CZ2002126A3

CZ2002126A3 - Oxathiepino [6,5-b] dihydropyridiny

Info

Publication number: CZ2002126A3
Application number: CZ2002126A
Authority: CZ
Inventors: John H. Dood; James R. Henry; Kenneth C. Rupert; James L. Bullington; Daniel A. Hall
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1999-07-12
Filing date: 2000-06-23
Publication date: 2003-04-16
Also published as: IL147540A; AU779498B2; HK1045506A1; HK1045506B; EP1200446B1; PL352760A1; HUP0202265A2; BR0012386A; KR20020012308A; EP1200446A1; DE60022056T2; JP2003504373A; DE60022056D1; RU2257388C2; WO2001004124A1; MXPA02000436A; DK1200446T3; CA2379199A1; IL147540A0; CN1372563A

Description

Tento vynález se týká nových oxathiepino[6,5-b]dihydropyridinů vhodných jako blokátory vápníkových kanálů. Tyto sloučeniny a příbuzné farmaceutické prostředky jsou vhodné pro léčení a prevenci řady poruch, jako je přecitlivělost, alergie, astma, bronchospasmus, dysmenorea, jícnový spasmus, glaukom, předčasný porod, poruchy močových cest, poruchy gastrointestinální motility a kardiovaskulární choroby.

Dosavadní stav techniky:

Thiacykloalkeno[3,2-b]pyridiny jsou inhibitory absorpce vápníkových iontů do tkáně hladkého svalstva. Působí pro uvolnění nebo zabránění kontrakce tkáně zprostředkovaných vápníkovým mechanismem (Dodd a kol., Drug Des. Discov. 1997 15:135-48). Tyto sloučeniny jsou aktivními prostředky proti přecitlivělosti a bronchodilatanty.

Thiacykloalkeno[3,2-b]pyridiny jsou také vhodné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění, včetně hypertenze, ischemie, angíny, kognestivního srdeční selhání, migrény, infarktu myokardu a mrtvice. Tyto sloučeniny jsou také vhodné pro léčení dalších chorob, jako je přecitlivělost, alergie, astma, dysmenorea, jícnový spasmus, glaukom, předčasný porod, poruchy močových cest a poruchy gastrointestinální motility.

Dodd a kol. hodnotili z hlediska vápníkové antagonistické aktivity řadu thiacykloalkeno[3,2-b]pyridinů ležících v rozmezí velikosti sulfonového kruhu od pěti do devíti členů. Bylo zjištěno, že zvětšení velikosti sulfonového kruhu z 5 na 8 členů má za následek in vitro možnosti zvýšení dvou řádů veličin. Aromatické substituční vzory, jejichž příznivé tracheální účinky proti aortickým účinkům byly nalezeny jsou 2-NO₂ a 2-Cl, 6-F. Esterový boční řetězec, u kterého bylo zjištěno, že maximalizuje in vivo aktivitu byl Nbenzyl-N-methyl aminoethylovou částí (Dodd a kol., Drug Des. Discov. 1997, 15:135-48, a Drug Des. Discov.1993, 10:65-75).

Řada sloučenin příbuzných thiacylcykloalkenopyridinům je známa, jak je doloženo následujícími publikacemi: Patent US 5 708 177 (Straub) popisuje způsob přípravy opticky aktivních ortho-substituovaných 4-aryl- nebo heteroaryl-l,4-dihydropyridinů oxidací a následnou redukcí z jejich opačných enantiomerů. Patent US 5 075 440 (Wustrow a kol.) popisuje pyrido[2,3-f][l,4]thiazepiny a pyrido[3,2-b][ 1,5] benzothiazepiny, které jsou vhodné jako antagonisty vápníkových kanálů s kardiovaskulární, antiastmatickou a antibronchokonstrikční aktivitou. Patenty US 4 879 384 a 4 845 225 (oba Schwender a Dodd) popisují substituované thiacykloalkeno[3,2-b]pyridiny, které jsou také vhodné jako antagonisty vápníkových kanálů s kardiovaskulární, antiastmatickou a antibronchokonstrikční aktivitou. Patenty US 4 285 955 a 4 483 985 popisují acyklickou sulfonovou substituci na jednoduchých dihydropyridinech, které vykazují aktivitu antagonisty vápníkových kanálů. Patent US 4 532 248 popisuje širokou třídu dihydropyridinů, zahrnující cyklické sulfony kondenzované na dihydropyridinová jádra. Kardiotonická aktivita je popsána pro celou třídu. Nakonec, 10-fenyl-2H-thiopyrano [3,2-b]chinoliny jsou popsány v Pagani, G.P.A., J.Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392 (1974). Nicméně žádná z těchto sloučenin není antagonista vápníkových kanálů.

„Měkká léčiva“ (také známá jako „antedrugs“, tj proléčiva) jsou biologicky aktivní léčiva, která jsou metabolicky inaktivovaná , když dosáhnou své léčebné role na určených místech působení. Použití měkkých léčiv, namísto jejich ne-neaktivovatelných analogů, zabrání nežádoucím vedlejším účinkům. Měkká léčiva jsou známa obecně (viz například Biggadike a kol,, 2000, J. Med. Chem., 43:19-21; Lee a kol., 1998, Curr. Opin. Drug Disc. Dev (1:235-44). Avšak nejsou známa žádná dihydropyridinová měkká léčiva.

Podstata vynálezu:

Tento vynález poskytuje nové sloučeniny klasifikované vzorcem I jak je definováno dále, stejně jako metody jejich přípravy. Tento vynález také popisuje farmaceutické prostředky obsahující uvedenou sloučeninu a farmaceuticky přijatelný nosič.

Tento vynález dále poskytuje způsob léčení subjektu trpícího chorobou, jejíž zmírnění je zprostředkováno redukcí vstupu vápníkových iontů do buněk, jejichž působení přispívá k onemocnění, přičemž metoda zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinné dávky předloženého farmaceutického prostředku.

Ještě dále tento vynález poskytuje u subjektu metodu inhibující nástup choroby, jejíž zmírnění je zprostředkováno redukcí vstupu vápníkových iontů do buněk, jejichž působení se podílí na chorobě, přičemž metoda zahrnuje podávání subjektu profylakticky účinné dávky předloženého farmaceutického prostředku.

Nakonec tento vynález poskytuje zařízení pro podávání předloženého farmaceutického prostředku subjektu, zahrnující zásobník a v něm farmaceutický prostředek, přičemž zásobník má prostředky pro podávání terapeutické a/nebo profylaktické dávky farmaceutického prostředku subjektu.

Podrobný popis vynálezu

Tento vynález poskytuje sloučeninu vzorce I

R.

N

H (I)

N R7 • ·

nebo její farmaceuticky přij&telné soli, kde (a) Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z H,

OH, halogenu, kyanoskupiny, NO2, alkylu, Ci_₈alkoxyskupiny, Ci-salkylsulfonylu, Ci-₄karboalkoxyskupiny, Ci.₈alkylthioskupiny, difluoromethoxyskupiny, difluoromethylthioskupiny, trifluormethylu a oxadiazolu (tvořené Ri a R2);

(b) R₆ je zvolen ze skupiny sestávající z H, C1-5 přímého nebo větveného alkylu, arylu, 3-piperidylu, N-substituovaného 3-piperidylu, Nsubstituovaného 2-pyrrolidinylmethylenu a substituovaného alkylu, kde uvedený N-substituovaný 3-piperidyl a uvedený N-substituovaný 2pyrrolidinylmethylen mohou být substituovány Ci_₈ přímým nebo větveným alkylovým řetězcem nebo benzylem, a uvedený substituovaný alkyl může být substituován Ci-₈alkoxyskupinou, C2-salkanoyloxyskupinou, fenylacetyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, p-tosyloxyskupinou, mesyloxyskupinou, aminoskupínou, karboalkoxyskupinou nebo NR'R, přičemž (i) R'a R jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z H, Ci_₈přímého nebo větveného alkylu, C₃-7cykloalkylu, fenylu, benzylu a fenethylu, nebo (ii) R'a R společně tvoří heterocyklický kruh zvolený ze skupiny sestávající z piperidino-, pyrrolidino-, morfolino-, thiomorfolinopiperazino-, 2-thieno-, 3-thieno- a N-substituovaného derivátu uvedených heterocyklických kruhů, uvedený N-substituovaný derivát je substituován H, Ci_₈ přímým nebo větveným alkylem, benzylem, benzhydrylem, fenylem a/nebo substituovaným fenylem (substituovaný NO2, halogenem, Ci_₈ přímým nebo větveným alkylovým řetězcem, Ci.₈alkoxyskupinou a/nebo trifluormethylem);

(c) R7 je zvolen ze skupiny sestávající z H, aminoskupiny, alkylu, arylu, trifluormethylu, alkoxymethylu, 2-thienoskupiny a 3-thienoskupiny;

·· ·* • · · « · · · · (d) R9 je kyslík nebo síra; a (e) n je celé číslo od 1 do 4.

V jednom provedení uvedené sloučeniny R₆ je -(CH2)2N(CH₃)CH₂PH nebo methyl. V jiném provedení, R7 je methyl. V dalším provedení, Ri, R2, R₃, R₄ a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z H, halogenu a NO2-. Ve výhodné provedení Rg je kyslík.

Následující sloučeniny jsou příklady předloženého vynálezu.

Sloučenina 1: 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3-nitrofenyl), 2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid.

Sloučenina 2: 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, methylester, 1,1dioxid.

Sloučenina 2 « · • · · · » · · • * * · • · · · · · ·

Sloučenina 3: 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester, 1,1 -dioxid.

Sloučenina 4: 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3-nitrofenyl), methylester, 1,1dioxid.

Sloučenina 4

Sloučenina 5: 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(2-nitrofenyl), methylester, 1,1dioxid.

Sloučenina 5 » · · ·

Sloučenina 6: 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(3-chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, methylester, 1,1dioxid.

Sloučenina 6

Sloučenina 7: 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(3-chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester, 1,1 -dioxid.

Sloučenina 7

Sloučenina 8: 5H-[l,4Joxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(2-nitrofenyl), 2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester, 1,1 -dioxid.

Sloučenina 8 ·» » ·* *· • » · · * * « »·· » · «* * « ·««·«·« «« · « · · · · · · st r ·· »·

Sloučenina 9: 5H-[l,4]oxathíepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester, 1,1 -dioxid.

Sloučenina 9

Tento vynález také poskytuje analogy sloučenin vzorce I jako měkká léčiva. Tato měkká léčiva jsou charakterizována chemicky labilní částí vázanou na esterovou skupinu střídavě vázanou na strukturu dihydropyridinového kruhu. Měkká léčiva umožňují, aby předložená léčiva uplatňovala své účinky lokálně, a následně metabolizovala do krevního toku, čímž se sníží nežádoucí systémické vlivy (jako je nízký krevní tlak). Použití takových měkkých analogů umožňuje podávání vyšších dávek nárokovaných dihydropyridinových sloučenin bez vystavení subjektu nepřijatelným hladinám nežádoucích systémických účinků.

Konkrétně tento vynález poskytuje sloučeninu vzorce II,

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ·<

* • 9 · (a) Ri, R₂, R3, R₄ a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z vodíku, OH, halogenu, kyanoskupiny, NO2, alkylu, Ci-galkoxyskupiny, Ci.g.alkylsulfonylu, Ci_₄karboalkoxy skupiny, Ci.galkylthioskupiny, difluoromethoxyskupiny, difluoromethylthioskupiny, trifluormethylu a oxadiazolu (tvořené Ri a R₂);

(b) R7 je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku, aminoskupiny, alkylu, arylu, trifluormethylu, alkoxymethylu, 2-thienoskupiny a 3thienoskupiny;

(c) Reje zvolen ze skupiny sestávající z -alkyl-OH, alkylaminu, laktonu, cyklického karbonátu, alkyl-substituovaného cyklického karbonátu, aryl-substituovaného cyklického karbonátu, -aryl-C(O)OR', -alkyl-aryl-C(O)OR', -alkyl-OC(O)R', alkyl-C(O)R', -alkyl-C(O)OR', -alkyl-N(R)C(O)R', a -alkyl-N(R)C(O)OR', kde

R'a R jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z vodíku, aminoskupiny, alkylu, arylu, aryl-kondenzovaného cykloalkylu a heterocyklylu; amin, alkyl, aryl, aryl-kondenzovaný cykloalkyl a heterocyklyl jsou popřípadě substituovány halogenem, kyanoskupinou, NO2 , laktonem, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, arylsubstituovanou alkylaminoskupinou, amidem, karbamátem, karbamoylem, cyklickým karbonátem, alkylem, halogenemsubstituovaným alkylem, arylalkylem, alkoxyskupinou, heterocyklylem a/nebo arylem (aryl je popřípadě substituován s OH, halogenem, kyanoskupinou, NO₂, alkylem, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfonylem, Ci_₄ karboalkoxyskupinou, alkylthioskupínou a/nebo trifluormethylem); a (d) R9 je kyslík nebo síra.

Každé z výše uvedených provedení sloučenin vzorce I uvedených výše je také zvažováno jako provedení sloučenin vzorce II. Dále, ve výhodném provedení sloučeniny vzorce II, Rg je zvoleno z -alkyl-OH, laktonu, ···· 9 9 ‘

99 99 99 9999 cyklického karbonátu, alkyl-substituovaného cyklického karbonátu, arylsubstituovaného cyklického karbonátu, a -alkyl-OC(O)R', přičemž R'je popsáno výše.

Následující sloučeniny (zde označené jako sloučeniny č. 10-19) jsou také výhodnými provedeními předloženého vynálezu:

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2,3dichlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4yl)methylester, 1,1-dioxid;

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2,3dichlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, (2-oxo-5-fenyl-l,3-dioxol-4yl)methylester, 1,1-dioxid;

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-hydroxyethylester, 1,1-dioxid;

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-(2-methyl-l-oxopropoxy)ethylester, 1,1-dioxid;

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlor6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(2-methyl-1-oxopropoxy)ethylester, 1,1-dioxid;

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlor6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-[(cyklopropylkarbonyl)oxyjethylester, 1,1-dioxid;

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlor6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(acetyloxy)ethylester, 1,1dioxid;

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlor6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-[(cyklohexylkarbonyl)oxy]ethylester, 1,1-dioxid;

5H-[1,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlor6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(benzoyloxy)ethylester, 1,1dioxid; a • · ·· ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · ·

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 3-(benzoyloxy)propylester, 1,1dioxid.

Pokud nebude specifikováno jinak, termín „alkyl“ označuje přímý, větvený nebo cyklický substituent, sestávající pouze z uhlíku a H, se žádnou nenasyceností. Termín „alkoxy“ označuje O-alkyl, kde alkyl je definován výše. Ilustrativní arylové substituenty zahrnují například fenyl, naftyl, difenyl, fluorfenyl, difluorfenyl, benzyl, benzoyloxyfenyl, karboethoxyfenyl,a cetylfenyl, ethoxyfenyl, fenoxyfenyl, hydroxyfenyl, karboxyfenyl, trifluormethylfenyl, methoxyethylfenyl, acetamidofenyl, tolyl, xylyl, dimethylkarbamyífenyl, -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH, -CH₂CH₂-N(Me)-CH₂heteroaryl a podobné. Termín „halogen“ označuje fluor, chlor, brom a jod. Symbol „Ph“ označuje fenyl. „Nezávisle“ znamená, že pokud zde je více než jeden substituent, mohou být substituenty různé.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou asymetrické v dihydropyridinovém kruhu na 4-pozici a tak mohou existovat optické antipody. Jako takové jsou součástí tohoto vynálezu také všechny možné optické isomery, antipody, enantiomery nebo diastereomery rezultující z dalších asymetrických center, takže mohou existovat v optických antipodech, racemátech a jejích racemických směsích. Antipody mohou být odděleny metodami známými ze stavu techniky, jako je například frakční rekrystalizace diastereomemích solí enantiomerně čistých kyselin. Obdobně mohou být separovány antipody chromatografií v Pirkleho typu kolony.

Jak se zde používá, fráze “farmaceuticky přijatelná sůl“ se týká soli volné báze, která vykazuje farmakologickou aktivitu volné báze a která není ani biologicky ani jinak nevhodná. Tyto soli mohou být odvozeny z anorganických nebo organických kyselin. Příklady anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Příklady organických kyselin jsou kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina jablečná, maleinová, fumarová, vinná, • · citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonová, ethansulfonová, p-toluensulfonová, methylsulfonová kyselina, salicylová kyselina a podobné.

Předložené sloučeniny mohou být připraveny použitím snadno dostupných výchozích materiálů. První krok syntézy, jak je znázorněn dále ve schématu I, je velmi dobře známý ze stavu techniky (Shibata a kol., Fuji Photo Film Co., Ltd., Jpn, Kokai Tokkyo Koho, str. 47; patent JP 62253161, 1987; JP patentová přihláška 86-39760 (860224); Kanadská patentová přihláška č. 429975, 1988).

Tento vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující předložené sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič.

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu jako aktivní složku v dokonalé směsi s farmaceutickým nosičem mohou být připraveny standardními farmaceutickými technikami. Nosič může mít řadu forem v závislosti na formě přípravku požadované pro podávání, jako je systémické podávání, včetně, ale bez omezení se na ně, intravenosního, orálního, nasálního nebo parenterálního podávání. Při přípravě prostředků v orální dávkové formě mohou být použity jakékoliv obvyklé farmaceutické nosiče, jako jsou voda, glykoly, oleje, alkoholy, ochucovací látky, konzervační látky, barviva, sirup a podobné v případě orálních kapalných přípravků (například suspenzí, elixírů a roztoků), nebo nosiče, jako jsou škroby, cukry, ředidla, granulační činidla, mazadla, pojivá, dezintegrační prostředky a podobné v případě orálních pevných přípravků (například pudrů, kapslí nebo tablet).

V konkrétním provedení jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány inhalací. Pro inhalační terapii mohou být sloučeniny v roztoku vhodném pro podávání inhalátory s odměřenými dávkami, nebo ve formě vhodné pro inhalování suchého prášku nebo rozprašovačem. Ještě přesněji sloučeniny pro použití podle tohoto vynálezu jsou běžně podávány ve formě aerosolového spreje přítomného v tlakovém zásobníku, balení nebo rozprašovači, například s použitím vhodného propelentu, jako je

IQ ········ ·· · ·· ·· dichlordifluoromethan, trichlorfluoromethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn uvnitř takového kontejneru. Jednotková dávka může být určena ventilem pro podávání odměřeného množství. Kapsle a náplně, vyrobené z farmaceuticky přijatelného materiálu, jako je želatina, pro použití v inhalátoru nebo rozprašovači mohou být vytvořeny jako obsahující práškovou směs sloučeniny a vhodnou práškovou bázi, jako je laktosa nebo škrob.

Vzhledem ke své jednoduchosti podávání znamenají tablety a kapsle výhodné dávkové jednotkové formy, přičemž se použijí pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to potřebné, mohou být tablety potaženy cukrem nebo entericky potaženy standardními technikami. Pro parenterální použití obsahuje obvykle nosič sterilní vodu, přičemž rovněž mohou být obsaženy i další složky pro účely rozpouštění nebo konzervace. Rovněž mohou být připraveny injikovatelné suspenze, kde jsou použity příslušné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobné. Sloučeniny mohou být rovněž podávány ve formě aerosolu.

Předložené farmaceutické prostředky obecně obsahují na dávkovou jednotku (tedy tabletu, kapsli, prášek, injekci, čajovou lžičku a podobné) od asi 0,001 do asi 100 mg/kg, a přednostně od asi 0,01 do asi 20 mg/kg předložené sloučeniny. Metody stanovení terapeuticky a profylakticky účinných dávek pro uvedené farmaceutické prostředky jsou známy. Účinné dávky pro podávání farmaceutického prostředku lidem mohou být například stanoveny matematicky z výsledků studií na zvířatech.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují přístup vápníkových iontů do hladkého svalstva, a tudíž působí relaxačně nebo preventivně na kontrakce tkáně hladkého svalstva způsobené vápníkovými ionty.

Vynález dále poskytuje způsob léčení subjektu, trpícího chorobou, jejíž zmírnění je zajištěno snížením přístupu vápníkových iontů do buněk, jejichž činnost má podíl na potížích, přičemž metoda zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinné dávky předloženého farmaceutického prostředku.

• · • ·

Příkladně u subjektu sužovaného astmatem jsou dýchací cesty sevřeny v důsledku kontrakce buněk hladkého svalstva („SMC“). Omezením vápníkového přístupu do SMC, jejichž činnost se podílí na nemoci, se dá očekávat zmírnění potíží.

Tento vynález dále poskytuje u subjektu inhibici nástupu choroby, jejíž zmírnění je zajištěno redukcí přístupu vápníkových iontů do buněk, jejichž činnost má podíl na obtížích, přičemž metoda zahrnuje podávání subjektu profylakticky účinné dávky předloženého farmaceutického prostředku.

V jednom provedení je choroba zvolena ze skupiny sestávající z přecitlivělosti, alergie, astmatu, bronchospasmu, dysmenorea, jícnového spasmu, glaukomu, předčasného porodu, poruchy močových cest, poruchy gastrointestinální motility a kardiovaskulární choroby. Ve výhodném provedení je chorobou astma. Kardiovaskulární chorobou může být například hypertenze, ischemie, angína, kognestivní srdeční selhání, infarkt myokardu nebo mrtvice.

Jak se zde používá, „léčení“ choroby znamená eliminace nebo jiné zmírnění její příčiny a/nebo účinků. „Inhibování“ nástupu choroby znamená prevenci, odložení nebo omezení pravděpodobnosti takového nástupu.

Termín “subjekt“ zahrnuje, bez omezení, jakéhokoliv živočicha nebo uměle upraveného živočicha. Ve výhodném provedení je subjektem člověk.

Tento vynález dále poskytuje zařízení pro podávání subjektu předloženého farmaceutického prostředku, obsahujícího zásobník a v něm farmaceutický prostředek, přičemž zásobník má prostředky pro podávání subjektu terapeutické a/nebo profylaktické dávky farmaceutického prostředku. Ve výhodném provedení je zařízením aerosolový sprejový přístroj pro léčení a/nebo prevenci astmatu pomocí topického respiračního podávání.

Nakonec, jak bude uvedeno mnohem podrobněji dále, poskytuje tento vynález způsob přípravy sloučeniny vzorce I:

• »

Tento vynález bude lépe vysvětlen pomocí experimentálních údajů uvedených dále, ale odborník znalý dané oblasti techniky snadno určí, že tyto jsou pouze ilustrativní pro vynález, který je popsán ve své úplnosti v nárocích, které následují dále. Dále, v této přihlášce jsou citovány různé publikace. Uvedení těchto publikací je tudíž začleněno v této přihlášce jako odkaz, aby byl úplněji popsán stav techniky, jíž se tento vynález dotýká.

Příklady provedení:

A. Schémata a syntézy

Postupy přípravy dihy dropy ridinů jsou velmi dobře dokumentované ve stavu techniky, jak je doloženo v publ. Eistert a kol. (Chem. Ber. 110, 10691085, 197), G.A. Pagani (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7, 1974), Mason a kol. (J. Chem. Soc. ( C) 2171-76, 1967), E. A. Fehnel (J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569-74, 1952), a M. Selyaku (Japan Patent Application 58201764, 1984).

Schéma I znázorňuje přípravu sloučenin vzorce I:

oh n(H₂C)

SH

PYR s

n(H₂C)

Ó

OH mCPBA

CHCI₃

1a

1d

O °*š n(H₂C) b

:j ~Λ-οη h—'

1e

OH NaOH n(HÁ_sz\<O H₂O

1c

JONES REAGEN. ACETON'

Schéma I

1h 1g • · « ·

Z ···· lo ··· · · · ·

Sloučeniny vzorce II mohou být vyrobeny podle schématu II (kde sloučenina 2a může být vyrobena v krocích analogických krokům podle schématu I a Ri.₉ jsou jak je popsáno výše), přednostně za přítomnosti K2CO3 nebo CsCO₃ v organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF).

Schéma II

Sloučeniny vzorce II mohou být rovněž vyrobeny v souladu se schématem III (kde sloučenina 3a může být vyrobena v krocích analogických krokům ze schématu I, a Ri.₉ jsou jak je popsáno výše), přednostně za přítomnosti kyseliny mravenčí nebo NaOH (vodn.).

Schéma III

Následující příklady popisují podrobněji chemickou syntézu reprezentativních sloučenin z předloženého vynálezu. Zbývající zde popsané sloučeniny mohou být připraveny obdobně v souladu s jednou nebo více z těchto metod. Nebyly činěny žádné pokusy pro optimalizaci výtěžků získaných v těchto reakcích, a odborníkovi z dané oblasti techniky by mělo být jasné, že změny v reakčních dobách, teplotách, rozpouštědlech a/nebo reagens mohou zvyšovat výtěžek.

• · • · · • · · · «

Příklad 1

5H-ri.41oxathiepinoF6,5-blpvridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlorfenylj-2.3.6-9-tetrahvdro-7-methvl-· 2-ímethvl(fenvlmethvl')aminolethvlester. 1.1dioxid

PYR

H,o

100%

100 °c 49%

NaOH

H₂0 mCPBA

CHCIg

OH-49% oU>

OH

JONES REAGEN. ACETON.

60%

Sloučenina 3

H3PO4 55% Ether u

Schéma IV.

Syntéza sloučeniny 3, která je známá ze schématu IV výše, byla provedena následujícím způsobem:

• · •OH ^ΟΗ

SH ⁵

100%

24,95 g (269,7 mmol) epichlorhydrinu bylo přidáno po kapkách dávkovači nálevkou do roztoku 21,07 g (269,7 mmol) 2-merkaptoethanolu ve 100 ml vody a 21,33 g (269,7 mmol) pyridinu při 0 °C. Po ukončení přidávání byla chladící lázeň odstraněna a roztok byl míchán při teplotě místnosti po 6 hodin. Reakční směs potom byla okyselena roztokem IN HCI a extrahována 4x200 ml EtOAc. Organické vrstvy byly odděleny, spojeny, sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za získání 40,8 g produktu bezbarvého oleje (>100% výtěžek). Syntéza tohoto produktu (2[(oxiranylmethyl)thiojethanolu) je podrobně popsána v literatuře (Benzyl alcohol-free rapid processing of silver halide color photographic print páper, Shibata a kol., (Fuji Photo Film Co., Ltd., Japan); Jpn. Kokai Tokkyo Koho, pp. 47; JP patent 62253161, 1987; JP patentová přihláška 86-39760, 860224; Kanadská patentová přihláška č. 429975, 1988).

NaOH

H₂O

100 °C 49% .S

OH

12,16 g (304 mmol) hydroxidu sodného bylo rozpuštěno ve 120 ml vody. 40,8 g (304 mmol) surového epoxidu bylo přidáno po kapkách přídavnou nálevkou. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po 5 hodin (během této reakční směs velice ztmavla), ochlazena na teplotu místnosti, okyselena roztokem 6N HCI a extrahována 4 x 400 ml EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny, sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za získání 20,08 g (150 mmol) hnědého oleje, který se pohyboval trochu rychleji než výchozí materiál na TLC použitím pro promývání 1:1 hexanu/ethylacetátu.

• · mCPBA

CHCI₃

OH-49%

OH

Jednolitrová trojhrdlá baňka vybavená teploměrem, přídavnou nálevkou a vzduchem poháněným míchadlem byla naplněna 43,5 g (214,1 mmol) 85% 3-chlorperoxybenzoové kyseliny a 260 ml CHCI3, a potom byla ochlazena v ledové lázni. 13,06 g (97,32 mmol) surového sulfidu ve 200 ml CHCI3 bylo přidáváno po kapkách přídavnou nálevkou po dobu 1 hodiny. Potom byla chladící lázeň odstraněna a reakční suspenze byla míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. Potom byla reakční směs filtrována a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl zpracován s etherem a dekantován.

Získaný olej byl potom zpracován s horkým toluenem a dekantován za získání 9,07 g světle hnědého oleje. Chromatografií na koloně použitím 1% MeOH v EtOAc se získalo 7,9 g (47,53 mmol) sulfonu jako světle žlutého oleje.

o

OH

JONES REAGENS ACETON 60%

O

Do 7,9 g (47,53 mmol) alkoholu ve 125 ml acetonu při 0 °C bylo po kapkách přidáno přídavnou nálevkou 20 ml (54 mmol, 1,1 ekv.) čerstvě připraveného 2,7 M Jonesova reagens. Jonesovo reagens bylo opatrně připraveno rozpouštěním 5,34 g oxidu chromitého ve 4,6 ml koncentrované kyseliny sírové, a potom opatrným zředěním na 20 ml celkového objemu vodou. Chladící lázeň byla odstraněna a získaná suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakční suspenze potom byla zředěna 200 ml vody a extrahována 4x200 ml EtOAc. Organické vrstvy byly odděleny, spojeny, • · • · ·· » · • · • · • · · · · promyty 2x200 ml vody, sušeny nad MgSO₄, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za získání bílého zbytku. Zbytek byl rozmělněn s etherem / ethylacetátem a filtrován za získání 4,67 g (28,44 mmol) požadovaného produktu jako bílé pevné látky.

Roztok 25,43 g (153,9 mmol) N-benzyl-N-methylethanolaminu a 0,2 ml triethylaminu byl ohříván na olejové lázni na 60 °C. 13,6 g (161,79 mmol) diketenu bylo přidáno po kapkách přídavnou nálevkou za udržování reakční teploty mezi 60-85 °C. Poté, co bylo přidávání diketenu ukončeno, byla reakční směs míchána ještě 30 minut, ochlazena na teplotu místnosti a potom ochlazena v ledové lázni. Bylo přidáno 20 ml 2-propanolu. Reakční směsí probublával po další 2 hodiny plynný amoniak. Oranžová reakční směs byla zakryta a ponechána stát přes noc při 5 °C. Potom byla reakční směs míchána na ledové lázni a bylo přidáno 10 ml heptanu. Začala se tvořit sraženina. Po jedné hodině byla reakční suspenze filtrována a sraženina byla promyta 3x40 ml 10% obj./obj. 2-propanol/heptanu za získání 21,15 g (85,17 mmol) bílé pevné látky.

a, ch₃ juó i3H₃

H

2,4 g (14,62 mmol) cyklického β-ketonsulfonetheru, 2,06 g (14,62 mmol) 2-chlorbenzaldehydu a 3,63 g (14,62 mmol), 2-(N-benzyl-Nmethylamino)ethyl-3-aminokrotonát bylo zahříváno při 110 °C v 50 ml DMF po 3,5 hodiny. Potom byla rekce ochlazena, zředěna 500 ml EtOAc, promyta 4x200 ml vody, 1x100 ml solanky, sušena nad Na₂SO₄, filtrována a koncentrována ve vakuu za získání hnědého oleje. Chromatografie na koloně používající 3:2 EtOAc/hexan poskytla 4,87 g ( 9,42 mmol) požadovaného produktu (sloučenina 3) jako žluté pěny.

4,87 g (9,42 mmol) dihydropyridinu bylo odebráno do 150 ml etheru obsahujícího malé množství ethylacetátu. Po dobu 90 minut bylo přidáváno adiční nálevnou 1,08 g (9,42 mmol) 85% kyseliny ortofosforečné v 75 ml etheru. Získaná bílá suspenze byla míchána po 4 hodiny a potom byla filtrována. Získaná bílá pevná látka byla promyta s přebytkem etheru a sušena za získání 2,68 g (5,18 mmol) fosfátové soli.

B. Testy

Příklad 2

Test inhibice nitrendipinové vazby

Samice novozélandských bílých králíků (1-2 kg) jsou usmrceny odnětím hlavy a srdce je okamžitě odebráno, očištěno a nařezáno na malé kousky.

Tkáň je homogenizována v 5x objemu 0,05M Hepes pufru, pH 7,4. Homogenát je odstřeďován při 4000 g po 10 minut a supernatant je opět odstřeďován při

42000 g po 90 minut. Výsledná membránová peleta je resuspendována (0,7 ml/g hmotnosti) v 0,05M Hepes, pH 7,4, a uložena při 70 °C do použití.

• · • · · • · · · · • · • · · · · ·

Každá zkumavka pro test vazebnosti obsahuje ³H-nitendipin (0,05-0,50 nM), pufr, membrány (0,10 mM) a testovanou sloučeninu v celkovém množství 1,0 ml. Po 90 minutách při 4 °C je vázaný nitrendipin oddělen od nevázaného filtrací na Whatmanových GF/C filtrech. Po promytí jsou filtry sušeny a počítány na kapalinovém scintilačním čítači.

Nespecificky vázaný ³H-nitrendipin (tj množství vazby za přítomnosti přebytku neznačeného nitrendipinu) je odečten od celkových vazeb za získání specificky vázaného radioaktivně značeného nitrendipinu. Množství specificky vázaného nitrendipinu za přítomnosti testované sloučeniny je porovnáno s množstvím vazby za nepřítomnosti sloučeniny. Takto je získáno procentické nahrazení (nebo inhibice).

Příklad 3

Test inhibice kalcium-dependentní kontrakce hladkého svalstva

Trachea a aorta ze psů usmrcených nadměrnou KC1 injekcí jsou uloženy přes noc při 4 °C v okysličeném Krebs-Henseiletově pufru. Jsou nařezány tracheální kroužky, jeden chrupavkový segment o šíři 5-10 mm, přičemž se začíná od hronchiálního konce. Rovněž jsou připraveny kroužky z tkáně aorty o stejné šíři. Po nařezání chrupavky je tracheální svalová tkáň a tkáň aorty suspendovány v kyslíkatém Krebs-Henseleitově pufru při 37 °C ve 25 ml tkáňové lázně. Po 60 minutách rovnovážného období jsou tkáně stimulovány 10 μΜ karbacholu. Po 5 minutách jsou tkáně promyty a ponechány v klidu 50 minut. Potom jsou tkáně stimulovány 50 mM KC1 a , po 30 minutách, jsou kontrakce kvantifikovány. Potom jsou tkáně propláchnuty opět vyrovnávány po 50 minut. Po 10 minut jsou potom přidávány testované sloučeniny a tkáň je opět stimulována 50 mM KC1. Po 30 minutách je zaznamenána kontrakce a použita ke stanovení % inhibice kontrolního vzorku. Procentická inhibice kontrakcí hladkého svalstva je vypočtena následným způsobem z údajů odezvy před a po ošetření lékem:

pík odezvy po ošetření léčivem % ihibice = 100 - 100 x ----------------------------------------------------pík odezvy před ošetřením léčivem • · • · • · · · · · • · · · · · ·

Tabulka 1 dále uvádí data hmotového spektra, inhibici nitrendipinové vazby a inhibici kalcium-dependentní kontrakce hladkého svalstva pro vybrané sloučeniny vzorce I.

Tabulka 1

Sl. č.	Molekul. hmotn.	Množst. Podrobené	Nitrendepin. vazba IC50 (nM)	% výtěžek	Trachea IC50(nM)	Hmot. spektr.
1	564.0589	.2355	39	27.8		M+H=528
2	383.8524	.1771	12	46.1		M+Na=406
3	552.51 ·	.1051	129	19	55	M+H=517
4	394.4052	.1365	46	34.6		M+Na=417
5	394.4052	.0448	34	11.4		M+Na=418
6	383.8524	.1696	21	44.2
7	553.506	.3162	13	57.1		M+H=517
8	564.0589	.1327	86	23.5		M+H=528
9	633.0311	.1667		13.2		M+H=535

Tabulka 2 dále uvádí data pro hmotové spektrum a inhibici nitrindipinové vazby pro zvolené sloučeniny vzorce Ha.

Tabulka 2

lla • ·

Slouč. R-2 R5 č.

R₆ Nitrendipin. Hmot.

vazba IC50 spektr.

(nM)

10	H	F		17	558
11	H	F	^yo	96	564
Ί2	H	F	(CH₂)₂OC(O)CH₃	582	496
13	H	F	0	418	522
14	H	F	(CH₂)₂OC(O)CH(CH₃)₂	60	524
15	H	H	(CH₂)₂OH	20000	436
16	H	H		40	554
17	H	H	(CH₂)₂OC(O)CH(CH₃)₂	36	506
18	Cl	H	WĎ®	21	600
19.	Cl	H	₀Λ₀\ 0 0 \ \_7	18	538
20	H	F	(CH₂)₂OH	4362	455
21	H	H	(CH₂)₃OH	560	426

• ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde (a) Ri, R₂, R₃, R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z H, OH, halogenu, kyanoskupiny, NO2, alkylu, Ci.galkoxyskupiny, Cj.g. alkylsulfonylů, Ci-4karboalkoxyskupiny, Ci.galkylthioskupiny, difluoromethoxyskupiny, difluoromethylthioskupiny, trifluormethylu a oxadiazolu (tvořené Ri a R2);

(b) Ró je zvolen ze skupiny sestávající z H, C1-5 přímého nebo větveného alkylu, arylu, 3-piperidylu, N-substituovaného 3-piperidylu, Nsubstituovaného 2-pyrrolidinylmethylenu a substituovaného alkylu, kde uvedený N-substituovaný 3-piperidyl a uvedený N-substituovaný 2pyrrolidinylmethylen mohou být substituovány Ci_g přímým nebo větveným alkylovým řetězcem nebo benzylem, a uvedený substituovaný alkyl může být substituován Ci.gaikoxyskupinou, C2-8alkanoyloxyskupinou, fenylacetyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, p-tosyloxyskupinou, mesyloxyskupinou, aminoskupinou, karboalkoxyskupinou nebo NR'R, přičemž (i) R'a R jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z H, Ci.g přímého nebo větveného alkylu, C₃_7cykloalkylu, fenylu, benzylu a fenethylu, nebo (ii) R'a R společně tvoří heterocyklický kruh zvolený ze skupiny sestávající z piperidino-, pyrrolidino-, morfolino-, thiomorfolino, piperazino-, 2-thieno-, 3-thieno- a N-substituovaného derivátu uvedených heterocyklických kruhů, uvedený N-substituovaný derivát je substituován H, Cj.g přímým nebo větveným alkylem, benzylem, benzhydryíem, fenylem a/nebo substituovaným fenylem (substituovaný NO₂, halogenem, Cj.g přímým nebo větveným alkylovým řetězcem, Ci-salkoxyskupinou a/nebo trifluormethylem);

(c)je zvolen ze skupiny sestávající z H, aminoskupiny, alkylu, arylu, trifluormethylu, alkoxymethylu, 2-thienoskupiny a 3-thienoskupiny;

(d) R9 je kyslík nebo síra; a (e) n je celé číslo od 1 do 4.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R9 je kyslík.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde Rf, je zvolen ze skupiny sestávající z methylu a -(CH₂)₂N(CH₃)CH₂PH.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R7 je methyl.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde Rj, R₂, R₃, R₄ a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z H, halogenu a NO₂..
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8karboxylová kyselina, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3-nitrofenyl), 2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-díoxid.

• 4 4 4*44 *4 44 • · 4 · 4 4 · · 4 4

444· 4*4·· ·· ·

4 ······· e · · 4 4 4 4

4* 4 44 44 »444*4
7. Sloučenina vzorce 1, kterou je 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8karboxylová kyselina, 9-(2-chIorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, methylester, 1,1-dioxid.
8. Sloučenina vzorce 1, kterou je 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8karboxylová kyselina, 9-(2-chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester, 1,1 -dioxid.
9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8karboxylová kyselina, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(3-nitrofenyl), methylester, 1,1-dioxid.
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin8-karboxylová kyselina, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(2-nitrofenyl), methylester, 1,1-dioxid.
11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin8-karboxylová kyselina, 9-(3-chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, methylester, 1,1-dioxid.
12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin8-karboxylová kyselina, 9-(3-chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid.
13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin8-karboxylová kyselina, 2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-9-(2-nitrofenyl), 2[methyl(fenylmethyl)amino]ethylester, 1,1-dioxid.
14 Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-[methyl(fenylmethyl)amíno]ethylester, 1,1-dioxid.

* · • « • ·

0 « 0 · · « * · · · ♦ 0 0 • «0 * » · * • · « · < *

0 0 00 +000
15. Sloučenina vzorce II, (II) kde (a) Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z vodíku, OH, halogenu, kyanoskupiny, NO2, alkylu, Ci-salkoxy-skupiny, Ci-galkylsulfonylu, Ci-4karboalkoxyskupiny, Ci-salkyl-thioskupiny, difluoromethoxyskupiny, difluoromethylthioskupiny, trifluormethylu a oxadiazolu (tvořené Ri a R2);

(b) R7 je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku, aminoskupiny, alkylu, arylu, trifluormethylu, alkoxymethylu, 2-thienoskupiny a 3-thienoskupiny;

(e) Reje zvolen ze skupiny sestávající z -alkyl-OH, alkylaminu, laktonu, cyklického karbonátu, alkyl-substituovaného cyklického karbonátu, arylsubstituovaného cyklického karbonátu, -aryl-C(O)OR', -alkyl-aryl-C(O)OR', -alkyl-OC(O)R', alkyl-C(O)R', -alkyl-C(O)OR', -alkyl-N(R)C(O)R', a -alkyl-N(R)C(O)OR', kde

R'a R jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z vodíku, aminoskupiny, alkylu, arylu, aryl-kondenzovaného cykloalkylu a heterocyklylu; amin, alkyl, aryl, aryl-kondenzovaný cykloalkyl a heterocyklyl jsou popřípadě substituovány halogenem, kyanoskupinou, NO₂ , laktonem, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, arylsubstituovanou alkylaminoskupinou, amidem, karbamátem, karbamoylem, cyklickým karbonátem, alkylem, halogenemsubstituováným alkylem, arylalkylem, alkoxyskupinou, heterocyklylem a/nebo arylem (aryl je popřípadě substituován s OH, halogenem, kyanoskupinou, NO2, alkylem, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou,

99 · · · « » * * • · * · « · · alkoxyskupinou, alkylsulfonylem, Ci-₄ karboalkoxyskupinou, alkylthioskupinou a/nebo trifluormethylem); a (d) Rg je kyslík nebo síra.
16. Sloučenina podle nároku 15, kde Rg je kyslík.
17. Sloučenina podle nároku 15, kde R7 je methyl, a Ri, R2, R3, R₄ a R5 jsou nezávisle zvoleny z vodíku, halogenu, trifluormethylu a NO2.
18. Sloučenina podle nároku 15, kde Rg je zvoleno z -alkyl-OH, laktonu, cyklického karbonátu, alkyl-substituovaného cyklického karbonátu, arylsubstituovaného cyklického karbonátu, a -alkyl-OC(O)R'.
19. Sloučenina podle nároku 15, kterou je

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2,3dichlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4yl)methylester, 1,1-dioxid.
20. Sloučenina podle nároku 15, kterou je

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2,3dichlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, (2-oxo-5-fenyl-l,3-dioxol-4yl)methylester, 1,1-dioxid.
21. Sloučenina podle nároku 15, kterou je

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlorfenyl)~ -2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-hydroxyethylester, 1,1-dioxid.
22. Sloučenina podle nároku 15, kterou je

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl, 2-(2-methyl-l-oxopropoxy)ethylester, 1,1dioxid.

·« · *0 00 · • » « 9 9* 9 • **« 0 9 9 9 9 9 _ , · · 9999 9 9 » · · ·

31 ·♦♦·····

99 9 99 99*
23. Sloučenina podle nároku 15, kterou je

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(2-methyl-l-oxopropoxy)ethylester, 1,1-dioxid.
24. Sloučenina podle nároku 15, kterou je

5H-[l,4]oxathíepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlor-6-fIuorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-[(cyklopropylkarbonyl)oxy]ethyl ester, 1,1-dioxid.
25. Sloučenina podle nároku 15, kterou je

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(acetyloxy)ethylester, 1,1-dioxid.
26. Sloučenina podle nároku 15, kterou je

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-[(cyklohexylkarbonyl)oxy]ethylester, 1,1-dioxid.
27. Sloučenina podle nároku 15, kterou je

5H-[l,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlor-6-fluorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 2-(benzoyloxy)ethylester, 1,1dioxid.
28. Sloučenina podle nároku 15, kterou je

5H-[1,4]oxathiepino[6,5-b]pyridin-8-karboxylová kyselina, 9-(2-chlorfenyl)-2,3,6,9-tetrahydro-7-methyl-, 3-(benzoyloxy)propylester, 1,1-dioxid.
29. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 15 a farmaceuticky přijatelný nosič.
30. Způsob léčení subjektu, trpícího chorobou, jejíž zmírnění je zajištěno snížením přístupu vápníkových iontů do buněk, jejichž činnost má podíl na ·· • β chorobě, přičemž metoda zahrnuje podávání subjektu terapeuticky účinné dávky farmaceutického prostředku podle nároku 29.
31. Způsob podle nároku 30, kde je choroba zvolena ze skupiny sestávající z přecitlivělosti, alergie, astmatu, bronchospasmu, dysmenorey, jícnového spasmu, glaukomu, předčasného porodu, poruchy močových cest, poruchy gastrointestinální motility a kardiovaskulární choroby.
32. Způsob podle nároku 31, kde chorobou je astma.
33. Způsob podle nároku 31, kde je kardiovaskulární choroba zvolena ze skupiny sestávající z hypertenze, ischemie, angíny, kognestivního srdečního selhání, infarktu myokardu a mrtvice.
34. Způsob inhibice nástupu choroby, u subjektu, jejíž zmírnění je zajištěno snížením přístupu vápníkových iontů do buněk, jejichž činnost má podíl na chorobě, přičemž metoda zahrnuje podávání subjektu profylakticky účinné dávky farmaceutického prostředku podle nároku 29.
35. Způsob podle nároku 34, kde je choroba zvolena ze skupiny sestávající z přecitlivělosti, alergie, astmatu, bronchospasmu, dysmenorey, jícnového spasmu, glaukomu, předčasného porodu, poruchy močových cest, poruchy gastrointestinální motility a kardiovaskulární choroby.
36. Způsob podle nároku 35, kde chorobou je astma.
37. Způsob podle nároku 35, kde je kardiovaskulární choroba zvolena ze skupiny sestávající z hypertenze, ischemie, angíny, kognestivního srdečního selhání, infarktu myokardu a mrtvice.
38. Způsob podle nároku 34, kde subjekt má normální nebo nízký krevní tlak.
39. Zařízení pro podávání subjektu farmaceutického prostředku podle nároku 29, vyznačující se tím, že zahrnuje zásobník a v něm farmaceutický prostředek, přičemž zásobník má prostředky pro podávání subjektu terapeutické a/nebo profylaktické dávky farmaceutického prostředku.
40. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) reakci sloučeniny vzorce la se sloučeninou vzorce lb za vzniku sloučeniny vzorce lc;

OH níHaC^H

1a

Cl yO

1b

OH

1c

b) zpracování sloučeniny vzorce lc s NaOH za vzniku sloučeniny vzorce ld;

n(H₂C) >>OH

O—⁷

1e

c) zpracování sloučeniny vzorce ld s m-chloroperoxybenzoovou kyselinou a CHCI3 za vzniku sloučeniny vzorce le;

d) zpracování sloučeniny vzorce le s Jonesovým reagens a acetonem za vzniku sloučeniny vzorce lf; a

R₃ lf ig ih

e) reakci sloučeniny vzorce lf se sloučeninami vzorce lg a lh za vzniku sloučeniny podle nároku 1.