CZ20021082A3 - Farmaceutický nosičový prostředek - Google Patents
Farmaceutický nosičový prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021082A3 CZ20021082A3 CZ20021082A CZ20021082A CZ20021082A3 CZ 20021082 A3 CZ20021082 A3 CZ 20021082A3 CZ 20021082 A CZ20021082 A CZ 20021082A CZ 20021082 A CZ20021082 A CZ 20021082A CZ 20021082 A3 CZ20021082 A3 CZ 20021082A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- polysorbate
- component
- temperature
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- -1 sucrose fatty acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims abstract description 25
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 19
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims abstract description 5
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 87
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 24
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 17
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 17
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 17
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 17
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 6
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 claims description 3
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims description 3
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 claims description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 claims description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 4
- 239000003038 vasopressin antagonist Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- PPHTXRNHTVLQED-UHFFFAOYSA-N lixivaptan Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CN2C=CC=C2C1 PPHTXRNHTVLQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEMFQSKAPLGFIP-UHFFFAOYSA-N magnesiosodium Chemical compound [Na].[Mg] NEMFQSKAPLGFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POIAZJJVWRVLBO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(Cl)=C1 POIAZJJVWRVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRPWQLDSGNZEQE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl GRPWQLDSGNZEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CC1=NCCN1 VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940083335 Vasopressin agonist Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- HLLPKVARTYKIJB-MCQPFKOBSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O1 HLLPKVARTYKIJB-MCQPFKOBSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- FUAVHLIMXAIRGA-AFRRYHNSSA-N [(2s,3s,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3,4-di(tetradecanoyloxy)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl tetradecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCC FUAVHLIMXAIRGA-AFRRYHNSSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 101150083127 brox gene Proteins 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WZHBNYSKBIVGKW-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-i][1,2]benzothiazepine Chemical group S1N=CC=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 WZHBNYSKBIVGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKLRYNBOIWKMX-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-i][1,2]benzoxazepine Chemical group O1N=CC=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 VIKLRYNBOIWKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical group C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000015576 renal water retention Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Farmaceutický nosičový prostředek
Oblast techniky
Přihláška vynálezu se týká nových složení farmaceutických nosičů, pomocných látek nebo farmaceutických médií, které se hodí pro formování farmaceutických prostředků s obsahem biologicky aktivních sloučenin se slabou rozpustností v oleji či ve vodě a/nebo s vlastnostmi slabé biologické absorpce. Vynález se zvláště týká orálně podávaných prostředků s obsahem těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
V oboru je popsáno mnoho způsobů výroby kapalných nebo polopevných opouzdřených farmaceutických prostředků. V Bull. Tech./Gattefosse Rep. 89, 27-38, 1996, autorů Shaha a spol., je popsána technologie tvrdých želatinových tobolek, zejména použití ke zvýšení biologické dostupnosti málo rozpustných nebo špatně absorbovatelných léků.
Patent US 4 620 974 (Hersh a spol.) předkládá tvrdé želatinové tobolky, zahrnující zasouvací dvojdílný klobouček s kluznou látkou, obsahující polyethylenglykol o molekulové hmotnosti přibližně mezi 200 a 900, přítomný ve směsi s prostředkem v koncentraci přibližně od 0,5 do 25 % hmotnosti.
WO 96/40071 (Lamberti) předkládá způsoby a zařízení k výrobě tobolek o minimálním objemu. WO 96/41622 (Tanner a spol.) předkládá suspenze, vhodné pro opouzdření (enkapsulaci) v želatinových tobolkách, zejména obsahujících pevnou fázi pevných částic a kapalnou fázi, schopnou tuto pevnou fázi suspendovat.
Λ · · · · · · · ' ·> · · · · · · · · · • · · ·
Patent US 5 641 512 (Cimiluca) předkládá analgetika, opouzdřená měkkými želatinovými tobolkami, kde obal obsahuje xanthinový derivát, jako je kofein.
EP 0 815 854 A1 předkládá v podstatě průhledný, polopevný výplňový materiál pro měkkou želatinovou tobolku, přičemž polopevný materiál je dostatečně viskozní, takže nemůže být z tobolky pomocí injekční stříkačky při teplotě místnosti vytlačen.
Patent US 4 744 988 (Brox) popisuje měkké želatinové tobolky, zahrnující obal z želatiny, změkčovadlo a náplň polyethylenglykolu a vícesytného alkoholu a alespoň jedné aktivní látky, které jsou charakterizovány tím, že obal obsahuje 4 až 40 % sorbitalu nebo sorbitanů, alespoň polovinu hmotnosti použitého polyethylenglykolu představuje polyethylenglykol o střední molekulové hmotnosti 600 a plnivo tobolek obsahuje až do 20 % hmotnosti glycerolu a/nebo 1,2-propylenglykolu.
WO 95/19579 (Dhabhar) poskytuje způsob rozpuštění obtížně rozpustných farmaceutických činidel ve směsi polyethylenglykolu a propylenglykolu za použití polyvinylpyrrolidonu se specifickou viskozitou a střední molekulovou hmotností přibližně od 5 000 do 25 000.
Patent US 4 578 391 (Kawata a spol.) popisuje olejovité prostředky protinádorových činidel, obsahujících alespoň jedno v oleji rozpustné nebo vodou rozpustné protinádorové léčivo, alespoň jeden tuk nebo olej a alespoň jedno solubilizační adjuvans v olejovitém vehikulu, zvolené z (crown) etheru, lecitinu, polyethylenglykolu, propylenglykolu, vitaminu E, polyoxyethylenalkyletheru a sacharózových esterů mastných kyselin.
- 3 WO 98/24430 (Gautier a spol.) předkládá bezvodý solubilizačně-stabilizační systém, emulgovatelný nebo mikroemulgovatelný ve vodě, pro rozpouštění hydrofobních derivátů N-sulfonylindolinu o struktuře:
och3
Patent US 5 356 904 (Freidinger a spol.) předkládá způsob použití sloučenin, které jsou antagonisty oxytocinu, o vzorcích:
WO 95/03305 předkládá dusíkové aromatické pětičlenné spojené benzodiazepinové deriváty o struktuře uvedené níže, které lze farmakologicky použít jako argininové antagonisty vasopressinu.
·· · · · · • · · ·· · · · · ·»·· · ·· ·· ·· 9999
EP O 514 667 B1 (Ogawa a spol.) předkládá benzodiazepinové deriváty o níže uvedené struktuře:
jako antagonisty vasopressinu, které lze použít jako vasodilatační látky, hypotensivní činidla, vodná diuretika a inhibitory aglutinace krevních destiček.
Patent US 5 525 614 (Blankley a spol.) předkládá substituované 1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny, mající obecnou strukturu:
• ·· · φ φ e · φ ·
- 5 ·· ΦΦ » · φ φ
jako látky, vykazující vlastnosti antagonisty receptoru angiotensinu II, jsoucí účinné při léčbě poruch, které se týkají nadbytečného vylučování vasopressinu.
Patent US 5 516 774 (Albright a spol.) předkládá tricyklické vasopressinové sloučeniny, včetně takových, které mají pyrrolobenzodiazepinové jádro. Patenty US 5 700 796 a 5 719 278 poskytují jiné tricyklické benzódiazepinové sloučeniny, které jsou použitelné jako antagonisté vasopressinu. Patent US 5 654 297 předkládá antagonisty vasopressinu, mající bicyklická nepeptidová jádra a patent US 5 686 445 předkládá podobně aktivní sloučeniny, které mají pyridobenzoxazepinové a pyridobenzothiazepinové struktury jádra.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje, nové systémy farmaceutického nosiče nebo pomocné látky, vhodné k formování biologicky aktivních sloučenin a prostředků, vyráběných za použití nosičového systému, stejně jako způsoby výroby nosičových systémů a prostředků. Zvláštní pozornost je věnována použití nových nosičových systémů ve formování • · ··· · • ·
- 6 opouzdřených orálních farmaceutických prostředků pro použití u savců, s výhodou pak pro humánní použití.
Obecně nosičové systémy podle tohoto vynálezu zahrnují, v hmotnostních procentech, prostředek, mající:
a) přibližně od 1 % do 20 %, lépe pak přibližně od 5 % do 12 % složky povrchově aktivní látky, ještě lépe přibližně od 9 % do 14 % nebo přibližně od 10,5 % do 13 % povrchově aktivní látky;
b) přibližně od 55 % do 93 %, lépe pak přibližně od 60 % do 85 % složky jednoho či více z polyethylenglykolů (PEG) o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí přibližně od 190 do 3 450 a s výhodou od 400 do 1 540; a
c) přibližně od 1 % do 25 % a lépe přibližně od 5 % do 15 %, ještě lépe přibližně od 9 % do 14 %, nebo přibližně od 10 % do 13 % jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu (PVP) o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90 a s výhodou o hodnotě K přibližně od 16 do 18, ještě lépe přibližně 17, jak je definováno v US lékopisu/národním lékopisu, nebo kombinaci jednoho či více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo PVP.
Polyethylenglykolová složka může být vytvářena jedním nebo více z polyethylenglykolových polymerů, s výhodou z obchodně dostupných PEG polymerů od PEG 200 do PEG 4 000, tj. takových PEG polymerů, které mají střední molekulovou hmotnost přibližně mezi 190 a 4 800. Upřednostňovanější jsou PEG polymery o středních molekulových hmotnostech přibližně od 190 do 3 450 a nejupřednostňovanější o hodnotách přibližně mezi 400 a 1 540. Mezi upřednostňované PEG polymery patří PEG 400, mající střední molekulovou hmotnost přibližně mezi 380 a 420 a PEG 1 000, mající střední molekulovou hmotnost * - ' Λ
- 7 44 4444
přibližně mezi 950 a 1050. Poměr mezi typy PEG o vysoké a nízké molekulové hmostnosti je v PEG složce s výhodou v rozmezí přibližně od 2,5:1 do 1:2,5, a lépe přibližně 1:1. Jako příklad bude upřednostňovaná směs PEG polymerů podle vynálezu zahrnovat směs PEG 400 a PEG 1 000 v poměru 1:1. Výhodné může být zvolení takové směsi PEG složek, která bude mít teplotu tání rovnající se nebo blízkou fyziologické teplotě savce, který obdrží prostředek. Přednost se může dávat směsi konečných složek, mající viskozitu v rozmezí přibližně od 0,14 do 1,50 Pa.s při 37 °C a lépe v rozmezí od 0,30 do přibližně 0,80 Pa.s při 37 °C. Polyethylenglykolová složka může být vhodně představována přibližně od 32 % do 36 % PEG 1 000 a přibližně od 35 % do 46 % PEG 400, nebo přibližně od 33 % do 35 % PEG 1 000 a přibližně od 37,5 % do 43 % PEG 400.
| které lze | použit | v předkládaném |
| výlučně, polysorbát | 20 (monolaurát | |
| polysorbát | 60 | (monostearát |
| polysorbát | 40 | (monopalmitát |
| polysorbát | 80 | (monooleát |
polyoxyethylen-20-sorbitanu), polyoxyethylen-60-sorbitanu), polyoxyethylen-40-sorbitanu), polyoxyethylen-80-sorbitanu), Spán 80 - sorbitanoleát, výrobek firmy ICI Americas, Wilmington, Delaware, polysorbát 81 (monooleát polyoxyethylen-80-sorbitanu), polysorbát 85 (trioleát polyoxyethylen-80-sorbitanu), polysorbát 120, žlučové kyseliny a jejich sole, definované Martindalem v The Extra Pharmacopoeia, 30.vydání, na stranách 1 341 až 1 342, jako taurocholáty sodné, deoxytaurocholáty sodné, kyselina chenodeoxycholová a kyselina ursodeoxycholová a polypropylenglykoly nebo poloxamery (ethylenoxidové a propylenoxidové blokové kopolymery jako povrchově aktivní látky), jako jsou látky Pluronic F 68, Pluronič L 44, Pluronic L 101, nebo kombinace jedné či více z uvedených sloučenin. Pro použití v tomto vynálezu se upřednostňuje polysorbát 80, buď sám o sobě, nebo v kombinaci s jednou či více z ostatních povrchově aktivních látek.
s^«sssawaeí» • · ··* ·
Sacharózové estery mastných kyselin, vhodné pro použití v tomto vynálezu, zahrnují ty estery, které jsou obchodně dostupné a v oboru známé, vhodné pro orálně podávané farmaceutické prostředky, včetně monoesterů, diesterů a triesterů sacharózy, nebo směsí těchto látek. Specifickými příklady esterů vhodných pro použití v tomto vynálezu, jsou monolaurát sacharózy, monomyristát sacharózy, monopalmitát sacharózy, monostearát sacharózy, distearát sacharózy, tristearát sacharózy, trimyristát sacharózy a tripalmitát sacharózy, nebo jejich kombinace.
Kromě těchto složek mohou být k prostředkům podle vynálezu přidány i jiné zesilující nebo ochranné farmaceuticky přijatelné antioxidační nebo konzervační látky, s výhodou představující přibližně od 0,1 % do 4 % prostředku vzhledem k jeho hmotnosti a lépe přibližně od 0,1 % až do 3 % hmotnosti. Příklady mohou zahrnovat askorbyípalmitát, benzylalkohol, butylovaný hydroxyanisol (BHA), butylovaný hydroxytoluen (BHT) a podobně. Příklady těchto sloučenin v předkládaných prostředcích mohou zahrnovat BHA v koncentraci přibližně od 0,3 % do 2,5 % (procenta hmotnost/hmotnost) a BHT v koncentraci přibližně od 0,005 % do 0,15 % (procenta hmotnost/hmotnost), s výhodou pak směs BHA a BHT v těchto rozmezích koncentrace. Upřednostňovaná množství BHA jsou přibližně od 0,5 % do 2,0 % nebo přibližně od 0,75 % do 1,5 %. Upřednostňovaná množství BHT jsou přibližně od 0,005 % do 0,02 % nebo přibližně od 0,075 % do 1,5 %. Dalšími ztělesněními jsou ty, v nichž je začleněno přibližně 0,2 % BHT.
Ztělesnění farmaceuticky použitelného nosičového systému nebo systému pomocné látky podle tohoto vynálezu obsahuje, v procentech vyjádřených jako hmotnost/hmotnost:
a) přibližně od 32 % do 36 % polyethylenglykolu 1 000;
• · to ·» · • to · to · · • · • to • · · · · · *· toto to • toto· · · • · · · · · ·· ·· ·· ····
b) přibližně od 35 % do 46 % polyethylenglykolu 400;
c) přibližně od 9 % do 14 % povidonu (polyvinylpyrrolidonu);
d) přibližně od 9 % do 14 % polysorbátu 80
e) přibližně od 0,005 do 0,02 % butylovaného hydroxytoluenu; a
f) přibližně od 0,5 % do 2,0 % butylovaného hydroxyanisolu.
V případech, kdy je žádoucí větší množství antioxidantů nebo vyšší aktivita konzervační látky, mohou být procentní množství složek BHT a BHA v položkách (e) a (f) pochopitelně zvýšena úměrně jedna vůči druhé k vytvoření antioxidační/konzervační složky přibližně v množství do 4 %.
Bude zřejmé, že procentní množství sloučenin v každém z prostředků nosičového systému nebo systému pomocné látky se bude rovnat 100 %, aniž by byly uvažovány aktivní farmakologické činidlo nebo jiné farmakologické složky, jako jsou barviva, plniva, farmaceuticky přijatelné adjuvantní látky, opouzdřovací nebo potahovací složky a podobně. V upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu je výše uvedený nosičový systém kombinován s farmakologicky aktivním činidlem a poté opouzdřen, jako tvrdou nebo měkkou želatinovou tobolkou.
Jiné upřednostňované ztělesnění podle tohoto vynálezu zahrnuje nosičový systém nebo systém pomocné látky, vhodný pro farmaceutické prostředky, obsahující v procentech vyjádřených jako hmotnost/hmotnost:
a) přibližně od 33 % do 35 % polyethylenglykolu 1 000;
b) přibližně od 37,5 % do 43 % polyethylenglykolu 400;
c) přibližně od 10,5 % do 13 % pofysorbátu 80;
d) přibližně od 0,075 do 0,015 % butylovaného hydroxytoluenu;
e) přibližně od 0,75 % do 1,5 % butylovaného hydroxyanisolu; a
f) přibližně od 10,0 % do 13 % povidonu.
- 10 • · ·· Φ··· «φ ···· * · · 9 9 · • · · · · • · · · · · • « 9 9 9 9 ···· · Φ· «· • · ····
Nosičový systém nebo systém pomocné látky podle tohoto vynálezu lze použít k formování farmaceutických prostředků pro četné tříd,y sloučenin. Patří k nim takové chemické sloučeniny, které jsou vyráběny ve spojitosti s různými bicyklickými a tricyklickými molekulami jádra, včetně bi- a tricyklických heterocyklů. Příklady takových sloučenin zahrnují ty, uvedené v patentech US 5 516 774, 5 654 297, 5 686 445, 5 700 796 a 5 719 278, z nichž každý je zde plně začleněn jako reference. Jako odkaz, reference, vztahující se k použití s předkládanými nosičovými systémy, jsou zde začleněny sloučeniny, uvedené ve WO 98/24430 (Gautier a spol.),v patentu US 5 356 904 (Freidinger a'spol.), ve WO'95/03305, EP 0 514 667 B1 (Ogawa a spol.) a v patentu US 5 525 614 (Blankley a spol.), které byly všechny zmíněny v oddílu Dosavadní stav techniky.
Zvláštní pozornost je jako specifické farmaceutické přísadě nebo činidlu pro použití v předkládaném vynálezu věnována N-[4-(5H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-10(11H)-yl-karbonyl)-3-chlor fenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu, známému rovněž jako VPA-985, nebo farmaceuticky přijatelným solím této látky, která má následující strukturu:
- 11 ·· Α··Α • A AAA •A AAAA
A A
A A
AAAA A
A AAAA ·
A A A A A A ·· AA AA AAAA
VPA - 985 je antagonista V2 receptoru (antagonista vasopressinu) se schopností vyvolat u savců odstraňování vody, aniž by docházelo k exkreci nezbytných elektrolytů. Syntéza této sloučeniny a jejích solí je uvedena v patentu US 5 516 774 (Albright a spol.), který je zde začleněn jako reference.
Mezi nejupřednostňovanější sloučeniny pro použití jako aktivní přísada s nosičovými prostředky nebo prostředky pomocných látek podle tohoto vynálezu patří [2-chlor-4-(3-methylpyrazol-1-yl)-fenyl-(5H,11 H)-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-10-yl)-methanon, nebo jeho farmaceuticky, přijatelné sole„ mající následující strukturu:
Prostředky používající tuto sloučeninu se uplatňují ve způsobech léčby chorob, stavů či poruch u lidí nebo jiných savců, u nichž je žádoucí aktivita agonisty vasopressinu. Tyto způsoby léčby zahrnují léčení chorob, stavů či poruch, které potřebují uvolnění faktoru VIII a von Wiilebrandova faktoru do oběhového systému, uvolnění plasminogenového aktivátoru tkáňového typu (t-PA) do krevního oběhu, nebo záporně ovlivňují zadržování vody v ledvinách a koncentraci moče.
• 9 ···· ·· 9999 ·« «« • · · · « <»*·«· · · » » « * « ·
-12“ · * ·♦···♦/
Takové způsoby léčení zahrnují, ne však výhradně, léčbu úplavice močové, nočního pomočování, močové inkontinence, nebo krvácení a poruch srážlivosti u lidí i jiných savců, včetně hemofilie. Zde uvedené způsoby léčby, v nichž mohou být použity prostředky podle vynálezu, také zahrnují usnadnění dočasného zadržení močení u lidí či jiných savců, které může být popsáno také jako kontrolování nebo ovlivnění neschopnosti dočasně zadržet močení, pokud je to žádoucí. Rozumí se tím, že tento způsob zahrnuje působení, usnadňující dočasné zadržení močení, která jsou odlišná od ovlivňování stavů známých jako noční pomočování a nokturie a nezahrnují je.
Uvedená sloučenina byla syntetizována v níže popsaných krocích.
(2-chlor-4-fluorfenyl)-(5H,11 H)-pyrrolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-10- yl)-methanon
K suspenzi 2-chlor-4-fiuorbenzoové kyseliny (3,44 g) v dichlormethanu (50 ml) byl přidán oxalylchlorid (2,60 g). Poté byly přidány 2 kapky dimethylformamidu a směs byla míchána 18 hodin při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl odpařen k poskytnutí surového 2-chlor-4-fluorbenzoylchloridu ve formě viskozního oleje (3,72 g).
Surový 2-chlor-4-fluorbenzoylchlorid (3,68 g) v dichlormethanu (25 ml) byl po částech přidán k míchanému, ledově chladnému roztoku 10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepinu (2,76 g), diisopropylethylaminu (2,47 g) a dichlormethanu (50 ml). Po 18 hodinách při teplotě místnosti byla reakční směs promyta vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Roztok dichlormethanu byl vysušen bezvodým síranem sodným, zfiltrován přes krátkou kolonu vodného křemičitanu sodnohořečnatého a dále byl eluován (vymyt) několika objemy dichlormethanu. Spojená organická fáze byla zahušťována na horké desce za rostoucího přidávání hexanu, dokud • · • · · · • ·
- 13 nenastala krystalizace. Po ochlazení byly krystaly shromážděny filtrací k zisku v nadpisu uvedené sloučeniny (3,85 g), mající teplotu tání 110 až112°C.
[2-chlor-4-(3-methylpyrazol-1 -yl)-fenyl]-(5H,11 H)-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-methanon (isomer A) a [2-chlor-4-(5-methylpyrazol-1-yl)-fenyl]-(5H,11 H)-pyrroIo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10- yl)-methanon (isomer B)
Způsob 1
K 60% hydridu sodnému v oleji (0,3 g, odplyněný hexanem) v dimethylformamidu (25 ml) byl přidán 3-methylpyrazol (0,55 g). Když ustalo vyvíjení vodíku, byl přidán (2-chior-4-fluorfenyl)-(5H,11 H)-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-methanon (1,70 g). Reakční směs byla 18 hodin zahřívána v pískové lázni (vnitřní teplota 125 °C). Poté byla vlita do ledu a dále zředěna nasyceným solným roztokem. Vysrážená pevná látka byla shromážděna filtrací. Surový produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu, vysušen pomocí bezvodého síranu sodného a poté zfiltrován přes krátkou kolonu vodného křemičitanu sodnohořečnatého a dále byl eluován několika objemy dichlormethanu. Spojený eluát byl podroben varu pod zpětným chladičem na horké desce za rostoucího přidávání hexanu, dokud nebyl pozorován neprůhledný roztok. Ochlazením byla získána amorfní pevná látka. Podrobením této látky průchodu druhou kolonou vodného křemičitanu sodnohořečnatého a odpařením rozpouštědla pod vakuem byla získána směs regioisomerů 9A a 9B v přibližném poměru 9:1 jako amorfní sklo (1,11 g), MS, m/z: 403,2 (M + H)+.
Způsob 2:
- 14 K předem vychlazenému, míchanému roztoku hexanem promytého 60% hydridu sodného {3,00 g) ve vysušeném dimethylformamidu (250 ml) byl po kapkách pod dusíkovou atmosférou, při teplotě 0 °C přidán 3-methylpyrazol (5,50 g). Poté byla směs ohřátá na teplotu místnosti. Po zastavení vývoje plynu byl přidán (2-chlor-4-fluorfenyl)-(5H,11H)pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-methanon (17,0 g) v podobě pevné látky a směs byla zahřívána jednu hodinu na teplotu 130 °C. Pak byla reakční směs vlita do ledové vody, sraženina byla shromážděna filtrací a vysušena vzduchem. Poté byla sraženina rozpuštěna v dichlormethanu, vysušena prostřednictvím bezvodého síranu sodného a filtrována přes krátkou kolonu silikagelu za eluce ethylacetátem. Spojený filtrát byl odpařen pod vakuem na zbývající pěnu (18,5 g). Vyčištění a oddělení regioisomerů kolonovou chromatografíí na silikagelu za nízkého tlaku a eluce gradientem soustavy ethylacetát : hexan (10:90 až 25:75) poskytly dva vyčištěné regioisomery:
Isomer A, [2-chlor-4-(3-methylpyrazol-1-yl)-fenyl]-(5H,11H)pyrroio-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-methanon (13,5 g) jako bezbarvou amorfní pevnou látku; MS (El), m/z: 402 (M)+. Vzorek (0,5 g) byl krystalizován z diethyletheru a rekrystalizován z ethanolu k poskytnutí regioisomerů A (0,275 g) v podobě bezbarvé, krystalické pevné látky o teplotě tání 141 až 143 °C.
Isomer B, [2-chlor-4-(5-methylpyrazol-1-yl)-fenyl]-(5H,11H)pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10-yl)-methanon (1,93 g) jako bezbarvou amorfní pevnou látku. Vzorek byl krystalizován z diethyletheru a rekrystalizován z methanolu k poskytnutí regioisomerů B v podobě bezbarvých jehliček (1,4 g) o teplotě tání 160 až 163 °C, MS (El), m/z: 402 (M)+, MS (+FAB), m/z: 403 (M+H)+.
Pro umožnění důsledného podávání se upřednostňuje, aby prostředek podle vynálezu byl ve formě jedné dávky. Vhodné
- 15 • · · · · · ··· ··· · ' ·· ·· ·· ···· jednodávkové formy s výhodou zahrnují tablety nebo tobolky, i když odborník v oboru bude chápat, že snadno vyrobitelné a použitelné jsou rovněž polopevné látky nebo gely podle tohoto vynálezu. Takové jednodávkové formy mohou obsahovat od 0,1 do 1 000 mg složky aktivní přísady podle vynálezu a s výhodou od 2 do 50 mg takové směsi. Ještě dále mohou upřednostňované jednodávkové formy obsahovat 5 až 25 mg farmaceuticky aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně v dávkovém rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg aktivní přísady. Takové prostředky mohou být podávány jednou až šestkrát denně a obvykleji jednou až čtyřikrát denně.
Prostředky podle vynálezu mohou být formovány s jinými běžnými nosiči nebo s pomocnými látkami jako jsou plniva, rozvolňovadla, adjuvantní látky, pojivá, maziva, příchutě a podobně.
Prostředky podle tohoto bynálezu jsou s výhodou po svém vyrobení uzavřeny do utěsněného obalu, jako jsou měkké nebo tvrdé želatinové tobolky. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být vytvářeny jako kapalné nebo polokapalné prostředky a umístěny do tobolky. Podobně mohou být, za použití přijatelné škály složek a/nebo teplot, před opouzdřením prostředky vyrobeny ve formě gelu nebo pevné látky.
Nosičový systém podle tohoto vynálezu může být použit také u farmaceutických prostředků, obsahujících jako aktivní farmaceutické činidla nebo přísady jiné těžko rozpustné sloučeniny, včetně, ne však výlučně, sloučenin, předložených v EP 0709386 (Yamanouchi Pharmaceutical Company.Ltd.), zahrnujících sloučeninu N-[1 ,Γ-bifenylj-2-yí-4-[(4,5-dihydro-2-methylimidazol[4,5-d][1]benzazepin-6(1 H)-yl)karbonylj-benzamid (CAS reg. č. 179528-39-3 YM 087), nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole.
• · • · · · • ·
- 16 Způsob výroby farmaceutických prostředků
Tento vynález také zahrnuje způsoby výroby prostředků za použití biologicky a farmakologicky aktivních přísad takového typu, jaký je zde popisován. Způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje kroky, v nichž se:
a) spojují, s výhodou smísením nebo mícháním, PEG a složky povrchově aktivní látky k vytvoření první směsi nosiče;
b) zvýší teplota první směsi nosiče do rozmezí přibližně 75 °C až 95 °C, s výhodou přibližně 80 °C až 90 °C;
c) přidá aktivní farmakologické činidlo nebo přísada k vytvoření první směsi farmaceutického prostředku;
d) první směs farmaceutického prostředku míchá, s výhodou za zahřívání, dokud není první směs farmaceutického prostředku čirá, s výhodou při teplotě přibližně od 115 °C do 170 °C, lépe přibližně od 130 °C do 170 °C, ještě lépe při teplotě přibližně od 135 °C do 150 °Ca nejlépe při teplotě přibližně od 135 °C do 145 °C;
e) ochladí první směs farmaceutického prostředku, pokud je to nezbytné, na teplotu přibližně od 75 °C do 95 °C a lépe přibližně od 80 °C do 90 °C;
f) přidává množství sacharózového esteru (esterů) mastných kyselin a/nebo povidonu k vytvoření konečné směsi farmaceutického prostředku, s výhodou za míchání, do té doby, dokud není konečná směs farmaceutického prostředku čirá.
- 17 - · · ······· ···· . ·· Β. ·· ····
V případech, kdy jsou použita volitelná antioxidační nebo konzervační činidla, jako BHA, BHT a podobně, mohou být použity následující kroky, v nichž se:
a) spojí, s výhodou smísením nebo mícháním, složka PEG (jako je směs PEG 400 a PEG 1 000) a složka povrchově aktivní látky (jako je polysorbát 80), k vytvoření první směsi nosiče;
b) zvýší teplota první směsi nosiče na rozmezí přibližně od 75 °C do 95 °C a s výhodou přibližně od 80 °C do 90 °C;
c) přidají k první směsi nosiče volitelná antioxidační nebo konzervační činidla k vytvoření druhé směsi nosiče, která se poté míchá nebo jiným způsobem mísí až do té doby, dokud' není druhá směs nosiče čirým roztokem;
d) přidá aktivní činidlo k vytvoření první směsi farmaceutického prostředku;
e) míchá první směs farmaceutického prostředku, s výhodou za zahřívání, do té doby, dokud první směs farmaceutického prostředku není čirá, s výhodou při teplotě přibližně od 115 °C do 170 °C a lépe při teplotě přibližně od 130 °C do 150 °C, nejlépe pak při teplotě přibližně od 135 °C do 145 °C;
f) volitelně ochladí první farmaceutický prostředek na teplotu přibližně od 75 °C do 95 °C, s výhodou pak přibližně od 80 °C do 90 °C;
g) přidává množství sacharózového esteru (esterů) mastných kyselin a/nebo povidonu k vytvoření konečné směsi farmaceutického prostředku, s výhodou za míchání do té doby, dokud není konečná směs farmaceutického prostředku čirá.
- 18 0· ···< ·· ···· ·· 00 • 0 · 0 · · · · · ·
0 00 0 00 0 · 0 0 0 0000 000 • •00 · ·· ·· ·· 0000
Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že viskozita a forma konečného prostředku může být během zpracování upravena složkami spadajícími do rozsahu tohoto vynálezu a různým rozmezím teplot. Například může být vyráběn tekutý nebo polotekutý prostředek, obsahující tekutější druhy PEG, povrchově aktivní látky a PVP, spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Gelovítější viskoznější nebo polopevné prostředky mohou být vyráběny s kombinacemi PEG složek o vyšších molekulových hmotnostech a složek PVP o vyšších hodnotách K. Nadto mohou být složky ochlazeny na teplotu nižší než je jejich teplota tání, pokud je žádoucí rozemletí nebo jiné zpracování konečného prostředku. K vytvoření peíetizovaného výchozího prostředku může být tekutý prostředek podle tohoto vynálezu rozprašován na ochlazený povrch pokrytý teflonem (Teflon®) k vytvoření malých pevných kuliček, které mohou být jednotlivě potahovány nebo shromážděny k dalšímu zpracování.
Níže jsou uvedeny specifické příklady prostředků, patřících do rozsahu tohoto vynálezu, na které se však neomezuje, za použití N-[4-(5H-pyrrol[2,1 -c][1,4]-benzodiazepin-10(11 H)-yl-karbonyl)-3-chlor fenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamidu (VPA-985) jako příkladu k dokreslení; přičemž se na tuto látku neomezují. Je zřejmé, že srovnávací prostředky mohou být vyráběny za použití jiných aktivních přísad nebo jejich kombinací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 mg/tobolku: Orální prostředek s 10 % léčiva
Místo polysorbátu 80 v tomto prostředku podle příkladu 1 mohou být použity i další série polysorbátů, jako Tween (tj. polysorbát) 20, 40 a
9 9 99 9
- 19 60, jak samotné, tak i ve vzájemné kombinaci a/nebo s polysorbátem 80.
| % hm./hm. | na tobolku (mg) | várka 20 000 tobolek (g) | |
| Aktivní složka: | 10,42 | 50,00 | 1 000,00 |
| Inaktivní složky: | |||
| PEG 1 000, NF | 30,96 | 148,61 | 2 972,16 |
| Povidon USP K-17 | 10,00 | 48,00 | 960,00 |
| Polysorbát 80, NF | 10,00 | 48,00 | 960,00 |
| BHT, NF | 0,09 | 0,42 | 8,32 |
| BHA, NF | 0,87 | 4,16 | 83,20 |
| PEG 400, NF2 | dle potřeby | dle potřeby | dle potřeby |
| do 100 | do 480,00 | do 9 600 |
USP = US lékopis, NF = národní lékopis, povidon = polyvinylpyrrolidon
1. Do vhodné nádoby pro míšení se odváží polysorbát 80, PEG 400 a PEG 1 000, míchají se za použití svrchního mixeru a ohřejí se na teplotu 85±5 °C.
2. Do nádoby pro míšení se přidají BHT a BHA, a to k prevenci vytváření žmolků velmi pomalu. Nepřetržitě se míchají při teplotě 85±5 °C, dokud nevznikne čirý roztok.
3. Do nádoby se přidá aktivní přísada při teplotě 85±5 °C, a to velmi pomalu k prevenci vytváření žmolků. Teplota se pomalu zvyšuje na 125 ± 5 °C a míchá se až do úplného rozpuštění aktivní přísady.
4. Roztok z kroku 4 se ochladí na 60 ± 5 °C.
• · ·
- 20 ·♦ · ♦ · ·
5. Do kroku 5 se pomalu, k prevenci vytváření žmolků, přidá povidon, USP, K-17 (Plasdone C-15, firmy ISP) .
Roztok se ponechá zahřát na teplotu 85 ± 5 °C a míchá se, dokud se roztok nestane čirým.
6. 480 mg konečného roztoku se (v kroku 10) opouzdří do tobolek velikosti 1 při 38 ± 5 °C, za použití opuzdřovacího přístroje Hoglinger and Karg (H&K) 800L. Během opouzdření se tobolka ochlazuje za použití kapalného dusíku, procházejícího suchým ledem.
7. Tobolky se uzavřou roztokem želatiny.
Příklad 2 mg/tobolku: Orální prostředek s 10 % léčiva
Namísto povrchově aktivní látky, použité v tomto prostředku (poloxamer 188), lze použít i jiné polymery v sérii, jako Pluronic L44 a Pluronic L101 (všechny tyto látky jsou ethylenoxidové a propylenoxidové blokové kopolymery).
| % hm./hm. | na tobolku (mg) | várka 20 000 tobolek (g) | |
| Aktivní složka | 10,42 | 50,00 | 1 000,00 |
| Inaktivní složky: | |||
| Povidon USP K-17 | 10,00 | 48,00 | 960,00 |
| (Plasdon C-15, ISP) | |||
| Poloxamer 188, NF | 12,00 | 57,60 | 1152,00 |
| - 21 - | • · « · ·· · · ·· · · »t • · 9 · « 9 9 · » | ||
| 0 · «9 • · « • · · · · · · | 9 9 9 9 9 0 0 9 9 9 i 9 0 9» · 4 | ||
| BHT, NF | 0,09 | 0,42 | 8,32 |
| BHA, NF | 0,87 | 4,16 | 83,20 |
| PEG 400, NF | dle potřeby | dle potřeby | dle potřeby |
| do 100 | do 480,00 | do 9 600 g |
Tento prostředek se vyrábí stejně jako prostředek o složení podle příkladu 1 (50 mg/tobolku) s tím rozdílem, že v tomto prostředku se používá 12 % poloxameru na místo polysorbátu 80. Hmotnost pro opouzdření činí 480 mg.
Příklad 3 mg/tobolku
Příklad 3 poskytuje prostředek s kombinací dvou nebo více povrchově aktivních látek.
| % hm./hm. | na tobolku (mg) | várka 20 000 tobolek (g) | |
| Aktivní složka | 10,64 | 51,07 | 1 021,44 |
| Inaktivní složky; | |||
| PEG 1 000, NF | 28,60 | 137,28 | 2 745,60 |
| Povidon USP K-17 | 10,00 | 48,00 | 960,00 |
| (Plasdon C-15, ISP) | |||
| Polysorbát 40, NF | 5,00 | 24,00 | 480,00 |
| Poloxamer 188, NF | 10,00 | 48,00 | |
| BHT, NF | 0,09 | 0,43 | 8,64 |
| BHA, NF | 0,87 | 4,18 | 83,52 |
| PEG 400, NF | dle potřeby | dle potřeby | dle potřeby |
| do 100 | do 480,00 | do 9 600 |
• · ·«(« ·« ' ····
- 22 ·· »4 4 ·
Prostředek podle příkladu 3 se vyrábí stejným způsobem jako prostředek podle příkladu 1 (50 mg/tobolku) s tím rozdílem, že v kroku 1 se přidávají dvě povrchově aktivní látky, polysorbát 40 a poloxamer 188 spolu s PEG 400 a PEG 1 000. Hmotnost pro opouzdření činí 480 mg.
Příklad 4 mg/tobolku: Orální prostředek s 5 % léčiva
| % hm./hm. | na tobolku (mg) | várka 20 000 tobolek (g) | |
| Aktivní složka | 5,49 | 25,00 | 500,00 |
| Inaktivní složky: | |||
| PEG 1 000, NF | 32,66 | 148,61 | 2 972,16 |
| Povidon USP K-17 | 10,55 | 48,00 | 960,00 |
| (Plasdon C-15, ISP) | |||
| Polysorbát 80, NF | 10,55 | 48,00 | 960,00 |
| BHT, NF | 0,09 | 0,42 | 8,32 |
| BHA, NF | 0,91 | 4,16 | 83,2 |
| PEG 400, NF | dle potřeby | dle potřeby | dle potřeby |
| do 100 | do 480,00 | do 9 600 g |
Prostředek podle příkladu 4 se vyrábí stejným způsobem jako prostředek s 50 mg/tobolku, viz výše, s tím rozdílem, že teplota zahřívání k aktivní složky v kroku 3 činí 115 ± 5 °C namísto 120 ± 5 °C. Hmotnost pro opouzdření je 455 mg.
Příklad 5 • ♦ ··« * «· «φ· · ♦ * * ♦ · 9 9 9 9 9
- 23 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 « 99 99 99 9999
100 mg/tobolku: Orální prostředek s 15 % léčiva
| % hm./hm. | na tobolku (mg) | várka 20 000 tobolek (g) | |
| Aktivní složka | 15,38 | 100,00 | 2 000,00 |
| Inaktivní složky: | |||
| PEG 1 000, NF | 28.98 | 188,35 | 3 767,05 |
| Povidon USP K-17 | 10,00 | 65,00 | 1 300,00 |
| (Plasdon C-15, ISP)3 | |||
| Polysorbát 80, NF | 9,45 | 61,39 | 1 227,91 |
| BHT, NF | 0,08 | 0,53 | 10,64 |
| BHA, NF | 0,82 | 5,32 | 106,42 |
| PEG 400, NF | dle potřeby do 100 | dle potřeby do 650,00 | dle potřeby do 13 000,00 |
| Tento prostředek se | vyrábí za | použití stejných kroků jako | |
| prostředek s 50 mg/tobolku | , viz výše, | s tím rozdílem, | že zahřívací |
teplota k rozpuštění aktivní přísady v kroku 3 je 145 ± 5 °C namísto 120 ± 50 °C. Hmotnost pro opouzdření je 650 mg v tvrdé želatinové tobolce o velikosti 0.
Příklad 6
150 mg v tobolce velikosti 00 % hm./hm. na tobolku várka (mg) 20 000 tobolek (g)
Aktivní složka
16,48
149,97
999,36
| - 24 - | ftft ftftftft · • ft ftft • · ft • · · · · · | • ftftftft ftft ftft • · ft · · · • ftft ftft· • ftft · ft · ftftftft | |
| Inaktivní složky: | |||
| PEG 1 000, NF | 26,30 | 239,33 | 4 786,60 |
| Povidon USP K-17 | 15,00 | 136,50 | 2 730,00 |
| (Plasdon C-15, ISP) | |||
| Polysorbát 80, NF | 9,32 | 84,81 | 1 696,24 |
| BHT, NF | 0,08 | 0,73 | 14,56 |
| BHA, NF | 0,81 | 7,37 | 147,72 |
| PEG 400, NF | dle potřeby dle potřeby | dle potřeby | |
| do 100 | do 910,00 | do 18 200,00 | |
| Prostředek podle příkladu 6 se | vyrábí za použití | stejných kroků |
jako prostředek s 50 mg/tobolku, s tím rozdílem, že zahřívací teplota k rozpuštění aktivní přísady v kroku 3 je 150 ± 5 °C namísto 145 ± 5 °C. Hmotnost pro opouzdření činí 910 mg do tvrdé želatinové tobolky o velikosti 00.
Následující specifické příklady 7 až 11, znázorněné v tabulce 1, viz níže, mohou být formovány jak je popsáno výše k vytvoření prostředků obsahujících 10 % aktivní přísady, s různými koncentracemi PEG 400, PEG 1 000, dvěma polyvinylpyrrolidonovými složkami PVP o hodnotách K = 15 a K = 90 a kombinací BHA a BHT jako adjuvantní složkou.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje v procentech hmotnostních:a) přibližně od 1 % do 20 %, lépe pak přibližně od 5 % do 12 % složky povrchově aktivní látky;b) přibližně od 55 % do 93 %, lépe pak přibližně od 60 % do 85 % složky jednoho či více z polyethylenglykolů o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí přibližně od 190 do 3 450 ; ac) přibližně od 1 % do 25 % jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90, nebo kombinaci jednoho či více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačujíc i se t í m , že obsahuje v procentech hmotnostních:a) přibližně od 5 % do 12 % složky povrchově aktivní látky;b) přibližně od 60 % do 85 % složky jednoho či více z polyethylenglykolů o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí přibližně od 400 do1 540 ; ac) přibližně od 5 % do 15 % jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90, s výhodou o hodnotě K přibližně od 16 do 18, jak je definována v americkém/národním lékopisu, nebo kombinaci jednoho či více ze sacharózových esterů mastných kyselin či polyvinylpyrrolidonu.• · »»« · • · • ♦ · · · .9 ·- 28 - ···»« « « * · · • « ·«·»··· ·»·«· »» ·» ♦···»·
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se t i m , že složka povrchově aktivní látky zahrnuje polysorbát 20, polysorbát 60, polysorbát 40, polysorbát 80, Spán 80 sorbitanoleát, polysorbát 81, polysorbát 85, polysorbát 120, sodné taurocholáty, sodné deoxytaurocholáty, kyselinu chenodeoxycholovou, kyselinu ursodeoxycholovou, polyoxypropylenglykoly nebo poloxamery, či kombinace takových sloučenin.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že složka jednoho nebo více z polyethylenglykolů zahrnuje směs polyethylenglykolů 400 a polyethylenglykolů 1 000 v poměru přibližně od 2,5:1 do 1:2,5.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m , že polyvinylpyrrolidonová složka má hodnotu K přibližně rovnou 17.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že dále obsahuje složku, představovanou přibližně 0,1 % až 4 % jednoho nebo více z antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující s e t i m , že jedno nebo více z antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel je zvoleno z askorbylpalmitátu, benzylalkoholu, butylovaného hydroxyanisolu nebo butylovaného hydroxytoluenu, či z kombinací těchto sloučenin.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se t i m , že jedno nebo více z antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel obsahuje přibližně od 0,3 % do 2,5 %A· AAAA AA ···* ·Α ♦<• A · A A A A · · ACQ AA ♦·· A A A “ ~ AAAA· A A A A A • A AAA· Α·Α • AA· A AA AA AA AAAA butylovaného hydroxyanisolu a přibližně od 0,005 do 0,15 % butylovaného hydroxytoluenu.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se t í m , že obsahuje v hmotnostních procentech:a) přibližně od 1 % do 20 % složky povrchově aktivní látky;b) přibližně od 55 % do 93 % složky jednoho či více z polyethylenglykolů o průměrné molekulové hmotnosti v rozmezí přibližně od 190 do 3 450 ;c) přibližně od 1 % do 25 % jednoho nebo více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90, nebo kombinaci jednoho či více ze sacharózových esterů mastných kyselin nebo polyvinylpyrrolidonu o hodnotě K přibližně mezi 15 a 90; ad) složku představovanou přibližně 0,1 % až 4 % jednoho nebo více z antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t i m , že jedno nebo více z antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel je zvoleno z askorbylpalmitátu, benzylalkoholu, butylovaného hydroxyanisolu nebo butylovaného hydroxytoluenu, či z kombinací těchto sloučenin.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t i m , že složka povrchově aktivní látky zahrnuje polysorbát 20, polysorbát 60, polysorbát 40, polysorbát 80, Spán 80 sorbitanoleát, polysorbát 81, polysorbát 85, polysorbát 120, sodné taurocholáty, sodné deoxytaurocholáty, kyselinu chenodeoxycholovou, kyselinu- 30 9 4 99 9« ♦ 9 9 99 « » 9 9 99 · 9* 9 99 49 9 99 9 999 9 *9 9 9999 9·99999 9 99 99 ·9 99*9 ursodeoxycholovou, polyoxypropylenglykoly nebo poloxamery, či kombinace takových sloučenin.
- 12. Farmaceutický prostředek podie nároku 9, vyznačující se t í m , že jedno nebo více z antioxidačních činidel nebo konzervačních činidel je zvoleno z askorbylpalmitátu, benzylalkoholu, butylovaného hydroxyanisolu nebo butylovaného hydroxytoluenu, či z kombinací těchto sloučenin.
- 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje v hmotnostních procentech:a) přibližně od 32 % do 36 % polyethylenglykolu 1 000;b) přibližně od 35 % do 46 % polyethylenglykolu 400;c) přibližně od 9 % do 14 % povidonu;d) přibližně od 9 % do 14 % polysorbátu 80;e) přibližně od 0,005 do 0,02 % butylovaného hydroxytoluenu; af) přibližně od 0,5 % do 2,0 % butylovaného hydroxyanisolu.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, v y z n a č u j i c i s e t i m , že obsahuje v hmotnostních procentech:a) přibližně od 33 % do 35 % polyethylenglykolu 1 000;b) přibližně od 37,5 % do 43 % polyethylenglykolu 400;c) přibližně od 10,5 % do 13 % polysorbátu 80;d) přibližně od 0,075 do 0,015 % butylovaného hydroxytoluenu;e) přibližně od 0,75 % do 1,5 % butylovaného hydroxyanisolu; af) přibližně od 10,0 % do 13 % povidonu.
- 15. Způsob výroby farmaceutického prostředku, jak je nárokován ve kterémkoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž se:- 31 »· 9999 • · · • · « · • 99999 999 t»9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 999 99 99 9999 ·· »·»·a) spojí, s výhodou smísením nebo mícháním, polyethylenglykol a složky povrchově aktivní látky k vytvořeni první směsi nosiče;b) zvýší teplota první směsi nosiče do rozmezí přibližně 75 °C až 95 °C, s výhodou přibližně 80 °C až 90 °C;c) přidá aktivní farmakologické činidlo nebo přísada k vytvoření první směsi farmaceutického prostředku;d) míchá první směs farmaceutického prostředku, s výhodou za zahřívání, dokud není první směs farmaceutického prostředku čirá, s výhodou při teplotě přibližně od 115 °C do 170 °C, lépe při teplotě přibližně od 130 °C do 150 °C a nejlépe při teplotě přibližně od 135 °C do 145 °C;e) ochladí první směs farmaceutického prostředku, pokud je to nezbytné, na teplotu přibližně od 75 °C do 95 °C a lépe přibližně od 80 °C do 90 °C;f) přidává množství sacharózového esteru či esterů mastných •kyselin a/nebo povidonu k vytvoření konečné směsi farmaceutického prostředku, s výhodou za míchání, dokud není konečná směs farmaceutického prostředku čirá.
- 16. Způsob výroby farmaceutického prostředku, jak je nárokován ve kterémkoli z nároků 9 až 12, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž se:a) spojí, s výhodou smísením nebo mícháním, polyethylenglykolové složka, jako je směs polyethylenglykolu 400 a polyethylenglykolu 1 000, a složka povrchově aktivní látky, jako je polysorbát 80, k vytvoření první směsi nosiče;·» φφφφ φφ φφφφ • φ · · φ φ φφφφ φφ φφφ φφ · _ QO _ φ Φ Φ Φ « ΦΦΦΦΦ » Φ »Φ·Φ φφφΦΦΦΦ Φ λφ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦb) zvýší teplota první směsi nosiče na rozmezí přibližně od 75 °C do 95 °C a s výhodou přibližně od 80 °C do 90 °C;c) přidají k první směsi nosiče volitelně složky antioxidačního činidla nebo konzervačního činidla k vytvoření druhé směsi nosiče, která se poté míchá nebo jiným způsobem mísí, dokud není druhá směs nosiče čirým roztokem;d) přidá aktivní činidlo k vytvoření první směsi farmaceutického prostředku;e) míchá první směs farmaceutického prostředku, s výhodou za zahřívání do té doby, dokud první směs farmaceutického prostředku není čirá, s výhodou při teplotě přibližně od 115 °C do 170 °C a lépe při teplotě přibližně od 130 °C do 150 °C, nejlépe pak při teplotě přibližně od 135 °C do 145 °C;f) volitelně ochladí první farmaceutický prostředek na teplotu přibližně od 75 °C do 95 °C, s výhodou pak přibližně od 80 °C do 90 °C;g) přidává množství sacharózového esteru či esterů mastných kyselin a/nebo povidonu k vytvoření konečné směsi farmaceutického prostředku, s výhodou za míchání, dokud není konečná směs farmaceutického prostředku čirá.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40616499A | 1999-09-27 | 1999-09-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021082A3 true CZ20021082A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=23606801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021082A CZ20021082A3 (cs) | 1999-09-27 | 2000-09-26 | Farmaceutický nosičový prostředek |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1216029A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003510267A (cs) |
| KR (1) | KR20020064289A (cs) |
| CN (1) | CN1399542A (cs) |
| AR (1) | AR025867A1 (cs) |
| AU (1) | AU7716100A (cs) |
| BR (1) | BR0014308A (cs) |
| CA (1) | CA2388471A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021082A3 (cs) |
| EA (1) | EA200200415A1 (cs) |
| HK (1) | HK1044485A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0202652A3 (cs) |
| IL (1) | IL148543A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003190A (cs) |
| NO (1) | NO20021476L (cs) |
| PL (1) | PL354331A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001022942A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203311B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7138393B2 (en) | 1998-07-24 | 2006-11-21 | Wyeth | Biologically active vasopressin agonist metabolites |
| US20030105144A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
| JPWO2004073692A1 (ja) * | 2003-02-18 | 2006-06-01 | 山下 伸二 | 難水溶性薬物のハードカプセル剤 |
| CN100342856C (zh) * | 2003-04-10 | 2007-10-17 | 上海医药工业研究院 | 达那唑半固体骨架制剂的组合物 |
| CA2627292C (en) * | 2005-10-26 | 2012-04-17 | Banner Pharmacaps, Inc. | Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system |
| CN101351196B (zh) | 2005-10-26 | 2013-07-03 | 班纳制药公司 | 作为胶囊填充物的基于亲脂性载体的双重控释基质系统 |
| BRPI0718042A2 (pt) * | 2006-10-31 | 2013-11-12 | Wyeth Corp | Formulações semissólidas de inibidores de enzima fosfolipase |
| US11389383B2 (en) * | 2017-12-20 | 2022-07-19 | Firmenich Sa | Oral care compositions |
| EP3733826B1 (en) * | 2019-05-03 | 2024-07-17 | The Procter & Gamble Company | Particle treatment compositions comprising an antioxidant |
| CN119343137A (zh) * | 2022-06-13 | 2025-01-21 | R·P·谢勒技术有限公司 | 肠溶比沙可啶软凝胶胶囊 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3636123A1 (de) * | 1986-10-23 | 1988-05-05 | Rentschler Arzneimittel | Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten |
| WO1995022331A1 (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Cephalon, Inc. | Aqueous indolocarbazole solutions |
| ATE429210T1 (de) * | 1998-01-20 | 2009-05-15 | Applied Analytical Ind Inc | Orale flüssige zusammensetzungen |
-
2000
- 2000-09-26 EA EA200200415A patent/EA200200415A1/ru unknown
- 2000-09-26 AR ARP000105037A patent/AR025867A1/es unknown
- 2000-09-26 BR BR0014308-1A patent/BR0014308A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 PL PL00354331A patent/PL354331A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 IL IL14854300A patent/IL148543A0/xx unknown
- 2000-09-26 HK HK02106196.7A patent/HK1044485A1/zh unknown
- 2000-09-26 HU HU0202652A patent/HUP0202652A3/hu unknown
- 2000-09-26 CA CA002388471A patent/CA2388471A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-26 EP EP00966880A patent/EP1216029A1/en not_active Withdrawn
- 2000-09-26 MX MXPA02003190A patent/MXPA02003190A/es unknown
- 2000-09-26 WO PCT/US2000/026381 patent/WO2001022942A1/en not_active Ceased
- 2000-09-26 CZ CZ20021082A patent/CZ20021082A3/cs unknown
- 2000-09-26 AU AU77161/00A patent/AU7716100A/en not_active Abandoned
- 2000-09-26 CN CN00816307A patent/CN1399542A/zh active Pending
- 2000-09-26 KR KR1020027003934A patent/KR20020064289A/ko not_active Withdrawn
- 2000-09-26 JP JP2001526154A patent/JP2003510267A/ja active Pending
-
2002
- 2002-03-25 NO NO20021476A patent/NO20021476L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-25 ZA ZA200203311A patent/ZA200203311B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20021476D0 (no) | 2002-03-25 |
| AU7716100A (en) | 2001-04-30 |
| HUP0202652A2 (hu) | 2004-05-28 |
| HUP0202652A3 (en) | 2004-06-28 |
| NO20021476L (no) | 2002-04-16 |
| KR20020064289A (ko) | 2002-08-07 |
| ZA200203311B (en) | 2003-12-31 |
| EA200200415A1 (ru) | 2002-10-31 |
| HK1044485A1 (zh) | 2002-10-25 |
| IL148543A0 (en) | 2002-09-12 |
| WO2001022942A1 (en) | 2001-04-05 |
| JP2003510267A (ja) | 2003-03-18 |
| CN1399542A (zh) | 2003-02-26 |
| EP1216029A1 (en) | 2002-06-26 |
| CA2388471A1 (en) | 2001-04-05 |
| BR0014308A (pt) | 2002-05-21 |
| MXPA02003190A (es) | 2002-09-30 |
| PL354331A1 (en) | 2004-01-12 |
| AR025867A1 (es) | 2002-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6437006B1 (en) | Pharmaceutical carrier formulation | |
| AU752552B2 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| AU759751B2 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| CZ20021082A3 (cs) | Farmaceutický nosičový prostředek | |
| US7303764B2 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| EP1915153A2 (en) | Immediate release therapeutic systems for improved oral absorption of 7-[(e)-tert-butyloxyiminomethyl]camtothecin | |
| US6352718B1 (en) | Vasopressin antagonist formulation and process | |
| JP2003510280A (ja) | バソプレッシンアゴニスト処方および製法 | |
| JP2003510269A (ja) | バソプレシン拮抗薬製剤および方法 | |
| JP2023503385A (ja) | 非晶質形態の芳香族複素環式化合物を含む組成物、並びにその調製方法及びその使用 | |
| EP1468689B1 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| GB2214809A (en) | Non-steroidal anti-inflammatory suppositories | |
| MXPA00003040A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| MXPA01003288A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| KR20140102939A (ko) | 포스포다이에스터라제-5 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 질내 투여용 약학적 조성물 |