CZ20021496A3 - Systémy k transdermální aplikaci léčiv - Google Patents
Systémy k transdermální aplikaci léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021496A3 CZ20021496A3 CZ20021496A CZ20021496A CZ20021496A3 CZ 20021496 A3 CZ20021496 A3 CZ 20021496A3 CZ 20021496 A CZ20021496 A CZ 20021496A CZ 20021496 A CZ20021496 A CZ 20021496A CZ 20021496 A3 CZ20021496 A3 CZ 20021496A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxime
- azabicyclo
- propynyl
- methoxyphenyl
- heptan
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 95
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 145
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 81
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 53
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 44
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 39
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- FXBXWJPMXQHOGD-UVTIVQHFSA-N (z,4r)-n-[3-(3-methoxyphenyl)prop-2-ynoxy]-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-imine Chemical compound COC1=CC=CC(C#CCO\N=C/2[C@@H]3CCN(C3)C\2)=C1 FXBXWJPMXQHOGD-UVTIVQHFSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 32
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 31
- -1 hydroxy, amino, oxy Chemical group 0.000 claims description 31
- DXPPIEDUBFUSEZ-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)C=C DXPPIEDUBFUSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 14
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 14
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 claims description 14
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 10
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- KBLWLMPSVYBVDK-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC1CCCCC1 KBLWLMPSVYBVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 17
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 2
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 claims 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 claims 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 claims 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 71
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 71
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 15
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 13
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 9
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 7
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DICUPLXUNISGAQ-UHFFFAOYSA-N Isooctyl acetate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(C)=O DICUPLXUNISGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanobutan-2-yldiazenyl)-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CC)C#N AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001824 Barex® Polymers 0.000 description 2
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 2
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JWYVGKFDLWWQJX-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylazepan-2-one Chemical compound C=CN1CCCCCC1=O JWYVGKFDLWWQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGPBHYPCGDFEZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpiperidin-2-one Chemical compound C=CN1CCCCC1=O PBGPBHYPCGDFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 229920003345 Elvax® Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002402 Oppanol® B 100 Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- LCXXNKZQVOXMEH-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofurfuryl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CCCO1 LCXXNKZQVOXMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N clobetasol Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- WZXNKIQZEIEZEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxyethoxy)prop-2-enoate Chemical compound CCOCCOC(=C)C(=O)OCC WZXNKIQZEIEZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- DWXAVNJYFLGAEF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1=CC=CO1 DWXAVNJYFLGAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000092 linear low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004707 linear low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLUGRYDUHRLOF-UHFFFAOYSA-N n-ethenyl-n-methylacetamide Chemical compound C=CN(C)C(C)=O PNLUGRYDUHRLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000011101 paper laminate Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000037307 sensitive skin Effects 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se vztahuje na adhezní léčivo obsahujíc! systémy, které jsou určené k transdermálnímu podání (R)—(Z)—1— -azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu, a na transdermální podávači systémy obsahující jeden nebo více výše uvedených systémů.
Dosavadní stav techniky (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oxim je agonista muskarinových účinků a tato vlastnost vede k použití uvedené sloučeniny ve více terapeutických aplikacích. Uvedená sloučenina je například vhodná jako analgetikum, prostředek pro spaní a prostředek k léčbě symptomů senilní demence, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby, tardivní dyskineze, hyperkineze, mánie a dalších stavů charakterizovaných snížením tvorby nebo uvolňování cerebrálního acetylcholinu. Uvedená sloučenina a další sloučeniny této třídy jsou podrobně popsané v U.S.patentu č.5,306,718, Lauferra a sp.
Transdermální podávači systémy jsou určené k podávání léčiva přes kůži pacienta, přičemž uvedené systémy zajišťují poměrně konstantní transport léčiva po prodloužené časově období. Existuje více možných řešení uvedených systémů zahrnujících zásobní systémy, kde léčivo je obvykle obsažené v tekutině umístěné v zásobníku a transport léčiva je řízen membránou řídící rychlost transportu, a adhezní systémy, kde léčivo je obsažené v obecně tuhé matrici obsahující tlakově senzitivní kožní adhezivum. V závislosti na permeabilitě pokožky vůči léčivu je možné do přidávat do matrice další složky jako jsou prostředky podporující penetraci léčiva kůží.
Jestliže však je kůže pro léčivo vysoce permeábilní, musí se použít prostředky pro řízení difúze kůží k zajištění stabilního a prodlouženého transportu.léčiva.
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje na adhezní systémy obsahující léčivo,, pro transdermální podání (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu, a na transdermální podávači systémy obsahující jeden nebo více výše uvedených systémů.
Zejména se vynález vztahuje na transdermální podávači systémy s řízenou rychlostí transportu léčiva do pokožky pacienta. Podle jednoho aspektu vynálezu je rychlost transportu léčiva řízená adhezní vrstvou řídící rychlost transportu, která je umístěná mezi vrstvou tvořící zásobník léčiva a pokožkou. Podle dalšího aspektu vynálezu je rychlost transportu léčiva řízená .membránou řídící rychlost transportu která je umístěná mezi vrstvou tvořící zásobník léčiva a kontaktní adhezní vrstvou s pokožkou.
Kromě toho vynález poskytuje způsob léčení stavu subjektu charakterizovaného snížením tvorby nebo uvolňování cerebrálního acetylcholinu, který zahrnuje aplikaci transdermálního podávacího systému podle vynálezu na pokožku subjektu a ponechání uvedeného systému ve styku s pokožkou po dobu dostatečnou k podání terapeuticky účinného množství (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu uvedenému subjektu.' ·· 4944 99 · ·· 4994
4 4444 44 4 • 4 4 4 4 4444 4
4444 44 44 444 99 44
Podrobný popis vynálezu
Léčivo
Výše uvedená sloučenina, (R)-(Z)-l-azabicyklo[2.2.1]~ heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oxim (v popisu rovněž označovaná jako léčivo nebo sloučenina) je selektivní agonista ml/m4 muskarinových účinků, a je vhodná k léčení více stavů charakterizovaných snížením tvorby nebo uvolňování cerebrálního acetylcholinu. Uvedené stavy zahrnují senilní demencí, Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, tardivní dykinezi, hyperkinezi, mánii a podobně. Uvedená sloučenina je rovněž vhodná jako analgetikum a prostředek napomáhající \ spánku. Struktura uvedené sloučeniny je následující:
Vše uvedená sloučenina může existovat ve více isomerních formách zahrnujících stereoisomery a geometrické isomery. Uvedená sloučenina může tvořit dvě možné geometrické formy známé jako E-oxim a Z-oxim. Farmakologickou aktivitu má Zoxim. Proto kompozice podle vynálezu obsahují k docílení požadovaného terapeutického účinku dostatečné množství Zoximu. Vynález zahrnuje kompozice obsahující léčivo ve všech jeho možných, terapeuticky účinných stereochemických nebo isomerních formách. Struktura, chemie, syntéza a izomerní vlastnosti léčiva jsou podrobně popsané v U.S.patentech č.5,306,718 (Lauferr a sp.); 5,346,911 (Augelli-Szafran a • · · ·
sp.); 5,514,812 (Bucsh a sp.); a 5,534,522 (Ando a sp.), které jsou všechny včleněné do tohoto popisu odkazem.
Uvedenou sloučeninu je možné v systémech podle vynálezu použit v její volné formě nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné sole. Příklady takových solí zahrnují soli sloučeniny podle vynálezu s kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, benzoová citrónová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, šťavelová, jantarová, vinná, mléčná, glukonová, askorbová, maleinová, aspartová, benzensulfonová, methan- a ethansulfonová a hydroxymethan- a hydroxyethansulfonová (viz . např. J.Pharm.Sci. 66(1), str. 1-19 (1977)). Obecně je výhodné zvolit· takovou formu sloučeniny, která při spojení s některým z adhezních polymerů které jsou popsané níže odolává izomerizaci sloučeniny z aktivní Z-formy na inaktivní E-formu. Sloučenina ve formě volné baze je při použití v adhezních polymerech v systémech podle vynálezu výhodná především díky její nízké rychlosti uvedené konverze.
Adheziva
Adheziva citlivá na tlak mají v systémech podle vynálezu více funkcí. V systémech podle vynálezu obsahuje vrstva tvořící zásobník léčiva směs léčiva v adhezivu citlivém na tlak přičemž celý systém je vrstvou adheziva citlivého na tlak adheziva přilepený k pokožce subjektu. V některých systémech má vrstva adheziva řídit rychlost transportu léčiva a stejně tak má funkci lepidla k připevnění systému na pokožku subjektu.
Adhezní polymer (polymery) vhodné k použití podle vynálezu by měly být v podstatě inertní k (R)—(Z)—1— ·· ···· ·« · «· ···· • · · ···· · · · • · · · · · · · · · • « · · · · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ··
-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu (například by neměl reagovat se sloučeninou nebo vyvolávat její rozklad, a výhodně by neměl vyvolávat nebo urychlovat konverzi Z-isomeru na Z isomer) a výhodně to je tlakově senzitivní adhezivum pro použití na pokožku. Chemickou stabilitu systémů podle vynálezu je možné zjistit přípravou uvedených systémů, jejich skladováním při teplotě 25 °C a 60% relativní vlhkosti a stanovením koncentrací (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu v systémech po uplynutí určených časových intervalů skladovaní. Výhodné je, aby koncentrace léčiva po době skladování 6 měsíců při 25 °C a 60% relativní vlhkosti byla vyšší než asi 95 % nebo ještě výhodněji než asi 97 % původní koncentrace léčiva v systému. Ještě výhodnější je, aby koncentrace léčiva po době skladování 1 rok při 25 °C a 60% relativní vlhkosti byla vyšší než asi 95 % nebo ještě výhodněji než asi 97 % původní koncentrace léčiva v systému.
Zrychlenou stabilitní studii zaměřenou na chemickou stabilitu lze provést přípravou uvedených systémů, jejich skladováním při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti a stanovením koncentrací (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu v systémech po uplynutí určených časových intervalů skladovaní. Výhodné je, aby koncentrace léčiva po době skladování 3 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti byla vyšší než asi 95 % nebo ještě výhodněji než asi 97 % původní koncentrace léčiva v systému a po době skladování 6 měsíců byla tato koncentrace vyšší než asi 90 %, ještě výhodněji než asi 93 % původní koncentrace léčiva v systému.
Příklady vhodných druhů adheziv zahrnují akryláty, přírodní gumy, syntetické gumy jako jsou polyisobutyleny, • · · · polysiloxany, polyurethany a další tlakově senzitivní adheziva pro aplikaci na kůži známá v oboru. Uvedené adhezní polymery mohou být použité jednotlivě nebo ve formě jejich kombinací.
Výhodné adheziva citlivá na tlak pro použití v systémech podle vynálezu jsou akrylátové kopolymery. Vhodné akrylátové kopolymery pro použití v adhezní vrstvě výhodně obsahují asi 45 až asi 95 % hmotnostních, výhodněji 55 až 95 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost véškerých monomerů' v kopolymerů, jednoho nebo více monomerů A, zvolených ze skupiny alkylakrylátů obsahujících 4 až 10 atomů uhlíku v alkylové skupině a alkylmethakrylátů obsahujících 4 až 10 atomů uhlíku v alkylové skupině. Příklady vhodných alkylakrylátů a methakrylátů zahrnují butyl-, pentyl-, hexyl-, isoheptyl-, nonyl-, decyl-, isohexyl-, 2-ethyloktyl, isooktyla 2-ethylhexylakryláty a methakryláty. Výhodné alkylakryláty zahrnují isooktyl-akrylát, 2-ethylhexyl-akrylát, butyl-akrylát a cyklohexyl-akrylát. Zvláště výhodný monomer A je isooktylakrylát.
Akrylátový kopolymer dále obsahuje asi 5 až asi 55 % hmotnostních, výhodněji asi 5 až asi 40 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost veškerých monomerů v kopolymerů, jednoho nebo více monomerů B. Vhodné monomery B· zahrnují monomery obsahující’funkční skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující karboxylovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, močovinovou skupinu, karboxamidovou skupinu, hydroxy, amino, oxy, oxo a kyan. Příklady B monomerů zahrnují kyselinu akrylovou, kyselinu methakrylovou, kyselinu maleinovou, hydroxyalkyl-akrylát obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v hydroxyalkylové skupině, hydroxyalkyl-methakrylát obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v hydroxyalkylové skupině,akrylamid, methakrylamid, alkylovou skupinou substituovaný akrylamid ·· ···· ·· · ·· ···· « · · · · · · · · · • · · · · · · · · · ·««*··· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové skupině, N-vinyl-Nmethylacetamid, N-vinylvalerolaktam, N-vinylkaprolaktam, N-vinyl-2-pyrrolidon, glycidyl-methakrylát, vinyl-acetát, alkoxyethyl-akrylát obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině, alkoxyethyl-methakrylát obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině, 2-ethoxyethoxyethylakrylát, furfuryl-akrylát, furfuryl-methakrylát, tetrahydrofurfuryl-methakrylát, propylenglykolmonomethakrylát, propylenoxidmethyletherakrylát, di(nižší)alkylaminoethylakrylát, di(nižší)alkylaminoethylmethakrylát, di(nižší)alkylaminopropylmethalarylamid, akrylonitril a methakrylonitril. Výhodné B monomery zahrnují kyselinu akrylovou, kyselinu methakrylovou, akrylamid, methakrylamid a vinyl-acetát.
Uvedený kopolymer může případně dále obsahovat v podstatě lineární makromonomer kopolymerizovatelný s monomery A a B, který má hmotnostně střední molekulovou hmotnost v rozmezí od asi 500 do asi 500 000, výhodně v rozmezí asi 2000 až asi 100 000 a ještě výhodněji asi 5000 až asi 30 000. Pokud se makromonomer použije, obecně se použije v množství nepřevyšujícím asi 20 %, výhodně nepřevyšujícím asi 10 % hmotnostních vztažených na hmotnost veškerých monomerů obsažených v kopolymeru. Vhodné makromonomery zahrnují polymethylmethakrylát, st-yren/akrylonitril, polyether a polystyrénové makromonomery. Příklady vhodných makromonomerů a jejich přípravy jsou popsané v U.S.patentu č.4,693,776, Krampe a sp., který je včleněný do; tohoto popisu odkazem.
Kopolymery popsané výše je možné připravit způsoby v oboru obecně známými popsanými například v U.S.patentu č.
RE 24,906 (Ulrich), U.S.patentu č. 4,732,808 (Krampe a sp.) a v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 96/08229 (Garbe a ·· ···· ·· · ·· ···· »· · · · · · · · · • · · · · ···· · sp.), které jsou včleněné do tohoto popisu odkazem.
Vlastní viskozita kopolymeru je taková, že nakonec při použití v systémech podle vynálezu poskytuje vhodné adhezivum citlivé na tlak. Výhodně má uvedený kopolymer vlastní viskozitu v rozmezí od asi 0,2 dl/g do asi 2 dl/g, výhodněji asi 0,5 dl/g do asi 1,6 dl/g.
Je-li to žádoucí, může adhezní vrstva obsahovat další složky modifikující vlastnosti adhezního polymeru jako jsou změkčovadla, lepivostní přísady a podobné přísady v množstvích která pracovník v oboru v rámci svých schopností snadno zvolí.
Aplikační systémy
Jedno výhodné provedení transdermálního podávacího systému podle vynálezu obsahuje dvě adhezní vrstvy vzájemně navrstvené na sobě. První adhezní vrstva, která není ve styku s pokožkou subjektu, obsahuje polymer a léčivo a slouží jako vrstva tvořící zásobník léčiva. Druhá adhezní vrstva, která je v kontaktu s pokožkou subjektu, řídí rychlost transportu léčiva přes kůži subjektu a upevňuje systém na pokožku subjektu. Uvedená druhá adhezní vrstva obsahuje polymer který řídící uvedenou rychlost. Přítomnost druhé adhezní vrstvy v systému tedy mění penetrační profil dosažený s uvedeným systémem ve srovnání s podobným systémem, kde však adhezní vrstva má totožné složení s první adhezní vrstvou, kde uvedený penetrační profil se stanoví zkouškou popsanou níže. Toto řízení rychlosti transportu léčiva lze přičíst rozdílným afinitám léčiva ke dvěma různým adhezním vrstvám a různým rychlostem difúze léčiva dvěma různými vrstvami. Uvedené rozdíly v afinitě a/nebo difúzi léčiva ve dvou adhezních vrstvách a rovněž v relativních tloušťkách obou adhezních
vrstev umožňují řízení rychlosti transportu léčiva. Takový systém se označuje jako systém s rychlostí řízenou adhezivem.
Ve zvláště výhodném provedení systému s rychlostí řízenou adhezivem se použitá adheziva v uvedených dvou vrstvách zvolí tak, že druhá adhezní vrstva je připravená z polymeru, který má nižší afinitu k léčivu než má první adhezní vrstva. Výraz nižší afinita v tomto případě znamená, že léčivo je přednostně obsažené v zásobní vrstvě, takže pokud je systém v rovnováze tak hmotnostní podíl léčiva v procentech v zásobní vrstvě je větší než je hmotnostní podíl léčiva ve vrstvě řídící rychlost transportu. Rozdíly v afinitě těchto dvou polymerů k léčivu rovněž jako relativní tloušťky adhezních vrstev tak umožňují řídit rychlost transportu léčiva.
První adhezní vrstva, označovaná rovněž jako zásobní vrstva, obsažená v systému s rychlostí řízenou adhezivem výhodně obsahuje akrylátový kopolymer druhu popsaného výše. Výhodný kopolymer je terpolymer obsahující vzhledem k celkové hmotnosti monomerů asi 60 až asi 80 % hmotnostních, výhodně asi 65 až asi 75 % hmotnostních isooktyl-akrylátu, asi 4 až asi 15 % hmotnostních, výhodně asi 5 až asi 10 % hmotnostních akrylamidu a asi 15 až asi 35 % hmotnostních, výhodně asi 15 až asi 25 % hmotnostních vinyl-acetátu, a zvláště výhodně s hmotnostním poměrem monomerů isooktylacetát/akrylamid/vinyl-acetát asi 75/5/20. Další výhodný kopolymer je kopolymer připravený pomocí asi 54 až asi 77 % hmotnostních, vztažených na celkovou hmotnost monomerů, iosoktyl-akrylátu, asi 18 až 39 % hmotnostních vinyl-acetátu a asi 2 až asi 10 % hmotnostních polymethylmethakrylátovéhó makromonomeru (PMMA), přičemž zvláště výhodný poměr hmotností isooktyl-akrylátu/vinyl-acetátu/PMMA je asi 59/38/3.
• 4 ··*· ·· · ·· 4444 • 4 4 4 · 44 44 4 • · · · 4 444
4444 4444 4
44 44 4 »444 • 444 44 · 4 444 44 44
Zásobní vrstva systému obsahuje dostatečné množství léčiva umožňující podání účinného množství léčiva subjektu v určeném podávacím období. Terapeuticky účinné množství léčiva je množství dostatečné ke zmírnění symptomů stavu určeného k léčení. Přesné množství se liší v závislosti na konkrétním stavu který má být léčen, stavu pacienta a dalších faktorech známých pracovníkům v oboru, ale obvyklá dávka je 0,07 až 700 mg/den, výhodně asi 0,1 až asi 50 mg/den, a nejvýhodněji asi 1 mg až asi 30 mg/den. Pro podání uvedené dávky léčiva zásobní vrstva výhodně obsahuje asi 5 až asi 45 % hmotnostních léčiva vztažených na celkovou hmotnost zásobnívrstvy. Ještě výhodněji zásobní vrstva obsahuje asi 20 až asi 35 % hmotnostních léčiva.
Systémy podle vynálezu umožňují podání terapeuticky účinné dávky sloučeniny v prodlouženém časovém období, výhodně během asi 1 až asi 14 dní, ještě výhodněji asi 1 dne a nej výhodněji asi 7 dní.
Systémy podle vynálezu poskytují terapeuticky účinné hladiny léčiva v krevním séru subjektu v průběhu aplikovaného období. Terapeuticky účinné množství léčiva je množství dostatečné ke zmírnění symptomů stavu určeného k léčení.
Přesné množství se liší v závislosti na konkrétním stavu který má být léčen, stavu pacienta a dalších faktorech známých pracovníkům v oboru, ale typická hladina léčiva v krevním séru je asi 0,2 až asi 100 ng/ml, a výhodně 20 až 60 ng/ml.
Výhodné rovněž je, když během prodlouženého časového období, po které jsou systémy podle vynálezu aplikované, je transdermální transport léčiva relativně konstantní a dochází k podání terapeuticky účinné dávky sloučeniny. Rychlost transdermálního transportu, nazývaná rovněž jako transdermální • ftft · ·· ft··· • · » ·· · · ft · • ftftft ftftftft ft • ftft ft ftftftft ftft ftftft ftft ftft tok, je definovaná jako rychlost penetrace léčiva kůži.
V penetračnim testu popsaném níže je.tento tok možné stanovit stanovením množství léčiva v recepční tekutině (tj. množství léčiva které projde kůží) a dělením tohoto množství plochou kůže a dobou po kterou penetrace kůží probíhala před odstraněním a vyměněním recepční tekutiny. Tok v každém časovém období je daný středním tokem během celého tohoto časového období. Jestliže se v pokusu zjišťuje tok 've více než jednom časovém období, pak je možné zjistit maximální a minimální tok v průběhu celého pokusu (např. když zvolené časové intervaly jsou 3, 6, 12 a 24 hodin, pak se získají hodnoty toků v čase 0-3, 3-6, 6-12 a 12-24 hodin). Výhodné je, aby poměr maximálního toku k minimálnímu toky byl v rozmezí 1,0 a asi 4,0, výhodněji v rozmezí od 1,0 do asi 2,0.
V některých případech se na počátku aplikace vyskytuje časové období, kdy transdermální tok je nízký, která se někdy označuje jako lag fáze. Jestliže se na počátku testu hodnocení penetrace zvolí krátké intervaly, pak počáteční hodnoty transdermálních toků jsou díky lag fázi poměrně nízké, z čehož může vyplynout poměrně vysoký vypočtený podíl mezi maximálním a minimálním tokem. Zde je třeba uvést, že pro účely stanovení poměru maximálního toku k minimálnímu toku se hodnoty toků zjištěné během prvních 24 hodin penetračního testu do hodnot minimálních toků nezahrnují pokud nedosahují poloviny hodnoty maximálního toku. Jakmile tok v kterémkoli časovém období dosáhne více než polovinu hodnoty maximálního toku, pak tato hodnota a následující hodnoty se již použijí pro určení minimální hodnoty toku.
Druhá adhezní vrstva, označovaná rovněž jako vrstva řídící rychlost, obsahuje jiný polymer než je polymer obsažený v první adhezní vrstvě, čímž druhá adhezní vrstva mění ·· ···· ·· · ·· ···· • · to to · ·< to· · • ·»·· ···· · • ·· ·· · ···· ···· ·· ·· «·· ·· ·· penetrační profil kůží dosažený s tímto systémem ve srovnání s obdobným systémem ve kterém druhá adhezní vrstva má totožné složení jako.první adhezní vrstva. Polymery prvního a druhého adheziva se mohou lišit například v druzích a množstvích, monomerů, stupni reakce, zesíťování, rozvětvení a sekvenci kopolymerů. Polymer adhezní vrstvy řídící rychlost je výhodně polyisobutylen (PIB), protože bylo zjištěno, že tento polymer má nižší afinitu k léčivu než akrylátové kopolymery popsané výše. Výhodněji se použije směs PIB o nízké molekulové hmotnosti a PIB o vysoké molekulové hmotnosti. PIB o nízké molekulové hmotnosti má obvykle viskozitně střední molekulovou hmotnost od asi 40 000 do asi 70 000; PIB o vysoké molekulové hmotnosti má obvykle viskozitně střední molekulovou hmotnost asi 900 000 až 2 000 000. Polymery o vysoké a nízké molekulové hmotnosti se kombinují v poměru polymer nízké molekulové hmotnosti/polymer vysoké molekulové hmotnosti asi 5/1 až asi 1/1, výhodně v poměru 3/1. Rovněž je možné použít směsi PIB a akrylových kopolymerů. Výhodná kombinace obsahuje směs jednoho nebo více polyisobutylenů a kopolymerů isooktylakrylát/akrylamid/vinyl-acetát o poměru asi 75/5/20 v poměru PIB:akrylát asi 95:5 až asi 80:20.
Další výhodný systém pro transdermální podání obsahuje nejméně tři jednotlivé vrstvy. První vrstva obsahuje adhezivum které má funkci jako zásobník léčiva. Druhá vrstva obsahuje membránu řídící rychlost a je připojená k jedné straně první vrstvy. Třetí vrstva obsahuje adhezivum, a je připojená k povrchu membrány opačnému k povrchu membrány který je ve styku s první vrstvou. Tato třetí vrstva je ve styku s pokožkou subjektu při aplikaci systému. Tento typ systému se označuje jako systém s rychlostí řízenou membránou.
·· ···* ·· · frfr ·«·· • · frfr··· frfr « • · 1 · · · · · fr · • frfr frfr fr ···· ···· ·· ·· frfrfr ·· frfr
Stejně jako v systému s rychlostí řízenou adhezivem, výhodná zásobní vrstva systému s rychlostí řízenou membránou obsahuje akrylátový kopolymer v kombinaci s léčivem.
Výhodný kopolymer je terpolymer obsahující vzhledem k celkové hmotnosti monomerů asi 60 až asi 80 % hmotnostních, výhodně asi 65 až asi 75 % hmotnostních isooktyl-akrylátu, asi 4 až asi 15 % hmotnostních, výhodně asi 5 až asi 10 % hmotnostních akrylamidu a asi 15 až asi 35 % hmotnostních, výhodně asi 15 až asi 25 % hmotnostních vinyl-acetátu, a zvláště výhodně s hmotnostním poměrem monomerů isooktylacetát/akrylamid/vinyl-acetát asi 75/5/20. Další výhodný kopolymer je kopolymer připravený pomocí asi 54 až asi 77 % hmotnostních, vztažených-na celkovou hmotnost monomerů, iosoktyl-akrylátu, asi 18 až 39 % hmotnostních vinyl-acetátu a asi 2 až asi 10 % hmotnostních polymethylmethakrylátového makromonomeru (PMMA), přičemž zvláště výhodný poměr hmotností isooktyl-akrylátu/vinyl-acetátu/PMMA je asi 59/38/3. Zásobní vrstva obvykle obsahuje asi 5 až 45 % hmotnostních léčiva vztažených na celkovou hmotnost zásobní vrstvy, výhodně asi 20 až asi 35 % hmotnostních.
Membrána se zvolí tak aby měla schopnost řídit rychlost. Přítomnost membrány v systému mění penetrační profil tohoto systému ve srovnání s podobným systémem který uvedenou membránu neobsahuje při stanovení uvedeného penetračního profilu způsobem popsaným níže. Vhodné membrány zahrnují kontinuální filmové membrány a mikroporézní membrány. Zvláště výhodné membrány jsou kontinuální filmové membrány připravené z kopolymerů ethylen:vinyl-acetát obsahujících asi 2 až asi 28 = hmotnostních vinyl-acetátu. Nejvýhodnéjší membrány jsou kontinuální filmové membrány připravené z kopolymerů ethylen:vinyl-acetát s obsahem asi 9 % hmotnostních vinyl• · ··*· ·· ···♦ • · · » · 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99 acetátu. Tloušťka membrány je obecně od asi 25 pm do asi 100 pm, výhodná tloušťka je asi 50 pm.
Protože rychlost transportu léčiva je řízená membránou, polymer použitý ve druhé vrstvě která je ve styku s kůží může být zvolen z různých adhezivních polymerů s různými afinitami vůči léčivu. Polymer použitý v této vrstvě může být stejný nebo může být různý jako polymer použitý v zásobní vrstvě. Výhodně se jako polymer použitý v druhé adhezivní vrstvě použije polymer o vysoké afinitě vůči léčivu a ještě výhodněji se použije akrylový kopolymer typu popsaného výše. Zvláště výhodný kopolymer je kopolymer isooktyl-akrylátu, akrylamidu a vinyl-acetátu o poměru monomerů isooktylacetát/akrylamid/vinyl-acetát asi 75/5/20.
Vrstva která je ve styku s pokožkou nemusí z počátku obsahovat žádné léčivo jelikož se předpokládá že v průběhu času dochází k difúzi léčiva ze zásobní vrstvy do kontaktní vrstvy, nebo může obsahovat léčivo v koncentraci obdobné koncentraci léčiva v zásobní vrstvě.
Žádoucí vlastnosti transdermálního podávacího systému jsou pracovníkům v oboru známé. Například je žádoucí aby systém podle vynálezu vykazoval dostatečně malý tok v neaplikovaném stavu a byl tak stabilní během skladování.
Také je žádoucí aby dobře držel na kůži a aby mohl být dokonale s kůže odstraněn. K dosažení rezistence vůči toku v neaplikovaném stavu, výhodných adhezních vlastností na kůži a snadné snímatelnosti, se množství a struktura komonomerů v kopolymeru, vlastní viskozita kopolymeru, a množství a druhy všech dalších adjuvantních přísad volí tak, aby připravené adhezivní vrstvy měly vyvážené výše uvedené vlastnosti.
• · ·*·« ·« ·«·«
9 9 9 9
9 9
9 · · · • · · · ·
9919 91 99
9 4 « · · • · · · • · · 9
9 9
Transdermální podávači systém podle vynálezu rovněž obsahuje krycí vrstvu. Krycí vrstva je flexibilní aby se systém mohl přizpůsobit kůži. Vhodné materiály pro krycí vrstvu zahrnují flexibilní konvenční materiály používané jako krycí vrstvy adhezních pásků citlivých na tlak jako je polyethylen, zejména polyethylen s nízkou hustotou, lineární polyethylen s nízkou hustotou, polyethylen vyrobený metallocenovou technologií, polyethylen s vysokou hustotou, polypropylen, polyestery jako je polyethylen-tereftalát, nylonová vlákna s náhodnou orientací, kopolymer ethylen(vinyl-acetát), polyurethan, vlákna přírodního původu jako hedvábí a podobně. Také je možné vhodně použít vrstvené krycí vrstvy tvořené kompozity jako je polyethylen-tereftaláthliník-polyethylen. Krycí vrstva by měla být v podstatě inertní vůči složkám obsaženým v adhezní vrstvě.
Transdermální podávači systémy léčiv podle vynálezu je možné připravit způsoby pro přípravu vícevrstvých systémů známých v oboru. Například je možné adhezivní vrstvy koextrudovat na krycí vrstvu nebo na snímatelnou vrstvu, nebo je možné uvedené vrstvy postupně extrudovat:nebo nanášet na krycí vrstvu nebo na snímatelnou vrstvu, nebo je možné uvedené vrstvy samostatně nanést na krycí vrstvu nebo na snímatelnou vrstvu a pak uvedené dvě adhezní vrstvy laminací spojit.
Vhodné snímatelné vrstvy zahrnují vrstvy obvykle používané k tomuto účelu zahrnující známé materiály ve formě listů jako je polyesterová tkanina, polyethylenová tkanina, polystyrénová tkanina, nebo polyethylen-potahovaný papír s potahem na bázi vhodného fluorpolymeru nebo silikonu.
Výhodně se systémy podle vynálezu s rychlostí řízenou adhezivem připraví samostatnou přípravou zásobní vrstvy a vrstev které jsou ve styku s pokožkou. Zásobní vrstva se
9111
1
1191
1
1
· obecně připraví spojením adhezního kopolymeru s léčivem a s vhodným organickým rozpouštědlem nebo rozpouštědly (jako je například methanol, ethanol, isopropanol, ethyl-acetát atd.). Směs se míchá až do získání homogenní směsi vhodné pro potažení. Pak se připravená potahová směs aplikuje na snímatelnou vrstvu s použitím známých způsobů potahování (např. nanášením stíráním nebo nanášením protahováním formou) ve vrstvě mající sílu vrstvy za vlhka asi 880 pm až 2200 pm, tak aby vznikla suché zásobní vrstva v množství asi 14,7 mg/cm2 až asi 37,5 mg/cm2. Potažená snímatelná vrstva se pak nechá vyschnout a pak se navřství na krycí vrstvu. Vrstva tvořící styk s pokožkou se obecně připraví spojením adheziva (adheziv) řídícího rychlost s vhodným organickým rozpouštědlem (jako je například methanol, ethanol, isopropanol, ethyl-acetát, heptan, hexan atd.) a směs se míchá až do homogenního stavu.
Pak se získaný produkt aplikuje na snímatelnou vrstvu s použitím známých způsobů potahování (např. nanášením stíráním nebo nanášením protahováním formou). Adhezní vrstva pro styk s pokožkou se nanese v síle dostatečné k tomu aby vytvořila suchou adhezní vrstvu o síle vrstvy asi 10 pm až asi 40 pm.
Pak se potažená snímatelná vrstva nechá vyschnout, snímatelná podložka se ze zásobní vrstvy odstraní a exponovaný adhezní povrch se převrství na adhezní povrch adhezní vrstvy pro styk s pokožkou. Získaný vícevrstvý produkt se pak nařeže na náplasti vhodné velikosti. V alternativním provedení přípravy je možné adhezní kopolymery nanést na podkladovou snímatelnou vrstvu a léčivo přidat k nanesenému adheznímu kopolymeru v dalším stupni přípravy, například způsoby popsanými v U.S.patentu č. 5,688,523 (Garbe a sp.).
Systémy s rychlostí řízenou membránou je možné připravit tak, že zásobní vrstva se připraví způsobem popsaným výše. Připravený produkt je pak možné nanést na snímatelnou vrstvu, «9 9999
9 9
9 9
9 9 • 9 9 9
9«
9· 9999 99 9
9 9 9 9 99
9 9 9 · r 9 9 9 9 9
9 9 9 9 *
9999 99 99 999 vysušit ji a pak ji převrstvit na krycí vrstvu. Tloušťka zásobní vrstvy za vlhka je asi 880 pm až asi 2200 pm. Směs adhezního potahu pro styk s pokožkou se připraví stejným způsobem jako potah zásobní vrstvy s použitím stejného adhezního polymeru nebo s použitím jiného adheziva nebo s použitím kombinace adheziv. Získaný produkt se pak aplikuje na snímatelnou vrstvu obvyklými způsoby potahování (např. stíráním nebo protahováním formou) tak aby se získal potah o síle vrstvy za sucha asi 5 pm až asi 50 pm. Potažená snímatelná vrstva se pak nechá vyschnout. Potom se laminuje na membránu. Systém se pak sestaví tak, že nejprve se odstraní snímatelná vrstva ze zásobní vrstvy a pak se exponovaný adhezní povrch zásobní vrstvy laminuje na membránový povrch adhezní vrstvy pro styk s pokožkou. Výsledný laminát je pak možné nařezat na náplasti požadované velikosti.
Vynález je dále popsaný níže uvedenými příklady provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Hodnocení penetrace kůží in vitro
Výsledky zkoušek hodnotících penetraci kůží uvedené v příkladech popsaných níže byly zjištěné níže popsaným zkušebním způsobem. Ke stanovení se použije vertikální kyveta ke stanovení difúze s použitím kadavernózní lidské kůže.
Při hodnocení transdermálního podávacího systému léčiva se z náplasti velikosti 2,0 cm2 odstraní snímatelná vrstva a náplast se aplikuje tlakem na kůži tak aby se zajistil homogenní kontakt s kůží. Výsledná složená vrstva náplast/kůže se pak nanese přes otvor ve spodní části'kyvety pro stanovení • ·· · • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · ♦ · · · • ·· ··· · · · · difúze tak, aby strana s náplastí byla zevně. Pak se kyveta pro stanovení difúze sestaví a spodní část se naplní, 1.0 ml ohřáté (32 °C) recepční tekutiny (fosforečnanový pufr 0,1 mol/1, pH 6) tak aby recepční tekutina byla ve styku s kůží.
Recepční tekutinu se míchá pomocí magnetického míchadla. Otvor pro odběr vzorku je s výjimkou odběru uzavřen.
Kyveta se pak umístí do termostatu s konstantní teplotou (32 ± 2 °C) a vlhkostí (relativní vlhkost 50 ± 10 %) . Recepční tekutina se během pokusu míchá magnetickým míchadlem k zajištění homogenity a ke snížení difúzní bariéry na dermální straně. Ve specifikovaných časových intervalech se pak odebere veškerá přítomná recepční tekutina a ihned se nahradí čerstvou tekutinou. Odebraná tekutina se pak zfiltruje přes filtr 0,45 pm. Poslední 1-2 ml se pak podrobí analýze na obsah (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu s použitím vysokoúčinné kapalinové chromatografie (kolona: Zorbax SB-CN, 50 x 2,1 mm vnitřní průměr; mobilní fáze: 87 % (obj.) fosforečnanového pufru s triethylaminem o pH upraveném na 3,0, 13 % (obj.) acetonitril; průtoková rychlost: 2 ml/min; detekce: UV 240 nm; doba analýzy : 1 minuta; nástřikový objem: 5 μΐ). Pak se vypočte kumulativní množství (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu prošlého kůží.
Stanovení obsahu léčiva použité ve stabilitní studii
Transdermální podávači systémy léčiv (náplasti 20 cm2) se zataví do sáčků (vrstvený materiál BAREX™/hlinik/polyester nebo BAREX™/hliník/papír) a skladují se za některých nebo za více různých podmínek skladování: teplota 25 °C/60% relativní vlhkost (25 °C/60% RH) , teplota 40 °C/75% relativní vlhkost (40 °C/75% RH), teplota místnosti (RT, asi 22 °C), teplota 40 °C a teplota 50 °C. Obsah léčiva v náplastech se stanoví před počátkem skladování a předem stanovených dobách skladování. Připraví se roztok vnitřního standardu přídavkem 1,0 g ethylparabenu do 1000 ml tetrahydrofuranu. Z 10 náplastí o ploše 20 cm2 se odstraní snímatelné vrstvy a náplasti se pak vnesou do nádoby objemu 1 quart (0,95 1). Krycí vrstva a potahy se extrahují s použitím 500 ml roztoku vnitřního standardu. Vzorek se při extrakci protřepává nejméně 24 hodin. Pak se. vzorek zředí odměřením 5 ml konečného roztoku do nádoby objemu 4 unce (118,3 ml), přidá se 100 ml směsi acetonitril:voda v poměru 50:50 (obj:obj) a analyzovaná směs se protřepává asi 60 minut. Podíl vzorku se pak vnese do lahvičky pro automatický nástřik k provedení analýzy. Analýza vzorků se provede vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (kolona: Zorbax SB-CN velikost částic 5 pm, 25 cm x 4,6 mm; mobilní fáze: pufr pH 3/acetonitril v poměru 82:18 (obj./obj.); složení pufru: triethylamin 7,7 x 10’4 mol/ v roztoku fosforečnanu draselného, pH upravené na 3,0 kyselinou fosforečnou; průtoková rychlost: 2,0 ml/min; detektor: UV 240 nm; nástřik: 5 pl; doba analýzy: 15 minut). Výsledky se vyjádří ve formě množství zjištěného léčiva v procentech vzhledem k původnímu množství léčiva.
Příprava adheziv
Adheziva použitá v příkladech uvedených níže se obecně připraví způsoby popsanými níže.
Příprava kopolymeru isooktyl-akrylát:akrylamid:vinylacetát (75:5:20) • to · to toto to ·· · · · ·· • · ··· to · · to · ·· • ·· · · toto··· toto ·· ···
Matečná směs se připraví spojením isooktyl-akrylátu (621,0 g), akrylamidu (41,4 g), vinyl-acetátu (165,6 g),
2,2'-azobis(2,4-dimethylpentanitrilu) (1,656 g), ethyl-acetátu (884,5 g) a methanolu (87,48 g). Část (400 g) získaného roztoku se vnese do skleněné lahve z tmavého skla objemu 1 quart (0,95 1). Láhev se pak 2 minuty proplachuje dusíkem průtokovou rychlostí 1 1/min. Pak se láhev uzavře a umístí se do rotující vodní lázně o teplotě 45 °C na 24 hodin k provedení v podstatě úplné polymerace. Získaný kopolymer se zředí směsí ethyl-acetát:methanol (250 g, 90:10 obj./obj.) na obsah tuhých podílů 26,05 %.
Příprava kopolymeru isooktyl-akrylát:vinylacetát:polymethylmethakrylátový makromonomer (59:38:3)
Do skleněné lahve z tmavého skla objemu 1 quart (0,95 1) se vnese vinyl-acetát 80,37 g), polymethylmethakrylátový makromonomer (ELVACITE™ 1010, 6,345 g, obchodně dostupný u ICI Acrylics), ethyl-acetát (271,95 g) a methanol (8,41 g) a směs se promísí na třepačce až do získání homogenního roztoku. Pak se k roztoku přidá isooktyl-akrylát (124,875 g) a 2,2'-azobis(2-methylbutyronitril) (0,3173) . Láhev se pak 2 minuty proplachuje dusíkem průtokovou rychlostí 1 1/min. Pak se láhev uzavře a umístí se do rotující vodní lázně o teplotě 57 °C na 23 hodin. Získaný kopolymer se zředí ethyl-acetátem (62,78) a methanolem (1,94 .g) na obsah tuhých podílů asi 38 %.
Příprava kopolymeru isooktyl-akrylát:vinylacetát : polymethylmethakrylátový makromonomer (55:38:7)
Do skleněné lahve z tmavého skla objemu 1 quart (0,95 1) se.vnese vinyl-acetát (80,37 g), polymethylmethakrylátový makromonomer (ELVACITE™ 1010, 14,80 g, obchodně dostupný u ICI
| • · · · · · | • | • · · · · · |
| 9 · · · | • | • · · |
| • « · · | • | • · · · |
| • · · · · | • 9 · | • · · · |
Acrylics), ethyl-acetát (370,80 g) a směs se promísí na třepačce až do získání homogenního roztoku. Pak se k roztoku přidá isooktyl-akrylát (116,32 g) a 2,2'-azobis (2-methylbutyronitril)(0,3173). Láhev se pak 2 minuty proplachuje dusíkem průtokovou rychlostí 1 1/min. Pak se láhev uzavře a umístí se do rotující vodní lázně o teplotě 57 °C na 23 hodin. Získaný kopolymer se zředí ethyl-acetátem na obsah tuhých podílů 28,5 %.
Příprava roztoku polyisobutylenového adheziva
Polyisobutylen o nízké molekulové hmotnosti (OPPANOL™ BIO polyisobutylen dostupný u BASF, 74,99 g), polyisobutylen o vysoké molekulové hmotnosti (OPPANOL™ B100 polyisobutylen, 24,96 g), heptan (270,0 g) a ethyl-acetát (180,0 g) se spojí a směs se mísí až do rozpuštění veškerého polyisobutylenu.
Příprava suchého adheziva
Suché adhezivum se připraví nanesením roztoku akrylátového adhezního kopolymeru stíráním na snímatelnou vrstvu. Adhezivem potažená snímatelná vrstva se pak suší v sušárně k odstranění rozpouštědla a ke snížení hladin zbytkových monomerů. Suché adhezivum se pak oddělí od snímatelné vrstvy a uchovává se v nádobě až do použití.
Membrány
Některé membrány použité v níže popsaných příkladech jsou obchodně dostupné (např. membrány s kalibrovanou velikostí pórů COTRAN™9702, COTRAN™9717, COTRAN™9726 a COTRAN™9728 EVA, dostupné u 3M Company). Další byly připravené z obchodně dostupných pryskyřic obvyklými způsoby extruze (např. extruzí • · · · • · · · • · · · · • · · · • · * · · • · · ft · ···· ·· · · za tepla na chlazených válcích). Příklady vhodných pryskyřic zahrnují ELVAX™ ethylen-vinylacetátové (EVA) kopolymery od firmy DuPont. V níže uvedených příkladech výraz X % EVA znamená, že membrána je připravená z ethylen-vinylacetátového kopolymeru obsahujícího X % hmotnostních vinyl-acetátu.
Příklad 1
Transdermální podávači systémy léčiv obsahující dvě samostatné adhezní vrstvy oddělené membránou se připraví způsobem popsaným níže.
Směs pro potažení se připraví spojením suchého adheživa (8,84 g isooktyl-akrylát/akrylamid/vinyl-acetát 75/5/20), (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu (1,17 g) a rozpouštědla (30 g směsi rozpouštědel ethyl-acetát/methanol 90/10 obj./obj.) a následným míšením až do dosažení homogenity potahového prostředku.
Zásobní adhezní vrstva se připraví- následujícím způsobem. Připravený potahový prostředek se nanese stíráním na snímatelnou vrstvu (Daubert 164P silikonem potažená snímatelná vrstva) v tloušťce vrstvy za vlhka 60 mil (1524 pm).
Připravená potažená snímatelná vrstva-se pak suší 5 hodin při teplotě místnosti a pak se laminuje na krycí vrstvu (polyesterový filmový laminát SCOTCHPAK™ 1109; dostupný u 3M Company).
Adhezní vrstva pro kontakt s kůží se připraví následujícím způsobem. Připravený potahový prostředek se nanese stíráním na snímatelnou vrstvu (Daubert 164P silikonem potažená snímatelná vrstva) v tloušťce vrstvy za vlhka 10 mil « ·· · « · · a · · * · · • · fc · ···· ·· • « » fc fc · « · · · · · • fc ··· «· ·· (254 pm) ., Připravená potažená snímatelná vrstva se pak suší nejméně jednu hodinu při teplotě místnosti a pak se exponovaný adhezivní povrch laminuje na membránu (12 % EVA film, 2 mil/51 pm) .
Pak se ze zásobní adhezní vrstvy sejme snímatelná vrstva a exponovaný adhezivní povrch se laminuje na povrch membrány adhezní vrstvy pro kontakt s kůží. Z konečného vícevrstvého produktu se pak nařežovou náplasti. Každá náplast obsahuje 5 vrstev: krycí vrstvu; zásobní vrstvu obsahující 11,7 % hmotnostních (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]-heptan-3-on-0-[3—(3— methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu; membránu; adhezní vrstvu pro kontakt s kůží obsahující 11,7 % hmotnostních (R)-(Z)-1azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu; a snímatelnou vrstvu. Penetrace lidskou kadavernózní kůží se stanoví způsobem popsaným výše. Výsledky hodnocení penetrace kůží jsou uvedené níže v tabulce 2, kde každá hodnota znamená průměrnou hodnotu ze 3 nezávislých stanovení.
Příklad 2 až 20
Způsobem popsaným v příkladu 1 byla připravena série systémů pro transdermální podání léčiva , kde v jednotlivých systémech byly měněné koncentrace (R)-(Z)-l-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu v adhezních vrstvách, hmotnosti potahů zásobní adhezní vrstvy a procentuální obsah EVA v membránách. Uvedené kompozice jsou popsané níže v tabulce 1. V každém příkladu bylo jako adhezivum použito směsi isooktyl-akrylát/akrylamid/vinylacetát 75/5/20, připravený potahový prostředek obsahoval 25 % tuhých složek, koncentrace (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu byla v obou «· ···· · · · · · · ·· · • · · · · ·· · · · • · · · · · · · • · · · · · · · · * • · · ·» · · · · · «··· ·· ·· ··· ·· ·· adhezních vrstvách stejná, adhezní vrstva pro styk s pokožkou měla potah o tloušťce za vlhka 10 mil (254 pm) a membrána tloušťku mil (51 pm). Penetrace lidskou kadavernózní kůží byla stanovena způsobem popsaným výše. Výsledky hodnocení penetrace kůží jsou uvedené níže v tabulce 2, kde každá hodnota znamená průměrnou hodnotu ze 3 nezávislých stanovení.
Tabulka 1
| Příklad č. | Koncentrace léčiva | Tloušťka potahu za vlhka | EVA (%) |
| 1 | 11,7 % | 1524 pm | 12 |
| 2 | 25 % | 1905 pm | 19 |
| 3 | 20 % | 1524 pm | 12 |
| • 4 | 20 % | 2160 pm | 12 |
| 5 | 20 % | 1524 pm | 2 |
| 6 | 20 % | 1524 pm | 12 |
| 7 | 20 % | 1524 pm | 12 |
| 8 | 25 % | 1143 pm | 19 |
| 9 | 25 % | 1905 pm | 4,5 |
| 10 | 20 % | 1524 pm | 12 |
| 11 | 28,4 % | 1524 pm | 12 |
| 12 | 15 % | 1905 pm | 19 |
| 13 | 20 % | 88 9 pm | 12 |
| 14 | 15 % | 1905 pm | 4,5 |
| 15 | 20 % | 1524 pm | 12 |
| 16 | 25 % | 1143 pm | 4,5 |
| 17 | 15 % | 1143 pm | 4,5 |
| 18 | 15 % | 1143 pm | 19 |
| 19 | 20 % | 1524 pm | 28 |
| 20 | 20 % | 1524 pm | 12 |
• · • ·· ·
• · • · • 4 « • · • * 9 9
Tabulka 2
| Penetrace lidskou kadavernózní kůží | ||||||||||
| Př. č. | Střední kumulované penetrované množství (pg/cmz) | |||||||||
| 3 (h) | 6 (h) | 12 (h) | 24 (h) | 48 (h) | 72 (h) | 96 (h) | 120 (h) | 144 (h) | 168 (h) | |
| 1 | 16 | 37 | 90 | 214 | 462 | 673 | 855 | 1035 | 1179 | 1308 |
| 2 | 21 | 50 | 130 | 343 | 830 | 1289 | 1696 | 2099 · | 2436 | 2725 |
| 3 | 35 | 73 | 165 | 375 | 763 | 1086 | 1362 | 1633 | 1865 | 2081 |
| 4 | 28 | 61 | 151 | 362 | 732 | 1040 | 1322 | 1584 | 1818 | 1961 |
| 5 | 28 | 62 | 152 | 357 | 706 | 919 | 1056 | 1170 | 1263 | 1350 |
| 6 | 21 | 49 | 115 | 273 | 612 | 900 | 1144 | 1395 | 1611 | 1812 |
| 7 | 22 | 50 | 125 | 306 | 629 | 875 | 1137 | 1372 | 1554 | 1703 |
| 8 | 101 | 230 | 494 | 964 | 1757 | 2469 | 3079 | 3605 | 4003 | 4312 |
| 9 | 154 | 323 | 619 | 965 | 1315 | 1540 | 1721 | 1902 | 2066 | 2213 |
| 10 | 46 | 102 | 242 | 493 | 877 | 1191 | 1478 | 1758 | 2006 | 2226 |
| 11 | 123 | 276 | 594 | 1046 | 1650 | 2124 | 2570 | 3008 | 3406 | 3759 |
| 12 | 59 | 110 | 239 | 488 | 925 | 1310 | 1659 | 1967 | 2222 | 2422 |
| 13 | 47 | 92 | 196 | 397 | 736 | 1025 | 1276 | 1510 | 1718 | 1839 |
| 14 | 13 | 32 | 83 | 210 | 459 | 633 | 759 | 869 | 964 | 1048 |
| 15 | 21 | 51 | 135 | 339 | 739 | 1070 | 1354 | 1634 | 1882 | 2105 |
| 16 | 118 | 223 | 429 | 735 | 1074 | 1303 | 1474 | 1637 | 1788 | 1921 |
| 17 | 129 | 251 | 454 | 686 | 937 | 1113 | 1264 | 1399 | 1533 | 1655 |
| 18 | 35 | 83 | 206 | 466 | 97 6 | 1425 | 1788 | 2065 | 2302 | 2486 |
| 19 | 66 | 156 | 371 | 818 | 1690 | 2462 | 3074 | 3538 | 3919 | 4213 |
| 20 | 182 | 337 | 603 | 962 | 1494 | 1964 | 2390 | 2780 | 3140 | 3456 |
Příklad 21 • · · · • to
Směs pro potažení se připraví spojením suchého adheziva (13,7 g isooktyl-akrylát/akrylamid/vinyl-acetát 75/5/20), (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu (1,54 g) a rozpouštědla (45 g směsi rozpouštědel ethyl-acetát/methanol 90/10 obj./obj.) a následným míšením až do dosažení homogenity potahového prostředku.
Zásobní adhezní vrstva se připraví následujícím způsobem. Připravený potahový prostředek se nanese stíráním na snímatelnou vrstvu (SCOTCHPAK™ 9742 fluorpolymerem potažená snímatelná vrstva dostupná u firmy 3M Company) v tloušťce vrstvy za vlhka 30 mil (762 pm). Připravená'potažená snímatelná vrstva se pak suší 60 až 90 minut při teplotě místnosti a pak se exponované adhezní povrchy dvou polovin snímatelné vrstvy vzájemně překryjí. Potom se snímatelná vrstva z jedné strany odstraní a exponovaný adhezivní povrch se laminuje na krycí vrstvu (polyesterový filmový laminát SCOTCHPAK™ 1109).
Adhezní vrstva pro kontakt s kůží se připraví následujícím způsobem. Připravený potahový prostředek se nanese stíráním na snímatelnou vrstvu (SCOTCHPAK™ 9742 fluorpolymerem potažená snímatelná vrstva) v tloušťce vrstvy za vlhka 7 mil (178 pm).; Připravená potažená snímatelná vrstva se pak suší 60 až 90 minut při teplotě místnosti a pak se adhezivní povrch laminuje na membránu (4,5 % EVA film, 2 mil/51 pm).
Pak se ze zásobní adhezní vrstvy sejme snímatelná vrstva a exponovaný adhezivní povrch se laminuje na povrch membrány adhezní vrstvy pro kontakt s kůží. Z konečného vícevrstvého produktu se pak nářezovou náplasti. Každá náplast obsahuje 5 «· ·«·· ·· · ·· φφφφ • · φ · φ φφ φ φ φ • · Φ Φ Φ · · · 9 * • a φ «φ Φ φφφφ φφφφ «φ φφ φφφ Φ· ·· vrstev: krycí vrstvu; zásobní vrstvu obsahující 10 % hmotnostních (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]-heptan-3-on-0-[3-(3methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu; membránu; adhezní vrstvu pro kontakt s kůží obsahující 10 % hmotnostních (R)-(Z)-1azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu; a snímatelnou vrstvu. Penetrace lidskou kadavernózní kůží se stanoví způsobem popsaným výše. Výsledky hodnocení penetrace kůží jsou uvedené níže v tabulce 4, kde každá hodnota znamená průměrnou hodnotu ze 3 nezávislých stanovení.
Příklad 22 až 38
Způsobem popsaným v příkladu 21 byla připravena série systémů pro transdermální podání léčiva , kde v jednotlivých systémech byly měněné koncentrace (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu v adhezních vrstvách, použité adhezivum a procentuální obsah EVA v membránách. Uvedené kompozice jsou popsané níže v tabulce 3. V každém příkladu bylo v obou vrstvách použité stejné adhezivum, koncentrace.(R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu byla v obou adhezních vrstvách stejná a tloušťka membrány byla 2 mil (51 pm) . Penetrace lidskou kadavernózní kůží byla stanovena způsobem popsaným výše. Výsledky hodnocení penetrace kůží jsou uvedené níže v tabulce 4, kde každá hodnota znamená průměrnou hodnotu ze 3 nezávislých stanovení.
Tabulka 3 •ti titititi • ti titititi • ti ti ti ti ti ti
| Příklad č. | Koncentrace léčiva | Adhezivum | EVA (%) |
| 22 | 10 % | IOA/ACM/VOAc 75/5/20 | 19 |
| 23 | 10 % | IOA/ACM/VOAc 75/5/20 | 28 |
| 24 | 20 % | IOA/ACM/VOAc 75/5/20 | 4,5 |
| 25 | 20 % | IOA/ACM/VOAc 75/5/20 | 19 |
| 26 | 20 % | IOA/ACM/VOAc 75/5/20 | 28 |
| 27 | 30 % | IOA/ACM/VOAc 75/5/20 | 4,5 |
| 28 | 30 % | IOA/ACM/VOAc 75/5/20 | 19 |
| 29 | 30 % | IOA/ACM/VOAc 75/5/20 | 28 |
| 30 | 10 % | IOA/VOAc/PMMAMac 59/38/3 | 4,5 |
| 31 | 10 % | IOA/VOAc/PMMAMac 59/38/3 | 19 |
| 32 | 10 % | IOA/VOAc/PMMAMac 59/38/3 | 28 |
| 33 | 20 % | IOA/VOAc/PMMAMac 59/38/3 | 4,5 |
| 34 | 20 % | IOA/VOAc/PMMAMac 59/38/3 | 19 |
| 35 | 20 % | IOA/VOAc/PMMAMac 59/38/3 | 28 |
| 36 | 30 % | IOA/VOAc/PMMAMac 59/38/3 | 4,5 |
| 37 | 30 % | IOA/VOAc/PMMAMac 59/38/3 | 19 |
| 38 | 30 % | IOA/VOAc/PMMAMac 59/38/3 | 28 |
IOA = isooktyl-akrylát
ACM = akrylamid
VOAc = vinyl-acetát
PMMAMac = polymethylmethakrylátový makromonomer ·· ··· ·
Tabulka 4 • to · · · ·< ·· · ·· ··· toto· to totototo «tototo · • ·· «· · toto·· • •toto ·· <· ··· ·· *·
| Penetrace lidskou kadavernózní kůží | ||||||||||
| Př. č. | Střední kumulované penetrované množství (pg/cm2) | |||||||||
| 3 (h) | 6 (h) | 12 (h) | 24 (h) | 48 (h) | 72 (h) | 96 (h) | 120 (h) | 144 (h) | 168 (h) | |
| 21 | 5 | 17 | 54 | 131 | 245 | 338 | 417 | 489 | 564 | 625 |
| 22 | 9 | 30 | 88 | 216 | 445 | 660 | 844 | 1006 | 1146 | 1255 |
| 23 | 2 | 10 | 47 | 149 | 354 | 544 | 692 | 828 | 952 | 1051 |
| 24 | 10 | 28 | 82 | 203 | 395 | 548 | 676 | 797 | 924 | 1033 |
| 25 | 4 | 27 | 135 | 393 | 859 | 1302 | 1688 | 2021 | 2341 | 2591 |
| 26 | 3 | 19 | 94 | 284 | 658 | 999 | 1282 | 1510 | 1724 | 1889 |
| 27 | 9 | 32 | 89 | 283 | 599 | 831 | 1018 | 1178 | 1333 | 1462 |
| 28 | 4 | 14 | 70 | 244 | 619 | 990 | 1332 | 1629 | 1936 | 2183 |
| 29 | 1 | 8 | 61 | 234 | 614 | 991 | 1328 | 1625 | 1924 ' | 2164 |
| 30 | 3 | 13 | 50 | 126 | 228 | 309 | 376 | 432 | 492 | 543 |
| 31 | 3 | 20 | 83 | 222 | 457 | 653 | 811 | 943 | 1078 | 1187 |
| 32 | 2 | 9 | 41 | 117 | 248 | 358 | 447 | 520 | 590 | 647 |
| 33 | 6 | 30 | 120 | 311 | 562 | 726 | 858 | 971 . | 1092 | 1199 |
| 34 | 4 | 22 | 91 | 257 | 579 | 874 | 1128 | 1341 | 1558 | 1740 |
| 35 | 5 | 28 | 123 | 345 | 785 | 1190 | 1523 | 1794 | 2063 | 2285 |
| 36 | 11 | 33 | 100 | 250 | 556 | 805 | 994 | 1137 | 1280 | 1399 |
| 37 | 1 | 6 | 27 | 93 | 273 | 456 | 612 | 738 | 872 | 990 |
| 38 | 0 | 4 | 24 | 90 | 270 | 472 | 660 | 817 | 982 | 1126 |
Příklad 39
Směs pro potažení se připraví spojením suchého adheziva (5200 ,g isooktyl-akrylát/akrylamid/vinyl-acetát 75/5/20), •fr frfr·· • ·♦ · ethyl-acetátu (17,56 kg), methanolu (1,96 kg) a (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu (1,54 g) a následným míšením až do dosažení homogenity potahového prostředku. Připravený potahový prostředek se ponechá až do vymizení veškerých vzduchových bublin. Připravený potahový prostředek se nanese vytlačováním (rychlost pumpy a štěrbina hubice se volí tak aby se získal suchý potah o hmotnosti 13 mg/cm2 ±4 %) na snímatelnou vrstvu (SCOTCHPAK™ 1022 fluorpolymerem potažená snímatelná vrstva). Připravená potažená snímatelná vrstva se pak suší v sušárně při 140 °F (60 °C) 2 minuty , 2 minuty při 190 °F (88 °C) a 2 minuty při 240 °F (116 °C). Adhezivní povrch první sekce potažené snímatelné vrstvy se pak laminuje na krycí vrstvu (polyesterový filmový laminát SCOTCHPAK™ 1109), snímatelná vrstva se pak odstraní a exponovaný adhezivní povrch se laminuje na adhezivní povrch druhé sekce potažené snímatelné vrstvy. Připravená zásobní adhezní vrstva má hmotnost suchého potahu 26 mg/cm2 ± 4 %.
Adhezní vrstva pro kontakt s kůží se připraví následujícím'způsobem. Připravený potahový prostředek se nanese vytlačováním (rychlost pumpy a štěrbina hubice se volí tak aby se získal suchý potah o hmotnosti 2,5 mg/cm2 + 4 %) na snímatelnou vrstvu (SCOTCHPAK™ 1022 fluorpolymerem potažená snímatelná vrstva). Připravená potažená snímatelná vrstva se pak suší v sušárně při 140 °F (60 °C) 2 minuty , 2 minuty při 190 °F (88 °C) a 2 minuty při 240 °F (116 °C) a pak se adhezní vrstva laminuje na 9% EVA (2 mil/51 pm) membránu. (COTRAN™ 9702 EVA o kalibrované velikosti pórů).
Pak se ze zásobní adhezní vrstvy sejme snímatelná vrstva a exponovaný adhezivní povrch se laminuje na povrch membrány adhezní vrstvy pro kontakt s kůží. Z konečného vícevrstvého • · 9 99 9 ·· «·«· ·· 9 9 9 99 9 9 · • 9 99· 999 „ 9 ««9999999
ΧΊ 9 9 9 « 9 9 9999
S 9999 99 99 ··· 99 99 produktu se pak nařežovou náplasti. Každá náplast obsahuje 5 vrstev: krycí vrstvu; zásobní vrstvu obsahující 20 % hmotnostních (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]-heptan-3-on-O-[3-(3methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu; membránu; adhezní vrstvu pro kontakt s kůží obsahující 20 % hmotnostních (R)—(Z)—1— azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu; a snímatelnou vrstvu.
Penetrace lidskou kadavernózní kůží se stanoví způsobem popsaným výše. Výsledky hodnocení penetrace kůží jsou uvedené níže v tabulce 5, kde každá hodnota znamená průměrnou hodnotu z 15 nezávislých stanovení. Výsledky stabilitní studie z hlediska obsahu léčiva jsou uvedené níže v tabulce 6.
Tabulka 5
| Penetrace.lidskou kadavernózní kůží | |||||||||
| Střední kumulované penetrované množství (pg/cm2) | |||||||||
| 3 (h) | 6 (h) | 12 (h) | 24 (h) | 48 (h) | 72 (h) | 96 (h) | 120 (h) | 144 (h) | 168 (h) |
| 26 | 54 | 125 | 263 | 516 | 721 | 908 | 1078 | 1251 | 1415 |
Tabulka β
| Stabilita účinné složky (% původního obsahu) | |||||||
| 1 měsíc | 2 měsíce | 3 měsíce | 4,5 měsíce | 6 měsíců | 9 měsíců | 12 měsíců | |
| 25 °C/60% RH | 100,1 | 98,8 | 99, 4 | 99,3 | 97,9 | 98,4 | 97,7 |
| 40 °C/75% RH | 98,4 | 97,9 | 97,4 | 96, 7 | 93,6 | - |
Příklad 40 ·· *444 44 4 ·· ···· ·· 4 4 4 44 4 4 · • · ♦ · · 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • •••44 · 4 4 4
4444 44 44 444 44 44
Systém pro. transdermální podání léčiva obsahující dvě samostatné, vzájemně spojené vrstvy, se připraví níže popsaným způsobem.
Zásobní adhezní vrstva se připraví následovně. Spojí se suché adhezivum (35 g isooktyl-akrylát/akrylamid/vinyl-acetát 75/5/20), ethyl-acetát (135,0 g), methanol (15,1 g) a (R) - (Z) -1-azabicyklo [2.2.1] heptan-3-on-0- [3- (3-methoxyfenyl.) -2-propynyl]oxim (15,0 g) a směs se mísí až do dosažení homogenity potahového prostředku. Připravený potahový prostředek se nanese stíráním na snímatelnou vrstvu (SCOTCHPAK™ 1022 fluorpolymerem potažená snímatelné vrstva) v tloušťce vrstvy za vlhka 60 mil (1524 pm). Připravená potažená snímatelné vrstva se pak suší 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se laminuje na krycí vrstvu (polyesterový filmový laminát SCOTCHPAK™ 1109).
Vrstva pro kontakt s kůží se připraví následujícím způsobem. Roztok polyisobutylenového adheziva popsaný výše se stíráním nanese na snímatelnou vrstvu v tloušťce za vlhka 7 mil (178 pm). Pak se potažená snímatelné vrstva usuší při teplotě místnosti. Suchá adhezní vrstva má tloušťku přibližně 0,7 mil (17,8 pm).
Pak se ze zásobní adhezní vrstvy sejme snímatelné vrstva a exponovaný adhezivní povrch se laminuje na adhezní povrch vrstvy pro kontakt s kůží. Z konečného vícevrstvého produktu se pak nářezovou náplasti. Každá náplast obsahuje 4 vrstvy: krycí vrstvu; zásobní vrstvu obsahující 30 % hmotnostních (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]-heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)2-propynyl]oximu v adhezivu připraveném z isooktylakrylátu/akrylamidu/vinyl-acetátu 75/5/20; adhezní vrstvu pro kontakt tvořenou polyisobutylenovým adhezivem; a snímatelnou ·· ···· • » · 4· · »·· · ·· vrstvu. Vzorky se ponechají nejméně asi 12 hodin aby se umožnila difúze léčiva ze zásobní vrstvy do vrstvy pro kontakt s pokožkou. Penetrace lidskou kadavernózní kůží se stanoví způsobem popsaným výše. Výsledky hodnocení penetrace kůží jsou uvedené níže v tabulce 8, kde každá hodnota znamená průměrnou hodnotu ze 3 nezávislých stanovení.
Příklad 41 až 58
Způsobem popsaným v příkladu 40 byla připravena série systémů pro transdermální podání léčiva , kde v jednotlivých systémech byly měněné koncentrace (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu v zásobní vrstvě a tloušťka adhezní vrstvy pro kontakt s kůží za sucha. Uvedené kompozice jsou popsané níže v tabulce 7. V každém příkladu bylo jako adhezivum použito směsi isooktylakrylát/akrylamid/vinyl-acetát 75/5/20. Zásobní vrstva byla nanesena v tloušťce za vlhka 60 mil (1524 pm). Kontaktní vrstva pro styk s kůži byla připravená z polyisobutylenu (PIB). Penetrace lidskou kadavernózní kůží byla stanovena způsobem popsaným výše. Výsledky hodnocení penetrace kůží jsou uvedené níže v tabulkách 8 a 10, kde každá hodnota znamená průměrnou hodnotu ze 3 nezávislých stanovení.
99*9 <9 • · · 9
9 · · • · · · · • 9 · · · • · · * · · · • »9 99«· ·· 9 9 ·
9 · · • 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 99
Tabulka 7
| Příklad č. | Koncentrace léčiva | Tloušťka vrstva PIB (mil/pm) |
| 41 | 35 % | 0,4/10,2 |
| 42 | 25 % | 1,0/25,4 |
| 43 | 35 % | 1,0/25,4 |
| 44 | 23 % | 0,7/17,8 |
| 45 | 30 % | 0,7/17,8 |
| 46 | 25 % | 0,4/10,2 |
| 47 | 30 % | 0,7/17,8 |
| 48 | 30 % | 1,1/27,9 |
| 49 | 37% | 0,7/17,8 |
| 50 | 30 | 0,7/17,8 |
| 51 | 30 % | 0,7/17,8 |
| 52 | 20 % | 0,5/12,7 |
| 53 | 20 % | 1,5/38,1 |
| 54 | 25 % | 1,0/25,4 |
| 55 | 25 % | 1,0/25,4 |
| 56 | 25 % | 1,0/25,4 |
| 57 | 30 % | 0,5/12,7 |
| 58 | 30 % | 1,5/38,1 |
»0 0000 • 0 0 0
0 0 • 0 0 0
0 0
00« 00 •9 0*00 *· « 0 0 0
0 0 0 • 0 · 0 ♦
0 0 0 0 0000 00 ·0
Tabulka 8
| Penetrace'lidskou kadavernózní kůží | ||||||||||
| Př. | Střední kumulované | penetrované množství (pg/cm2 | ||||||||
| č. | 3 (h) | 6 (h) | 12 (h) | 24 (h) | 48 (h) | 72 (h) | 96 (h) | 120 (h) | 144 (h) | 168 (h) |
| 40 | 5 | 24 | 74 | 174 | 377 | 580 | 779 | 975 | 1164 | 1348 |
| 41 | 9 | 28 | 86 | 207 | 447 | 680 | 915 | 1163 | 1408 | 1658 |
| 42 | 4 | 16 | 46 | 103 | 213 | 322 | 427 | 535 | 644 | 754 |
| 43 | 6 | 22 | 62 | 134 | 275 | 412 | 544 | 682 | 815 | 949 |
| 44 | 2 | 14 | 48 | 114 | 261 | 405 | 550 | 703 | 850 | 1002 |
| 45 | 4 | 18 | 57 | 137 | 298 | 460 | 621 | 786 | 950 | 1118 |
| 46 | 11 | 36 | 100 | 217 | 457 | 686 | 921 | 1176 | 1417 | 1657 |
| 47 | 3 | 17 | 59 | 137 | 302 | 4 58 | 611 | 769 | 933 | 1092 |
| 48 | 2 | 9 | 30 | 98 | 208 | 317 | 422 | 535 | 631 | 745 |
| 49 | 1 | 10 | 43 | 115 | 258 | 402 | 550 | 7 04. | 858 | 1013 |
| 50 | 3 | 19 | 66 | 153 | 326 | 494 | 662 | 832 | 996 | 1165 |
| 51 | 4 | 19 | 63 | 143 | 298 | 449 | 601 | 752 | 901 | 1052 |
Příklad 59 až 61
Způsobem obecně popsaným v příkladu 40 byla připravena série systémů pro transdermální podání léčiva, kde v jednotlivých systémech bylo měněné složení adhezní vrstvy pro styk s pokožkou. Uvedené kompozice jsou popsané níže v tabulce 9. Adhezivní kompozice pro styk s pokožkou byly připravené smísením solvatovaného isooktylakrylátu/akrylamidu/vinyl-acetátu 75/5/20 s roztokem polyisobutylenového adheziva jak je popsané níže. Potah pro vrstvu pro styk s pokožkou obsahuje asi 19 % tuhých složek a byl nanášen v tloušťce za vlhka 8 mil(203 pm). Zásobní vrstva byla ve všech případech připravená z isooktyl·· ftftftft • ft O··· ft· ftft ftftft • · · · • ftftftft • ftft ,9 ft • ftftft ftft ·· • ft « • ftft • ftft ft • ftft · • ft ·· akrylátu/akrylamidu/vinyl-acetátu 75/5/20 a obsahovala 25 % (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu. Potah zásobní vrstvy obsahoval 25 % tuhých složek a byl nanesen v tloušťce za vlhka 60 mil (1524 pm) . Penetrace lidskou kadavernózní kůží byla stanovena způsobem popsaným výše. Výsledky hodnocení penetrace kůží jsou uvedené níže v tabulce 10, kde každá hodnota znamená průměrnou hodnotu ze 3 nezávislých stanovení.
Tabulka 9
| Příklad č. | Adhezivum pro kontakt s kůží |
| 59 : | 95:5 PIB:IOA/ACM/VOAc 75/5/20 |
| 60 | 87,5:12,5 PIB:IOA/ACM/VOAc 75/5/20 |
| 61 | 80:20 PIB:IOA/ACM/VOAc 75/5/20 |
IOA = isooktyl-acetát ACM = akrylamid VOAc = vinyl-acetát PIB = polyisobutylen
Tabulka .10 ·· ···· ·· · ·· ···· ·· · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · ··· ···· ···· ·· ·· ··· ·· ··
| Penetrace lidskou kadavernózní kůží | ||||||||||
| Př. č. ' | Střední kumulované penetrované množství (pg/cm2) | |||||||||
| 3 (h) | 6 (h) | 13 (h) | 24 (h) | 48 (h) | 72 (h) | 96 (h) | 120 (h) | 144 (h) | 168 (h) | |
| 52 | 16 | 49 | 120 | 263 | 555 | 867 | 1177 | 1486 | 1793 | 2008 |
| 53 | 5 | 13 | 36 | 57 | 132 | 197 | 265 | 332 | 400 | 471 |
| 54 | 11 | 30 | 81 | 144 | 301 | 461 | 622 | 788 | 962 | 1137 |
| 55 | ‘12 | 31 | 81 | 144 | 304 | 463 | 629 | 789 | 956 | 1120 |
| 56 | 9 | 25 | 73 | 139 | 309 | 479 | 655 | 826 | 999 | 1171 |
| 57 | 13 | 38 | 112 | 206 | 457 | 743 | 1020 | 1323 | 1651 | 1997 |
| 58 | 9 | 24 | 65 | 113 | 231 | 337 | 450 | 554 | 659 | 764 |
| 59 | 10 | 28 | 78 | 145 | 322 | 515 | 707 | 907 | 1113 | 1315 |
| 60 | 13 | 35 | 93 | 176 | 421 | 693 | 963 | 1243 | 1538 | 1831 |
| 61 | 11 | 30 | 87 | 157 | 346 | 546 | 745 | 949 | 1167 | 1395 |
Příklad 62
Směs pro potažení se připraví spojením suchého adheživa (5200 g isooktyl-akrylát/akrylamid/vinyl-acetát 75/5/20), ethyl-acetátu (17,56 kg), methanolu (1,96 kg) a (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu (1,54 g) a následným míšením až do dosažení homogenity potahového prostředku. Připravený potahový prostředek se ponechá až do vymizení veškerých vzduchových bublin. Připravený potahový prostředek se nanese vytlačováním (rychlost pumpy a štěrbina hubice se volí tak aby se získal suchý potah o hmotnosti 13 mg/cm2 ±4 %) na snímatelnou vrstvu (SCOTCHPAK™ 1022 fluorpolymerem potažená snímatelná vrstva).
Připravená potažená snímatelná vrstva se pak suší v sušárně při 140 °F (60 °C) 2 minuty , 2 minuty při 190 °F (88 °C) a 2 minuty při 240 °F (116 °C). Adhezivní povrch první, sekce' potažené snímatelné vrstvy se pak laminuje na krycí vrstvu (polyesterový filmový laminát SCOTCHPAK™ 1109), snímatelná vrstva se pak odstraní a exponovaný adhezivní povrch se laminuje na adhezivní povrch druhé sekce potažené snímatelné vrstvy. Připravená zásobní adhezní vrstva má hmotnost suchého potahu 26 mg/cm2 ± 4 %.
Adhezní vrstva pro kontakt s kůží se připraví následujícím způsobem. Prostředek k potahování se připraví spojením polyisobutylenu o nízké molekulové hmotnosti (OPPANOL B-10, 900 g), polyisobutylenu o vysoké molekulové hmotnosti (OPPANOL B-100, 300 g) a heptanu (3006) a míšením až do získání homogenního prostředku. Připravený prostředek se ponechá až do vymizení všech vzduchových bublin. Připravený potahový prostředek se nanese vytlačováním (rychlost pumpy a štěrbina hubice se volí tak aby se získal suchý potah o hmotnosti 1,53 mg/cm2 ± 4 %) na snímatelnou vrstvu (snímatelná vrstva na jedné straněn potažená silikonem). Připravená potažená snímatelná vrstva se pak suší v sušárně při 125 °F (52 °C) 2 minuty, 2 minuty při 185 °F (85 °C) a 2 minuty při 225 °F (107 °C) .
Pak se ze zásobní adhezní vrstvy sejme snímatelná vrstva a exponovaný adhezivní povrch se laminuje na adhezivní povrch adhezní vrstvy pro kontakt s kůží. Silikonová snímatelná vrstva se pak nahradí fluorpolymerovou snímatelnou vrstvou (SCOTCHPAK™ 1022, fluorpolymerem potažená snímatelná vrstva).
Z konečného vícevrstvého produktu.se pak nářezovou náplasti. Každá náplast obsahuje 4 vrstvy: krycí vrstvu; zásobní vrstvu obsahující 30 % hmotnostních (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]39 ···· ·.· ·· ··· ·· ··
-heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu a 70 % hmotnostních adheziva (akrylát/akrylamid/vinyl-acetát
75/5/20); adhezní vrstvu pro kontakt s kůží obsahující polyisobutylenové adhezivum; a snímatelnou vrstvu. Vzorky se ponechají nejméně 12 hodin aby léčivo mohlo difundovat ze zásobní vrstvy do vrstvy pro styk s pokožkou. Penetrace lidskou kadavernózní kůží se stanoví způsobem popsaným výše. Výsledky hodnocení penetrace kůží jsou uvedené níže v tabulce 11, kde každá hodnota znamená průměrnou hodnotu z 15 nezávislých stanovení. Výsledky stabilitní studie z hlediska obsahu léčiva jsou uvedené níže v tabulce 12.
Tabulka 11
| Penetrace lidskou kadavernózní kůží | |||||||||
| Střední kumulované penetrované množství (pg/cm2) | |||||||||
| 3 (h) | 6 (h) | . 12 (h) | 24 (h) | 48 (h) | 72 (h) | 96 (h) | 120 (h) | 144 (h) | 168 (h) |
| 16 | 34 | 80 | 179 | 396 | 611 | 819 | 1019 | 1231 | 1439 |
Tabulka 12
| Stabilita účinné složky (% původního obsahu) | |||||||
| 1 měsíc | 2 měsíce | 3 měsíce | 4,5 měsíce | 6 měsíců | 9 měsíců | 12 měsíců | |
| 25 °C/60% RH | 98,3 | 98,0 | 94,8 | 99, 0 | 97,4 | 97,6 | 98,6 |
| 40 °C/75% RH | 98,4 | 97,1 | 95, 1 | 95,9 | 92,4 | - | - |
Příklad 63 až 75
Způsobem obecně popsaným v příkladu 21 byla připravena série systémů pro transdermální podání léčiva , kde v jednotlivých systémech byly měněné hmotnosti adhezní vrstvy
pro styk s pokožkou a zásobní vrstvy (viz tabulka 13). Ve všech příkladech bylo použité stejné adhezivum v obou vrstvách (isooktyl-akrylát/akrylamid/vinyl-acetát 75/5/20) a koncentrace (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]-heptan-3-on-O-[3-(3methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu byla 20 %. Tloušťka membrány byla ve všech příkladech 2 mil (51 pm) a procentuální obsah EVA 9 %. Penetrace lidskou kadavernózní kůží byla stanovena způsobem popsaným výše. Výsledky hodnocení penetrace kůží jsou uvedené níže v tabulce 14, kde každá hodnota znamená průměrnou hodnotu z 5 nezávislých stanovení.
Tabulka 13
| Příklad č. | Hmotnost potahu vrstvy pro styk s kůží (mg/cm2) | Hmotnost potahu zásobní vrsdtvy (mg/cm2) |
| 63 | 2, 6 | 26,3 |
| 64 | 2,6 | 26,3 |
| 65 | 5,0 | 23,3 |
| 66 | 7,7 | 20,2 |
| 67 | 7,7 | 20,2 |
| 68 | 10,0 | 18,1 |
| 69 | 12,6 | 13, 9 |
| 70 | 12,6 | 13, 9 |
| 71 | 2,6 | 26, 3 |
| 72 | 5,0 | 26,3 |
| 73 | 7,7 | 26,3 |
| 74 | 10,0 | 26, 3 |
| 75 | 12,6 | 26, 6 |
Tabulka 14
| Penetrace lidskou kadavernózní kůží | ||||||||||
| Př. č. | Střední kumulované penetrované | množství (pg/cm2) | ||||||||
| 3 (h) | 6 (h) | 12 (h) | 24 (h) | 48 (h) | 72 (h) | 96 (h) | 120 (h) | 14 4 (h) | 168 (h) | |
| 63 | 35 | 85 | 177 | 301 | 562 | 810 | 1042 | 1257 | 1445 | 1627 |
| 64 | 33 | 75 | 158 | 222 | 474 | 718 | 964 | 1140 | 1294 | 1446 |
| 65 | 32 | 76 | 177 | 348 | 554 | 846 | 1089 | 1301 | 1486 | 1666 |
| 66 | 34 | 85 | 207 | 404 | 768 | 1155 | 1414 | 1639 | 1780 | 1924 |
| 67 | 33 | 78 | 180 | 304 | 708 | 1069 | 1350 | 1784 | 1974 | 2153 |
| 68 | 50 | 133 | 297 | 548 | 1013 | 1372 | 1662 | 1892 | 2074 | 2255 |
| 69 | 35 | 82 | 192 | 337 | 915 | 1375 | 1726 | 2012 | 2236 | 2434 |
| 70 | 33 | 83 | 193 | 300 | 791 | 1261 | 1616 | 1900 | 2125 | 2323 |
| 71 | 11 | 47 | 119 | 191 | 420 | 648 | 861 | 1064 | 1245 | 1420 |
| 72 | 6 | 45 | 125 | 220 | 527 | 806 | 1043 | 1261 | 1449 | 1626 |
| 73 | 10 | 48 | 126 | 244 | 559 | 862 | 1116 | 1339 | 1531 | 1713 |
| 74 | 23 | 70. | 177 | 310 | 717 | 1088 | 1383 | 1631 | 1835 | 2028 |
| 75 | 18 | 87 | 218 | 425 | 822 | 1189 | 1497 | 1758 | 1979 | 2185 |
Příklad 76
Směs pro potažení se připraví spojením suchého adheziva (isooktyl-akrylát/akrylamid/vinyl-acetát 75/5/20 18,0 g) , (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu (2,0 g) a rozpouštědla (70 g směsi rozpouštědel ethyl-acetát/methanol 90/10 obj./obj.) a následně se mísí až do dosažení homogenity potahového prostředku. Připravený potahový prostředek se nanese stíráním na snímatelnou vrstvu (Daubert 164P silikonem potažená snímatelná vrstva) v tloušťce vrstvy za vlhka 25 mil (635 pm). Připravená potažená snímatelná vrstva se pak vysuší a pak se laminuje na krycí vrstvu (polyesterový filmový laminát SCOTCHPAK™ 1109; dostupný u 3M Company). Výsledky stabilitní zkoušky léčiva jsou uvedené níže v tabulce 15.
Tabulka 15
| Obsah léčiva ve stabilitní zkoušce (% původního obsahu) | ||||
| 4 týdny | 2 měsíce | 3 měsíce | 6 měsíců | |
| RT(t.m.) | 100,0 | 99,9 | 100,0 | 99, 7 |
| 40 °C | 100,0 | 99,4 | 98,9 | 97,7 |
| 50 °C | 99,2 | 97,8 | 96, 6 | 93, 0 |
Příklad 77
Směs pro potažení se připraví spojením suchého adheziva (isooktyl-akrylát/viny1-acetát/polymethylmethakrylátový makromonomer 55/38/7 18,0 g), (R)-(Z)-l-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu (2,0 g) a rozpouštědla (70 g směsi rozpouštědel ethyl-acetát/methanol 90/10 obj./obj.) a následně se mísí až do dosažení homogenity potahového prostředku. Připravený potahový prostředek se nanese stíráním na snímatelnou vrstvu (Daubert 164P silikonem potažená snímatelná vrstva) v tloušťce vrstvy za vlhka 25 mil (635 pm). Připravená potažená snímatelná vrstva se pak vysuší a pak se laminuje na krycí vrstvu (polyesterový filmový laminát SCOTCHPAK™ 1109; dostupný u 3M Company). Výsledky stabilitní zkoušky léčiva jsou uvedené níže v tabulce 16.
• ti ···· ·· ti titi ti··· ti. ti ti titititi titi ti • titititi titititi ti • titi titi ti titititi ti··· titi titi tititi titi titi
Tabulka 16
| Obsah léčiva, ve stabilitní zkoušce (% původního obsahu) | ||||
| 4 týdny | 2 měsíce | 3 měsíce | 6 měsíců | |
| RT (t.m.) | 100,0 | 99, 8 | 100,0 | 99,6 |
| 40 °C | 99, 5 | 99,0 | 98,4 | 96,6 |
| 50 °C | 98,6 | 97,1 | 95, 9 | 92,9 |
V předcházejícím popisu je vynález popsaný pomocí jeho několika provedení. Předcházející podrobný popis a příklady jsou uvedené pouze pro větší názornost a snadnějšímu porozumění vynálezu a nevyplývají z něj žádná omezení vynálezu. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že v popsaných provedeních je možné provést různé změny aniž by došlo k odchýlení od myšlenky a rozsahu vynálezu. Rozsah vynálezu není tedy v jednotlivých podrobnostech omezený na kompozice a struktury popsané v popisu a v příkladech, ale je definovaný připojenými patentovými nároky.
Claims (33)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Systém pro transdermální podání léčiva, (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu, vyznačující se tím, že obsahuje:a) vrstvu tvořící zásobník léčiva obsahující účinné množství léčiva a první adhezivum citlivé na tlak ab) vrstvu pro styk s pokožkou připojenou'na jeden z povrchů vrstvy tvořící zásobník léčiva obsahující léčivo a druhé adhezivum citlivé na tlak.
- 2. Systém podle nároku lvyznačující se tím, že první adhezivum citlivé na tlak obsahuje akrylový kopolymer kde uvedený kopolymer obsahuje kopolymera) jednoho nebo více monomerů A zvolených ze skupiny zahrnující alkyl(meth)akryláty o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové skupině ab) jednoho nebo více ethylenicky nenasycených monomerů B obsahujících funkční skupinu ze skupiny zahrnující karboxylovou skupinu, sulfonamid, močovinu, karbamát, karboxamid, hydroxy, amino, oxy, oxo a kyan^
- 3. Systém podle nároku 2vyznačující se tím, že monomer A (monomery) se zvolí ze skupiny zahrnující . isooktyl-akrylát, 2-ethylhexyl-akrylát, butyl-akrylát a cyklohexyl-akrylát.·· ···· ·· · ·· ···· ·· · ···· « · * ·· ··· ··· • to··· · · · · · • ·· ·· · ··«·
- 4. Systém podle nároku 2vyznačující se tím, že monomer B (monomery) se zvolí ze skupiny zahrnující kyselinu akrylovou, kyselinu methakrylovou, akrylamid, vinylacetát a methakrylamid.
- 5. Systém podle nároku 2vyznačující se tím, že akrylový kopolymer dále obsahuje jeden nebo více v podstatě lineárních makromonomerů kopolymerizovatelných s monomery A aB.
- 6. Systém podle nároku lvyznačující se tím, že druhé adhezivum citlivé na tlak obsahuje polysiloxan, akrylát, přírodní gumu nebo syntetickou gumu.
- 7. Systém podle nároku 6vyznačující se tím, že druhé adhezivum citlivé na tlak obsahuje polyisobutylen.
- 8. Systém podle nároku lvyznačující se tím, že koncentrace léčiva v zásobní vrstvě je asi 5 až asi 45 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost zásobní vrstvy.
- 9. Systém pro transdermální podání léčiva, (R)—(Z)—1—-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oxímu, vyznačující se tím, že obsahuje:a) vrstvu tvořící zásobník léčiva obsahující účinné množství léčiva a první adhezivum citlivé na tlak ab) membránu řídící rychlost připojenou na jeden z povrchů zásobní vrstvy; a • · · · · · • · 4 • · 4 • · · 4c) vrstvu pro styk s pokožkou připojenou k povrchu membrány opačnému k povrchu membrány který je ve styku se zásobní vrstvou, kde uvedená vrstva obsahuje druhé adhezivum citlivé na tlak.
- 10. Systém podle nároku 9vyznačující se tím, že první a druhé adhezivum citlivé na tlak každé nezávisle obsahuje akrylový kopolymer.
- 11. Systém podle nároku 9vyznačující se tím, že vrstva pro styk s pokožkou rovněž obsahuje léčivo.
- 12. Systém podle nároku 10 vyznačující se tím, že každý akrylový kopolymer nezávisle obsahuje kopolymera) jednoho nebo více monomerů A zvolených ze skupiny zahrnující alkyl(meth)akryláty o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové skupině ab) jednoho nebo více ethylenicky nenasycených monomerů B obsahujících funkční skupinu ze skupiny zahrnující karboxylovou skupinu, sulfonamid, močovinu, karbamát, karboxamid, hydroxy, amino, oxy, oxo a kyan.
- 13. Systém podle nároku 12 vyznačující se tím, že monomer A (monomery) se zvolí ze skupiny zahrnující isooktyl-akrylát, 2-ethylhexyl-akrylát, butyl-akrylát a cyklohexyl-akrylát.
- 14. Systém podle nároku 12 vyznačující se tím., že monomer B (monomery) se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující kyselinu akrylovou/ kyselinu methakrylovou, akrylamid, vinyl-acetát a methakrylamid.• to toto··9 · 1 · · · · ·· to to· ··· · · · • ···· ···· ·
- 15. Systém podle nároku 12 vyznačující se tím, že akrylový kopolymer dále obsahuje jeden nebo více v podstatě lineárních makromonomerů kopolymerizovatelných s monomery A aB.
- 16. Systém podle nároku 9vyznačující se tím, že membrána řídící rychlost obsahuje ethylen-vinylacetátový kopolymer.
- 17. Systém podle nároku 9vyznačujícíse tím, že obsah léčiva v zásobní vrstvě je v množství asi 5 až asi 45 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost zásobní vrstvy.
- 18. Způsob léčení stavu savce charakterizovaného snížením tvorby nebo uvolňování cerebrálního acetylcholinu vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci systému podle nároku 1 uvedenému savci a ponechání uvedeného systému v kontaktu s jeho pokožkou po dobu dostatečnou k podání terapeuticky účinného množství (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu uvedenému savci.
- 19. Způsob podle nároku 18 vyznačuj ící se tím, že uvedený stav je Alzheimerova choroba.
- 20. Způsob léčení stavu savce charakterizovaného snížením tvorby nebo uvolňování cerebrálního acetylcholinu vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci systému podle nároku 9 uvedenému savci a ponechání uvedeného systému v kontaktu s jeho pokožkou po dobu dostatečnou k podání terapeuticky účinného množství (R)-(Z)-1• 4 44444444 4444 4 44 4·· 44 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 444 4 4*44 4 44 4 4 4 4 4 444 444 44 44-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu uvedenému savci.
- 21. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že uvedený stav je Alzheimerova choroba.
- 22. Způsob léčení stavu savce charakterizovaného snížením tvorby nebo uvolňování cerebrálního acetylcholinu vyznačující se tím, že zahrnuje podávání (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu uvedenému savci aplikací transdermálního podávacího systému k podání od asi 0,1 do asi 50,0 mg/20 cm2 náplasti/den k dosažení koncentrace (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu v séru asi 0,2 až asi 100 ng/ml po asi 2 až asi 14 dnů.
- 23. Způsob podle nároku 22 vyznačuj ící se tím, že podané množství (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu je od 0,1 do 30,0 mg/20 cm2 náplasti/den, koncentrace (R)-(Z)-l-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu v séru , savce je asi 20 až asi 60 ng/ml, a doba aplikace je asi 7 dní.
- 24. Způsob léčení stavu savce charakterizovaného snížením tvorby nebo uvolňování cerebrálního acetylcholinu. vyznačující se tím, že zahrnuje podávání (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu uvedenému savci aplikací transdermálního podávacího systému k podání od asi 0,1 do asi 50,0 mg/20 cm2 náplasti/den, kde poměr maximálního toku k minimálnímu toku je v průběhu asi 2 až asi 14 dní v rozmezí 1,0 až asi 4,0.frfr fr··· »· «frfrfr frfr frfr frfrfr ·· frfr fr «· frfrfr frfrfrA f\ · ··«··«·· ·Υΐ ·· ·· · ♦ ···· fr··· ·· ·» ··· frfr frfr
- 25. Způsob podle nároku 24 vyznačující se tím, že poměr maximálního toku k minimálnímu toku je v rozmezí 1,0 až asi 2,0.
- 26. Způsob léčení stavu savce charakterizovaného snížením tvorby nebo uvolňování cerebrálního acetylcholinu vyznačující se tím, že zahrnuje podávání (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu uvedenému savci aplikací transdermálního podávacího systému k podání od asi 7,5 do asi 50,0 mg/20 cm2 náplasti/den po asi 1 až asi 14 dnů.
- 27. Způsob léčení stavu savce .charakterizovaného snížením tvorby nebo uvolňování cerebrálního acetylcholinu vyznačující se tím, že zahrnuje podávání (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu uvedenému savci aplikací transdermálního podávacího systému k podání terapeuticky účinného množství léčiva po asi 2 až asi 14 dnů.
- 28. Způsob léčení stavu savce charakterizovaného snížením tvorby nebo uvolňování cerebrálního acetylcholinu vyznačující se tím, že zahrnuje podávání (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu uvedenému savci aplikací transdermálního podávacího systému vedoucí k dosažení koncentrace (R)—(Z)—1— -azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu v séru savce v hodnotě 0,2 až asi 100 ng/ml po dobu od asi 1 do asi 14 dnů.
- 29. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že koncentrace v séru je v rozmezí asi 20 až asi 60 ng/ml.·· ···· ftft • · · · • · · · • 4 4 4 99 9 4 4 44444 44 44 »· ··· ·4 4 44 9 4 444 44
- 30. Systém pro transdermální podání léčiva, (R)—(Z)—1— -azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu, vyznačující se tím, že obsahuje adhezní vrstvu citlivou na tlak obsahující účinné množství léčiva, kde po skladování systému při 25 °C a 60% relativní vlhkosti po dobu nejméně 6 měsíců činí obsah léčiva více než 95 % hmotnostních vzhledem k původnímu obsahu léčiva.
- 31. Systém podle nároku 30, kde uvedená doba skladování je 1 rok.
- 32. Systém pro transdermální podání léčiva, (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-O-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu, vyznačující se tím, že obsahuje adhezní vrstvu citlivou na tlak obsahující účinné množství léčiva, kde po skladování systému při 40 °C a 75% relativní vlhkosti po dobu 6 měsíců činí obsah léčiva více než asi 90 % hmotnostních vzhledem k původnímu obsahu léčiva.
- 33. Systém pro transdermální podání léčiva, (R)-(Z)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on-0-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oximu, vyznačující se tím, že obsahuje adhezní vrstvu citlivou na tlak obsahující účinné množství léčiva, kde po skladování systému při 40 °C a 75% relativní vlhkosti po dobu 3 měsíců činí obsah léčiva více než 95 % hmotnostních vzhledem k původnímu obsahu léčiva.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16236899P | 1999-10-28 | 1999-10-28 | |
| US69753200A | 2000-10-26 | 2000-10-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021496A3 true CZ20021496A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=26858694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021496A CZ20021496A3 (cs) | 1999-10-28 | 2000-10-27 | Systémy k transdermální aplikaci léčiv |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1229905A2 (cs) |
| JP (1) | JP2003512414A (cs) |
| KR (1) | KR20020047298A (cs) |
| CN (1) | CN1384738A (cs) |
| CA (1) | CA2388611A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021496A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0203282A3 (cs) |
| IL (1) | IL149115A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02004151A (cs) |
| NO (1) | NO20022013L (cs) |
| NZ (1) | NZ518436A (cs) |
| PL (1) | PL354651A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10333393A1 (de) * | 2003-07-23 | 2005-02-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System mit dem Wirkstoff Pramipexol |
| JP4567998B2 (ja) * | 2004-03-22 | 2010-10-27 | コスメディ製薬株式会社 | 親水性粘着剤を用いた親水性皮膚外用粘着剤組成物および親水性貼付剤 |
| US9017301B2 (en) * | 2007-09-04 | 2015-04-28 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal drug delivery systems comprising a coated release liner |
-
2000
- 2000-10-27 MX MXPA02004151A patent/MXPA02004151A/es unknown
- 2000-10-27 KR KR1020027005442A patent/KR20020047298A/ko not_active Withdrawn
- 2000-10-27 HU HU0203282A patent/HUP0203282A3/hu unknown
- 2000-10-27 EP EP00980246A patent/EP1229905A2/en not_active Withdrawn
- 2000-10-27 CA CA002388611A patent/CA2388611A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-27 NZ NZ518436A patent/NZ518436A/xx unknown
- 2000-10-27 PL PL00354651A patent/PL354651A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 IL IL14911500A patent/IL149115A0/xx unknown
- 2000-10-27 CZ CZ20021496A patent/CZ20021496A3/cs unknown
- 2000-10-27 CN CN00815015A patent/CN1384738A/zh active Pending
- 2000-10-27 JP JP2001532736A patent/JP2003512414A/ja active Pending
-
2002
- 2002-04-26 NO NO20022013A patent/NO20022013L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20022013L (no) | 2002-06-28 |
| PL354651A1 (en) | 2004-02-09 |
| JP2003512414A (ja) | 2003-04-02 |
| MXPA02004151A (es) | 2002-10-17 |
| HUP0203282A3 (en) | 2003-11-28 |
| IL149115A0 (en) | 2002-11-10 |
| KR20020047298A (ko) | 2002-06-21 |
| CA2388611A1 (en) | 2001-05-03 |
| CN1384738A (zh) | 2002-12-11 |
| EP1229905A2 (en) | 2002-08-14 |
| HUP0203282A2 (hu) | 2003-02-28 |
| NO20022013D0 (no) | 2002-04-26 |
| NZ518436A (en) | 2002-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2423836C (en) | Composition for the delivery of fentanyl | |
| AU2002215315A1 (en) | Composition for the transdermal delivery of fentanyl | |
| JPH09506365A (ja) | 経皮供給具 | |
| CZ20021496A3 (cs) | Systémy k transdermální aplikaci léčiv | |
| WO2001030316A2 (en) | Transdermal drug delivery devices comprising (r)-(z)-1-azabicyclo(2.2.1)heptan-3-one, 0-(3(3-methoxyphenyl)-2-propynyl)oxime | |
| AU2010202646A1 (en) | Composition for the transdermal delivery of fentanyl | |
| CN101536996A (zh) | 用于经皮传递芬太尼的组合物 |