CZ20021446A3 - Způsob výroby dipeptidu, meziprodukt vzniklý při tomto způsobu a jeho pouľití při výrobě léčiv - Google Patents
Způsob výroby dipeptidu, meziprodukt vzniklý při tomto způsobu a jeho pouľití při výrobě léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021446A3 CZ20021446A3 CZ20021446A CZ20021446A CZ20021446A3 CZ 20021446 A3 CZ20021446 A3 CZ 20021446A3 CZ 20021446 A CZ20021446 A CZ 20021446A CZ 20021446 A CZ20021446 A CZ 20021446A CZ 20021446 A3 CZ20021446 A3 CZ 20021446A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- leucine
- tert
- methylamide
- formyl
- leucyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- HFBHOAHFRNLZGN-LURJTMIESA-N (2s)-2-formamido-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC=O HFBHOAHFRNLZGN-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- LIBDTAYIDBPBRN-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-n,4-dimethylpentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H](N)CC(C)C LIBDTAYIDBPBRN-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 45
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- -1 N-protected L-leucine Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 12
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 6
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Předmětný vynález se týká způsobu výroby dipeptidu obecného vzorce (I)
Me
NH kde G představuje chránicí skupinu, při kterém se N-chráněný L-leucin aduje v přítomnosti aktivačního činidla na L-terc. leucin-N-methylamid.
Dosavadní stav techniky
Ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 96/11209 byl popsán způsob, při kterém spolu vzájemně reagují N-(l,l-dimethylethoxy)karbonyl-L-leucin a L-terc. leucin-N-methylamid.
Nevýhodou tohoto známého způsobu je, že se při něm používá drahá chránicí skupina, takže tento způsob je z komerčního hlediska méně atraktivní. Předmětný vynález popisuje komerčně atraktivní způsob výroby výše zmíněného meziproduktu, který se používá například pro přípravu farmaceutických prostředků, jak
4« 4444 • · · 4 · 4
4» 4 · ·
4 · · 4 · 4 • «44444 4444 « 4 4 4» « · · 4 4 44 4 bylo popsáno v uvedené zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 96/11209.
Komerční atraktivita způsobu podle předmětného vynálezu je dána tím, že jako chránící skupina se používá formylová skupina.
Dipeptidové adice, které zahrnují adici dvou aminokyselin, jsou obecně známé a detailně popsané v odborné literatuře. Při těchto adicích reaguje aktivovaná karboxylové skupina aminokyseliny, která má ve výsledném peptidu tvořit N-koncovou kyselinu, s aminoskupinou kyseliny, která má ve výsledném peptidu tvořit C-koncovou kyselinu, nebo s derivátem aminokyseliny. Při uvedeném způsobu je aminoskupina kyseliny, která má ve výsledném peptidu tvořit N-koncovou kyselinu, ochráněna prostřednictvím vhodné chránící skupiny.
Podstata vynálezu
Při způsobu podle předmětného vynálezu se adují dvě enantiomerně obohacené aminokyseliny. Enantiomerní přebytek uvedených enantiomerně obohacených aminokyselin je výhodně vyšší než 80 procent, výhodněji vyšší než 90 procent a zvlášť výhodně vyšší než 98 procent. Je známo, že při adici aminokyseliny může docházet k racemizaci N-koncové aminokyseliny. K této racemizaci dochází zejména v případech, kdy se pro ochránění aminoskupiny používá formylová skupina, což bylo popsáno například v kompendiu Hoben-Weyl, Band 15/1 (1974), str. 166 a v publikaci The Peptides, Academie Press 1979, Volume 1, str. 279. Díky této skutečnosti se při adici • · · *
4 »
4 4 «4 · ♦ 4 4 4 4
4 4 4
4444 enantiomerně obohacených aminokyselin neuvažuje o chránění aminoskupiny formylovou chránící skupinou.
Nyní bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že pokud se uvedená adice provádí způsobem podle předmětného vynálezu, nedochází při použití formylové chránící skupiny k racemizaci N-koncové aminokyseliny vůbec nebo jen ve velmi malé míře.
Dále bylo zjištěno, že pokud dojde k racemizaci, je produkt vzniklý při adici podle tohoto vynálezu zvlášť vhodný pro obohacení v požadované diastereoizomerní formě, a to prostřednictvím krystalizace.
Další výhodou způsobu podle předmětného vynálezu je, že se při něm používají laciná aktivační činidla.
N-Formyl-L-leucin, který se používá při způsobu podle předmětného vynálezu, je možné připravit například známým způsobem, při kterém se kontaktuje L-leucin s kyselinou mravenčí a například s anhydridem, kterým je výhodně acetanhydrid.
L-terc. Leucin-N-methylamid je možné připravit například z L-terc. leucinu tak, že L-terc. leucin nejprve reaguje s fosgenem za vzniku L-terc. leucin-N-karboxanhydridu, který je následně pomocí methylaminu převeden na L-terc. leucin-Nmethylamid.
Při způsobu podle předmětného vynálezu se N-formyl-Lleucin aktivuje pomocí aktivačního činidla, kterým je výhodně stericky bráněný chlorid kyseliny nebo alkylchlorformiát, a bází. Takovéto aktivační stupně jsou všeobecně známé a v • · · 9 · 9 • · 9 · · ·
9 9 · · · · • 99999* 9 9··9 • 9 9 9 9 • · * Φ · · · 9 oblasti syntézy peptidu se velmi často používají. Proto jsou báze, které se používají při způsobu podle předmětného vynálezu, výhodně vybrané ze skupiny bází běžně používaných při uvedených aktivačních stupních, přičemž při jejich použití dochází k racemizaci jen ve velmi malé míře. Jako uvedená báze se podle tohoto vynálezu výhodně používá
N-methylmorfolin.
Teplota, při které se provádí výše uvedená aktivace není rozhodující a v praxi tato teplota činí od -30 °C do +30 °C, výhodně od -20 °C do +10 °C.
V případě potřeby je možné aktivaci provádět v přítomnosti rozpouštědla, které je výhodně inertní k použitým reakčním činidlům, jako příklad rozpouštědel vhodných pro tento účel jsou estery, jako je ethylacetát, isopropylacetát a isobutylacetát, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF), methylterc. butylether (MTBE) a dioxan, a nitrily, jako je acetonitril.
Při jednom z možných provedení tohoto vynálezu se nejprve provádí uvedená aktivace, po které následuje vlastní adice. Za účelem adice se aktivovaný N-formyl-L-leucin kontaktuje s L-terc. leucin-N-methylamidem. Výhodně se při tomto stupni L-terc. leucin-N-methylamid používá ve formě roztoku.
Pro teplotu, při které se provádí adice podle tohoto vynálezu, platí v principu to samé co pro teplotu, při které se provádí výše popsaná aktivace. Ve výhodném provedení je teplota při adici přibližně stejná jako při uvedené aktivaci. Jako příklad rozpouštědel, která jsou vhodná pro rozpuštění ·· · ·· · ·· ·· « · « ♦ · to fto··
5··« · · · · ·· · • to··· · · · ···· · · · · • · ··· ··· ···· · ·· · ·· ····
L-terc. leucin-N-methylamidu, je možné uvést alkoholy, jako je methanol, ethanol a isopropylalkohol, estery, jako je ethylacetát, isopropylacetát a isobutylacetát, a ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) , methyl-terc. butylether (MTBE) a dioxan.
V alternativním provedení způsobu podle tohoto vynálezu je možné použít jednostupňový proces, který zahrnuje jak shora popsanou aktivaci, tak adici podle tohoto vynálezu. Při tomto provedení jsou N-formyl-L-leucin, L-terc. leucin-N-methylamid a uvedená báze rozpuštěny v jednom z výše uvedených vhodných rozpouštědel a k tomuto roztoku se přidává uvedené aktivační činidlo.
Vzniklý N-formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid je možné v dalším reakčním stupni deformylovat, a to všeobecně známým způsobem, jako je například reakce v kyselém prostředí. Uvedenou deformylaci je možné provádět například ve vodném prostředí, ve směsích voda/alkohol nebo ve dvoufázovém systému.
Deformylace se podle tohoto vynálezu provádí například při teplotě v rozmezí od 20 °C do 110 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 40 °C do 80 °C.
Vzniklý N-formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid nebo L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid je rovněž možné v případě potřeby přečistit, například krystalizací. V této souvislosti bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že v těch případech, kdy při syntéze peptidu došlo k racemizaci, je možné krystalizací
to ♦ • to to • to to * ♦· to·* to to · · · • · toto·· to to · • · toto·· zvýšit enantiomemí přebytek N-koncové aminokyseliny v chráněném nebo nechráněném dipeptidu podle tohoto vynálezu.
Jako příklad rozpouštědel vhodných pro provedení krystalizace podle předmětného vynálezu je možné uvést uhlovodíky, jako je heptan a hexan, estery, jako je isopropylacetát, isobutylacetát a ethylacetát, ethery, jako je methyl-terc. butylether (MTBE), alkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol a butanol, a jejich směsi.
Konkrétním příkladem vhodné směsi rozpouštědel je směs heptanu a isopropylacetátu.
Teplota, při které se provádí krystalizace podle předmětného vynálezu, není nijak zvlášť důležitá a závisí hlavně na fyzikálních vlastnostech zvoleného rozpouštědla, zejména pak na teplotě varu tohoto rozpouštědla. V praxi se uvedená krystalizace provádí při teplotě v rozmezí od 20 °C do 100 °C.
Podle konkrétního provedení syntézy peptidu podle tohoto vynálezu může být výhodné izolovat vzniklý meziprodukt, kterým je N-formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid, přičemž tento meziprodukt lze izolovat například pomocí extrakce nebo krystalizace.
L-Leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid vzniklý při způsobu podle předmětného vynálezu je možné použít například při výrobě léčiv, jako jsou například různé N-(a-merkaptokarboxyl)-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamidy, které mohou být případně substituované v α-merkaptokarboxylové části a které byly popsány ve zveřejněných mezinárodních přihláškách
44
4 4 4
4 4
4 4 4 • 4 4
4444
4 4
4
4· • 4 4 4 4 ·
· • 4 4 t · · ·
444· • ·
44 4 4 číslo WO 96/11209 a WO 97/12902. V těchto sloučeninách představuje uvedená, případně substituovaná a-merkaptokarboxylová skupina například skupinu obecného vzorce
RiS-C (R2) -C (O) kde
Ri je atom vodíku nebo skupina R3CO kde
R3 je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylarylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylheteroarylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části od 3 do 6 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkenylarylová skupina obsahující v alkenylové části od 2 do 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
R2 je atom vodíku nebo skupina alkyl-C(O)-A- nebo skupina alkyl-NH-C(O)-A, ve kterých alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku a
A je vybraná ze skupiny zahrnující
(O)<
(O)<
-R4
R4
p a q jsou nezávisle na sobě 0 nebo 1,
R4 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku,
Y a Z představují nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu R5 a alkyl-R5 skupinu, která v alkylové skupině obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku,
Rs je skupina NHR4, skupina N(R4)2, ve které skupiny R4 mohou, ale nemusí být shodné, skupina COOR4, skupina CONHR4, skupina NHCO2R4, skupina NHSO2R4 nebo skupina NHCOR4 a
W je atom kyslíku, skupina S(0)m, kde m = 0, 1 nebo 2, nebo skupina NR6,
Rg je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, skupina COR7, skupina CO2R7, skupina CONHR7 nebo skupina SO2R7,
R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylarylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylheteroarylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku,
R a S představují nezávisle na sobě skupinu CH nebo atom dusíku.
·· « ·· · • · · · · ♦ • · · * · * * frfrfrfr · fr · · • fr · · ···· · ·· ·· frfr • frfr ♦ • · · • frfr frfrfr • · frfrfrfr
Tyto sloučeniny je možné připravit známým způsobem, kdy se například nejprve aktivuje substituovaná nebo nesubstituované α-merkaptokarboxylová kyselina, která se následně aduje na L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamidový dipeptid získaný způsobem podle předmětného vynálezu, přičemž při této adici se používají klasické postupy používané v oblasti chemie peptidů, jako jsou například postupy popsané ve zveřejněných mezinárodních přihláškách číslo WO 96/11209 a WO 97/12902.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní dále popsán pomocí níže uvedených příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah.
Příklad 1
Příprava N-formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamidu z N-formyl-L-leucinu a L-terc. leucín-N-methylamidu
6,5 gramu (48 milimolů) isobutylchlorformiátu bylo při teplotě -18 °C přidáno k roztoku 8,0 gramů (50 milimolů) N-formyl-L-leucinu ve 125 mililitrech tetrahydrofuranu. Ke vzniklé směsi bylo přikapáno 4,8 gramu (48 milimolů) N-methylmorfolinu, a to takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nevystoupila nad -15 °C. Během přikapávání došlo k vytvoření sraženiny.
Reakční směs byla 15 minut míchána a byl k ní přidán roztok 6,5 gramu (45 milimolů) L-terc. leucin-N-methylamidu v 50 mililitrech tetrahydrofuranu, a to opět takovou rychlostí,
9 • 9 ·
9« • 9 · · 9
9
9999 9 ·
• 9
9 9 9
9 99999
9«
9
99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999 aby teplota reakční směsi nevystoupila nad -15 °C. Po přidání veškerého množství uvedeného roztoku byla reakční směs 1 hodinu míchána při teplotě -18 °C.
Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu 0 °C a při této teplotě do ní bylo přidáno 100 gramů vody. Ze směsi byl destilací ve vakuu odstraněn tetrahydrofuran, bylo k ní přidáno 75 mililitrů isopropylacetátu a pomocí kyseliny chlorovodíkové bylo pH výsledné směsi upraveno na hodnotu 1,5. Po oddělení jednotlivých vrstev byla vodná vrstva dvakrát extrahována isopropylacetátem, a to nejprve 50 mililitry a poté 35 mililitry. Spojené organické vrstvy byly promyty nejprve 50 mililitry a poté 25 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 25 mililitry vody a následně odpařeny ve vakuu.
Požadovaný N-formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid byl získán v dobrém výtěžku a v enantiomerním přebytku (e. e.) (vztaženo k L-leucinovému fragmentu) 99 procent (stanoveno pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC)).
Příklad 2
Příprava L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamidu z N-formyl-Lleucyl-L-terc . leucin-N-methylamidu
11,7 gramu (41 milimolů) N-formyl-L-leucyl-L-terc. leucinN-methylamidu (jehož příprava byla popsána v příkladu 1) bylo suspendováno ve 100 mililitrech lmolární kyseliny chlorovodíkové a vzniklá suspenze byla zahřáta na teplotu 40 °C. Směs byla míchána při této teplotě po dobu 18 hodin, • to ·· · ·· «· toto· ·«·« ··« ···· ·· * to ···· ·· · ··«· ··< · • · ··· ··· ••to· · ·· · ······ během které došlo k rozpuštění veškeré pevné látky, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a extrahována 50 mililitry isopropylacetátu.
Po oddělení jednotlivých vrstev bylo pH vodné vrstvy upraveno pomocí 50procentního roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 10. Směs byla extrahována dvakrát 75 mililitry isopropylacetátu a spojené organické vrstvy byly odpařeny ve vakuu.
Získaný zbytek byl suspendován v 75 mililitrech heptanu a vzniklá suspenze byla zahřáta na teplotu 65 °C. Ke směsi bylo přidáno takové množství isopropylacetátu, aby právě došlo k rozpuštění veškeré pevné látky. Po krystalizaci, vyvolané ponecháním roztoku zchladnout na teplotu místnosti, byly ze směsi odfiltrovány vzniklé krystaly, které byly následně promyty dvakrát 25 mililitry heptanu a usušeny. Požadovaný L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid byl získán v dobrém výtěžku, jeho čistota stanovená pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) byla alespoň 98 procent a enantiomerní přebytek (e. e.) (vztaženo k L-leucinovému fragmentu) činil 99 procent (stanoveno opět pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC)).
Příklad 3
Příprava N-formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamidu z N-formyl-L-leucinu a L-terc. leucin-N-methylamidu
12,3 gramu (90 milimolů) isobutylchlorformiátu bylo při teplotě -15 °C přidáno k suspenzi 15,9 gramu (100 milimolů) • · · • · ·
«· « • · · • · · · • * · ♦· ·· ·· ♦ « · • ·
N-formyl-L-leucinu v 85 mililitrech isopropylacetátu. Ke vzniklé směsi bylo přikapáno 9,1 gramu (90 milimolů) N-methylmorfolinu ve 25 mililitrech isopropylacetátu, a to takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nevystoupila nad -10 °C.
Reakční směs byla 90 minut míchána a vytvořená suspenze byla přidána k ochlazenému roztoku 13,0 gramů (90 milimolů) L-terc. leucin-N-methylamidu v 65 mililitrech methanolu, a to opět takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nevystoupila nad -10 °C. Po přidání veškerého množství uvedeného roztoku byla reakční směs 30 minut míchána při teplotě -10 °C.
Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána při této teplotě další 2 hodiny. Poté bylo do směsi přidáno 100 mililitrů vody a pomocí 37procentní kyseliny chlorovodíkové bylo pH výsledné směsi upraveno na hodnotu 1,0. Po oddělení jednotlivých vrstev byla vodná vrstva extrahována dvakrát 75 mililitry isopropylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty nejprve 100 mililitry a poté 50 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následně odpařeny ve vakuu.
Požadovaný N-formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid byl získán v dobrém výtěžku a v enantiomerním přebytku (e. e.) (vztaženo k L-leucinovému fragmentu) 98 procent (stanoveno pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC)).
• · 9 9
9999 · ·
• · 9' « 9 ····
Příklad 4
Příprava N-formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamidu z N-formyl-L-leucinu a L-terc. leucin-N-methylamidu
N-Formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid byl připraven způsobem popsaným v příkladu 3 s tím rozdílem, že teplota reakční směsi byla nyní udržována v rozmezí od 0 °C do 5 °C. Požadovaný N-formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid byl získán v enantiomerním přebytku (e. e.) (vztaženo k L-leucinovému fragmentu) 86 procent (stanoveno pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC)).
Příklad 5
Příprava L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamidu z N-formyl-Lleucyl-L-terc. leucin-N-methylamídu
Produkt získaný v příkladu 4 byl podroben reakci popsané v příkladu 2. Požadovaný L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid byl získán v enantiomerním přebytku (e. e.) (vztaženo k L-leucinovému fragmentu) 95 procent (stanoveno pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC)).
Claims (13)
1. Způsobu výroby dipeptidu obecného vzorce (I) (I) ve kterém G představuje chránící skupinu, kdy se N-chráněný L-leucin aduje v přítomnosti aktivačního činidla na L-terc. leucin-N-methylamid, vyznačující se tím,.že jako uvedená chránící skupina se používá formylová skupina.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že enantiomerní přebytek L-terc. leucin-N-methylamidu je větší než 98 procent.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že enantiomerní přebytek N-formyl-L-leucinu je větší než
98 procent.
4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že získaný N-formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-Nmethylamid je následně podroben jedné nebo více krystalizacím.
44444 4 4
5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že získaný dipeptid je následně podroben deformylaci.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že získaný L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid je následně podroben jedné nebo více krystalizacím.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid se následně aduje na substituovanou nebo nesubstituovanou a-merkaptokarboxylovou kyselinu za vzniku odpovídajícího N-a-merkaptokarboxyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamidu, který může být případně substituovaný v a-merkaptokarboxylové části.
8. N-Formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid.
9. N-Formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid s enantiomerním přebytkem N-koncové aminokyseliny uvedeného dipeptidu vyšším než 80 procent.
10. N-Formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid s enantiomerním přebytkem N-koncové aminokyseliny uvedeného dipeptidu vyšším než 98 procent.
11. N-Formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid podle nároku 9 nebo 10 s diastereoizomerním přebytkem vyšším než 80 procent.
·· <
• · • · • · · • · · · ·
12.
13.
N-Formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamid podle nároku 11 s diastereoizomerním přebytkem vyšším než 98 procent.
Použití N-formyl-L-leucyl-L-terc. leucin-N-methylamidu podle kteréhokoli z nároků 8 až 12 při výrobě léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1013404A NL1013404C2 (nl) | 1999-10-27 | 1999-10-27 | Werkwijze voor de bereiding van een dipeptide en tussenproduct in een dergelijke werkwijze. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021446A3 true CZ20021446A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=19770139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021446A CZ20021446A3 (cs) | 1999-10-27 | 2000-09-08 | Způsob výroby dipeptidu, meziprodukt vzniklý při tomto způsobu a jeho pouľití při výrobě léčiv |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1224211B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003512476A (cs) |
| CN (1) | CN1382155A (cs) |
| AT (1) | ATE237632T1 (cs) |
| AU (1) | AU7459300A (cs) |
| CA (1) | CA2389024A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021446A3 (cs) |
| DE (1) | DE60002229T2 (cs) |
| ES (1) | ES2197115T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0203284A3 (cs) |
| NL (1) | NL1013404C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001030807A1 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0680075B2 (ja) * | 1985-12-24 | 1994-10-12 | 味の素株式会社 | Ｎ―ホルミル―α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| BR9509237A (pt) * | 1994-10-05 | 1997-10-21 | Chiroscience Ltd | Compostos peptidila e seu uso terapêutico como inibidores de metaloproteases |
| HUP0003760A3 (en) * | 1995-10-05 | 2001-05-28 | Darwin Discovery Ltd Cambridge | Thio-substituted peptides as inhibitors for metalloproteinases and tnf liberation, process for production thereof and their use |
-
1999
- 1999-10-27 NL NL1013404A patent/NL1013404C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-08 AT AT00963143T patent/ATE237632T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 EP EP00963143A patent/EP1224211B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 WO PCT/NL2000/000635 patent/WO2001030807A1/en not_active Ceased
- 2000-09-08 JP JP2001533158A patent/JP2003512476A/ja active Pending
- 2000-09-08 CA CA002389024A patent/CA2389024A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-08 HU HU0203284A patent/HUP0203284A3/hu unknown
- 2000-09-08 CN CN00814737.XA patent/CN1382155A/zh active Pending
- 2000-09-08 CZ CZ20021446A patent/CZ20021446A3/cs unknown
- 2000-09-08 AU AU74593/00A patent/AU7459300A/en not_active Abandoned
- 2000-09-08 ES ES00963143T patent/ES2197115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 DE DE60002229T patent/DE60002229T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0203284A2 (hu) | 2003-02-28 |
| DE60002229T2 (de) | 2004-03-25 |
| ES2197115T3 (es) | 2004-01-01 |
| ATE237632T1 (de) | 2003-05-15 |
| NL1013404C2 (nl) | 2001-05-01 |
| JP2003512476A (ja) | 2003-04-02 |
| CN1382155A (zh) | 2002-11-27 |
| EP1224211A1 (en) | 2002-07-24 |
| DE60002229D1 (de) | 2003-05-22 |
| EP1224211B1 (en) | 2003-04-16 |
| AU7459300A (en) | 2001-05-08 |
| WO2001030807A1 (en) | 2001-05-03 |
| CA2389024A1 (en) | 2001-05-03 |
| HUP0203284A3 (en) | 2003-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0260118B1 (en) | Selective amidination of diamines | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| JP2002517508A (ja) | Ｃ型肝炎ウィルスｎｓ３プロテアーゼのペプチド系抑制剤 | |
| JPH09500356A (ja) | 新規なペプチド誘導体 | |
| EP0253190B1 (en) | Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH11292840A (ja) | ノルスタチン誘導体又はその塩 | |
| CS204011B2 (en) | Process for preparing substituted pentapeptides | |
| JPH0159278B2 (cs) | ||
| JP2694191B2 (ja) | Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物 | |
| IE54278B1 (en) | 3-aminopregn-5-ene-medicaments | |
| US5218089A (en) | Retro-inverso analogues of thymopentin and the method for their synthesis | |
| Katakai | Peptide synthesis using o-nitrophenylsulfenyl N-carboxy. alpha.-amino acid anhydrides | |
| HU182866B (en) | Process for preparing new tetrapeptide derivatives | |
| KR20220059479A (ko) | 트로피네타이드의 조성물 | |
| JPH10500123A (ja) | アミノスルホン酸の誘導体、プソイドペプチドの合成における同誘導体の利用、およびその製造法 | |
| FR2535715A1 (fr) | Peptides biologiquement actifs, procede pour leur preparation et leur emploi comme medicaments | |
| FR2652581A1 (fr) | Procede de solubilisation de peptides et procede de synthese de peptides. | |
| CZ20021446A3 (cs) | Způsob výroby dipeptidu, meziprodukt vzniklý při tomto způsobu a jeho pouľití při výrobě léčiv | |
| US3891692A (en) | N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids | |
| EP0562659A1 (fr) | Procédé de synthèse peptidique et nouveaux intermédiaires de synthèse | |
| EP0273893A2 (en) | Novel compounds | |
| Ohno et al. | Partial enzymic deprotection in the synthesis of a protected octapeptide bearing a free terminal carboxyl group | |
| FR2543546A1 (fr) | Derives de gonadoreline contenant un groupe b-aspartyle, procede pour leur preparation et preparations pharmaceutiques les contenant | |
| KR20160120345A (ko) | H-inp-(d)bal-(d)trp-phe-apc-nh2의 액체상 합성을 위한 공정, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 | |
| US3948971A (en) | N-protected-α-amino acid compounds |