CZ20021347A3

CZ20021347A3 - Proléčiva hygromycinu A

Info

Publication number: CZ20021347A3
Application number: CZ20021347A
Authority: CZ
Inventors: Takushi Kaneko
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-09-28
Publication date: 2002-11-13
Also published as: PE20010757A1; HK1049844A1; ECSP003743A; AP2002002492A0; EP1224194A1; AU7307900A; BG106635A; SV2002000210A; SK5322002A3; TR200201143T2; JP2003512472A; HUP0203223A2; IL148580A0; MA26839A1; OA12079A; BR0015156A; EA200200413A1; CN1382149A; IS6312A; AR026285A1

Description

Proléčiva hygromycinu A

Oblast techniky

Vynález se týká nových proléčiv hygromycinu A, které jsou vhodné jako antibakteriální a antiprotozoální prostředky vhodné k použití pro savce včetně člověka a rovněž pro ptáky a ryby. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících tyto nové sloučeniny a způsobů léčby bakteriálních a protozoálních infekcí savců, ryb a ptáků podáváním uvedených nových sloučenin savcům, rybám a ptákům, které je potřebné léčit. Hygromycinová proléčiva podle předkládaného vynálezu vykazují výhody vůči mateřským léčivům, pokud se týká účinnosti, formulace, rozpustnosti, vedlejších účinků nebo stability.

Dosavadní stav techniky

Hygromycin A je přirozený fermentací připravený produkt izolovaný po prvé ze Streptomyces hygroscopicus v roce 1953. Hygromycin A je antibiotikum účinné proti lidským patogenům a je popsaná i jeho aktivita in vitro vůči Serpulina (Treponema) hyodysenteriae, původci dysenterie prasat. Jsou popsané i některé semisyntetické modifikace hygromycinu A, zahrnující následující: Isono K a sp., J. Antibiotics 1957, 10, 21, a R. L. Mann a D. 0. Woolf, J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 120, uvádějí derivatizaci 5''-ketonu v hygromycinu A na 2,4dinitrofenylhydrazon. Isono K a sp., ibid., popisují rovněž thiosemikarbazon v poloze 5''; redukci 5''-ketonu v hygromycinu A na 5''-alkohol uvádějí R. L. Mann a D. 0. Woolf, ibid., a rovněž Hecker S. J. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533, a Hecker S. J. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 295; furanosová analoga uvádějí Jaynes B. H. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1531, a Jaynes a sp.,

J. Antibiot., 1992, 45, 1705; analoga v aromatickém kruhu uvádějí Hecker S. J. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 289 a Cooper C. B. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1747; enamidová analoga uvádějí Hecker S. J. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533; aminocyklitolová analoga uvádějí Hecker S. J. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1015, a Hecker S. J. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1043. Deriváty hygromycinu A podle vynálezu vykazují účinnost jak vůči gramnegativním a grampozitivním bakteriím tak vůči prvokům.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde a je 0 nebo 1; b je 0, 1, 2 nebo 3;

R¹ je vodík nebo hydroxy;

R² je methyl;

R³ je (C₆-Cio) aryl, případně substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří vodík, halogen, (Ci-C₆) alkoxy, amino, (Ci-Cg) alkylamino, ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino, nitro, (Ci-C₆) alkoxyC (O) , (Ci-C₆) alkylaminoC (O) , • · · · (C₆-Cio) aryl, (C₂-C₉) heterocykloalkyl, (C₂-C₉) heteroaryl, nebo (C_x-C₆) alkyl, případně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru;

X je (R⁴O)2P(O)-, (R⁴O)S(O)n-, (C6-Cx₀) arylC (0) , (C₂-C₉)heteroarylC (0) , (C₂-C₉) heterocykloalkylC (0) , (R⁷) ₂N (CHR⁵) C (0)-,

R⁶pyridinium (Ci~C6) acyl, (R⁸) 3N⁺(Οχ-Οε) acyl, (Ci-C6) acyl, (C6-C₁₀)aryl (Ci-C₃) acyl, (C₂-C₉) heteroaryl (C1-C3) acyl a (C₂-C₉) heterocykloalkyl (C1-C3) acyl;

kde n je 1 nebo 2;

R⁴ je vodík, (C1-C5) alkyl, (C₆-Ci₀)aryl nebo alkalický kov;

R⁵ je vodík, (Ci-C₆) alkyl, případně substituovaný s hydroxy, aminoC(O)-, thio, methylthio, karboxy nebo amino; (0ε~ C10) aryl, případně substituovaný s hydroxyskupinou; nebo (C₂C₉) heteroaryl;

R⁶ je vodík, halogen, nitro, amino, (Οχ-Οε) alkylamino, ( (Οχ-Οε) alkyl) ₂amino, hydroxy, (Cx-C₆) alkoxy, (Ci-C₆) alkoxyC (0) nebo (Cx~C₆) alkylaminoC (0);

R⁷ je vodík, (Cx-C₆) alkyl, (C₆-C₁₀)aryl nebo (C₆-C₁₀) aryl (CxC₆) alkyl;

R⁸ je vodík nebo (Οχ-Οε) alkyl;

Y je CH nebo N, kde symbol vlnité vazby vázající Y a (CH₂) _a označuje jednoduchou vazbu v „Z nebo „E konfiguraci, vzhledem k furanylovému kruhu;

Z je kyslík nebo NR¹², kde R¹² je vodík, (Cx-C₆) alkyl nebo (C₆-Cxo) aryl;

s podmínkou, že když Y je CH, a je 1; a s podmínkou, že když Y je dusík, a je nula.

Výraz „halo nebo „halogen, jak se zde používá, znamená, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodné skupiny jsou fluor, chlor a brom.

• · • · · ·

Výraz „alkyl jak se zde používá, znamená, pokud není uvedeno jinak, nasycený jednomocný uhlovodíkový zbytek, obsahující přímé nebo rozvětvené části. Uvedená alkylová skupina může obsahovat jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby. Je třeba vzít v úvahu, že pro uvedené alkylové skupiny, které obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, musí uvedená alkylová skupina obsahovat alespoň dva atomy uhlíku.

Výraz „alkoxy jak se zde používá, zahrnuje -O-alkyl skupiny, kde alkyl je definován shora.

Výraz „aryl jak se zde používá, zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, organickou skupinu odvozenou od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, jako je fenyl nebo naftyl a také benzyl.

(C₂-C₉)Heterocykloalkyl, pokud se zde používá znamená pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylendioxyl, chromenyl, izoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3yl, izothiazolidinyl, 1,3-thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2· yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidinyl, thiomorfolinyl, 1,2-te· trahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl atd. Pro odborníka je zřejmé, že spojení uvedených (C₂-C₉) hyterocykloalkylových kruhů je přes atom uhlíku nebo sp hybridováný atom dusíku.

(C₂-Cg) Heteroaryl, jak se zde používá, znamená furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl,

1,3,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,

1, 3,5-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl,

pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl,

1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3, 4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6, 7-dihydro-5H-[l]pyridinyl, benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzizothiazolyl, benzizoxazolyl, benzimidazolyl, thianaftenyl, izothianaftenyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, izoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl; atd. Pro odborníka je zřejmé, že spojení uvedených (C₂-C₉) hyteroarylových kruhů je přes atom uhlíku nebo sp³ hybridovaný atom dusíku.

Fráze „farmaceuticky přijatelné soli, jak se zde používá, zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, soli kyselých nebo bazických skupin, které mohou být přítomné ve sloučeninách podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu, které jsou bazické povahy jsou schopné tvořit řadu solí s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Kyseliny, které se mohou použít k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami takových bazických sloučenin jsou ty, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogensíran, fosforečnan, kyselý fosforečnan, izonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantothenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukuronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát [tj. 1,1'-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoát)]. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které obsahují bazickou část, jako je aminoskupina, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s různými aminokyselinami, vedle kyselin uvedených shora.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je dusík, a je nula, Z je kyslík a b je 1. Výhodné sloučeniny zahrnují ty, kde R¹ je hydroxy, X je (R⁴O)2P(O)- a R⁴ je vodík nebo alkalický kov. V dalším provedení výhodné sloučeniny zahrnují ty, kde R¹ je vodík, X je (R⁴O)2P(O)- a R⁴ je vodík nebo alkalický kov. V dalším provedení výhodné sloučeniny zahrnují ty sloučeniny, kde X je R⁶pyridinium(C1-C3) acyl nebo (R⁴O)S(O)_n ^-/ kde n je 2 a R⁴ je vodík nebo alkalický kov.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je CH, a jé 1, Z je kyslík, b je nula, X je (R⁴O)₂P(O)- a R⁴ je vodík nebo alkalický kov.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je CH, a je 1, Z je kyslík, b je nula a X je R⁶pyridinium(C1-C3) acyl nebo (R⁴O)S(O)_n ^_, kde n je 2 a R⁴ je vodík nebo alkalický kov.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je dusík, a je nula, Z je kyslík, b je 1, R¹je hydroxy a X je (R⁴O)S(O)n^-/ kde n je 2 a R⁴ je vodík nebo alkalický kov. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je CH, a je 1, Z je kyslík, b je 0, R¹ je hydroxy a X je (R⁴O)2P(O)-, kde R⁴ je vodík nebo alkalický kov. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je dusík, a je nula, Z je kyslík, b je 1, R¹ je vodík a X je (R⁴O)2P(O)-, kde R⁴ je vodík nebo alkalický kov. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je dusík, a je nula, Z je kyslík, b je 1, R¹ je vodík a X je (R⁴O)S(O)n-, kde n je 2 a R⁴je vodík nebo alkalický kov. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je CH, a je 1, Z je • · · · kyslík, b je O, R¹ je hydroxy a X je (R⁴O)₂P(O)-, kde R⁴ je vodík nebo alkalický kov. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je dusík, a je nula,

Z je kyslík, b je 1, R¹ je hydoxy a X je R⁶pyridinium(CiC3)acyl. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je dusík, a je nula, Z je kyslík, b je 1, R¹je hydoxy a X je R⁶pyridinium (Ci-C3acyl. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je CH, a je 1, Z je kyslík, b je 0, R¹ je hydoxy a X je R⁶pyridinium (C1-C3) acyl. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je dusík, a je nula,

Z je kyslík, b je 1, R¹ je vodík a X je R⁶pyridinium(C1-C3) acyl. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je dusík, a je nula, Z je kyslík, b je 1, R¹je vodík a X je R⁶pyridinium(C1-C3) acyl. Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Y je CH, a je 1, Z je kyslík, b je nula, R¹ je hydroxy a X je R⁶pyridinium (C1-C3) acyl.

Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou následuj ící:

Mono-(2-(5-(1-(3-chlorbenzyloxy-Z-imino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenyl)ester fosforečné kyseliny;

Mono-(2-(5-(1-(3-chlor-4-fluorbenzyloxy-E-imino)ethyl)3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenyl)ester fosforečné kyseliny;

Mono-(2-(5-(1-(3-chlorbenzyloxy-E-imino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenyl)ester fosforečné kyseliny;

Mono-(2-(5-(1-(3-fluorbenzyloxy-E-imino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenyl)ester fosforečné kyseliny;

Mono- (2- (5-(3- (2-chlor-4-fluorfenoxy) -1-inethylpropenyl) 3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenyl)ester fosforečné kyseliny; a

Mono-(2-(5-(3-(2-chlor-4-fluorfenoxy)-1-methylpropenyl)-4hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenyl)ester fosforečné kyseliny.

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno shora, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II (viz například schéma 1) v přítomnosti okolo 1 ekvivalentu báze, s činidlem, obsahujícím okolo 1 ekvivalentu anhydridu nebo acylačním činidlem obecného vzorce R⁹C(O)L nebo fosforylačním činidlem obecného vzorce ((R⁴0)2P0)20, (R⁴0) 2P (0) Cl, nebo (R⁴O)₂P(O)Br nebo sulfonačním činidlem obecného vzorce (R⁴O)S(O)2C1 nebo (R⁴O)S(O)3 nebo aminoacylačním činidlem obecného vzorce R¹⁰R⁷N(CHR⁵) C (0) Cl nebo R¹⁰R⁷N (CHR⁵) C (0) Br; kde R⁹ je vodík, (Ci~ C6) alkyl, (C₆-Ci₀) aryl, (C₆-Ci₀) aryl (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-Cg) heteroaryl (C1-C6) alkyl, (C₂-C₉) heterocykloalkyl, (C₂-C₉) heterocykloalkyl (Ci-C₆) alkyl, R⁶pyridinium (C!-C6) alkyl nebo (R⁸) 3N⁺(Ci-C6) alkyl; kde R¹⁰ je vhodná chránící skupina; kde L je chlor, brom nebo imidazol; s tím, že sulfonace s (R⁴O)S(O)2C1 nebo (R⁴0) S (0) ₃ je následována hydrolýzou za získání sloučeniny obecného vzorce I; a s tím, že následujícím zpracováním s aminoacylačním činidlem se odstraní R¹⁰ za získání sloučeniny obecného vzorce I. V jednom provedení R¹⁰ je karbobenzyloxy nebo terc-butoxykarbonyl.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku pro léčbu chorob vybraných z bakteriální infekce, protozoální infekce a chorob souvisejících s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi u savců, ryb nebo ptáků, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič. V jednom provedení prostředek dále obsahuje další antibiotické činidlo. Příklady vhodných antibiotických činidel zahrnují, nikoli však s omezením, betalaktamy, vancomycin, aminoglykosidy, chinolony, chloramfenikol, tetracykliny a makrolidy.

Předkládaný vynález se také týká způsobu léčení chorob vybraných z bakteriální infekce, protozoální infekce a chorob souvisejících s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi u savců, ryb nebo ptáků, který zahrnuje podání uvedenému savci, rybě nebo ptáku terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Předkládaný vynález se také týká způsobu léčení chorob vybraných z bakteriální infekce, protozoální infekce a chorob souvisejících s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi u savců, ryb nebo ptáků, který zahrnuje podání uvedenému savci, rybě nebo ptáku kombinaci sloučeniny obecného vzorce I a dalšího antibiotika, kde množství sloučeniny a dalšího antibiotika jsou spolu terapeuticky účinné při léčbě choroby. V dalších provedeních může být sloučenina podle vynálezu podána před nebo po podání antibiotika. Příklady vhodných antibiotických činidel zahrnují, nikoli však s omezením, betalaktamy, vancomycin, aminoglykosidy, chinolony, chloramfenikol, tetracykliny a makrolidy.

··· · · · · ·· · · · · · ·

Výraz „léčba použitý v tomto textu, pokud není uvedeno jinak se týká reverze, zmírnění nebo inhibice progresu dané choroby, nebo prevence choroby nebo stavu ke kterému se uvedený výraz vztahuje, nebo k jednomu nebo k více symptomům této choroby nebo stavu. Výraz „léčení použitý v tomto textu se vztahuje na provedení „léčby tak jak je popsaná bezprostředně výše.

Výrazy nebo věty „bakteriální infekce, „protozoální infekce a „choroby související s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi použité v tomto textu zahrnují, pokud není uvedeno jinak, následující: pneumonii, otitis media, sinusitis, bronchitis, tonsillitis a mastoiditis souvisejících s infekcemi vyvolanými Streptoccocus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus nebo druhy Peptostreptococcus; pharingytis, revmatickou horečku a glomerulonephritis související s infekcemi vyvolanými Streptococcus pyogenes, streptokoky skupiny C a G, Corynebacterium diphtheriae, nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce respiračního traktu vyvolané Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilla, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae; krevní a tkáňové infekce zahrnující endokarditidu a osteomyelitidu vyvolané S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, včetně kmenů rezistentních na známé antimikrobiální prostředky zahrnující, ale bez omezení pouze na ně, beta-laktamy, vankomycin, aminoglykosidy, chinolony, chloramfenikol, tetracykliny a makrolidy; nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání, abscesy, a horečku omladnic vyvolané Staphylococcus aureus, stafylokoky negativní na koagulasu (tj. S. epidermidis, S. hemolyticus atd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptokoky skupiny C-F (streptokoky tvořící drobné kolonie), streptokoky viridans, Corynebacterium. minut issimum, druhy Clostridium, nebo Bartonella henselae; akutní nekomplikované infekce močového traktu vyvolané Staphylococcus aureus, druhy stafylokoků negativních na koagulasu, nebo druhy Enterococcus; urethritis a cerviticis; choroby přenášené pohlavním stykem a vyvolané Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureoplasma urealyticum nebo Neiserria gonorrheae; onemocnění toxinového původu vyvolané infekcí S. aureus (otrava potravinami a syndrom toxického šoku), nebo streptokoky skupin A, B a C; vředy vyvolané Helicobacter pylori; systemické febrilní syndromy vyvolané infekcí Borrelia recurrentis; lymskou nemoc vyvolanou infekcí Borrelia burgdorferi; konjunktivitidu, keratitidu a dakrocystitidu vyvolané infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae nebo druhy Listeria; diseminovanou chorobu způsobenou komplexem Mycobacterium avium (MAC) vyvolanou infekci Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare; infekce vyvolané Mycobacterium tuberculosis,

M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii nebo M. chelonei; gastroenteritidu vyvolanou infekcí Campylobacter jejuni; střevní protozoální onemocnění vyvolané druhy Cryptosporidium; odontogenní infekce vyvolané viridans streptokoky; přetrvávající kašel vyvolaný infekci Bordatella pertussis; plynatou sněť vyvolanou infekcí Clostridium perfringens nebo druhy Bacteroides; a aterosklerózu nebo kardiovaskulární chorobu související s infekcí Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae.

Sloučeniny podle vynálezu, které jsou přirozeně kyselé, jsou schopné tvořit bazické sole s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména

vápenaté, horečnaté, sodné a draselné sole sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrická centra a proto existují v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Vynález se vztahuje na použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí, a na všechny farmaceutické kompozice a způsoby léčby, ve kterých mohou být použity nebo které je obsahují. V tomto ohledu vynález zahrnuje jak konfiguraci E tak konfiguraci Z .

V této přihlášce symbol pro vlnitou vazbu vycházející z sp² hybridovaného C nebo N (Y obecného vzorce I) označuje jednoduchou vazbu v konfiguraci Z nebo E vzhledem k substituentu s nejvyšší prioritou vázaného sp² hybridovaným atomem C. Sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž existovat jako tautomery. Vynález zahrnuje použití všech takovýchto tautomerů a jejich směsí.

Předložený vynález rovněž zahrnuje sloučeniny značené isotopem a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou totožné se sloučeninami obecného vzorce I s výhradou, že jeden nebo více atomů je nahrazeno atomem majícím atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo odlišné od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla obvyklého pro přirozený výskyt. Příklady isotopů, které lze včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru jako je ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³⁵S, ¹⁸F, a ³⁶C1. Vynález zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo další isotopy dalších atomů. Určité sloučeniny podle vynálezu značené isotopem, například sloučeniny, ve kterých je včleněn radioaktivní isotop jako ³H a ¹⁴C jsou vhodné pro stanovení distribuce léčiva a/nebo distribuce substrátu v tkáních. Zejména výhodné z hlediska jejich přípravy a detegovatelnosti je použití tritiovaných isotopů tj. ³H, a uhlíku-14 tj. ¹⁴C. Dále, substituce těžšími isotopy jako je deuterium, tj. ²H, může umožňovat určité výhody při terapii, vyplývající z jejich větší metabolické stability, jako je například zvýšený poločas in vivo nebo možnost snížené velikosti dávek což může být za určitých okolností výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich proléčiva je možné obecně připravit způsoby uvedenými ve schématech, příkladech a v přípravách uvedených níže, použitím snadno dostupného isotopem značeného reakčního prostředku místo prostředku isotopem neznačeného.

Podrobný popis vynálezu

Následující reakční schémata ilustrují přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, a, b, X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴ v reakčních schématech a diskusích mají význam uvedený shora.

HO • to

HO

Schéma 3

V c · ·

HO

V reakci 1 schématu 1 se převede sloučenina obecného vzorce II na odpovídající sloučeninu obecného vzorce III reakcí II v přítomnosti okolo 1 ekvivalentu báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný s jedním ekvivalentem nebo s o málo větším množstvím než je jeden ekvivalent (a) anhydridové sloučeniny obecného vzorce (R⁹C(0)) 20 nebo (b) acylačního činidla obecného vzorce R⁹C(O)L, kde R⁹ je vodík, (Ci-C6) alkyl, (C₆-Ci₀) aryl, (C₆-Ci₀) aryl (Ci-C₆) alkyl, (C₂Cg) heteroaryl, (C₂-Cg) heteroaryl (Ci-Cď) alkyl, (C₂C₉) heterocykloalkyl, (C₂-Cg) heterocykloalkyl (Ci-C₆) alkyl, R⁶pyridinium(Ci-Cé) alkyl nebo (R⁸) 3N⁺ (Ci~C6) alkyl; a L je chlor, brom nebo imidazol. Reakce se míchá v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu mezi okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně okolo -5 °C po dobu od okolo 30 minut do okolo 24 hodin, výhodně 24 hodin.

V reakci 1 schématu 2 se převede sloučenina obecného vzorce II na odpovídající sloučeninu vzorce IV reakcí sloučeniny obecného vzorce II v přítomnosti okolo 1 ekvivalentu báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, s jedním ekvivalentem nebo s o málo větším množstvím než je jeden ekvivalent (a) sloučeniny obecného vzorce ((R⁴O)2PO)2O nebo (b) fosforylačním činidlem obecného vzorce (R⁴O)2P(O)L, kde L je chlor nebo brom. Reakce se míchá v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu mezi okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně okolo 18 °C po dobu od okolo 30 minut do okolo 24 hodin, výhodně 24 hodin.

V reakci 1 schématu 3 se převede sloučenina obecného vzorce II na odpovídající sloučeninu vzorce V, kde n je 1, reakcí sloučeniny obecného vzorce II v přítomnosti okolo 1 ekvivalentu báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, s jedním ekvivalentem nebo s o málo větším množstvím než je jeden ekvivalent thionylchloridu. Vzniklá sloučenina se poté zpracuje se zředěnou vodnou bází (jako je NaHCOs) . Sloučenina obecného vzorce II se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V, kde n je 2, reakcí sloučeniny obecného vzorce II v přítomnosti okolo 1 ekvivalentu báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, s jedním ekvivalentem nebo s o málo větším množstvím než je jeden ekvivalent sulfurylchloridu nebo oxidu sírového, tj. (R⁴O)SO2C1 nebo (R⁴O)SO3. Meziprodukt ze sulfurylchloridu se poté hydrolyzuje působením zředěné vodné báze jako NaHCCb. Reakční směs se míchá v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu od okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně při teplotě okolo 0 °C, po dobu mezi okolo 30 minut až okolo 24 hodin, výhodně okolo 2 hodin, načež se následuje přidání vody nebo nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného při teplotě 0 °C a směs se míchá dále po dobu okolo 30 minut do okolo 2 hodin.

V reakci 1 schématu 4 se převede sloučenina obecného vzorce II na odpovídající sloučeninu vzorce VI reakcí sloučeniny obecného vzorce II v přítomnosti okolo 1 ekvivalentu báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, s jedním ekvivalentem nebo s o málo větším množstvím než je jeden ekvivalent obecného vzorce R¹⁰R⁷N-CHR⁵-C (O) Cl, kde R¹⁰ je karbobenzyloxy nebo terc-butoxykarbonyl a L je chlor, brom nebo imidazol. Reakční směs se míchá v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu od okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně při teplotě okolo 0 °C, po dobu mezi okolo 30 minut až okolo 24 hodin, výhodně okolo 8 hodin. Odstranění chránící skupiny R¹⁰ ze vzniklé sloučeniny za získání odpovídající sloučeniny se provede za podmínek vhodných pro tuto chránící skupinu R¹⁰, přičemž ostatní funkční skupiny nejsou ovlivněny. Takové podmínky zahrnují: (a) přenosovou hydrogenaci za použití 1,4-cyklohexandionu a 10% palladia na uhlí v inertní atmosféře, když R¹⁰ je karbobenzyloxy nebo (b) trimethylsilyl, trifluormethylsulfonát a diizopropylethylamin, když R¹⁰ je terc-butoxykarbonyl.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají asymetrické atomy uhlíku. Sloučeniny mající směs izomerů na jednom nebo více centrech budou existovat jako diastereomerní směsi, které mohou být rozděleny na jednotlivé diastereomery na základě fyzikálně-chemických rozdílů způsoby, které jsou odborníkovi známé, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Všechny takové izomery, včetně diastereomerních směsí jsou považovány za součást vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu, které jsou bazické povahy jsou schopné tvořit řadu solí s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Ačkoliv takové soli musí být farmaceuticky přijatelné pro živočicha, často je žádoucí v praxi nejprve izolovat sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a poté převést tuto sůl jednoduchým způsobem zpět na volnou bázovou sloučeninu zpracováním s alkalickým činidlem a následně převést posledně jmenovanou volnou bázovou sloučeninu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli s kyselinou základních sloučenin podle vynálezu se snadno připraví zpracováním základní sloučeniny s podstatným ekvivalentním množstvím vybrané minerální kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadované sůl v pevném stavu. Žádaná sůl kyseliny se také může vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přidáním vhodné minerální nebo organické kyseliny k roztoku.

Ty sloučeniny podle vynálezu, které jsou kyselé povahy, jsou schopné tvořit bázické soli s různými farmaceuticky přijatelnými kationty. Příklady takových solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a * «· · · · · ·· ·· • · · · · »·· ···· · · · · · · · draselné soli. Tyto soli se připraví obvyklými způsoby. Chemické báze, které se použijí jako činidla k přípravě farmaceuticky přijatelných bazických solí podle vynálezu jsou ty, které tvoří netoxické bázické soli, s kyselinami sloučenin podle vynálezu. Takové netoxické bázické soli zahrnují ty, které jsou odvozeny od farmakologicky přijatelných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník a hořčík atd. Tyto soli se mohou snadno připravit zpracováním příslušné kyselé sloučeniny s vodným roztokem, obsahujícím žádaný alkoxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu a poté odpařením vzniklého roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně se také mohou připravit smíšením roztoků nižších alkoholů kyselých sloučenin a požadovaného alkoxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu a poté odpařením vzniklého roztoku do sucha stejným způsobem jako shora. V každém případě se použije stechiometrického množství reakčních složek, aby se dosáhlo úplného průběhu reakce a maximálního výtěžku žádaného finálního produktu.

Antibaktriální alktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu proti bakteriálním patogenům je demonstrována schopností sloučenin inhibovat růst definovaných kmenů patogenů.

Zkouška

Test popsaný dále využívá běžných metodologických a interpretačních kriterií a je navržen tak, aby vedl k nastínění chemických modifikací, které mohou vést k zisku sloučenin s antibakteriální aktivitou proti citlivým a resistentním organismům, včetně, například, organismům resistentním na β-laktamy, makrolidy a vankomycin. V tomto testu je panel bakteriálních kmenů sestaven tak, aby obsahoval různé cílové patogenní druhy, včetně bakterií representativních pro antibiotickou resistenci. Použití tohoto panelu umožňuje určení vztahu chemická struktura/aktivita s ohledem na účinnost a spektrum aktivity. Test se provede na mikrotitračních plotnách a interpretuje se podle Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standards, které byly publikovány The National Comittee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); pro porovnání kmenů se použije minimální inhibiční koncentrace (MIC). Sloučeniny se nejprve rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) jako zásobní roztoky. Sloučenina podle příkladu 1 vykazuje antibakteriální aktivitu v mikrotitrační zkoušce popsané shora.

Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu může být také hodnocena Steersovou replikační metodou, která je standardní metodou pro testování bakterií in vitro a která je popsána v Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 1959,

9, 307.

Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu in vivo může být hodnocena v běžných testech na zvířatech známých odborníkům v oboru, které jsou obvykle prováděny na hlodavcích.

V in vivo modelu je účinnost sloučenin hodnocena na myších modelech akutní bakteriální infekce. Jeden systém in vivo je následující. Myši (CFL myši, směs pohlaví, 18 - 20 g) se po získání umístí do boxů a nechají se aklimatizovat po dobu 1 2 dnů před tím, než se zařadí do studie. Akutní infekce se vyvolá intraperitoneální inokulaci bakterií (Staphylococcus aureus kmen 01A1095) suspendovaných v 5% sterilním prasečím žaludečním hlenu. Inokulum se připraví: kultivací kultury přes noc při 37 °C na krevním agaru, získáním vzniklých povrchových kolonií pomocí sterilního mozkového-srdečního infusního bujónu a úpravou této suspenze na takovou hustotu, která po ředění

1:10 do 5% sterilního prasečího žaludečního hlenu vyvolá 100% letalitu.

Myši (10 na skupinu) se léčí podkožní aplikací, 0,5 hodiny a 4 hodiny po infekci. V každém testu se použijí vhodné neléčené (infikované, ale neléčené) a pozitivní (léčené vankomycinem, minocyklinem atd.) kontroly. Procento přežívání se sleduje po 4 dnech; probit metodou se určí PD₅₀ (dávka (mg/kg) chránící 50% infikovaných zvířat).

Podobná zkouška se použije k hodnocení sloučenin příkladu 1 a příkladu 3 u modelu infekce myší peritonitidou citlivým kmenem Staphylococcus aureus (označení Pfizer 01A1146). Myším bylo intraperitoneálně podáno k vyvolání reakce 1,5 x 10⁵ cfu (jednotek tvořících kolonie) (LD 100) S. aureus suspendovaných v 10% vepřovém gastrickém mediu. Sloučenina (100, 50, 25 a 12,5 mg/kg) se podá subkutánní cestou 0,5 a 4 hodiny po vyvolání reakce podáním sloučeniny (esteru) a jejího prekurzorové hydroxy nebo „mateřské sloučeniny. Dávkové formy sloučenin se připraví v 20% β-cyklodextrinu nebo ve vodě a mateřská sloučenina se připraví pouze v 20% β-cyklodextrinu. Hodnoty o přežití se zaznamenávají v průběhů pěti dnů a z hodnot o přežití 5. den se stanoví hodnoty PD₅₀ za použití nelineárních regresních technik. Sloučeniny z příkladu 1 a z příkladu 3 poskytují ochranu vůči infekci v této zkoušce, s hodnotami PD₅₀ ve shora uvedeném rozsahu. Tyto příklady slouží pouze pro ilustraci antibakteriálních účinků sloučenin podle vynálezu a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli (dále „aktivní sloučeniny) mohou být při léčbě bakteriálních nebo protozoárních infekcí podány orálně, parenterálně, lokálně nebo rektálně. Obecně, ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···· ···· tyto sloučeniny jsou podávány v dávkách od přibližně 0,2 mg na kg tělesné hmotnosti a den (mg/kg/den) do přibližně 200 mg/kg/den v jedné dávce nebo rozděleně ve více dávkách (tj. do 1 až 4 dávek za den), ačkoliv se.nutně vyskytnou odchylky od tohoto rozmezí v důsledku druhu, hmotnosti a stavu léčeného jedince a vybraného způsobu podání. Nicméně, nej častěji se použijí dávky v rozmezí od přibližně 3 mg/kg/den do přibližně 60 mg/kg/den. Mohou být použity i jiné dávky, podle druhu léčeného savce, ryby nebo ptáka a podle odpovědi jedince na uvedený lék, stejně jako podle vybraného typu farmaceutického prostředku a podle časové periody a intervalu, ve kterém je podání prováděno. V některých případech jsou vhodné dávky nižší než je dolní hranice dávek, zatímco v jiných případech jsou vhodné dávky vyšší nezpůsobující nežádoucí účinky, s podmínkou, že takové vyšší dávky musí být nejprve rozděleny do několika menších dávek, které se podají v průběhu dne.

Aktivní sloučeniny mohou být výše uvedenými podány samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, a takové podání může být provedeno v jedné dávce nebo ve více dávkách. Přesněji, aktivní sloučeniny mohou být podány v různých dávkových formách, t.j. mohou být kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, zdravotních bonbonů, prášků, sprejů, krémů, obkladů, čípků, želé, gelů, past, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů a podobně. Mezi takové nosiče patří pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla a podobně. Kromě toho mohou být orální farmaceutické prostředky vhodným způsobem oslazeny a/nebo ochuceny. Obecně jsou aktivní sloučeniny přítomny v takových dávkových formách v koncentracích od přibližně 5,0% do přibližně 70% hmotnostních.

Pro orální podání mohou být použity tablety obsahující různé přísady, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin, společně s činidly podporujícími rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a některé komplexní křemičitany, společně s pojivý pro granulaci jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská klovatina. Dále, kluzná činidla, jako je stearát hořečnatý, lauryl síran sodný a talek jsou velmi často užitečná pro tabletování. Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako náplně do želatinových kapslí; v této souvislosti jsou výhodnými materiály laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Když jsou pro orální podání požadovány vodné suspenze a/nebo elixíry, tak může být aktivní sloučenina kombinována s různými sladidly nebo chuťovými činidly, barvivý a - pokud je to žádoucí - emulgačními a/nebo suspendačními činidly, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a různé jejich kombinace.

Pro parenterální podání může být použit roztok aktivní sloučeniny v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném ethanolu nebo propylenglykolu. Také výhodné může být použití cyklodextrinového derivátu, jako je βcyklodextrinsulfobutylether, sodná sůl (US patent č. 5134127). Vodné roztoky by měly být vhodným způsobem pufrovány, pokud je to nutné, a měly by být izotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenosní injekční podání. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a podkožní injekční podání, příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provede za použití standardních farmaceutických technik známých odborníkům v oboru.

·· • · 4 • · ·

Dále je také možné podat aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu lokálně a toto může být provedeno za použití krémů, želé, gelů, past, náplastí, mastí a podobně, v souladu s běžnou farmaceutickou praxí.

Při podání zvířatům jiným než je člověk, jako je dobytek nebo jiná domácí zvířata, mohou být aktivní sloučeniny přidány do potravy zvířat nebo mohou být podány orálně jako kapalné prostředky.

Aktivní sloučeniny mohou být podány ve formě liposomálních systémů, jako jsou malé jednolamelární vesikuly, velké jednolamelární vesikuly a multilamelární vesikuly, velké jednolamelární vesikuly a multilamelární vesikuly. Liposomy mohou být připraveny z různých fosfolipidů, jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.

Aktivní sloučeniny mohou být také navázány na rozpustné polymery jako nosiče pro cílené podání léku. Mezi takové polymery patří polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmetakrylamidfenyl, polyhydroxyethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Dále mohou být aktivní sloučeniny navázány na biodegradovatelné polymery umožňující dosažení řízeného uvolňování léku, jako je například kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsilon-kaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítěné nebo amfipatické blokové polymery hydrogelů. Způsoby přípravy různých farmaceutických prostředků se specifickým množstvím aktivní sloučeniny jsou známé nebo budou pro odborníka zřejmé. Viz například Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa,

18. vydání (1990) .

··· ···· ···· • ··· · ··· · · ·

Předkládaný vynález je dále popsán v přípravách a příkladech uvedených dále. V příkladech a přípravách znamená „tm teplota místnosti nebo okolí, což je teplota v rozmezí přibližně 20-25 °C.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-(5-(1-(3-Chlorbenzyloxy-E-imino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny

K roztoku 3-(4-(5-(1-(3-chlorbenzyloxy-E-imino)ethyl)-3,4dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)akrylamidu (245 mg, 0,376 mmol) v 1,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 21 mg hydridu sodného ve formě 60% olejové disperze (0,436 mmol).

Směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu 10 minut. Potom se přidá při teplotě -5 °C trimethylacetylchlorid (66 μΐ, 0,527 mmol) a roztok se míchá při -5 °C po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na SiO₂ (20% MeOH-CH₂Cl₂) a získá se 151 mg sloučeniny uvedené v názvu; MS m/e 735 (M⁺) .

Příklad 2

Dibenzyl-2-(5-(1-(3-chlorbenzyloxy-E-imino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenylester fosforečné kyseliny

K roztoku 3-(4-(5-(1-(3-chlorbenzyloxy-E-imino)ethyl)-3,4dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)akrylamidu (100 mg, 0,154 mmol) ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 8,6 mg hydridu sodného ve formě 60% olejové disperze. Roztok se míchá při teplotě 5 °C po dobu 5 minut a poté se přidá tetrabenzylpyrofosfát (120 mg, 0,215 mmol). Směs se míchá 2 hodiny. Přidá se solanka a směs se extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄ a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na SiO₂ (20% MeOH-CH₂Cl₂) a získá se 52 mg sloučeniny uvedené v názvu; MS m/e 911 (M+) .

Příklad 3

Mono-2-(5-(1-(3-chlorbenzyloxy-E-imino)ethyl) -3, 4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenylester fosforečné kyseliny

Roztok dibenzyl-(2-(5-(1-(3-chlorbenzyloxy-E-imino)ethyl)3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenyl)esteru kyseliny fosforečné (95 mg, 0,105 mmol) a 168 mg 1,4-cyklohexadienu (2,1 mmol) a 95 mg 10% palladia na uhlí se míchá pod dusíkem 20 hodin. Reakční směs se filtruje přes Celit a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na SiO₂ s reverzní fází (30% methanol/voda) a získá se 63 mg sloučeniny uvedené v názvu; MS m/e 731 (M+).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát; kde a je 0 nebo 1; b je 0, 1, 2 nebo 3;

R¹ je vodík nebo hydroxy;

R² je methyl;

R³ je (C₆-Cio) aryl, případně substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle vybranými ze souboru, který tvoří vodík, halogen, (Οι-Οε) alkoxy, amino, (Οι-Οβ) alkylamino, ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino, nitro, alkoxyC (O) , (Οχ-Οε) alkylaminoC (O) , (C6-C10) aryl, (C₂-C₉) heterocykloalkyl, (C₂-C₉) heteroaryl, nebo (Ci-C₆)alkyl, případně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru;

X je (R⁴O)2P(O)-, (R⁴O)S(O)n-, (Cs-Cio)arylC(O) , (C₂-C₉)heteroarylC (O) , (C₂-C₉) heterocykloalkylC (O) , (R⁷) ₂N (CHR⁵) C (O)

R⁶pyridinium (Ci-C6) acyl, (R⁸) 3N⁺ (Ci-C₆) acyl, (Ci-C₆)acyl, (C₆-Ci₀)aryl (C1-C3) acyl, (C₂-C₉) heteroaryl (C1-C3) acyl a (C₂-C₉) heterocykloalkyl (C1-C3) acyl;

kde n je 1 nebo 2;

·* »· φφ *♦ • * · ·

R⁴ je vodík, (C1-C5) alkyl, (C₆-Cxo) aryl nebo alkalický kov;

R⁵ je vodík, (Ci-C₆) alkyl, případně substituovaný s hydroxy, aminoC(O)-, thio, methylthio, karboxy nebo amino; (C₆Cio)aryl, případně substituovaný s hydroxyskupinou; nebo (C₂C9) heteroaryl;

R⁶ je vodík, halogen, nitro, amino, (Οχ-Οβ) alkylamino, ( (C1-C6) alkyl) ₂amino, hydroxy, (Οχ-Οβ) alkoxy, (Cx~C₆) alkoxyC (O) nebo (Cx-C6) alkylaminoC (O);

R⁷ je vodík, (Cx-C₆) alkyl, (C₆-Cx₀)aryl nebo (C₆-Cx₀) aryl (CxC₆) alkyl;

R⁸ je vodík nebo (Οχ-Οβ) alkyl;

Y je CH nebo N;

Z je kyslík nebo NR¹², kde R¹² je vodík, (Cx-Cé) alkyl nebo (C₆-C₁₀) aryl;

s podmínkou, že když Y je CH, a je 1; a s podmínkou, že když Y je dusík, a je nula.
2. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Y je dusík, a je nula, Z je kyslík a b je 1.
3. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 2, kde R¹ je hydroxy, X je (R⁴0)₂P(0)- a R⁴ je vodík nebo alkalický kov.
4. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 2, kde R¹ je vodík, X je (R⁴O) ₂P (O) - a R⁴ je vodík nebo alkalický kov.
5. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 2, kde X je R⁶pyridinium(Cx-C3) acyl nebo (R⁴O)S(O)n^-, kde n je 2 a R⁴ je vodík nebo alkalický kov.
6. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Y je CH, a je 1, Z je kyslík, b je nula, X je (R⁴O)₂P(O)- a R⁴ je vodík nebo alkalický kov.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina se zvolí ze skupiny, kterou tvoří:

Mono-(2-(5-(1-(3-chlorbenzyloxy-Z-imino)ethyl)-3, 4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6,7-trihydroxyhexahydro• · · « benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenyl)ester fosforečné kyseliny;

Mono-(2-(5-(1-(3-chlor-4-fluorbenzyloxy-E-imino)ethyl)3.4- dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenyl)ester fosforečné kyseliny;

Mono-(2-(5-(1-(3-chlorbenzyloxy-E-imino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3) dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl) fenyl) ester fosforečné kyseliny;

Mono-(2-(5-(1-(3-fluorbenzyloxy-E-imino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenyl)ester fosforečné kyseliny;

Mono-(2-(5-(3-(2-chlor-4-fluorfenoxy)-1-methylpropenyl)3.4- dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenyl)ester fosforečné kyseliny; a

Mono-(2-(5-(3-(2-chlor-4-fluorfenoxy)-1-methylpropenyl)-4hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-5-(2-(4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenyl)ester fosforečné kyseliny.
9. Farmaceutický prostředek pro léčbu bakteriální infekce, protozoální infekce a choroby související s bakteriální infekcí nebo protozoální infekcí u savců, ryb nebo ptáků, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Způsobu léčení chorob vybraných z bakteriální infekce, protozoální infekce nebo choroby související s bakteriální infekcí nebo protozoální infekcí u savců, ryb nebo ptáků, *· »·> ·♦ fc t • ·«·· · · · · »· · ♦ » * · · « « vyznačující se tím, že se podá uvedenému savci, rybě nebo ptáku terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.