyl, 1-, 3- nebo 4-pyrazolyl, 1-, 3- nebo 4triazolyl, 2-triazinyl, 2-pyrazinyl, 2- nebo 3-furanyl, 2nebo 3-thienyl, 2- nebo 3-benzothienyl nebo 1-, 2- nebo 5tetrazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Οχ-Ο₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C₃-Cxo cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-Č6 alkyl, Cx-C₆ alkenyl, halogen, Οχ-Οδ halogenalkyl, trifluormethylsulfonyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Cx-C6 alkyl-OR⁷, 0χ-06 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5- (2oxo-1,3-oxazolidinyl), kde kterékoli dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C₃-Cxo cykloalkylový kruh, Ο₃-Οχ₀cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh;

C3-CX0 cykloalkyl případně substituován 1 až 6 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří Cx-C₆ alkyl, C₃-Cxo

125 • · · · • ··· · ·· ···· • · · · · · • · · · · cykloalkyl, C₃-C_L0 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) 0χ-0₆ alkyl, Οχ-Οε alkenyl, oxo, halogen, 0χ-0₆ halogenalkyl, OR⁷, NR⁸R⁹, (s podmínkou, že když jsou dva OR⁷ nebo NR⁸R⁹ substituenty geminálně umístěny na stejném atomu uhlíku, pak R⁷ není H a geminálně umístěné substituenty OR⁷ nebo NR⁸R⁹ mohou spolu tvořit C2-C4 ketal, oxazolin, oxazolidin, imidazolin nebo imidazolidinový heterocykl) , 0χ-6 alkyl-OR⁷, Οχ-Οε alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, oxo, hydroximino, Ci-Οε alkoximino, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, kde aryl nebo heteroaryl je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří Οχ-Οε alkyl, Ο3-Ο10 cykloalkyl, Ο3-Ο10 cykloalkenyl, (Ο3-Ο10 cykloalkyl) Οχ-Ο6 alkyl, Οχ-Οε alkenyl, halogen, Οχ-Ο6 halogenalkyl, trif luormethylsulfonyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Οχ-Ο6 alkylOR⁷, Cx-C₆ alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5-(2-oxo-l,3oxazolidinyl), s podmínkou, že dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit Ο₃-Ο₁₀ cykloalkylový kruh, C₃-C₁₀cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh;

aryl nebo heteroaryl, případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří 0χ-0₆ alkyl, C₃-Cxo cykloalkyl, Ο₃-Ο₁₀cykloalkenyl, (C₃-C₁₀ cykloalkyl) 0χ-0₆ alkyl, Οχ-Οε alkenyl, halogen, 0χ-0₆ halogenalkyl, trif luormethylsulfonyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Οχ-Οε alkyl-OR⁷, 0χ-0₆ alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5-(2oxo-1,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že kterékoli dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C₃-Cxo cykloalkylový kruh, C₃-Cxo cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh; nebo

3- nebo 4-piperidinyl, 3-pyrrolidinyl, 3- nebo 4tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4tetrahydropyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4tetrahydrothiopyranyl, 3- nebo 4-(1,1126 ·· · « · · ·» · · • · · · · «· · ·· dioxo)tetrahydrothiopyranyl, l-azabicyklo[4.4.0]decyl, 8azabicyklo[3.2 . l]oktanyl, norbornyl, chinuklidinyl, indolin-2on-3-yl, 2-(methoxiimino)perhydroazepin-6-yl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu z R⁷, Cx-C6 alkyl-OR⁷, Cx-C6 alkylNR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, CN, COOR⁷, SO2NR⁸R⁹ a SO2R⁷;

R⁶ se zvolí ze souboru, který tvoří H, Cx~C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C₃-Cx₀ cykloalkyl) Cx-C₆ alkyl, C₂-C₄ alkenyl, aryl (Ci-C₆) akyl, heteroaryl (Οχ-Οβ) alkyl, kde každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Οχ-Οβ halogenalkyl, OR¹³,

NR⁸R⁹, Cx-C6 alkyl-OR¹³, 0χ-06 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, so2nr⁸r⁹, so2r⁷;

nebo R⁶ a R² spolu tvoří se dvěma atomy dusíku, ke kterým jsou vázány, C₂-C₅ aminokarbocykl, případně substituovaný při každém výskytu R⁷;

R⁷ se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří Η, Οχ-C6 alkyl, C3-CX0 cykloalkyl, Ο3-Ο10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) 0χ-06 alkyl, Cx~C3 halogenalkyl, nebo heterocykloalkyl, Cx-C8 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Οχ-Cs alkanoyl, aroyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl, Cx-C6 arylalkyl nebo Cx-C6 heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Οχ-Ο6 halogenalkyl, OR¹³, NR^SR⁹, 0χ-06 alkyl-OR¹³, Cx~C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR¹³, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R¹³, s podmínkou, že když R⁷ je SO2R¹³, R¹³ nemůže být H;

R⁸ a R⁹ se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří Η, Οχ-Ο₆ alkyl, C₃-Cx₀ cykloalkyl, C₂-C₆ alkenyl, C₃-C₁₀cykloalkenyl, C₂-C6 alkynyl, heterocykloalkyl, Οχ-Cs alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Οχ-Οβ arylakyl nebo Οχ-Οδ heteroarylalkyl, nebo R⁸ a R⁹ spolu mohou tvořit C₃-C₆aminokarbocykl nebo C2-C5 aminoheterocykl, přičemž každý z nich je substituován při každém výskytu substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří Οχ-Οδ alkyl, Ο₃-Ο₁₀ cykloalkyl, C₃-Cxo cykloalkenyl, (C₃-Cxo cykloalkyl) 0χ-0₆ alkyl, 0χ-0₃ halogenalkyl nebo heterocykloalkyl, Οχ-Cg alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, 0χ-0₈ alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Οχ-Οβ arylakyl nebo Οχ-Οβ heteroarylalkyl;

R¹¹ se zvolí ze souboru, který tvoří Η, Οχ-Οβ alkyl, C₃-Cxo cykloalkyl, (Ο₃-Ο₁₀ cykloalkyl) Οχ-Οβ alkyl;

R¹² se zvolí ze souboru, který tvoří H, aryl, heteroaryl, Οχ-Οβ alkyl, Ο3-Ο10 cykloalkyl, (C3-Cxo cykloalkyl) Οχ-Οβ alkyl, případně substituovaný s OR⁷, NR⁸R⁹, C3-Ce aminokarbocyklem nebo C2-C5 aminoheterocyklem;

R¹³ se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru který tvoří H, Οχ-Ce alkyl, C₃-Cxo cykloalkyl, (Ο₃-Ο₁₀ cykloalkyl) 0χ-0₆alkyl, 0₂-0₆ alkenyl, C₂-Ce alkynyl, 0χ-0₆ halogenalkyl, s výjimkou, že v případě že R⁷ je SO₂R¹³, nemůže být R¹³ H; a

R¹⁴ je Η, Οχ-Οδ alkyl, Ο₃-Ο₁₀ cykloalkyl, (C₃-Cxo cykloalkyl) ΟχΟβ alkyl, C₂-C₄ alkenyl, C₂-C₄ alkynyl, halogen nebo CN;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo proléčivo.
12. Sloučenina obecného vzorce I

B

R

128 • « · ·· · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo proléčivo, kde

X je N nebo CR¹⁴;

R¹ se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci_C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, Ci~C6 halogenalkyl, OR⁷, C1-C6 alkyl-OR⁷, Ci-C6 kyanoalkyl, NR⁸R⁹, C1-C6 alkyl-NR⁸R⁹;

R² je H, Ci-C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, nebo (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, kde každý alkyl nebo cykloalkyl může být případně substituován 1 až 3 skupinami R⁷;

R² může společně s R⁵ a dvěma atomy dusíku, ke kterým jsou vázány tvořit 6 až 10 členný heterocyklický kruh, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R^7a;

nebo R² a A mohou případně spolu tvořit 3 až 8 členný heterocyklický kruh, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R^7a;

nebo R² a B případně spolu tvoří 4 až 10 členný heterocyklický kruh, případně substituovaný na každém atomu uhlíku s R^7a;

A je alkylový řetězec s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, který je případně mono- nebo disubstituován na každém atomu uhlíku substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří C1-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C6 alkynyl, kyano, halo, C1-C6 halogenalkyl, OR⁷, Ci-C6 alkyl-OR⁷, Ci-C6 kyanoalkyl, NR⁸R⁹, Οχ-Ο6 alkyl-NR⁸R⁹; nebo A a B spolu tvoří C3-C₆ karbocykl, případně substituovaný při každém výskytu s R^7a;

B je alkylový řetězec s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, který je případně mono- nebo disubstituován na každém atomu uhlíku

129 • « · ι · « · · ·· • · · · · · • · · · » · * « substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří Οχ-Οβ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, C2-C₆alkenyl, C₂-C₆ alkynyl, kyano, halo, 0χ-0₆ halogenalkyl, OR⁷, Ci-C6 alkyl-OR⁷, Οχ-Οθ kyanoalkyl, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹; nebo B a R⁵ spolu mohou tvořit 4 až 7 členný heterocyklický kruh, který je případně substituován na každém atomu R^7a;

R³ se zvolí ze souboru, který tvoří H, Ci_C6 alkyl, Ο3-Ο10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) 0χ-06 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, kyano, halo, 0χ-06 halogenalkyl, OR⁷, Οχ-Ο6 alkyl-OR⁷, 0χ-0₆ kyanoalkyl, NR⁸R⁹, Οχ-Οθ alkyl-NR⁸R⁹;

R⁴ se zvolí ze souboru, který tvoří aryl nebo heteroaryl, každý z nich je substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří Οχ-Οβ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-Ce alkyl, Οχ-Οβ alkenyl, ΟχC₆ alkynyl, halogen, Οχ-Ο₆ halogenalkyl, trif luormethylsulfonyl, OR⁷, Οχ-Οβ alkyl-OR⁷, NR⁸R⁹, Οχ-Οβ alkylNR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-CONR⁸R⁹, COOR⁷, Cx-C6 alkyl-COOR⁷, CN, Ci-C6 alkyl-CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že alespoň jedna z poloh ortho nebo para k místu připojení arylového nebo heteroarylového kruhu k pyrazolu je substituovaná;

R⁵ se zvolí ze souboru, který tvoří:

Ci-C₆ alkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cx-C₅ alkyl, C₂-C₆ alkenyl,

C₂-C₆ alkynyl, C3-C10 cykloalkenyl nebo 3 až 10 členný monocyklický nebo bicyklický heterokruh, obsahující jeden až tři atomy O, S nebo N, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 6 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří Οχ-Ο₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Οβ alkyl, C₂-C6 alkenyl, halogen, 0χ-0₆ halogenalkyl, OR⁷, NR⁸R⁹, (s podmínkou, že když • · # · »0 #·»· »· *· ··· · · * * * » * jsou dva OR⁷ nebo NR⁸R⁹ substituenty geminálně umístěny na stejném atomu uhlíku, pak R⁷ není H a a geminálně umístěné substituenty OR⁷ nebo NR⁸R⁹ mohou spolu tvořit C2-C4 ketal, oxazolin, oxazolidin, imidazolin nebo imidazolidinový heterocykl), Ci_6 alkyl-OR⁷, 0χ-0₆ alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷,

CN, oxo, hydroximino, Οχ-Οβ alkoximino, SO₂NR⁸R⁹, SO2R⁷, COR⁷, heterocykloalkyl, aryl, Οχ-Οβ alkylaryl,heteroaryl, Ci~C6 alkylheteroaryl, kde aryl nebo heteroaryl je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří 0χ-0₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Ci-C₆ alkyl, C₂-C₆ alkenyl, halogen, Οχ-Οβ halogenalkyl, trif luormethylsulfonyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Οχ-Οβ alkyl-OR⁷, Οχ-Οβ alkylNR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že dva sousední substituenty mohou případně spolu tvořit C3-CX0 cykloalkylový kruh, C3-C10 cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh;

nebo aryl nebo heteroaryl, případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, 0χ-0₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cx~C₆ alkyl, C₂-C₆alkenyl, Οχ-Οβ halogenalkyl, trif luormethylsulfonyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Cx-C6 alkyl-OR⁷, Ci~C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN, SO2NR⁸R⁹, SO2R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4-, nebo 5-(2oxo-1,3-oxazolidinyl), s podmínkou, že kterékoli dva sousední substituenty mohou spolu tvořit C3-C10 cykloalkylový kruh, C₃C10 cykloalkenylový kruh nebo heterocykloalkylový kruh;

R⁶ se zvolí ze souboru, který tvoří Η, 0χ-0₆ alkyl, Ο₃-Ο₁₀cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cx~C₆ alkyl, C₂-C₄ alkenyl, aryl (0χ-0₆) alkyl, heteroaryl (Οχ-Οε) alkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle

131 ··*· ► 99 *«»t ·> toto

9 99 » · · · ·r · • · · · · »« · « ·♦·*« · · · ·

A 9 f 9 9 9 9 · · ·· ··· ·· · *· »·ν· vybranými ze souboru, který tvoří halogen, Ci~C6 halogenalkyl,

OR¹³, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-OR¹³, 0χ-06 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷,

CN, SO₂NR⁸R⁹, SO₂R⁷;

R⁷ se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří H, Ci-C₆ alkyl, C₃-Ci₀ cykloalkyl, Ο₃-Ο₁₀ cykloalkenyl, (C₃-Cio cykloalkyl) Οχ-Ο₆ alkyl, Οχ-Ο₃ halogenalkyl, nebo heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, Cx-C₆ arylalkyl nebo

Ci-Ce heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří halogen, 0χ-0₆ halogenalkyl, OR¹³, NR⁸R⁹,

Ci-C₆ alkyl-OR¹³, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR¹³, CN, SO2NR⁸R⁹,

SO₂R¹³;

R^7a se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří H, Ci-C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Οβ alkyl, C1-C3 halogenalkyl, nebo heterocykloalkyl, Cx~C₈ alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Cx-C₈ alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl,. Ci-C₆ arylalkyl nebo Οχ-Οβ heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří halogen, Cx~C₆ halogenalkyl, OR¹³, NR⁸R⁹, 0χ-06 alkyl-OR¹³, Cx-C6 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR¹³, CN, SO2NR⁸R⁹ a SO2R¹³, s podmínkou, že když R^7a je SO₂R¹³, potom R¹³ nemůže být H;

R⁸ a R⁹ se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří Η, 0χ-06 alkyl, C3-Cx0 cykloalkyl, C2-C6 alkenyl, Ο3-Ο10 cykloalkenyl, C2-C6 alkynyl, heterocykloalkyl, Οχ-Cs alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Οχ-Οβ arylakyl nebo Ci~Ce heteroarylalkyl, nebo R⁸ a R⁹ spolu mohou tvořit C3-C6 aminokarbocykl nebo C₂-Cs aminoheterocykl, přičemž každý z nich je substituován při každém výskytu substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří Cx~C₆ alkyl, C₃-Cx₀ cykloalkyl, 0₃-0₁₀ ··*·

132 ti · • ti • ti *· «tititi ·· titi • · · · • ti e

··* i··* «

Oti ·*ti cykloalkenyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cx-C₆ alkyl, C1-C3 halogenalkyl nebo heterocykloalkyl, Cx-Cg alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, Cx~Cg alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci“C₆ arylakyl nebo Ci-C₆ heteroarylalkyl;

R¹¹ se zvolí ze souboru, který tvoří H, Cx~C₆ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Cx-C₆ alkyl;

R¹² se zvolí ze souboru, který tvoří H, aryl, heteroaryl, Ci-C6 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) C1-C6 alkyl, případně substituovaný s OR⁷, NR⁸R⁹, C3-C6 aminokarbocykl nebo C2-C₅ aminoheterocykl;

R¹³ se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru který tvoří Η, Οχ-Οθ alkyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-C10 cykloalkyl) Οχ-Οθ alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Οχ-Οβ halogenalkyl, s výjimkou, že v případě že R⁷ je SO2R¹³, nemůže být R¹³ H;

R¹⁴ je Η, Οχ-Οδ alkyl, C₃-C₁₀ cykloalkyl, (C₃-Cxo cykloalkyl) ΟχΟβ alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, halogen nebo CN.
13. Sloučenina podle nároku 12, kde

R¹⁴ je H, C1-C4 alkyl, F nebo Cl.
14. Sloučenina podle nároku 13, kde

R¹ je Η, 0χ-0₄ alkyl, (C₃-C₆ cykloalkyl) Cx~C₂ alkyl, kde alkylové nebo cykloalkylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 atomy fluoru;

R³ je H, Cx-C₄ alkyl, (C₃-C6 cykloalkyl) Cx-C₂ alkyl, kde alkylové nebo cykloalkylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 atomy fluoru;

A je CH₂, případně substituovaná jedním nebo dvěma z následujících substituentů: F, CF₃ nebo Cx-C₃ alkyl;

133

B je řetězec obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, případně substituovaný jedním nebo dvěma z následujících substituentů:

F, CF₃ nebo Ci-C₃ alkyl.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde

R⁴ je fenyl, substituovaný 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří C1-C3 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, C3-C6 cykloalkenyl, (C3-C5 cykloalkyl) Ci-C2 alkyl, C2-C6 alkenyl, F, Cl, Ci-C2 fluoralkyl, OR⁷, C1-C3 alkyl-OR⁷, NR⁸R⁹, Ci-C6 alkyl-NR⁸R⁹, C1-C3 alkyl-CONR⁸R⁹, COOR⁷, C₂-C₆ alkynyl, kde fenylový kruh je minimálně 2,4 disubstituován.
16. Sloučenina podle nároku 14, kde

R² je H;

R⁶ je H;

R⁴ je fenyl, substituovaný 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří C1-C3 alkyl, C₃-C₆ cykloalkyl, C₃-C₆ cykloalkenyl, C₂-C₄ alkenyl, F, Cl, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, OMe, OCF₃, OEt, OPr, OiPr, C₂-C₄ alkyl OH, C₂-C₆ alkynyl, kde fenylový kruh je minimálně 2,4 disubstituován.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde

A je CH₂;

B j e CH₂;

Ba R₅ tvoří 5 až 7 členný heterocyklický kruh, substituovaný na uhlíku s R^7a;

R^7a se nezávisle zvolí při každém výskytu ze souboru, který tvoří H, C1-C3 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, C₃-C₆ cykloalkenyl, (C₃C6 cykloalkyl) Ci~C₂ alkyl, C1-C2 fluoralkyl, heterocykloalkyl, Ci-C₄ alkanoyl, aroyl, heteroaroyl, aryl, heteroaryl, Ci~C₂arylalkyl nebo Ci-C₂ heteroarylalkyl, přičemž každý z nich je substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze

134 souboru, který tvoří F, Cl, CF₃, OR¹³, NR⁸R⁹, 0χ-0₂ alkyl-OR¹³, C1-C2 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR¹³ a CN;

R⁸ je H, Ci-C₃ alkyl, CF₃ nebo CH₂CF₃;

R⁹ je H nebo Ci~C₃ alkyl;

R¹³ je H, Ci-C₃ alkyl, CF₃ nebo CH₂CF₃.
18. Sloučenina podle nároku 16, kde

A je CH₂, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z F, CF₃, methylu, ethylu nebo izopropylu;

B je CH₂, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými z F, CF₃, methylu, ethylu nebo izopropylu.
19. Sloučenina podle nároku 18, kde

R⁵ je C1-C7 alkyl, C₃-C₆ cykloalkyl nebo 0₃-0β cykloalkyl Ci~C₂alkyl, substituovaný s F, CF₃, OR⁷ nebo NR⁸R⁹;

A je CH₂, případně substituovaný s methylem;

B je CH₂, případně substituovaný s methylem;

X je N nebo CH.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde

R⁷ je H, Ci-C₃ alkyl, CF₃ nebo CH₂CF₃;

R⁸ je H, C1-C3 alkyl, CF₃ nebo CH₂CF₃;

R⁹ je H nebo C1-C3 alkyl nebo NR⁸R⁹ spolu tvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh.
21. Sloučenina podle nároku 18, kde

R⁵ je 3- nebo 4- tetrahydopyranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 3- nebo 4-tetrahydrothiopyranyl, 3- nebo 4- cyklohexenyl nebo 3cyklopentenyl, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými z C1-C3 alkylu;

A je CH₂, případně substituovaný s methylem;

B je CH₂, případně substituovaný s methylem; a

X je N nebo CH.

135 ··· ··· ··· ·· ··· ·· · ·· ····
22. Sloučenina podle nároku 18, kde

R⁵ je 3- nebo 4-piperidinyl nebo 3-pyrrolidinyl, případně substituovaný na 1 nebo 2 atomech uhlíku Ci~C₃ alkylem a jedním substituentem na atomu dusíku vybraným ze skupiny, kterou tvoří H, Ci-C₆ alkyl, C3-C6 cykloalkyl, C3-C6 cykloalkenyl, (C₃C₆ cykloalkyl) Ci-C₂ alkyl, C1-C4 alkenyl, C1-C3 fluoralkyl, C₂-C₄alkyl-OR⁷, C2-C4 alkyl-NR⁸R⁹, heterocykloalkyl, CO-C1-C4 alkyl, aryl, C1-C3 alkylaryl, heteroaryl, C1-C3 alkylheteroaryl, kde aryl nebo heteroaryl je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří C1-C3 alkyl, F, Cl, Ci~C2 fluoralkyl, OR⁷,

NR⁸R⁹, Ci-C2 alkyl-OR⁷, Ci-C2 alkyl-NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, COOR⁷, CN,

SO₂NR⁸R⁹, SO₂R⁷, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl, 3-, 4- nebo 5-(2-oxo-l,3-oxazolidinyl).
23. Sloučenina podle nároku 22, kde

R⁵ je 3- nebo 4-piperidinyl nebo 3-pyrrolidinyl, případně substituovaný na dusíku H, C1-C3 alkylem, CH₂CF₃, acetylem, pyridylem, benzylem, methylenpyridylem, pyrimidinylem nebo pyrazinylem, kde arylová nebo heteroarylová skupina je případně substituována 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří C1-C3 alkyl, F, Cl,

CF₃, OR⁷' NR⁸R⁹;

R⁷ je H, Cx-Cz alkyl, CF₃ nebo CH₂CF₃;

R⁸ je Η, 0χ-0₂ alkyl, CF₃ nebo CH₂CF₃;

R⁹ je H nebo Ci~C₂ alkyl;

A je CH₂, případně substituovaný s methylem;

B je CH₂, případně substituovaný s methylem;

X je N nebo CH.
24. Sloučenina podle nároku 18, kde

136 ··· · · · ··· • · ··· ·· · ·· ····

R⁵ je C1-C2 arylakyl, Ci~C₂ heteroarylakyl, C3-C4 arylcykloalkyl nebo C₃-C₄ heteroarylcykloalkyl, kde aryl je fenyl nebo naftyl a heteroaryl je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4- nebo 5pyrimidinyl, triazinyl, 1-, 2- nebo 4-imidazolyl, 2-, 4-, nebo 5-oxazolyl, izoxazolyl, indolyl, pyrazolyl, chinolyl, ízochínolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, benzothiadiazolyl, 1-,

3- nebo 4-pyrazolyl, 1-, 3- nebo 4-triazolyl, 2-triazinyl, 2pyrazinyl, 2- nebo 3-furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 3benzothienyl nebo 1-, 2- nebo 5-tetrazolyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří C1-C3 alkyl, C3-C6 cykloalkyl, (C3-C6 cykloalkyl) Ci~C₂ alkyl, Ci-C₆alkenyl, F, Cl, Ci~C₂ fluoralkyl, OR⁷, NR⁸R⁹, Ci-C₂ alkyl-OR⁷,

C1-C2 alkyl-NR⁸R⁹ nebo CN.
25. Sloučenina podle nároku 24, kde

R⁵ je fenethyl, pyridinylethyl nebo 2-tetrahydronaftylenyl, přičemž každý z nich je případně substituován 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými při každém výskytu ze souboru, který tvoří

Ci-C₂ alkyl, F, Cl, CF₃, OR⁷, NR⁸R⁹;

R⁷ je H, Ci-C₂ alkyl, CF₃ nebo CH₂CF₃;

R⁸ je H, Ci-C₂ alkyl, CF₃ nebo CH₂CF₃;

R⁹ je H nebo Ci~C₂ alkyl

A je CH₂ případně substituován s methylem;

B je CH₂ případně substituován s methylem;

X je N nebo CH.
26. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který tvoří [3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-yl]- (6-methylpiperidin-2-ylmethyl)amin, • · · · · · · « « · • · · · · · • · · · · · • * · · · · •· · *· ····

2— {2-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-ylamino]ethylamino}butan-l-ol;

N-{2-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}-N' -methylcyklohexan-1,4-diamin;

N-{2-[3- (2,6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}-N' -ethylcyklohexan-1,4-diamin;

N-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-yl]-N' -(4-morfolin-4-ylcyklohexyl)ethan-1,2diamin;

4—{2—[3—(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-ylamino]ethylamino}cyklohexanol;

3— {2—[3— (2,6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-ylamino]ethylamino}propan-l, 2-diol;

N-{2-[3-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}-N'-izobutylcyklohexan-1,4-diamin; N-{2-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-ylamino]ethyl}-N' -izobutylcyklohexan-1,4-diamin;

4— {2—[3-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrímidin-7-ylamino]-l-methylethylamino}cyklohexanol;

2-{2-[3-(2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-ylamino]ethylethylamino}cyklohexanol;

N-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-yl]-N'- (4,4,4-trifluorbutyl) ethan-1,2-diamin;

N-[3-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-ylJ-N' - (2,2,2-trifluoethyl) ethan-1,2-diamin;

N-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-yl)-N' -(2-trifluormethylcyklohexyl)ethan-1,2diamin:

N-[3- (2,6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (4-trifluormethylcyklohexyl) ethan-1,2-diamin;

N-[3-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (2,2-difluorethyl) ethan-1,2-diamin;

N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (2-fluor-l-methylethyl) ethan-1,2-diamin;

N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (2-fluorcyklohexyl) ethan-1,2-diamin;

N-[3- (2,6-dichlorfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7yl]-N^z-(tetrahydropyran-4-yl)ethan-1,2-diamin;

N-[3-(2,4-dichlor-6-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (tetrahydropyran-4-yl) ethan-1,2-diamin;

N-[3- (2,6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (tetrahydropyran-4-yl) ethan-1,2-diamin;

Nl-[3- (2, 6-dichlorfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7yl]-N2-(tetrahydropyran-4-yl)ethan-1,2-diamin;

N-[3-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (2-methyltetrahydrofuran-3-yl) ethan-1,2diamin;

N-[3- (2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (tetrahydřopyran-4-yl) ethan-1,2-diamin;

3,5-dichlor-4-{2, 5-dimethyl-7-[2- (tetrahydropyran-4-ylamino) ethylamino]pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl}benzonitril;

N-[3-(2, 6-dichlor-4-propoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (tetrahydropyran-4-yl) ethan-1,2-diamin;

2- (3, 5-dichlor-4-{2,5-dimethyl-7-[2- (tetrahydropyran-4ylamino) ethylamino]pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl}fenyl) propan-2ol;

139 • · · · · · ··· ♦ · ··« ·· · ·« · · · ·

N-[3-(2, 6-dichlor-4-cyklopent-l-enylfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'- (tetrahydropyran-4-yl) ethan1,2-diamin;

N-[8-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-2,7-dimethylpyrazolo[l, 5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-N'- (tetrahydropyran-4-yl) ethan-1, 2-diamin;

(3, 5-dichlor-4- (2,5-dimethyl-7-[2- (tetrahydropyran-4-ylamino) ethylamino]pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl}fenyl) methanol;

N-[3-(2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (2-methyltetrahydrofuran-3-yl) ethan-1,2-diamin;

N-[5-terc-butyl-3-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2-methylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'- (tetrahydropyran-4-yl) ethan1,2-diamin;

N-[3-(2,6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-5-ethyl-2-methylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-yl]-N' - (tetrahydropyran-4-yl) ethan-1,2-diamin; N-cyklohex-3-enyl-N'-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin; N-cyklohex-3-enyl-N'-[8- (2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl) -2,7-dimethylpyrazolo[l, 5-a][l, 3, 5]triazin-4-yl]ethan-l, 2-diamin; N-cyklopent-3-enyl-N' -[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin;

N-[3- (2, 6-dichlorfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7yl]-N'- (l-ethylpiperidin-5-a]pyrimidin-7-yl]-N'- (2,2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl)ethan-1,2-diamin;

N-[3-(2,6-dichlorfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7yl]-N'-19 piperidin-4-ylethan-l,2-diamin;

N-[3- (2, 6-dichlorfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7yl]-N'-(l-ethylpiperidin-3-yl)ethan-1,2-diamin;

N- (l-benzylpyrrolidin-3-yl) -N'-[3- (2, 6-dichlorfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin;

140

N-[3- (2, 6-dichlorfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7yl]-N^z -pyrimidin-2-ylethan-l, 2-diamin;

N-(l-benzylpiperidin-4-yl) -N^z-[3- (2,4-dichlor-6-methoxyfenyl) 2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin;

N- (l-benzylpiperidin-4-yl) -N^z-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) 2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin;

N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'- (l-methylpiperidin-4-yl) ethan-1,2-diamin; N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (l-ethylpiperidin-4-yl) ethan-1,2-diamin;

N-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z- (l-izopropylpiperidin-4-yl) ethan-1,2-diamin;

N-[3-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (2,2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) ethan1,2-diamin;

N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (l-ethylpiperidin-3-yl) ethan-1,2-diamin;

N-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z -piperidin-4-ylethan-1,2-diamin;

N²- (l-benzylpiperidin-4-yl) -N^z-[3- (2, 6-dichlorfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolofl, 5-a]pyrimidin-7-yl]propan-l, 2-diamin;

N-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (l-pyridin-3-ylmethylpiperidin-4-yl) ethan1,2-diamin;

N-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (l-pyridin-4-ylmethylpiperidin-4-yl) ethan1,2-diamin;

3, 5-dichlor-4- (2,5-dimethyl-7-[2- (l-fenylpyrrolidin-3-ylamino) ethylamino]pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl]fenol;

141 • · · · » · ·· ··· «· · ·· ····

N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z -(l-pyridin-2-ylmethylpiperidin-4-yl)ethan1,2-diamin;

3, 5-dichlor-4- (2,5-dimethyl-7-[2- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4ylamino) ethyl amino]pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yl) benzonitril;

N-[3-(2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' -(1-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)ethan-1,2diamin;

N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z -(l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)ethan-1,2diamin;

N- (l-benzylpiperidin-4-yl) -N^z-[3- (2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl) 2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]ethan-l, 2-diamin;

N-[3- (2, 6-dichlorfenyl) -5-ethyl-2-methylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z-(l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)ethan-1,2-diamin;

N-[3-(2,6-dichlorfenyl)-5-izopropyl-2-methylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z - (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)ethan-1,2diamin;

N-[3-(2,4-dichlorfenyl)-5-izopropyl-2-methylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z-(l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)ethan-1,2diamin;

N^z -[3-(2, 6-dichlor-4-ethoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N²- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) propan-1,2diamin;

N^z -[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-5-izopropyl-2-methylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N²- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) propan-1,2-diamin;

142 • · · · · · ·· ··· · · · ·» «···

N-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2-methylpyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-yl]-N''- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) ethan-1,2diamin;

N'-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2-methyl-5-propylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N²- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) propan-1,2-diamin;

N'-[3-(2,6-dichlor-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2-methylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N²- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) propan-1,2-diamin;

N-[3- (2, 6-dichlorfenyl) -2-methyl-5-propylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) ethan-1,2-diamin;

N'-[3- (2, 6-dichlorfenyl) -2-methyl-5-propylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N²- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)propan-1,2diamin;

N'-[3- (2, 6-dichlorfenyl) -5-ethyl-2-methylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N²-(1-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)propan-1,2-diamin;

N-[5-ethyl-2-methyl-3- (2,4, 6-trimethylfenyl) pyrazolofl, 5-aJpyrimidin-7-yl]-N' - (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) ethan-1,2-diamin;

N' -[5-ethyl-2-methyl-3- (2,4, 6-trimethylfenyl) pyrazolofl, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N²- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) propan-1,2-diamin;

N-[3- (2, 6-dichlor-4-ethynylfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) ethan-1,2-diamin;

N-[2-methyl-5-propyl-3- (2,4, 6-trimethylfenyl) pyrazolofl, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N^z- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) ethan-1, 2diamin:

143 • · · · · · ··· ·· · ·· · · · ·

N-[2, 5-dimethyl-3- (2,4, 6-trimethylfenyl)pyrazolofl, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) ethan-1,2-diamin;

N'-[3- (2, 6-dimethylfenyl) -5-ethyl-2-methylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) propan-1,2-diamin;

N-[3- (2, 6-dimethylfenyl) -2-methyl-5-propylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) ethan-1,2-diamin;

N'-[3- (2, 6-dimethylfenyl) -2-methyl-5-propylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) propan-1,2-diamin;

N'-[3- (2, 6-dimethylfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin7-yl]-N²-(l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)propan-1,2-diamin;

N-[3- (2,4-dimethylfenyl) -5-ethyl-2-methylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) ethan-1,2-diamin;

N-[3- (2, 4-dimethylfenyl) -2-methyl-5-propylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'- (l-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) ethan-1,2-diamin; a l-[4- (1—{[3— (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-ylamino]methyl]propylamino) piperidin-1yl]ethanon;

N-[ (2,5-dimethyl-3- (2,4,6-trimethylfenyl) pyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-[2 (4-methoxyfenyl) ethyl]ethan-l, 2-diamin;

N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-[2- (4-methoxyfenyl) ethyl]ethan-l, 2-diamin;

N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-[2- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) ethyl]ethan-l, 2diamin;

144

N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N'-[2- (4-ethoxy-3-methoxyfenyl) ethyl]ethan-l, 2diamin;

N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2-yl)ethan-1,2diamin;

N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (2-pyridin-2-ylethyl) ethan-1,2-diamin;

N-[3- (2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl) -2, 5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (2-pyridin-3-ylethyl) ethan-1,2-diamin; a N-[3-(2, 6-dichlor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-7-yl]-N' - (2-pyridin-4-ylethyl) ethan-1, 2-diamin.
27. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde sloučenina vykazuje ve zkoušce vazby NPY hodnotu Ki 100 mikromolární nebo menší.
28. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 26, kde sloučenina vykazuje ve zkoušce vazby NPY hodnotu Ki 100 nanomolární nebo menší.
29. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 26, kde sloučenina vykazuje ve zkoušce vazby NPY hodnotu Ki 10 nanomolární nebo menší.
30. Použití prostředku jak je nárokován v kterémkoli z předchozích nároků pro přípravu léčiva pro léčbu stravovacích chorob a kardiovskulárních chorob.
31. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z předchozích nároků a farmaceuticky přijatelný nosič.

• · · · * ·· · · · ♦ · · ·· • · · · · · ···

145
32. Balený farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje farmaceutický prostředek podle nároku 31 v zásobníku a obsahuje instrukce pro použití prostředku pro léčbu pacienta trpícího stravovací chorobou nebo hypertenzí.
33. Způsob lokalizace receptorů NPY ve vzorcích tkáňových sekcí, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt vzorku tkáně s detektovatelně značenou sloučeninou podle kteréhokoli z nároků 1 až 29 při podmínkách, které umožňují vazbu sloučeniny ke vzorku tkáně, promytí tkáňového vzorku k odstranění nevázané sloučeniny a detekci vázané sloučeniny.
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že sloučenina je značená radioaktivním izotopem.
35. Způsob inhibice vazby NPY k receptoru NPY1, vyznačující se tím, že se uvede v kontakt, v přítomnosti NPY, roztok obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 29 s buňkami exprimujícími receptor NPY1, kde sloučenina je přítomná v roztoku v koncentraci, která je dostatečná ke snížení úrovní vazby NPY k buňkám exprimujícím receptor NPY1 in vitro.
36. Způsob změny aktivity v přenosu signálu buněčného povrchu receptoru NPY1, vyznačující se tím, že se uvedou v kontakt buňky exprimující takový receptor s roztokem obsahujícím sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 29, kde sloučenina je přítomná v roztoku v koncentraci, která je dostatečná ke snížení úrovní vazby NPY k buňkám exprimujícím receptor NPY1 in vitro.
37. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 29 pro přípravu léčiva pro léčení obezity.

146
38. Farmaceutický kombinovaný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství prostředku, který obsahuje:

(a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 29, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je agonist, thyromimetické činidlo, vlastnosti jídla modifikující činidlo nebo antagonist NPY; a (c) farmaceutický nosič, vehikulum nebo ředidlo.
39. Souprava obsahující:

(a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 29, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva;

(b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je agonist p3, thyromimetické činidlo, vlastnosti jídla modifikující činidlo nebo antagonist NPY; a farmaceuticky přijatelný nosič, vehikulum nebo ředidlo; a (c) prostředky pro uchování uvedených prvních a druhých jednotkových dávkových forem, kde množství první a druhé sloučeniny vede k terapeutickému účinku.
40. Farmaceutický kombinovaný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství prostředku, který obsahuje:

(a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 29, její proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny nebo uvedeného proléčiva; a

J

147 (b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je inhibitor aldózreduktázy, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibitor sorbitoldehydrogenázy, insulin metformin, acarbóza, thiazolidindion, glitazon, rezulin, trogitalazon, sulfonylmočovina, glipazid, glyburid nebo chlorpropamid;

(c) farmaceutický nosič, vehikulum nebo ředidlo.
41. Farmaceutický prostředek podle nároku 24 pro léčení chorob nebo stavů způsobených stravovacími chorobami, obezitou, neurotickou bulimií, diabetem, dislipedimií, hypertenzí, ztrátou paměti, epileptickými záchvaty, chorobami spánku, bolestí, sexuálními nebo reprodukčními chorobami, depresí, úzkostí, cerebreální hemoragií, šokem, městnavým selháním srdce, nasálním překrvením nebo průjmem.
42. Způsob selektivní inhibice vazby NPY, receptorů, vyznačující se tím, že se uvede v kontakt, sloučenina podle nároku 1 s neuronálními buňkami, kde sloučenina je přítomná v množství, které je dostatečné, aby vznikla koncentrace dostatečná k selektivní inhibici vazby peptidů NPY k receptorům NPY1 in vitro.