JP2000515889A

JP2000515889A - プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤からなる二相性避妊法およびキット

Info

Publication number: JP2000515889A
Application number: JP10508920A
Authority: JP
Inventors: ギャスト，マイケル・ジェイ
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2000-11-28
Also published as: AU4043597A; EP0921804A1; CN1186023C; WO1998004265A1; DE69724796D1; EP0921804B1; ATE249222T1; CA2261748A1; CN1226167A; DE69724796T2; KR20000029536A; DK0921804T3; ES2205252T3; PT921804E

Abstract

(57)【要約】本発明は、子供を出産する年齢の女性に避妊薬を２３〜２５日間続けて投与する避妊の方法を提供する。かかる方法は、月経周期の第１日目から始めて９〜１３日間にわたって、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストまたは２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンといった一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの第一相混合剤を投与し(ここで、プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤は上記９〜１３日間の各日に同一用量で投与する)、第一相混合剤を投与した最終日の直後の日から始めて１１〜１５日間にわたって、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストまたは２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンといった一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの第二相混合剤を投与する（ここで、プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤は上記１１〜１５日間の各日に同一用量で投与する）ことからなる(ただし、第二相のプロゲスチンの一日量は第一相のプロゲスチンの一日量より多く、第二相のエストロゲンの一日量は第一相のエストロゲンの一日量より多いかまたはそれに等しい)。

Description

【発明の詳細な説明】プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤からなる二相性避妊法およびキット大多数の経口避妊薬は、プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤からなるものであり、２８日周期の各々において、これらを２１日間にわたって同時に投与した後、７日間のピルフリー期間を設けるか、あるいは、プラセーボを７日間投与する。ある経口避妊薬を成績の良い製品であると評価する上で最も重要な点は、効果的な避妊を行えること、周期制御が良好であること(発疹や非生理期子宮出血がなく、投薬中断後に出血が起こること)、副作用が非常に少ないことなどである。混合型経口避妊薬は、伝統的に、性腺刺激ホルモンの抑制により作用するものであった。さらに、排卵抑制による避妊効果、および子宮頸管粘液の変化（子宮への精子進入が困難になる）や子宮内膜の変化（着床の可能性が減少する）を含む他の付随効果は、主としてプロゲスチン成分によるものであると思われる。エストロゲン成分は、プロゲスチンの排卵抑制効果を増強するが、周期制御を維持するためにも重要である。経口避妊薬が四半世紀以上前に導入されて以来、避妊効果および正常な月経パターンを維持しながら副作用を最少限に抑える製剤を開発することを目的として、研究が行われてきた。第一世代の経口避妊薬は、妊娠を防止するのに必要な量より多くのプロゲスチンおよびエストロゲンを含有していた。有害なうっ血や代謝変化、臨床上の問題および副作用は、これらの高用量製剤に関連していた。世界保健機構(ＷＨＯ)が1978年に行った勧告によれば、経口避妊薬の研究はエストロゲンおよびプロゲスチンの用量レベルが可能な限り最も低いような製品を開発することに向けられるべきである。混合型ピルのステロイド含量を低減する最初の試みはエストロゲンを対象としていた。プロゲスチンよりむしろエストロゲンの方が最も重い副作用に関係していると考えられたからである。その後、プロゲスチン摂取量の減少が脳卒中や虚血性心疾患などの心血管性合併症の発症危険性を低下させうるという証拠が現れたので、プロゲスチン含量を低減することも行われた。[ケイ・シー・アール (Kay CR)、アメリカン・ジャーナル・オブ・オブステリクス・アンド・ガイニコロジー(Am J Obstet Gynecol),142:762(1982)]。しかし、この証拠は、エストロゲンを血栓塞栓症と関係付けるものほど明確ではない。[インマン・ダブリュー・エイチ・ダブリュー(Inman WHW)、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル( Br Med J),2:203(1970)；ストーリー・ピー・ディー(Stolley PD)、アメリカン・ジャーナル・オブ・エピデミオロジー(Am J Epidemiol),102:197(1975)]。炭水化物の代謝や、脂質およびリポタンパクのレベルに対する有害な効果を最少限に抑えるためには、エストロゲンとプロゲスチンとの間のバランスが必要であることも認識された。[ブラッドリー・ディー・ディー(Bradley DD)、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(N Engl J Med),299:17(1978)；ウィン・ヴイ(Wynn V)、ランセット(Lancet),1:1045(1979)]。その後、研究者らは、プロゲスチンとエストロゲンとの割合にバランスが取れていれば、両方の成分が低レベルであっても、それらの相乗作用により、排卵が効果的に阻害されることを見出した。低用量プロゲスチンの研究は、ノルゲストレル(Ｎｇ)およびレボノルゲストレル(ＬＮｇ)の開発により、著しく進歩した。レボノルゲストレルは、ラセミ体のノルゲストレルの生物活性な部分である。それは、強いプロゲステロン性であり、固有のエストロゲン活性を有さず、抗エストロゲン性であり、かつ良好な生物活性を有する。レボノルゲストレルの避妊効果は、視床下部-下垂体-性腺-標的器官系を通じて現れる。エチニルエストラジオール(ＥＥ)は、混合型経口避妊薬に最もよく用いられるエストロゲンである。ＷＨＯの目標を実現する試みにおいて、経口避妊薬の市販製剤中におけるＥＥの用量は、初期の経口避妊薬に見られる用量より着実に減少している。経口避妊薬の製剤中における合成エストロゲン量を１００μｇから５０μｇに減らすと、血栓塞栓症による死亡率が減少した。その後、５０μｇのＥＥよりむしろ３０μｇのＥＥを含有する経口避妊薬を用いた女性について、致命的な心筋梗塞の発生が著しく減少することが報告された。[ミード・ティー・ダブリュー(Meade TW)、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル(Br Med J), 280:1157(1980)]。避妊効果や良好な周期制御を維持し、かつ副作用を最少限に抑えながら、全ステロイド量を低減するという目標に合わせて、数多くの投与法が開発されてきた。この場合、プロゲスチン／エストロゲン混合剤をある所定の用量の組合わせ（一相性投与法）で投与するか、あるいは、月経周期を通じて混合剤の用量を１回または２回変更する二相性または三相性投与法で投与する。これらの投与法では、典型的には、プロゲスチン／エストロゲン混合剤を２１日間投与した後、７日間のピルフリー期間を設けるか、あるいは、非避妊薬プラセーボ（または鉄補給物）を７日間投与する。これらの投与法において、プロゲスチンとして典型的に用いられるのは、３-ケトデソゲストレル(３-ＫＤＳＧ)、デソゲストレル(ＤＳＧ)、レボノルゲストレル(ＬＮｇ)、ゲストデン(ＧＴＤ)、ノルゲストレル(ＮＧ )およびノルエチンドロン(ＮＥ)であり、他方、典型的なエストロゲン成分は、エチニルエストラジオール(ＥＥ)、１７β-エストラジオールおよびメストラノールである。それほど多くは用いられない他のプロゲスチンとしては、ドロスピレノン(ＤＲＳＰ)およびジエノゲスト(ＤＧＳＴ)が挙げられる。３ｍｇのＤＧＳＴと３０μｇのＥＥとの混合剤を含有する１周期あたり２１日間投与用の経口避妊薬の製品がドイツで市販されている。全ステロイド量を低減する試みのいくつかの例を以下に示す。スポナ(Spona)(PCT公報WO95/17194)は、プロゲスチン（５０〜７５μｇのＧＴＤ、７５〜１２５μｇのＬＮｇ、６０〜１５０μｇのＤＳＧ、６０〜１５０μｇの３-ＫＤＳＧ、１００〜３００μｇのＤＲＳＰ、１００〜２００μｇの酢酸シプロテロン、２００〜３００μｇのノルゲスチマート、または＞３５０〜７５０ μｇのノルエチステロン）とエストロゲン（１５〜２０μｇのＥＥまたは２〜６ｍｇの１７β-エストラジオール）との混合剤を１周期あたり２３〜２４日間投与することからなる避妊薬の投与法を開示している。ラクニット-フィクソン(Lachnit-Fixson)(米国特許第3,969,502号)は、二相性プロゲスチン／エストロゲン混合剤の投与法を開示している。かかる投与法において、第一相では５０〜１２５μｇのＬＮｇと２５〜３５μｇのＥＥとの混合剤を１０〜１２日間投与し、第二相では１００〜３５０μｇのＬＮｇと３０〜５０ μｇのＥＥとの混合剤を１０〜１２日間投与する。かかる投与法で避妊ステロイドを投与した後は、プラセーボを５〜７日間投与する。オイッテル(Oettel)(EP 628,312 A1)は、生体エストロゲン(エストラジオール、エストロンまたはエストリオール)、合成エストロゲン（ＥＥまたはメストラノール）およびプロゲスチン（ＬＮｇ、デソゲストレル、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、ＤＧＳＴ、酢酸クロルマジノン、ゲストデンまたは酢酸シプロテロン）という３成分の混合剤を含有する混合型避妊薬の組合わせを開示している。ある具体例では、かかる混合剤を２１日間投与した後、この周期の第２２日目〜第２８日目にプラセーボの投与（またはピルフリー）あるいはエストロゲンの投与を行う。オイッテル(Oettel)(EP 696,454 A2)は、三相性避妊薬の投与法を開示している。かかる投与法において、第一相は少なくとも１種の生体エストロゲンを含有する組成物を３〜４日間投与することからなり、第二相は少なくとも１種の生体エストロゲンおよび少なくとも１種のプロゲスチン（プロゲステロン、ＤＧＳＴ、デソゲストレル、３-ＫＤＳＧ、ＧＴＤ、ＬＮｇ、ノルゲスチマート、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、デヒドロゲストロン、酢酸クロロマジノン、酢酸シプロテロン、酢酸メドロキシプロゲステロンまたは酢酸メゲストロール）を２０〜２２日間投与することからなり、第三相は少なくとも１種の生体エストロゲンを含有する組成物を３〜４日間投与することからなる。ラクニット(Lachnit)(PCT公報WO95/26730)は、プロゲスチン／エストロゲン混合剤（５０〜１２５μｇのＬＮｇおよび１０〜４０μｇのＥＥ）の組合わせを月経周期の最初の２３〜２４日間投与した後、エストロゲン（２〜４０μｇのＥＥ）を、全投与期間が１周期あたり少なくとも２８日間となるように、４〜１０日間投与することからなるブリッジ型の投与法を開示している。１００〜３００μ ｇのドロスピレノンおよび１０〜４０μｇのＥＥを、２３〜２４日間投与するプロゲスチン／エストロゲン混合剤として用いることが開示されている。また、ラクニット(Lachnit)は、三相性ブリッジ型の投与法（３相およびエストロゲン投与相として、各々、４〜９日間、４〜９日間、９〜１３日間および２８日間）を開示している。かかる投与法において、第一相では５０μｇのＬＮｇと２０μ ｇのＥＥとの混合剤を投与し、第二相では７５μｇのＬＮｇと２５μｇのＥＥとの混合剤を投与し、第三相では１００μｇのＬＮｇと２０μｇのＥＥとの混合剤を投与し、エストロゲン投与相では１０μｇのＥＥを投与する。開示されている他のプロゲスチンとしては、ＧＴＤ、ＤＳＧ、３-ＫＤＳＧ、ＤＲＳＰ、酢酸シプロテロン、ノルゲスチマートおよびノルエチステロンが挙げられる。アップトン(Upton)(EP特許明細書第253,607 B1号)は、更年期女性の複合ホルモン置換療法および避妊への低用量プロゲスチン／エストロゲン混合剤の使用を教示している。アップトン(Upton)の定義によれば、更年期女性とは、ホルモンレベルが低下している４０歳前後の閉経前女性である。更年期女性は、依然として排卵する（ただし、不規則な排卵かもしれない）が、やはりエストロゲンが低値の閉経女性に見られる症状（例えば、不眠症、ほてり、いらいら）の多くを経験する。アップトン(Upton)は、プロゲスチン／エストロゲン混合剤を２３〜２６日間投与した後、２〜５日間のピルフリー期間を設けるか、あるいは、プラセーボを２〜５日間投与することからなる一相性投与法を教示している。なお、プロゲスチン／エストロゲン混合剤を２４日間投与した後は、４日間のピルフリー期間を設けるか、あるいは、プラセーボを４日間投与することが好ましい。アップトン(Upton)は、２５〜１００μｇのＬＮｇ、１０〜７０μｇのＧＴＤ、２５〜１００μｇのＤＳＧ、２５〜１００μgの３-ＫＤＳＧおよび８５〜３５０μｇのＮＥから選択されるプロゲスチンを、５００〜２０００μｇの１７β-エストラジオール、８〜３０μｇのＥＥおよび１５〜６０μｇのメストラノールから選択されるエストロゲンと組み合わせて用いることを教示している。相対的な効力に基いて、アップトン(Upton)は、用量７５μｇのＬＮｇが３５μｇのＧＴＤ、７５μｇの３-ＫＤＳＧまたはＤＳＧ、および２５０μｇのＮＥに相当すること、ならびに、用量１０００μｇの１７β-エストラジオールが用量１５μｇのＥＥおよび３０μｇのメストラノールに相当することを教示している。また、アップトン(Upton)は、ＬＮｇに代えてＮＧを用いることができるが、その用量は２倍になることを教示している。サルトレット(Sartoretto)(クリニカ・エ・テラピューティカ(Clinica e Tera peutica),3:399(1974))は、１００μｇのＬＮｇと２０μｇのＥＥとの混合剤を２１日間投与することからなる一相性避妊薬の投与法を開示している。ラクニット-フィクソン(Lachnit-Fixson)(米国特許第3,957,982号)は、三相性プロゲスチン／エストロゲン混合剤の２１日間投与法を開示している。かかる投与法において、第一相では４０〜９０μｇのＬＮｇと２０〜５０μｇのＥＥとの混合剤を４〜６日間投与し、第二相では５０〜１２０μｇのＬＮｇと３０〜５０ μｇのＥＥとの混合剤を４〜６日間投与し、第三相では１００〜２５０μｇのＬＮｇと２５〜５０μｇのＥＥとの混合剤を９〜１１日間投与する。第一相、第二相および第三相は、各々、６日間、５日間および１０日間であることが好ましい。ベンニック(Bennick)(米国特許第5,418,228号)は、プロゲスチン／エストロゲン混合剤を、第一相では６〜８日間、第二相では６〜８日間、第三相では６〜８日間投与することからなる三相性投与法を開示している。なお、避妊ステロイドを投与する３相は、各々、７日間であることが好ましい。ベンニック(Bennick) は、避妊ステロイドを投与する第一相が７５〜１５０μｇのＤＳＧに相当する一日量のプロゲスチンと２０〜２５μｇのＥＥに相当する一日量のエストロゲンとからなり、避妊ステロイドを投与する第二相が７５〜１２５μｇのＤＳＧに相当する一日量のプロゲスチンと２０μｇのＥＥに相当する一日量のエストロゲンとからなり、避妊ステロイドを投与する第三相が７５〜１００μｇのＤＳＧに相当する一日量のプロゲスチンと２０μｇのＥＥに相当する一日量のエストロゲンとからなることを開示している。２１日間の避妊ステロイド投与期間後は、プラセーボを７日間投与する。ベンニック(Bennick)は、かかるプロゲスチンを３-ＫＤＳＧ、ＤＳＧ、ＬＮｇまたはＧＴＤとしうることを開示している。バージンク(Bergink)(米国特許第5,262,408号)は、三相性混合剤の２４日間投与法を開示している。かかる投与法において、７〜９日間の第一相は１００μｇのＤＳＧに相当する一日量のプロゲスチンと２５μｇのＥＥに相当する一日量のエストロゲンとを投与することからなり、７〜９日間の第二相は１２５μｇのＤＳＧに相当する一日量のプロゲスチンと２０μｇのＥＥに相当する一日量のエストロゲンとを投与することからなり、７〜９日間の第三相は５０μｇのＤＳＧに相当する一日量のプロゲスチンと２０μｇのＥＥに相当する一日量のエストロゲンとを投与することからなる。これらの３相は、各々、８日間であることが好ましい。避妊ステロイドを２４日間投与した後は、プラセーボを４日間投与してもよいし、この４日間をピルフリー期間とするか、あるいは、２５〜３５μｇのＤＳＧに相当する用量のプロゲスチンを投与してもよい。ボイッソンノールト(Boissonneault)(米国特許第4,962,098号)は、三相性プロゲスチン／エストロゲン混合剤を開示している。かかる混合剤において、エストロゲン成分の量は、３相にわたって段階的に上昇する。避妊ステロイド混合剤は、第一相の間は４〜７日間(５日間が好ましい)、第二相の間は５〜８日間(７日間が好ましい)、第三相の間は７〜１２日間（９日間が好ましい）服用される。避妊ステロイド混合剤を２１日間投与した後は、プラセーボを７日間服用させる。３相すべてにおいて、０.５〜１.５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンをプロゲスチンに用いる。なお、１ｍｇが好ましい。第一相では１０〜３０μｇのＥＥ、第二相では２０〜４０μｇのＥＥ、第三相では３０〜５０μｇのＥＥを用いる。パスクアーレ(Pasquale)(米国特許第4,921,843号)は、０.５〜１ｍｇのプロゲスチンおよび１０〜４０μｇのＥＥに相当する用量のエストロゲンを含有する混合型プロゲスチン／エストロゲン避妊薬の投与法を開示している。ＮＥ、ＬＮｇ、Ｄ-１７β-アセトキシ-１３β-エチル-１７α-エチニル-ゴン-４-エン-３-オンオキシムおよび１９-ノル-１７-ヒドロキシプロゲステロンエステルがプロゲスチンとして開示されている。なお、ＮＥが好ましい。具体的に開示されている投与法としては、一相性投与法(プラセーボを２日間、２０μｇのＥＥを５日間、５００μｇのＮＥと３５μｇのＥＥとの混合剤を２１日間投与する)、一相性投与法（プラセーボを２日間、４０μｇのＥＥを５日間、５００μｇのＮＥと３５μｇのＥＥとの混合剤を２１日間投与する）および三相性投与法（プラセーボを２日間、２０〜４０μｇのＥＥを５日間、５００μｇのＮＥと３５μｇのＥＥとの混合剤を７日間、７５０μｇのＮＥと３５μｇのＥＥとの混合剤を７日間、１ｍｇのＮＥと３５μｇのＥＥとの混合剤を７日間投与する）が挙げられる。パスクアーレ(Pasquale)(米国特許第4,628,051号)は、三相性プロゲスチン／エストロゲン混合剤の投与法を開示している。かかる投与法において、避妊ステロイドは、２１日間投与する。避妊ステロイド混合剤は、第一相の間は５〜８日間(７日間が好ましい)、第二相の間は７〜１１日間(７日間が好ましい)、第三相の間は３〜７日間（７日間が好ましい）服用される。３相すべてにおいて、２０〜５０μｇのＥＥに相当する一日量のエストロゲンを、第一相では６５〜７５０ μｇのＮＥ、第二相では０.２５〜１.０ｍｇのＮＥ、第三相では０.３５〜２.０ｍｇのＮＥに相当する一日量のプロゲスチンと組み合わせて投与する。第一の具体的な三相性投与法は、７日間からなる３相の各々において、３５μｇのＥＥを、これら第一相、第二相および第三相における、各々、０.５ｍｇ、０.７５ｍｇおよび１.０ｍｇと組み合わせて投与することを開示している。第二の具体的な三相性投与法は、７日間からなる３相の各々において、３５μｇのＥＥを、これら第一相、第二相および第三相における、各々、５０μｇ、７５μｇおよび１００μｇと組み合わせて投与することを開示している。第三の具体的な三相性投与法は、７日間からなる３相の各々において、３５μｇのＥＥを、これら第一相、第二相および第三相における、各々、２５μｇ、３５μｇおよび５０μｇと組み合わせて投与することを開示している。ラクニット-フィクソン(Lachnit-Fixson)(米国特許第4,621,079号)は、三相性プロゲスチン／エストロゲン混合剤の２１日間投与法を開示している。かかる投与法において、第一相では４０〜７０μｇのＧＴＤと２０〜３５μｇのＥＥとの混合剤を４〜６日間投与し、第二相では５０〜１００μｇのＧＴＤと３０〜５０ μｇのＥＥとの混合剤を４〜６日間投与し、第三相では８０〜１２０μｇのＧＴＤと２０〜５０μｇのＥＥとの混合剤を９〜１１日間投与する。かかる投与法で避妊ステロイドを２１日間投与した後は、プラセーボを７日間投与する。パスクアーレ(Pasquale)(米国特許第4,530,839号)は、三相性プロゲスチン／エストロゲン混合剤の２１日間投与法を開示している。かかる投与法では、３相すべてにおいて、用量２０〜５０μｇのＥＥをプロゲスチンと組み合わせて投与するが、第一相では避妊に有効な一日量のプロゲスチンと、第二相ではその用量に対して１.５〜２倍のプロゲスチンと、第三相では第一相の用量に対して２〜２.５倍のプロゲスチンと組み合わせて投与する。これら３相の各々は、長さが７日間である。ある具体的な投与法は、７日間からなる３相の各々の間に、各々、５００μｇのＬＮｇ、７５０μｇのＬＮｇおよび１ｍｇのＬＮｇと組み合わせた２０〜５０μｇのＥＥを開示している。エドグレン(Edgren)(米国特許第4,390,531号)は、三相性プロゲスチン／エストロゲン混合剤の２１日間投与法を開示している。かかる投与法では、３相すべてにおいて、用量２０〜４０μｇのＥＥ（または相当量の別のエストロゲン）をＮＥと組み合わせて投与するが、第一相の５〜８日間は０.３〜０.８ｍｇのＮＥ（または相当量の別のプロゲスチン）と、第二相の７〜１１日間は２倍量のＮＥと、第三相の３〜７日間は第一相と同様の用量のＮＥと組み合わせて投与する。これら３相の各々は、７日間であることが好ましい。避妊ステロイド混合剤を投与した後は、プラセーボを６〜８日間投与する。ある具体的な投与法は、０.５ｍｇのＮＥを３５μｇのＥＥと組み合わせて７日間投与する第一相、１.０ｍｇのＮＥを３５μｇのＥＥと組み合わせて７日間投与する第二相、および、０.５ｍｇのＮＥを３５μｇのＥＥと組み合わせて７日間投与する第三相を開示している。ムーア(Moore)(DE 4313926 A1)は、ブリッジ型の三相性投与法を開示している。かかる投与法は、月経周期の第１日目〜第７日目には１０〜５０μｇのＬＮｇと５〜２０μｇのＥＥとの混合剤を、月経周期の第８日目〜第１４日目には５０〜７５μｇのＬＮｇと５〜２０μｇのＥＥとの混合剤を、月経周期の第１５日目〜第２１日目には７５〜１２５μｇのＬＮｇと５〜２０μｇのＥＥとの混合剤を、月経周期の第２２日目〜第２８日目には５〜２０μｇのＥＥを投与することからなる。エールリッヒ(Erlich)(独国特許第DE 4,104,385 C1号および米国特許第5,280, 023号)は、避妊薬の連続投与法を開示している。かかる投与法は、卵胞刺激を妨害するエストロゲンを投与した後、少なくとも排卵を阻害するのに適当な用量でプロゲスチン／エストロゲン混合剤を投与することからなる。この投与法では、１周期あたり合計２８日間投与を行う。エストロゲンを１周期あたり５〜１４日間投与し、プロゲスチン／エストロゲン混合剤を１周期あたり２３〜１４日間投与することにより、全投与期間が１周期あたり２８日間になることが好ましい。具体的な投与法としては、(ａ)４ｍｇのエストラジオールを７日間投与した後、１ｍｇの酢酸ノルエチステロンと４ｍｇのエストラジオールとの混合剤を２１日間投与する方法；(ｂ)２ｍｇの吉草酸エストラジオールを７日間投与した後、２ｍｇの酢酸クロルマジノンと４ｍｇの吉草酸エストラジオールとの混合剤を２１日間投与する方法；および(ｃ)２０μｇのＥＥを投与した後、１５０μｇのＬＮｇと２０μｇのＥＥとの混合剤を１８日間投与する方法が挙げられる。エールリッヒ(Erlich)の投与法(ｃ)によれば、全ステロイド量は、２８日周期あたり２. ７ｍｇのＬＮｇおよび５６０μｇのＥＥとなる。発明の説明本発明は、子供を出産する年齢の女性を対象とした、プロゲスチン／エストロゲン混合剤による二相性経口避妊薬の投与法を提供する。かかる方法によれば、２８日周期あたりに投与する全避妊ステロイド量（特にエストロゲン成分）を大幅に減少させながら、効果的な避妊を行い、周期制御を良好にし、かつ副作用を最少限に抑えることができる。１周期あたりに投与する全避妊ステロイド量を実質的に減少させるためには、以下に説明する二相性投与法に従って、低用量プロゲスチン／エストロゲン混合剤を１周期あたり２３〜２５日間投与する。避妊薬としてのプロゲスチン／エストロゲン混合剤の投与は、月経の初日（第１日目）から始めて２３〜２５日間連続して継続する。２３〜２５日間の投与期間後は、１周期あたりの全投与期間が１周期あたり２８日となって所望の避妊薬投与法に適合するように、非避妊薬プラセーボ（プロゲスチンおよびエストロゲンを含有しない）を３〜５日間投与することができる。あるいは、この３〜５日間はピルフリー期間とすることができる。さらに詳しくは、本発明は、子供を出産する年齢の女性に、まず、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストまたは２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンといった一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当するエストロゲンとの第一相混合剤を、月経周期の第１日目から始めて９〜１３日間投与することを包含する避妊の方法を提供する。なお、プロゲスチンおよびエストロゲンは、上記９〜１３日間の各日に同一の一日量で投与する。次いで、第一相混合剤を投与した最終日の直後の日から始めて１１〜１５日間にわたって、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストまたは２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンといった一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０ μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの第二相混合剤を投与する。なお、プロゲスチンおよびエストロゲンは、上記１１〜１５日間の各日に同一の一日量で投与する。第二相のプロゲスチンの一日量は第一相の一日量より多く、第二相のエストロゲンの一日量は典型的に第一相のエストロゲンの一日量より多いかまたはそれに等しい。２３〜２５日間の期間後は、非避妊薬プラセーボ（鉄補助物（例えば、７５ｍｇのフマル酸第一鉄）を含有していてもよい）を３〜５日間（月経周期の第２８日目まで）投与するか、あるいは、避妊薬としての混合剤の投与に続く３〜５日間はピルフリー期間とすればよい。プロゲスチン／エストロゲン混合剤の全投与期間は、２４日間であることが好ましい。好ましい投与法としては、第一相が１０日間であり、第二相が１４日間である方法、ならびに、第一相および第二相が各々１２日間である方法が挙げられる。第一相が１０日間であり、第二相が１４日間であることがより好ましい。トリメゲストンの好ましい用量は、第一相および第二相のプロゲスチンとして投与する場合、各々、５０〜１２５μｇおよび７５〜２５０μｇである。ジエノゲストの好ましい用量は、第一相および第二相のプロゲスチンとして投与する場合、各々、４００μｇ〜１ｍｇおよび８００μｇ〜２ｍｇである。ドロスピレノンの好ましい用量は、第一相および第二相のプロゲスチンとして投与する場合、各々、５００μｇ〜３ｍｇおよび１〜４ｍｇである。好ましいエストロゲンとしては、エチニルエストラジオール、１７β-エストラジオール、複合エストロゲン(米国薬局方)、エストロンまたはその塩、およびメストラノールが挙げられるが、これらに限定されない。なお、エチニルエストラジオールがより好ましい。エストロンの好ましい塩としては、ナトリウム塩およびピペリン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。複合エストロゲン（米国薬局方）をエストロゲンとして用いる場合、その一日量は、０.３〜５ｍｇであることが好ましい。なお、一日量１.２５ｍｇの複合エストロゲン（米国薬局方）は、一日量１５μｇのエチニルエストラジオールに相当する。トリメゲストンとエチニルエストラジオールとの混合剤に関する以下の一日量は、二相性投与法に従って、月経の初日から始めて２４日間連続して投与する場合の避妊に好ましい。なお、第一相は１０日間であり、第二相は１４日間である。以下に示す投与法のうち、投与法Ｂがより好ましい。好ましい一日量周期の第１日目〜第10日目周期の第11日目〜第24日目投与法トリメゲストンエチニルエストラジオールトリメゲストンエチニルエストラジオールＡ 125μｇ 10μｇ 250μｇ 15μｇＢ 75μｇ 10μｇ 125μｇ 15μｇＣ 50μｇ 10μｇ 75μｇ 15μｇジエノゲストとエチニルエストラジオールとの混合剤に関する以下の一日量は、二相性投与法に従って、月経の初日から始めて２４日間連続して投与する場合の避妊に好ましい。なお、第一相は１０日間であり、第二相は１４日間である。以下に示す投与法のうち、投与法Ｂがより好ましい。好ましい一日量周期の第１日目〜第10日目周期の第11日目〜第24日目投与法ジエノゲストエチニルエストラジオールジエノゲストエチニルエストラジオールＡ 1mg 10μｇ 2mg 15μｇＢ 500μｇ 10μｇ 1mg 15μｇＣ 400μｇ 10μｇ 800μｇ 15μｇドロスピレノンとエチニルエストラジオールとの混合剤に関する以下の一日量は、二相性投与法に従って、月経の初日から始めて２４日間連続して投与する場合の避妊に好ましい。なお、第一相は１０日間であり、第二相は１４日間である。以下に示す投与法のうち、投与法Ｃがより好ましい。好ましい一日量周期の第１日目〜第10日目周期の第11日目〜第24日目投与法ドロスピレノンエチニルエストラジオールドロスピレノンエチニルエストラジオールＡ 3mg 10μｇ 4mg 15μｇＢ 2mg 10μｇ 3mg 15μｇＣ 1mg 10μｇ 2mg 15μｇＤ 500μｇ 10μｇ 1mg 15μｇＥ 400μｇ 10μｇ 800μｇ 15μｇ混合型プロゲスチン／エストロゲン避妊薬は、単位剤形（すなわち、錠剤または丸剤；各単位は全一日量を与える）で投与するのが好ましい。プロゲスチンおよびエストロゲンは、同じ投与単位で混合するのが好ましい。かかる投与単位は、当業者に公知の従来法により製造することができる。各投与単位において、避妊活性なプロゲスチンおよびエストロゲンは、補形剤、賦形剤、医薬上許容される担体、および着色剤と組み合わされる。例えば、本発明の避妊薬としのプロゲスチン／エストロゲン混合剤の許容される組成例を以下に示す。実施例１トリメゲストン、125μｇエチニルエストラジオール、10μｇ微結晶セルロース噴霧乾燥した乳糖（米国国民医薬品集）ポラクリリンカリウム（米国国民医薬品集）ステアリン酸マグネシウムオパドライピンク（Opadry Pink）ポリエチレングリコール1500、フレーク状精製水（米国薬局方）ワックスＥ（ファルマ(Pharma)）また、本発明は、毎日経口投与に適した避妊薬キットを提供する。かかるキットは、プロゲスチン／エストロゲン混合剤の投与単位の合計数が２３〜２５になるように、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストまたは２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンといった一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの混合剤を各々所定の用量で含有する９〜１３個の第一相投与単位、および、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストまたは２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンといった一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの混合剤を各々所定の用量で含有する１１〜１５個の第二相投与単位からなる。第二相投与単位のプロゲスチンの一日量は第一相投与単位の一日量より多く、第二相投与単位のエストロゲンの一日量は第一相投与単位のエストロゲンの一日量より多いかまたはそれに等しい。別の具体例では、上記の避妊薬キットは、２８個の一日量単位を有しており、そのうち４個は非避妊薬プラセーボであって、鉄補充物（例えば、７５ｍｇのフマル酸第一鉄）を含有していてもよい。これらの一日量単位は、ブリスターパック型またはダイアルパック型の錠剤ディスペンサー内に配置することが好ましい。言及された具体的なプロゲスチンおよびエストロゲン、ならびに各々の混合剤投与単位の具体的に好ましい用量については、上に記載されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．子供を出産する年齢の女性に避妊薬を２３〜２５日間続けて投与することからなる避妊の方法であって、月経周期の第１日目から始めて９〜１３日間にわたって、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストおよび２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンからなる群から選択される一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの第一相混合剤を投与し(ここで、プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤は上記９〜１３日間の各日に同一用量で投与する)、第一相混合剤を投与した最終日の直後の日から始めて１１〜１５日間にわたって、４０〜２５０μｇのトリメゲストン、４００μｇ〜４ｍｇのジエノゲストおよび４００μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンからなる群から選択される一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの第二相混合剤を投与する（ここで、プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤は上記１１〜１５日間の各日に同一用量で投与する）ことからなる避妊の方法(ただし、第二相のプロゲスチンの一日量は第一相のプロゲスチンの一日量より多く、第二相のエストロゲンの一日量は第一相のエストロゲンの一日量より多いかまたはそれに等しい)。２．エストロゲンが、エチニルエストラジオール、１７β−エストラジオール、複合エストロゲン(米国薬局方)、エストロンまたはその塩、およびメストラノールからなる群から選択される請求項１記載の方法。３．エストロゲンがエチニルエストラジオールである請求項２記載の方法。４．第一相のプロゲスチンの一日量が、５０〜１２５μｇのトリメゲストン、４００μｇ〜１ｍｇのジエノゲストおよび５００μｇ〜３ｍｇのドロスピレノンからなる群から選択され、第二相のプロゲスチンの一日量が、７５〜２５０μｇのトリメゲストン、８００μｇ〜２ｍｇのジエノゲストおよび１〜４ｍｇのドロスピレノンからなる群から選択される請求項３記載の方法。５．第一相混合剤および第二相混合剤の合計投与日数が２４日間である請求項４記載の方法。６．第一相混合剤を１０日間投与し、第二相混合剤を１４日間投与する請求項５記載の方法。７．第一相混合剤を１２日間投与し、第二相混合剤を１２日間投与する請求項５記載の方法。８．第一相混合剤で投与するトリメゲストンの一日量が７５μｇであり、第二相混合剤で投与するトリメゲストンの一日量が１２５μｇであり、第一相混合剤で投与するエチニルエストラジオールの一日量が１０μｇであり、第二相混合剤で投与するエチニルエストラジオールの一日量が１５μｇである請求項６記載の方法。９．第一相混合剤で投与するジエノゲストの一日量が５００μｇであり、第二相混合剤で投与するジエノゲストの一日量が１ｍｇであり、第一相混合剤で投与するエチニルエストラジオールの一日量が１０μｇであり、第二相混合剤で投与するエチニルエストラジオールの一日量が１５μｇである請求項６記載の方法。１０．第一相混合剤で投与するドロスピレノンの一日量が１ｍｇであり、第二相混合剤で投与するドロスピレノンの一日量が２ｍｇであり、第一相混合剤で投与するエチニルエストラジオールの一日量が１０μｇであり、第二相混合剤で投与するエチニルエストラジオールの一日量が１５μｇである請求項６記載の方法。１１．第一相混合剤で投与するトリメゲストンの一日量が７５μｇであり、第二相混合剤で投与するトリメゲストンの一日量が１２５μｇであり、第一相混合剤で投与するエチニルエストラジオールの一日量が１０μｇであり、第二相混合剤で投与するエチニルエストラジオールの一日量が１５μｇである請求項７記載の方法。１２．第一相混合剤で投与するジエノゲストの一日量が５００μｇであり、第二相混合剤で投与するジエノゲストの一日量が１ｍｇであり、第一相混合剤で投与するエチニルエストラジオールの一日量が１０μｇであり、第二相混合剤で投与するエチニルエストラジオールの一日量が１５μｇである請求項７記載の方法。１３．第一相混合剤で投与するドロスピレノンの一日量が１ｍｇであり、第二相混合剤で投与するドロスピレノンの一日量が２ｍｇであり、第一相混合剤で投与するエチニルエストラジオールの一日量が１０μｇであり、第二相混合剤で投与するエチニルエストラジオールの一日量が１５μｇである請求項７記載の方法。１４．さらに非避妊薬プラセーボを、第一相混合剤および第二相混合剤および非避妊薬プラセーボの合計投与日数が２８日間となるように、第二相混合剤を投与した最終日の直後の日から始めて３〜５日間続けて投与することを包含する請求項１記載の方法。１５．非避妊薬プラセーボが鉄補給物を含有する請求項１４記載の方法。１６．毎日経口投与に適した二相性避妊薬キットであって、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストおよび２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンからなる群から選択される一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの混合剤を各々含有する９〜１３個の第一相投与単位(ただし、これら投与単位の各々は同一用量のプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する)、および、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストおよび２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンからなる群から選択される一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの混合剤を各々含有する１１〜１５個の第二相投与単位（ただし、これら投与単位の各々は同一用量のプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する）からなる二相性避妊薬キット(ただし、第二相投与単位の各々におけるプロゲスチンの用量は第一相投与単位の各々におけるプロゲスチンの用量より多く、第二相投与単位の各々におけるエストロゲンの用量は第一相投与単位の各々におけるエストロゲンの用量より多いかまたはそれに等しく、キット中の投与単位の合計数は２３〜２５個である)。１７．両相のエストロゲンが、エチニルエストラジオール、１７β−エストラジオール、複合エストロゲン(米国薬局方)、エストロンまたはその塩、およびメストラノールからなる群から選択される請求項１６記載の避妊薬キット。１８．投与単位の合計数が２４個である請求項１７記載の避妊薬キット。１９．第一相投与単位の数が１０個であり、第二相投与単位の数が１４個である請求項１８記載の避妊薬キット。２０．第一相投与単位の数が１２個であり、第二相投与単位の数が１２個である請求項１８記載の避妊薬キット。２１．毎日経口投与に適した避妊薬キットであって、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストおよび２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンからなる群から選択される一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの混合剤を各々含有する９〜１３個の第一相投与単位(ただし、これら投与単位の各々は同一用量のプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する)、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストおよび２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンからなる群から選択される一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの混合剤を各々含有する１１〜１５個の第二相投与単位(ただし、投与単位の各々は同一用量のプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する)、および、非避妊薬プラセーボを各々含有する３〜５個の投与単位からなる避妊薬キット (ただし、第二相投与単位の各々におけるプロゲスチンの用量は第一相投与単位の各々におけるプロゲスチンの用量より多く、第二相投与単位の各々におけるエストロゲンの用量は第一相投与単位の各々におけるエストロゲンの用量より多いかまたはそれに等しく、キット中の投与単位の合計数は２８個である)。