CZ20021536A3

CZ20021536A3 - Prostředek pro léčbu zácpy a syndromu dráždivého tračníku

Info

Publication number: CZ20021536A3
Application number: CZ20021536A
Authority: CZ
Inventors: John Rhodes; Brian Kenneth Evans
Original assignee: Rodeva Limited
Priority date: 1999-11-01
Filing date: 2000-10-30
Publication date: 2003-02-12
Also published as: DK1225897T3; WO2001032180A3; US6734188B1; JP2003513045A; PT1225897E; HK1048595A1; DE60013630D1; IL149378A0; EP1225897B1; IL149378A; CZ299726B6; ATE275402T1; AU776567B2; WO2001032180A2; AU1044701A; DE60013630T2; ES2226933T3; CA2389650A1; EP1225897A2; CA2389650C

Description

Prostředek pro léčbu zácpy a syndromu dráždivého tračníku

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití opiátových antagonistů, zejména naloxonu a naltrexonu, pro léčbu opiáty indukované nebo idiopatické zácpy nebo syndromu dráždivého tračníku (IBS) pomocí oddáleného a pomalého uvolňování.

Dosavadní stav techniky

Opiáty, včetně kodeinfosfátu a morfinu, jsou značně používanými analgetiky a známé, že způsobují zácpu a další vážné komplikace. Tyto nežádoucí účinky jsou zejména významné u pacientů vyžadujících dlouhodobou terapii vysokými dávkami opiátů, jako jsou pacienti s nádorovým onemocněním v terminálním stadiu. Léčba zácpy obvykle spočívá v podávání běžných laxativ, ale obvykle je ne zcela účinná.

IBS je funkční onemocnění střeva projevující se bolestí břicha a alterací defekačních stereotypů. Bolest obvykle vymizí po defekaci a může být spojena se zvýšením nebo snížením frekvence stolic, změnami v konzistenci stolice, křečemi nebo urgencí a pocitem neúplného vyprázdnění, odchodu hlenu nebo pocitu napětí v břiše. Patofyziologie tohoto onemocnění není zcela jasná, přestože přibližně 1/4 populace v UK má příznaky.

Nejsou žádné přesvědčivé důkazy, že by jakákoliv současná medikamentosní léčba byla přínosem pro léčbu IBS. Primární léčba spočívá v úpravě diety. Medikamentosní terapie se považuje za prospěšnou tehdy, když je namířena proti konkrétním příznakům. V případech s převládajícím průjmem se » · · · · · » · · · · • · · · ···· používají léky proti průjmu. V případech s převládající zácpou se často pro zvýšení vlákniny v potravě používá ispaghula.

Při převládající bolesti a pocitu napětí v břiše se často používají antispasmolytika. V takových případech se často používá mebeverin a pepermintový olej. Mezi další činidla, která se používají při léčbě IBS, patří beta-blokátory, naloxon, ondansetron, blokátory vápníkového kanálu, simethicon, leuprorelin, oktreotid a antagonisté cholecystokininu, s variabilními výsledky (Martindale The Extra Pharmacopoeia, 31. vydání (1996) str. 1197)

Naloxone - Je známo, že (17-allyl—6-deoxy-7,8-dihydro-14hydroxy-6-oxonormorfin) je specifickým opiátovým antagonistou a je podáván intravenosně při léčbě předávkování opiáty a pro antagonizaci terapeutických účinků opiátů (například po operaci, když jsou opiáty podány během chirurgického výkonu). Po parenterálním podání má krátký plasmatický poločas přibližně 1 hodinu. Je absorbován z gastrointestinálního traktu a je významně ovlivněn metabolismem prvního průchodu.

Naltrexon - je známo, že (17-(cyklopropylmethyl)-4,5a-epoxy3,14-dihydroxymorfinan-6-on) blokuje aktivitu opiátů. Je podáván orálně při léčbě závislosti na opiátech pro zmírnění abstinenčních příznaků po vysazení opiátů. Naltrexon je účinnější než naloxon a má delší trvání účinku. Naltrexon se také používá jako pomocný lék při léčbě závislosti na alkoholu.

Silné opiáty zpomalují peristaltiku gastrointestinálního traktu a léčení pacienti mají významnou zácpu. Toto zpomalení je částečně zprostředkováno opioidními receptory ve střevu. Bylo prokázáno, že naloxon má laxativní účinky u pacientů s pokročilými nádory léčenými opiáty, ačkoliv bylo pozorováno

• ···· · ·· ·· * ·· · · • · ·· · · · • · · · · · • · · · ·

...... ··· ·· mnoho abstinenčních příznaků. Zdálo se, že dávkování naloxonu bude závislé na dávce opiátů způsobující zácpu, ale bylo zjištěno, že klinické použití naloxonu není závislé na dávce, podle měření plasmatických koncentrací. Dávka opiátů nebyla tedy jedinou příčinou. Pacienti léčení delší dobu opiáty a tedy pacienti více fyzicky závislý byly citlivější na léčbu naloxonem a měly více abstinenčních příznaků (N.P. Sykes, Palliative Medicine, 1996, 10, 135)

Předpokládalo se (N.P. Sykes, Palliative Medicine, 1996, 10, 135), že orální naloxon může mít terapeutickou roli v léčbě opiáty indukované zácpy a že prostředky s pomalým uvolňováním mohou být podávány jednou za 12 nebo 24 hodin, ačkoliv existovaly obavy, že by mohlo dojít ke zhoršení léčby abstinenčních příznaků, které by se mohly vyskytnout.

WO 99/22737 (Dřeli et al.) popisuje způsob léčby nebo prevence různých stavů, které jsou častými vedlejšími účinky podávání opioidních analgetik, včetně opiáty indukované a opiáty neindukované zácpy, pomocí podávání kvarterních derivátů noroxymorfinu, zejména methylnaltrexonu.

Noroxymorfinové deriváty mohou být potažené enterálním potahem pro zpomalení uvolňování léku. Systémové vychytávání není zcela eliminováno, ale kvarterní ammoniové soli, jako je methylnaltrexon, neprocházejí významně hematoencephalickou bariérou a proto je minimalizováno snížení analgetického účinku opiátů.

US—A—4,774,230 (Tuttle et al.) popisuje specifické podání opiátových antagonistů do střeva, včetně naloxonu a naltrexonu, pro léčbu opiáty indukované a idiopatické zácpy a IBS. Lék je specificky dopraven do střeva ve formě inaktivního derivátu kyseliny glukuronové, který je enzymaticky štěpen • 0 0 · »00000 glukoronidasou v distálním střevu, zejména v tlustém střevu. Derivát kyseliny glukuronové může být ve formě kapslí nebo tablet pro orální podání a může být potažen enterálním potahem, jako jsou polyakryláty nebo celulosa-acetát-ftaláty.

US—A—4,987,136 (Kreek et al.) popisuje léčbu různých stavů spojených s gastrointestináln dysmotilitou, včetně zácpy a IBS, pomocí podání opiátových antagonistu, jako je naloxon nebo naltrexon. Výhodě jsou opiátový antagonisté v orální formě s pomalým uvolňováním, která umožňuje pomalé uvolňování v gastroíntestinálním traktu, které není řízeno pH. Prostředek s pomalým uvolňováním může být podán ve formě kapsle z tuhé želatiny.

Existuje potřeba terapie pro (opiáty indukovanou) zácpu a IBS. Požadovaná terapie by měla zmírnit opiáty indukovanou zácpu bez vyrušení analgetického účinku, pro který jsou opiáty podávané.

Podstata vynálezu

Předkladatelé vynálezu zjistili, že opiátový antagonisté specificky uvolňované ve středním až distálním tenkém střevu, zejména v distálním ileu, a/nebo ve vzestupném tračníku, jsou účinné při léčbě IBS a opiáty indukované a idiopatické zácpy.

V souladu s tím první aspekt vynálezu poskytuje opiátové antagonisty pro použití při výrobě léku pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující zácpu a syndromu dráždivého tračníku, kde z uvedeného léku se uvedený antagonista uvolňuje ve středním až distálním tenkém střevu a/nebo vzestupném tračníku a toto uvolňování je pomalé.

• ···· · ·· ♦ « · ♦· · ♦ • · · · · · · • · · · · · • · ♦ · · ······ ··· ··

Výhodně začíná uvolňování antagonisty v distálním ileu a/nebo vzestupném tračníku a pomalu pokračuje v průběhu tlustého střeva. Vynález je zejména použitelný při léčbě idiopatické zácpy a zejména opiáty indukované zácpy.

Výhodnými opiátovými antagonisty pro použití v předkládaném vynálezu jsou naloxon a naltrexon a jejich farmaceuticky přijatelné soli, deriváty a metabolity.

Mezi další opiátové antagonisty patří methyl-naloxon, nalmefen, cypridim, beta-funaltrexamin, naloxonazin, naltrindol, nor-binaltorfimin a jakékoliv jejich farmaceuticky přijatelné soli, deriváty a metabolity.

Farmaceuticky přijatelné deriváty jsou jakékoliv deriváty, které mají stejnou farmakologickou aktivitu, jako příslušní opiátový antagonisté.

Ve druhém aspektu vynález poskytuje prostředek obsahující opiátové antagonisty v orální formě s oddáleným a pomalým uvolňováním, která uvolňuje uvedené antagonisty ve středním až distálním tenkém střevu a/nebo vzestupném tračníku a toto uvolňování je pomalé v následujících částech střeva.

Výhodně začíná uvolňování antagonisty v distálním ileu a/nebo vzestupném tračníku a pomalu pokračuje v průběhu tlustého střeva.

Výhodným opiátovým antagonistou je naloxon. Tato substance je zejména vhodná pro podání orálním způsobem, protože je známo, že je účinně metabolizován v játrech, což minimalizuje absorpci do krve a tím nežádoucí systémové účinky, jako je negace systémového analgetického účinku, kvůli kterému jsou

44 4 • 4 ϊ · φ »44444 4

4 4 · · · · * «·· 444 444 ·4 4· 44 4 4 některé opiáty podávány.

Oddáleného uvolňování je výhodně dosaženo tím, že prostředek je ve formě kapsle s enterálním potahem, který se nerozpouští v žaludku, ale který uvolní opiátové antagonisty ve středním až distálním tenkém střevu a/nebo vzestupném tračníku a výhodně začne uvolňovat opiátové antagonisty v distálním ileu a/nebo vzestupném tračníku.

Pomalého uvolňování je výhodně dosaženo za použití prostředku, který uvolňuje opiátové antagonisty během periody 3 až 24 hodin, lépe 6 až 12 hodin.

Prostředek výhodně obsahuje opiátové antagonisty dispergované v matrici uzavřené v kapsli, která se rozpadá po dosažení středního až distálního tenkého střeva a/nebo vzestupném tračníku a výhodně distálního ilea a/nebo vzestupném tračníku, a potom je umožněno pomalé uvolňování opiátových antagonistů z matrice.

Matricí může být termolabilní matrice, která se začíná změkčovat při průchodu kapsle gastrointestinálním traktem a potom pomalu uvolňuje opiátové antagonisty.

Pomalého uvolňování opiátových antagonistů může být dosaženo za použití polyglykolizovaného glyceridu. Polyglykolizovaný glycerid může být složen z mono-, di- a triglyceridů a mono- a di-esterů mastných kyselin a polyethylenglykolu (PEG) a může být obsažen v orální kapsli opatřené enterálním potahem. Polyglykolizované složky jsou výhodnou matricí pro pomalé uvolňování opiátových antagonistů Enterální potah pomáhá průchodu kapsle žaludkem do středního až distálního tenkého střeva a/nebo vzestupném tračníku, kde • ftftft · • · · • · ·· • · • ft • ft ·· • ftft • ft ♦ • ftft ftftft ftft ♦ · · · se rozpouští a opiátový antagonisté se uvolňují do cílové oblasti během několika hodin. Polyglykolizovaný glycerid může mít různé teploty tání a hydrofilní-lipofilní rovnováhu (HLB), kde tyto charakteristiky závisí na typu a poměru použitého triglyceridu a esterů mastných kyselin a PEG. Příklady komerčně dostupných polyglykolizovaných přísad použitelných v prostředcích jsou substance dostupné od Gattefosse, France, pod obchodním názvem Gelucire.

Takové prostředky jsou zejména účinné při léčbě opiáty indukované zácpy bez narušení analgetických účinků opiátů, stejně jako při léčbě idiopatické zácpy.

V zejména výhodném orálním prostředku s pomalým a oddáleným uvolňováním je opiátový antagonista suspendován v polyglykolizovaném glyceridu, výhodně v Gelucire , lepe Gelucire™ 50/13, což je Gelucire™ s teplotou tání 50 °C a hodnotou HLB 13, nebo Gelucire™ 42/12 a nejlépe Gelucire™ 53/10 (pomocí kterého se získá přibližně 12 hodinové pomalé uvolňování), nebo v kombinované matrici tvořené Gelucire™ 50/13 a Gelucire™ 42/12 v poměru 80:20 až 95:5 (čímž se dosáhne 6 až 12, výhodně 6 až 9 hodinového pomalého uvolňování), zejména v poměru 82,5:17,5. Suspenze se potom naplní do kapsle a kapsle se potáhne enterálním potahem.

Výhodou použití matrice, jak je popsána výše, zejména uvedených kombinací Gelucire™, v prostředku pro pomalé uvolňování opiátových antagonistů, je to, že zde existuje jedinečná hydrofilní-lipofilní rovnováha, která umožňuje vznik emulze při průchodu matrice střevem. Předpokládá se, že fyzikální charakteristiky matrice způsobují to, že matrice je lokalizována poblíž stěny gastrointestinálního traktu a tak je v blízkosti sliznice a receptorů. Kombinace těchto vlastností φ · · 9 · * · « · · 9 « « •99 ♦· ·* 99 9 9 vede k lepší expozici receptorům a k prodloužené době průchodu.

Mezi vhodné enterální potahy pro použití v předkládaném vynálezu patří celulosaacetátftalát (CAP), polyvinylacetátftalát (PVAP) a hydroxypropylmethylcelulosa-ftalát, ačkoliv výhodnými enterálními potahy jsou polymery na bázi kyseliny akrylové a methakrylová. Vhodným takovým materiálem je aniontový methakrylátový polymer prodávaný pod obchodním názvem EUDRAGIT^<tm) Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Germany. EUDRAGIT™ S je kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, ve kterém je poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám přibližně 1:2 a který má průměrnou molekulovou hmotnost 135000. Potahy z materiálů na bázi kyselin, jako je EUDRAGIT™ L (mající složení jako EUDRAGIT™ S, ale mající poměr karboxyl/ester 1:1) nebo EUDRAGIT™ S, mohou být použity při potahování tablet nebo kapslí. Odborníkům v oboru bude jasné, že jako potahovači materiály mohou být

Π?Μ TM použity směsi substancí, jako je EUDRAGIT S a EUDRAGIT L. Zejména výhodnými enterálními potahy použitelnými v předkládaném vynálezu jsou EUDRAGIT™ S a LS (například v poměru L:S - 1:2).

Nanesení potahu na prostředky podle předkládaného vynálezu může být provedeno za použití běžných způsobů, například za použití postřiku, fluidního lože, imerzní trubice a imerzní čepele.

Potah může obsahovat - a obvykle obsahuje - změkčovací činidlo a případně další pomocná činidla, jako jsou barviva, činidla zlepšující lesk, talek a/nebo magnesium-stearát, jak je dobře v oboru známo. Konkrétně, anionické karboxylové akrylové polymery obvykle obsahují 10 až 25% hmotnostních změkčovacího činidla, zejména diethylftalátu, ačkoliv přítomnost takového změkčovacího činidla není nutná, pokud se použije pro potahování vodné suspenze.

Obvykle bude kapsle, na kterou je nanesen potah, z měkké želatiny, lépe z tuhé želatiny, ačkoliv jiné typy kapslí, jako jsou kapsle na bázi celulosy, které se rozpouštějí v tenkém střevu, mohou být také použity.

Vhodná dávková jednotka naloxonu nebo jeho ekvivalentu pro léčbu zácpy pomocí opiátových antagonistů je v rozmezí od 0,5 do 30 mg.

Vynález bude nyní popsán na následujících příkladech.

Příklad 1

Orální prostředek s oddáleným, pomalým uvolňováním, se připraví následujícím způsobem. Naloxon-hydrochlorid (10 mg) se suspenduje ve 400 až 450 mg matrice z Gelucire™ 50/13 a Gelucire™ 42/12 (polyglykolizovaný glycerid od Gattefosse, France) v poměru 82,5:17,5 a vzniklá suspenze se naplní do kapsle z tuhé želatiny č. 2.

Také se připraví prostředky s naloxonem suspendovaným v následujících polyglykolizovaných glyceridech: a) Gelucire™

42/12,	b)	Gelucire™	44/14,	c)	Gelucire™	46/07, d)	Gelucire ™
48/09,	e)	Gelucire™	50/13,	f)	TM Gelucire	53/10, g)	Gelucire™
54/02,	h)	Gelucire™	62/05,	i)	Gelucire™	64/02, j)	Gelucire™

54/02 & Gelucire™ 46/07 50:50, k) Gelucire™ 62/05 & Gelucire™ 46/07 50:50, 1) Gelucire™ 64/02 & Gelucire™ 46/07 50:50, m) Gelucire™ 54/02 & Gelucire™ 46/07 75:25, n) Gelucire™ 64/07 & Gelucire™ 46/07 75:25, o) Gelucire™ 54/02 & Gelucire™ 46/07

30:70, p) Gelucire™ 64/02 & Gelucire™ 46/07 30:70, q)

Gelucire™ 53/10 & Gelucire™ 42/12 92,5:7,5, r) Gelucire™

50/13 & Gelucire^<tni> 42/12 95:5, s) Gelucire™ 42/12, Gelucire™ 54/02 & Gelucire ™ 46/07 5:45:50, t) Gelucire™ 42/12, Gelucire™ 64/02 & Gelucire™ 46/07 7,5:42,5:50 a u) Gelucire™ 53/10 & Gelucire™ 42/12 90:10.

Kapsle se potom potáhnou enterálním potahem za použití 3% hmot./hmot. akrylové pryskyřice (Eudragit™ S) rozpuštěné ve směsi organických rozpouštědel (methanol 10% obj./obj. v acetonu 90% obj./obj.). Diethylftalát se použije jako změkčovací činidlo a dimethicon 20 jako kluzné činidlo. 75 cm³této směsi se použije pro potažení 100 kapslí.

zdravých dobrovolníků, nekuřáků, bylo zahrnuto do studie pro hodnocení efektu naloxonu při užívání kodeinu.

Studie se skládala ze čtyř 10-denních období, vždy s intervalem nejméně dvou týdnů, které byly v randomizovaném pořadí a ve kterých byly kapsle podávány denně dvojitě zaslepeným způsobem. Kapsle byly v každém případě A (kodein fosfát 30 mg nebo placebo) a B (naloxon 10 mg nebo placebo) a studie byla provedena tak že byly podávány všechny čtyři kombinace léčby, tj. pouze placebo, kodein s placebem, placebo s naloxonem a kodein s naloxonem. Kapsle byly podávány dvakrát denně (bd) . Použitým přípravkem naloxonu byl naloxon v matrici Gelucire™ 50/13 a Gelucire™ 42/12 v poměru 82,5:17,5.

Protokol studie byl následující: v den 0 byla jedincům podána kapsle Bav dny 1 až 9 byly podány kapsle A a B. Ve dny 3 až 6 užívali jedinci markéry střevní peristaltiky, které byly baleny v odlišně zbarvených kapslích, které každá • ··♦ · ·· ♦ • ··· obsahovaly 20 rentgen-konstrastních pelet různého tvaru (Dunn Clinical Nutrition). Od dne 7 byly zaznamenávány pohyby střev u jedinců. Během testu se podávala jedincům normální dieta a ta byla zaznamenávána v dny 3 až 6.

Výsledky studie jsou uvedeny v tabulkách času pro průchod střevem. Tabulka 1 ukazuje čas průchodu střevem pro všech 12 pacientů pro kontrolní období a pro období léčby kodeinem, naloxonem a jejich kombinací. Tabulka 2 ukazuje čas průchodu střevem pouze pro ty pacienty, jejichž čas průchodu střevem se zvýšil při užívání kodeinu.

Tabulka 1: Čas průchodu střevem pro všechny pacienty (n=12)

	Minimum (h)	Maximum (h)	Medián SEM^a (h)	Průměr
Kontrolní období	38,00	74,00	52,35	53,08	3,03
Kodein 30 mg bd^b	25,22	84,00	56,76	57,27	5,18
Naloxon 10 mg bd^b	27,40	63,91	38,85	42,13	3,69
Kombinovaná terapie	26,20	74,00	36,60	40,74	3,96

SEM = Standardní chyba průměru; ^b bd = dvakrát za den

Tabulka 2: Čas průchodu střevem pro 8 pacientů, jejich čas byl zvýšen při užívání kodeinu (n=8)

	Minimum (h)	Maximum (h)	Medián SEM^a (h)	Průměr
Kontrolní období	38,00	64,00	48,95	50,44	3,02
Kodein 30 mg bd^b	50,42	84,00	67,85	66,17	4,21
Naloxon 10 mg bd^b	27,40	63,91	37,95	41,41	5,08
Kombinovaná terapie	27,40	74,00	39,22	42,40	5,44

a

SEM = Standardní chyba průměru;

v bd = dvakrát za den ··· ··♦ • •♦to to ·« «

• to «· ·« • toto ♦ · * • · · • · · • to tototo·

Byla provedena statistická analýza výše uvedených výsledků a výsledky této analýzy jsou vyjádřeny jako hodnoty P v tabulce 3.

Výsledky vykazují dobré přiblížení normální distribuci. Pro názornost byly provedeny parametrické i neparametrické statistické testy.

Tabulka 3: Statistická významnost rozdílů mezi skupinami

	Student test	Wilcoxonův test
	Všichni pacienti	Zhoršení při kodeinu	Všichni pacienti	Zhoršení při kodeinu
Kontrola vs. kodein	0,459	0,001	0,48	0,12
Kontrola vs. naloxon	0,005	0,034	0,006	0,036
Kontrola vs. kombinace	0,024	0,201	0,028	0,161
Kodein vs. naloxon	0,020	0,000	0,034	0,012
Kodein vs. kombinace	0,007	0,002	0,023	0,017

Pokus ukázal, že naloxon samostatně a naloxon s kodeinem oba snižují čas průchodu střevem. Toto zjištění ukazuje, že naloxonové prostředky akcelerují čas průchodu střevem prostřednictvím blokády opiátových receptorů a proto jsou účinné jak u opiáty indukované zácpy, tak u idiopatické zácpy.

Příklad 2

Další studie se provedla v podstatě za použití postupu podle příkladu 1, za použití Gelucire™ 53/10 & Gelucire™ 42/12 • · * frfrfr frfrfr frfr ·· frfr··

95:5 jako polyglykolizované glyceridové matrice. Kapsle se enterálně potáhly směsí akrylové pryskyřice (Eudragít™ LS) , která způsobila to, že kapsle zůstala intaktní až do střední části tenkého střeva. Glycerid způsobil vyšší teplotu tání než Gelucire™ 50/13 & Gelucire™ 42/12 82,5:17,5 a uvolňoval naloxon během 12 hodin.

dobrovolníkům mužského pohlaví se během 10-14 denního testovacího období podávala fixní dávka naloxonu (5 mg bd, 10 mg bd, 20 mg bd nebo stejná dávka placeba). Čas průchodu střevem se měřil na konci prvního týdne. Během druhého týdne se dobrovolníkům podával také kodein v dávce 30 mg dvakrát za den a na konci druhého týdne se opět měřil čas průchodu střevem.

Výsledkem studie bylo, že naloxon ve všech třech dávkách akceleruje čas průchodu střevem tím, že blokuje účinky opiátů, a dávky 10 a 20 mg bd jsou spolehlivější v účinku.

Příklad 3

38-letá žena se syndromem dráždivého tračníku trpící tlakem v břiše, bolestí a zácpou po dobu přibližně 10 let byla léčena přípravkem naloxon-hydrochloridu stejného složení, jako v příkladu 1, a který se podával dvakrát denně po dobu 1 roku. Během léčby byla pacientka v podstatě bez příznaků.

Příklad 4

66-letá ženě s příznaky syndromu dráždivého tračníku se podávala, intermitentně, podobná dávková forma naloxonhydrochloridu jako v příkladu 3 a bylo prokázáno významné klinické zlepšení.

·♦ 4«

4 4 • 4 4

4 4 » · 4 »4 4444

UOL - Jtu • 4 ·

4

4 44 •

4« 4 444

444 ·

4 4 • * *

Claims

Patentové nároky

1. Použití opiátových antagonistů při výrobě léku pro léčbu stavu vybraného ze zácpy a syndromu dráždivého tračníku, kde tato léčba je provedena cíleným zahájením uvolňování uvedeného antagonisty ve středním až distálním tenkém střevu a/nebo vzestupném tračníku a následným pomalým uvolňováním uvedeného antagonisty ve zbytku tenkého střeva a tlustém střevu.
2. Použití podle nároku 1, kde stavem je zácpa.
3. Použití podle nároku 1, kde stavem je syndrom dráždivého tračníku.
4. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, kde uvedeným opiátovým antagonistou je naloxon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, kde uvedeným opiátovým antagonistou je naltrexon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Použití podle jakéhokoliv z předešlých nároků, kde zácpa je indukovaná opiáty.
7. Použití podle jakéhokoliv z předešlých nároků, kde k zahájení uvolňování opiátových antagonistů dochází ve vzestupném tračníku.
8. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, kde k zahájení uvolňování opiátových antagonistů dochází výhodně v distálním ileu.

4 49

44 4 4

4 4 4
9 4 9 9

4 4 4

494 44 ··« · • 44

4 · 9

9 4 4

94 9 44 9 *♦

9. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje opiátového antagonistů v orální formě s oddáleným a pomalým uvolňováním, kde toto uvolňování uvedeného antagonisty je zahájeno ve středním až distálním tenkém střevu a/nebo vzestupném tračníku a potom následuje pomalé uvolňování uvedeného antagonisty ve zbytku tenkého střeva a v tlustém střevu.
10. Prostředek podle nároku 9vyznačuj ící se tím, že uvedeným opiátovým antagonistou je naloxon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Prostředek podle nároku 9vyznačující se tím, že uvedeným opiátovým antagonistou je naltrexon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 9 až 11 vyznačující se tím, že opiátový antagonista je dispergován v matrici uzavřené v kapsli, která se rozpadá po dosažení středního až distálního tenkého střeva a/nebo vzestupném tračníku a tam umožňuje následné pomalé uvolňování opiátových antagonistů z matrice.
13. Prostředek podle nároku 12 vyznačující se tím, že uvedená matrice je termolabilní matrice.
14. Prostředek podle nároku 13 vyznačující se t i m, že uvedená matrice obsahuje nasycené polyglykolizované glyceridové přísady obsahující mono-, di- a triglyceridy a ester mono- a dikarboxylové mastné kyseliny a polyethylenglykolu.
15. Prostředek podle nároku 14 vyznačující se • a » * a a * · ·<·· ♦·· »»· <» ·· ··»· tím, že uvedená matrice obsahuje polyglykolizovanou přísadu mající teplotu tání/hodnotu HLB 53/10.
16. Prostředek podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedená matrice obsahuje směs polyglykolizovaných přísad majících teplotu tání/hodnotu HLB 50/13 a 42/12.
17. Prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že uvedená směs 50/13 a 42/12 přísad je v poměru 80:20 až 95:5.
18. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 12 až 17 vyznačuj ící setím, že kapslí je želatinová kapsle s enterálním potahem.
19. Prostředek podle nároku 18 vyznačující se tím, že enterální potah obsahuje kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu mající poměr volných hydroxylových skupin k esterovým skupinám 1:1 až 1:2.
20. Prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že enterální potah obsahuje kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu mající poměr volných hydroxylových skupin k esterovým skupinám 1:2.
21. Prostředek podle jakéhokoliv nároku 9 až 20 vyznačující se tím, že obsahuje opiátového antagonistu v množství 0,5 až 30 mg naloxonu nebo jeho ekvivalentu na dávkovou jednotku.
22. Způsob léčby stavu vybraného ze skupiny zahrnující zácpu a syndrom dráždivého tračníku vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství orálního prostředku ·

• · ·* * «» ·· »· ·· · « · · · • · ♦ · « · ··»«·· · • · · · · · ··· «· ·· ··>· s oddáleným a pomalým uvolňováním, ze kterého se opiátový antagonisté začínají uvolňovat ve středním až distálním tenkém střevu a/nebo vzestupném tračníku a potom se pomalu uvolňují ve zbývající části tenkého střeva a v tlustém střevu.