CZ20021485A3 - 2-(4,6-Dimethylpyrimidinyl-2-oxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy]-3,3-difenylpropionát sodný a jeho použití jako endothelinového antagonistu - Google Patents
2-(4,6-Dimethylpyrimidinyl-2-oxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy]-3,3-difenylpropionát sodný a jeho použití jako endothelinového antagonistu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021485A3 CZ20021485A3 CZ20021485A CZ20021485A CZ20021485A3 CZ 20021485 A3 CZ20021485 A3 CZ 20021485A3 CZ 20021485 A CZ20021485 A CZ 20021485A CZ 20021485 A CZ20021485 A CZ 20021485A CZ 20021485 A3 CZ20021485 A3 CZ 20021485A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sodium
- dimethoxyphenyl
- ethoxy
- oxy
- diphenylpropionate
- Prior art date
Links
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 title claims description 9
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká oboru organické chemie a farmakologie a zvláště 2-( 4, 6-dimethylpyrimidinyl-2-oxy)-3-[2-( ( 3, 4-dimethoxyfenyl)ethoxy]-3,3-difenylpropionátu sodného vzorce I
v pevné krystalické forně.
Dosavadní stav techniky
Světový patentový spis číslo WO 98/09953 popisuje deriváty azinyloxydiarylkarboxylově kyseliny a fenoxydiarylkarboxylové kyssl i nv obecného vsosrc© A
R< R2 1 r6-Q-W-C-CH-Q-(/ VI I X ' R5 R1 Ή3 (A) a jejich použití jako směsných ETa/ETb endothelinových receptorových antagonistu. V tabulce II se uvádí sloučenina (1-445) mající jakožto racemát, zvláště jako S-enantiomer, vynikající ETa a ETb receptorové afinity. Struktura sloučeniny 1-445 je dána vzorce B • · · · · · • · ···· ·· · · ·
(Β)
Způsob přípravy sloučeniny 1-445 je popsán v příkladu 14. Čištění této sloučeniny zahrnuje rozpouštění volné kyseliny v etheru a extrakci vodným 1M roztokem hydroxidu sodného s následnou rekonverzí na volnou kyselinu přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové a krystalizací.
Zjistilo se však, že se s touto sloučeninou 1-445 obtížně manipuluje, pokud je vyrobena v průmyslovém měřítku, navzdory k jejímu vynikajícímu farmakologickému působení. Není možné dodržet stupeň čistoty vyšší než 99,5%, požadované pro farmaceutické účely. Kromě toho nabývá sloučenina mimořádně vysoký elektrostatický náboj při sušení.
Úkolem vynálezu je proto vyvinout sloučeninu s farmakologickou endothelinovou antagonistickou aktivitou, podobnou jako má 1-445, netrpící však známými nedostatky, pokud jde o čistotu a manipulaci.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je 2-(4,6-dimethylpyrimidinyl-2-oxy)-3-[2-( (3, 4-dimethoxyf enyl)ethoxy]-3,3-di feny1propionát sodný vzorce I
O ··«· · · · ···· ·· · ····· ·· · ·· ···· ···· · ··· ·· · ··· • Φ φφφφ φφ φφφ φφ φφφφ který s překvapením splňuje daný úkol.
Sloučenina vzorce I má stejné receptorové afinity in vitro k ETa a ETb receptorům jako 1-445. S-Forma je účinnějším enantiomerem a předstatuje tak výhodné provedení vynálezu.
Sloučenina vzorce I je získatelná ze sloučeniny 1-445 podobnými způsoby, jako jsou způsoby známé pracovníkům v oboru. Způsob přípravy 1-445 je popsán ve světovém patentovém spise číslo WO 98/09953. Dobrých výsledků se dosahuje prováděním deprotonizace karboxylových kyselin vhodnými silnými zásadami, čímž se jakožto proti iont zavádí sodík. Obzvláště vhodnou zásadou je hydroxid sodný. Se srovnatelnými výsledky se však také mohou použ i t a1kox i dy sodné.
Dobře vhodnými rozpouštědly, ze kterých se sodná sůl může nechat krystalizovat, jsou alkoholy, do kterých se mohou přidávat jiná méně polární rozpouštědla, například isopropanol ve směsi MTB etherem.
o
Vytváření soli se může provádět při teplotě -20 až 100 o
s výhodou při teplotě místnosti až 60 C. Reakční teploty mimo tento obor nepodporují v žádné zvláštění míře výtěžek. Krystae lizace se pak může provádět při teplotě -20 C až při teplotě místnosti. Teploty mimo tento rozsah nevedou ke zvláštním výhodám .
Sloučenina vzorce I je pevná krystalická látka, se kterou se může snadno manipulovat, ziskává se ve vysoké čistotě a je vysoce vhodná pro galenické zpracování. Elektrostatický náboj, zjišťovaný v případě 1-445, se u sloučeniny vzorce I neprojevuje.
Vynález se také týká použití sloučeniny vzorce I jako farmaceuticky účinné látky. Je tedy možno vyrábět účinná léčiva ···· · · ·· • · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ···· vhodná pro ošetřování nemocí způsobených endothelineffl.
Zvláště jde o ošetřování nemocí, jako je vysoký tlak, pulmonární vysoký tlak, infakrt myokardu, angína pektoris, arytmie, akutní nebo chronické selhání ledvin, chronická srdeční nedostatečnost, ledvinová nedostatečnost, mozkové vasospasma, mozková ischemie, subarachnoidální hemorrhagie, migréna, astma, atereioskleróza, endotoxický šok, selhání orgánu navozené endotoxinem, intravaskulární koagulace, restenoza po angioplastii a operativním by-pasu, benigní hyperplysie prostaty, ledvinová nedostatečnost navozená ischemicky nebo toxicky nebo vysoký tlak, karcinóza a růst mesenchymových nádorů, ledvinová nedostatečnost navosená kontrastní látkou, pankreatitida, gastrointestinální vředy a erekční dysfunkce. Vynález se dále týká kombinace endothelinových recetorových antagonistů vzorce I s inhibitory renin-angio-tensinového systému. Inhibitory renin-angio-tensinového systému jsou reninové inhibitory, angio-tensin-II antagonisty a angio-tenzin konvertující enzymové (ACE) inhibitory. Přednost se dává kombinacím endothelin receptorových antagonistů vzorce I s ACE inhibitory.
Sloučenina vzorce I se může podávat orálně nebo parenterálně o sobě známým způsobem. Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta, a také na zvoleném způsobu podávání. Zpravidla je dění dávka účinné látky přibližně 0,5 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti pro orální podání a přibližně 0,1 až 10 mg/ kg tělesné hmotnosti pro parenterální podání.
Sloučenina vzorce I se může pro orální podání používat v pevné nebo v kapalné formě, například ve formě tablet, filmem povlečených tablet, kapslí, prášků, granulí, dražé, čípků, roztoků, mastí, krémů nebo sprejů. Takové prostředky se vyrábějí o sobě známými způsoby. Účinné látky se mohou zpracovávat s obvyklými galenickými pomocnými látkami, jako jsou pojidla tablet, plnidla, konzervační činidla, šumivé přísady do tab5 • · • · · · • · ·· ···· ·· ··· ·· ···· let, regulátory tečení, změkčovadla, smáčedla, dispergační činidla, emulgátory, rosupouštědla, zpožďovací činidla, antioxidanty a/nebo hnací plyny (H. Sucker a kol, : Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1991). Získaná forma podání obsahuje zpravidla hmotnostně 0,1 až 90 % účinné látky.
Vynález blíže objasňuje, nijak však neomezuje, následuj i cí příklad praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení
Do vařáku o kapacitě 400 1 se vnese 18,8 kg S-2-hydroxy -3-(2-((3, 4-dimethoxyfenyl)ethoxy]-3,3-di fenylpropi onové kyseliny a přidá se 80 1 dimethylformamidu. Reakční směs se oo chladí na teplotu 10 C. Do roztoku se přidá 3 kg lithiumamidu v průběhu 30 minut při teplotě 10 až 21 C. Pak se přidá 10 kg 4,6-dimethylpyrimidin-2-methylsulfonu a směs se míchá po dobu β
hodin při teplotě 35 C. Po ukončení reakce se směs ochladí e
na teplotu 10 Ca přidá se 240 1 demineralizované vody. Do tohto roztoku se přidá 70 1 MTB a následně 40 1 10% kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH vodné fáze je 2 až 3. Po oddělení vodné fáze se organická fáze opět promyje 70 1 demineralizované vody a vlije se do kádě.
Ve druhém vařáku o kapacitě 400 1 se vnese 3,2 kg 50% roztoku hydroxidu sodného do 280 1 isopropanolu a směs se α
míchá po dobu dvou hodin při teplotě 50 C. Směs se ochladí na teplotu 20 až 25 C.
Fáze MTB v kádi se vyčeří filtrací přes fritu před přidáním do připraveného isopropanolového roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 až 25 C, po dobu jedné hodiny při teplotě 45 až 50 C, a nakonec po • · • · dobu 13 hodin při teplotě 20 aá 25 C.
Produkt se isoluje odfiltrováním, sbytek na filtru se promyje 50 1 isopropanolu, vysuší se na filtru dusíkem při teplotě pláště 50 C. Tak se síská 19,2 kg mikrokrystalického produktu o čistotě 99,7% podle chromatografie HPLC.
Průmys1ová vyuš i te1nost
Způsob průmyslové výroby vysoce čistého 2-(4,6-dDimethylpyrimidinyl-2-oxy)-3-[2-((3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy]-3,3-di fenylpropionátu sodného vhodného pro farmaceutické účely.
AOvOKMWi KÁNCgUŘ «•screčKA zelený kalenský
Á PARTNEŘI
120 00 řrsr.e 2, Haikova 2 České republika
JUDr, Petr Katenský advokás
Claims (5)
- PATENTOVÉNÁROKY ··· ·· · · · · ·· ···· ·· ··· ·· «···1 . 2 - ( 4, 6-Di methylpyrimidinyl-2-oxy)-3-[2-(/3,4-dimethoxyfenyl ) ethoxy]-3, 3-di fenylpropionát sodný vzorce ICH3 ( I) ch3 v pevné krystalické formě.
- 2. 2 - ( 4, 6-Di methylpyrimi dinyl-2-oxy)-3-[2-((3,4-dimethoxyfenyl) ethoxy]-3, 3-di fenylpropionát sodný podle nároku 1 ve formě S-enantiomeru.
- 3. Použití 2-(4,6-dimethylpyrimidinyl-2-oxy)-3-[2-( ( 3,4-dimethoxyfenyl) ethoxy]-3, 3-di fenylpropionátu sodného podle nároku 1 a 2 pro výrobu farmaceutických prostředku.
- 4. Použití 2-(4,6-dimethylpyrimidinyl-2-oxy)-3-[2-((3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy]-3,3-difenylpropionátu sodného podle nároku 3 pro výrobu farmaceutických prostředku k ošetřování astma.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku 2-(4,6-dimethylpyrimidinyl-2-oxy)-3-[2-((3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy]-3,3-di fenylpropionát sodný vzorce I podle nároku 1 nebo 2.SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI120 00 Praha 2, Hůlková 2 CesKS republika
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19951671A DE19951671A1 (de) | 1999-10-27 | 1999-10-27 | 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionssäure-Natriumsalz und seine Verwendung als Endothelinantagonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021485A3 true CZ20021485A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=7927001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021485A CZ20021485A3 (cs) | 1999-10-27 | 2000-10-17 | 2-(4,6-Dimethylpyrimidinyl-2-oxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy]-3,3-difenylpropionát sodný a jeho použití jako endothelinového antagonistu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1228047A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003512460A (cs) |
| KR (1) | KR20020047301A (cs) |
| CN (1) | CN1384822A (cs) |
| AU (1) | AU1272701A (cs) |
| BG (1) | BG106700A (cs) |
| BR (1) | BR0015112A (cs) |
| CA (1) | CA2389012A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021485A3 (cs) |
| DE (1) | DE19951671A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0203476A3 (cs) |
| IL (1) | IL149312A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02004071A (cs) |
| NO (1) | NO20021986L (cs) |
| SK (1) | SK5962002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200201169T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001030767A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2881078C (en) | 2004-06-24 | 2018-10-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19636046A1 (de) * | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
-
1999
- 1999-10-27 DE DE19951671A patent/DE19951671A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-17 IL IL14931200A patent/IL149312A0/xx unknown
- 2000-10-17 SK SK596-2002A patent/SK5962002A3/sk unknown
- 2000-10-17 HU HU0203476A patent/HUP0203476A3/hu unknown
- 2000-10-17 MX MXPA02004071A patent/MXPA02004071A/es unknown
- 2000-10-17 JP JP2001533121A patent/JP2003512460A/ja not_active Abandoned
- 2000-10-17 CN CN00814871A patent/CN1384822A/zh active Pending
- 2000-10-17 TR TR2002/01169T patent/TR200201169T2/xx unknown
- 2000-10-17 WO PCT/EP2000/010202 patent/WO2001030767A1/de not_active Ceased
- 2000-10-17 CZ CZ20021485A patent/CZ20021485A3/cs unknown
- 2000-10-17 CA CA002389012A patent/CA2389012A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-17 AU AU12727/01A patent/AU1272701A/en not_active Abandoned
- 2000-10-17 KR KR1020027005457A patent/KR20020047301A/ko not_active Ceased
- 2000-10-17 EP EP00974404A patent/EP1228047A1/de not_active Withdrawn
- 2000-10-17 BR BR0015112-2A patent/BR0015112A/pt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-26 NO NO20021986A patent/NO20021986L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-14 BG BG106700A patent/BG106700A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1272701A (en) | 2001-05-08 |
| HUP0203476A2 (en) | 2003-05-28 |
| MXPA02004071A (es) | 2002-10-11 |
| WO2001030767A1 (de) | 2001-05-03 |
| IL149312A0 (en) | 2002-11-10 |
| CN1384822A (zh) | 2002-12-11 |
| KR20020047301A (ko) | 2002-06-21 |
| BG106700A (en) | 2003-02-28 |
| EP1228047A1 (de) | 2002-08-07 |
| BR0015112A (pt) | 2002-10-29 |
| NO20021986D0 (no) | 2002-04-26 |
| TR200201169T2 (tr) | 2002-09-23 |
| NO20021986L (no) | 2002-04-26 |
| CA2389012A1 (en) | 2001-05-03 |
| HUP0203476A3 (en) | 2003-07-28 |
| DE19951671A1 (de) | 2001-05-03 |
| JP2003512460A (ja) | 2003-04-02 |
| SK5962002A3 (en) | 2002-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021504310A (ja) | 血漿カリクレイン阻害剤及びその塩の固体形態 | |
| DE69428952T2 (de) | Thienopyrimidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| CZ302301B6 (cs) | N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice obsahující tento glyoxylamid, zpusob výroby léciva obsahujícího tento glyoxylamid a použití tohoto glyoxylamidu pri výrobe léciva | |
| EP2412708A1 (en) | Substituted 3-hydroxy-4-pyridone derivative | |
| CN101006090A (zh) | 4[[(7r)－8－环戊基－7－乙基－5,6,7,8－四氢－5－甲基－4－6－氧代－2－哌啶基]氨基]－3－甲氧基－n－(1－甲基－4－哌啶基)－苯甲酰胺的水合物及多晶型物，其制造方法及其作为药物的用途 | |
| CZ300131B6 (cs) | Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru | |
| JPH07110854B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体およびその製法 | |
| TW201038570A (en) | Process for pyrone and pyridone derivatives | |
| JP2002504916A (ja) | 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体 | |
| TWI609869B (zh) | 二氫吡咯并［１，２－ｃ］咪唑基皮質醛酮素合成酶或芳族酶抑制劑之新穎型式及鹽 | |
| JP3539926B2 (ja) | 抗ウイルス性ピリミジンジオン誘導体及びそれらの製造方法 | |
| KR100300566B1 (ko) | 피리미디논유도체와그의제조방법및용도 | |
| JP4980917B2 (ja) | 非ペプチドブラジキニンアンタゴニストおよびそれによる医薬組成物 | |
| US20050043304A1 (en) | Novel amine derivative having human beta-tryptase inhibitory activity and drugs containing the same | |
| TW202411221A (zh) | 一種三嗪二酮類衍生物的晶型及製備方法 | |
| WO2013106756A2 (en) | Antimicrobial agents | |
| SK4592000A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, production of said carboxylic acid derivatives and their use as endothelin receptor antagonists | |
| US6545008B1 (en) | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof | |
| BG106205A (bg) | Полиморфи на кристален (2-бензхидрил-1-азабицикло/2,2,2/окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амониев хлорид като антагонисти на nk-1 рецептор | |
| JPH07188197A (ja) | オキサゾール誘導体 | |
| CA2433193C (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| TWI257389B (en) | Pharmaceutical compound | |
| CN113461636B (zh) | 含有苯并噻唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN110066273A (zh) | 一种含三氮唑环的单芳基嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用 |