CZ20021426A3 - Nové antikoncepční kompozice, způsob jejich přípravy a jejich pouľití - Google Patents
Nové antikoncepční kompozice, způsob jejich přípravy a jejich pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021426A3 CZ20021426A3 CZ20021426A CZ20021426A CZ20021426A3 CZ 20021426 A3 CZ20021426 A3 CZ 20021426A3 CZ 20021426 A CZ20021426 A CZ 20021426A CZ 20021426 A CZ20021426 A CZ 20021426A CZ 20021426 A3 CZ20021426 A3 CZ 20021426A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estradiol
- compositions according
- contraceptive compositions
- nomegestrol
- nomegestrol acetate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 title claims description 26
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims abstract description 79
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 77
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 claims abstract description 14
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 35
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940124566 female contraceptive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 abstract 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 9
- 101100136635 Autographa californica nuclear polyhedrosis virus AC68 gene Proteins 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 9
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000000319 19-nortestosterones Chemical class 0.000 description 8
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 8
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 8
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 7
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 6
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 6
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 description 5
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- -1 estradiol ester Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 3
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 3
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N estradiol acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC(=O)C)=CC=C3[C@H]21 FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061178 Genital haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 241000452413 Sabra Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RUJWZZRJSQGFCW-OGPYDZPMSA-N [(8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,13-dimethyl-3-oxo-1,2,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RUJWZZRJSQGFCW-OGPYDZPMSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940008227 dienogest and estradiol Drugs 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940007692 nomegestrol and estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003145 progesterone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Description
Nové antikoncepční kompozice, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových antikoncepčních kompozic, způsobu jejich přípravy a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Mezi antikoncepční prostředky, které se nejvíce používají a které jsou nejúčinější, patří hormonální kompozice, které účinkují 3 různými mechanismy, kterými jsou, v pořadí podle stupně důležitosti:
- inhibice gonadotropní funkce, která brzdí hypofyzální sekreci FSH a LH a brání vzhledem k této skutečnosti zrání foliklu vaječníku a vzniku ovulační špičky koncentrace LH, která je nutná pro ovulaci;
- změny sekrece a fyzikálně chemických vlastností hlenu čípku děložního, které vedou k jeho nepropustnosti spermiím;
inhibice vývoje děložní sliznice, která se stane nezpůsobilou k nidaci.
Až doposud byla inhibice gonadotropní funkce, daná použitím estro-progestatinových kombinací v antikoncepci, vázaná hlavně na estrogení frakci tvořenou syntetickým estrogenem: ethinyl-estradiolem. Díky současnému použití derivátů 19nor-testosteronu zesílí progestinová frakce tuto inhibici ovulace a zajistí kromě toho periferní antikoncepční účinky na hlen čípku děložního a děložní sliznice.
Nicméně použití antikoncepčních estro-progestatinových kompozic, která jsou nyní k dispozici, představuje významé nevýhody. Ethinyl-estradíol má velmi silný dopad na jaterní funkce; ten se hlavně projevuje poruchami syntézy koagulačních faktorů a anomáliemi plazmatického profilu lipidů (BONNAR a kol., 1987; MEADE, 1988; LINDBERG a kol., 1989; VON SHOULTZ a kol., 1989; DALY et BONNAR, 1990; BURKMAN, 1997; SPITZER, 1997) . Vzhledem k této skutečnosti je u žen v riziku použití estro-progestinové antikoncepce problematické (ženy postižené oběhovými potížemi, ženy v perimenopauzálním období, ženy, které kouří). Je to o to více důležité, že zhoubný účinek ethinyl-estradiolu může být ještě zvýšen progestinovou frakcí, vzhledem ke skutečnosti, že progestinová frakce často působí zbytkovou androgní aktivitu (BONNAR, 1987; SABRA a BONNAR, 1983; BONNAR a kol., 1987).
Progestinová frakce estro-progestinových antikoncepčních prostředků, které jsou nyní k dispozici, se nejčastěji skládá z derivátu 19-nortestosteronu, který má, stejně jako ethinyl-estradiol, negativní dopad na jaterní funkce, profil lipidů a cévy. Ačkoli toto nebylo definitivně • 9 99
• 9 •9 9999 prokázáno, jsou nejmodernější deriváty 19-nor-testosteronu, progestiny nazývané progestiny třetí generace, podezřelé z indukce zvýšení tombo-embolických příhod (O'BRIEN, 1999).
Aby bylo možné se vyhnout nevýhodám ethinyl-estradiolu, jsou někdy deriváty 19-nor-testosteronu používané samostatně v antikoncepci podle dvou různých schémat:
-buď ve slabých dávkách, a v tomto případě je antikoncepční účinek zajištěn pouze periferními účinky progestinu; inhibice ovulace se vskutku nedosáhne ve všech případech, neboť slabé dávky progestinu dovolují velmi často vývoj foliklů vaječníku a v některých případech zvýšení sekrece endogeního estradiolu;
-nebo v silných dávkách, takovým způsobem, aby se jistě inhibovala ovulace, ale s rizikem tvorby hypoestrogenie, což omezuje jejich použití u mladých žen.
V souhrnu se zdá být velmi užitečné disponovat estroprogestinovými kompozicemi, které je stejně účinné jako estro-progestinové kompozice, které jsou nyní k dispozici, ale které jsou zbaveny svých neblahých vedlejších účinků.
Ve smyslu uvedeného bylo snadné:
nahradit ethínyl-estradiol (EE) hormonem, který je secernován vaječníky, 17-beta estradiolem (E2), který je mnohem méně toxický, než je EE (BUCKMAN a kol., 1980; BERGINK a kol., 1981; LINDBERG a kol., 1989), ale se slabým • to · · toto ·· toto • · · · * · · · ·· η • · · · to · · « to « antigonadotropním účinkem (HIRVONEN, 1995). Bylo učiněno mnoho pokusů, ale žádný z nich nevedl k přípravku vhodnému pro ženy. Obecně vzato byl snadno získán antiovulační účinek, nicméně špatná kontrola menstruačního cyklu se vznikem spottings a intermenstruačních krvácení vedly k tomu, že tato metoda se stala nepřijatelnou.
Takto se zdá, že kompozice přírodních estrogenů s desogestrelem (WENZL,1993; KIVINEN a SAURE, 1996; CSEMICZKY a kol., 1996), s acetátem cyproteronu (HIRVONEN a kol., 1988: HIRVONEN a kol., 1995), s noretisteronem (ASTEDT a kol., 1977; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1980; SERUP a kol., 1981) mají antikoncepční účinky, ale interkurentní krvácení, spottings a špatná kvalita menstruačního krvácení nebyly přijatelné. Pro některé spočívaly důvody těchto neúspěchů v nedostatečné estrogení stimulaci vzhledem ke špatné biologické dostupnosti estradiolu nebo jeho esterů; příliš silný účinek progestinu vedl k částečné inhibici proliferace děložní sliznice a tedy k .anarchickým krvácením (HIRVONEN a kol., 1995; CSEMICSKY a kol., 1996). Jediné kompozice podaly uspokojivé výsledky, co se týče kontroly menstruačního cyklu; jedná se o kompozice valerátu estradiolu a dienogestu (OETTEL a kol 1999; HOFFMAN a kol., 1999). Podle těchto autorů jsou pozitivní výsledky dané silnou disociací mezi centrálním účinkem (anti-ovulačním účinkem) a periferním účinkem (účinkem na děložní sliznici) ve prospěch dienogestu pro tento posledně uvedený účinek. V souhrnu lze říci, že celek publikovaných údajů ukazuje, že výsledek záleží úzce na antigonadotropním účinku progestinu, biologické dostupnosti estradiolu nebo jeho • ti »» titi ti ti ti ti ·· · · · · ti ti · ti « • ti «titititi titi * • ti. ti ti ·· tititi ti · • ti ti ti ti · tititi • titi tititi ti· titi titi titititi derivátů v používaném přípravku a optimálním poměru mezi estrogení stimulací a progestinovou stimulací.
nahradit derivát 19-nortestosteronu syntetickým progestinem, který je silně antigonadotropní a který je známý pro nepřítomnost dopadu na jaterní funkce, dopadu na metabolismus cukrů a tuků a dopadu na koagulační faktory.
Podstata vynálezu
Antikoncepční účinek kompozice acetát nomegestrolu/ estradiol
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je nový perorální antikoncepční přípravek pro ženu v plodném věku (mladou ženu nebo ženu v perimenopauzálním období); tento přípravek je založen na kombinaci:
1. syntetického progestinu, který je zbaven všech vedlejších metabolických účinků, nomegestrolu nebo jeho esterů, jehož antigonadotropní účinek je neočekávaným způsobem potencován estradiolem nebo jeho estery;
2. estradiolu nebo jeho etherových derivátů nebo esterů, pro kompenzaci hypoestrogenie indukované progestinem podávaným dlouhodobě během cyklu;
• · ·» · · · · · · « · · · · « · « · « « • ti · · · ·· ·· « ti ti········ · • ti · · ti ti · ·· ··· ··· ·· ·· ·· ····
3. a použití optimálního hmotnostního poměru mezi estrogení frakcí a progestinovou frakcí pro zajištění dobré kontroly menstruačního cyklu.
Jako estrogení složka se použije estradiol nebo jeden z jeho esterů, jako je například valerianát, benzoát, enantát ..., používané dávky jsou přepočítané vzhledem k ekvivalentu estradiolu. Velikost dávek je v rozmezí od 0,3 mg do 3 mg za den, výhodně v hmotnostním rozmezí od 0,5 do 2 mg za den. Podle údajů odborné literatury (HIRVONEN, 1995), je pro zajištění inhibice ovulace potřebná dávka o velikosti 4 mg, ale údaje odborné literatury se vztahují na dávky, které jsou používané pro kompenzaci hypoestrogenních stavů. Například u ženy, která je v menopauze, je doporučená dávka pro kompenzaci hypoestrogenních stavů přibližně rovna hmotnosti 1,5 mg.
Jako progestinová složka se použije nomegestrol nebo jeden z jeho esterů. S výhodou se použije acetát nomegestrolu. Velikost dávek je v hmotnostním rozmezí od 0,1 do 2,5 mg za den, s výhodou mezi 0,1 a 1,5 mg za den, a výhodněji mezi 0,3 a 1,25 mg za den. Při těchto velmi slabých dávkách inhibuje acetát nomegestrolu sdružený s estradiolem ovulaci, jakož i folikulární zrání ve 100 % případů, když se obě účinné látky podávají společně od 1. dne do 21. dne cyklu, s přijatelnou četností krvácení z odnětí a interkurentních krvácení.
Rozmezí hmotnostního poměru dávek estradiolu vzhledem k dávkám acetátu nomegestrolu je v poměru, který je přibližně
9
99 rovný od 0,5 do 5 a tento poměr je s výhodou mezi hodnotami přibližně 1 a 3.
Kompozice acetátu nomegestrolu a estradiolu se podává každý den, při stejné dávce, počínaje od prvního dne cyklu, po dobu, která může jít od 21 do 28 dní. Ženy potom každý den dostávají tabletu placeba po dobu, která nutná k ukončení cyklu o délce 28 dní (doba od 0 do 7 dní).
Acetát nomegestrolu je silným progestinem, který je aktivní po podání perorální cestou a který vykazuje zvláštní farmakologický profil:
- stejně jako deriváty 19-nortestosteronu vykazuje acetát nomegestrolu silný antigonadotropní účinek, ale na rozdíl od ostatiních derivátů 19-nortestosteronu, nevykazuje žádný zbytkový androgenní nebo estrogenní účinek a má silný antiestrogenní účinek.
- stejně jako deriváty 17-alfa-hydroxyprogesteronu vykazuje čistý farmakologický profil, ale na rozdíl derivátů 17alfa-hydroxyprogesteronu má silný antigonadotropní účinek.
Patří do kategorie progestinů označovaných jako hybridy (OETTEL a kol., 1999), které nemají špatné metabolické účinky vzhledem k nepřítomností funkční skupiny 17-alfaethinyl a které kombinují výhody derivátů progesteronu s výhodami nejmodernějších derivátů 19-nortestosteronu.
Klinická studie podobná studii KAUFMANN umožnila ukázat, že se přeměny děložní sliznice dosáhne denní dávkou acetátu nomegestrolu o velikosti 1 mg, tedy 10 mg pro celý cyklus. Dříve bylo prokázáno, že (BAŽIN a kol., 1987) inhibice ovulace a nepřítomnost folikulárního vývoje se dosáhne u ženy denní dávkou acetátu nomegestrolu o velikosti 2,5 mg. Poměr inhibičního účinku ovulace u ženy (v mg/den) vzhledem k luteinizačnímu účinku na děložní sliznici (v mg/cyklus) tak, jak je definován v NEUMANN (1977), je tedy řádově 0,2, to znamená blízký účinkům acetátu cyproteronu a acetátu chlormadinonu; vyznačuje se silným centrálním účinkem (OETTEL a kol., 1999). V tomto směru se výrazně liší od dienogestu, jehož účinek je v nepoměru ve prospěch periferního účinku. V důsledku toho na základě pozorovaných výsledků s antikoncepčním kompozicem valerát estradiolu/ dienogest z ničeho nevyplývají a ničím se neprokážou pozorované výsledky se kompozicem estradiol/ acetát nomegestrolu podle předložené přihlášky vynálezu.
Studie antiovulačního účinku kompozice acetát nomegestrolu/ estradiol ukazuje na nečekávané potencování antigonadotropních účinků acetátu nomegestrolu estradiolem, jelikož inhibice ovulace a folikulárního vývoje se dosáhne nízkou dávkou, blízkou dávce o hmotnosti 0,625 mg. Tento výsledek nemůže pocházet z antigonadotropního účinku estradiolu, ani ze součtu účinků mezi oběma účinnými látkami do té míry, kam až používané dávky estradiolu jsou o mnoho nižší než dávky pro inhibici ovulace (HIRVONEN a kol., 1995). V důsledku tohoto je toto nečekané konstatování známkou opravdové vynálezecké činnosti, neboť ·· ► 0 0 > 0 0 0 0 umožňuje použít menší dávky progestinu a tedy umožňuje lepší toleranci; liší se od předmětu francouzského vynálezu přihlašovatele 2,754,179, kde se mohlo rozmezí dávek acetátu nomegestrolu nacházet od 1,5 do 5 mg.
Předložená přihláška vynálezu se týká tedy estroprogestinového činidla, které se podávaná monofázově, počínaje od prvního dne cyklu, po dobu od 21 do 28 dní. Liší se od patentových nároků četných vynálezů, které popisují kompozice estradiolu nebo esteru estradiolu, které se podává polyfázově v upravených dávkách estrogenů a/nebo progestinu mezi jednotlivými fázemi a někdy také se změnou progestinu mezi jednotlivými fázemi. V tomto ohledu je možné jako příklad uvést vynálezy EP 770338, WO 9741868, WO 9909993, WO 9835682, WO US9817288, WO 9602486, WO 9707074, WO 9707083, WO 9707084, WO 9707085, WO 9707089, WO 9712785, WO 9712785, WO 9712786, WO 9712787, WO 9712788, WO 9712789, WO 23228, WO 9741868, WO 9913882, EP 491438, EP 491415, WO 9004330, EP 3092263, US 4628051, EP 0911029 A2, EP0770388 Al a DE 3229612, jakož i publikace HIRVONEN a kol (1988, 1995), které popisují způsob bifázové antikoncepce kompozicí valerát estradiolu/ acetát cyproteronu nebo kompozice HOFFMANN a kol (1998), která popisuje způsob bifázové antikoncepce kompozicí valerát estradiolu/ dienogest.
Předložená přihláška vynálezu zahrnuje způsob antikoncepce, která používá společně 17-beta-estradiol nebo jeden z jeho esterů a nomegestrol nebo jeden z jeho esterů, s výhodou acetát nomegestrolu. Tento způsob antikoncepce je nový ve * * »» ·· ·· ·« ·· ·· · « · ···.« • · · · · ·* · » « • 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 99 9999 srovnání s vynálezy a publikacemi, které se týkají estroprogestatinových kompozic estradiolu (nebo jednoho z jeho esterů) a progestinu, podávaných monofázově, neboť se odborná literatura shoduje v tom, že celkový klinický účinek je úplně závislý na povaze používaného progestinu, jeho farmakologického profilu, jeho účinků na hypotalamohypofyzární osu poměrem centrální účinek/ periferní účinek a poměrem estrogeního účinku a progestinového účinku. Z těchto důvodů se způsoby monofázové antikoncepce, které byly popsány ve vynálezech, jako například WO 95/17194, WO 9912531 a EP 0253607 a publikacích, jako jsou například publikace, které pojednávají o kompozicech noretisteron/ estradiol (ASTEDT a kol., 1977; Task force on oral contraception, 1980; SERUP a kol., 1981), publikace, které pojednávají o kompozicích desogestrel/ estradiol (WENZL a kol., 1993; CSEMICSKY a kol., 1996) nebo kompozicích dienogest a estradiol (HOFFMANN a kol., 1998), nemohou vztahovat na kompozice acetát nomegestrolu/ estradiol, neboť jsou platné pouze pro estrogen a progestin, které jsou nárokované. K tomu se přidává skutečnost, že konstatovaná potenciace mezi estradiolem a acetátem nomegestrolu vede k tomu, že jakákoli extrapolace dávek na základě farmakologického profilu je neužitečná. Navíc se acetát nomegestrolu nikdy neuvádí jako progestin, který může být použit. Vynálezy EP 309263 a WO 9004330 uvádějí možnost použití 17-alfa-19-norprogesteronu a jeho esterů, ale na jednu stranu je potřeba zdůraznit, že acetát nomegestrolu není ester 17-alfa-19-norprogesteronu a že na druhou stranu estery 17-alfa-19-norprogesteronu mají antidiuretické vlastnosti, které znemožňují jejich použití u ženy (PARIS a kol., 1987).
Výhodnou kompozicí je kompozice, která sestává z 0,312 mg acetátu nomegestrolu na 1 mg estradiolu nebo 0,625 mg acetátu nomegestrolu a 1 mg estradiolu nebo 0,625 mg acetátu nomegestrolu a 1,5 mg estradiolu nebo ještě 0,625 mg acetátu nomegestrolu a 2 mg estradiolu.
Farmaceutickými kompozicemi podle předložené přihlášky vynálezu jsou farmaceutické kompozice, který se hodí pro podání do trávicího ústrojí, zvláště ve formě nepotažených tablet nebo tablet, které jsou potaženy, dražé, želatinových kapslí, kapslí, pilulek, prášku v oplatce nebo aromatických prášků nebo nearomatických prášků. Obsahují ředící činidlo a/nebo nosič a/nebo adjuvans pro lisování a/nebo lubrikační činidlo a/nebo činidlo pro dekompozici. Jako potahové činidlo je možné uvést hydroxypropylmethylcelulózu (Hypromellose) nebo acetoftalát celulózy.
Jako vazebné činidlo se může použít polyvinylpyrolidon, karboxymethylcelulóza, zesíťovaná karboxymethylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza nebo chemicky změněný škrob nebo škrob, který není chemicky změněný. Jako nosiče je možné uvést uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan hořečnatý, jíly, zeolity, zeminy atd. Jako adjuvans pro lisování je možné uvést laktózu nebo cukr v prášku. Jako lubrikační činidlo je možné uvést mastek, stearát vápenatý, • · frfr ·· ·· ·· • fr ·· frfrfr frfrfrfr • fr frfr frfr · frfr · • frfrfr ·· frfrfr · · fr · frfrfrfr frfrfr • frfr frfrfr frfr frfr ·· frfrfrfr stearát hořečnatý, koloidní oxid křemičitý. Jako činidlo pro dekompozicije možné uvést manitol, karboxymethylškrob nebo polyvinylpolypyrolidon.
Obecně vzato se hmotnost kompozic podle předložené přihlášky vynálezu nachází v rozmezí mezi 40 a 100 mg a kompozice obsahuje od 80 do 99 % ředidel excipientu na 1 až 20 % účinných látek.
Acetát nomegestrolu a estradiol mohou být podávaný společně v kombinaci v jednom přípravku nebo naopak ve dvou farmaceutických formách, které se požívají následně nebo najednou.
Denní dávkovači schéma je 1 až 2 aplikace a doba léčby bude probíhat po dobu celého měsíce. Celkem bude průměrná měsíční dávka acetátů nomegestrolu v rozmezí hmotností od 8 mg do 75 mg. Dávky jsou výborně tolerovány.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD I: Příklady přípravků
Kompozice acetátů nomegestrolu a estradiolu může být ve formě nepotažených tablet nebo tablet, které jsou potaženy.
V těchto kompozicích se estradiol výhodně vnese do konečné směse ve formě předsměsi, která obsahuje od 2 do 5 % • · ·· *· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · • * ftft··· · · 9 • ♦········ · • · · · · · 9 9 9 ··· ··· »· ·· ·· ···· estradiolu v povidonu (od 10 do 25 %) a laktózu (množství potřebné pro doplnění na 100 %) jako například:
| Složení | V mg/1 na tabletu | v % |
| Estradiol | 1,00 | 2,5.0 |
| Povidon | 6,00 | 15,00 |
| Laktóza | 33,00 | 82, 5 0 |
| Isopropylol | Přibližně 6,14 | Přibližně 15,35 |
| Demineralizovaná h2o | Přibližně 1,06 | Přibližně 2,67 |
| Celkem v suchém stavu | 40, 00 | 100,00 |
Tato předsměs se přidá do konečné směsi za účelem získání tablety přímým lisováním.
Dokončené nepotažené tablety váží v průměru od 60 do 90 mg a mají následující celkové složení:
• · ·· «9 99 99 • · · 9 9 9 9 9 9 · 9 » ··«·*» 9 9 9 • 9 9999 999
999 999 99 99 99 9999
Složení nepotažených tablet
| Kompozice | v mg/tabletu |
| Předsměs estradiolu v množství potřebném pro doplnění | 0,5 až 1,5 |
| Acetát nomegestrolu | 0, 300 až 2,500 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,300 až 1,500 |
| Krospovidon | 2,500 až 5,000 |
| Laktóza | 4,000 až 40,000 |
| Celulóza | 6,000 až 40,000 |
| Kyselina stearová | 0,900 až 3,00 |
| Mastek | 0,450 až 1,500 mg |
Jako příklad je možné uvést tablety, které váží 90 mg následujícího složení:
| * • ti ti | ti titi ti | titi 9 » | • « | ti ti ti titi· | titi | • ti ti ti V | |
| ti | ti *, | ||||||
| ti | ti | • | • | • ti | ti | ti | ti |
| titi ti | etiti | titi | A ti | ti* | ti* « ti |
Příklady složení (FU - jednotkové složení přípravku) tablety o hmotnosti 90 mg
| Složení | FU mg/1 cp 90 | mg FU |
| Předsmšs estradiolu 2,5 % | 40,000 | 44,45 |
| Acetát nomegestrolu | 0,300 | 0,33 |
| Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,495 | 0,55 |
| Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,240 | 3, 60 |
| Laktóza | 26,000 | 28,89 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 17,265 | 19,18 |
| Kyselina stearová AC68/50VG | 1,800 | 2,00 |
| Mastek | 0, 900 | 1,00 |
| Celkem | 90,000 | 100,00 |
♦ · · ·
| Složení | FU mg/1 cp 90 mg | FU % |
| Předsměs estradiolu 2,5 % | 40,000 | 44,45 |
| Acetát nomegestrolu | 2,500 | 2,77 |
| Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,495 | 0,55 |
| Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,240 | 3, 60 |
| Laktóza | 24,900 | 27,67 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 16,165 | 17,96 |
| Kyselina stearová AC68/50VG | 1, 800 | 2,00 |
| Mastek | 0,900 | 1,00 |
| Celkem | 90,000 | 100,00 |
| Složení | FU mg/1 cp 90 mg | FU % |
| Předsměs estradiolu 2,5 % | 60,000 | 66, 67 |
| Acetát nomegestrolu | 0,300 | 2,77 |
| Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,495 | 0,55 |
| Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,240 | 3, 60 |
| Laktóza | 12,215 | 8,91 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 13,050 | 14,50 |
| Kyselina stearová AC68/50VG | 1,800 | 2,00 |
| Mastek | 0, 900 | 1,00 |
| Celkem | 90,000 | 100,00 |
• * · · · 9 · · · 9 ·9 9 99 9 · 9 ·
99999 99 ·
9 9999 999
999 999 99 «· ·· 9999
| Složení | FU mg/l cp 90 mg | FU % |
| Předsměs estradiolu 2,5 % | 60,000 | 66, 67 |
| Acetát nomegestrolu | 0,625 | 0, 69 |
| Kollidon 25 | 9,000 | 10,00 |
| Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,495 | 0,55 |
| Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,240 | 3,60 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 13,050 | 14,50 |
| Kyselina stearová AC68/50VG | 1,800 | 2,00 |
| Mastek | 0,900 | 1,00 |
| Laktóza | 0,890 | 0,99 |
| Celkem | 90,000 | 100,00 |
Je také možné vytvořit nepotažené tablety, které váží 60 mg, následujícího složení:
• · ·· ·» to · · · to · ·· ··· to··· • · ····· ·« to • · · · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ····
Příklady složení (FU - jednotkové složení přípravku) tablety o hmotnosti 60 mg
| Složení | FU mg/l cp 60 mg | FU % |
| Předsměs estradiolu 4,0 % | 25,000 | 41,67 |
| Acetát nomegestrolu | 0,300 | 0,50 |
| Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,324 | 0,54 |
| Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,000 | 5,00 |
| Laktóza | 16, 076 | 26, 79 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 13,500 | 22,50 |
| Kyselina stearová AC68/50VG | 1,200 | 2,00 |
| Mastek | 0,600 | 1,00 |
| Celkem | 60,000 | 100,00 |
| Složení | FU mg/1 cp 60 mg | FU % |
| Předsměs estradiolu 4,0 % | 25,000 | 41, 67 |
| Acetát nomegestrolu | 2,500 | 4,17 |
| Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,324 | 0,54 |
| Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,000 | 5,00 |
| Laktóza | 14,976 | 24,96 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 12,400 | 20, 66 |
| Kyselina stearová AC68/50VG | 1,200 | 2,00 |
| Mastek | 0,600 | 1,00 |
| Celkem | 60,000 | 100,00 |
| Složení | FU mg/1 cp 60 mg | FU % |
| Předsměs estradiolu 4,0 % | 37,500 | 62,50 |
| Acetát nomegestrolu | 0,300 | 4,17 |
| Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,324 | 0,54 |
| Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3, 000 | 5, 00 |
| Laktóza | 7,076 | 16, 08 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 10,000 | 8,71 |
| Kyselina stearová AC68/50VG | 1,200 | 2,00 |
| Mastek | 0,600 | 1,00 |
| Celkem | 60,000 | 100,00 |
* · » » » » · · · · «· 4 4 · · · · * · 4 • 4 4 · · · 4 · 4 ·
4 · 4 · · 444 4 4
4 4444 4 4 4
444 444 44 «4 4· 4 44 4
| Složení | FU mg/1 cp 60 | mg FU % |
| Předsměs estradiolu 4,0 % | 25,000 | 41,67 |
| Acetát nomegestrolu | 2,500 | 4,17 |
| Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,324 | 0,54 |
| Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,000 | 5, 00 |
| Laktóza | 14,976 | 24,96 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 12,400 | 20,66 | |
| Kyselina stearová AC68/50VG | 1,200 | 2,00 |
| Mastek | 0,600 | 1,00 |
| Celkem | 60,000 | 100,00 |
| Složení | FU mg/1 cp 60 | mg FU |
| Předsměs estradiolu do 4 % | 37,500 | 62,50 |
| Acetát nomegestrolu | 0,625 | 1,04 |
| Kollidon 25 | 7,000 | 11,67 |
| Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,324 | 0,54 |
| Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3, 000 | 5,00 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 8,213 | 13, 69 | |
| Kyselina stearová AC68/50VG | 1,200 | 2,00 |
| Mastek | 0,600 | 1,00 |
| Laktóza | 1,538 | 2,56 |
| Celkem | 60,000 | 100,00 |
• · toto toto toto ·· to · · · » ♦ · · • * · · · · · · · · • · ···· ··· *·· ··· «· ·· ·· ····
Tyto tablety mohou být potaženy s použitím například:
- potahových činidel na bázi polyvinylového alkoholu typu OPADRY
PVA bariéra vlhkosti (polyvinylový alkohol, oxid titaničitý, čištěný mastek, lecitin, xantanová guma, pigmenty, laky), nebo
- potahových činidel na bázi celulózy typu SEPIFILM L.P. [H.P.M.C. (hydroxypropylmethylcelulóza) ] , mikrokrystalická celulóza, kyselina stearová, pigmenty, laky).
PŘÍKLAD II: potenciace antigonadotropního účinku acetátu nomegestrolu estradiolem
Antiovulační účinek kombinace estradiol-acetát nomegestrolu byl vyhodnocen v pokusu s náhodným uspořádáním, s dvoj tě slepou kontrolou, u 38 žen v období ovariální aktivity, které do studie vstoupily dobrovolně, v dobrém zdravotním stavu, ve věku od 18 do 35 let, u nichž se předtím zjistilo za pomoci koncentrace plazmatického progesteronu a vytvořením křivky teploty, že mají menstruační cykly s ovulací.
» ·
Ženy byly sledovány po dobu dvou po sobě následujících cyklů: během prvního cyklu se na ženy ničím nepůsobilo a cyklus sloužil jako kontrola; během následujícího cyklu (cyklus s léčbou) dostaly ženy hormonální léčbu podávanou perorální cestou každý den od l.dne cyklu do 21.dne cyklu.
Podle náhodného rozdělení:
·* * · ·· 9 9 • · · » 9 »
9 99 9 9 « • · »99 9 9
9 9 9 9 9 9
9 « · 9 9 9 99 9
| • 9 žen dostalo 1,5 | mg | estradiolu + | 0,625 | mg | acetátu |
| nomegestrolu (skupina | A), | ||||
| • 10 dalších, 1,5 | mg | estradiolu + | 1,25 | mg | acetátu |
| nomegestrolu (skupina | B) , | ||||
| • 10 dalších, 1,5 | mg | estradiolu + | 2,5 | mg | acetátu |
| nomegestrolu (skupina | C) , | ||||
| • a 9 dalších, byle | i podrobeno léčbě | samotným | acetátem |
nomegestrolu v dávce 2,5 mg (skupina D).
Během kontrolního cyklu se hormonální parametry ve čtyřech skupinách významně nelišily.
Tabulka I ukazuje pro každý hormonální parametr střední koncentrace, které byly pozorované během 21 dní léčby.
U všech žen a ať již byla podávaná dávka jakákoli, byly všechny cykly, které byly pod vlivem léčby anovulační, s vymizením špičky LH v polovině cyklu a plazmatickou koncentrací progesteronu nižší než 1 ng/ml.
Srovnání hormonálních parametrů ve skupinách C a D umožnilo ukázat, že kompozice estradiolu s acetátem nomegestrolu • ·
H ftft ft·· ··♦· • · ·*··· ftft * • ······♦♦» ft • ft · ·· · · · · • ftft ·«· ftft ·· ftft ftftftft nejen zvýšilo výrazně plazmatickou koncentraci estradiolu, ale také zesílilo antigonadotropní účinek progestinu.
V přítomnosti estradiolu byly koncentrace LH a FSH statisticky menší než koncentrace LH a FSH, které byly pozorované v případě podávání samotného acetát nomegestrolu.
Když se acetát nomegestrolu použije společně s estradiolem, vykazuje antigonadotropní účinky i při nízkých dávkách (0,625 a 1,25 mg), jelikož hormonální parametry nebyly výrazně různé v skupinách A, B a C.
Tento synergický účinek estradiolu je potvrzen srovnáním výsledků této studie s výsledky jiné klinické studie, která byla provedena stejným způsobem, ale se samotným progestinem. Tato konfrontace vskutku ukazuje, že při dávce o velikosti 1,25 mg acetátu nomegestrolu, nemá přidání estradiolu významný vliv na plazmatickou koncentraci progesteronu a gonadotrofinů (LH a FSH). Na druhou stranu snižuje přidání estradiolu o přibližně 300 % plazmatickou koncentraci estradiolu měřenou 24 hodin po aplikaci léku, což je parametr, který dobře poukazuje na endogenní sekreci vaječníků (tabulka II).
Je známo, že acetát nomegestrolu, který je podáván samotně v dávce o velikosti 1,25 mg za den, vede k zániku ovulace a brání tvorbě žlutého tělíska, při současném zvýšení plazmatického estradiolu, což svědčí o vývoji folikulu bez ovulace, jako je tomu u progestinové mikropilulky.
» · · · * » · fr ·· « · ·· ··· · ♦ · f • · · · fr · · · * * fr fr * frfr · « · · ••••frfr fr· «· frfr frfr··
Studie tedy ukázaly, že přidání jedné dávky estradiolu, samostatně nedostatečné k zábranění ovulace, zesílilo antiovulační účinky progestinu a inhibuje také folikulogenezu, a udržuje koncentraci estradiolu výrazně nižší než 100 pg/ml během doby po lékové aplikaci. Když se sdruží s estradiolem, je možné pozorovat antiovulační účinky u dávek acetátů nomegestrolu, které jsou nižší než dávky, které se původně používaly; toto potvrzuje výsledky, které byly získané v nové studii s 0,625 mg acetátů nomegestrolu (NOMAC) za den, sdruženým s estradiolem.
V této studii umožnil soupis krvácení z genitálií hodnotit vliv kompozice estradiol/ acetát nomegestrolu na cyklus. Na celku žen, které byly podrobeny léčbě estroprogestatinovou kombinací lze tímto způsobem kostatovat, že trvání cyklu nepřesáhlo 1 měsíc u 50 % případů, že spottings byly úplně nepřítomny u jedné ženy ze dvou a že krvácení po skončení léčby trvalo v průměru 5,4 dní a nepřesahovalo 7 dní u 86 % žen. Tyto údaje se nelišily mezi skupinami. V případě prvního cyklu léčby tyto údaje poukazují na dostatečnou toleranci; jelikož je známo, že se kvalita cyklů, kterých se dosáhlo s použitím tohoto typu kompozice, zlepší po několika cyklech léčby.
• * · · • « · • · · · · • ♦ · · * · « · • * ·« • » · • » · • · · «« ··· ·
Tabulka I: Průměrné plazmatické koncentrace (střední hodnota ± standardní odchylka) gonadotrofinů (LH a FSH) a steroidů vaječníku (estradiol a progesteron) během jednoho cyklu s léčbou u 3 kompozice estradiol/acetát nomegestrolu (E2/N0MAC).
Ή
G
Ό
G >
O
G ω
Q (0
O
CG
O
O t—i o
CD
LO
O
LO ro
CO
CD
O o
Γ—i
O
G
-μ co o
to o
£
4-1 'fO +J
O
O
Π3 £
C
4-1
O
CO
O b
>u 'CD
CO
Ή
G 'CO
G >
O
G
CO (O
| Ol | ca < | o | o | O | |||||||||
| ,_s | 2 | +1 | +1 | +1 | |||||||||
| 2 | o | £ | |||||||||||
| H | II | υ | |||||||||||
| CG | G | CG | 00 | r-~ | x—1 | ||||||||
| 2 | *— | lO | £ | CD | CD | CD | CG | O | o | ||||
| 2 | o | fc» | fc. | fc. | fc» | fc» | fc» | ||||||
| ca | Q | CG | 2 | LO | o | r- | o | o | o | ||||
| 2 | + | 2 | +1 | +1 | +1 | ||||||||
| 2 | x—» | £ | £ | ||||||||||
| H | o | O | <03 | ||||||||||
| 2 | τ—1 | 2 | LO | ca | o | ||||||||
| 2 | II | iO | LO | § | r- | ’χΤ | 'xt1 | r* | o | o | |||
| 2 | G | fc. | CG | fc. | o | fc. | fc. | *» | fc» | fc» | |||
| ca | O | '—' | ϊ—1 | ω | CG | 2 | CG | o | LO | o | o | o | |
| m | LO | + | 2 | LO | CG | +1 | |||||||
| £ | fc» | LO | |||||||||||
| ϊ—1 | o | ||||||||||||
| < | CM | O | |||||||||||
| 2 H | o | ω | o | +1 | +1 | xT | |||||||
| Oj | t—1 | r- | CG | ||||||||||
| 2 | II | LO | *§ | o | CD | o | O | ||||||
| 2 | G | 2 | fc. | o | fc» | fc» | fc» | fc» | |||||
| ca | £ | CG | 2 | (O | r~í | CD | o | C5 | |||||
| LO | + | +1 | |||||||||||
| fc» | 5—1 | CG | |||||||||||
| LO | |||||||||||||
| fc. | fc. | ||||||||||||
| CG | 2 | o | o | i—1 | |||||||||
| 2 | ω | £ | 1—1 | ||||||||||
| Η | LO | O | +1 | +1 | |||||||||
| Oj | <53 | CG | co | ||||||||||
| 2 | II | CD | £ | c—1 | CG | c—1 | o | ||||||
| 2 | G | 2 | fc. | O | fc. | fc» | fc» | ||||||
| ca | £ | o | 2 | CD | o | o | |||||||
| G | |||||||||||||
| Ή | i—1 | O | |||||||||||
| G | £ | G | |||||||||||
| ,—| | G | X—»» | CD | ||||||||||
| 'f0 | 2 | 1—1 | l—1 | 2 | |||||||||
| G | O | 2 | £ | CO | |||||||||
| 0 | £ | £ | CD | 1-1 | |||||||||
| £ | fÚ | H | 2 | e | |||||||||
| G | G | 2 | 2 | 0 | |||||||||
| O | cd | 2 | ca | £ | G | 2 | |||||||
| 2 | Oj | 2 | 2 | 2 | 2 |
• ·
Estradiol | 62,0 ± 7,90 |57,6± 4,53I47,2± 31,9 ±0,225 0,043 ϊ—t <y>
ro
LO
S
Cn
9 0 0 0 # 000 . 000 «00 0 0 0 0 «0 0000
Tabulka II: Střední koncentrace (střední hodnota ± standardní odchylka) gonadotrofinů (LH a FSH) a estradiolu v plasmě s 1,25 mg acetátu nomegestrolu sdruženým nebo nesdruženým s estradiolem
| Hormonální parametr | Cyklus | NOMAC 1,25 mg (n=3)1 | NOMAC 1,25 mg + E2 1,5 mg (n=10)2 |
| LH (mUI/ml) | Kontrola | 4,5 (4,0-5,0) | 7,1 ± 0,82 |
| S léčbou | 3,1 (2,6-3,7) | 3,0 ± 0,51 | |
| FSH (mUl/ml) | Kontrola | 4,3 (4,0-4,5) | 6,6 ± 0,28 |
| S léčbou | 3,3 (2,5-4,2) | 6,9 ± 0,48 | |
| Estradiol pg/ml | Kontrola | 112,0 (64,8-203,8) | 132,9 ± 10,57 |
| S léčbou | 158,8 (99,5-201,7) | 47,2 + 5,61 |
E2 = estradiol;
NOMAC = acetát nomegestrolu 1 = střední hodnota (rozmezí);
2 = střední hodnota ± standardní odchylka
PŘÍKLAD III: Účinek kompozice acetát nomegestrolu/ estradiol na děložní sliznici
Byla provedena studie za účelem testování účinků několika dávek acetátu nomegestrolu sdružených s dávkou perorálního estradiolu odpovídající 1,5 mg na děložní sliznici.
| • • · • | • • · • | • · 0 0 | 0 • | 0 0 0 0·· | 0 0 | • 0 0 0 « | |
| 0 0 | 0 • | ||||||
| • | • | 0 | 0 | 0 0 | 0 | 0 | 0 |
| 00 0 | 0 0· | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 004 0 |
Během této studie dostalo každý den nepřetržitě 179 žen, které vstoupily do menopauzy před alespoň 3 roky, 2 mg valerátu estradiolu kombinovaného se čtyřmi různými dávkami acetátu nomegestrolu: 5 mg (n=47), 2,5 mg (n=42) , 1,25 mg (n=43) a 0,625 mg (n=47).
Dopad těchto kompozice na děložní sliznici byl vyhodnocen měřením tlouštěk děložní sliznice endovaginální echografií a zhotovením biopsie děložní sliznice před a na konci léčby.
Tabulka IV ukazuje výsledky echografickéfo vyšetření. Na konci léčby zůstala průměrná tloušťka děložní sliznice nižší nebo blízká tloušťce o velikosti 4 mm. Zvětšení tloušťky při léčbě nejmenší dávkou acetátu nomegestrolu (0,625 mg/den) je v průměru o 0,39 mm. Zvyšuje se lehce s dávkou, zůstává menší než 1,5 mm při dávce 2,5 mg/den.
Studované biopsie na konci studie (tabulka V) neprokázaly žádné hledisko proliferace nebo hyperplázie děložní sliznice po 6 měsících léčby. Právě při nejnižších dávkách acetátu nomegestrolu byl pozorován největší počet atrofických děložních sliznic.
Tyto výsledky ukazují, že slabé dávky acetátu nomegestrolu, podávané nepřetržitě s estradiolem, jsou schopné dostatečně prostoupit děložní sliznici a zastavit na určitou dobu růst děložní sliznice.
·· toto • *· ♦ toto 4
Tabulka III: Tloušťka děložní sliznice po 6 měsících léčby několika nepřetržitě podávanými kombinovanými kompozicemi na bázi estradiolu (2 mg valerátu estradiolu) a acetátu nomegestrolu (NOMAC) v několika dávkách • toto toto toto ««<
• « · ·«· to to · · · • •to ··· ·· ·« to · ·♦ ····
| Dávky NOMAC (mg/den) | 0, 625 (n=35) | 1,25 (n=33) | 2,5 (n=34) | 5 (n=41) |
| Průměrná tloušťka | 3,18 | 4,05 | 3, 93 | 3,83 |
| na konci léčby (mm) | (1,65) | (3,75) | (2,10) | (2,72) |
| Průměrné zvýšení | 0,39 | 1,12 | 1,36 | 1,57 |
| tloušťky při léčbě (mm) | (1,67) | (3,67) | (1,54) | (2,39) |
( ) = standardní odchylka
Tabulka IV: Histologické hledisko děložní sliznice po 6 měsících léčby několika nepřetržitě podávanými kombinovanými kompozicemi na bázi estradiolu (2 mg valerátu estradiolu) a acetátu nomegestrolu (NOMAC) v několika dávkách • 4 · · * * · · ·» ·· ·· · » · · · · ·
4 944·· 44 « • · 4 4 · · 4 4 9
444 444 44 44 4· 9499
| Dávky NOMAC (mg/den) | 0, 625 (n=32) | 1,25 (n=33) | 2,5 (n=34) | 5 (n=40) |
| Nepřítomnost děložní sliznice | 5 (15,6) | 10 (30,3) | 3 (8,8) | 3 (7,5) |
| Atrofická děložní sliznice | 19 (59,4) | 10 (30,3) | 8 (23,5) | 3 (7,5) |
| Sekreční děložní sliznice | 8 (25,0) | 12 (36,4) | 22 (64,7) | 34 (85,0) |
| Polyp | 0 | 1 (3,0) | 1 (2,9) | 0 |
( ) = procentuální zastoupení
Žádná děložní sliznice nebyla proliferační nebo hyperplastická
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nové antikoncepční kompozice pro ženu v plodném věku, na bázi nomegestrolu a/nebo jednoho z jeho esterů, a estradiolu nebo jednoho z jeho esterů, podle optimálního hmotnostního poměru dávka estrogení frakce vzhledem k dávka progestinové frakce, umožňujícího dobrou kontrolu menstruačního cyklu, který je v rozmezí od 0,5 do 5, společně nebo ve směsi s farmaceuticky přijatelným inertním netoxickým ředidlem nebo vehikulem.
- 2. Nové antikoncepční kompozice na bázi estradiolu nebo jednoho z jeho esterů a nomegestrolu nebo jednoho z jeho esterů, podle patentového nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr dávka estrogení frakce vzhledem k dávka progestinové frakce je přibližně v rozmezí od 1 do 3.
- 3. Nové antikoncepční kompozice podle patentového nároku 1, ve kterých jsou dávky nomegestrolu ve formě acetátu v rozmezí od 0,1 mg do 2,5 mg na jednotkovou formu.
- 4. Nové antikoncepční kompozice podle patentového nároku 1 nebo patentového nároku 2, ve kterých jsou dávky nomegestrolu ve formě acetátu v rozmezí od 0,3 do 1,25 mg na jednotkovou formu.
- 5. Nové antikoncepční kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 4, ve kterých dávky estradiolu nebo jednoho z • < »to ·« toto ·· toto ·· to·· ···· ·, * to *··· · · * • · ·· ·· ··« · · • to *··· ··· ··· to·· ·· to· toto ···· jeho esterů nebo etherů, vyjádřené v množství estradiolu, jsou v rozmezí od 0,3 do 3 mg.
- 6. Nové antikoncepční kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 5, ve kterých jsou dávky estradiolu nebo jednoho z jeho esterů v rozmezí od 0,5 mg do 2 mg vyjádřeném v estradiolu.
- 7. Nové antikoncepční kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 6, které zahrnují kombinaci 0,625 mg acetátu nomegestrolu a 0,5 mg estradiolu ve směsi nebo společně s farmaceuticky přijatelným inertním netoxickým excipientem nebo ředidlem.
- 8. Nové antikoncepční kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 7, které zahrnují kombinaci 0,625 mg acetátu nomegestrolu a 1 mg estradiolu ve směsi nebo společně s farmaceuticky přijatelným inertním netoxickým ředidlem.
- 9. Nové antikoncepční kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 8, které zahrnují kombinaci 0,625 mg acetátu nomegestrolu a 1,5 mg estradiolu ve směsi nebo společně s farmaceuticky přijatelným inertním netoxickým excipientem nebo ředidlem.
- 10. Nové antikoncepční kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 9, které zahrnují kombinaci 0,625 mg acetátu nomegestrolu a 2 mg estradiolu ve směsi nebo ve kompozice s excipientem nebo farmaceuticky přijatelným inertním netoxickým ředidlem.· · · · · · • · · · 9 · · • 9 9·* 9 · · • · 9 9 9 9 9999 ··· ·· «9 99 999·
- 11. Nové antikoncepční kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 10, které zahrnují kombinaci 0,3 mg acetátu nomegestrolu a 1 mg estradiolu ve směsi nebo společně s farmaceuticky přijatelným inertním netoxickým ředidlem.
- 12. Nové antikoncepční kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 10, které zahrnují kombinaci 0,3 mg acetátu nomegestrolu a 1,5 mg estradiolu ve směsi nebo společně s farmaceuticky přijatelným inertním netoxickým ředidlem.
- 13. Nové antikoncepční kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 12, ve kterých je vehikulem nebo ředidlem jedno z vehikul a ředidel, která se hodí pro podání do trávicího traktu.
- 14. Nové antikoncepční kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 13 ve formě nepotažených tablet nebo potažených tablet, dražé, želatinových kapslí, kapslí, pilulek, prášku v oplatce nebo prášků.
- 15. Způsob přípravy famaceutických antikoncepčních kompozic podle jednoho z patentových nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že se k účinným látkám estrogenu a progestatinu přidá ředící činidlo a/nebo nosič a/nebo adjuvans pro lisování a/nebo lubrikační činidlo a/nebo činidlo pro dekompozici.
to to·» • to ·· • to « · • • • • • • · • toto « to » • · • · « • • 4 · • •to ·· to· ·· • toto - 16. Použití famaceutických antikoncepčních kompozic podle jednoho z patentových nároků . 1 až 14 ve formě komerčního přípravku, který obsahuje od 21 do 28 tablet, obsahujících účinné látky a 0 až 7 tablet, které obsahují pouze placebo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/FR1999/002587 WO2001030355A1 (fr) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021426A3 true CZ20021426A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ301982B6 CZ301982B6 (cs) | 2010-08-25 |
Family
ID=9542725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021426A CZ301982B6 (cs) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Antikoncepcní kompozice obsahující estradiol nebo jeho ester a nomegestrolacetát |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1227815A1 (cs) |
| JP (1) | JP5484646B2 (cs) |
| KR (1) | KR100549625B1 (cs) |
| CN (1) | CN1205936C (cs) |
| AP (1) | AP1707A (cs) |
| AU (1) | AU784478B2 (cs) |
| BR (1) | BR0014952A (cs) |
| CA (1) | CA2388857C (cs) |
| CR (1) | CR6627A (cs) |
| CZ (1) | CZ301982B6 (cs) |
| ES (1) | ES2565688T3 (cs) |
| HK (1) | HK1048600A1 (cs) |
| HU (1) | HU230467B1 (cs) |
| IL (2) | IL149141A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02004083A (cs) |
| NO (1) | NO330885B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518308A (cs) |
| OA (1) | OA12071A (cs) |
| RU (1) | RU2258512C2 (cs) |
| WO (2) | WO2001030355A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203399B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2754179B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| WO2001030356A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
| FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| KR100975350B1 (ko) * | 2002-11-29 | 2010-08-12 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 사람 락토페리신을 생산하는 형질전환 복제 소 및 이것의생산방법 |
| WO2006014476A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-02-09 | Wyeth | Cyclic progestin regimens and kits |
| AU2006249349B2 (en) * | 2005-05-26 | 2012-01-12 | Teva Women's Health, Inc. | Oral dosage forms comprising progesterone and methods of making and using the same |
| CN103877059A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-06-25 | 邵娜 | 一种醋酸诺美孕酮片及其制备工艺 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4390531A (en) | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| US4921843A (en) | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
| US4628051A (en) | 1983-09-26 | 1986-12-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| IE61236B1 (en) | 1986-07-15 | 1994-10-19 | American Home Prod | Combination dosage form for pre-menopausal women |
| DE3888269T2 (de) | 1987-09-24 | 1994-07-07 | Jencap Research Ltd | Hormon-Zusammensetzung und -Anwendung. |
| IE71203B1 (en) | 1990-12-13 | 1997-02-12 | Akzo Nv | Low estrogen oral contraceptives |
| IE62665B1 (en) | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
| US5532416A (en) | 1994-07-20 | 1996-07-02 | Monsanto Company | Benzoyl derivatives and synthesis thereof |
| DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| FR2737411B1 (fr) * | 1995-08-01 | 1997-10-17 | Theramex | Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques |
| DE19529767A1 (de) | 1995-08-12 | 1997-02-13 | Huels Chemische Werke Ag | Amphiphile Verbindungen mit mehreren hydrophilen und hydrophoben Gruppen auf der Basis von Aminobernsteinsäurederivaten |
| US5902914A (en) | 1995-08-14 | 1999-05-11 | Alliedsignal Inc. | Process for the preparation of halogenated alkanes |
| AUPN479995A0 (en) | 1995-08-15 | 1995-09-07 | Leon Kruss Technology Pty Limited | Lightweight cementitious composition |
| US5654494A (en) | 1995-08-18 | 1997-08-05 | Alliedsignal Inc. | Process for the manufacture of 1,1,1,2-tetrafluoroethane |
| US5530167A (en) | 1995-08-21 | 1996-06-25 | Eastman Chemical Company | Process for the preparation of 1,4-butenediol |
| DE19536745A1 (de) | 1995-10-02 | 1997-04-03 | Teves Gmbh Alfred | Wischblatt für eine Scheibenwischervorrichtung eines Fahrzeuges, insbesondere eines Kraftfahrzeuges |
| DE29515703U1 (de) | 1995-10-02 | 1996-02-08 | Föhl, Artur, 73614 Schorndorf | Drehantriebsvorrichtung für einen Gurtstraffer |
| JP3616966B2 (ja) | 1995-10-02 | 2005-02-02 | エヌエスケー・オートリブ株式会社 | シートベルト用リトラクター |
| DE19536742A1 (de) | 1995-10-02 | 1997-04-03 | Teves Gmbh Alfred | Wischblatt für eine Scheibenwischvorrichtung eines Fahrzeuges |
| DE19536744A1 (de) | 1995-10-02 | 1997-04-03 | Teves Gmbh Alfred | Wischblatt mit auswechselbarem Wischgummi für einen Fahrzeugscheibenwischer |
| EP0770338B1 (en) | 1995-10-23 | 2002-09-25 | Honda Access Corp. | Cap body of a helmet |
| DE19540253C2 (de) | 1995-10-28 | 1998-06-04 | Jenapharm Gmbh | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
| DE19549264A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Schering Ag | Verfahren und Kit zur Kontrazeption |
| AU2815897A (en) | 1996-05-08 | 1997-11-26 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| FR2754179B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| GB9621990D0 (en) | 1996-10-22 | 1996-12-18 | Scotia Pharma Ltd | Use |
| DE19705229C2 (de) | 1997-02-12 | 1999-04-15 | Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med | Verwendung von drei Hormonkomponenten zur hormonalen Kontrazeption zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
| US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| DK1007052T3 (da) | 1997-08-27 | 2005-01-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Kombinationer af endometrisk skånende progesteroner og endometrisk atrofiserende progesteroner med östrogener ved oral svangerskabs-forebyggelse |
| DE19739916C2 (de) | 1997-09-11 | 2001-09-13 | Hesch Rolf Dieter | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
| AU759925B2 (en) | 1997-09-12 | 2003-05-01 | Wyeth | Oral contraceptive preparation having a first phase comprising progestin/estrogen and a second phase comprising progestin |
-
1999
- 1999-10-25 WO PCT/FR1999/002587 patent/WO2001030355A1/fr not_active Ceased
-
2000
- 2000-10-24 AP APAP/P/2002/002485A patent/AP1707A/en active
- 2000-10-24 OA OA1200200118A patent/OA12071A/fr unknown
- 2000-10-24 CN CNB008147868A patent/CN1205936C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 NZ NZ518308A patent/NZ518308A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 CZ CZ20021426A patent/CZ301982B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 EP EP00971488A patent/EP1227815A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-10-24 WO PCT/FR2000/002952 patent/WO2001030358A1/fr not_active Ceased
- 2000-10-24 IL IL14914100A patent/IL149141A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-24 HU HUP0203443A patent/HU230467B1/hu unknown
- 2000-10-24 RU RU2002113654/15A patent/RU2258512C2/ru active
- 2000-10-24 AU AU10335/01A patent/AU784478B2/en not_active Expired
- 2000-10-24 KR KR1020027005258A patent/KR100549625B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 ES ES08168565.3T patent/ES2565688T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 CA CA2388857A patent/CA2388857C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 MX MXPA02004083A patent/MXPA02004083A/es active IP Right Grant
- 2000-10-24 BR BR0014952-7A patent/BR0014952A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 EP EP08168565.3A patent/EP2020236B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 HK HK03100876.6A patent/HK1048600A1/zh unknown
- 2000-10-24 JP JP2001532776A patent/JP5484646B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-15 IL IL149141A patent/IL149141A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-04-24 CR CR6627A patent/CR6627A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-25 NO NO20021948A patent/NO330885B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 ZA ZA200203399A patent/ZA200203399B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9084796B2 (en) | Hormonal composition and its use | |
| HK1210708A1 (en) | Hormonal composition consisting of an oestrogen compound and of a progestational compound | |
| CZ9603043A3 (cs) | Kombinovaný preparát pro antikoncepci na bázi přírodních estrogenů | |
| CZ2002615A3 (cs) | Farmaceutické kombinace ethinylestradiolu a drospirenonu pro pouľití jako antikoncepce | |
| JP2000515888A (ja) | 経口避妊薬 | |
| CZ20021426A3 (cs) | Nové antikoncepční kompozice, způsob jejich přípravy a jejich pouľití | |
| JP2000515889A (ja) | プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤からなる二相性避妊法およびキット | |
| KR20030043797A (ko) | 호르몬 조성물 | |
| HK1121685A (en) | Hormonal composition consisting of an estrogen compound and of a progestational compound | |
| PL203596B1 (pl) | Zastosowanie kompozycji zawieraj acej estradiol i octan nomegestrolu oraz produkt antykoncepcyjny | |
| HK1129564B (en) | Method of contraception based on a progestative and oestrogen | |
| MXPA99000883A (en) | Oral contraceptive | |
| MXPA99000801A (en) | Monophasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen | |
| MXPA99003291A (en) | Hormonal composition consisting of an oestrogen compound and of a progestational compound | |
| HK1024420A (en) | Hormonal composition consisting of an oestrogen compound and of a progestational compound | |
| EP1909799A1 (en) | Oral contraception with trimegestone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201024 |