ES2226933T3 - Composicion para tratar el estreñimiento y el sindrome del intestino irritable. - Google Patents

Abstract

Un medicamento que comprende un antagonista de opiáceo en una forma de liberación retardada y prolongada para vía oral, que comprende un revestimiento entérico para dianizar la liberación inicial del antagonista de opiáceo en el intestino delgado intermedio a distal y/o el colon ascendente y una composición que proporciona liberación prolongada de dicho antagonista a lo largo de cualquier parte restante del intestino delgado y a lo largo del colon.

Description

Composición para tratar el estreñimiento y el síndrome del intestino irritable.

La presente invención se refiere al uso de un antagonista de fármacos opiáceos, especialmente naloxona y naltrexona, para el tratamiento del estreñimiento inducido por opiáceos o el estreñimiento idiopático o el síndrome del intestino irritable (SII) por liberación retardada y prolongada.

Los fármacos o drogas opiáceos (en lo sucesivo denominados simplemente "opiáceos"), entre los que se incluyen el fosfato de codeína y la morfina se usan ampliamente como analgésicos y se sabe que causan estreñimiento como un inconveniente y frecuentemente una grave complicación. El efecto es particularmente molesto entre los pacientes internados que requieren una terapia prolongada con opiáceos en altas dosis, tales como los pacientes enfermos terminales con una enfermedad maligna. El tratamiento del estreñimiento usualmente es mediante el uso de laxantes convencionales, pero frecuentemente se controla de un modo muy difícil.

El síndrome del intestino irritable es un trastorno funcional del intestino que consiste en dolor abdominal y un hábito de defecación alterado. El dolor se alivia característicamente mediante la defecación y puede estar asociado con aumento o disminución de la frecuencia de las deposiciones, alteraciones en la consistencia de las deposiciones, sensación de sobrecarga o urgencia en las defecaciones, una sensación de una evacuación incompleta, paso de mucosidad o distensión abdominal. La patofisiología está escasamente comprendida a pesar de que puede presentar los síntomas una cuarta parte de la población del Reino Unido.

Ha habido una evidencia no convincente de que cualquier régimen común con fármacos es de un beneficio probado en el tratamiento del síndrome del intestino irritable. El tratamiento primario implica asesoramiento y modificación de la dieta. La terapia con fármacos se considera beneficiosa si va dirigida a síntomas individuales. Para los casos predominantes de diarrea, se emplean los fármacos antidiarreicos, particularmente la loperamida. Para los casos de estreñimiento predominante, se emplea frecuentemente ispaghula para aumentar la fibra en la dieta. Cuando los pacientes tienen dolor y distensión como síntomas predominantes se emplean comúnmente antiespasmolíticos. La mebeverina y el aceite de menta se emplean frecuentemente en dichos casos. Otros agentes que se han ensayado en el tratamiento del síndrome del intestino irritable incluyen beta-bloqueadores, naloxona, ondansetron, bloqueadores del canal del calcio, simeticona, leuprorrelina, octreótido y antagonistas de la colecistoquinina, con resultados variables (Martindale The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (1996) p 1197).

La naloxona (17-alil-6-desoxi-7,8-dihidro-14-hidroxi-6-oxonormorfina) se sabe que es un específico antagonista de opiáceos y se administra intravenosamente para el tratamiento de sobredosis de opiáceos y para invertir los efectos terapéuticos de los opiáceos (por ejemplo, después de una operación cuando se usan opiáceos durante la cirugía). Tiene una corta semivida plasmática de aproximadamente 1 hora después de la administración parenteral. Se absorbe en el tracto gastrointestinal y está sometida a un considerable metabolismo de primer paso.

La naltrexona (17-(ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona) se sabe que tiene actividad bloqueante de los opiáceos. Se administra por vía oral en el tratamiento de la dependencia de opiáceos, como una ayuda en mantener la abstinencia después de la retirada de los opiáceos. La naltrexona es más potente que la naloxona y tiene una duración de acción más prolongada. La naltrexona también se usa como coadyuvante en la gestión de la retirada del alcohol.

Los opiáceos fuertes retrasan el tránsito gastrointestinal y los pacientes tratados con ellos experimentan un marcado estreñimiento. El retraso está mediado parcialmente por los receptores opiáceos del intestino. La naloxona ha demostrado producir un efecto laxante en pacientes con cáncer avanzado que están siendo tratados con un analgésico opiáceo, aunque hubo un número de casos de retirada observados. Parecía que el régimen de dosis de la naloxona era dependiente de la dosis del opiáceo causante del estreñimiento administrado, sin embargo se observó que cualquier uso clínico de la naloxona no debe depender de la dosis que se basa en una concentración medida en plasma. Realmente, la dosis del opiáceo no fue la única consideración. Los pacientes que habían estado un largo plazo de tratamiento con opiáceos y por tanto son físicamente más dependientes parecen ser los más sensibles al tratamiento con naloxona y muestran más síntomas de abstinencia (N. P. Sykes, Palliative Medicine, 1996, 10, 135).

Se ha sugerido (N. P. Sykes, Palliative Medicine, 1996, 10, 135) que la naloxona por vía oral podía tener un papel terapéutico en el tratamiento del estreñimiento inducido por opiáceos y que una formulación de liberación lenta podía ofrecer una administración cada 12 ó 24 horas, aunque se ha comprendido que esto aumentaría la dificultad de invertir cualquier síntoma de abstinencia que ocurriera.

La solicitud de patente internacional WO 99/22737 (Drell et al) describe un método para tratar o impedir una gama de estados, frecuentemente efectos secundarios del uso de analgésicos opiáceos, incluyendo tanto el estreñimiento inducido por opiáceos como el no inducido por opiáceos por administración de un derivado cuaternario de noroximorfina, especialmente metilnaltrexona. El derivado de noroximorfina puede estar revestido entéricamente para retrasar la liberación del fármaco. No se evita totalmente la absorción sistémica pero las sales de amonio cuaternarias, tales como la metilnaltrexona no cruzan la barrera hematoencefálica en una extensión significativa minimizando de este modo la reducción del efecto analgésico inducido por los opiáceos.

La patente US-A-4.774.230 (Tuttle et al) se refiere al a administración específica al intestino de antagonistas opiáceos incluyendo la naloxona y la naltrexona para tratar estreñimiento inducido por opiáceos y estreñimiento idiopático y el síndrome del intestino irritable. El fármaco es dirigido a su diana, que es el intestino en virtud de un derivado inactivo del ácido glucurónico que es escindido enzimáticamente por la glucuronidasa, en el intestino inferior y particularmente el colon. El derivado del ácido glucurónico puede estar en la forma de cápsulas o comprimidos para administración oral y puede tener revestimientos entéricos tales como poliacrilatos o acetato-ftalatos de celulosa.

La patente US-A-4.987.136 (Kreek et al) se refiere al tratamiento de una gama de estados con dismotilidad gastrointestinal. incluyendo el estreñimiento y el síndrome del intestino irritable, administrando antagonistas opiáceos tales como naloxona o naltrexona. Preferiblemente, el antagonista de opiáceo estará en una forma de liberación prolongada de administración por vía oral que permite la liberación prolongada a lo largo del tracto gastrointestinal y de un modo independiente del pH. La formulación de liberación prolongada se puede administrar en una cápsula de gelatina
dura.

Existe la necesidad de proporcionar un tratamiento terapéutico que alivie el estreñimiento (inducido por opiáceos) y trate el síndrome del intestino irritable. La terapia deseada aliviaría el estreñimiento inducido por opiáceos sin invertir el efecto analgésico para el cual estaba destinado el opiáceo.

Los inventores han encontrado ahora que un antagonista de opiáceo específicamente liberado, inicialmente en la parte intermedia del intestino delgado distal, especialmente en el íleon distal y/o en el colon ascendente es eficaz en tratar el síndrome del intestino irritable y el estreñimiento tanto el inducido por opiáceos como el idiopático.

Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, se proporciona el uso de un antagonista de opiáceo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado seleccionado de estreñimiento y síndrome del colon irritable, en donde el medicamento comprende un revestimiento entérico para la liberación inicial en la diana de dicho antagonista, siendo la diana la parte intermedia a distal del intestino delgado y/o el colon ascendente y que comprende una composición que proporciona una liberación subsiguientemente prolongada de dicho antagonista a lo largo de las restantes partes del intestino delgado y a lo largo del colon.

Preferiblemente, la liberación inicial del antagonista está dianizada para que ocurra en el íleon distal y/o el colon ascendente y la subsiguiente liberación prolongada ocurra a lo largo del colon.

La invención tiene particular aplicación en el tratamiento del estreñimiento idiopático y específicamente el estreñimiento inducido por opiáceos.

Los antagonistas de opiáceos preferidos para uso en la invención son naloxona y naltrexona y sus sales, sus derivados y metabolitos farmacológicamente aceptables.

Otros antagonistas de opiáceos incluyen metil-naloxona, nalmefeno, cipridima, beta-funaltrexamina, naloxonazina, naltrindol, nor-binaltorfimina y cualesquiera de sus sales, derivados y metabolitos farmacológicamente aceptables.

Las referencias en la presente memoria a un derivado farmacológicamente aceptable incluyen cualquier derivado que tenga el mismo tipo de actividad farmacológica que el antagonista de opiáceo relevante.

En un segundo aspecto de la invención se proporciona un medicamento que comprende un antagonista de opiáceo en una forma de liberación retrasada y prolongada por vía oral, que comprende un revestimiento entérico para la liberación inicial dianizada del antagonista de opiáceo en la parte intermedia a distal del intestino delgado y/o en el colon ascendente y una composición que proporciona la liberación prolongada de dicho antagonista a lo largo de cualquier parte restante del intestino delgado y a lo largo del colon.

Preferiblemente, la liberación inicial del antagonista está dianizada para que ocurra en el íleon distal y/o el colon ascendente y que la subsiguiente liberación prolongada ocurra a lo largo del colon.

El antagonista de opiáceo actualmente preferido es la naloxona. Esta sustancia es particularmente adecuada para la administración por vía oral puesto que se sabe que es metabolizada eficazmente por el hígado, lo que minimiza su absorción en el sistema circulatorio sanguíneo, limitando de este modo el riesgo de efectos secundarios sistémicos, tales como la negación del alivio sistémico del dolor para el cual se administran ciertos opiáceos.

La liberación retrasada se proporciona preferiblemente por tener la composición en una cápsula revestida entéricamente que no se disuelve en el estómago, sino que permite la liberación inicial del antagonista de opiáceo en la parte intermedia a distal del intestino delgado y/o el colon ascendente y preferiblemente permitirá la liberación inicial del antagonista de opiáceo en el íleon distal y/o el colon ascendente.

La liberación prolongada se lleva a cabo preferiblemente por una composición que libera el antagonista de opiáceo en un período de 3 a 24 horas, más preferiblemente 6 a 12 horas.

El medicamento comprende preferiblemente un antagonista de opiáceo dispersado en una matriz encerrada en una cápsula que se disgrega al alcanzar la parte intermedia a distal del intestino delgado y/o el colon ascendente y preferiblemente el íleon distal y/o el colon ascendente para permitir la liberación subsiguiente prolongada del antagonista de opiáceo desde la matriz.

La matriz puede ser una matriz termolábil que comienza a reblandecerse dentro de la cápsula a medida que se mueve a lo largo del tracto gastrointestinal y libera el antagonista de opiáceo durante un período prolongado.

La liberación prolongada del antagonista de opiáceo puede conseguirse mediante el uso de un glicérido poliglicolisado. El glicérido poliglicolisado puede estar constituido por mono-, di- y tri-glicéridos y de mono- y di-ésteres de ácido graso de polietilenglicol (PEG) y mantenido en una cápsula administrada por vía oral provista del revestimiento entérico. El excipiente poliglicolisado actúa como una matriz particularmente buena para liberar el antagonista de opiáceo durante un período prolongado. El revestimiento entérico lleva la cápsula pasado el estómago hasta la parte intermedia a distal del intestino delgado y/o el colon ascendente en donde se disuelve y el antagonista de opiáceo se libera a lo largo de la zona diana durante un período de horas. El glicérido poliglicosilado puede adaptarse para tener un diferente punto de fusión y un balance hidrófilo-lipófilo (BHL) dependiendo del tipo y proporción del triglicérido y de los ésteres de ácido graso de PEG empleados. Ejemplos de excipientes poliglicolisados comercialmente disponibles para uso en la composición son los disponibles de Gattefosse, Francia bajo la marca registrada (abreviadamente ^{TM}, por la expresión inglesa trade mark) Gelucire.

Dichas composiciones son particularmente eficaces en el tratamiento del estreñimiento inducido por opiáceos sin invertir los efectos analgésicos del opiáceo, así como del estreñimiento idiopático.

En una composición para vía oral de liberación retrasada y prolongada, el antagonista de opiáceo se suspende en un glicérido poliglicolisado, preferiblemente Gelucire^{TM}, más preferentemente Gelucire^{TM} 50/13, que es un Gelucire^{TM} con un punto de fusión de 50ºC y un BHL de 13 o Gelucire^{TM} 42/12 y más preferiblemente Gelucire^{TM} 53/10 (que proporciona alrededor de 12 horas de liberación prolongada) o una combinación de matriz de Gelucire^{TM} 50/13 y Gelucire^{TM} 42/12 en relación 80:20 a 95:5 (que proporciona 6 a 12, preferiblemente 6 a 9 horas de liberación prolongada) especialmente en la relación 82,5:17,5. La suspensión se dosifica luego en una cápsula y la cápsula se reviste con un revestimiento entérico.

Una ventaja de emplear una matriz, como se ha descrito anteriormente, particularmente las combinaciones identificadas Gelucire^{TM} en una composición para liberación prolongada de un antagonista de opiáceo es que hay un único balance hidrófilo-lipófilo que permite la formación de una emulsión a medida que la matriz reblandecida se desplaza a lo largo del intestino. Se cree que las características físicas del vehículo matriz hacen que se localice cerca de la pared gastrointestinal en tránsito y por tanto en proximidad inmediata a la mucosa y a los sitios del receptor local. La combinación de estos aspectos conduce a una exposición mejorada a los sitios del receptor y a un tiempo de tránsito prolongado.

Los materiales de revestimiento entérico adecuados para uso en la presente invención incluyen acetato-ftalato de celulosa (CAP), poli(acetato-ftalato de vinilo) (PVAP) y ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, aunque los revestimientos entéricos preferidos son los polímeros basados en ácido acrílico y metacrílico. Un material adecuado es el polímero de metacrilato aniónico vendido bajo la marca registrada EUDRAGIT^{TM} S por Röhm Pharma GmbH de Darmstadt, Alemania. EUDRAGIT^{TM} S es un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo en el cual la relación de grupos carboxilo libres a grupos ésteres es aproximadamente 1:2 y que tiene un peso molecular medio de 135.000. Los revestimientos de materiales ácidos, tal como el vendido como EUDRAGIT^{TM} (composición igual que EUDRAGIT^{TM} S pero que tiene una relación de carboxilo-éster de 1:1) o EUDRAGITY^{TM} S pueden usarse en el revestimiento de comprimidos o cápsulas. Será evidente para las personas expertas que mezclas de sustancias tales como EUDRAGIT^{TM} S y EUDRAGIT^{TM} L pueden usarse como materiales de revestimiento. Los revestimientos entéricos particularmente preferidos de acuerdo con la invención son EUDRAGIT^{TM} S y LS (por ejemplo en una relación L:S de 1:2).

La disposición del revestimiento para las composiciones de la invención puede conseguirse del modo convencional, por ejemplo mediante el uso de pulverización, lecho fluidizado, tubo de inmersión y técnicas de paleta con inmersión.

El revestimiento puede contener, y usualmente contiene, plastificantes y posiblemente otros aditivos de revestimiento, tales como agentes colorantes, productores de brillo, talco y/o estearato de magnesio, como es bien conocido en la técnica del revestimiento. En particular, los polímeros acrílicos carboxílicos aniónicos contienen usualmente 10 a 25% en peso de un plastificante, especialmente ftalato de dietilo, aunque la presencia de dicho plastificante puede no ser necesaria cuando se emplea una suspensión acuosa para el revestimiento.

Usualmente, la cápsula en la cual se carga el material revestido será una cápsula de gelatina blanda o preferiblemente dura, aunque pueden usarse otras cápsulas, tales como cápsulas a base de celulosa que se disolverán en el intestino delgado.

Una dosis unitaria adecuada para el tratamiento del estreñimiento por antagonistas de opiáceos está en el intervalo de 0,5 a 30 mg de naloxona o su equivalente.

La invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1

Se preparó una formulación para vía oral de liberación retardada y prolongada como sigue. Se puso en suspensión hidrocloruro de naloxona (10 mg) en 400 a 450 mg de una matriz de Gelucire^{TM} 50/13 y Gelucire^{TM} 42/12 (un glicérido poliglicosilado suministrado por Gattefosse, Francia) en la relación 82,5:17,5 y la suspensión resultante se rellenó en cápsulas de gelatina dura del tamaño nº 2.

Las formulaciones también se prepararon con naloxona suspendida en los siguientes glicéridos poliglicosilados: a) Gelucire^{TM} 42/12; b) Gelucire^{TM} 44/14; c) Gelucire^{TM} 46/07; d) Gelucire^{TM} 48/09; e) Gelucire^{TM} 50/13; f) Gelucire^{TM} 53/10; g) Gelucire^{TM} 54/02; h) Gelucire^{TM} 62/05; i) Gelucire^{TM} 64/02; j) Gelucire^{TM} 54/02 y Gelucire^{TM} 46/07, 50:50; k) Gelucire^{TM} 62/05 y Gelucire^{TM} 46/07, 50:50; l) Gelucire^{TM} 64/02 y Gelucire^{TM} 46/07, 50:50; m) Gelucire^{TM} 54/02 y Gelucire^{TM} 46/07, 75:25; n) Gelucire^{TM} 64/07 y Gelucire^{TM} 46/07, 75:25; o) Gelucire^{TM} 54/02 y Gelucire^{TM} 46/07, 30:70; p) Gelucire^{TM} 64/02 y Gelucire^{TM} 46/07, 30:70; q) Gelucire^{TM} 53/10 y Gelucire^{TM} 42/12, 92,5:7,5; r) Gelucire^{TM} 50/13 y Gelucire^{TM} 42/12, 95:5; s) Gelucire^{TM} 42/12, Gelucire^{TM} 54/02 y Gelucire^{TM} 46/07; 5:45:50; t) Gelucire^{TM} 42/12, Gelucire^{TM} 64/02 y Gelucire^{TM} 46/07, 7,5:42,5:50; y u) Gelucire^{TM} 53/10 y Gelucire^{TM} 42/12, 90:10.

A las cápsulas se les aplicó luego un revestimiento entérico empleando una resina acrílica al 3% en peso/peso (Eucragit^{TM} S) disuelta en una mezcla disolvente orgánica (metanol al 10% v/v en acetona 90% v/v). Se incluyó ftalato de dietilo como plastificante y dimeticona 20 como lubricante. 75 cm^{3} de esta mezcla se usaron para revestir 100 cápsulas.

12 voluntarios sanos no fumadores se prestaron a un estudio para determinar el efecto de la naloxona por vía oral cuando tomaban codeína por vía oral.

El estudio consistió en cuatro períodos de estudio de 10 días con al menos dos semanas entre cada uno de ellos, que estaban en un orden aleatorio y administrándose las cápsulas diariamente de un modo doble ciego. Las cápsulas en cada caso fueron A (30 mg de fosfato de codeína o placebo) y B (naloxona 10 mg o placebo) y el estudio se llevó a cabo de tal modo que se administraron la totalidad de las cuatro combinaciones de tratamiento, es decir sólo placebo, codeína con placebo, placebo con naloxona y codeína con naloxona. Las cápsulas se administraron dos veces al día ("bd"). La formulación de naloxona usada fue la contenida en una matriz de Gelucire^{TM} 50/13 y Gelucire^{TM} 42/12 en la proporción 82,5:17,5.

El protocolo de estudio fue como sigue: en el día 0, a los sujetos se les administró la cápsula B y en los días 1 a 9 se les administraron las cápsulas A y B. En los días 3 a 6, los sujetos tomaron marcadores transitorios: envasados en cápsulas distintamente coloreadas, cada una conteniendo 20 pelets diferentes de marcador radio opaco conformado (Dunn Clinical Nutrition). A partir del día 7 se recogieron dos deposiciones de movimientos intestinales de los sujetos. Una dieta normal fue fijada durante todo el período de estudio y se registró en los días 3 a 6.

Los resultados del estudio se presentan en tablas de tiempos de tránsito intestinal. La Tabla 1 muestra el tiempo de tránsito intestinal en la totalidad de los 12 pacientes del estudio durante el período de control y durante los períodos de tratamiento con codeína, naloxona y el tratamiento combinado. La Tabla 2 muestra los tiempos de tránsito intestinal para sólo los pacientes cuyo tiempo de tránsito intestinal se aumentó cuando tomaban codeína.

TABLA 1

1

TABLA 2

2

Se llevó a cabo el análisis estadístico de los resultados anteriores y los resultados de este análisis se expresan como valores P en la Tabla 3.

Los resultados parecen ser una buena aproximación a una distribución normal. Por motivos de claridad se han realizado valores estadísticos paramétricos y no paramétricos.

TABLA 3

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El experimento mostró que la naloxona sola y la naloxona con codeína producían ambas tiempos de tránsito intestinal reducidos. Esto indica que la preparación de naloxona acelera el tránsito intestinal bloqueando los receptores de opiáceos y, por tanto, es eficaz tanto en el estreñimiento inducido por opiáceos como en el estreñimiento idiopático.

Ejemplo 2

En un estudio adicional, se siguió sustancialmente el procedimiento del Ejemplo 1 empleando Gelucire^{TM} 53/10 y Gelucire^{TM} 42/12, 95:5, como matriz de glicérido poliglicolisado. La cápsula se revistió entéricamente con una mezcla de materiales de resina acrílica (Eudragit^{TM} LS) que hizo que la cápsula permaneciera intacta hasta la parte intermedia del intestino delgado. El glicérido proporcionó una masa fundida más dura que el Gelucire^{TM} 50/13 y Gelucire^{TM} 42/12, 82,5:17,5 y liberó la naloxona durante un período de 12 horas.

A 12 voluntarios hombres a través de cuatro períodos de estudio de 10-14 días se les administró una dosis fija de naloxona (5 mg bd, 10 mg bd, 20 mg bd o placebo idéntico). Se midió el tiempo de tránsito intestinal al final de la primera semana. Durante la segunda semana a cada voluntario también se le administraron 30 mg bd de codeína y se midieron los tiempos de tránsito intestinal de nuevo al final de la segunda semana.

El resultado del estudio fue que la naloxona en todas las tres dosis mostró que aceleraba el tiempo de tránsito intestinal bloqueando el efecto del opiáceo, siendo las dosis más fiables las de 10 y 20 mg bd.

Ejemplo 3

A un paciente femenino de 38 años con síndrome del intestino irritable que había estado sometido a distensión abdominal, dolor y estreñimiento durante aproximadamente 10 años se trató con una formulación de hidrocloruro de naloxona como la usada en el Ejemplo 1, administrada dos veces al día durante un año. El tratamiento mantuvo al paciente casi exento de síntomas durante su duración.

Ejemplo 4

Una paciente mujer de 66 años que demostraba tener los síntomas del síndrome del intestino irritable se le administró intermitentemente una forma de dosificación de hidrocloruro de naloxona similar a la del Ejemplo 3 y mostró un beneficio clínico sustancial.

Claims (26)

1. Un medicamento que comprende un antagonista de opiáceo en una forma de liberación retardada y prolongada para vía oral, que comprende un revestimiento entérico para dianizar la liberación inicial del antagonista de opiáceo en el intestino delgado intermedio a distal y/o el colon ascendente y una composición que proporciona liberación prolongada de dicho antagonista a lo largo de cualquier parte restante del intestino delgado y a lo largo del colon.

2. Un medicamento según la reivindicación 1, en el que la composición proporciona liberación prolongada durante un período de 3 a 24 horas.

3. Un medicamento según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho antagonista de opiáceo es naloxona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un medicamento según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho antagonista de opiáceo es naltrexona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la forma de liberación retardada y prolongada para vía oral comprende una cápsula revestida entéricamente para la liberación inicial en el sitio diana del antagonista de opiáceo en el intestino intermedio a distal y/o el colon ascendente y una composición que proporciona la liberación prolongada de dicho antagonista durante un período de 3 a 24 horas.

6. Un medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el antagonista de opiáceo está dispersado en una matriz encerrada en una cápsula la cual se disgrega al alcanzar el intestino intermedio a distal y/o el colon ascendente para permitir la liberación subsiguiente retardada del antagonista de opiáceo desde la matriz.

7. Un medicamento según la reivindicación 6, en el que dicha matriz es una matriz termolábil.

8. Un medicamento según la reivindicación 7, en el que dicha matriz comprende un excipiente de glicérido poliglicolisado saturado que incluye mono-, di- y tri-glicéridos y ésteres de ácidos grasos mono- y di-carboxílico de polietilenglicol.

9. Un medicamento según la reivindicación 8, en el que dicha matriz comprende un excipiente poliglicolisado que tiene un valor del punto de fusión/BHL de 53/10.

10. Un medicamento según la reivindicación 8, en el que dicha matriz comprende una mezcla de excipientes poliglicolisados que tienen un valor del punto de fusión/BHL de 50/13 y 42/12.

11. Un medicamento según la reivindicación 10, en el que dicha mezcla de excipientes 50/13 y 42/12 están presentes en una relación en el intervalo 80:20 a 95:5.

12. Un medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, la cual cápsula es una cápsula de gelatina con revestimiento entérico.

13. Un medicamento según la reivindicación 12, en el que el revestimiento entérico comprende un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos hidroxilo libre a grupos éster de 1:1 a 1:2.

14. Un medicamento según la reivindicación 13, en el que el revestimiento entérico comprende un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos hidroxilo libre a grupos éster de 1:2.

15. Un medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que contiene el antagonista de opiáceo en una cantidad de 0,5 a 30 mg de naloxona o su equivalente por dosis unitaria.

16. El uso de un antagonista de opiáceo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado seleccionado de estreñimiento y síndrome del intestino irritable, en el que el medicamento comprende un revestimiento entérico para la liberación inicial dianizada de dicho antagonista, en el intestino delgado intermedio a distal y/o el colon ascendente y comprende una composición que proporciona una liberación prolongada subsiguiente de dicho antagonista a lo largo de cualquier parte restante del intestino delgado y a lo largo del colon.

17. Un uso según la reivindicación 16, en el que la composición proporciona una liberación prolongada durante un período de 3 a 24 horas.

18. Un uso según la reivindicación 16 ó 17, en el que el medicamento comprende una cápsula revestida entéricamente para la liberación inicial dianizada de dicho antagonista en el intestino delgado intermedio a distal y/o en el colon ascendente y una composición que proporciona una liberación prolongada subsiguiente de dicho antagonista durante un período de 3 a 24 horas.

19. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que el medicamento comprende dicho antagonista dispersado en una matriz encerrado en una cápsula la cual se disgrega al alcanzar el intestino delgado intermedio o distal y/o el colon ascendente para permitir la subsiguiente liberación de dicho antagonista desde la matriz.

20. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en el que el estado es estreñimiento.

21. Un uso según la reivindicación 20, en el que el estreñimiento es inducido por opiáceos.

22. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en el que el estado es el síndrome del intestino irritable.

23. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en el que dicho antagonista de opiáceo es naloxona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

24. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en el que dicho antagonista de opiáceo es naltrexona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

25. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, en el que la liberación inicial del antagonista de opiáceo es dianizada en el colon ascendente.

26. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, en el que la liberación inicial del antagonista de opiáceo es dianizada en el íleon distal.