CZ20021569A3 - Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20021569A3
CZ20021569A3 CZ20021569A CZ20021569A CZ20021569A3 CZ 20021569 A3 CZ20021569 A3 CZ 20021569A3 CZ 20021569 A CZ20021569 A CZ 20021569A CZ 20021569 A CZ20021569 A CZ 20021569A CZ 20021569 A3 CZ20021569 A3 CZ 20021569A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
groups
heterocyclic
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20021569A
Other languages
English (en)
Inventor
Jasbir Singh
Rabindranath Tripathy
Original Assignee
Cephalon, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon, Inc. filed Critical Cephalon, Inc.
Publication of CZ20021569A3 publication Critical patent/CZ20021569A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká heterocyklickou skupinou substituovaných pyrazolonů a také farmaceutických prostředků, diagnostických kitů, testovacích standardů nebo reakcních činidel, které tyto heteterocyklickou skupinou substituované pyrazolony obsahují a použití heteterocyklickou skupinou substituovaných pyrazolonů jako terapeutik. Vynález se také týká meziproduktů pro přípravu heteterocyklickou skupinou substituovaných pyrazolonů a způsobu přípravy těchto nových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Proteinové kínázy mají rozhující význam v řízení růstu a diferenciace buněk. Ukázalo se, že úchylné exprese nebo mutace v proteinových kinázách vedou k neřízené proliferaci buněk, jako je růst maligních nádorů a k různým poruchám ve vývojových procesech, včetně migrace buněk a napadání a angiogenese. Proteinové kimázy jsou proto rozhodující pro řízení, regulaci a modulaci proliferace buněk u chorob a poruch spojených s mimořádnou proliferaci buněk. Proteinových kinás se také použilo jako cílů v poruchách centrální nervové soustavy, jako jsou Alzheiserova nemoc, zánětlivé choroby jako lupénka, choroby kostí, jako je osteoporóza, atheroskleróza, restenóza, trombóza, poruchy metabolismu, jako je diabetes a infekční nemoci, jako jsou virové a houbové infekce.
Jedna z nejvíce studovaných cest zahrnuje regulaci kinázy v buněčném signalizováni z receptorů na povrchu buněk do jádra. Obecně je funkce každého receptorů určována, modelem exprese, dostupností 1igandů a řadou signálních transdukčních dopředných drah, které jsou aktivovány příslušným receptorem.
·· ··
• · · · · • · · ·
K příkladům těchto drah patří kaskáda kináz, ve kterých δlenové růstového faktoru receptoru tyrasinových kináz vysílají signály cestou fosforylace k jiným kinázám, jako je Src tyrosinová kináza a rodiny Raf, Mek a Erk serin/threonlnových kináz. Každá z těchto kináz je zastoupena několika členy rodiny, které mají podobné, avšak funkčně odlišné role. Ztráta řízení signální dráhy růstového faktoru se často vyskytuje u rakoviny stejné jako u jiných chorobných stavů (Fearon, Genetic Lesions in Human Cancer, tlolecular Oncology str. 143 až 178, 1996).
Rafl serin/threoninové kinázy může být aktivován známým onkogenním produktem ras, Raf kinázový enzym pozitivně reguluje rozdělování buněk prostřednictvím protein kinázové kaskády Raf / MEK/ERK.. Tato aktivace je výsledkem fosforylace proteinové kinázy MEK1 katalyzované cRafl, která fosforyluje a aktivuje proteinovou kinázu ERK, ERK fosforyluje a reguluje transkripční faktory potřebné k dělení buněk. CAvruch a kol. TIBS (19) str. 279 až 283, 1994). cRafl negativně reguluje zánik buněk modulováním aktivity Bel-2, což je rozhodující regulátor apoptosy. Tato regulace ovlivňuje přímo fosforylaci členů rodiny Bcl-2 (Gajewski a Thompson, Cell (87), str, 619 až 628, 1996).
Tento význak regulace proliferace buněk zprostředkovaný cRafl vyžaduje kinázovou aktivitu cRafl. Existují zprávy, že redukce úrovně proteinu Raf je v korelaci se snižováním růstu nádoru u modelů in vivo na myších (Monia, Johnston, Geiger, Muller a Fubro, Nátuře Medicín© sv, 2, č. 6, str, 668 až 674, červen 1996). Inhibitory kinázové aktivity cRafl by proto měly poskytovat účinné léčení pro širokou rozmanitost lidských rakov i n.
Aktivace kinázy MAP signál izující dráhy představuje atraktivní cíl pro nádorovou terapii inhibicí jedné nebo několika příslušných kináz. Dodatečným členem MAP kinázové rodiny proteinů je kináza p38, jinak známá jako cytokin • · « • · · • · • · • · • · · · »· ···· potlačující droga vázající protein nebo reaktivací kinázy, RK.
Aktivace této kinázy bylo cytokinů jako je IL-1 a použito k produkci prosánět1 ivých TWF. Inhibice této kinázy by proto mohla poskytovat léčení chorobných stavů, na kterých se podílí neřízená produkce cytokinů.
Ukázalo se také, že signály zprostředkované kinázami řídí růst buněk, zánik buněk a diferenciaci v buňkách řízením procesu buněčného cyklu. Progrese prostřednictvím eukariotického buněčného cyklu je řízena rodinou kináz nazývaných cyklické kinázy závislé na cyklinu ícyclic dependent kinases, CDK). Ztráta ovládání regulace CDK je častou okolností u hyperproliferativních chorob a rakoviny.
Inhibitory kináz podílejících se na zprostředkování nebo uchovávání zvláštních chorobných stavů, představují novou terapii pro tyto choroby. Příklady takových kináz zahrnují inhibici Src. raf a na cyklinu závislé kinázy (CDK) 1, 2 a 4 u rakoviny, CDK2 nebo PDGFR kinázu u restenózy, kinázy CDKJ5 a GSK3 nemoci, kinázu u Alzheimerovy
GSK-3 u diabetes c-Src u osteoporózy, kinázu 2. typu, kinázy p38 u zánětů, kinázy VEGF-R
1-3 a TIE-1 a -2 u angiogenese, kinázu UL97 u virových infekcí, kinázu CSF-1R u kostních a hefflatopoetických nemocí a kinázu Lek u autoieunních nemocí a odbojování transplantátů.
Existuje tedy potřeby nových tříd sloučenin, které vykazují aktivitu vůči receptorovýa a nereceptorovým typům proteinových kináz. Zjistilo se, že třída sloučenin, zde označovaných jako heterocyklické substituované pyrazolony, je užitečná jako činidla pro regulaci proteinové kinázy. Vynález je proto zaměřen, kromě jiného, na jejich použití jako léčiv k léčení shora uvedených chorob.
Úkolem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny, které jsou inhibitory kináz. V některých případech jsou sloučeniny podle vynálezu inhibitory kinázy Jednoho nebo několika receptorů cévního endothellálního růstového faktoru CVEGFR) trkA tyrosinové kinázy (trkA), smíšené liniové kinázy (Í1LK) nebo kinázy receptorů fibroblastového růstového faktoru (FGFR).
Vynález se týká dále farmaceutických prostředků obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález poskytuje nový způsob léčby nebo prevence chorob spojených s úchylným působením proteinových kináz. V některých případech se nemoci vyznačují úchylným působením jednoho nebo několika receptorů cévního endotheliálního růstového faktoru (VEGFR) trkA tyrosínové kinázy (trkA), smíšené kinázy (MLK) nebo kinázy receptorů fiforoblastového růstového faktoru (FGFR) a způsob se týká podávání jedincům potřebujícím léčbu nebo prevencí terapeuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu.
Vynález se týká způsobu inhibice proteinových kináz ve vzorku tělní tekutiny. V některých případech znamená způsob zpracování vzorku tělní tekutiny účinným množstvím alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu k inhibici jedné nebo několika proteinových kináz.
Vynález poskytuje také soupravu (kit) nebo kontejner obsahující alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu v množství účinném k použití jako diagnostika, standardu nebo reakčního činidla.
Tyto a jiné význaky vynálezu, které vyplynou z podrobného popisu jsou dosaženy podle vynálezu zjištění®, že sloučeniny obecného vzorce I
9 9 9 9 • · · 9
9 9 9 · • 9 9 ·
9 9 9 9 9
9999 · · *
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 9999 ( I) jejich stereoisomerní formy, směsi stereoisomerních forem nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde R1, R2, R3, R4, R5 a Het mají níže uvedený význam, *jsou účinnými inhibitory kináz.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou nové deriváty heterocyklicky substituovaného pyrazolonu obecného vzorce I
kde znamená
Het heterocyklickou skupinu,
R1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 5 skupinami R6, skupinu alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou O až 5 skupinami R6, skupinu alkinylovou se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou O až 5 skupinami R6, skupinu NRaRa, C(=0)Rb, C(=0)NHRa, C02R° a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 5 skupinami R6, za podmínky, že R1 a Het neznamenají současně 2-pyridinylovou skupinu, R2 a R3 znamenají jinou skupinu než diethylamino-2-fenylovou skupinu a jestliže R1 znamená 4-karboxyfenethylovou skupinu, Het a buď R2 nebo R3 znamenají oba jinou než dimethylaminothiofenovou skupí- 6 ·* ♦* • · * » ♦ f · »· • · · ♦ Β · · « • · · ·«·· ·· • · * ·· *·· • » * 9 • · * · « * * • · · • · « «· I»»· nu.
R2 a R3 na sobě nezávisle atol vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 2 atomy uhlíku substituovanou 1 až 5 skupinami R6, skupinu alkylovou se 3 aš 10 atomy uhlíku substituovanou O aš 5 skupinami R6, skupinu alkenylovou se 2 aš 8 atomy uhlíku substituovanou O aš 5 skupinami R1, skupinu alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu, kyanoskupinu, skupinu (CH2)r0R°, (CH2)rSR°, (CH3)rC(=0)Rb, (CHs)rOCÍ=0)Rb, (CH3)rC(=0)HRaRa, (CHa>rOC( = O)říHRa, (CH3)rNRaS( =0>3Rb, (CH2)rSÍ0)PRb, (CHs)rkarbocyklickou (CH3)rNRaRa, CCHs)vC03R°, (CH3)rKRaC(=0)Rb, íCH2)rS( = 0)SNRaRa , skupinu substituovanou O aš S skupinami R4, (CHa)rheterocyklickou skupinu substituovanou O aš 5 skupinami R4, za podmínky, še R2 a R3 znaeenaji jinou skupinu než atoa vodíku nebo oba skupinu SMe a jestliže Rs znamená atom vodíku a R3 fenylovou skupinu, neznaaená Het 2-furanylovou skupinu, nebo
R2 a R3 vytvářejí heterocyklickou skupinu substituovanou O až 4 skupinami R4 za podmínky, še heterocyklickou skupinou je jiná skupina než skupina 2-thiasolidinylová nebo 5-methyl-2-oxazolidinylová skupina,
C(=0)NRaRa, Sí =O)3WRaRa,
R4 na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupinu, skupinu CF2CF3, CF3, NOs, CN, OH, NRaRa, 0R0, C(=O)Rb, CO2R«, 0C(=0)Rb, NRaC(=O)Rb, OCC=0)NRaRa, RRaC(=0)0Rb, NRaS(=0)3Rb, WRaCC=S)Rb, C(=S)NRaRa, RRaC( =0) NRaRa,
NRaC( =S> NRaRa, CH=NOR°, CH=NRa, CH=NNRaRa, (CH2)rS( O)PRb, 0(CHS)cíNRaRa, 0( CH2) q0R° , CCH2>r0R d, ( CHa>rC( =0)Rd' , C CHs)j-NHRd, ( CHs') rSÍ 0) PR<*' , skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 5 skupinami R6, skupinu alkenylovou se 2 aš 8 atomy uhlíku substituovanou 0 aš 5 skupinami R6, skupinu alkiny• · · ·
lovou se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou O až 5 skupinami R6 a skupinu karbocyklickou substituovanou 0 až 5 skupinami R6 nebo heterocyklickou substituovanou 0 až 5 skupinami R6,
R5 chybí nebo znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CHa)rcykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu nebo ( CHs ) s? feny 1 ovou,
R6 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou
O až 5 skupinami Rh, skupinu alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku, skupinu alkinylovou se 2 až 8 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupinu, skupinu CF3CF3, CF3, HO3, CN, NRfRf, ORf, C(=O)Rf, CO3Rf, OC(=O)R^, NRfC(=O)Rf, C(=G)NRfR£, OC( =O)NRfRf,
NR®C( = O)OR'=f, C( =S) NRfRf,
NR®S(=0)2R3, NR£C(=0)NRfR£,
SC=O)sNRfR£, NRaCÍ=S)R‘3, NR£C í =S)NR£Rf, CH=NOR®,
CH=NR®, CH=NNR®R®, S(0)PRf, O(CHs)PNR£Rf, GCCHs)P0Rf, 0Rd, NHRd, Cí=0)Rd', S(0)PRd' , karbocyklickou skupinu substituovanou O až 5 skupinami Rh, heterocyklickou skupinu substituovanou O až 5 skupinami Rh, P(=O)CORc)a skupinu a monosacharidovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž je každá hydroxylová skupina monosacharidové skupiny nesubstituovaná nebo nahrazena atomem vodíku, skupinou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiňou s 1 až 4 atomy uhlíku, a OCX =0)alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
Ra vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, ÍCHsli?.- cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku a (CHs)r-fenylovou skupinu, přičemž v případě, kdy Ra neznamená atom
• · vodíku, je skupina substituována O až 5 skupinami Rh, nebo dvě skupiny R® mohou vytvářet spojovník ze souboru nahrnujícího skupinu (CHď^OCCHzíqn (CHsíqStCHa)^ a (CH2)m, přičemž je spojovník substiuován O až 5 skupinám i Rb,
Rb vždy na sobe nezávisle skupinu a1kýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, (CHžlr-fenylovou a (CHs)r-heterocyklickou, přičemž je skupina Rb substiuována 0 až 5 skupinami Rh,
Rc vědy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu a1kýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku a ( CHa ) x-- f eny 1 ovou skupinu, přičemž v případě, kdy R° neznaaená atom vodíku, je skupina substituována O až 5 skupinami Rb,
Rd vědy sbytek aainokyseliny, když je hydroxylová skupina z karboxylové skupiny odstraněna,
Rd' vědy zbytek asinokysel iny, když je hydroxylová skupina ξ karboxylové skupiny odstraněna;
R® vědy ato® vodíku nebo alkylovou skupinu s í až 6 atomy uhlíku,
Rf vědy atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou O až 5 skupinami Rh nebo íCHg)rfeny lovou skupinu substituovanou O až 5 skupinami Rh
R*3 vždy alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou O až 5 skupinami Rb nebo CCHs)xfenylovou skupinu substituovanou 0 až 5 skupinami Rh ·· ··
• ··· • 4 • » *
Rh vždy atom fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupínu, skupinu CF3, CF2CF3, alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, aíkoxyskupinu, skupinu cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, karboxy1ovou, formylovou, acetylovou, propanoylovou, butyrylovou, valerylovou, pivaloylovou, hexanoylovou, acetamidoskupinu, skupinu acetátovou, karbamylovou, karboxyskupinu, skupinu NHa, monoalkylaainoskupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu fenylovou, benzylovou, fenethylovou, naftylovou, heterocyklickou a keboskupinu,
R* vždy atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,
CF3CF3, alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, a1koxyskupinu, skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, karboxylovou, formylovou, acetylovou, propanoylovou, butyrylovou, valerylovou, pivaloylovou, hexanoy1ovou, acetamidoskupinu, skupinu acetátovou, karbamylovou, karboxyskupinu, skupinu NHa, monoalkýlaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu fenylovou, benzylovou, fenethylovou, hydroxy1ovou skupinu CF3,
m 2, 3, 4 a
n 0, 1, 2,
P 0, i a 2,
q 1 , 2, 3 a
r 0, 1, 2, :
- 10 4 4
Jak je pro pracovníky v oboru zřejmé, poloha dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce I závisí na povaze skupiny R5. Například v případě určitého provedení, kdy R5 chybí má sloučenina obecného vzorce I strukturu
V jimém případě, kdy znamená R5 atom vodíku má sloučenina obecného vzorce I tautomerní strukturu
V jimém případě, kdy znamená R5 substituent má sloučenina obecného vzorce I strukturu
Podle určitého výhodného provedení je obecný vzorec I
R’ o >°
R2
R3
přičemž znamená R1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu. Podle jiného provedení znamená R2 nebo R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
Podle výhodného provedení mají deriváty heterocykl ický' substituovaného pyrazolonu vzorec
kde znamená R2 nebo R3 atom vodíku.
Podle jiných výhodných provedení je Het volena ze souboru zahrnuj í c í ho
a) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry,
b) pětičlenný heterocyklický kruh obsahující buď
1) jeden atom kyslíku, jeden atom dusíku nebo jeden atom síry,
2) atom síry a atom dusíku, atom kyslíku a atom dusíku nebo dva atomy dusíku a
3) tři atomy dusíku, jeden atom kyslíku a dva atomy dusíku nebo jeden atom síry a dva atomy dusíku.
Podle jiného výhodného provedení je Het heteroaromatická skupina. Podle jiného výhodného provedení je Het volen ze souboru zahrnuj í c í ho
kde X znamená atom kyslíku, síry, skupinu NH a N-alkylovou.
Podle jiného provedení je Het nearomatická skupina. Podle určitých výhodných provedení je Het volen se souboru zahrnujícího
- 13 4 4 -* 4 4
4 4
4 444
4
4
4 4 4 4
44
4 4 4
4 ·
4 4
4 4
4444
Ct ct *0 o*
V určitých případech znamená R4 atom fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, methylovou, ethylovou, propylovou, iso-propylovou, butylovou, sek-buty1ovou, terc-butylovou, pentylovou, ethenylovou, propenylovou, butenylovou, ethinylovou, propinylovou, butinylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, i-propoxyskupinu, n-butoxyskupinu, s-butoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, skupinu fenylovou, cyklopropylovou, cyklobuty1ovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, skupinu COzH, formylovou, acetylovou, propanoylovou, butyrylovou, NHz, monoalkylaminoskupinu, dialkylamihoskupinu, skupinu fenylovou, heteroarylovou a keto(C=0) skupinu. Podle jiných výhodných provedení znamená η 0, 1 nebo 2.
Podle určitých provedení znamená R3 heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího
a) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 aš 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry,
b) pětičlenný heterocyklický kruh obsahující buď
- 14 ♦ · ·· • · · · • · ·
1) jeden atom kyslíku, jeden atom dusíku nebo jeden atom síry,
2) atom síry a atom dusíku, atom kyslíku a atom dusíku nebo dva atomy dusíku a
3) tři atomy dusíku, jeden atom kyslíku a dva atomy dusíku nebo jeden atom síry a dva atomy dusíku.
·*·
Podle jiného výhodného provedení znamená jden se symbolů R2 nebo R3 heterocyklickou skupinu, která je aromatická. Podle jiného výhodného provedení znamená R2 nebo R3 skupinu ze souboru zahrnujícího
síry, skupinu NH a N-alkylovou.
kde X znamená atom kyslíku,
Podle jiného výhodného provedení znamená jeden ze symbolů R2 nebo R3 heterocyklickou skupinu, která je nearomatická. Podle určitého výhodného provedení znamená R2 nebo R3 skupinu ze souboru zahrnujícího
O+.ČR Čt/O *0 Qt o *0
» > > >
Podle jiného výhodného provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I uvedeny v tabulce I a Ia.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I, její stereoi2omer nebo farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič. Výhodné prostředky obsahují sloučeniny obecného vzorce I uvedené v tabulce I a Ia.
Vynález se také týká způsobu iníbice aktivity proteinové kinázy, přičemž se podává sloučenina oecného vzorce I v množství dostatečném pro inhibici. Podle výhodného provedení je kinázovým receptorem vaskulární endotheliální růstová faktorová receptorová (VEGFR) kináza, trkA tyrosinová kináza, směsná kináza (MLR) nebo fibroblastová růstová faktorová receptorová kináza (FGFR).
Vynález se také týká způsobu ošetřování nebo předcházení poruch charakterizovaných nenormální aktivitou proteinové kinázy, při kterém se podává jedinci, který takové ošetření potřebuje nebo z preventivních důvodů terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se také týká způsobu ošetřování nebo prevence poruch, kdy bud' vaskulární endothel iální růstová faktorová receptorová (VEGFR) kináza, trkA tyrosinkináza (trkA), směsná kináza (MLK) nebo fibroblastová růstová faktorová receptorová kináza (FGFR) přispívá k patologickým podmínkám, při kterém se podává dostatečné množství sloučeniny obecného vzorce I, aby se receptor dostal do styku s inhibičně účinným množstvím sloučeniny.
Vynález se také týká způsobu ošetřování nebo prevence angiogenních poruch, při kterém se podává jedinci, který takové ošetření potřebuje nebo z preventivních důvodů terapeuticky ú- 17 • 9 ··
9 9 9 9 9
I 9 ··· 9 9 9 » 9 9 9 9 9 · > 9 9 9 9 9
999 ·· 9999 činné množství sloučeniny obecného vzorce I. Zvláště se angiogenní poruchou míní rakovinový nádor, nemoci očí, rohovková degenerace, endoaetriosa, diabetická retinopatie, lupénka nebo hemangioblastoB.
Vynález se také týká způsobu ošetřování nebo prevence nemocí zprostředkovávaných kinázou se souboru zahrnujícího abl, AKT, bcr-abl, Blk, Brk, BTK, c-kit, c-met, c-src, CDK1 , CDK2, CDK4, CDK6, chkl, chk2, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK (Eph), Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4,
FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps,
Frk, Fyn, GSK, Hek, IGF-IR, VEGFR3, Lek, Lyn, MEK, P38,
INS-R, Jak,
JNK, VEGFR1, VEGFR2,
PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tíei tie2, TRK, UL97, Yes a Zap70, při kterém se podává jedinci, který takové šetření potřebuje nebo z preventivních důvodů terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se také týká způsobu ošetřování nebo prevence poruch, při kterých se podílí kináza ze souboru zahrnujícího abl, AKT, bcr-abl, Blk, Brk, BTK, c-kit, c-aet, c-src, CDK1 , CDK2, CDK4, CDKÓ, chkl, chk2, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK (Eph), Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Hek, IGF-IR, INS-R, Jak, JNK, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Lek, Lyn, MEK, P38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tiei tie2, TRK, UL97, Yes a Zap70, na patologických stavech, přičemž se podává jedinci, který takové ošetření potřebuje nebo z preventivních důvodů terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se také týká způsobu ošetřování nebo prevence Alsheímerovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, mrtvice, íschemie, Huntingtonovy nemoci, AIDS demence, epilepsie, rozptýkené sklerózy, periferní neuropathie, poškození mozku a míchy, rakoviny, restenózy, osteoporózy, zánětu, angiogeneze, vírových infekcí, onemocnění kostí nebo ·· «· ··*· ·· ·· • · « · · · · ···· • · · 4 4 444 · · 4
4444 • · 4 4 · 44 • · ··*· hematopoetických onemocnění, autoimunních nemocí nebo odmítání transplantátu, při kterém se podává jedinci, který takové ošetření potřebuje nebo z preventivních důvodů terapeuticky liči nné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se také týká inhibice jednoho nebo několika Src, raf a kináz závislých na cyklinu (CDK) 1, 2 a 4 pro ošetřování rakoviny.
Vynález se také týká inhibice jedné nebo několika CDK2 nebo PDGF-R kináz pro ošetřování restenózy.
Vynález se také týká inhibice jedné nebo několika CDK5 nebo GSK3 kináz pro ošetřování Alzheimerovy nemoci.
Vynález se také týká inhibice jedné nebo několika c-Src kináz pro ošetřování osteoporózy.
Vynález se také týká inhibice jedné nebo několika GSK-3
k i nás pro ošetřování typu 2 diabetů.
Vynález se také týká inhibice j edné nebo několika p38
k i náz pro ošetřování zánětu.
Vynález se také týká inhibice j edné nebo několika VEGF-
-R 1- 3, TIE-1 nebo TIE-2 kináz pro ošetřování angi ogeneza.
Vynález se také týká inhíb i ce jedné nebo několika UL97
k i náz pro ošetřování virových infekcí.
Vynález se také týká inhibice jedné nebo něko1 i ka CSF-1R
kináz pro ošetřování kost í a hematopoeti ckých nemocí.
Vynález se také týká i nhi b i ce jedné nebo několika Lek
ošetřování autoimunních nemocí kináz pro a odmí tání
- 19 4 « * * ·*«· I · ·
I · ··· ·*·· ·· • 4 444
4« 4444 transplantátů.
Vynález se také týká zpoůsobu ošetřování nebo prevence poruch zprostředkovávaných topoisomerázami Topo-I nebo Topo II pro ošetřování rakoviny.
Jednotlivé výrazy a označení mají následující význam. “Stabilní sloučeninou nebo stabilní strukturou se míní sloučenina, která je dostatečně robustní, aby přežila izolaci do užitečného stupně čistoty z reakční směsi a s výhodou schopná zracování na užitečné terapeutické činidlo. Vynález je zaměřen pouze na stabilní sloučeniny. Výrazem substituovaný se míní, že je jeden nebo několik atomů vodíku indikované skupiny nahrazen vybranou skupinou, označovanou zde jako substituent“ za podmínky, že není překročena valence substituovaných atomů a že substituce vede ke stabilní sloučenině. Jestliže výraz substituovaný je před skupinou obsahující (CHa)r· nebo (CHsl-q, například í CHs) enyl, znamená to, že je substituována skupina, to je fenylová skupina nebo skupina CHz. Jakožto skupiny, které mohou být dále subtituovány se příkladně, nikoliv jako jakékoliv omezení, uvádějí skupina alkylová, alkenylová, alkinylová, a1koxyskupina, skupina acylová, karbocyklická a heterocyklická spolu s dalšími skupinami, které obsahují tyto podíly. Substituovaná skupina má s výhodou 1 až 5 na sobě nezávislých substituentú. Jakožto výhodné substituenty se příkladně, nikoliv jako jakékoliv omezení, uvádějí atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupina hydroxylová, nitroskupina, kyanoskupina, skupina trifluormethylová, skupina CF2CF3, alkylová skupina, příkladně, nikoliv jako jakékoliv omezení, skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sek-butylová, terc-buty1ová a pentylová; alkenylová skupina, příkladně, nikoliv jako jakékoliv omezení, skupina ethenylová, propenylová a butenylová; alkinylová skupina, příkladně, nikoliv jako jakékoliv omezení, skupina ethinylová, propinylová a butinylová; alkoxyskupina, příkladně, nikoliv jako jakékoliv «4 ·· 4* ··*♦ 4« ♦ * «444 4 4 4 « · r <
4 4 » I Μ» 44 <
44· · 444 ♦ 4 • «4 44 4 4 · 4 • 444 44 44 *«· 44 4·«« omezení, methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, i-pro poxyskupina, n-butoxyskupina, sek-butoxyskupina a terc-butoxyskupina: cykloalkylová skupina, příkladně, níkoli v jako jakékoliv omezení, skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina; karboxylová, acylová skupina, příkladně, nikoliv jako jakékoliv omezení, skupina formy+lová, acetylová, propanoylová, butyrylová, valerylová, pivaloylová a hexanoylová skupina; acetaaidoskupina, karbaoylová skupina, karboxyskupina, hydroxaminoskupina, skupina NH2, sonoalkylaBinoskupina, dialkylaminoskupina, (CH3)rkarbocyklická skupina včetně, nikoliv však jako jakékoliv omezení skupina fenylová, benzylová, fenethylová a naftylová; heterocyklická skupina a keto (=0) skupina.
Výrazem alkyl se vždy míní a1 kýlová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s aš 8 atomy uhlíku, jako jsou naříklad skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-buty1ová, terc-butyíová, pentylová, isoamylová, neopentylová, 1-ethylpropylová, hexylová a oktylová skupina. Výrazem ”cykloalkvl se vždy míní aonocyklická, bicyklická nebo tricyklická alkylová skupina jako například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupina cyklopropylová, cyk1 obutylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina.
Výrazem “alkenyl se vždy míní uhlovodíkový řetězec přímý nebo rozvětvený, obsahující alespo jednou nenasycenou vazbu uhlík-uhlík, která může být v jakémkoliv stabilním místě v řetězci, jako jsou například skupina ethenylová a propenylová.
Výrazem alkinyl“ se vědy míní uhlovodíkový řetězec přímý nebo rozvětvený, obsahující alespo jednou trojnou vazbu uhlík-uhlík, která může být v jakémkoliv stabilním místě v řetězci, jako jsou například skupina ethinylová a pripenylová.
Výrazem alkoxy“ se vědy míní uhlovídkový řetězec přímý ♦ r · Λ · · 4 4 4 4 4 4 4 4
4*4 · · · ·»·« • · 4 4 4444 4 4 ·
44 44 .4 44 4
4444 44 44 444 44 4444 nebo rozvětvený vázaný prostřednictvím atomu kyslíku. Alkoxyskupinou se míní například, avšak bez záměru ha jakémkoliv omezení, methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, i-propoxyskupina, n-butoxyskupina, sek-butoxyskupina a terc-butyloxyskupina,
Výrazem karbocyklus“ se vědy míní monocyklická, bicyk1ická nebo tricyklická skupina tvořená atomy uhlíku, která je nasycená, částečně nenasycená nebo nenasycená. Karbocyklem se míní, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, příkladně sloučeniny označované zde jako cykloalkýlové. Karbocykly však zahrnují také arylové“ nebo “aromatické“ sloučeniny. Jakožto příklady arylových sloučenin se uvádějí, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupina fenylová, bifenylová, naftylová, indanylová, adamantylová nebo tetrahydronaftylová (tetrallnová) .
Výrazem heterocyklus nebo “heterocyklický kruh“ se vždy míní stabilní monocyklická, bicyklická nebo tricyklická heterocykl ická skupina, která je nasycená, částečně nenasycená nebo nenasycená. Heterocykly mohou být tedy aromatické nebo nearomatické. Heterocykly s výhodou sestávají z atomů uhlíku a z heteroatoiů, které jsou s výhodou voleny na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry. Heteroatomy dusíku a síry mohou být popřípadě oxidovány. Heterocyklus může být vázán na svojí zavěšenou skupinu kterýmkoliv heteroatomem nebo atomem uhlíku za vzniku stabilní struktury. Heterocykly mohou být substituovány například na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku, pokud je vzniklá sloučenina stabilní. Pokud je zvlášť uvdeno, může být atom dusíku v heterocyklu popřípadě kvartem i zován. Je výhodné, pokud celkový počet atomů síry a kyslíku v heterocyklu je větší neš 1, aby tyto heteroatomy k sobě nepři léhaly. Je výhodné, aby celkový počet atomů síry a kyslíku v heterocyklu nebyl větší neš 1.
Výrazem Heteroarosatický“ nebo heteroar/1“ se vždy míní stabilní heterocyklus, který je aromatický a sestává z atomů uhlíku a z heteroatomů, přičemž jsou heteroatomy s výhodou na sobě nezávisle voleny ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kys1í ku a síry.
Jakožto příklady heterocyklických skupin se příkladně, avšak bes záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí skupina 2-pyrrolidonylová, 2H-pyrrolylová, 4-piperidonylová, 6H-1,2,5-thiadiazinylová, 2H,6H-1,5,2-dithiazinylová, furanylová, furazanylová, imidazolidinylová, ímidazolinylová, imidazolylová, isoxazolylová, morfolinylová, oxadiazolylová, 1,2, 3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,2,5-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, oxazoiidinylová, oxazolylová, piperazinylová, píperidinylová, pteridinylová, pi peridony1ová, 4·piperidonylová, purinylová, pyranylová, pyrazinylová, pyrazolidinylová, pyrazolinylová, pyrazolylová, pyrídazinylová, pyridinylová, pyridylová, pyrimidxnylová, pyrrolidinylová, pyrrolinylová, pyrrolylová, tetrahydrofuranylová, 6H-1,2,5-thíadiazinylová, 1,2,3-thiadiazolylová, 1,2,4-thiadiazolylová, 1,2,5-thiadiazolylová, 1,3,4-thϊadiazoly1ová, thiazolylová, thienylová, thienothiazolylová, thienooxazolylová, thienoimidazolylová, thiofenylová, triazinylová, í,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, 1,2,5-triazolylová, 1,3,4-triazolylová a tetrazolová skupina. Zahrnuyt jsou také konjugovaný kruh a spiorosloučeniny obsahující například. shora uvedené heterocykly. Vhodné heterocykly jsou také popsány v literatuře (například The Handbook of Chemistry and Physics, 76. vydání, CRC Press lne. 1995-1996, str. 2-25 až 2-26).
Jakožto výhodné heterocyklické skupiny, obsahující atom dusíku, se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, skupina pyrrolidinylová, piperidinylová, piperidínoskupina, skupina morfolinylová, morfollnová, thiomorfolinoskupina, skupina N-methylpiperazinylová, indolylová, isoindolylo23 • * ·· · · ···· · · ·« • · · « ·«· · « · • 4 · · ···· t · vi, imídazolová, iaidazolinová, oxazolinová, oxazolová, triazolová, thiazolinová, thiazolová, isothiazolová, thíadiazolová, triazinová, ísoxazolová, oxindolová, indoxylová, pyrazolová, pyrazolonová, pyrimidinová, pyrazinová, chinolinová, isochinolinová a tetrazolová skupina.
Jakožto výhodné heterocyklické skupiny, obsahující atom kyslíku, se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, skupina furanová, tetrahydrofuranová, pyranová, benzofuranová, isobenzofuranová a tetrahydropyranová skupina. Jakožto výhodné heterocyklícké skupiny, obsahující atom síry, se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na. jakémkoliv omezení, skupina thiofenová, thianafLenová, tetrahydrothiofsnová, tetrahydrothiapyranová a benzothiofenová skupina.
Jakožto výhodné heteroary1ové skupiny se uvádějí příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, skupina pyridylová, pyrimidylová, pyrrolylová, furylová, thienylová, imidazolylová, triasolylová, tetrazolylová, chinolylová, isochinolylová, benzoimidazolylová, thíazolylová, pyrazolylová a benzothiazolylová skupina.
Výrazem “aonosacharíd se vády míní skupina jako jednoduchý cukr. Výrazem aminokyselina se vždy míní molekula obsahující jak afflinoskupínu tak karboxylovou skupinu. Aminokyselinami se míní «-aminokyseliny, /3-aminokysel iny a gama-aainokyselíny. ct-Aminokyselinami se míní karboxylové kyseliny obecného vzorce HOOC-CH(NHs)-(postranní řetězec). Postranní řetězec aminokyselin zahrnuje přírodně se vyskytující a nepřirodně se vykytující podíly. Nepřirodně se vyskytující (to je nepři rodní) aminokyselinové postranní řetězce a podíly, jsou řetězce a podíly, které se používají místo přírodně se vyskytujících postranních řetězců například aminokyselin například analogů aminokyselin (například Lehninger, Biochemistry, 2. vydání, Worth Publishers lne. 1975, str. 73-75). Podle určitých
- 24 • 9 44 ♦ ♦ 4 · ·
4 4 «444 4 4 provedení substituční skupiny vzorce Ra zahrnují zbytky aminokyselin po odstranění hydroxylového podílu karboxylové skupiny, to je skupiny obecného vzorce -C<=0)-CH-(postranní řetězec) -NHR', kde znamená R‘ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny chránící aainoskupinu. Podle určitých provedení substituční skupiny vzorce Rd' zahrnují zbytky aminokyselin po odstranění vodíku aminoskupiny, to je skupiny obecného vzorce -NH-CH-(postranní řetězec)-CC=0)0R', kde znamená R* atom vodíku, alkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu.
Funkční skupiny sloučenin obecného vzorce I nebo meziprodukty pro tyto sloučeniny nohou také obsahovat chránící skupiny. Jakožto chránící skupiny se uvádějí skupina benzyloxykarbonylová (Cbz, 2.) a terc-butyloxykarbonylová (Boc) . Další chránící skupkiny jsou známy s literatury (například Greene T. W, a Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Wiley & Sons, 1991).
Výrazy, běžně používané například pro popis účinku terapeutických činidel v biologických systémech a pro testy máji o sobě známý význam. Používaným výrazem účinek se míní, ze se modifikuje funkce“ a “přežití tedy pozitivní nebo negativní změny. Pozitivní účinek se označuje jako podpora“ nebo “podporování a negativní účinek jako “inhihice nebo ínhibování.
Výrazem “účinek“ se míní, že se modifikuje funkce”, přežití, tedy skutečnost, áe přítomnost heterocyklické substituované pyrazoIonové sloučeniny má pozitivní vliv na funkci a/nebo přežití trofického faktoru příslušné buňky ve srovnání s buňkou v nepřítomností sloučeniny. Například, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, se zřetelem na přežití například cholinergíckého neuronu populace s nebezpečím úmrtí (například v důsledku poškozeni, chorobných podmínek, degenerace nebo • 9 9 ·· · · >999 99 9«
999 999 9 · · • 9 9 9 9 999 9 9 přirozené progrese) ve srovnání s cholinergickou neuronální populací v nepřítomností takové sloučeniny, pokud je popi láce ošetřena, vykazuje srovnatelně větší periodu funkčnosti neš neošetřená populace. Výraze» inhibice nebo inhibování se míní, že specifická odezva určeného materiálu (například enzymatická aktivita) se srovnatelně snižuje v přítomnosti heterocyklické substituované pyrazolonové sloučeniny.
Výraze» trk“ se míní rodina vysoce afinitních neurotrofinových receptorů zahrnující trk A, trk B a trk C a další membránové asociované proteiny, ke kterým se neurotrofin může vázat.
Výrazy rakovina a rakovinový se míní maligní pral iferace buněk u savců. Jako rakovina se příkladně uvádí rakovina prostaty, benigní prostatová hyperplasie, rakovina vaječníků, prsu, mozku, plic, pankreasu tlustého střeva, gastrická, žaludku, pevné nádory, rakovina hlavy, hrdla, neuroblastom, rakovina ledvin, lymfom, leukemie a další zjištěná malignita hematopoietických systémů a jiné zjištěné rakoviny.
Výrazem neuron“, buněčný neuronový rod, neuronové buňky, se snírží, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, heterogenní populace neuronového typu mající singulární nebo multinebo multiplicitní a sensorové neurony, neurony centrálního plíci tni transaitery a/nebo singulární funkce; s výhodou to jsou cholinergické Výraze® cholinergické neurony se míní nervového systému (CNS) a periferního nervového systému (PNS), jejichž neurotrans»iterei je acetylehalin. Jakožto příklady se uvádějí basální neurony předního mozku, pruhované hmoty mozku a neurony míchy. Výraze® “nervy vedoucí smyslové impulzy do centra se míní nervy zodpovědné za převádění venkovních podnětů (napřikla tepla, pohybu) například s pokožky, se svalů a z kloubů. Příkladně se uvádí neuron z dorzálního kořenového gang1 i onu.
Výrazem trofické faktorové responzivní buňky“ se míní buňky, které zahrnují receptor, se kterým se trofický faktor může specificky vázat; jakožto příklady se uvádějí neurony (například ohol inergické neurony a nervy vedoucí smyslové impulzy do centra) a neneuronové buňky (například monocyty a neoplatické buňky).
Výrazem terapeuticky účinné množství se vády míní množství sloučeniny podle vynálezu účinné pro předcházení nebo pro ošetřování symptomů určité poruchy. Takové poruchy zahrnují příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, patologické a neurologické poruchy spojené s nenormální aktivitou receptorů zde popsaných, přičemž ošetření nebo prevence zahrnuje inhibici, navození nebo podporu -jejich aktivity uváděním do styku receptorů se sloučeninou obecného vzorce I.
Výrazem “farmaceuticky přijatelný se vždy míní sloučenimateriály, prostředky a/nebo dávkovači formy, které v rámpro kontakt se tkání lidí ny, ci lékařova usouzení jsou vhodné a zvířat bez nadměrné toxicity, a jiných problémových komplikací v dráždění, alergické odezvy porovnání s rozumnou mírou příznivého nebo žádoucého nepříznivého působení.
Výrazem farmaceuticky přijatelné soli” se vždy míní sloučeniny, kdy je mateřská sloučenina modifikována k získání soli kyselinou nebo se zásadou. Jakožto příklady farmaceuticky přijatelných solí se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí soli minerálních nebo organických kyselin zásaditých zbytků, například aminů; alkalické nbebo organické soli kyselinových zbytků například karboxylových kyselin. Farmaceuticky přijatelné solí zahrnují běžné netoxické soli nebo kvartem! amoníové soli mateřských sloučenin napři klad sol i netoxických anorganických a organických kyselin. Jakožto příklady takových netoxických solí se uvádějí soli odvozené od anorganických kyselin, jako je například kyselina chlovodíková, bromovodíková.
- 27 • * *» • · · «· · · · · * «··· sírová, sulfataová, fosforečná, a dusičná kyselina. Jakožto soli připravené sa použití organických kyselin se příkladně uvádějí soli organických kyselin, jako je kyselina octová, propíonová, jatarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, pamová, aaleínová, hydroxymaleínová, fenyloctová, glutamová, bensoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, futaarová, toluensul fonová, methansulfonová, ethandisulfonová, šťavelová a isethionová kyselina.
Farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu se mohou připravovat o sobě známými chemickými způsoby z mateřské sloučeniny, která obsahuje zásadité nebo kyselé podíly. Obecně se solí mohou připravovat reakcí volných kyselin nebo volných zásad těchto sloučenin se stechiometrickým množství® vhodné zásady nebo kyseliny ve vodě nebo v organické® rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla. Obecně jsou výhodná nevodná prostředí jako ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo aceton!trii. Sznaay vhodných solí jsou známy z literatury (například Remington's Pharmaceutical Sciences 17. vydání, ilack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418).
Výrazem “prodroga se vědy míní sloučenina obsahující jakékoli kovalentně vázané nosiče, která uvolňuje účinnou mateřskou drogu obecného vzorce I nebo jiného obecného vzorce nebo sloučeniny podle vynálezu ín vivo, když se taková prodroga podá savců®. Jelikož je známo, že prodrogy podporují četné žádoucí kvality farmaceutických prostředků (například rozpustnost, biologickou dostupnost, výrobu) mohou se sloučeniny podle vynálezu uvolňovat z formy prodrog. Vynález zahrnuje progrogy sloučenin podle vynálezu, prostředky, které takové progrogy obsahují a způsoby jejích uvolňování.
Progrogy sloučenin podle vynálezu například obecného vzorce I se mohou připravovat modifikaci funkčních skupin, obsažených ve sloučenině, způsobe®, aby se modifikace štěpila buď ·· 44 44 ···· 44 «·
4··· 444 4 * 4 4 •44 444·· 4> ·
4444 44 44 444 4 » 4444 rutinní manipulací nebo in vivo na mateřskou sloučeninu. Prodrogami jsou například sloučeniny podle vynálezu, jejichž hydroxylová skupina, aminoskupina nebo karboxylová skupina se váže na jakoukoliv skupinu, která se při podání savcům odštěpí za vytvoření volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo karboxylové skupiny. Jakožto příklady se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí acetátové, formátové a besoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin! alkylestery, estery karbocyk1 ické, arylové a alkylarylové například aethylester, ethylester, propylester, isopropy1 ester, butylester, isobutylester, sek-butylester, terc-butylester, cyklopropylester, fenylester, benzylester a fenethylester.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat četnými způsoby dobře známými pracovníků» v oboru. Sloučeniny se mohou připravovat například níže popsnými způsoby nebo jejich obměnami, jak je pracovníkům v oboru známo. Všechny způsoby přípravy se mohou provádět v jakémkoliv měřítku tedy v měřítku m i 1 i gramovém, gramovém, mul ti gramovém, kilogramovém, saultikilogramovém nebo průmyslovém.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo několik asymetricky substituovaných atomů uhlíku a mohou se izolovat v opticky aktivních nebo v racemických formách. V případě sloučenin podle vynálezu jsou míněny všechny chirální, diastereoserní a racemické formy a všechny geometrické isomerní formy struktury, pokud se neuvádí stéci fleká stereochemická nebo isomerní fomra. V oboru je obecně známo jak připravovat a izolovat takové opticky aktivní formy. Směsi stereoisoaerů se mohou dělit o sobě známými způsob například, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, štěpením racemických forem, normální, reverzní fázovou, a chirální chromatografi i, přednostní» vytvářením soli, překrystalováním nebo chirální syntézou buď z chirální výchozí látky nebo uvolňovací generací štítových chirálních center.
·· 4* ·· ·»·· ·· ·· • ••4 4 · 4 · r 9 · •44 4 4 4 4 4 4 · ·
4 4 4 4 4 4 4 4 · 4
44·· 44 4 4 444 « » 4444
Jak je zřejmé, mohou obsahovat funkční skupiny sloučenin obecného vzorce I chránící skupiny v průběhu přípravy. Například aminokyselinové postranní řetězcové substituenty sloučenin obecného vzorce I mohou být nahrazeny chránícími skupinami, například benzyloxykarbonylovými nebo terc-butoxykarbonylovými skupinami. Chránící skupiny jsou o sobě známé jakožto funkční skupiny, které se selektivně zavěšuji a odstraňují z funkčních skupin, jako jsou hydroxylové a karboxylové skupiny. Tyto skupiny jsou obsaženy v chemické sloučenině a činí její funkční skupiny inertními za podmínek chemických reakcí, kterým se sloučenina vystavuje. Jakožto výhodné chránící skupiny se uvádějí skupina terc-butoxykarbonylová (Boc) a benzy1oxykarbonylová skupina (Cbz). Jiné výhodné chránící skupiny jsou uvěděny v literatuře (například Greene T.W. a Wuts P.G.M., Protéctive Groups in Organ ic Synthesis, 2. vydání, Wiley & Sons, 1991).
Sloučeniny obecného vzorce I-i nebo I-ii
se mohou připravovat například způsobem podle schéma 1 až 6. Pro určitá provedení je klíčovým meziproduktem pro sloučeniny obecného vzorce I-i a I-ii β-ketoester obecného vzorce V
O 9 ' (R4)n— (V)
Pro určitá provedení vynálezu heterocykly, které cyklické sloučeniny, které mohou obsahovat sloučeniny podle jsou dále substituovány. Heterojsou dále substituovány (včetně »4 ·· ·♦·· 4* ·»
4 4 « » · · * » · • · Φ Φ · 4 Φ Φ · 4 « φ φ φ Φ · Φ ♦ * · · 4
444 4 ·· 4· ♦♦· 4 · 4··· adičních heterocyklů) se mohou získat různými způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru. Výchozí látky a způsoby přípravy p-ketoesterových meziproduktů obecného vzorce V jsou popsány v literatuře (například Thompson a Gaudino, J. Org. Chem. 49, str. 5237 až 5243, 1984; a Kamal ří.R. a kol., Phosphorous, Sulfur, Silicon Relat. Elem. 126, str. 65 a6 74, 1997).
Obecně se sloučeniny obecného vzorce V mohou připravoat například způsobem podle schéma 1.
Schéma 1
(b) (c)
I)R-M
R4(Heťk ru zásada VCH3 CO(OR')2 O (V)
2)ΎΪ°ν
Et
R4(Het)H σν) (II)
Reakce heterocyklického methylesteru, halogenidu kyseliny nebo imidazolu obecného vzorce III s esterenolátem poskytuje sloučeninu obecného vzorce V způsobem podle schéma la. Podobné způsoby popsal například Bunting J.W. a Kanter 3.P. (J. Am. Chem. Soc. 115, str. 11705 až 11715, 1993). Do roztoku heterocyklického karboxylového esteru obecného vzorce III (1 ekvivalent) v methylacetátu (0,5 aě 1 ml/mmol esteru) se může přidat hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 1,1 ekvivalentu) s pokračujícím mícháním po dobu půl hodiny. Reakční směs se s výhodou míchá pod zpětným chladičem po dobu přibližně 2,5 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, vlije se do vody (1 ml/mmol esteru) a extrahuje se vhodným rozpouštědlem, například diethyletherem. Vodná vrstva se může neutralizovat
- 31 ·· ·**· 0 ·
0 · · koncentrovanou kyselinou a extrahovat opakovaně polárním rozpouštědlem, například methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se zkoncentrují va vakuu, čímž se získá surový 0-ketoester obecného vzorce V, kterého se může použít pro příravu pyrazolonu bez dalšího čištění.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce V mohou připravovat karboxyalkylací heterocyk1 ického methylketonu za použití díaíkylkarbonátu způsobem podle schéma lb: přípravu β-ketoesteru tímto zůsobea popsal také například Krapcho Ά.Ρ., Diamant i J., Cayen C., Bingham R. , Org. Synth. 5, str. 198 aě 201, 1973). Do intenzivně míchané suspenze hydridu sodného (2,9 ekvivalentů) a diethyl karbonátu (2 ekvivalenty) v suchém toluenu (1,5 ml/ramol methylketonu) se může přidat po kapkách roztok žádaného heterocyklického methylketonu obecného vzorce II (1 ekvivalent) v toluenu pod zpětným chladičem. Po přidání se reakční směs může míchat při teplotě zpětného toku po dobu přibližně půl hodiny. Směs se s výhodou ochladí na teplotu místnosti a okyselí se vhodnou kyselinou, jako je ledová kyselina octová. Po přidání studené vody se směs může extrahovat vhodný® rozpouštědlem, například toluene®. Po zpracování se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá surový ů-ketoester obecného vzorce V, který se může použít pro přípravu pyrazolonu bez dalšího čištění.
Meziprodukt obecného vzorce V se také může získat z heterocykl ické sloučeniny obecného vzorce IV metalací a reakcí s ethy1propinylchlorídeíft způsobe® podle schéma 1c. Tento způsob popsal Morales Rios a kol. (Heterocycles 43, str. 1483 až 1496, 1996).
β-Ketoester obecného vzorce V, připravený jakýmkoliv shora popsaným způsobem, se může nechat reagovat například s různými deriváty hydrazinu (schéma 2) • 4 4» 44 4444
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 444 • 4 44
4 4 4 • 4 ·
4444 44
Schéma 2
R'
O O
R<(Het)x^zZ^‘O'R' (V) nh2-nh2 (a)
R4(Het)-X o
H ->
' Pd(II)/Cu(I) RO (katalýza) aminová zásada
-^-R4(Het) (VII)
Reakcí s hydrazinem se získají v poloze 4 nesubstituované pyrazolony obecného vzorce VI způsobem podle schéma 2a. Do směsi ketoesteru obecného vzorce V v absolutním ethanolu (3 až 5 ml/ mmol p-ketoesteru) se může přidat hydrazinhydrát (5 až 10 násobný nadbytek) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu přibližně 3 až 5 hodin. Reakční směs se s výhodou ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Pyrazolon se může izolovat odfiltrováním (pokud je oddělení pevné látky žádoucí) nebo bleskovou chromatografí za použití pro chromatografi i vhodného rozpouštědlového systému například systému ethylacetát/methanol. Následné triturováním s etherem nebo s ethy1acetátem může pomoci dalšímu čištění. V poloze 4 nesubstituované pyrazolony obecného vzorce VI se také mohou získat reakcí heterocyklického propargylesteru obecného vzorce VII s nadbytkem hydrazi nu způsobem podle schéma 2b.
se vhodně substituovanými pyrazolon obecného vzorce způsobem podle schéma 3.
Po Knoevenagelově kondenzaci karbonylovými sloučeninami poskytuje VI žádané pyrazolonové analogy (I-i)
Schéma 3
R2(C=O)R3 zásada
·· »·♦»
- 33 *« • * · « · ♦ · • · · ♦ · ♦·· • · · · « · «·· « · * · · · · «»·· φ··* ·· «· *«· «» ····
Směs vhodného pyrazolonu (1 ekvivalent) a žádaného aldehydu (1,1 ekvivalentu) v absolutním ethanolu 2,5 až 3 ml/mmol e
pyrazolonu) se může míchat při teplotě 80 až 90 C po dobu 1 až 5 hodin. Produkt vyloučený jako pevná látka (buď z horké reakční směsi nebo po následném ochlazení v ledové lázni) se může izolovat odfiltrováním a může se promýt malým množstvím protického rozpouštědla, jako je například ethanol. NMR pevného produktu přednostně vykazuje jeden geometrický isomer. Jiné způsoby přípravy jsou popsány například v publikaci Organic Synthesis (G. Jones, vydavatel R. Adaras, Jonh Wiley & Sons, INC., New York, str. 204 až 599, 1967).
Nebo se (3-ketoester obecného vzorce V může nejdříve kondenzovat se vhodně substituovanou karbonylovou sloučeninou za získání meziproduktu obecného vzorce VIII, který se může následně převádět na pyrazolon obecného vzorce I-i způsobem podle reakčního schéma 4.
Schéma 4
R4(Het) (V)
Pyrazolonový derivát mající R5 substituenty se může získat reakcí íionosubst i tuovaného hydrazinu (nebo disubst i tuovaného hydrazinu například pokud není žádoucí, aby R1 neznamenal atom vodíku) buď s p-ketoesterem obecného vzorce V nebo s acetylenovým derivátem obecného vzorce VII způsobem podle schéma 5a a 5b. Substituent se pak může zavádět do polohy 4 například reakcí s aldehydem a se sekundárním aminem způsobem podle schéma 5c. Sloučeniny, kde znamená R2 heterocyklickou skupinu vázanou prostřednictvím heteroatomu, se mohou připravovat například reakcí sloučeniny obecného vzorce XI s formaldehydem v přtítomnosti nukleofilní heterocyklické sloučeniny způsobem podle schéma 5d.
4« ·· 44 ·44·
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 444
4 4 4 4 4
4 4 44 4# ·«·
4 4«
4 4 4
4 ·
4 4
4· 4444
Schéma 5
Nebo p-ketoester obecného vzorce X, mající již substituent, se může následně převádět na pyrazolonové analogy obecného vzorce I-ii. Sloučenina obecného vzorce X se může připravovat například reakcí heterocyklického methyl esteru, halogenidu kyseliny nebo imidazolidu obecného vzorce III se vhodně substituovaným esterenolátem způsobem podle schéma 6a. Nebo se sloučenina obecného vzorce X může připravovat deprotonizací heterocykl ického /3-ketoesteru a reakcí enolátu například se vhodně substituovaným alky1halogenidem nebo alkylmesylátem způsobem podle schéma 6b.
Schéma 6
R‘ rvr3 •(Ηβί)γχ <y-O-M (IX)
OR* (III)
X = Cl, Imidazolid , OR' (a) (b)
R4(Het)'z^x-z^‘o'R' zasada r3^r2 (X)
2) R2R3CH-Y (V) Y= halogenid_, OSOzR'
Sloučeniny obecného vzorce I-ii se mohou připravovat například z pyrazolonu obecného vzorce I-i zpracovaného vhodným • 4 ' 4 4 • 4 · 4 • 4 4
4 4 4
4 4 •444 44 ·♦··
4 4
4 444
4 4
4 4
4 4 4 4 redukčním činidlem, například borhydridem sodným nebo borhydridem 1 ithným způsobem podle schéma 7. Jak je pracovníkům v oboru známo, sloučeniny obecného vzorce I-ii nebo obecného vzorce I-iii se mohou nechat dále reagovat za vhodných podmínek k adici skupiny R5, přičemž R5 znamená jinou skupinu než atom vodíku.
Schéma 7
N.
δ
R4(Het)
R2 redukční č i n i d 1 Oj.
(I-i)
a/nebo
Vynález blíže objasňuje následující podrobný popis příkladů praktického provedení, které však nejsou míněny jako jakékoliv omezení.
Používané zkratky mají násléduící význam: EtOAc zna mená ethylacetát, MeOH methanol, EtOH, ethanol, DMSO-de deuterovaný dimethylsulfoxíd, rt teplotu místnosti, ”d” dublet, ”dd dublet dubletu, t triplet, m multiplet, J kopulační konstantu, br široký, eq nebo eqiv ekvivalent, ”g gram nebo gramy, mg miligram nebo miligramy, ml mililitr nebo mililitry, H“ atom vodíku, hr nebo h hodinu, mmol milimol, min” nebo m minutu nebo minuty, 1H-NMR protonovou nukleární magnetickou resonanční (NMR) spektroskopii, Hz herc, HPLC vysoce účinnou kapalinovou chromatografii, Rt retenční dobu, M hmotu, MS hmotovou spektroskopii a NMR nukleární magnetickou rezonanční spektroskopii.
.36 » ·
·♦♦· ·· ·· • * 4 * « 4 * • 4 4 44 4 4 4
4 4 « « · 4
4 4 4 · ·
444 4« 4444
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava 4-( indol -3-ylmethylen)-3-í1,3-thiazol-2-yl)-2-pyrrazolin-5-onu (sloučenina 25)
a) 3-(1,3-thíazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on Via
Do intenzivně míchané suspenze hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 904 mg, 22,64 mmol, 2,9 ekvivalentu) a diethyl karbonátu (1,9 ml, 15,69 mmol, 1,99 ekvivalentu) v suchém toluenu (15 ml) se přikape za teploty zpětného toku (během jedné hodiny) roztok methyl ketonu (2-acetylthíazol) (1 g, 7,87 mmol) v toluenu (5 ml). Po přidání se směs míchá při teplotě zpětného toku půl hodiny. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a okyselí se ledovou kyselinou octovou. Po přidánmí studené vody se směs extrahuje 3x ethy1acetátefi. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a solankou. Po vysušení sírenea horečnatým se rozpouštědlo odpaří a získá se surový 0-ketoester. Do surového produktu se přidá absolutní ethanol (5 ml) a hydrazinhydrát (0,5 ml). Směs se udržuje na teplotě zpětného toku tři hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (EtOAc:MeOH 95:5). Získaná pevná látka se míchá 15 minut v ethylacetátu, sfiltruje se a vysuší. čímž se získá pyrazolon (Via) (237 mg, 18 % teorie).
íH-NMR (DMS0-d6) 5 12,5 (br s, 1H), 11,00 (br s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,57 (s,lH), 5,7 (s, 1H) ; MS: 168 (M+H).
b) Příprava sloučeniny 25
Do směsi pyrasolonu (Via) (50 mg, 0,30 mmol) a indol-3-karboxaldehydu (47 mg, 0,32 mmol, 1,08 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (1 ml) se přidají 3 kapky piperidínu a směs se · « φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ • φ φ • φ ·· φφφφ míchá čtyři hodiny při teplotě 80 až 90 C. Pevná látka se odfiltruje a promyje se ethanolem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 65 mg (74 % teorie) sloučeniny 25 v podobě jediného geometrického ísomeru.
MS:295 (M+H), HPLC: Rt = 10,10 min.
Přiklad 2
Př í prava 4 - [ ( 3,5-di methylyrrol -2-y1)methylen]-3-(1,3-thi azol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 26)
Směs pyrazolonu (Via) (50 mg, 0,30 mmol) a 3, 5-dimethyl-IH-pyrrol-2-karboxaldehydu (40 mg, 0,32 mmol, 1,08 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (1 ml) spolu se 2 až 3 kapkami pípěo řídinu se míchá čtyři hodiny při teplotě 80 až 90 C. Produkt se odfiltruje a promyje se ethanolem. Vysušením se získá 65 mg (74 % teorie) sloučeniny 26 v podobě jediného geometrického i someru.
*H-NMR (DMSO-dó) 8 14,39 (s,lH),12,01 (s,íH), 8,70 (s,ÍH),
7,95 (d, J=3, 17 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3, 18 Hz, 1H) 6,26 (s,lH),
2,36 (s,3H), 2,27 (s,3H).
MS=273 (M+H), HPLC: = 10,54 min.
Příklad 3
Příprava 4-E(3,5-dimethylpyrrol-2-y1)methylen]-3 - ( 2 - furyl) -2-pyrrazo1 in-5- onu (sloučenina 28)
a) 3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on (VIb)
Do intenzi vně míchané suspenze hydridu sodného (60% disperse v minerálním oleji, 2,28 g, 56,6 mmol, 2,9 ekvivalentu) a diethylkarbonátu (4,7 ml, 38,83 mmol, 1,99 ekvivalentu) v su38 ···· ·· ·«·« » ♦ · · * · · ·· · ► · · · · chém toluenu (30 ml) se přikape při teplotě zpětného toku (během jedné hodiny) roztok methylketonu, 1 -furan-2-yl-ethanonu (2,14 g,19,51 mmol) v toluenu (5 ml). Po přidání se směs míchá při teplotě zpětného toku půl hodiny. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a okyselí se ledovou kyselinou octovou. Po přidání studené vody se směs extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a solankou. Po vysušení sírenem horečnatým se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá surový β-ketoester, 3-furan-2-yl-3-oxoethylester, kyseliny propionové. Do surového produktu se přidá absolutní ethanol (1.0 ml) a hydrazínhydrát (1 ml). Směs se udržuje na teplotě zpětného toku tři hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (ethylacetát). Získaná pevná látka se míchá 15 minut v ethylacetátu, odfiltruje se a vysuší,čímž se získá pyrazolon (VIb) (1,23 g, 42 % teorie).
1H-NMR (DMS0-d6) <5 12,1 (br s, 1H) , 9,5 (br s, 1H) , 7,64 (s,lH), 6,63 (s,lH), 6,51 (s,íH), 5,64 (s,lH).
MS=151 M+H).
b) Příprava sloučeniny 28
Směs pyrazolonu VIb (50 mg, 0,33 mmol), 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2-karboxaldehydu (45 mg, 0,36 mmol, 1,09 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (1 ml) spolu se 2 až 3 kapkami piperidinu se míchá čtyři hodiny při teplotě 80 až 90 C. Směs se ochladí (na ledové lázni) a oddělený produkt v podobě pevné látky se odfiltruje a promyje se studeným methánolem. Vysušením se získá 58 mg (69 % teorie) sloučeniny 28 v podobě jediného geometrického isomeru.
iH-NMR (DMS0-d6) 5 14,47 (s,lH),11,81 (s,lH),7,82 (s, 1H),7,78 (s, 1H), 6,86 ( d, J = 3, 30 Hz, 1H) , 6,61 ( s, 1H) , 6, 22 ( s, 1H) , 2, 35 (s, 3H) , 2, 27 (s, 3H) .
MS:256 (M+H), HPLC= Rt= 10,51 min.
- 39 99 99
9 9 9
9 9 ·9·9 • 9 • 9 99
99
9 9 9
9 9
999 99 9 999
9999 99 99 999 99 9999
Příklad 4
Příprava 3-(2-f uryl )-4-( indol-3-ylmethylen)-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 29)
Směs pyrazolonu VIb (50 mg, 0,33 mmol) a indol-3-karboxaldehydu (53 mg, 0,36 mmol, 1,09 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (1 ml) spolu se 2 až 3 kapkami piperidinu se míchá čtyři e
hodiny při teplotě 80 až 90 C. Směs se ochladí (na ledové lázni) a oddělený produkt v podobě pevné látky se odfiltruje a promyje se studeným methanolem. Vysušením se získá 36 mg (40 % teorie) sloučeniny 29 v podobě jediného geometrického isoaeru.
1H-NMR (DMS0-d6) 8 12,55 (br s,íH),11,62 (s,lH), 9,82 (s,lH),
8,45 (s,lH), 7,89 (m, 2H) , 7,56 (m,lH), 7,28 (m,2H), 6,96 (m, 1H) , 6,66 (m, 1H) .
MS:278 (M+H), HPLC: Rt= 9,80 min.
Příklad 5
Příprava 4-E(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen!-3 - ( 3-th ienyl)-2 -pyrrazolin-5-onu (sloučenina 37)
a) Příprava 3-(3-thienyl)-2-pyrasolin-5~onu Víc
Do intenzivně míchané suspenze hydrídu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 830 mg, 20,3 mmol, 2,85 ekvivalentu) a diethylkarbonátu (1,7 ml, 14,04 mmol, 1,99 ekvivalentu) v suchém toluenu (15 ml) se přikape při teplotě zpětného toku (během jedné hodin) roztok methylketonu, 1 -thiofen-3-yl-ethanonu (900 mg, 7,14 mmol) v toluenu (5 ml). Po přidání se směs míchá při teplotě zpětného toku půl hodiny. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a okyselí se ledovou kyselinou octovou. Po přidání studené vody se směs extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a solan- 40 • 9 ·< 99 9999 ·< 99 • 999 999 9999
9 9 9 9 999 9 9 9
99 99 9 999
9999 99 99 999 99 9999 kou. Po vysušení sírane» horečnatým se rozpouštědlo odpaří a získá se surový 0-ketoester, ethylester 3-oxo-3-thiořen-3-y!propionové kyseliny. Do surového produktu se přidá absolutní ethanol (5 ml) a hydrazinhydrát (0,5 ml). Směs se udržuje na teplotě zpětného toku čtyři hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí bleskovou ohromatografií (ethylacetát). Pyrasolon Víc se izoluje jako pevná látka <940 ag, 79 % teorie).
1H-NMR (DMS0-d6) <5 11,8 (br s 1H) , 9,7 (br s, 1H) , 7,68 (d J =
1.98 Hz, 1H),7,55 (m,lH), 7,38 (d J=4,92 Hz, ÍH) , 5,74 (s.lH),
MS=167 M+H).
b) Příprava sloučeniny 37
Směs pyrazolonu Víc (50 mg, 0,3 mmol) 3,5-dimethyl-lHpyrrol-2-karboxaldehydu (41 mg, 0,33 mmol, 1,11 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (1 ml) spolu se 2 až 3 kapkami piperidio nu se míchá tři hodiny při teplotě 80 až 90 C. Oddělený produkt v podobě pevné látky se odfiltruje a promyje se ethanoles. Po vysušení se izoluje 64 mg (79% teorie) sloučeniny 37 v podobě jediného geometrického isoaeru.
1H~NMR (DMS0-d6) á 14,44 C br s, 1H) , 11,68 (s,lH),7,89 (d, J=
1,60 Hz, 1H) , 7,64 7,46 (s,lH), 7,38 (m,lH), 6,18 (s,
1H), 2,34 (s,3H), 2,23 ( s, 3H) .
MS:272 (M+H), HPLC= Rt= 10,75 m.
Příklad 6
Příprava 4-í indol -3-ylmethylen)-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 38)
Směs pyrazolonu (Víc) (50 mg, 0,30 mmol) a indol 3-karboxaldehydu (47 mg, 0,32 mmol, 1,06 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (1 ml) spolu se 2 až 3 kapkami piperidinu se míchá
čtyři hodiny při teplotě 80 až 90 C. Oddělený produkt v podobě pevné látky se odfiltruje a promyje se ethanolem. Vysušením se získá 65 mg (74 % teorie) sloučeniny 38 v podobě jediného geometrického isomeru.
1H-NMR (DMS0-d6) <5 12,48 (br S,1H), 11,48
8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J=l,96 Hz, 1H) , (m,lH), 7,54 (rn.lH), 7,45 <d,J=5,02 Hz, (s,lH), 9,81 (s.lH),
7,83 (m,lH3, 7, 68
1H), 7,24 (ra,2H).
MS: 294 (M+H), HPLC Rt = 10,27 ffl.
Příklad 7
Příprava 3-benzo[dlfuran-2-yl- 4 - [(3,5-di methyIpyrrol-2-y1)-methylen]-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 57)
a) Příprava 3-benzoEd]furan-2-yl-2-pyrazolin-5-onu Vid
Do intenzivně míchané suspenze hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 2,6 g, 65 mmol, 3,32 ekvivalentu) a diethylkarbonátu (4,7 ml, 38,83 mmol, 1,99 ekvivalentu) v suchém toluenu (30 ml) se při kape při teplotě zpětného toku (během jedné hodiny) roztok methylketonu, 1-bensofuran-2-yl-ethanonu ( 1 g, 7,87 mmol) v toluenu (5 ml). Po přidání se směs míchá při teplotě zpětného toku půl hodiny. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a okyselí se ledovou kyselinou octovou. Po přídánmí studené vody se směs extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické extrakty se prosyjí vodou a solankou, Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří a získá se surový β-ketoester, ethylester 3-benzofuran-2-yl-3-oxopropionové kyseliny. Do surového produktu se přidá absolutní ethanol (10 ml) a hydrazinhydrát (1,5 ml v nadbytku). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem čtyři hodiny. Oddělená pevná látka, která se odfiltruje, se promyje ethylacetátem. Vysušením se získá 1,87 g (48 % teorie) pyrazolonu Vid.
*H-NMR (DMS0-d6) δ 12,5 (br s,1H), 10,1 (br s, 1H), 7,627,18 (serie nečistot, 4H) , 7,10 (s,lH), 5,87 (s, 1H).
· «4 · '
4·44 • 4 • 44«
4
4444
MS :201 M+H).
b) Příprava sloučeniny 57
Směs pyrazolonu Vid (75 mg, 0,375 mmol) a 3,5-dimethyl-1Hpyrrol-2-karboxaldehydu (50 mg, 0,40 mmol, 1,07 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (1 ml) spolu se 2 aš 3 kapkami pí peridinu se míchá čtyři hodiny při teplotě 80 aě 90 C. Vyloučený produkt v podobě pevné látky se odfiltruje a promyje se ethanolem. Vysušení» se získá 105 mg (92 % teorie) sloučeniny 57 v podobě jediného geometrického isoaeru.
1H-NMR (DMS0-d6) Λ 14,5 (br s, 1H) , 12,04 (br s,lH),7,93 (s,lH)
7,67 (m,2H), 7,36- 7,24 (překrytý m & s,3H), 6,26 (s,lH), 2,37 (s, 3H) , 2, 33 (s, 3H) .
MS=306 (M + H), HPLC= Rt, = 13,46 m.
Příklad 8
Příprava 4-t(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazin-2-yl-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 74)
a) Příprava 3-pyrazin-2-yl-2-pyrazolin-5-onu Vle
Do roztoku methylpyra2in-2-karboxylátu (2,51 g, 18,18 mmol) v methylacetátu (10 ml) se přidává hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 815 mg, 20,37 mmol, 1,12 ekvivalentu) sa stálého míchání po dobu půl hodiny. Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do vody. Směs se extrahuje dvakrát diethyl etherem. Vodná vrstva se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, nasytí se solí a extrahuje se opakovaně dichlormethanem. Po zpracování a po odpaření rozpouštědla se získá surový β-ketoester, kterého se použije přímo bez dalšího čištění pro přípravu pyrrazolonu. Do surového produktu se přidá absolutní ethanol (40 ml) a hydrazinhydrát
- 43 *· φ · φ»φ· •φ • · « φ φ
ΦΦ Φ··· • Φ Φ • · ··· • · Φ · Φ
Φ Φ Φ ·
ΦΦ Φ·· ΦΦ >φ ·· • φ φ • ·
Φ • ΦΦΦ (3 ml, v nadbytku) Směs se udržuje čtyři hodiny pod zpětným chladičem. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a prosuyje se methanolem. Vysušením se získá 1,57 g (52 % teorie) pyrazolonů Vle .
íH-NMR (DMS0-d6) <5 9,00 (s,lH), 8,50 (s, 1H) , 8,41 (d, 3 = 2, 37
Hz, 1H), 5,84 (s spolu s vodou a s jinými zaměnitelnými protony, 1H). MS:163 (M+H).
b) Příprava sloučeniny 74
Směs pyrazolonů (Vle) (50 mg, 0,30 mmol) 3,5-dimethyl-1Hpyrrol-2-karfooxaldehydu (42 mg, 0,34 mmol, 1,13 ekvivalentu) v absolutním ethanolu <1 ml) spolu se 2 až 3 kapkami piperidinu se· míchá čtyři hodiny při teplotě 80 až 90 C. Oddělený produkt v podobě pevné látky se odfiltruje od horké reakční směsi a promyje se ethanolem. Vysušením se získá 40 mg (50 % teorie) sloučeniny 74 v podobě jediného geometrického isomeru. 1H-RMR (DMS0-d6) 6 14,5 (br s, 1H) , 12,10 (s, 1H) , 9,14 (d, 3 = 0, 82 Ηζ,ίΗ), 8,71 (s,lH), 7,67 (d,3=1,81 Hz, 1H) 8,58 (d, 3 = 2,47 Hz, 1H) , 6,24 (s,lH), 2,36 (s,3H), 2,25 <s,3H).
MS:268 (M+H), HPLC: Rt„ = 9,89.m.
Příklad 9
Příprava 4-1(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-indol-3-yl-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 76)
a) Příprava methyl - 1-(2,2-dimethylethoxykarfoonyl)indol-3-karboxy1átu
Methyl-1H-indol-3-karboxylát (8,95 g, 50 mmol) a dx-terc-butyldikarbonát (11,5 g, 52 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (100 ml), přidá se pevný 4-dimethylaminopyridin (0,610 g, 5 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se vyjme do et44
·· ·· • · · · • · · ·· ··· · · ···· hylacetátu (300 ml) a pronyje se postupně nasycenou solankou, e
ledově studeným roztokem (přibližně 5 C) IN kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem solanky. Organická vrstva se vysuší bezvodým sírane® horečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá čirá kapalina (13,9 g) .
b) Příprava ethyl-3-indol-3-yl-3-oxopropanoátu (Va)
Roztok di isopropylaminu (13 ml, 100 mmol) a tetramethy 1 ethylendiaminu (15 ml, 100 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se ochladí v lázni suchého ledu a acetonu v prostředí argonu. Během 30 minut se přidá 2,5 N roztok n-butyl1 ithia v hexanu (40 ml, 100 mmol) a ethylacetát (10 ml, 108 mmol) a směs se míchá dalších 30 minut. Rychle se přidá roztok N-BOC-methylindol -3-karboxylátu lila (6,875 g, 25 mmol) v tetrahydrofuranu o
(50 ml) a reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě 78 C o
a pak další jednu hodinu při teplotě -15 C. Reakční směs se a
nechá zahřát na teplotu 15 C, načeš se ochladí ledovou kyselinou octovou (10 ml). Přidá se ethylacetát C250 ml) a organická vrstva se prosyje postupně IN roztokem kyseliny citrónové (2x150 ml) a nasycenou solankou (2x100 ml), organická vrstva se vysuší bezvodým sírane® sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu a jako elučního činidla se použije směsi 14 ethylacetátu a hexanu, čímž se získá žádaná sloučenina Va (1,2 g) a její N-BOC-derivát (Vb) í1,2 g) v kombinovaném 30% výtěžku,
c) Příprava 3-indol-3-yl-2-pyrazol:n-5-onu Vlf
Sloučenina Va (600 mg, 3 mmol) se přidá do směsi absolutního ethanolu (7 ml) a hydrazinhydrátu Cl ml). Směs se udržuje 4 hodiny na teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu (20 ml) a promyje se vodou a solankou. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem horečnatým a
• · · · získá se tmavohnědá pevná látka, která vykazuje přítomnost dvou hlavních skvrn. Pevná látka se míchá v ethanolu a odfiltruje se. Roztok se odpaří, čímž se získá sloučenina Vlf v podobě husté gumy (126 mg, 35 % teorie).
d) Příprava sloučeniny 76
Směs sloučeniny Vlf (60 mg, 0,3 mmol), 3,5-dimethyl-lH-pyrrol-2-karboxaldehydu (41 mg, 0,33 mmol, 1,11 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (1,3 mi) spolu se 3 kapkami piperidinu o
se míchá tři hodiny při teplotě 85 C. Produkt, který se oddělí jako pevná látka, se odfiltruje, promyje se ethanolea a vysuší se ve vakuu (58 mg, 63 % teorie).
Příklad 10
Příprava 4- [ ( 3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methyl 1-3-indol-3-yl-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 77)
Roztok sloučeniny 76 (38 mg,O,12 mmol) ve směsi rozpouštědel dimethylsulfoxidu a «ethanolu (1:1, 1,5 ml) se přidá po částech do borhydridu sodného (45 mg, 1,2 mmol). Po 15 minutách se reakce ukončí přidáním kyseliny octové a vody (10 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou a solankou. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá červenohnědý zbytek, který po přidání etheru se vysrází v podobě světle hnědé pevné látky 77, (27 ag, 71 % teor i e) .
Příklad 11
Příprava 4-E(2,6-difluorfenyl)(5-oxo-3-pyrazin-2-yl)(2-pyrazo1ín-4-yl)methyl 3-3-pyrazin-2-yl-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 78) ·· 4 4 4 4 4 4 ·· • 4 4 4 4 4 · • · · ··· · · • · · 4 444 4 4 »444 44 44 44«
Směs pyrazoloriu (Vle) (30 mg, 0,18 mmol) a 2,6 di fluor benzaldehydu (37 mg, 0,26 mmol) v absolutním ethanolu (1 ml) spolu se 2 a 3 kapkami piperidinu se míchá 21,5 hodin při teplotě 85 až 90 C. Oddělený produkt v podobě pevné látky se odfiltruje a promyje se dalším ethanolem. Vysušením se získá 68 mg sloučeniny 78.
IH-NMR (DMS0-d6) 6 11,5 (br s,2H), 8,85 (s,2H), 8,3 (d, J=2,16 Hz,2H), 8,07 (s,2H), 7,06 (s, 1H) , 6,96 (m,lH), 6,66 (m,2H), 4,4 (br s,2H).
MS:471 (M+Na), HPLC: Rt = 6,18 m.
Sloučeniny podle příkladů 1 až 21 spolu se sloučeninami, které se připravují způsoby a technikou předchozích příkladů a syntetizačních schémat, jsou uvedeny v tabulkách I a la. Tyto sloučeniny vynález pouze ilustrují a nijak ho neomezují. V prvním sloupci tabulky je vždy uvedeno číslo sloučeniny
- 47 • · ·· ···· • · • · · · • · · · · ·· ·· · · · · ·>·· ·· ·· ··· ·· ····
R1
R2
Tabulka I
• R1 R3 R4-(Het)
1 -H v H ^X/“CK3 h3c-^^ 0'
2 -H ^ch3 h3c
3 -H β V0rCH3 H3C &'
4 -H 0'
5 -H J&V <x O CHS
6 -H r\ 0'
7 -K o o ^-ch3 > HSC αχ·
8 -H xJL Br Br cr* 0
- ,43 • 4 “^4 · » · · «
4 4 • · » · 4 » 4 4 · 4 »4 ' « » 4 «
4.4 444
4··
R1 R3 R4-(Het)
9 -Η Η 0
10 -Η h3c σ'
11 -Η Ρ 0. ch3 .
12 -Η *0. ď
13 -Η ο ka nVx* l·3 h3c
14 -Η \^-0Η· Hsc t· Hsc
15 -Η Ν', 0
16 -Η Γ,νη Οί!!Γ^ 0 HSC cť Q
17 -Η Χ^Ν Η Cl ζϊ'
- 49 44 44 ·4 4 • .4 4 • · · • ·· · · 4
4 4 4 4 • · ·
44
4 4 ·
4 4
4 4
4 4
4444
R1 R3 R4-(Het)
18 -Η ^3y_l ď
19 -Η >ς-^Η F
20 -Η WVch3 ο
21 -Η ό?
22 -Η Η óx‘ 0
23 -Η .N^CHa ^-yjf h9c cť br ch3
24 -Η -TÍ ď r H3C
25 -Η \,N
25 -Η Η >rQ-CH’ h3c V
• ·4 4·4·
4 4
4 4 4 4 ·4
4 4 4
4 · • 4 44 44 4 4 4 4
4444 44 44 444* 44 4444
R1 R3 R4-(Het)
27 -H H ν^οη3 ^-yj h3c h8c °%η3
28 -H Xr0'CH= H.C
29 -H O cf
30 -H ^-yj h8c Gf
31 -H σ ef r h3c
32 -H o F ff ch3
33 -H CHS h3c
34 -H >ς-ΖγΗ <fCHa h3c
35 -H C! <rx< HSC
’ · · ·· ···· ·· ··' * ·· · ··· · · · · « · · · · ··· · · · ··· ·· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ····
z- R1 R3 R4-(Het)
36 -H h3c h/£CH·
37 -H ýr h3c ď ^•S
38 -H ^*s
39 -H H CH, 4* h3c Λ s
40 -H H N%^xCH3 *5_T h3c O24 ď
41 -H H,C c-O^o CHs
42 -H a-O^“·
43 -H ^^NH d
44 -H Xr^NH Q-j>-Q (M· —0
' 52
ΦΦ φφ φφ· · φ φ · φ φφφφ φφ φ φ φ φ φφ φφφ
- R1 R3 R4-(Het)
45 -Η CH, Ο Q-Λ
46 -Η ^ch3
47 -Η O~CH3 cf
48 -Η F £ΥΧ
49 -Η Μ ο ^yx
50 -Η c> 9 0Η,
51 -Η xrť^NH <λ ‘ CH3 <T
52 -Η £YX
53 -Η H,C cyx
54 -Η σχ
·· ···* • · • · ·· ·· >· · · ·
9 · • · 9 · • «•9 «9 • 9 » · ··· ·· ····
f 'τ R1 R3 R4-(Het)
55 -Η ΨΟΗ’ h3c . jTVX4 ch3
56 -Η γ ΝΗ F cv* ch3
57 -Η VrCH· h3c CO-'
58 -Η Ο.
59 -Η CO-'
60 -Η V^%|-CHs ο tNr
61 -Η Hac
62 -Η cr
63 -Η W^N-CK, Ο
64 -Η
- 54 ♦ 4 4* « · · · • · · • · 4 ·4·4 ·«
4* ··«· • ·
4 4» *· · » ·«· ·· ····
;-γ- R1 R3 R4-(Het)
65 -Η ΤΓ ď
66 -Η Ο
67 -Η Ο o-*
68 -Η >rOy0 ď
69 -Η sř
70 -Η cr
71 -Η €ť
72 -Η Cr
73 -Η Ν C^3 /=( CH3 W vť*
74 -Η /Vch3 *-£Γ h3c cr N
“ ,.5S .?
• · « 9 • 9, • · • ·· · ··
R1 R3 R4-(Het)
75 -H cr
76 -H H XT0-CH, H,c'
79 -H Br ^-C/°H Br cr
80 -H ^-0-ch= H,C ay
81 -H )^-^Ν-0Η3 O ay
82 -H h3c CHS
83 -H v^CHs ,s^x4 N> T νΛ ch3
84 -H vJV0· ^yj H.0 rť* H3C^N'N ch3
85 -H .CH. h3c-^X ch3
86 -H F s— <\T
- -·· ♦« ···· ·· ·*
4 · 4 4 44 ’ 4 44 4
4 4 4444 4 ·
44 44 4 «44
4444 44 44 «44 44 444«
• R1 R3 R4-(Het)
87 -H /0H 0 <í
88 -H h3c cY
89 -H .ch3 CY N CH,
90 -H Br 4 T V-N
91 -H cf
92 -H YY <Y
93 -H °όη3 <Y
94 -H o-ch3 Y? °~CHa <Y
95 -H cf
96 -H ^N'CH3 Ά; ! F ch3
97 -H W%-CH8 F N'SV-X li < ch3
-..
• a a · a '· · • · · · · a • · · • · ··· aa • · · · • · · • a a a · · · · · · · ca a···
r - R1 R3 R4«(Het)
98 -H OH 'O a
99 -H OH Xj o'Xo- Xrx·
100 -H oíCT II 0
101 -H aA ° Q bH3 Cf
102 -H n,c xr HSC N
103 -H vy xT h3c n
104 -H *-vjrCH3 o ci n^ch3
105 -H ννϊ Cl cr
106 -H Xr^N-CHg O f' ry-v
107 -H Χγ^0Η· Cl cr
• · « · « · · · · ♦ • · · · · '· · • 9' • « · · · ·
R1 R3 R4-(Het)
108 -H F
109 -H F (f
110 -H >ϊ-^Ύ0Η’ Cl ť
111 •H φ F ·
112 -H ^-^m-ch3 o Cl
113 -H W%-ch3 o F ťr
114 -H W^n-ch, O F n-A ch3
115 -H >ς-^Ν-0Η3 o ° CHS ťr
• · · · • 9 • 999 • 999 << 99 999
9· . 9 99 9
R1 R3 R4-(Het)
116 -H >ς-ΓΝ'°Η3 o 3 N T N^CHa
117 -H Xró'“s H,C
118 -H ^-^CH3 rv *<
119 -H V^OH· (T N
120 -H *3 YsssL F cy N
121 -H ^Ο'°Η3 o ch3 (T fC
122 •H ίλ CHS a
123 -H 'Ό-, CH, a
124® O· ch3 cf
125 -H cr
9 9 · · · 9 9 9 9 9 » • · « · Λ 9 9 « · · ·
9 · 9 · 999 · 9 ·
9 9 9 9 9 9 99 9 9
999 9 ··, 99 ··· 99 ····
R1 R3 R4-(Het)
12.6 -Η F cr
127 •Η WVCHg Ο Γ ςγ Ν
128 -Η α (Υ Ν
129 -Η )^-^N-CH3 Ο F cy
130 -Η W^n~.ch3 yj ίΥ
131 -Η ^Ί^\ι-οη3 H8C-o ζΥ Ν
132 -Η «Υ
133 -Η .ch3 >τ^φ Br CY
134 -Η χ_<ζγ0Η3 /-Ο ζχ.
- 61 44 44
4 4 ·
4.4 4 4 4
4444 44 ·· ·4 4 4 ·
• 444
44 • ·, 4
4444
R1 R3 R4-(Het)
135 -Η h3c cT N
136 -Η ζΝϊ N
137 -Η cr
138 -Η Z-N-CH3 xr\JýCH3 :T N
139 -Η Ο-/° CY N
140 -Η HgC V# cNY N
141 -Η C|—v/ cY N
142 -Η .CH. Λ oAJ CHa <Y
143 -Η .CH. ťó
·· ·· • · · · • · ··· · • · • ··· ·· «· • · · · • ♦ ♦ ···· «4» «· ··· ··
R1 R3 R4-(Het)
144 -Η .CH, oi° A &
145 -Η .CHa ch3 CY N
146 -Η 4Ύοη' v
147 -Η ’φ;’ h,c-H'CH· CY N
148 -Η >ς-^^οΗ3 ' Cl :Y
149 -Η Cl cY N
150 -Η v<YCH3 h3c~O-? CY N
151 -Η >y^jrCH3 cY N
152 -Η ,CHa CY N
“-63• 4 · · · 4 4 4 4 4 · · ·
4 4 Φ 4 4 4 · » « · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · ¢4 44.4 4 4 4 · 4 4
4 4 4 4 '4 444 •444 44 44 444 φ· 4444
• R1 R3 R4-(Het)
153 -Η Q
154 -Η íY4
155 -Η ]ς_^·0Η' Η=«^° cT N ·
156 -Η 0 HSC cT N
157 -Η Cl CT N
158 Ή ^Br cT N
159 -Η φ-0Η· Br~v# ζΤ N
160 -Η >s-gCHS I CT N
161 -Η x_/yCH3 o ζΤ N
- 64 90 00 • 0 0 0 0
0 0 00 0 • · • 000
9· 99
0909 00.
t · - . » R1 R3 . R4-(Het)
162 -H F cY N
163 -H O“ci ťr
164 -H O í8r
165 -H ^γ0Η» 0 8 CY N
166 -H xr^V0^ d ΪΓ
167 -H .ch3 ^^ch3 :Y N CHa
168 -H .ch3 Cl cY N CHa
169 -H nCHs :Y N CH3
- 65 • 4 44 44 4 4-4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 444 » 4 4 4 4 4 ·
4444 4 · 44 444
44 ‘ ♦ 4 4
4444
- R1 R3 R4-(Het)
170 -H •CH3 w 0 o CHa cT N
171 -H cT N
172 -H Sr-Qj ,S^z-X4 N-\ CHS
173 -H X<T’ .S-xX, νΛ ch3
174 -H Έ .δ^,χΧ, NX nA ch3
175 -H Cl t ¥ νΛ ch3
176 -H H N^CH3 h3c a,xrK N
177 -H ^-O'CHs Br”VJ S-^x\ <T
178 -H H %u n^ch3 n3C ch3
179 -H X_^NH p~V/ % h3c .S^X, ¥ νΛ ch3
- 66 44 .44
4 4 4
4 4 ·· 4444
4 4 4 4 4 4 4 • ♦ 4 4
4 4
44*4 ·· 44 444 44 4 4 4 ·
R1 R3 R4-(Het)
180 -Η Η h3c cY N
181 -Η ^ctCH3 y-O Ο °ν ch3 4 V VN
182 -Η στ ó'NV q ch3 N Ji n-\ ch3
183 -Η )¾-^^CH3 o F íY
184 ,ch3 χ, H N^CH3 HaC CY N
185 9Η3 χ, xrg0H’ (Y N
186 -Η c,“O
187 -Η >ς-/Ύ°Κ3 0!-χ/ nA ch3
188 -Η w F
- 67 ·· »· • · · « • · « • · · • ·· · ·t ·· ··»· • « ··· ·
R1 R3 R4-(Het)
189 9H3 x, CT N
190 -H ,^N'CH8 vyj S--X. h3c N
191 -H ^N'CH3 F s-^x< 5ΛΪ
192 -H X3--<Jsí-CH3 ciO
193 -H Xs-^j\i'CH3 -O kť*S
194 -H >ς-Λ-οΗ3 &*·
195 -H Xr0J'CH3 o ct θ'*-
196 -H Xr^ycH3 O CHS Ú'*·
197 -H x/n'CH3 XSTAJ ΒΓ-'ν/ h3c
• 4 '44 4 444
4 4 • · 444
44 44 4 444
4444 44 4« 444 44 4444
t R1 R3 R4-(Het)
198 -H Br~O . I N \_^~x It λ— N«<Z
199 -H vó 0 ch3 cT N
200 -H ,CHa O 0 CY N
201 -H Xr^%'CH3 H3Q-0
202 -H .ch3 CťY N
203 -H .CHS 0 ch3 cY N
204 -H ΨΟΗ· h3c η·°-^Λ •HaC
205 -H LaX .N ch3
ΦΦ φφ φ
φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφφ φ φ Φφφφ φ
φ
φφ φφφ φφ φφ φ · · φ φ φ φ φ φ . φ φ φφφ φ φ φφφφ
R1 - R3 R4-(Het)
206 -Η F Οςί* ch3
207 -Η Mpp g/ ch3
208 -Η xryf h3c G/ ch3
209 -Η Xj-^\N'CHs o kKS ÍLZ*·
210 -Η .CK3 H 0 CY N
211 -Η ,CHS H3C-0 CY N
212 -Η / N'CH3 Cl CY N
213 -Η Xg— F ch3
214 -Η ,CH3 F G
- 7.9 -..
• 9 9 9
9 9 • · 9
9 9
99 9 9 9
9« 9999
9 9 · 9 9 9
9 9
999 .99 99 « 9 9 9
9 9
-9.9 • 9 9 9 9 9
Γ R1 R3 R4-(Het)
215 -Η N'CHs N
216 •Η NCHa 5^-ch. cy N
217 -Η CHS u
218 -Η xrY2>rCH3 Bry/ F R>Z‘
219 -Η ,CHa F Čf N
220 -Η >W^J>rCH3 a~O Ϊ ίίγχ< CHS
221 -Η ν<ϊ'0Η3 Br^K# F Cf
222 -Η .CHa 0 CT N
«· 9·9· • ♦ 9 • · ··· • 9 99 • 9 9 · • 9 ·
9 9 · · · «99
9999 99 99 999 ·« 9999
- , R1 R3 R4-(Het)
223 -Η . <rCH3 •-Ο θΗ3 /τ*1 •V-N
224 -Η '-0 CHa
225 -Η x^2y'CHa βγΆχ ch3
226 -Η ^-QsJ-CH3 Br“O CHS
227 -Η Br-O OH, θ'* ch3
228 -Η CY N
229 -Η. í <í
230 -Η H3C\ ,CH3 Ux Ώ0 cr N
9« »·»·
99 ··
4 9 • 4 • 9 99
9 · #
9 9
99 99 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 -9999
. » R1 R3 R4-(Het)
231 -Η ^'ch3 Ο Γ
232 -Η HC^ <r
233 -Η .CH. w 3 ťó HsC-7 N
234 -Η V/°Á) 4 T
235 -Η ^-01-OH, η,ο^°Ό K>*‘
236 -Η *3-O'CH3 H3C^°O ch8
237 -Η ,ch3 ,-a ch3 ζΤ N
238 -Η ^“ťVCHs o h8c
«4 ·4
4 «
4 4 ·« 4444 • ♦
444 ·· ··
4 4 ·
4 4 • 44
4444
R1 R3 R4-(Het)
239 -Η ο HaC ch3
240 -Η >ς~Λι^Η3 Ο CH !í>
241 -Η ^“CN'CH3 ο Br í£>x‘
242 -Η Η3°“Ο <í
243 -Η νΓ^0Η’ · H,0 4 T V-N
244 -Η x-^ycH3 y/ HSC &-*·
245 -Η ^“O'CHa o 1
246 -Η v<yCH3 ^o-ch3 4 T V-N
• ft *· · ···· »· ···· • » · • · ··· • · · • · ·«· ·» ·· • · · 9 • 9 · • · 9 *« ····
R1 R3 R4-(Het)
247 -Η H3c~0^A#
248 •Η h3c'0-V^ 8>x·
249 -Η ^O'CHa o Cl
250 -Η Xg-^N0^
251 -Η °Á,H úr N
252 -Η 9 ch3
253 -Η ,ch3 0 Ό Λ P/S
254 -Η ^°π5 A /N=< V
- 75 ♦ 9 99 • 9 9 · • 9 9 ·· ' ··· » 9 9 9 • 9 «99 • 9 ·9 • · v 9
9* ♦ 99
9999 99 * 9 9 9 9
999 9« 9999
1 R1 R3 R4-(Het)
255 -Η .ch3 °^ΟΗ Λ ?=<
256 -Η ,CHa ^ch3 A ,N=<
257 -Η N=<X* M
258 -Η 4) (Τ'Ο CHS λ γ=<
259 -Η ,ch3 ο. ch8 A Cs
260 -Η o
261 -Η WVCH3 Q o-ch3 o-* CH,
262 -Η ^_^>ν^οη3 o °XX° N'sv-x II A4 ch3
- 76 • · 44 44 4444 4« · «
4444 41 »44*4 44 · » 4 4 4 4 * · » 4 4 4 4 4
444 44 4444
— , R1 R3 R4-(Het)
263 -Η ^“ΟΝ'0Η8· ο f Sf-Y CH,
264 -Η Br~O Η30”0 íf-Y CH,
265 -Η >ς-γΥ-0Η3 Br—4 Λ H3C'0 ΚΎ
266 -Η >CT^\nCH3 h*c-Q íQ^ CH,
267 -Η w%-ch3 0 HgC-C) CHS
268 -Η HSC íQ^ ch3
269 -Η H,0O O CH,
270 -Η ^O^CHs O ch3 Qx‘ OH,
4 4 4 » '· · * > 4 · »•44 ·· ·· ··· ·· 444(
í · R1 R3 R4-(Het)
271 -H r-M'CH3 ji n i*iř°~CH3 HSC CV N
272 -H NCH3 M pn3 0-4 )-o HaC y CKa
273 -H >SY%'CH3 M ph3 ,0-4 λ-ο HgC y
274 -H HgC^ <r
275 -H Λο N
. 276 -H m5o S-~A
277 -H MdO s-^A N. I N^CH3
278 -H ^0H’ I-O Q CHe S-^γχΧ»
279 -H ^_yyCH3 Br~y) 0 ch3 <r
280 -H >rgCH= Cf
• ·· ·
- 78 4 4 «* · ·
4 · 4 4 44 4 ·»' ·
4 4 4444 4 · ·
4444 44 ·· 444 44 4444
· · RÍ R3 R4-(Het)
281 -Η />- 0, ch3
282 -Η VJ°'ch3 <í
283 -Η >w^n-ch3 c y~°- CHg OH,
284 -Η n.ch3
285 -Η ,,-S OH.
286 -Η ,SV^ N J N
287 -Η ^.ch3 bHW F ď
288 -Η ci-O íť4 N
289 -Η )ς-γ%'θΗ3 O °x/> Cf N
290 -Η HSC cv N
• · • ·
R1 R3 R4-(Het)
291 -H CI~XJ CHS .
292 -H o í CHS
293 -H h8c^° σ'
294 -H ’ΦΓ’ o^/° Οζί’ CHa
295 -H ,ς-£Τ0Η’ οσ° cp-'
296 -H .ch3 X3—M CH,
297 -H HO >w'H xrQ* sv x< Vn
R1 a R2 znamenají spolu dohromady uvedenou skupinu tedy R1 a R2 = [-CH2CH2-NCCH3 j-CHzCIfe -1 • · · · · · • · • ··· ·· · · • · · · • · ·
Tabulka Ia
KT-N p * \
(R4)„-{hÍ) >=o X R2
R1 R2 R3 R4-(Het)
- h,cX^Hi Qy
77 -H -H H
78 -H X* H-N | X W X4 0
V tabulkách I a Ia se značky X1. X2 , X3 , X4 vztahují k připojeným substituentflm R1 , R2 , R3 a R4.
Sloučeniny v tabulkách I a Ia jsou charakterizovány pomocí hmotové spektrografie CMS) a kapalinové vysoce výkonné chromátografie CHPLC). Výsledky jsou shrnuty v tabulce II.
- 81 • 0 00 00 0000 • · · · · 0 0 • · · · · 000
0 0 0 0 0 ···· 00 00 000
0 0 00 0000
Tabulka II
Sloučenina číslo Mol. hrootn. vypoč. Mol. hrootn. nalezeno HPLC ret. doba rain * HPLC podaínky sloupce a gradientu
1 255 256 10,84 A
2 369 370 14.94 A
3 266 267 5,98 A
4 340 341 13,67 B
5 403 404 14,60 B
6 493 494 13,94 B
7 485 487 12,89 B
, 8 399 401 13,01 B
9 277 279 9,57 B
10 266 267 6,21 A
11 307 309 8,77 B
12 227 229 9,80 A
13 322 323 9,00 A
14 300 301 9,05 A
15 228 229 4,70 A
16 335 336 10,82 A
17 312 312 11.75 I A
18 383 384 13,24 A
19 295 297 10,96 A
20 291 292 11,81 A
21 383 384 12,03 A
22 291 292 llf27 A
23 268 269 7;88 B
24 290 291 S.72 B
* ·· ··
9 9 9
9 9 • 9 9999 99
9 9 9
9 999 . 9 9 • 99 99 9 999
999.9 99 99 999 99 9999
25 294 295 10,10 B
26 272 273 10,54 . B
27 283 284 10.52 B
28 255 256 10.51 / B
29 277 278 9,82 B
30 266 267 5,47 B
31 396 397 11,82 A
32 308 - 10,64 A
33 304 - 10,35 A
34 304 - 10,38 A ·
35 325 325 11,17 A
36 283 284 11,27 B
37 271 272 10?76 B
38 293 294 10,27 B
39 321 .322 12,82 B
40 348 349 16,00 B
41 380 381 15,54 B
42 402 402 12,78 B
43 383 384 13,35 A
44 383 384 13,38 A
45 291 292 12,13 A
46 291 292 10,64 B
47 291 292 11,54 A
48 295 296 11,18 A
49 312 312 12,00 A
50 335 336 11,09 A
51 307 308 9/71 B
52 281 282 5,09 B
53 242 243 4Z33 B
54 228 229 3,82 B
55 268 269 10,46 B
- 83 ·· 44
4 4 « • 4 4 4
4 4 4 4 • · · 4
44
56 308 309 8,31 B
57 305 306 13,46 B
58 327 328 12,15 B
59 341 342 13,69 B
60 308 309 11,25 B
61 271 272 11,00 B .
62 293 294 10,37 B
63 307 308 11,57 B
64 347 348 10,39 B
65 330 331 10,80 A
66 346 347 11,55 A
67 330 331 8,80 A
68 367 368 14,02 A
69 367 368 14,29 A
70 384 385 14,42 A
71 411 412 14,29 A
72 429 430 13,63 B
73 350 351 13,48 B
74 267 268 9,89 B
75 383 384 10,40 B
76 304 305 10,66 B
79 424 423,425 4,92 B
80 317 318 13,95 B
81 353 354 10,77; 13,9 B
82 287 288 9,70 B
83 323 324 10,40 B
84 283 284 9,.65 B
85 319 320 10,64 B
86 326 327 11,72 B
87 316 315 8,53 A
88 281 282 8,41 B
0« ♦··· 00 00 • ••0 000 0 0 · *
0« 00 000 0 0 ·
00 00 0 0 0 · 0000 00 00 ··· ·0 0000
89 317 318 9,20 Β
90 334 334, 336 10,36 Α
91 273 273,275 8,73 Β
92 307 307,309 9,36 Β
93 298 299 7,91 · Β
94 298 299 7,73 Β
95 256 257 8,02 Β
96 373 374 10,2,-11,44 Α
97 341 342 11,79 Α
98 254 255 6,59 Β
99 299 300 6,32 Β
100 299 300 7,11 Β
101 318 319 9,08 Β
102 281 282 10,70 Β
103 317 318 11,13 Β
104 358 358,360 11,.53 Β
105 343 343,345 12,62 Β
106 309 310 11,47 Β
107 326 326 12,33 Β
108 ΪΛΟ ^ν/ ' 310 8,55 rs £>
109 325 326 11,87 Β
110 342 342,344 12,74 Β
111 325 326 11,90 Β
112 342 342,344 12,76 Β
113 326 327 10,36 Β
114 . 341 342 9,40 Β
115 366 367 10,74 Β
116 381 382 9,18 Β
117 398 399 12,03 Β
118 435 435 15,99 Β
119 303 304 9,62 Β
9 99 9
9 9
9 999
9 · 9'9
9« ' 99
9 9 9
9 ·
9 9
9 9 • 9 9 9 9·
120 321 .. 322 10,16 B
121 361 362 10.12 B
122 266 267 8,11 B
123 284 285 7,66 B
124 245 246 .2)49 B
125 244 245 7,54 B
126 306 307 9,27 B
127 328 329 10,03 B
128 338 338, 340 11,81 B
129 321 322 10,97 B
130 333 334 10.97,43,14 B
131 333 334 10,35 B
132 322 323 12,01 B.
133 382 382,384 12,21 B
134 321 322 10;80 B
135 254 255 3z90 B
136 316 317 8,65 B
137 326 327 11,51 B
138 317 318 11,34 B
139 347 348 10,49 B
140 333 334 10,44 B
141 338 338, 340 11,59 B
142 338 339 11,26 B
143 343 .343,345 12,21 B
144 352 353 11,25 B
145 317 318 11.50 t B
146 317 318 11,61 B
147 363 364 9Z29 B
148 352 352, 354 12,66 B
149 364 364,366 13,00 B
150 317 318 . 11,.44 B
• ··
-„86 • · 4 • 4 . 4 · 4 4
44*4 ·4 «44 «44 • 44444 4 4
444 4 444 · • 44 · 4 ·
444 ·· 4
151 304 305 8,70 B
152 371 372 12,72 B
153 275 276 11,50 A
154 275 276 11,52 A
155 357 358 11.04 B
156 333 334 10,67 B
157 338 338,340 12,16 B
158 382 382,384 12,47 B
159 382 382, 384 11,72 B
160 429 430 12,68 B
161 409 410 12,94 B
162 339 340 11,44 B
163 343 343,345 13,14 B
164 344 345 12,17 B
165 409 410 15,11 B
166 414 415 15,41 B
167 331 332 11,27 B
168 352 352,354 11,66 B
169 396 396,398 11,57 B
170 378 379 11,83 B
171 303 304 10,60 B
172 402 402,404 12,18 B
173 341 342 11,48 B
174 309 310 9,76 B
175 344 342,344 10z21 B
176 345 345,347 12,39 A
177 387- 387,389 13,21 A
178 295 296 10,20 A
179 369 - 11,52 A
180 349 350 10,84 A
181 383 384 11,05*7,82 B
S?. *9 9999
9 9 9 99 • 9 99
9 9 9
9 9
9 9 9 •99 99 9999
182 398 399 10,57 B
183 327 328 10,52 B
184 281 282 11,47 . C
185 317 318 12,06 C
186 344 344,346 11,45 B
187 358 358, 359 12,31 A
188 374 374,376 11,54 A
189 352 352, 354 13,58 C
190 352 353 9,43 c
191 370 371 9,83 c
192 391 392 11,73 B
193 388 388, 390 11,53 B
194 345 346 11,.02 B
195 344 344, 346 •11,35 B
196 323 324 11,17 B
197 431 431,433 9,44 C
198 464 464,466 13,17 B
199 459 460 11,72 B
200 348 349 10,85 B
201 323 324 10,94 B
202 379 380 12?13 B
203 412 412,414 11,62 B
204 316 317 8,79 B
205 434 434,436 14,97 C
206 373 374 14,37 C
207 355 356 13,84 C
208 319 320 13,41 C
209 353 354 10,14 B
210 348 349 9,98 B
211 361 - 9,40 B
212 464 - 13,28 B
- 88 4 4^ v4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 •4 ···*
4
444
4 4 4 4 • 444 44 44 444
213 467 468 12,74 A
. 214 447 448 12,94 B
215 379 380 14,79 A
216 443 444 12,84 C
217 463 464 14,22 C
218 406 406,408 11,95 c
219 400 400,402 11,53 c
220 420 420,422 12,18 c
221 405 405,407 13,24 c
222 347 348 8,43 c
223 448 - 12,37; 14,41 c
224 449 - 13,47 c
225 401 401,403 14,27 c
226 402 402,404 13,35 c
227 416 416,418 13,54 c
228 396 396,398 12,80 c
229 333 334 10,90 B
230 317 318 8,02 B
231 334 335 9,89 B
232 362 363 11,64 B
233 347 348 11,28 B
234 352 353 12,49 B
235 353 354 11,72 B
236 367 368 11,60 B
237 361 362 10,49 B
238 367 368 10,12 B
239 . 381 382 10.28 z B
240 363 364 10,94 B
241 388 388,390 11,85 B
242 322 323 12,83 B
243 322 323 12,75 C
• ♦ · · • · · • 9 9 • 99 •999 99
244 . 323 324 11,11 B
245 435 . 436 11,95 B
246 338 339 11,39 B
247 367 368 10,82 B
248 339 . 340 11,12 C
249 344 344, 346 12,02 C
250 327 328 10,97 C
251 347 348 8,00 C
252 339 340 10.50 C
253 353 354 12,00 C
254 322 323 12,68 C
255 352 353 9,21 C
256 322 323 12,89 C
257 329 329,331 12.31 / C
258 352 .353 10,64 C
259 338 339 11,45 c
260 338 339 11,20 c
261 353 354 10,51 c
262 367 368 10,45 c
263 348 349 10,22 c
264 432 432,434 - -
265 418 418,420 11,45 c
266 337 338 11,16 c
267 353 354 10,49 c
268 337 338 11,39 c
269 353 354 11,12 c
270 337 338 11,72 c
271 363 364 11,19 c
272 383 384 12,54 c
273 369 370 12,49 c
274 368 369 12,61 7 c
- 90 ·· 44 44 444· • 4 · · 4 4 ·
4 4 4 · 444 ·· 44 • 4 4 4
4 4
44 4 4 4 44 4
4444 44 44 444 44 4444
275 293 294 11,38 C
276 298 299 12,86 C
277 313 314 11,68 C
278 464 465 12.09 B
279 417 417,419 11,86 B
280 387 387, 389 13?08 B
281 324 325 11,10 C
282 338 339 12,41 B
283 353 354 11,42 B
284 359 360 13,73 G
285 374 375 12,38 C
286 299 300 11,20 C
287 388 388 12,80 C
288 338 338, 340 9,71 C
289 347 348 8,42 C
290 267 268 7,78 C
291 390 390 14,95 C
292 380 381 13,67 C
293 347 348 9,70 C
294 . 399 400 13.68 > C
295 397 398 7,81 C
296 222 223 5,01 A
297 310 311 11,19 A
Způsob A- Zorbax C8, při 1,6 mL/min na HP
Způsob B- Zorbax C8, při 1,6 mL/min na HP
Způsob C- Zorbax C8, při 1,6 mL/min na HP % AcCN 90 % H20; 1100.
% AcCN 90 % H2O; 1050.
% AcCN 90 % H2O; 1090.
Í00 % AcCN ve 20 min
100 % AcCN ve 20 min
100 % AcCN ve 20 min
- 91 ··
Příklad 12
Příprava 4-[<1-methylindol-3-yl)methylenl-3-(4-(2-naftyl )(1,3-thiazol-2-y1))-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 118)
a) Příprava 3-(4-(2-nafty1)-l,3-thiazol-2-y1)-2-pyrazolin-3-onu
Vlg
Směs bromethyl-2-nafty1ketonu (1,78 g, 6,8 mmol), ethylesteru 2-thlooxalámové kyseliny dg, 7,5 mmol) v absolutním ethanolu se udržuje šest hodin na teplotě zpětného toku. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti- Vyloučený pevný produkt se odfiltruje, promyje se ethanolera a vysuší se, čímž se získá žádaný ester, ethyl-4-(2-naftyl)-l,3-thiazol-2-karboxylát Illb (0,862 g, 48 % teorie). MS: 284 (M+H). Do směsí esteru Illb (800 mg, 2,82 mmol) v suchém methylacetátu (10 ml) se přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 135 mg, 3,37 mmol). Směs se míchá půl hodiny při teplotě místnosti a dvě hodiny při teplotě zpětného toku. Směs se vlije do studené vody a neutralizuje se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po nasycení směsi chloridem sodným se směs extrahuje 2x dichlormethanem. Spojený extrakt se promyje solankou. Po vysušení síranem hořecnatým se rozpouštědlo odpaří a získá se β-ketoester, ethyl-3-(4-(2-naftyl)(1,3-thiazol-2-y1))-3-oxopropanoát, kterého se použije v následujícím stupni bez čištění. Do β-ketoesteru se přidá absolutní ethanol (10 ml) a hydrazinhydrát (1 ml v nadbytku). Směs se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se ze směsi odpaří rozpouštělo. Výsledná směs se podrobí chromatografi i na silikagelu s ethylacetátem jako elučním činidlem. Pyrozolon Vlg se izoluje v podobě pevné látky, která se dále čistí promytím diethyletherem (například mícháním v přibližně 50 ml diethyletheru s následnou filtrací a promytím diethy1etherem). Výtěžek je 287 mg (35 % ve dvou stupních). MS: 294 (M+H).
- 92 ~
00 • 0 0 0 0 • 0 0 0 0 a *0 * 0 0 0· ·
0 · · · 0000 ·· ·· «··
0« 0000 e 0 • 0 ·»
0 · 0
0 · • 0 · 0 • · 0 ·0··
b) Příprava sloučeniny 118
Směs pyrazolonu Vlg <50 mg, 0,1? mmol), indol-3-karboxaldehydu <30 mg, 0,19 mmol) v absolutním ethanolu <1 ml) spolu se 2 až 3 kapkami piperidinu se míchá 3 hodiny při teplotě 80 o
až 90 C. Produkt, vyloučený v podobě pevné látky, se odfiltruje a promyje se ethanolem. Vysušením se získá 52 mg sloučeniny 118 v podobě jediného geometrického isomeru.
Příklad 13
Příprava 4-t <5-methyI)<2H-1,3-dioxoleno [4,5-f] indol-7-yl)methylen]-3-<l,3-thiazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu <sloučenina 144)
a) Příprava 5,6-methylendioxy-l-methy1 indol-3-karboxaldehydu
Do ledově studeného dimethylformámidu <50 ml, v nadbytku) se přikape oxychlorid fosforečný <8 ml, 85,7 mmol). Po přidání se směs míchá pět. minut při teplotě 0 Ca 45 minut při teploo tě místnosti. Směs se ochladí na teplotu 0 Ca po částech se přidá 5,6-methylendioxyindol <10 g, 62,1 mmol). Po ukončeném o
přidání se směs míchá 10 minut při teplotě 0 C, 20 minut při teplotě místnosti a nakonec šest hodin při teplotě 60 C. Směs o
se nechá vychladnout na teplotu místnosti, ochladí se na 0 C a přidá se 1N roztok hydroxidu sodného <150 ml). Směs se míchá 30 minut, při teplotě místnosti a získá se homogenní roztok- Do reakční směsi se přidá 100 ml vody a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti- Výsledný 5,6-methylendioxyindol -3-karboxaldehyd , vyloučený v podobě pevné látky, se odfiltruje, promyje se vodou <pak hexanem) a vysuší se. Filtrát poskytuje další produkt po 3-násobné extrakci ethylaeetátemSpojené organické extrakty se prámyjí postupně vodou a solankou. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří. Získá se pevná látka, která se suspenduje ve 100 ml diethylet- 93 *· «· » · · « ·« »··« • · · • · «·· • · 9 9 ♦ · 9 ·9· ·· 99 • · · · • · 9 • 99 9 • · 9 ·« 9999 he.ru, několik minut se prozvučí a odfiltruje se. Pevná látka se dále prámyje diethyletherem a vysuší se. Získá se 8,08 g (69 % teorie) surového 5,6-methylendioxyindol-3-karboxaldehydu, který se podrobí N-methylaci bez dalšího čištění. Do stuo děného (0 C) roztoku 5,6-methylendioxyindol-3-karboxaldehydu (8 g, 42,32 mmol) v suchém dimethylformamidu (40 ml) se přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 2,1 g, 52,5 mmol). Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě 0 C. Do reakční směsi se přikape jodomethan (5 ml, 80,3 mmol). Směs se o
míchá 15 minut při teplotě 0 C a dvě hodiny při teplotě místnosti. Směs se ochladí na teplotu 0 Ca reakce se ukončí přidáním vody. Směs se dále zředí vodou (přibližně 700 ml). Získaný pevný produkt, 5,6-methylendioxy-l-methylindol-3-karboxaldehyd, se odfiltruje a promyje (vodou, pak hexanem) a vysuší se. Získá se 6,2 g (72 % teorie) žádaného produktu.
MS: 204 (M+H).
b) Příprava sloučeniny 144
Směs pyrazolonu Via (0,030 g, 0,17 mmol), 5,6-met.hy lendioxy-N-methylindol-3-karboxyaldehydu (0,040 g, 0,197 mmol) a ethanolu (2 ml) v přítomnosti 2 až 3 kapek piperidinu se udro zuje přibližně 1 hodinu na teplotě 85 C, kdy se začne objevovat oranžová pevná látka. Směs se ochladí v ledové lázni a pevná látka se odfiltruje, promyje se ethanolem a vysuší se, čímž se získá sloučenina 144 (54 mg, 90 % teorie) v podobě žluto-oranžové pevné látky.
Příklad 14
Příprava 4- f(4 ch1oř-1-methyl indol-3-yl)methylen]-3-pyrazin-2-y1-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 189)
a) Příprava 3-pyrazin-2-y1-2-pyrazolin-5-onu Vlh ·· ··»· • · · • · «·· • · « • · » ·» »»« ·· a· » · · a • « · a · « a a a •a aaaa
- 94 *· a· « β» · • · · « · · • · · ··*· ··
Suspenze ethyIpyrazin-2-karfooxylatu CIO g, 66 mmol) v methyl acetátu <40 ml) a hydridu sodného ¢60¾ disperze v minerálním oleji, 3,7 g, 97 mmol, 1,47 ekvivalentu) se udržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje se kyselinou octovou a extrahuje se ethylácetátem. Rozpouštědlo se odpaří a získá se fi-ketoester Vc <6,35 g) v podobě špinavě bílé pevné látky. [MS:179, <M-H)1. Směs esteru Vc <0,5 g, 2,8 mmol), methylhydrazinu <0,16 g, 3,4 mmol) v ethanolu <3 ml) se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku. Výsledná sraženina se odfiltruje, čímž se získá pyrazolon Vlh v podobě oranžové pevně látky <0,3 g, 1,7 mmo1).
b) Příprava sloučeniny 189
Směs pyrazolonu ÍVIh) <0,035 g, 0,2 mmol), piperidínu <0,01 mmol), ethanolu <1 ml) a 4-chlor-l-methy1 indol-3-karboxaldehydu <0,046 g, 0,24 mmol) se udržuje na teplotě zpětného toku. Výsledná sraženina se odfiltruje, čímž se získá sloučenina 189 jako jasně oranžová pevná látka <0,036 g, 0,10 mmol).
Příklad 15
Příprava 3-[5-<dimethylamino)-<1,3,4-thiadiazol-2-y1)]-4-[<l-methy1 indol-3-yl)methylenl-2-pyrazolin-5-onu <sloučen ina 190)
a) Příprava 3-[5-<dimethylamino)]-1,3,4-thiadiazol-2-y1)]-2-pyrazolin-5-onu VIi
Roztok 4,4-dimethy1-3-thiosemikarbazidu <2,0 g, 16,8 mmol) a ethylchloroxoacetátu <2,3 g, 16,8 mmol) se míchá v inertním prostředí a ochladí se na 0 C v ledové lázni. Pomalu se přidají 2 ml kyseliny sírové. Po ukončení přísady se ledová lázeň odstaví a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se tři hodiny. Do bílé heterogenní směsi se přidá ethyl35
9 ·· · · 9 9 · 9 ·» * «,·
9 9 9 9 9 9 · · · ·
9 · · 9 9 9 9 9 9 · • 9 · · · · · · · 9 ·>
«999 99 99 999 99 9999 acetát (100 mg a organická vrstva se promyje dvakrát 2¾ roztokem hydrogenuličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří se. Zbylá pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a žádaná sloučenina se vysráží etherem, čímž se získá ethy1-5-Cdimethylamino)-l,3„4-thiadiazol-2-karboxylát lile Cl,9 g, 9,4 ntmol). Ester lile se rozpustí v bezvodém methylacetátu <4 ml) a roztok se promyje inertním prostředím. Do získaného žlutého roztoku se přidá hydrid sodný (60¾ disperze v minerálním oleji, 0,53 g, 13,25 mmol), čímž vznine světle žlutá sraženina. Reakční směs se zahřeje na teplotu 65 C za přesmyku na světle zelenou sraženinu. Přidá se další methylacetát C4 ml) a během 10 minut se reakční směs změní v tříslově zbarvenou pevnou látku. Reakční směs se odstaví z ohřevu a přidá se další methylacetát C20 ml) Směs se neutralizuje kyselinou octovou. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří. Pevná látka z filtrátu se promyje etherem, čímž se získá žádaný 0-ketoester, ethyl-3-E5-dimethylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)]-3-oxopxOpanoát Vd C5,2 mmol) v podobě žlutě pevné látky. Směs β-ketoesteru Vd Cl, 2 g, .1,31 mmol), ethanolu (2 ml) a hydrazinhydrátu CO,063 g, 1,96 mmol) «3 se udrržuje dvě hodiny na teplotě 65 C. Sraženina se odfiltruje, čímž se získá pyrazolon Vli ¢0,075, 0,36 mmol) v podobě světle žluté pevné látky.
b) Příprava sloučeniny 190
Směs pyrazolonu Vli CO,035 g, 0,166 mmol), 1-methylindol-3-karboxaldehydu CO,032 g, 0,2 mmol) a ethanolu Cl ml) se zahřeje na teplotu 65 Ca míchá se přes noc. Vytvořená oranžová sraženina se odfiltruje, čímž se získá sloučenina 190 CO,024 g 0,068 umo1).
Příklad 16
Příprava 4-CC1-methyl-4-fenylindol-3-yl)methylenl-3-pyrazin96 • · ·· ·· ···· ·· 9· * · · · · · · Φ · · · • · φ φ ···· · · Φ
-2-yl-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 202)
a) Příprava 4-fenyl-l-methylindol-3-karboxaldehydu
Do ledově studeného roztoku cl i methyl formám i du (5 ml , v nadbytku) se přikape oxychlorld fosforečný (0,8 ml, 8,57 mol). Po přidání se směs míchá pět minut při teplotě O Ca 45 minut při teplotě místnosti. Směs se ochladí na teplotu 0 C a po částech se přidá 4-bromindol (1 g). Po ukončeném přidání se o
směs míchá 1O minut při teplotě 0 C, 20 minut při teplotě o
místnosti a nakonec šest hodin při teplotě 60 C. Směs: se nechá vychladnout na teplotu místnosti, pak se ochladí na O Ca následuje přidání 1N roztoku hydroxidu sodného (15 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a během zpracování vodou se vytvoří pevná látka, která se nepřevede do roztoku ani po krátkém ohřátí. Pevná látka se odfiltruje, promyje a vysuší se, čímž se získá 0,77 g produktu, který se podrobí N-methyláci bez dalšího čištění.
o
Do studeného (0 C) roztoku 4-bromindol-3-karboxaldehydu (0,767 g, 3,4 mmol) v suchém dimethy1formámidu (2 ml) se přidá hydrid sodný (60¾ disperze v minerálním oleji, 173 mg, 4,37 o
mmol). Výsledná směs se míchá 20 minut při teplotě 0 C- Do reakční směsi se přikape jodmethan (0,8 ml v nadbytku). Chladicí lázeň se odstaví a výsledná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se ochladí vodou a opakovaně se extrahuje ethy3acetátera- Spojené organické extrakty se promyjí 2x vodou a solankou. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří. Získaná pevná látka se vyjme do hexanu prozvučí se 30 minut a odfiltrováním se získá 4-brom-l-methy1indol-3-karboxaldehyd (0,687 g, 85¾ výtěžek). Směs 4-brom-l-methy1indol-3-karboxaldehydu (109 mg, 0,45 mmol), fenylborité kyseliny (85 mg, 0,69 mmol) v dimethy1formámidu (4 ml) se odplyní (argonem). Do směsi se přidá bis(trifenylfosfin)chlorid palladnatý (25 mg, 0,035 mmol), následně 2M roztok uhličitanu sodného
9?
• · ·· ·· · · · · · · · · ···· · · · ···* ·· · · · · · · · · · (2 ml, 4 mmol) a směs se míchá 18,5 hodin v prostředí argonu o
při teplotě 100 C a pak tři hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se opakovaně ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou <2x) a solankou. Po vysušení síranem hořecnatým se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a surový produkt se čistí bleskovou chromatografií <hexan:ethylacetát 1=1). Žádaný produkt se izoluje v podobě sirupu <79 % teorie). MS: 236, 238.
b) Příprava sloučeniny 202
Směs pyrazolonu Vle <40 mg, 0,24 mmol) a 4-fenyl-l-methylindol-3-karboxyaldehydu <84 mg, 0,35 mmol) v absolutním ethanolu <2 ml) v přítomnosti 2 až 3 kapek piperidlnu se míchá dvě o
hodiny při teplotě 80 až 90 C. Produkt se vyloučí jako pevná látka, odfiltruje se a promyje se ethanolem. Vysušením se získá 81 mg sloučeniny 202 v podobě jediného geometrického isomeru.
Příklad 1?
Příprava 4-[<4-brom-l-methyl indol-3-yl)methylen]-3-<l-methy1C1H-indazol-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu <sloučenina 205)
a) Příprava 3-<1-methyl-1H-indazol-3-yl)-2-pyrazolin-5-onu Vij
Směs indazol-3-karboxylové kyseliny <5 g, 31 mmol), chlortrimethylsilanu <34 g, 310 mmol) a methanolu <50 ml) se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří k získání žlutého produktu <4 g, 74 % teorie). Suspenze methylesteru <4 g, 23 mmol), hydridu sodného <1,3 g, 35 mmol), jodomethanu <33 g, 230 mmol) a tetrahydrofuranu <60 ml) se míchá přes noc. Směs se neutralizuje a extrahuje se ethylacetátem. Žádaný produkt Illd se oddělí v podobě žluté pevné látky <4 g, 21 mmol). Suspenze esteru Illd <4 g, 21 mmol), hydridu sodného <1,2 g, 32 mmol) a met98 • · 4 · · · · · · · • · · · · · · • 4··· · · 4
4 4 4*· 4 · 4 <44
4*4 ·· 4444 hylacetátu (40 ml) se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se neutralizuje kyselinou octovou a produkt se extrahuje ethylacetátem, zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá žádaný β-ketoester, ethy1-3-C1-methyl-1H-indazol-3-y1>-3-oxopropanoát Ve, v podobě oranžové gumy (4,6 g) . Směs 0-ketoeteru Ve (4,6 g, 20 mmol), hydrazinhydrátu (0,77 g, 24 mmol) a ethanolu (10 ml) se udržuje na teplotě zpětného toku přes noc. Výsledná sraženina se odfiltruje, čímž se získá pyrazolon Vij v podobě bílé pevné látky (1,2 g. 30 % teorie).
b) Příprava sloučeniny 205
Směs pyrazolonu Vij (0,043 g, 0,2 mmol), 4-brom-l-methylindol-3-karboxaldehydu (0,052 g, 0,22 mmol), piperidinu (0,01 mmol) a ethanolu (1 ml) se udržuje 3,5 hodin na teplotě zpětného toku. Výsledná sraženina se odfiltruje, čímž se získá jasně oranžová pevná látka (0,052 g, 60¾ výtěžek).
Příklad 18
Příprava 4-[(4-jod-1,6-dimethylindol-3-yl)raethylenl-3-(1,3-thiazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 223)
a) Př í prava 6-methy1-4-j od i ndo1-3-karboxaldehydu
Do roztoku trifluoracetátu trojmocného thalia (1 g, 1,84 mmol) v kyselině trifluoroctové (15 ml) se přidá 6-methylindol-3-karboxaIdehyd (200 mg, 1,25 mmol) a výsledná směs se míchá dvě hodiny při teplotě 30 C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu (na rotační odparce). Do zbytku se přidá vodný roztok jodidu draselného (2 g, 12 mmol ve 20 ml vody) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se alkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se opakovaně diethyletheren. Spojené organické vrstvy se promyjí sloankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se zís• 9
- 99 • 9 ·· · · 9
999 99 9 9 9 9
9999 ·· 99 99· 9« 9999 ká surový produkt, který se čistí bleskovou chromatografií za použití ethyacetátu jako elučního činidla. Produkt, 6-methyl-4-jod-indol-3-karfooxaldehyd, se izoluje v podobě 283 mg pevné látky C79 % teorie) žádaného produktu. MS = 286.
b) Příprava 1,6-dimethy1-4-jodindol-3-karboxaldehydu
Do studeného roztoku CO C) 6-met.hy 1-4-jodindol-3-karboxaldehydu <265 mg, 0,92 mmol) v suchím dimethy1formámidu C2 ml) se přidá hydrid sodný <60% disperze v minerálním oleji, 50 mg, 1,25 mmol). Výsledná směs se míchá 20 minut při teplotě O C. Přikape se jodmethan CO,5 ml v nadbytku). Chladicí lázeh se odstaví a výsledná směs se míchá 1,5 hodin při teplotě místnosti- Reakce se ukončí přidáním vody a směs extrahuje se opakovaně ethylacetátem. Spojené organické látky se promyjí C2x) vodou a solankou. Po vysušení síranem horečnatým se rozpouštědlo odstraní. Získá se produkt, 1,6-dimethyl-4-jod indol-3-karboxaldehyd, v podobě pevné látky, která se suspenduje v hexanu, několik minut se míchá a odfiltruje se. Produkt se promyje větším množstvím hexanu a vysuší se, čímž se získá 213 mg C77 % teorie) žádaného produktu. MS=300 CM+H), 322 Cří+Na).
c) Příprava sloučeniny 223
Směs pyrazolonu CVIa) CO,010 g, 0,059 mmol), 1,6-dimethyl-4-jodindol-3-karboxaldehydu CO,020 g, 0,06 mmol) a ethanolu C2 ml) v přítomnosti 2 až 3 kapek piperidinu se udržuje přia bližně 2 hodiny na teplotě přibližně 85 C. Směs se ochladí na ledové lázni a pevná látka se odfiltruje, promyje se ethanolem a vysuší se, čímž se získá sloučenina 223 C21 mg) v podobě směsi 70 = 30 isomerfi CE = Z). HPLC‘-Rt 14,41 min a 12,347 min Czpůsob C).
100 • 9 ·· ·· ···· «« ·· * · · · ··· · * · « • · · ····· · « · ·····* · 9 · 9 »
9 9 9 λ · « 9 ·
9··· · 9 ·· ·«· · · «*·»
Příklad 19
Příprava 4-[ (l-methyl-4-fenyl indol-3-yl )methylen] -3-pyridino-[3,4-elpyridin-2-yl-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 295) a) Příprava 3-pyridin-t3,4-e]pyridin-2-yl-2-pyrazolin-5-onu Vlk centrované kyseliny sírové, ho toku pres noc. Směs se pouštědlo se uhličitého) opatrně přidá (vývoj oxidu hydrogenuhličitanu sodného
Do směsi 1,6-nafthydridin-2-karboxylové kyseliny (1 g, 5,7 mmol) a 100 ml ethanolu se opatrně přidá přibližně 0,5 ml konSměs se udržuje na teplotě zpětnéochladí na teplotu místnosti a rozodpaří. Do zbytku se polonasycený roztok k neutralizaci kyseliny. Směs se extrahuje ethylacetátem (3x> a spojené organické látky se prámyjí solankou. Po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří. Produkt, methylester 1,6-nafthydr.idin-2-karboxylové kyseliny lile, se izoluje v podobě pevné látky (932 mg, 87¾ teorie) a použije se v následujícím stupni bez čištění. Směs esteru lile (322 mg, 1,71 mmol) a methylacetátu (suchý, 10 ml) se zpracuje hydridem sodným (60¾ disperze v minerálním oleji, 100 mg, 2,5 mmol) a výsledná směs se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku, přičemž se vytváří koláč. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje přibližně 20 ml vody. Směs se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se pevná látka, která se odfiltruje, promyje se (vodou, pak hexanem) a vysuší se. Výtěžek: 158 mg (40 %' teorie). Poduktu, ethy1-3-oxo-3-pyridin-[3,4~e]pyridin-2-yl-propanoátu Vf se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Směs {5-ketoesteru (Vf) (153 mg, 0,66 mmol), hydrazinhydrátu (25 jul, 0,8 mmol) v absolutním ethanolu (5 ml) se udržuje na teplotě zpětného toku. Po jedné hodině se přidá více hydrazinhydrátu (75 jul, 2,4 mmol) a směs se dále udržuje pod zpět101
4444 44 « « 444 » ným chladičem. Pevná látka se vysráží. Po třech hodinách se směs ochladí (na ledové lázni) a pevná látka se odfiltruje, promyje se (studeným ethanolem) a vysuší se k získání produktu, 1,6-naftyridinylpyrazolonu Vlk, 66 mg (47 % teorie).
MS= 213.
b) Příprava sloučeniny 295
Směs pyrazolonu Vlk (10 mg, 0,047 mmol), 5,6-methylendioxy-1-methylindol-3-karboxaldehydu (11 mg, 0,054 mmol) v 1 ml absolutního ethanolu spolu s kapkami piperidinu se udržuje za «3 míchání na teplotě 85 až 90 C. Oddělí se pevná látka. Po dvou hodinách se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a pevná látka se odfiltruje, promyje se ethanolem a vysuší se, čímž se získá produkt (11 mg, 59 % teorie). MS = 398 (M+H).
Příklad 20
Příprava 4-t(dimethylamino)methylen!-3-(l,3-thiazol-2-y1)-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 296)
Do roztoku pyrazolonu Via (250 mg, 1,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (12 ml) se přidá N,N-dimethylformamid-di tercbutylacetal (0,319 g, 1,05 ekvivalentu) a reakční směs se udržuje 15 minut na teplotě zpětného toku. Chromatografie v tenké vrstvě TLC (10 % methanolu-chloroform) dokládá úplnou konverzi pyrazolonu (Rf=0,08) na nový produkt (Rf=0,17). Zkoncentruje se sloučenina 296 v podobě pevné látky.
*H-NMR (DMS0-d6) S 11,26 (s.lH, enolické)), 8,69 (s,lH=CH), 7,86 (s,lH), 7,67 (s,lH), 3,79 (s,3H), 3,33 (s,3H); elektrosprej MS, m/z 223 [M+ll+ základní pík; HPLC Rt=5,01 min. proti Rt,-4,06 min. pro pyrazolon (Via) (způsob A).
- 102 • · 99
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9999 99 99
Příklad 21.
Příprava 4-[ <2-hydroxyindol-3-yl )methylenl -3-<1,3-t.hiaz:ol-2-y1)-2-pyrazolin-5-onu (sloučenina 297)
Sloučenina 296 se vyjme do suchého ethanolu <18 ml> a přidá se terc-butoxíd draselný <0,5 ml, 1,0 M roztok v t.etrahydrofuranu) a následně oxindol <200 mg, 1,5 mmol) a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku a sleduje se chromátografií HPLC a TLC <10 % methanol-chloroform). HPLC vykazuje po 4,5 hodinách novou sloučeninu s retenční dobou 11,20 min <způsob A). Reakce se ukončí po 46 hodinách a reakční směs se zkoncentruje za vzniku surového produktu <215 mg) v podobě tmavočervené pevné látky: elektrosprej MS, m/z 31.1 CM+11*. Vzorek surového produktu <35 mg) se čistí ehromatografií na vrstvě 08 SEP-PAK <velikost 35 cm2) za použití směsi 15 acetonitri 1u-voda až postupně 60 % acetonitrilu-voda. Odpařením rozpouštědla z frakce obsahující produkt se získá sloučenina 297 <11 mg) v podobě červeno-žluté pevné látky.
^H-NMR <DMS0-d6) 6 13,22 <bs,lH), 11,61. <s,l.H), 8,94 <s,lH), 8,05 <s,lH), 7,80 <s,lH), 7,5 <m,lH), 7,22 <m,lH), 7,11 <m,lH) 7,00 <m,lH), 3,66 <bs,lH);
13C NMR <DMS0-d6) 6 171,2, 163,0, 159,2, 157,0, 146,6, 144,8, 138,7, 131,7, 128,4, 127,3, 123,7, 1.21,6, 119,5, 117,9, 112,0. MS 311 LM+H], HPLC: Rt=ll,19 min <zpusob A).
Výchozí heterocyklické methyIketony nebo estery jsou bud' obchodně dostupné nebo se odpovídající kyseliny převádějí na odpovídající methylestery nebo ethylestery o sobě známými způsoby <například Fischer esterifícation, alcohol and MTS chloride <příklad 17) například za použití TMS-diazomethanu nebo diazomethanu). Následující heterocyklické esterové deriváty, ethylester [1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny a ethylester 4-fenyl- [1,2,31thiadiazol-5-karboxylové kyseliny se při·)» ·· ·» · ·· · · · ·· ··«« ··· « « · · ♦ ·· · · «·· ♦♦ * • · » ♦ · · · · « «· · · · · ·» · · · ·» ···· právu jí způsobem popsaným v literatuře (Shafiee A., Lalezari I, Mirrashed M, Nercesian D.J., Heterocyclic Chem. 14, str.567 až 571, 1977) a je jich použito k přípravě sloučenin 183, 186, 193, 194, 195, 196, 201, 209, 218, 224, 226, 231, 235, 238,
240, 241, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 252, 265, 273, 286 a
198 způsobem podle schémat 1, 2 a 3 a podobnými způsoby jako podle příkladu 8- Ethylester’ C1,2,31 selenadiazol-5-karbóxy lově kyseliny se připravuje způsobem popsaným v literatuře CLalezari I, Shafiee A., Yalpani M. , J. Org.Chem. 36, str.283G, 1971) ά používá se k přípravě sloučenin 188 a 192 podobným způsobem jako podle příkladu 8. l-Methyl-5~methoxy~4-nitroindol~3-karboxaldehyd se připravuje způsobem, který popsali Naylor M., Jaffar M-, Nolan J., Stephens M.A. , Butler S., Patel K.B., Everett S-A., Adams G-E., Stratford I.J. (J. Med. Chem 40, str. 2335, 1997) a používá se k přípravě sloučenin 170, 180 a 182 způsobem podle příkladu 1S použitím chemie thalia se připravuje 4-jod-5-methoxyindol-3-karboxaldehyd způsobem, který popsali Moody C.J. a Swann E.J. (Chem Soc. Perkin 1, 21, str.2561, 1993) a 5-chlor-4-jodindol -3-karboxyldehyd se připravuje způsobem, který popsal Ohta T.,Yamato Y. , Tahira H., Somei M. (Heterocycles 11, str. 2817, 1987 a příslušné odkazy). Tyto deriváty se pak nechají reagovat s hydridem sodným a j odmet, haněn v dimethy1formámidu k získání odpovídajících N-raethylderivátů, kterých se použije k přípravě sloučenin 190, 280 a 212, způsobem popsaným v příkladu 1. Obecným způsobem, který popsal Ohta T.,Yamato Y. , Tahira H., Somei M- CHeterocycles 11, str. 2817, 1987 a příslušné odkazy), použitým k přípravě 5-chlor-4-jodindol-3-karboxaldehyciu, se připravují 4-halogenované deriváty pro řadu obchodně dostupných 5-nebo 6-substituovaných indol-3-karboxylaldehydfl chemickým postupem zprostředkovaným thaliem, za použití (i) reakce thal1ium-tris-fluoracetátu následované (i i) reakcí s elektrofi lem, jako je jodid draselný nebo bromid měďnatý. Výsledné 4,5-disubstituované nebo 4,6-disubstituované indol-3104 «» ♦ ·»· • ·
4 4 4
4« 44 * 4 · *
4 4
4 5 44 4 »44
444 4 44 44 4 · 4 4« 444 »
-karboxaldehydy se postupně methylují v N-poloze za získání indolu způsobem popsaným v příkladech 13 a 16. Produktů se použije ke kondenzaci s příslušnými pyrazolony způsobem popsaným v příkladu 1 k získání požadovaných sloučenin. Sledem uvedených operací se získají sloučeniny 203. 266, 267, 281, 214, 221, 220, 222, 223, 289, 218, 219, 225, 226, 227, 228, 229 a 230.
1-(2-Kyanoethy1)indol-3-karboxaldehyd se připraví způsobem, který popsal Blume R.C. a Lindwa.il H.G. (J. Orej. Chem. str. 225, 1945) a používá se k přípravě sloučenin 64, 65, 66 a 67 obdobně, jako je popsáno v příkladu 1. 4,5,6,7-Tetrahydroíndol-2-karboxaIdehyd se připravuje způsobem, který popsal Sun Li, Tran N., Liang C. Hubbard S., Tang F., Lipson K., Schreck R. , Zhou Y., McMahon O., Tang C, (J. Med. Chem. 25, str. 4307, 1994) a používá se k přípravě sloučenin 277, 278, 279 a 288.
Funkční skupiny se do indol-3-karboxaldehydu zavádějí použitím řady elektrofilů na indolový dusík za použití systému hydrid sodný/dimethylformamid obecným způsobem jako podle příkladu 13. 5-Chlorindol-3-karboxaldehyd se používá k přípravě
N-ethylovýcli a N-aHýlových derivátů, kterých se používá pro přípravu sloučenin 132, 148 a 149. Obecného způsobu, který popsal Oiindr T. , Malabre P. , Teulon J.M., Camborde F. , Meignen J., Hertz F., Virone-Oddos A., Caussade F-, Cloarec A- CJ. Med. Chem. 25, str. 4307, 1994) za použití systému uhličitan draselný/dimethylformamid se používá pro přípravu (a) W-CHaCHa-OBn obdobně jako se používá pro přípravu sloučenin 71 a 72, Cb) N-isobutylového analogu, kterého se používá k přípravě sloučeniny 73 obdobným způsobem jako podle příkladu 1.
5-Hydroxyindol se selektivně 0-alkyluje propargylbromidem za použití uhličitanu česného v acetonu při teplotě místnosti způsobem, který popsal Macor J.E., Blank D.H., Post R.J. CTetrahedron Lett. 35, str. 45, 1994), načež se převádí na N-met- 105 ·> 4 ·
9 4 4
4 4
4 4
4 4
444» 44
444· ·· ··
4 4 * ♦ · ·
4·4· · 4 ·
4 4 » · · 4
4 4 · 4 4
4» 444 4 · 4 4· 4 hylderivát a 3-formylderivát způsobem podle příkladu 13 a 16. Tohoto aldehyddu se používá k přípravě sloučeniny 155 obdobným způsobem jako podle příkladu 1. Podobně se připravují indolové deriváty substituované 4-, 5-, 6- nebo 7-alkoxyskupinami a používá se jich k přípravě odpovídajících pyrazolonových analogů ( tabu1ku I>.
6-Fényl-1-methy1 indol-3-karboxaldehyd se připravuje ze 6-bromindo.lu způsobem podobným jako podle příkladu 16 a používá se pro přípravu sloučeniny 215.
Na odpovídající N-methyl-3-karboxaldehydové deriváty se převádějí 5- a 6-karbomethoxyindoly obdobným způsobem jako podle příkladu 13 a 16 a tyto estery se pak hydrolyžuji na odpovídající karboxylové kyseliny. 5-C00Me karboxaldehydový derivát se používá k přípravě sloučenin 237, 238, 239 a 255. Odpovídajícího 5-C00H karboxaldehydu se používá k přípravě sloučenin 251 a 255. Podobně je použito 6-COOMe karboxaldehydového derivátu k syntese sloučenin 115, 116 a 117 a odpovídajícího 6-C00H karboxaldehydu je použito k syntese sloučniny 222.
Řada tricyklicky derivovaných indolů, například 5,6-methylendioxy-l-methylindol a ΙΗ-pyrrol[3,2-H]chinolin, se převádí na odpovídající N-methy1 derivát a C-formylderivát (například karboxaldehydový> derivát a používají se k přípravě pyrazolonových derivátů- Jde o sloučeniny 139, 144, 209, 262, 289, 294 a 295 a aldehydu 295 se používá k přípravě sloučenin 284 a 285.
Heterocyklickou skupinou substituované pyrazolony podle vynálezu jsou hodné například jako terapeutická činidla- Užitečné jsou zejména tyto sloučeniny k inhibiči proteinové kinázy. Heterocyklickou skupinou substituované pyrazolony mohou inhibovat například kinázy odvozené od abl, AKT, bcr-abl, Blk, Brk, Btk,c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, chkl,
- 106 • * 44 • 4 4 4 • · ·
4 4 • 444 «· • 4 444·
4 4 f • · 444 4 • · 4 4 4
4 44 4 chk2, cRafí, CSF1R, CSK. EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK (Eph), Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5„ MLK1, MLK2, MLK3. DLK, trkA, trkB, trkC, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Hek, IGF-1R, INS-R, Jak, JNK, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tiei , tie2 , IJL97, Yes, a Zap7O.
Pro své vlastnosti se sloučeniny podle vynálezu hodí k výrobě léčiv. Aktivity heterocyklickou skupinou substituovaných pyrazolonfl vůči některým enzymům lze využít k boji proti škodlivým důsledkům těchto enzymů- Například inhibice recepto ru vaskulární endotheliový růstový faktorový receptor CVascular Endothelial Grow Factor Receptor, VEGFR) se využívá například u chorob, kde je významná angiogenese, jako je rakovina pevných nádorů, endometriosa, diabetická retinopatie, lupénka, hemangioplastom i ostatní oční nemoci a rakoviny. Inhibice trk je užitečná například u nemocí prostaty, jako je rakovina prostaty a benigní hyperplasie prostaty, a pro léčení zánětlivé bolesti. Inhibice od destiček odvozeného růstového faktorového receptoru (Platelet Derived Grow Factor Receptor (PDGFR) je užitečná například při ošetřování různých forem neoplasie, rheumatoidní arthritidy, plicní fibrózy, myelofibrosie, abnormálního hojení ran, chorob s kardiovaskulárními důsledky, jako je atheroskleróza, restenóza a postangioplastová restenóza. Inhibice smíšené kinázy (MLK) je užitečná při například při ošetřování Alzheimerovy nemoci, poruch motorického nervst-va, (amyotropní laterální skleróza), Parkinsonovy nemoci, cerebrovaskulárních poruch (například mrtvice, ischemie), Huntingtonovy nemoci, demence AIDS, epilepsie, rozptýlené sklerózy, periferní neuropathie (například napadající DRG neurony v periferní neuropathíi spojenou s chemoterapií) včetně diabetické neuropatie, při ošetřování poruch vyvolaných excitačními aminokyselinami a při ošetřování poruch spojených s otřesem nebo poraněním mozku nebo míchy.
- 10?.
*· ·· *·** ·· ·» • 99 · ♦ · · « 9 9
9 9 9 9 999 9 9 ·
9 9 9 9 · · 9 φ
9999 9· 99 ··» ·♦ 99··
Inhibice fibroblastové růstové faktorové receptorové kinázy (FGFR) je užitečná například při restenóze, post-angíoplastové restenóze, atheroskleróze, plicní fibróze, různých rakovinách, včetně například rakoviny prostaty, plic, abnormálním hojení ran, a benigní hypertrofi i prostaty.
Aktivita heterocyklleky substituovaných pyrazolonŮ může mít také kladné účinky na funkci přežití buněk zodpovědných za trofický faktor podporou přežívání neuronů. Vzhledem k přežívání cholinergických neuronů může například sloučenina uchovat přežívání neuronové cholinergické populace v nebezpečí smrti (například při zranění, chorobném stavu, degenerativním stavu nebo přirozené progresi) ve srovnání s cholinergickou neuronovou populací nepředstavovanou takovou sloučeninou, má-li léčená populace poměrně větší periodu funkčnosti než populace neIX XX X' ecena.
Cet-né neurologické poruchy jsou charakteristické neuronovými buňkami, které zanikají, jsou poraněné, funkčně omezené, prodělávající axonální degeneraci například při nebezpečí smrti. Mezi tyto poruchy patří bez záměru na jakémkoliv omezení Alzheimeriova nemoc, poruchy motorického nervstva (amyotropní laterální skleróza), Parkinsonova nemoc, cerebrovaskulární choroby (mrtvice, ischemie), Huntingtonova nemoc, demence AIDS, epilepsie, rozptýlená skleróza, periferální neuropathíe (například napadající DRG neurony v periferní neuropatli i i spojenou s chemoterapií), včetně diabetické neuropathíe, při poruchách vyvolaných excitačními aminokyselinami a při poruchách spojených spojených s otřesem nebo poraněním mozku nebo míchy.
Sloučeniny mohou fungovat jako činidla podporující přežívání buněk jiného neuronového typu, například dopaminergických nebo glutamatergických. Růstový faktor může regulovat přežívání neuronů signální kaskádou ve směru malého GTP vazebního proteinu ras, rac a cdc42 (Denhardt D.T., P>iochem. J. 318 str.
729. 19961. Obzvláště aktivace ras vede k fosforylaci a aktivaci mimobuněčné receptorem aktivované kinázy (ERK), která byla spojována s biologickými růstovými a diferenciačními procesy.
- 108 • 4 »4
4 · 4
4 4
4 4
4 4 • 4 4 4 4 4 «4 «*« 44 44 ♦ 4' · ♦ ♦ ·
4 444 4 · · • 4 4 4 4 4 ·
4 · 4 · f
444 44 *44»
Stimulace rac/cdc42 vede ke zvýšení aktivace odezvy JNK a p38, které souvisejí se stresem. apoptózou a zánět1ivostí. Ačkoli odezvy na růstový faktor- se dějí především cestou ERK, může vést ovlivňování těchto procesů k alternativním mechanismům přežívání neuronů, které mohou napodobovat růstový faktor podporující vlastnosti přežívání CXia a kol., Science 270, str. 1326, 1995). Sloučeniny mohou tedy fungovat jako činidla podporující přežívání neuronových a neneuronových buněk mechanismem přežívání podobným zprostředkovanému růstovým faktorem, avšak také odlišným, například inhlbicí JNK a p38 MAPK drah, které mohou vést k přežívání inhibicí apoptotických procesů umírání buněk.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou hodit k léčení poruch spojených se sníženou aktivitou ChAT nebo smrtí, poraněním míšních motoneuronů a mohou být také k užitku například při poruchách, spojených s uhynutím apoptotických buněk centrálního nebo periferního nervového systému, imunitního systému a v zánětlivých chorobách- ChAT katalýzuje syntézu neurotransmiterního acetyIcholinu a je považován za enzymatický markér pro funkční cholinergický neuron. Funkční neuron je také schopen přežití. Přežití neuronů se zkoumá kvantifikací specifického úbytku a enzymatické konverse barviv (například kalcein AM) živými neurony. Sloučeniny podle vynálezu mohou být užitečné při léčení chorobných stavů zahrnujících proliferaci maligních buněk, například mnohých rakovin.
Kromě toho mohou být užitečné při léčení rakoviny inhibicí Src, raf a na cyklinu závislé kinázy CCDK) 1, 2 a 4. Regulace kinázy CDK2 může být užitečná k léčení restenózy. Regula109
4
4 · 4 «
• 4 44-44
-4 * • 4 · 4
ce jedné něho několika kináz CDK5 nebo GSK3 může být. užitečná při léčení alzheimerovy nemoci. Regulace jedné nebo několika kináz cSrc může být užitečná při léčení osteoporózy. Regulace jedné nebo několika kináz GSK-3 mfiže být užitečná při léčení diabetů typu 2. Regulace jedné nebo několika kináz p38 je užitečná při ošetřování zánětů. Regulace jedné nebo několika kináz TIE-1 nebo TIE-2 může být užitečná při léčení angiogenese. Regulace jedné nebo několika kináz UL97 může být užitečná při léčení virových infekcí. Regulace jedné nebo několika kináz CSF-1R může být užitečná pří léčení kostních nebo hematopoetických chorob. Regulace jedné nebo několika kináz Lek může být užitečná při léčení autoimunních chorob a odhojování transplantátů. Regulace topoisomeráz Topo~I a Topo-II může být užitečná při léčení rakoviny.
Vzhledem k rozmanité užitkovosti se mohou vlastnosti heterocykl icky substituovaných pyrazolonfl uplatnit v jiných oborech, například ve je výzkumu. Například sloučenin může být použito ve vývoji modelů in vítro přežívání neuronových buněk, funkcí, identifikací nebo ke skrínování jiných syntetických sloučenin, které mají působnost podobnou jako mají heberocyk1icky substituované pyrazolony. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž užitečné jako standardy nebo jako referenční sloučeniny k použití v testech nebo zkouškách ke stanovení aktivity činidla ve výzkumném farmaceutiekém programu.
Sloučenin je možno použít také ke zkoumání, definování a stanovení molekulových štítů spojených s funkčními odezvami. Například radioaktivně značená heterocyklicky substituovaná pyrazolonové sloučenina se specifickou buněčnou funkcí (například mitogenesí) se může identifikovat, izolovat a čistit pro charakterizaci. K další ilustraci může být sloučenin použito ve vývoji zkoušek a modelů k dalšímu podporování a pochopení úloh, které má inhibice v mechanistických aspektech spojených s poruchami a chorobami. Sloučeniny podle vynálezu jsou
- 110 00 00 • 0 0 0
0 0
0 0
0 0
0000 ·♦
0000
0 0
0 000
0 0
9 0
0* 00 • · 0 0
0 · · · • 0 9 ·♦ 0000 užitečné jako diagnostická činidla v diagnostických zkouškách, jako jsou zde popsané testy.
Aktivita heterocyklicky substituovaných pyrazolonfl podle vynálezu může být určována použitím například následujících zkoušek:
1. zkouška inhibiče vaskulární endotheliální růstové faktorové receptorové-1 kinázy CVEGFRl),
2. zkouška inhibice vaskulární endotheliální růstové faktorové reeeptorové-2 kinázy CVEGFR2),
3.
4.
5.
6.
7.
zkouška zkouška zkouška zkouška zkouška inhibice tyrasinové kinázy trkA, inhibice smíšené kinázy 1 CMLK1), inhibice smíšené kinázy 2 CMLX2) , inhibice smíšené kinázy 3 CMLK3), i nh i fo i ce f i brop1astového receptorového listového faktoru
CFGFRl).
Popisy těchto zkoušek a získané výsledky jsou uvedeny dále. Výsledky vynález blíže objasňují ά nejsou míněny jako jakékoliv omezení vynálezu. Používá se zkratek, které jsou definovány v textu. Zkratky znamenají ug mikrogram, mg miligram, g gram, μ! mikrolitr, ml mililitr, 1 litr, nM nanomolární, μΜ raikromolární, mM“ milimolární, M molární a nm nanometr. Sloučeniny podle vynálezu vykazují v popsaných zkouškách s výhodou měřitelnou inhibici při koncentracích přibližně 100 μΜ až přibližně 10 μΜ. Výhodněji vykazují sloučeniny podle vynálezu měřitelnou inhibici v popsaných zkouškách při koncentracích přibližně 10 μΜ až přibližně 1 μΜ. Ještě výhodněji vykazují sloučeniny podle vynálezu měřitelnou inhibici při koncentracích, které jsou nižší než 1 μΜ.
Inhibice aktivity vaskulární endotheliální růstové faktorové receptorové-1 kinázy CVascular Endiothelial Growth Factor Receptor-1 Kinase Activity, VEGFR-1)
- 111 99 ·· • 9 9 · • · 9
9 9 • 9 9
9999 99 •9 9999 ·* <9
9 9 9 9 9 φ
9999 9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 φ •9 999 99 9999
Zkouška aktivity kinázy VEGFR-1 využívá formátu na bázi ELISA v 96-dfllkové destičce FluoroNUNC Maxisorp s časově rozlišeným odečítáním fluorescence. Destička se povlékne 100 μΐ/dfllek roztoku substrátu (rekombinantní lidský PLC-gama/GST) při koncentraci 40 pg/ml Tris-pufrované solanky (TBS). Aktivita VEGFR-1 se zkoumá ve 100-jl»1 zkušební směsi obsahující 50 mM HEPES (hodnota pH 7,4), 30 μΜ ATP, 10 mM MnCl2 , 0,1 % BSA, 2 % DMSO a 300 ng/ml prefosforylováné rekombinantní lidské cytoplasmové domény VEGFR1 expresované baculovirem. Sloučeniny se skrínují na inhibicí aktivity kinázy VEGFR1 při koncentraci 1 pM. Kinázová reakce se nechá proběhnout 15 minut při teplotě 37 C. Detekční protilátka, europiem-značená anti-fosfotyrosinová protilátka (Vallac #CR04-100) se přidá ve zředění 1=5000 v blokovém pufru (3 % BSA v TBST) Po jednohodinové ino kubaci při teplotě 37 C se přidá 100 pl pomocného roztoku (Vallac #1244-105) a s destičkou se mírně míchá. Po pěti minutách, se změří fluorescence výsledného roztoku za použití BMG Fluostar (model #403). Výsledky jsou shrnuty v tabulce III.
··»·
Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ φ φ φ φ
ΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ
ΦΦΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ
ΦΦΦ ΦΦ Φ ΦΦΦ
ΦφΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ φφ φφφφ
Tabulka III
Inhibiční účinky heterocyklických substituovaných pyrazolonfl na aktivitu recepotorové kinázy VEGF-1
Sloučenina číslo VEGFR-1 kiiíáža % inhibice Θ luM
1 -35
2 9
3 22
- 4 20
5 10
6 14
7 13
8 21
9 51
10 41
11 23
12 29
13 39
14 8
15 12
16 18
17 17
18 9
19 30
20 45
21 0
22 23
·4·« ιι;3 ♦ · · • · • 4 • 4 •44«
4 ·* MM
4 4 444 4 · ·
·· ·44
Sloučenina číslo VE6FR-? kináza % inhibice @ luM
23 2
24 39
25 66
26 64
27 11
28 36
29 53
30 41
31 10
32 48
33 36
34 30
35 10
36 14
37 14
38 28
39 4
40 16
41 5
42 13
43 -2
44 2
45 46
46 41
47 40
48 54
49 32
50 31
51 25
• 9 9
9999 99
999-9 ‘9 9 • 9 999 • 9 9
999
99
9 9 · * -9 9
9 9
9999
Sloučenina číslo VEGFR-T kináza % inhibice Θ luM
52 0
53 21
54 5
55 20
56 5
57 7
58 51
59 -2
60 ,63
61 44
62 38
63 40
64 26
65 22
66 24
67 22
68 11
69 5
70 1
71 12
72 12
73 12
74 74
75 5
Inhibice vaskulární endotheliální růstové faktorové receptor-2 kinázové aktivity
Zkoušky se provádějí níže popsaným způsobem pro kinázu trkft. Povlékne se 96-důlková mikrotitrační . destička (FluoroNUNC Maxisorp) 40 pg/ml fuzního proteinu rekombinantní lidské fosfolipázy C-garaal/glutathion S-transferáza. Inhibice se studuje ve 100 μ1 zkušební směsi obsahující 50 mM HEPES, pH 7,4, 30 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1 % BSA, 2 % DMSO a 1 pM testované
- 115 4 4 .444· 4 4 4 4 44
4 4 4 •444 44
4*4 4 sloučeniny. Reakce se spustí přidáním prefosfórylováné rekorabinantní lidské bačulovirove VEGFR2 cytoplasmové domény. Reakce se nechá probíhat 15 minut při teplotě 37 C. Detekční protilátka, europiem značená anti-fosfotyrosinová protilátka (Wallac #CR04-100), se přidá ve zředění 1:5000 do blokového pufru (3 % BSA v TBST). Po jednohodinové inkubaci při teplotě 37 C se přidá 100 μΐ podpůrného roztoku (Wallac #1244-105) a s destičkou se mírně pohybuje. Po 5 minutách, se změří fluorescence výsledného roztoku za použití BMG Fluostar (model #403). Výsledky jsou shrnuty v tabulce IV.
Tabulka IV
Inhibiční účinky heterocyklicky substituovaných pyrazolonfi na aktivitu receptorové kinázy VEGF-2
Χ-» Sloučenina číslo VEGFŘ-2 kináza % inhibice Θ luM
1 65
2 21
3 39
4 33
5 -5
6 9
7 -3
8 35
9 49
10 64
11 50
12 26
13 25
14 13
15 11
9«
- 116
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9 9 9 99 . ·»99 • 9 9 999
9
9
9 9 9 ·9
999 99 9999
Sloučenina číslo VEGFR-2 kínáza % inhlbice @ luM
16 34
17 48
18 12
19 * 44
20 67
21 12
22 41
23. 7
24 32
25 64
26 76
27 40
28 80
29 68
30 68
31 16
32 47
33 25
34 32
35 19
36 27
37 62
38 42
39 13
40 26
41 13
42 28
43 25
44 18
4· 44
4 · 4
4 4
4444 • * · · • 4 444
444 44 4 444
4·4· 44 44 444 44 4444
Sloučenina číslo VEGFR-2 kináza inhibice @ luM
45 72
46 71
47 64
48 58
49 50
50 44
51 55
52 19
53 34
54 4
55 38
56 8
57 30
58 47
59 14
60 88
61 75
62 52
63 75
64 43
65 43
66 32
67 20
68 26
69 5
70 51
71 -1
72 3
73 15
» · · · • · · • · · • · · «··» ·« ·« ···« • · · « · »·» » · · · · c · · ·· ··· ·· • » · • · «· • · · • · « «· ·»«·
Sloučenina číslo VEGFR-2 kináza % inhibice @ luM
74 88
75 32
76 39
77 21
78 63
Inhibice trkA tyrosin kinázové aktivity
Vybrané heterocyklicky substituované pyrazolony se testují z hlediska jejich schopnosti inhibovat aktivitu kinázy baculovirem expresované lidské cytoplasmické domény trkA pomocí testu ELISA, jak shora popsáno (Angeles a kol., Anal-Biochem. 236, str. 49 až 55, 1996). Povlékne se 96-důlková mikrotitrační destička substrátovým roztokem Crekombinantní lidský fosfolipázový V-gamal/glutation S-transferázový fuzní protein [Rotin a kol. EMBO J., 11, str. 559 až 567, 1992]). Inhibiční studie se provádějí ve 100 jul zkušebních směsích obsahujících 50 mM Hepes, pH 7,4, 40 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2% DMSO a inhibitory v rflzných koncentracích. Reakce se spustí přísadou kinázy trkA a nechá se probíhat 15 minut při teplotě 37 °C. Přidá se protilátka fosfotyrosin (UBI) a následně sekundární s enzymem konjugovaná protilátka, kozí antimyší lgB značená alkalickou fosfatázou (Bio-Rad). Měří se aktivita vázaného enzymu zesíleným detekčním systémem (Gibco-BRL). Inhibiční data se analyzují pomocí rovnice signoidální odezvy na dávce (různý sklon) v GraphPadPrism. Výsledky jsou shrnuty v tabulce V.
Tabulka V
Inhibiční působení heterocyklicky substituovaných pyrazolonů na trkA kinázovou aktivitu
Sloučenina číslo trkA ' % inhibice Θ luM
1 24
2 39
3 60
- 119 ·« ··
I · · « • · 1 ·· ·· » ♦ · ’
Sloučenina číslo trkfl % inhibice Θ luM
4 53
5 2
6 31
7 33
8 20
9 41
10 26
11 65
12 44
13 45
14 35
15 15
16 29
17 ·' 52
18 70
19 45
20 60
21 56
22 44
23 26
24 22
25 65
26 42
27 49
28 34
29 43
30 22
31 39
32 8
- 120 4 4 44 ·4 4 · · ·
4 4 * 4 · ·
4 4 4 4 444
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4444 44 44 4·4
Sloučenina číslo írkA % inhibitůý @ 1 uM
33 32
34 25
35 23
36 - > 40
37 28
38 40
39 31
40 27
41 17
42 29
43 42
44 23
45 39
46 - ' 29
47 37
48 47
49 56
50 28
51 56
52 10
53 20
54 20
55 47
56 48
57 33
58 30
59 40
60 71
61 35
121
Sloučenina číslo trkA % inhibice @luM
62 45
63 60
64 10
65 22
66 32
67 40
68 42
69 35
70 -32
71 15
72 38
73 8
74 53
75 23
Inhibice aktivity od destiček odvozené růstové faktorové kinázy
Heterocyklicky substituované pyrazolony se mohou testovat z hlediska inhibičnílio působení na kinázovou aktivitu baculovirem expresované PDGF<3 receptorové kinázové domény pomocí shora popsané trkA kinázového testu ELISA. Testy se provádějí v 96-důlkovýeh mikrotitračních destičkách povlečených substrátem CPLC-gama/GST)- Každá 100-μ1 reakční směs obsahuje 50 mM HEPES, hodnota pH 7,4, 20 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1 % BSA, 2 £ DMSO a různé koncentrace inhibitoru. Reakce se spustí přísadou prefosforylováného rekombinantního lidského enzymu <10 ng/ml PDGFRp) a nechá se probíhat 15 minut při teplotě 37 C. Přefosforylováný enzym se připraví před použitím inkubací kinázy v pufru obsahujícím 20 juM ATP a 10 mM MnCl2 jednu hodinu při teplotě 4 C. Detekce fosforylováného produktu se provádí přidáním anti-fosfotyrosinové protilátky <UBI) konjugované s křenovou peroxidázou <HRP).Nás ledně se přidá roztok substrátu HRP obsahující 3,3 ,5,5 -tetramethylbenzidin a peroxid vodíku 'a destičky se inkubují 10 minut při teplotě místnosti. Reakce se ukončí kyselinou a výsledná adsorbance se odečte při 450 nm za
122 • 9 • 4 · · ··· · použití Microplate Bio kinetics Reader (Bio-Tek Instrument EL 312e). Inhibiční údaje se analysují pomocí rovnice sigmoidalní odezvy závislé na dávce (různý sklon) v GraphPad Prism.
Inhibice aktivity kinázy-1 (Mixed Lineage Kinasy-1, MLK1)
Kinázová aktivita MLK1 se posuzuje pomocí formátu Millipore Multiscreen TCA in-plate jako proteinová kináza C <Pitt & Lee, J. Biomol. Screening 1, str. 47 až 51, 1996). Každá zkušební 50-μ1 směs obsahuje 20 mM Hepes, pH 7,0, 1 mM EGTA, 10 raM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM β-glycerofosfátu, 60 pM ATP, 0,25 pCi [gama-32P]ATP, 0,1 % BSA, 500 pg/ml myelinového bazického proteinu (UBI#13-104), 2 % DMSO, 1 pM testované sloučeniny a 1 pg/ml baculovirové GST-MLKIkd- Vzorky se inkubují 15 minut při o
teplotě 37 C. Reakce se ukončí přidáním ledem chlazené 50¾ TCA o
a proteiny se nechají vysrážet 30 minut při teplotě 4 C- Destičky se pak promyjí ledově studenou 25¾ TCA. Přidá se supermix scintilační kokteil a destičky se nechají vyrovnávat 1 až 2 hodiny před načítáním za použití Wallac MicroBeta 1450 PLUS scintilačním čítačem. Výsledky jsou v tabulce VI.
Tabulka VI —__
Inhibiční působení heterocyklíčky substituovaných pyrazolonů na aktivitu MLK-1 kinázu
Sloučenina číslo MLK-l kináza inhibice e luM
1 12
2 -8
3 2
4 9
5 14
6 25
7 9
123
99··
Sloučenina číslo MLK-l kínáza inhibice @ luM
8 15
9 22
10 22
11 21
12 27
13 10
14 8
15 -3
16 18
17 6
18 14
19 4
20 21
21 4
22 1
23 30
24 10
25 11
26 10
27 6
28 2
29 21
30 2
31 27
32 5
33 8
34 17
35 7
36 -9
124
4· 44 • ♦ · ·
4 · • 4 ·· ··«·
Sloučenina číslo MLK-l kináza % inhibice @ luM
37 15
38 16
39 4
40 33
41 . 13
42. -9
43 13
44 25
45 24
46 13
47 33
48 2
49 -10
50 11
51 26
52 5
53 7
54 -12
55 -5
56 -22
57 44
58 44
59 41
60 37
61 8
62 15
63 14
64 10
65 10
125 • · ···· ·· *· ···· • · · • · · · · ·· ····
— - - ' . — — ----
Sloučenina číslo MLK-1 kináza inhibice @ luM
66 11
67 3
68 17
69 21
70 21
71 ,9
72 14
73 -1
74 44
75 5
Inhibice aktivity kinázy-2 CMixed Lineage Kinasy-1, MLK2)
Testy se provádějí s použitím formátu destiček Mlllipore Multiscreen jako pro MLK-1. Každá zkušební 50-pl směs obsahuje 20 mM Hepes, pH 7,1, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 1 raM DTT, 25 mM β-glycerofosfátu, 100 μΜ ATP, 0,25 pCi [gjama-32P] ATP, 0.1 % BSA, 500 pg/ml myelinového bazického proteinu (UBI#13-104), 2 % DMSO, různé koncentrace testované sloučeniny a 3 pg/ml baculovirové GST-MLK2kdlz- Vzorky se inkubují 15 minut při tepo lote 37 G. Reakce se ukončí přidáním ledem chlazené 50¾ TCA a proteiny se nechají vysrážet 30 minut při teplotě 4 °C. Destičky se pak promyjí ledově studenou 25¾ TCA. Přidá se supermix scintilační kokteil a destičky se nechají vyrovnávat 1 až 2 hodiny před načítáním. Výsledky jsou v tabulce VII.
126 ··♦·
9 9 999
999
Tabulka VII
Inhibiční působení heterocyklicky substituovaných pyrazolonů na aktivitu MLK-2 kinázu
Sloučenina číslo MLK-2 kináza inhibice Θ luM
1 7
2 -10
3 -1
4 -10
5 9
6 6
7 -12
8 0
9 15
10 -9
11 7
12 -7
13 -17
14 -18
15 -12
16 7
17 -8
18 -2
19 -5
20 -3
21 -13
22 -13
23 -6
24 4
25 -4
26 -7 -
127
WO 01/32653 ·· ·« ·· ···· ·· ··' • ··* · · · · ·· · .·*: :·: :PC’Wo4/30226 ···· ·· ·· ♦♦· >· ····
Sloučenina číslo MLK-2 kináza % inhibice © luM
27 -4
28 10
29 2
30 1
31 0
32 -14
33 -13
34 1
35 -15
36 -18
37 12
38 2
39 -7
40 -8
41 -15
42 -10
43 . 2
44 -3
45 -22
46 2
47 -2
48 3
49 3
50 -1
51 3
52 5
53 -13
54 -48
55 2
128 ·· ·· 99 9999 ·· ·· • · · ·’· ·♦ · ·· *
9 9 · · ··· ·· ·
9 · 999 9*
Sloučenina číslo MLK-2 kináza % inhibice Θ lulí
56 -14
57 5
58 4
59 -8
60 9
61 -4
62 -21
63 .1.
64 9
65 -3
66 5
67 -1
68 16
69 4
70 5
71 3
72 3
73 12
74 17
75 -5
Inhibice aktivity kinázy-3 CMixed Lineage Kinasy-1, MLK2)
Testy se provádějí s použitím formátu destiček Millipore Multiscreen jako pro MLK-l. Každá zkušební 50-μ1 směs obsahuje 20 mM Hepes, PH 7,1, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM β-glycerofosfátu, 100 μΜ ATP, 0,25 pCi [gama-32P] flTP> 0>1 % BSA, 500 pg/ml myelinového bazického proteinu (UBI#13-104),
129 ·· ·« ·· ···· ·· ·· • · ♦ · ···. · · · · ·· · · ···· · · _ · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·« ···· % DMSO, různé koncentrace testované sloučeniny a 2 pg/ml baculovirové GST—MLK3kd- Vzorky se inkubuji 15 minut při teplotě 37 °C. Reakce se ukončí přidáním ledem chlazené 50% TCA a proo teiny se nechají vysrážet 30 minut při teplotě 4 C. Destičky se pak prámyjí ledově studenou 25% TCA. Přidá se supermix scinti lační kokteil a destičky se nechají vyrovnávat 1 až 2 hodiny před načítáním. Výsledky jsou f tabulce VIII.
Tabulka VIII
Inhibiční působení heterocyklicky substituovaných pyrazolonů na aktivitu MLK-3 kinázu
Sloučenina číslo MLK-3 kináza % inhibice Θ luM
1 28
2 -11
3 12
4 -6
5 -9
6 3
7 7
8 10
9 27
10 44
11 31
12 29
13 17
14 14
15 -17
16 12 -
- 130 • 4 *·
4 4 ·
4 4
4 4 ·
4 4
4444 44 • 4 4 444
4 4
4 4 44
4 ~ r • 4 4
4* 44* ·· 4 4
4 4 4
4 *
4 *
4 4 •4 4444
Sloučenina číslo MLK-3 kináza % inhibice ® luM
17 19
18 47
19 11
20 57
.21 24
22 24
23 69
24 38
25 48
26 57
27 44
28 50
29 38
30 46
31 49
32 42
33 28
34 32 .
35 34
36 25
37 .79
38 38
39 55
40 22
41 10
42 21
43 21
44 28
45 56 .
- 131
4« 44 *4 «·*» • •44 4 4 ·
4 4 4 < *4* • · 4 · · · ♦ • · 4 · 4 · •444 44 44 44«
4» * · 4 · • « ♦
4· · >.
4 4
4« »444
Sloučenina číslo MLK-3 kináza ,% ’íinhibice @ luM „ ?
46 36
47 31
48 31
49 21
50 15
51 47
52 19
53 12
54 0
55 26
56 -1
57 67
58 43
59 47
60 58
61 72
62 45
63 78
64 15
65 7
66 11
67 8
68 20
69 9
70 15
71 9
72 28
73 5
74 72
- 132 -
Sloučenina číslo MLK-3 kináza % inhibice Θ luM
75 24
Inhibice aktivity fibroblastové růstové faktorové receptorové (FGFR1) kinázy *
Kinázová aktivita FGFR1 se měří za použití formátu na bázi ELISA v 96 důlkových destičkách FluoroNUNC Maxisorp s časově rozlišeným čtením fluorescence jako v případě trkA kinázy. Destička se povlékne 100 jul/důlek substrátového roztoku (rekombinantní lidský PLC-gama/GST) v koncentraci 10 pg/ml v Tris pufrované solance (TBS). Kinázová aktivita FGFR1 se zkoumá ve 100-pl směsi obsahující 50 mM HEPES CpH 7,4), 30 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1 % BSA, 2 % DMSO a 15 ng/ml rekombinantní lidské baču lovírem expresované TGFR1 cytoplasmické domény (prefosforylované před použitím). Sloučeniny se skrínují z hlediska inhibice FGFR1 kinázové aktivity při koncentraci 1 juM. Kinázová o
reakce se nechá probíhat 15 minut při teplotě 37 C. Přidá se detekční protilátka, europiem značená antifosfotyrosinová protilátka (Vallac#CR04-100), ve zředění 1=5000 v blokovém pufru (3 % BSA v TBST). Po jednohodinové inkubaci při teplotě 37 C se přidá 100 pl podpůrného roztoku (Vallac#1244- 105) a s destičkou se mírně pohybuje. Po 5 minutách se měří fluorescence výsledného roztoku za použití BMG Fluostaru (model # 403). Výsledky jsou shrnuty v tabulce IX.
Tabulka IX
Inhibiční působení heterocyklicky substituovaných pyrazolonů na fibroplastovou růstovou faktorovou aktivitu CFGFR1)
Sloučenina číslo TGFRí % inhibice 61uM
1 6
2 33
3 29
4 20
5 -2
133
Sloučenina číslo FGFR1 % inhibice @ luM
6 20
7 28
8 24
9 17
10 14
11 24
12 39
13 30
14 22
15 10
16 1
17 13
18 22
19 23
20 27
21 15
22 22
23
24 39
25 52
26 46
27 36
28 37
29 41
30 27
31 17
32 4
33 27
34 34
134 •4 44 4444
4 · · • · 4444 ·· • · 4 •444 44
Sloučenina číslo FGFRl % inhibice ® luM
35 29
36 31
37 32
38 28
39 13
40 22
41 21
42 32
43 26
44 10
45 8
46 25
47 32
48 43
49 39
50 20
51 9
52 10
53 50
54 45
55 36
56 30
57 -2
58 24
59 29
60 66
61 35
62 37
63 38
- 135
9 • · · 9 9 9 9
9 9 9999
9 9 · 9 9 «999 ·· «· 999 99 9999
Sloučenina číslo FGFRl * inhibice @ luM
64 7
65 21
66 29
67 23
68 27
69 30
70 21
71 26
72 •'29
73 19
74 48
75 26
Dávkování a prostředky
Pro lééčebné účele mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány jakýmkoli způsobem, který vede ke styku účinné látky s místem pfisobení činidla v savčím těle. Sloučeniny se mohou podávat jakýmkoli obvyklým způsobem vhodným pro podání léčiv, bud' jako individuální terapeutická činidla nebo v kombinaci a terapeutickými činidly. S výhodou se podávají jako samotná účinná látka ve farmaceutické prostředku, avšak aternativně se jich může použít v kombinaci s jinými účinnými látkami, například s jinými růstovými faktory, které usnadňují přežívání neuronů nebo axonální regeneraci u chrob nebo poruch. Sloučeniny se s výhodou kombinují s farmaceutickým nosičem voleným podle cesty podání a standardní farmaceutické praxe.
Sloučeniny se mohou zpracovávat na farmaceutické prostředky, například přimíšením farmaceuticky přijatelných netoxických excipientů a nosičů- Takové prostředky se mohou prip136 ·· ·· ···· ·· • · · · ·«· * · · · • 9 · · · ♦ · · · · · • 9 9 ·» 9 9 999 9 ·
9 9 99 9 999 •999 99 ·* 999 ·· 999· ravovat k použití pro parenterální podávání, zejména ve formě tekutých roztoků nebo suspenzí, nebo pro orální podání ve formě tablet nebo kapslí, nebo intranasálně, zvláště ve formě prášků, nosních kapek, nebo aerosolů nebo pokožkou například ve formě kožních náplastí.
Prostředek se může vhodně podávat v jednotkové dávkovači formě a může se připravovat jakýmkoli způsobem známým ve farmaceutickém průmyslu a popsaným v literatuře (například Remingston s Pharmaceutrical Sciences (Mack Pub CO. Easton, PA, 1980). Prostředky pro parenterální podání mohou obsahovat jako obvyklé excipienty například sterilní vodu nebo solanku, polyalkylenglykoly, jako je polyethylenglykol, oleje rostlinného původu, a hydrogenované naftalény. Obzvláště biokompatibilní, biologicky odbouratelný laktidový polymer, lakt.id/glykolidový kopolymer nebo polyoxyethylen-polyoxypropylenové kopolymery jsou vhodnými excipienty pro řízené uvolňování účinných látek.
Jiným potenciálně užitečným systémem uvolňování těchto účinných látek jsou ethylen-vinylacetátové kopolymerní částice osmotická čerpadla, implantovatelné infuzní systémy a liposomy. Prostředky pro inhalační podání obsahují jako excipienty například laktózu nebo to mohou být vodné roztoky obsahující například polyoxyethylen-9-1aury1ether, glykocholát a deoxycholát nebo olejové roztoky k podání ve formě nosních kapek nebo jako gel k intranasálnímu podání. Prostředky pro parenterální podání mohou obsahovat také glykocholát pro ústní podání, salicylát pro rektání podání, nebo kyselinu citrónovou pro vaginální podání. Formulacemi pro transdermální náplasti jsou s výhodou lipofilní emulse.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou podávat orálně nebo neorálně, například jako mast nebo injekce. Koncentrace sloučenin podle vynálezu v léčivech se může měnit. Koncentrace záleží na činítelech,
137
4· ·· * 4 · ·
4 · jako je celková dávka podávané drogy, chemické vlastnosti Cnapríklad hydrofobicita) použitých sloučenin, cesta podání, věk, tělesná hmotnost a symptomy pacienta. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve vodném fyziologicky pufrovaném roztoku obsahujícím 0,1 až 10 % Cobjem/hmotnost) prostředku pro parenterální podání. Typické dávky jsou přibližně 1 mg až přibližně 1 ug/kg tělesné hmotnosti za den. Výhodná dávka je přibližně 0,01 mg/kg až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den a s výhodou přibližně 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Výhodná dávka podávané drogy závisí na různých faktorech, jako jsou závažnost onemocnění nebo poruchy, celkový zdravotní stav pacienta, relativní biologická účinnost volené sloučeniny, formulace excipientu a na cestě podání.
Farmaceutiocké prostředky podle vynálezu se mohou připravovat rovnoměrným rozmícháním účinného množství Sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Nosič může nejrůznější podle vhodnosti podání. Je žádoucí, aby takové farmaceutické prostředky byly připravovány v denních dávkách vhodných k orálnímu nebo neorálnímu podání. Formami neorálního podání jsou masti a injekce.
Tablety se mohou připravovat o sobě známým způsobem za použití excipientů, jako jsou laktóza, glukóza, sacharóza, mannitol a methy1celulóza, rozpadavých činidel jako jsou škrob, alginát sodný, karbopxymethylcelulóza vápenatá a krystalická celulóza , mazadel , jako jou stearát horečnatý, pojiv, jako jsou například želatina, polyviny1alkohol, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulóza a methylcelulóza, povrchově aktivních činidel, jako jsou sacharózový ester mastné kyseliny a sorbitolester mastné kyseliny. Je výhodné, obsahuje-li každá tableta 15 až 300 mg účinné látky.
Granule se mohou vyrábět o sobě známým způsobem za použití excipientů, jako jsou laktóza a sacharóza, rozpadavých činidel, jako je škrob a pojiv, jako je želatina. Prášky se mohou
138 • · 4 · 4* · · ·
4 4 4 4 4 4
4 4 4444
4444 44 44 444 připravovat, o sobě známým způsobem za použití excipientů, jako jsou laktóza a mannitol. Kapsle se mohou připravovat. o sobě známým způsobem za použití želatiny, vody, sacharózy, arabské klovatiny, sorbitolu, glycerinu, krystalické celulózy, stearátu horečnatého a mastku- Je výhodné, obsahuje-li každá tableta 15 až 300 mg účinné látky.
Sirupy se mohou připravovat, o sobě známým způsobem za použití například cukrů, jako je sacharóza, voda nebo ethanol.
Masti se mohou připravovat o sobě známým způsobem za použití základu pro masti, jako jsou například vazelína, tekutý parafin, lanolin a makrogol, emulgátorů jako jsou například lauryllaktát sodný, benzalkoholíumchlorid, sorbitanester monomastné kyseliny, natriumkarboxmathalcelulóza a arabská klovatina.
Injektovatelné prostředky se mohou připravovat o sobě známým způsobem za použití rozpouštědel, jako jsou voda, fyziologická solanka, rostlinné oleje (například olivový a podzemnícový), ethyloleát a propylenglykol, solubi1izačních činidel, jako jsou benzoát sodný, salicylát sodný a uretan, isotonických činidel, jako jsou chlorid sodný a glukóza, konzervačních činidel, jako jsou fenol, kresol, ester kyseliny p-hydroxybenzoové kyseliny a chlorbutanol, antioxidantů, jako jsou kyselina askorbová a natriumpyrosulfit.
Pracovníkům v oboru jsou zřejmé různé možné varianty a obměny v rámci rozsahu vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Heterocyklickou skupinou substituované pyrazolonů vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nebo předcházeni poruch charakterizovaných nenormální aktivitou proteinové kinázy, avšak také jako diagnostických kitů, testovacích standardů nebo reakčních činidel, které tyto heteterocyklicky substituované pyrazolony obsahují.
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VSÉTECKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI 120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika • · 4 44 4
- 139 ·· ·· • 444 «44 4 · 4 • · · · 4 44· · « ·· ··· 4 4»4 4 ···· «4 44 4«4 44 4444

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1- Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu obecného vzorce I kde znamená
    Het heterocyklickou skupinu,
    R1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 5 skupinami R6, skupinu alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 5 skupinami R6, skupinu alkinylovou se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 5 skupinami R6, skupinu NRaRa, C(=0)Rb, C(=O>NHRa, CQaRc a heterocyklickou skupinu substituovanou O až 5 skupinami R6, za podmínky, že R1 a Het neznamenají současně 2-pyridinylovou skupinu, R2 a R3 znamenají jinou skupinu než diethylamino-2-fenylovou skupinu a jestliže R1 znamená 4-karboxyfenethylovou skupinu, Het a buď R2 nebo R3 znamenají oba jinou než dimethylaminothiofenovou skupinu,
    R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s í až 2 atomy uhlíku substituovanou 1 až 5 skupinami R6, skupinu alkylovou se 3 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 5 skupinami R6, skupinu alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 5 skupinami R1, skupinu alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu, kyanoskupinu, skupinu (CH2 >r-NRaRa.
    9 99 9 • ·
    Λ40 -.
    • 999 9 9 · · · · ·
    9 9 9 · 9 9 99 9 9 * • •99 9 9 9» ·99 · · 9 9 9 9
    CCHa )i~ORc , CCHa ),~5RC , CCH2 )rC(=O)Rb, CCH2 )rCQ2Rc , CCH2 >r-OC<=Q)Rb, CCH2 )i~CC=O)NRaRa , <CH2>rHRaCC=O)Rb, (CH2)r0CC=0)NHRa, CCH2 )i~NRaSC=0)2Rb, CCHa>rSC=0)2NRaRa, CCH2)rS(O)pRb, CCH2Irkarbocyklickou skupinu substituovanou O až 5 skupinami R4, CCH2)rheterocyklickou skupinu substituovanou O až 5 skupinami R4, za podmínky, že R2 a R3 znamenají jinou skupinu než atom vodíku nebo oba skupinu SMe a jestliže R2 znamená atom vodíku a R3 fenylovou skupinu, neznamená Het 2-furanylovou skupinu, nebo
    R2 a R3 vytvářejí heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 4 skupinami R4 za podmínky, že heterocyklickou skupinou je jiná skupina než skupina 2-thiazolidinylová nebo 5-methy1-2-oxazolidinylová skupina,
    R4 na sobě nezávisle atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupinu, skupinu CF2CF3, CF3, N02, CH, OH, NRaRa. 0Rc , CC=O)Rb, C02Rc, OCC=O)Rb, NRaCC=O)Rb, CCj=O)NRaRa, OC(=O)NRaRa, NRaCC-O)ORb, NRaS C=0)2 Rb , SC=0)2NRaRa, NRaCOS)Rb, CC=S)NRaRa, HRaCC-O)NRaRa,
    NR3CC=S)NRaRa, CH=HORC, CH=NRa, CH=NNRaRa,
    CCH2 )rSCO)PRb, 0CCH2 )QNRaRa, 0CCH2)cí0Rc, CCH2)j~ORd, <CH2 )r-CC=O)Rd' , CCH2 )r-NHRd, CCH2 >i~SCO)PR<*’ , skupinu al kýlovou s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 5 skupinami R6, skupinu alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou 0 až 5 skupinami R6, skupinu alkinylovou se 2 až 8 atomy uhlíku substituovanou O až 5 skupinami R6 a skupinu karbocyklickou substituovanou 0 až 5 skupinami R6 nebo heterocyklickou substituovanou 0 až 5 skupinami R6,
    Rb chybí nebo znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu CCH2)r-cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku v cyk1oa1ky1ovém • 9 ··«·
    - 141 • 9 «9 ·· ► · · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 999 9 9 ···>·· 999 9 <
    999 99 9 999 »··· ·♦ 99 999 99 99« podílu nebo (CH2 )i~f enylovou,
    R6 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou
    0 až 5 skupinami Rh, skupinu alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku, skupinu alkinylovou se 2 až 8 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, kyanoskupinu, skupinu CF2CF3, CF3i N02, CN, NR£R£, 0R£ , C(=O)Rf, C02R£, OC(-O)R9, NR£CC=O)R£, CC=O)NR£R£, 0C(-O)NR£R£,
    NReCC=O)OR^, NReS(=0)2R^, SC=0)2NR£R£, NRaCOS)R^,
    CC=S)NR£R£, NRfCC=O)NR£R£,
    NR£ C(=S > NRf R£, CH=NOR® ,
    CH=NRe, CH=NNReRe, S(O)PR£, 0CCH2)PNR£R£, 0(CH2)P0R£,
    0Rd , NHR*1, C(=O)Rd' , SCOíjjR*1' , karbocykl ickou skupinu substituovanou O až 5 skupinami Rn, heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 5 skupinami Rh, PC=O)C0Rc)2 skupinu a monosacharidovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž je každá hydroxylová skupina monosacharidávě skupiny nesubstituovaná nebo nahrazena atomem vodíku, skupinou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a OC(=O)alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
    Ra vždy na sobe nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, (CH2 )j~- cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku a (CH2)r~fenylovou skupinu, přičemž v případě, kdy Ra neznamená atom vodíku, je skupina substituována 0 až 5 skupinami Rh , nebo dvě skupiny Ra mohou vytvářet spojovník ze souboru zahrnujícího skupinu (CH2 )qOCCH2 )q, CC.H2 )qS(CH2 )q a (CH2)m, přičemž je spojovník substiuován 0 až 5 skupinám i Rh , Rb vždy na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, (CH2)r~fenylovou a
    - 142 44
    4 4 4 » 4444
    4 4 4 444
    CCH2 >i~-heterocykl ickou, přičemž je skupina Rb substiuována 0 až 5 skupinami Rb,
    Rc vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až & atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku a (CH2)r-fenylovou skupinu, přičemž v případě, kdy Rc neznamená atom vodíku, je skupina substituována O až 5 skupinami Rh,
    Rd vždy zbytek aminokyseliny, když je hydroxylová skupina z karboxylové skupiny odstraněna,
    Rd' vždy zbytek aminokyseliny, když je hydroxylová skupina z karboxylové skupiny odstraněna,
    R® vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R1 vždy atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 0 až 5 skupinami Rh nebo CCH2)i~fenylovou skupinu substituovanou 0 až 5 skupinami Rb
    R^ vždy alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou O až 5 skupinami Rh nebo (CH2 )i~fenylovou skupinu substituovanou 0 až 5 skupinami Rn
    Rh vždy atom fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu CFs , CF2CF3, alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, skupinu cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, karboxy1ovou, formylovou, acetylovou, propanoylovou, butyrylovou, valerylovou, pivaloylovou, hexanoylovou, acetamidoskupinu, skupinu acetátovou, karbamylovou, karboxyskupinu, skupinu NH2, monoalkylamino143 • 4 44 44 4444 44 44
    4 444 4 44 4 4·«
    4 4 4 4 4 444 4 4 ·
    4 44 44 4 444
    4444 44 4* ««· ·· 4444 skupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu fenylovou, benzylovou, fenethylovou, naftylovou. heterocyklickou a ketoskupinu,
    Ri vždy atom fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu CF3 , CF2CF3, alkylovou s 1 až 4 aťomy uhlíku, skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkinylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, karboxylovou, formylovou, acetylovou, propanoylovou, butyrylovou, valerylovou, pivaloylovou, hexanoylovou, acetamidoskupinu, skupinu acetátovou, karbamylovou, karboxyskupinu, skupinu NH2, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu fenylovou, benzylovou, fenethylovou,
    m 2, 3, 4 a 5, n 0, 1, 2, 3, 4 a P 0, 1 a 2, q 1, 2, 3 a 4, r 0, 1, 2, 3 a 4.
    2. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu podle nároku 1 obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
    144 • 000
    0 0 0 0
    0 0 0 00 0 0 0 0
    0 0 000
    0 0 0 • 0 0
    00 000
    3. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu podle nároku 2, kde znamená R1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
    4. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu podle nároku 3, kde znamená R2 nebo R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu a ostatní symboly * mají v nároku 3 uvedený význam.
    5. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu podle nároku 4 obecného vzorce kde znamená R2 nebo R3 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.
    6. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazo lonu podle nároku 5, kde je Het volen ze souboru zahrnujícího
    a) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry,
    b) pětičlenný heterocykl1cký kruh obsahující buď
    1) jeden atom kyslíku, jeden atom dusíku nebo jeden atom síry,
  2. 2) atom síry a atom dusíku, atom kyslíku a atom dusíku nebo dva atomy dusíku a
  3. 3) tři atomy dusíku, jeden atom kyslíku a dva atomy dusíku nebo jeden atom síry a dva atomy dusíku a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
    7. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu podle nároku 5, kde znamená Het aromatickou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
    • 9
    145 • · · 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9.9 9
    9999 99 •9 9999
    9 9 9 • · 999 ·· 9 • 9 ·
    99 999
    99 99
    9 9 9 ·
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 •9 9999
    8. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyra zolonu podle nároku 7, kde znamená Het skupinu
    146 ·· ·· • · · · » • · · · ·· ···· • · • ··· • · · · · ···· ·· ·· ··· ·· >·
    9 · · · • · · • · · • · ···* kde znamená X atom kyslíku, síry, skupinu NH nebo N-alkýlovou a ostatní symboly mají v nároku 7 uvedený význam.
    9. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu podle nároku 5, kde znamená Het nearomatickou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
    10. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu podle nároku 9, kde znamená Het skupinu
    0+ Ú a
    0'
    Ό
    - 147 99 99 • 9 9 9 9 • 9 9 9 « 9 9 9 9
    9 9 9 9
    9999 9«
    9···
    9 9 9 9 9 9 • 9 • 9 999 a ostatní symboly mají v nároku 9 uvedený význam.
    11. Derivát heterocyklickou skupifíou substituovaného pyrazolonu podle nároku 5, kde znamená R3 heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího
    a) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry,
    b) pětičlenný heterocyklický kruh obsahující buď
    1) jeden atom kyslíku, jeden atom dusíku nebo jeden atom síry,
    2) atom síry a atom dusíku, atom kyslíku a atom dusíku nebo dva atomy dusíku a
    3) tři atomy dusíku, jeden atom kyslíku a dva atomy dusíku nebo jeden atom síry a dva atomy dusíku, a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
    12. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu podle nároku 11, kde znamená R3 aromatickou heterocyklickou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 11 uvedený význam .
    13. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu podle nároku 8, kde znamená R3 skupinu
    - 148 ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···♦ ·· • * ···· « · • ··* • * · ·· ··· *· • « « · • a * • · · ’ « · · · · a ostatní symboly mají v nároku 8 uvedený význam.
    149 * · · • · ♦ ···* ·«
    14. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu podle nároku 5, kde znamená R3 skupinu
    O+ (ýr čý > » > 9 9 9 9 a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
    15. Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu podle nároku 13, kde znamená R4 atom fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, methylovou, ethylovou, propylovou, iso-propylovou, butylovou, sek-butylovou, terc-butylovou, pentylovou, ethenylovou, propenylovou, butenylovou, ethinylovou. propinylovou, butinylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, i-propoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sek-butoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, skupinu fenylovou, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, skupi- 150 «· φφ » · φ φ φ φ φ ·· φφφ· φφφφ <<
    φ φ φφ φ
    φφφ φ φ φφφ φφ φφ • · φ >
    φ φ φ φφφ φφφ *· φφφφ nu CO2H, formylovou, acetylovou, propanoylovou, butyrylowou,
    NH2, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu fenylovou, heteroarylovou a η O, 1 nebo 2 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
    16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    17- Způsob inhibice kinázy ze souboru zahrnujícího kinázu trk, VEGFR, MLK a FGFR, vyznačující se tím, že se podává derivát podle nároku 1 v dostatečném množství k dosažení efektivní inhibice.
    18. Způsob ošetřování nebo prevence angiogenních poruch, vyznačující se t í m , že se podává derivát podle nároku 1 v dostatečném množství k dosažení efektivní účinku.
    19. Způsob podle nároku 18, přičemž angiogenní poruchou je rakovinový pevný nádor, endometrioza, diabetická retinopathie, lupénka, hemangioblastom, oční porucha nebo makulární degenerace, vyznačující se tím, že se podává derivát podle nároku 1 v dostatečném množství k dosažení efektivního účinku.
    20. Způsob ošetřování nebo prevence Alzheimerovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, mrtvice, ischeaie, Hungtingtonovy nemoci, demencie spojené s AIDS, epilepsie, rozptýlené sklerózy, periferní neuropathie, poškození mozku nebo míchy, rakoviny, restenózy, osteoporózy, zánětu, virové infekce, kostního nebo hematopoetického onemocnění, autoimunních nemocí nebo odmítání transplantátu, vyznačující se tím, že se podává derivát podle nároku 1 v dostatečném množství k dosažení efektivního účinku.
CZ20021569A 1999-11-04 2000-11-01 Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20021569A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16337799P 1999-11-04 1999-11-04
US09/702,191 US6455525B1 (en) 1999-11-04 2000-10-31 Heterocyclic substituted pyrazolones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021569A3 true CZ20021569A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=26859595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021569A CZ20021569A3 (cs) 1999-11-04 2000-11-01 Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6455525B1 (cs)
EP (1) EP1226141A1 (cs)
JP (1) JP2003513091A (cs)
KR (1) KR20020063179A (cs)
CN (1) CN1387528A (cs)
AU (1) AU1581101A (cs)
BG (1) BG106771A (cs)
BR (1) BR0015568A (cs)
CA (1) CA2389807A1 (cs)
CZ (1) CZ20021569A3 (cs)
EA (1) EA200200530A1 (cs)
HK (1) HK1048632A1 (cs)
HU (1) HUP0203203A2 (cs)
IL (1) IL149420A0 (cs)
IS (1) IS6366A (cs)
MX (1) MXPA02004415A (cs)
NO (1) NO20022095L (cs)
PL (1) PL355296A1 (cs)
SK (1) SK6172002A3 (cs)
TR (1) TR200201225T2 (cs)
WO (1) WO2001032653A1 (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811992B1 (en) * 1998-05-14 2004-11-02 Ya Fang Liu Method for identifying MLK inhibitors for the treatment of neurological conditions
US7060822B1 (en) * 1999-07-30 2006-06-13 Abbott Gmbh & Co. Kg 2-pyrazolin-5-ones
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
WO2003011287A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolon derivatives as inhibitors of gsk-3
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
ES2316756T3 (es) * 2002-01-10 2009-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Uso de un inhibidor de gsk-3beta en la fabricacion de un medicamento para incrementar la formacion osea.
SE0200979D0 (sv) * 2002-03-28 2002-03-28 Astrazeneca Ab New compounds
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
AU2002951247A0 (en) * 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
US7576063B2 (en) * 2002-10-04 2009-08-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20040242461A1 (en) * 2003-04-08 2004-12-02 Schneider Michael D. Modulators of telomere stability
US6984652B2 (en) 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
EP1694686A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
MXPA06007326A (es) * 2003-12-23 2007-01-26 Astex Therapeutics Ltd Derivados de pirazol como moduladores de proteina cinasa.
RU2419612C2 (ru) * 2003-12-23 2011-05-27 Астекс Терапьютикс Лимитед Производные пиразола в качестве модуляторов протеинкиназы
WO2005069906A2 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 Yale University Methods and compositions relating to vascular endothelial growth factor and th2 mediated inflammatory diseases
CN102911161A (zh) * 2004-02-20 2013-02-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
WO2005110989A1 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
WO2005110982A2 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2006034121A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Henry Ford Health System Methods and compositions for use of angiogenesis inhibitors in the prevention and/or control of epilepsy
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN101119988B (zh) * 2005-02-16 2013-03-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
SI1853588T1 (sl) * 2005-02-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kemične spojine
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
US20080287437A1 (en) * 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
EP1905762A1 (en) * 2005-05-30 2008-04-02 Genecare Research Institute Co., Ltd Pyrazolone derivative
JPWO2006129587A1 (ja) * 2005-05-30 2009-01-08 株式会社ジーンケア研究所 ピラゾロン誘導体を含有する医薬組成物
JP2008543919A (ja) * 2005-06-21 2008-12-04 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
US8343953B2 (en) 2005-06-22 2013-01-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2006136837A2 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US8076365B2 (en) * 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2009513615A (ja) * 2005-10-28 2009-04-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
JP5182088B2 (ja) 2006-04-19 2013-04-10 アステラス製薬株式会社 アゾールカルボキサミド誘導体
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
JP2010524911A (ja) * 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ ５−アミノピラゾール−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2008135786A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Astrazeneca Ab Amino-thiazolyl- pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
US9061009B2 (en) * 2007-06-08 2015-06-23 University Of Massachusetts Mixed lineage kinases and metabolic disorders
EP2206707B1 (en) 2007-10-24 2014-07-23 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
CN101801195A (zh) * 2007-11-21 2010-08-11 帝国制药美国公司 吡唑啉酮衍生物乳液制剂
WO2009088054A1 (ja) 2008-01-11 2009-07-16 Astellas Pharma Inc. 精巣の疼痛又は不快感行動及び頻尿併発モデル動物
US20110092452A1 (en) * 2008-03-05 2011-04-21 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer
US8365773B2 (en) * 2008-03-14 2013-02-05 Mcp Industries, Inc. Valve device and testing method
US20090286832A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Kiichiro Nabeta Narcotic emulsion formulations for treatment of surgical pain
KR20110017445A (ko) * 2008-06-11 2011-02-21 아스트라제네카 아베 암 및 골수증식성 장애의 치료에 유용한 트리시클릭 2,4-디아미노-ｌ,3,5-트리아진 유도체
US20100034752A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-11 Toru Hibi Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same
BRPI0919488A2 (pt) * 2008-09-30 2015-12-01 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, método para tratar câncer em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US9006280B2 (en) * 2008-11-20 2015-04-14 Teikoku Pharma Usa, Inc. Pyrazolone derivative formulations
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
EA201190135A1 (ru) * 2009-02-26 2012-07-30 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Композиции на основе эмульгированных наркотических веществ для лечения боли при раке
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
SG11201504622PA (en) 2012-12-20 2015-07-30 Inception 2 Inc Triazolone compounds and uses thereof
NZ722345A (en) * 2014-02-14 2018-02-23 Inception 2 Inc Pyrazolone compounds and uses thereof
CN104860932B (zh) * 2015-05-13 2018-01-12 安阳师范学院 一种吡唑啉酮类化合物及其应用
CN107935905B (zh) * 2017-11-28 2021-09-17 大理大学 Indiacens A的合成方法
WO2021083060A1 (zh) * 2019-10-28 2021-05-06 中国科学院上海药物研究所 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2081595A1 (en) 1970-03-31 1971-12-10 Serdex 1,3-diphenyl-2-pyrazolin-5-ones - as analgesic and antiinflammatory agents
FR2224141A2 (en) 1973-04-05 1974-10-31 Serdex Etudes Rech Diffus Expl 1,3-diphenyl-4-hydroxymethylene-pyrazolinones - their salts and formyl derivs, with analgesic and antiinflammatory activity
DE2045049A1 (de) * 1970-09-11 1972-03-23 Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach Neue Nitrofurandenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung
IT1032161B (it) * 1974-12-09 1979-05-30 Minnesota Mining & Mfg Coloranti merocianinici quaterna rizzati e loro uso per sensibiliz zare spettralmente emulsioni positive dirette agli alogenuri d argento
DE3728278A1 (de) 1986-12-17 1988-06-23 Bayer Ag Herbizide und fungizide mittel auf basis von substituierten pyrazolin-5-on derivaten
DE3941240A1 (de) 1989-12-14 1991-06-20 Bayer Ag Pyrazolin-5-on-derivate
CZ284157B6 (cs) * 1992-12-17 1998-08-12 Pfizer Inc. Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US5780437A (en) * 1995-12-14 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JPH10151868A (ja) * 1996-11-21 1998-06-09 Konica Corp 黒色画像形成用色素混合物及びそれを用いた感熱転写記録材料ならびに感熱転写記録方法
US6034099A (en) 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
DE19909237A1 (de) 1999-03-03 2000-09-07 Merck Patent Gmbh Pyrazol-3-on-derivate
CA2380644A1 (en) 1999-07-30 2001-02-08 Basf Aktiengesellschaft 2-pyrazolin-5-ones
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones

Also Published As

Publication number Publication date
AU1581101A (en) 2001-05-14
PL355296A1 (en) 2004-04-05
WO2001032653A1 (en) 2001-05-10
MXPA02004415A (es) 2004-09-10
SK6172002A3 (en) 2003-01-09
CA2389807A1 (en) 2001-05-10
US6455525B1 (en) 2002-09-24
EA200200530A1 (ru) 2002-10-31
EP1226141A1 (en) 2002-07-31
US6831075B2 (en) 2004-12-14
TR200201225T2 (tr) 2002-08-21
NO20022095L (no) 2002-06-11
JP2003513091A (ja) 2003-04-08
IS6366A (is) 2002-04-29
IL149420A0 (en) 2002-11-10
US20030162775A1 (en) 2003-08-28
CN1387528A (zh) 2002-12-25
HK1048632A1 (zh) 2003-04-11
BR0015568A (pt) 2003-06-10
BG106771A (en) 2003-03-31
KR20020063179A (ko) 2002-08-01
NO20022095D0 (no) 2002-05-02
HUP0203203A2 (hu) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021569A3 (cs) Derivát heterocyklickou skupinou substituovaného pyrazolonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US7491829B2 (en) RAF inhibitor compounds and methods
Galal et al. Design, synthesis and molecular docking study of novel quinoxalin-2 (1H)-ones as anti-tumor active agents with inhibition of tyrosine kinase receptor and studying their cyclooxygenase-2 activity
JP5752232B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
KR101779272B1 (ko) 키나제 억제제로서의 신규 벤즈이미다졸 유도체
IL297551B1 (en) Compounds useful for inhibiting RET kinase
AU2008262038A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
MXPA04003381A (es) Derivados de bencimidazol y su utilizacion como inhibidores de la proteina cinasa kdr.
MX2011006997A (es) Compuestos de heteroarilo utiles como inhibidores de cinasa de factor recombinante activado (raf).
CA2832483A1 (en) Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
CN110835338A (zh) 咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
CN105492445B (zh) 化合物(变体)以及其对于治疗肿瘤疾病的应用
CN111542522A (zh) 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶
Laufer et al. Investigations of SCIO-469-like compounds for the inhibition of p38 MAP kinase
JP7407309B2 (ja) Ｃｓｆ－１ｒ阻害剤としての置換｛５－メトキシ－６－［（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ］ピリジン－３－イル｝メチル化合物
Swellmeen et al. Molecular modelling studies and synthesis of novel quinoxaline derivatives with potential inhibitory effect on GSK-3β
CN115843296B (zh) Cdk9抑制剂及其用途
AU2013231090A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
HK1220971A1 (zh) 构象限制的pi3k和mtor抑制剂