CZ20021829A3 - Kombinovaná činidla pro léčbu glaukomu - Google Patents

Kombinovaná činidla pro léčbu glaukomu Download PDF

Info

Publication number
CZ20021829A3
CZ20021829A3 CZ20021829A CZ20021829A CZ20021829A3 CZ 20021829 A3 CZ20021829 A3 CZ 20021829A3 CZ 20021829 A CZ20021829 A CZ 20021829A CZ 20021829 A CZ20021829 A CZ 20021829A CZ 20021829 A3 CZ20021829 A3 CZ 20021829A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
prophylaxis
agent
treatment
glaucoma
compound
Prior art date
Application number
CZ20021829A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomihisa Yokoyama
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of CZ20021829A3 publication Critical patent/CZ20021829A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká profylaktického nebo terapeutického činidla pro léčbu glaukomu, majícího vynikající účinek na snížení nitroočního tlaku.
Dosavadní stav techniky β-Blokátory (timololmaleát, carteolol, atd), sloučeniny typu prostaglandinu (izopropylunoproston a latanoprost) a inhibitor karbonanhydrázy (hydrochlorid dorzolamidu) se zejména používají jako činidla pro léčbu glaukomu. Dále, a1blokátor (hydrochlorid bunazosinu) a αβ-blokátor (nipradilol) jsou nyní ve stádiu klinických zkoušek nebo žádosti pro schválení.
Existují zprávy (například EP 795 326, EP 631 780, WO 95/21609, WO 91/15206, atd.), že antagonisté angiotensinu II jsou užitečná činidla pro léčbu glaukomu. Z antagonistů angiotensinu II byl podroben klinickým zkouškám pouze CGP-48933. Bylo oznámeno, že účinek na glaukom je nedostatečný (Eur. J. Ophthalmol. 1997, Jan-Mar; 7(1): 35-9) a jeho vývoj byl zastaven.
Podstata vynálezu
Vynálezci předkládaného vynálezu provedli rozsáhlý výzkum na přípravu činidel pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, majících vynikající účinek na snížení nitroočního tlaku a na jejich farmakologické působení. Výsledkem bylo zjištění, že snížení nitroočního tlaku může být zesíleno použitím antagonistů angiotensinu II v kombinaci s alespoň jednou sloučeninou vybranou z blokátorů adrenalinového receptoru, prostaglandinů a inhibitorů karbonanhydrázy, vedoucí k dokončení vynálezu.
Předkládaný vynález se týká:
(1) činidla pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, které obsahuje antagonist angiotensinu II a alespoň jednu sloučeninu, vybranou z blokátorů adrenalinového ·· ·· · · ···· (
I · · · · · · · ·· · · ···· · • ····· · ··· receptorů, prostaglandinů a inhibitorů karbonanhydrázy, jako aktivní složky, pro současné, oddělené nebo následné použití těchto aktivních složek.
Z těchto aktivních činidel jsou zejména výhodné:
(2) činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, kde antagonist angiotensinu II je sloučenina mající dále uvedený obecný vzorec I nebo její farmakologický přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát:
[kde R1 znamená skupinu dále popsaných vzorců la, lb, lc, Id, Ie nebo If:
(3) činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, jak je popsáno v 2, kde R1 znamená skupinu mající vzorec la, lb nebo lc, (4) činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, jak je popsáno v 2, kde R1 znamená skupinu mající vzorec la, (5) činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, kde blokátor adrenalinového receptorů je bunazosin, timolol nebo nipradilol nebo jejich farmakologický přijatelná sůl nebo ester, (6) činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, kde blokátor adrenalinového receptorů je hydrochlorid bunazosinu, timololmaleát nebo nipradilol, • · • · · · ·· ···· ···· · ♦ * · ·· · · ·«·· · (7) činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, které obsahuje antagonist angiotensinu II a alespoň jednu sloučeninu vybranou z prostaglandinů a inhibitorů
- f karbonanhydrázy, jako aktivní složky pro jeho současné, oddělené nebo následné použití, (8) činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, kde prostaglandin je izopropylunoproston nebo latanoprost nebo jejich farmakologicky přijatelná sůl, (9) činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, kde prostaglandin je izopropylunoproston nebo latanoprost, (10) činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, kde inhibitor karbonanhydrázy je dorzolamid nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (11) činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, kde inhibitor karbonanhydrázy je hydrochlorid dorzolamidu, a (12) činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, jak je popsáno v kterémkoli bodě 1 až 11, které je vhodné pro topickou aplikaci do očí.
Předkládaný vynález se také týká:
(13) způsobu prevence nebo léčby glaukomu, který spočívá v podání činidla pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, jak je popsáno v kterémkoli bodě 1 až 11.
V předkládaném vynálezu, výraz „antagonist angiotensinu II“ znamená sloučeninu, která vykazuje antagonismus vůči angiotensinu II v receptoru angiotensinu II, čímž zeslabuje působení angiotensinu II. Výhodné jsou sloučeniny, které jsou schopné inhibovat více než 50 % funkce angiotensinu II při koncentraci 1 μΜ, z nichž výhodnější jsou selektivní antagonisty angiotensinu II. Zvlášť výhodné „antagonisty angiotensinu II“ jsou sloučeniny následujícího obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery nebo jiné deriváty:
[kde R1 znamená skupinu dále popsaných vzorců la, Ib, Ic, Id, Ie nebo If:
• · ···· ··· ·· • · · · · · · · · · • ····· · · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· · · · ··
(lf)
Ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny, mající skupinu vzorce la, Ib nebo Ic jako R1, z nichž jsou zvlášť výhodné sloučeniny mající jako R1 skupinu vzorce la.
Výraz „blokátor adrenalinového receptoru“, jak se zde používá, znamená jeden z a-blokátorů, β-blokátorů a αβ-blokátorů. Jako α-blokátory jsou výhodné a1blokátory, z nichž jsou zejména výhodné bunazosin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, přičemž nejvýhodnější je hydrochlorid bunazosinu. Zvlášť výhodný βblokátor je timolol nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl nebo ester, z nichž nejvýhodnější je timololmaleát. Zvlášť výhodný αβ-blokátor je nipradilol nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl nebo ester, z nichž nejvýhodnější je nipradilol.
Výraz „prostaglandin“ znamená jakýkoli v přírodě se nacházející prostaglandin, například prostaglandin F2a nebo deriváty prostaglandinu, jako je izopropylunoproston a latanoprost nebo jejich farmakologicky přijatelná sůl. Z nich jsou vhodné unoproston nebo lantoprost nebo jejich farmakologicky přijatelná sůl, přičemž nejvýhodnější jsou izopropylunoproston nebo latanoprost.
Jako „inhibitor karbonanhydrázy“ je vhodný dorzolamid nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, přičemž nejvýhodnější je hydrochlorid dorzolamidu.
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“ znamená sůl, která může být formována, když „antagonist angiotensinu II“, „blokátor adrenalinového receptoru“, • · · · · · • · · · · · ft · · · • · · · · · • · · · · • ftft · • · ftftft „prostaglandin“ a/nebo „inhibitor karbonhydrázy“ obsahuje kyselou skupinu, jako je karboxylová skupina nebo bazická skupina, jako je aminoskupina nebo iminoskupina • t
Výhodné příklady solí tvořené s kyselinovou skupinou zahrnují soli s alkalickými kovy, jako je sodná sůl, draselná sůl, lithná sůl, soli s kovy alkalických zemin, jako vápenatá nebo hořečnatá sůl, soli s kovy, jako hlinitá sůl nebo soli železa; aminové soli, například anorganické soli jako je amoniová sůl a organické soli, jako je terc-oktylaminová sůl, dibenzylaminová sůl, morfolinová sůl, glukosaminová sůl, sůl alkylesteru fenylglycinu, ethylendiaminová sůl, N-methylglukaminová sůl, guanidinová sůl, diethylaminová sůl, triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminová sůl, chlorprokainová sůl, prokainová sůl, diethylaminová sůl, N-benzylfenethylaminová sůl, piperazinová sůl, tetramerhylammoniová sůl nebo tris(hydroxymerthyl)aminomethanová sůl; a soli aminokyseliny, jako je glycinová sůl, lysinová sůl, argininová sůl, ornitinová sůl, glutamátová sůl nebo aspartátová sůl.
Výhodné příklady solí tvořené s bazickou skupinou zahrnují hydrohalogenidy, jako je hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid nebo hydrojodid, soli s anorganickými kyselinami, jako dusičnan, chloristan, síran, fosforečnan; nižší alkylsulfonáty, jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát nebo ethansulfonát, arylsulfonáty, jako je benzensulfonát nebo p-toluensulfonát, soli s organickými kyselinami, jako je acetát, maleát, fumarát, sukcinát, citrát, askorbát, vinan, oxalát nebo maleát; a soli s aminokyselinami, jako je glycinová sůl, lysinová sůl, argininová sůl, ornitinová sůl, glutamát nebo aspartát.
Pokud se „farmakologicky přijatelná sůl“ nechá stát v atmosféře nebo se nechá rekrystalizovat, absorbuje někdy vodu za tvorby hydrátu.
Takový hydrát spadá rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu.
Výraz „ester nebo jiný derivát“ znamená sloučeninu, která se získá modifikací funkční skupiny (například hydroxylové, karboxylové, amino nebo podobné skupiny) „antagonistů angiotensinu II“ s chránící skupinou způsobem, který je jako takový známý ve stavu techniky a je derivát, který je po podání v lidském těle konvertován na „antagonist angiotensinu II“. Podáním sloučeniny intravenózně, orálně nebo ve formě očních kapek experimentálním zvířatům, jako jsou krysy nebo myši, zkoumáním jejich tělesných tekutin a potvrzením antagonismu angiotensinu II takto • 0 • 0 000 ·
00« 0 <
·0·0 00
detekované sloučeniny, může být určeno, zda sloučenina je nebo není takový derivát.
- ř
Příklady „esteru“ zahrnují „estery tvořené s hydroxylovou skupinou“ a „estery tvořené s karboxylovou skupinou“. Výraz „ester“ znamená ester, jehož esterový zbytek je „konvenční chránící skupina“ nebo „chránící skupina odstranitelná in vivo biologickou metodou, jako je hydrolýza“.
Výraz „konvenční chránící skupina“ znamená chránící skupinu, která je odstranitelná chemickou metodou, jako je hydrogenolýza, hydrolýza, elektrolýza nebo fotolýza.
Výhodné příklady „konvenční chránící skupiny vztažené k „esteru tvořenému s hydroxylovou skupinou“ zahrnují „alifatické acylové skupiny“ (výhodně nižší alifatické C1-6 acylové skupiny), například alkanoylové skupiny, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, izovaleryl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-ethyloktanoyl, 3,7-dimethyloktanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, 1-methylpentadekanoyl, 14-methylpentadekanoyl, 13,13-dimethyltetradekanoyl, heptadekanoyl, 15-methylhexadekanoyl, oktadekanoyl, 1-methylpentadekanoyl, nonadekanoyl, eikosanoyl nebo heneikosanoylová skupina, halogenalkylkarbonylové skupiny, jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl nebo trifluoracetylová skupina, nižší alkyloxyalkylkarbonylové skupiny, jako je methoxyacetylová skupina, nenasycené alkylkarbonylové skupiny, jako akryloyl, propioloyl, methakryloyl, krotonoyl, izokrotonoyl nebo (E)-2-methyl-2-butenoylová skupina; „aromatické acylové skupiny“, například arylkarbonylové skupiny, jako benzoyl, α-naftoyl nebo β-naftoylová skupina, halogen-arylkarbonylové skupiny, jako 2-brombenzoyl nebo 4-chlorbenzoylová skupina, nižší alkylované arylkarbonylové skupiny, jako 2,4,6-trimethylbenzoyl nebo 4-toluoylová skupina, nižší alkoxylované arylkarbonylové skupiny, jako 4-anisolová skupina, nitrovaná arylkarbonylové skupina, jako 4-nitrobenzoyl nebo 2-nitrobenzoylová skupina, nižší alkoxykarbonylované arylkarbonylové skupiny, jako 2-(methoxykarbonyl)benzoylová skupina a arylované arylkarbonylové skupiny, jako 4-fenylbenzoylová skupina; „alkoxykarbonylové skupiny“, například nižší alkoxykarbonylové skupiny, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, sekbutoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl nebo izobutoxykarbonylová skupina, a nižší « ·
Ί ·* ···· • fr ·· ·· ···· • · · · · · · fr · · · fr frfrfr • ··· frfrfr · • · · · · ···· ·· ·· ·* · fr* alkoxykarbonylové skupiny, substituované s halogenem nebo tri(nižší alkyl)silylovou skupinou, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl nebo 2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina; „tetrahydropyranylové nebo tetrahydrothiopyrapylové skupiny“, jako tetrahydropyran-2-yl, 3-bromtetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl nebo 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-ylová skupina; „tetrahydrofuranyl nebo tetrahydrothiofuranylové skupiny“, jako tetrahydrofuran-2-yl nebo tetrahydrothiofuran-2-ylová skupina; „sililové skupiny“, například tri(nižší alkyljsilylové skupiny, jako trimethylsilyl, triethylsilyl, izopropyldimethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, methyldiizopropylsilyl, methyldi-terc-butylsilyl nebo triizopropylsilylová skupina a tri(nižší alkyl)silylové skupiny substituované jednou nebo dvěma arylovými skupinami, jako difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylizopropylsilyl nebo fenyldiizopropylsilylová skupina; „alkoxymethylové skupiny“, například nižší alkoxymethylové skupiny, jako methoxymethyl, 1,1 -dimethyl-1 -methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, izopropoxymethyl, butoxymethyl nebo tecbutoxymethylová skupina, nižší alkoxylované (nižší alkoxy)methylové skupiny, jako 2methoxyethoxymethylová skupina a halogen(nižší alkoxy)methylové skupiny, jako
2,2,2-trichlorethoxymethyl nebo bis(2-chlorethoxy)methylová skupina; „substituované ethylové skupiny“, například nižší alkoxylované ethylové skupiny, jako 1-ethoxyethyl nebo 1-(izopropoxy)ethylová skupina a halogenované ethylové skupiny, jako 2,2,2trichlorethylová skupina; „aralkylové skupiny“, například nižší alkylové skupiny substituované 1 až 3 arylovými skupinami, jako benzyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl nebo 9-antrylmethylová skupina a nižší alkylové skupiny substituované 1 až 3 arylovými skupinami obsahující arylový kruh substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou, jako 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,3,5trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl nebo 4-kyanobenzylová skupina; „alkenyloxykarbonylové skupiny“ jako vinyloxykarbonylová nebo allyloxykarbonylová skupina; a „arylalkyloxykarbonylové skupiny“, které mají arylový kruh substituovaný 1 nebo 2 nižšími alkoxyskupinami nebo nitroskupinami, jako benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
» ···· 1 « · · • · · · · • ··· • · ··»· ··
Výhodné příklady „konvenční chránící skupiny“ vztažené k „esteru tvořenému s karboxylovou skupinou“ zahrnují nižší alkylové skupiny, jako methyl, ethyl, n-propyl {
izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl, izopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1 -ethylpropyl, n-hexyl, izohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1 -dimethylbutyl,
1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl nebo 2-ethylbutylová skupina; nižší alkenylové skupiny, jako ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1 -methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl nebo 5-hexenylová skupina; nižší alkynylové skupiny, jako ethynyl, 2-propylnyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-methyl-2propynyl, 2-ethyl-2-propylnyl, 2-ethyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 2-methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, 1methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-4pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl nebo 5-hexynylová skupina; halogen(nižší alkylové) skupiny, jako trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, díbrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2-jodethyl, 3-chlorpropyl, 4-fluorbutyl, 6-jodhexyl nebo 2,2-dibrommethylová skupina; hydroxy(„nižší alkylové skupiny“), jako 2-hydroxyethyl, 2,3dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4-dihydroxybutyl nebo 4-hydroxybutylová skupina; „nižší alifatické acylové“-„nižší alkylové skupiny“, jako je acetylmethylová skupina; shora ilustrované „aralkylové skupiny“; a shora ilustrované „silylové skupiny“.
Výraz „chránící skupina odstranitelná in vivo biologickým způsobem, jako je hydrolýza“ znamená chránící skupinu odstranitelnou in vivo biologickým způsobem, jako je hydrolýza, za vzniku volné kyseliny nebo její soli. Za účelem určení, zdaje sloučenina takovým derivátem nebo není se může sloučenina podat intravenózní injekcí experimentálním zvířatům, jako jsou krysy nebo myši, načež se provede • »· · ·* ·© ·«« · • · · • · ©♦· • · · · • · · ·· ·« » ·· ©· • © · · • · ♦ • · · ♦ · · © © · · · · zkoumání jejich tělesných tekutin k potvrzení antagonismu angiotensinu II takto detekované sloučeniny.
• ř
Výhodné příklady „chránící skupiny odstranitelné in vivo biologickým způsobem, jako je hydrolýza“ vtažené k „esteru vzniklém s hydroxylovou skupinou“ zahrnuje „karbonyloxyalkylové skupiny“, které jsou 1-(acyloxy)-,,nižší alkylové skupiny“, například 1-(„nižší alifatické acyl“oxy)-„nižší alkylové skupiny“, jako formyloxymethyl, acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, izovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyoxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-valeryloxyethyl, 1-izovaleryloxyethyl, 1-hexanoyloxyethyl, 1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-izovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyoxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1 -pivaloyloxypentyl nebo 1-pivaloyloxyhexylová skupina, 1-(„cykloalkyl“karbonyloxy)-„nižší alkylové skupiny“, jako cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxyethyl, 1 -cyklohexylkarbonyloxyethyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxypropyl, 1 -cyklohexylkarbonyloxypropyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxybutyl nebo 1-cyklohexylkarbonyloxybutylová skupina a 1-(„aromatický acyl“oxy)-„nižší alkylové skupiny“, jako benzyloxymethylová skupina; (nižší alkoxykarbonyloxy)alkylové skupiny, jako methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, izopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl izobutoxykarbonyloxymethyl, pentyloxykarbonyloxymethyl, hexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxy(cyklohexyl)methyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(propoxykarbonyloxy)ethyl, (izopropoxykarbonyloxy)ethyl, 1(butoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(izobutoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(terc-butoxykarbonyloxy) ethyl, 1-(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)butyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)propyl, 1-(methoxykarbonyloxy)propyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)propyl, 1-(propoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(izopropoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)propyl,
-(izobutoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(pentyloxykarbonyloxy)propyl, 1 -(hexyloxy10 karbonyloxy)propyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)butyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)butyl, 1(propoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(izopropoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)butyl, 1-(izobutoxykarbonyloxy)butyl, 1-(methoxykarbonyloxy)pentyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)pentyl, 1-(methoxykarbonyloxy)hexyl nebo l-(ethoxykarbonyloxy)hexylová skupina; oxodioxolenylmethylové skupiny, jako (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen4-yl)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-methoxyfenyl)-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4chlorfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-izopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl nebo (5-butyl-2-oxo-1,3,-dioxolen-4-yl)methylová skupina; „ftalidylové skupiny“ jako ftalidyl, dimethylftalidyl nebo dimethoxyftalidylová skupina; shora uvedené „nižší alifatické acylové skupiny“; shora uvedené „aromatické acylové skupiny“; „poloviční esterová sůl zbytků jantarové kyseliny“; zbytky soli fosforečnanového esteru“; „aminokyseliny a podobné zbytky, schopné tvořit ester“; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná 1 nebo 2 nižšími alkylovými skupinami; a „1(acyloxy)alkoxykarbonylové skupiny“, jako pivaloyloxymethyloxykarbonylová skupina, z nichž jsou výhodné karbonyloxyalkylové skupiny.
Výhodné příklady „chránící skupiny odstranitelné in vivo biologickou metodou, jako je hydrolýza“ vztažená k „esteru tvořenému s karboxylovou skupinou“ zahrnují „alkoxy(nižší alkyl) skupiny“, například (nižší alkoxy)(nižší alkylové) skupiny jako methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1-(izopropoxy)ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1,1-dimethyl-1 -methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, izopropoxymethyl, n-butoxymethyl nebo terc-butoxymethylová skupina, nižší alkylované (nižší alkoxy)(nižší alkylové) skupiny, jako 2-methoxyethoxymethylová skupina, „aryrOxy(„nižší alkyloové skupiny“), jako fenoxymethylová skupina a halogenované (nižší alkoxy)(nižší alkylové) skupiny, jako 2,2,2-trichlorethoxymethyl nebo bis(2-chlorethoxy)methylová skupina; „„nižší alkoxy“karbonyl“nižší alkylové skupiny““ jako methoxykarbonylmethylová skupina; „kyano“nižší alkylové skupiny““ jako kyanomethyl nebo 2-kyanoethylová skupina; „„nižší alkyl“thiomethylové skupiny“ jako methylthiomethyl nebo ethylthiomethylová skupina; ,,„aryl“thiomethylové skupiny“ jako fenylthiomethylová nebo naftylthiomethylová skupina; „„nižší alkyl“sulfonyl“nižší alkylové skupiny“ které mohou být substituovány halogenem“ jako 2-methansulfonyl11 ethyl nebo 2-trifluormethansulfonylethylová skupina; „„ aryl“sulfonyl“nižší alkylové skupiny““ jako 2-benzensulfonylethyl nebo 2-toluensulfonylethylová skupina; shora
- t uvedené „1-(acyloxy )-„nižší alkylové“skupiny“; shora uvedené „ftalidylové skupiny“; arylové skupiny, jako fenylová nebo indanylová skupina; shora uvedené „nižší alkylové skupiny; „karboxyalkylové skupony“, jako karboxymethylová skupina; a „amino kyseliny a podobné zbytky schopné tvořit amid“ jako fenylalaninová skupina.
Výraz „jiný derivát“ znamená derivát sloučeniny obecného vzorce I, který je jiný než shora popsaný „ester“ nebo shora popsaná „farmakologicky přijatelná sůl“, který může vznikat, pokud má aminovou a/nebo karboxylovou skupinu. Jako takový derivát se uvádějí amidové deriváty.
Způsob provedení vynálezu
Pokud se týká profylaktického a terapeutického činidla pro glaukom podle předkládaného vynálezu, mohou se použít antagonisty angiotensinu li jak jsou popsány například v EP 795 326, EP 631 780, WO 95/21609 a WO 91/15206. Tyto sloučeniny se mohou snadno připravit známým způsobem.
Pokud se týká „blokátoru adrenalinového receptoru“, mohou se použít sloučeniny popsané například v GB 1 253 710, GB 1 398 455 a EP 42 299. Tyto sloučeniny se mohou snadno připravit známým způsobem.
Pokud se týká „prostaglandinů“, mohou se použít sloučeniny popsané například v EP 289 349 a WO 90/2533. Tyto sloučeniny se mohou snadno připravit známým způsobem.
Pokud se týká „inhibitoru karbonahydrázy“, mohou se použít sloučeniny, které jsou popsány například v EP 296 879. Tyto sloučeniny se mohou snadno připravit známým způsobem.
Profylaktické a terapeutické činidlo pro glaukom podle předkládaného vynálezu, farmaceutický prostředek pro současné použití antagonistu angiotensinu II a alespoň jedné sloučeniny vybrané z blokátorů adrenalinového receptoru, prostaglandinů a inhibitorů karbonanhydrázy, se mohou připravit způsobem známým jako takovým ve stavu techniky, za použití sloučeni působících jako aktivní složky (specifičtěji, antagonist angiotensinu II a alespoň jedna sloučenina vybraná z blokátorů adrenalinového receptoru, prostaglandinů a inhibitorů karbonanhydrázy). Tento farmaceutický prostředek se výhodně připraví ve formě vhodné pro místní • · ·· · · · · · · · · · · ···· · · · · · · · ·· · · ···· · · · aplikaci do očí, například jako oční kapky, jako jsou vodné oftalmické roztoky, vodné oftalmické suspenze, nevodné oftalmické roztoky a nevodné oftalmické suspenze, gely a oftalmické masti. Při formulaci se může použít farmaceuticky přijatelný nosič. Neplatí žádné omezení pokud se týká použitého nosiče, pokud se obvykle používá pro přípravu oftalmických formulací. Příklady nosiče zahrnují inertní ředidla, konzervační činidla, isotonická činidla, pufry, stabilizátory, regulátory pH, zahušťovadla, povrchově aktivní látky a základy pro masti.
Příklady inertního ředidla zahrnují vodná rozpouštědla, jako je Ringerův roztok a isotonický fyziologický roztok a olejová rozpouštědla, jako je ricinový olej, olivový olej, sezamový olej, sojový olej, kapalný parafin, propylenglykol a β-oktyldekanol.
Příklady konzervačních činidel zahrnují parabeny, jako je methylparaben, ethylparaben, propylparaben a butylparaben, benzalkoniumchlorid, chlorhexidin, benzethoniumchlorid, benzylakohol, kyselinu sorbovou a její soli, thimerosal a chlorbutanol, z nichž jsou výhodné parabeny, benzalkoniumchlorid a benzethoniumchlorid.
Příklady isotonických činidel jsou chlorid sodný, mannitol, sorbitol a glycerin.
Příklady pufrových činidel jsou kyselina boritá, boráty, fosfáty, acetáty a citráty.
Příklady stabilizátoru je ethylendiamintetraacetát.
Příklady regulátoru pH jsou kyseliny chlorovodíková, kyselina octová a hydroxid sodný.
Příklady základů pro masti jsou vaselina plastibase a kapalný parafin.
Příklady zahušťovadel jsou methylcelulóza, karmelóza a její soli, hydroxyethylcelulóza, alginát sodný, karboxyvinylový polymer a polyvinylpyrrolidon.
Příklady povrchově aktivních látek jsou polyethylenglykol, propylenglykol, polyoxyethylovaný hydrogenovaný ricinový olej a polysorbát.
K přípravě gelu lze použít například karboxyvinylový polymer, methylcelulózu, alginát sodný, hydroxypropylcelulózu nebo ethylenmaleinanhydridový polymer.
Shora popsaný farmaceutický prostředek může obsahovat sloučeninu, která slouží jako aktivní složka, v koncentraci od 0,001 % (výhodně 0,01 %) do 10 % (výhodně 5 %).
Dávka farmaceutického prostředku podle vynálezu se liší v závislosti na stavu pacienta. Může se podat jedna až několik kapek, výhodně 1 až 2 kapky (jedna kapka obsahuje okolo 50 μΙ), jedenkrát až šestkrát denně.
·· ©··« ·· ·· • · · · · · · • ···· · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ····
Shora uvedené farmaceutické prostředky se také mohou připravit například ve formě vhodné pro orální podání, jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky nebo sirupy nebo pro parenterální podání, jako jsou injekce nebo čípky. Tyto formulace se mohou připravit velmi známým způsobem za použití aditiv jako jsou pomocné látky (zahrnují například organické pomocné látky, jako deriváty cukru, jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a sorbitol, deriváty škrobu, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob, dextrin a karboxymethylový škrob, deriváty celulózy, jako je krystalická celulóza, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, vápenatá karboxymethylcelulóza a sodná, vnitřně síťovaná karboxymethylcelulóza, akacie, dextran a Pullulan; a anorganické excipienty, například křemičité deriváty, jako světlý oxid křemičitý, syntetický křemičitan hlinitý a hlinitometakřemičitan hořečnatý, fosforečnany, jako je fosforečnan vápenatý, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý a sírany, jako je síran vápenatý); lubrikanty (například kyselina stearová, kovové stearáty, jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, mastek, koloidní oxid křemičitý, vosky, jako včelí vosk a spermacet, kyselina boritá, kyselina adipová, sírany, jako je síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL-leucin, sodné soli mastných kyselin, laurylsírany, jako laurylsíran sodný a laurylsíran hořečnatý; kyseliny křemičité, jako anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité a shora ilustrované deriváty škrobu); pojivá (příklady zahrnují polyvinylpyrrolidon, makrogol, a sloučeniny podobné pomocným látkám uvedeným shora); dezintegrační činidla (příklady zahrnují sloučeniny podobné pomocným látkám uvedeným shora a chemicky modifikované škroby a deriváty celulózy, jako je sodná kroskarmelóza, karboxymethylovaný sodný škrob a síťovaný polyvinylpyrrolidinon); stabilizátory (příklady zahrnují paraoxybenzoáty, jako methylparaben a propylparaben, alkoholy, jako chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol, benzalkoniumchlorid, deriváty fenolu, jako fenol a kresol, thimerosal, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová), látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku (například obvykle se používají sladidla, okyselovadla a aromáty) a ředidla.
Množství farmaceutického prostředku se liší, v závislosti na symptomu, věku pacienta a cestě podání. Nicméně, při orálním podání se množství aktivní složky pohybuje v rozsahu 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně 0,1 mg/kg hmotnosti) jako nižší hranice, do 100 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně 50 mg/kg tělesné • · hmotnosti) jako vyšší hranice. Pokud je žádoucí intravenózní podání, potom se množství aktivní složky pohybuje v rozmezí 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti) jako nižší hranice až 100 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně 50 mg/kg tělesné hmotnosti) jako vyšší hranice. V kterémkoli případě se aktivní složka podá výhodně jednou až několikrát denně.
Profylaktické a terapeutické činidlo pro glaukom podle předkládaného vynálezu, farmaceutický prostředek pro současné použití antagonistů angiotensinu II a alespoň jedné sloučeniny vybrané z blokátorů adrenalinového receptoru, prostaglandinů a inhibitorů karbonanhydrázy, se mohou připravit individuálně formulací sloučenin působících jako aktivní složky (tj. antagonist angiotensinu II a alespoň jedné sloučeniny vybrané z blokátorů adrenalinového receptoru, prostaglandinů a inhibitorů karbonhydrázy). Formulace se může provést v souladu se shora uvedenými způsoby. V současné mohou být tyto formulace ve stejné nebo různé formě. V každém případě formy vhodné pro místní aplikaci do očí jsou zejména výhodné.
Předkládaný vynález bude dále podrobněji popsán v příkladech. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Model zvýšeného nitroočního tlaku byl připraven užitím novozéladských bílých králíků, o tělesné hmotnosti 2 až 3 kg, dle metody popsané Kurihara a kol. (Jpn. J. Ocular Pharmacology, 4, 62-64 (1990)) a byly zkoumány testované sloučeniny na aktivitu při snížení nitroočního tlaku.
Králíci byly udržováni pod anestézií a jejich nitrooční tlak se měřil za použití tonometru („Alcon Applanation Pneumatonography“; vyroben Alcon). Po nakapání lokálních anestetik do očí králíků bylo do sklivce vstřiknuto injekční jehlou (kalibr 30) 0,1 ml 5% roztoku chloridu sodného. Zvýšení nitroočního tlaku bylo potvrzeno po 30 minutách po injekci. Do oka bylo nakapáno 50 pl roztoku obsahující testovanou sloučeninu. Nitrooční tlak králíků se měřil dvě hodiny, v intervalech 30 minut (test na jedno podání).
f
V testu na kombinované podání se po potvrzení zvýšení nitroočního tlaku podalo 50 μΙ roztoku první testované sloučeniny a poté po 5 minutách následovalo podání stejného množství roztoku druhé testované sloučeniny. Po druhém podání byl nitrooční tlak měřen 2 hodiny, v intervalech 30 minut.
Dále popsaná sloučenina A byla rozpuštěna ve vhodném množství roztoku hydroxidu sodného a tento roztok se použil jako testovaná sloučenina. Pokud se týká dále popsaných sloučenin B až E, jakožto testovaná sloučenina byly použity komerčně dostupné oční kapky.
Sloučenina A:
Sloučenina B: timololmaleát
Sloučenina C: izopropylunoproston
Sloučenina D: latanoprost
Sloučenina E: hydrochlorid dorzolamidu
Když se sloučenina A, která je antagonistem angiotensinu II podá v kombinaci s kteroukoli sloučeninou B, C, D a E, účinek na snížení nitroočního tlaku se zesílí.
Příklad 2
Působení na snížení nitroočního tlaku (2)
Za použití tonometru („Alcon Applanation Pneumatography; vyrobeno Alcon) se měří nitrooční tlak u novozélanských bílých králíků o hmotnosti 2 až 3 kg (bez anestézie) po podání 50 μΙ testované sloučeniny ve formě očních kapek. Nitrooční tlak se měří 4 hodiny v intervalech jedné hodiny (test na jedno podání).
• · · · >
· 0
V testu na kombinované podání se po potvrzení zvýšení nitroočního tlaku podalo 50 μΙ roztoku první testované sloučeniny a poté po 5 minutách následovalo podání stejného množství roztoku druhé testované sloučeniny. Po druhém podání byl nitrooční tlak měřen 4 hodiny, v intervalech 1 hodiny.
V tomto příkladu byly použity stejné testované sloučeniny jako v příkladu 1.
Když se sloučenina A, která je antagonistem angiotensinu II podá v kombinaci s kteroukoli sloučeninou B, C, D a E, účinek na snížení nitroočního tlaku se zesílí.
Příklad 3
Test na snížení nitroočního tlaku (3)
Po měření nitroočního tlaku jako v příkladu 2, se nakape do očí 50 μί roztoku testované sloučeniny 1 a poté se podá po 5 minutách stejné množství roztoku testované sloučeniny 2. Čtyři hodiny po tomto druhém podání se změří nitrooční tlak a změna nitroočního tlaku se stanoví následující rovnicí:
Změna poměru nitroočního tlaku (%) = [(nitrooční tlak po podání očních kapek - nitrooční tlak před podáním očních kapek)/nitrooční tlak před podáním očních kapek] x 100
V tomto příkladu se použily stejné sloučeniny jako v příkladu 1. Výsledky jsou ukázány v tabulce 1 a 2.
Tabulka 1. Kombinované podání sloučenina A a sloučeniny C
Testovaná sloučenina 1 Testovaná sloučenina 2 Změna poměru (%) nitroočního tlaku
Fyziologický roztok Fyziologický roztok 7,3 + 3,7
Sloučenina A (4 %) Fyziologický roztok 11,4±5,5
Fyziologický roztok Sloučenina C (0,12 %) -2,4 ±9,1
Sloučenina A (4 %) Sloučenina C (0,12 %) -15,3 ±4,5
Tabulka 2. Kombinované podání sloučeniny A a sloučeniny D • ·
Testovaná sloučenina 1 Testovaná sloučenina 2 Změna poměru (%) nitroočního tlaku
Fyziologický roztok Fyziologický roztok 1,7 + 4,4
Sloučenina A (4 %) Fyziologický roztok 11,5 ± 4,1
Fyziologický roztok Sloučenina C (0,005 %) 17,2 ±8,8
Sloučenina A (4 %) Sloučenina C (0,005 %) -8,2 ±4,7
Jak je zřejmé z tabulek 1 a 2, synergické působení na snížení nitroočního tlaku bylo pozorováno, když byly antagonist angiotensinu II (sloučenina A) a prostaglandin (sloučenina C nebo D) podány v kombinaci.
Příklad 4
Test na snížení nitroočního tlaku (4)
Model oční hypertenze byl stejný jako v příkladu 1. Po potvrzení zvýšení nitroočního tlaku se nakapalo do oka 50 μΙ testované sloučeniny a po 5 minutách se nakapalo stejné množství sloučeniny 2. Po tomto druhém nakapání se nitrooční tlak měřil 2 hodiny v 1 hodinových intervalech. Snížení nitroočního tlaku bylo stanoveno následující rovnicí:
Snížení nitroočního tlaku (mmHg) = (nitrooční tlak po nakapání testované skupině - nitrooční tlak před nakapáním sloučeniny testované skupině - (nitrooční tlak po nakapání kontrolní skupině - nitrooční tlak před nakapáním kontrolní skupině).
Výraz „kontrolní skupina“ ve shora uvedeném vzorci znamená skupinu, které byl do očí nakapán fyziologický roztok místo testovaných sloučenin 1 a 2. Skupiny jiné než kontrolní skupina jsou testované skupiny.
·· ··
9 9 9
9 9
9 9
9 9 • · · · · · • · · ·
4 4 · 4 • · · · • · · · · · • · · • · · · · · · ·
Tabulka 3. Kombinované podání sloučeniny A a sloučeniny B
Testovaná slouč. 1 Testovaná slouč. 2 Snížení nitroočního tlaku (mmHg) [Doba po nakapání (min.)]
0 60 120
Fyziologický roztok Fyziologický roztok 0 0 0
Sloučenina A (1 %) Fyziologický roztok 0,0 ±2,1 -1,7 ±2,2 -3,4 ±1,7
Fyziologický roztok Sloučenina B (0,25 %) 0,0 ±1,5 -2,0 ±3,5 -1,9 ±3,2
Sloučenina A d %) Sloučenina B (0,25 %) 0,0 ±0,9 -5,0 ±2,4 -7,4 ±1,8
Jak vyplývá z tabulky 3, silné snížení nitroočního tlaku bylo pozorováno jestliže antagonist angiotensinu II (sloučenina A) byl podán v kombinaci s thiomololmaleátem (sloučenina B).
Formulační příklady
Formulační příklad 1. Oční kapky obsahující sloučeninu A a thiomololmaleát
Sloučenina A 0,001 g
Thiomololmaleát 0,001 g
Hydrogenfosforečnan sodný 0,716 g
Dihydrogenfosforečnan sodný 0,728 g
Chlorid sodný 0,400 g
Methyl p-hydroxybenzoát 0,026 g
Propyl p-hydroxybenzoát 0,014 g
Sterilizovaná čištěná voda q.s.
Hydroxid sodný q.s.
Celkové množství
100 ml
Formulační příklad 2. Kombinace očních kapek obsahujících sloučeninu A a očních •9 99 99 9999 99 99
9 9 9 999 9999
9 9 9999 9 · 9
99999 9 999 9 ·
999 9999
9999 99 99 999 ·· ·999 kapek izopropylunoprostonu
Sloučenina A 0,002 g
Hydrogenfosforečnan sodný 0,716 g
Dihydrogenfosforečnan sodný 0,728 g
Chlorid sodný 0,400 g
Methyl p-hydroxybenzoát 0,026 g
Propyl p-hydroxybenzoát 0,014 g
Sterilizovaná čištěná voda q.s.
Hydroxid sodný q.s.
Celkové množství 100 ml
Izopropylunoproston 0,002 g
Thiomololmaleát 0,001 g
Hydrogenfosforečnan sodný 0,716 g
Dihydrogenfosforečnan sodný 0,728 g
Chlorid sodný 0,400 g
Methyl p-hydroxybenzoát 0,026 g
Propyl p-hydroxybenzoát 0,014 g
Sterilizovaná čištěná voda qs.
Hydroxid sodný q.s.
Celkové množství 100 ml
Formulační příklad 3. Kombinace očních kapek obsahujících sloučeninu A a očních kapek latanoprostu
Sloučenina A 0,002 g
Hydrogenfosforečnan sodný 0,716 g
Dihydrogenfosforečnan sodný 0,728 g
Chlorid sodný 0,400 g
Methyl p-hydroxybenzoát 0,026 g
Propyl p-hydroxybenzoát 0,014 g
Sterilizovaná čištěná voda q.s.
9· 99 · · 9
99
9 9 9
9 9
999
9 • · · · · · ···· ·9
Hydroxid sodný q.s.
Celkové množství 100 ml
Lantanoprost 0,002 g
Thiomololmaleát 0,001 g
Hydrogenfosforečnan sodný 0,716 g
Dihydrogenfosforečnan sodný 0,728 g
Chlorid sodný 0,400 g
Methyl p-hydroxybenzoát 0,026 g
Propyl p-hydroxybenzoát 0,014 g
Sterilizovaná čištěná voda q.s.
Hydroxid sodný q.s.
Celkové množství 100 ml
Průmyslová využitelnost
Podávání antagonistu angiotensinu II v kombinaci s alespoň jednou sloučeninou vybranou z blokátoru receptorů adrenalinu, prostaglandinu a inhibitoru karbonanhydrázy vykazuje vynikající účinek na snížení nitroočního tlaku. Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu je proto užitečný jako profylaktické a terapeutické činidlo pro glaukom.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY f
    1. Činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje antagonist angiotensinu II a alespoň jednu sloučeninu, vybranou z blokátorů adrenalinového receptoru, prostaglandinů a inhibitorů karbonanhydrázy, jako aktivní složky, pro současné, oddělené nebo následné použití těchto aktivních složek.
  2. 2. Činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu podle nároku 1,vyznačující se t í m, že antagonist angiotensinu II je sloučenina mající dále popsaný obecný vzorec I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát:
    [kde R1 znamená skupinu dále popsaných vzorců Ia, lb, Ic, Id, Ie nebo lf:
  3. 3. Činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu podle nároku 2, kde R1 znamená skupinu mající vzorec Ia, lb nebo Ic.
    ·· 44··
  4. 4 4 » 4 4 4 4
    444 • 4
    4. Činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu podle nároku 2, kde R1 znamená skupinu mající vzorec la.
    t
  5. 5. Činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že blokátor adrenalinového receptorů je bunazosin, timolol nebo nipradilol nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl nebo ester.
  6. 6. Činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že blokátor adrenalinového receptorů je hydrochlorid bunazosinu, timololmaleát nebo nipradilol.
  7. 7. Činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu podle nároku 1,vyznačující se t í m, že obsahuje antagonist angiotensinu II a alespoň jednu sloučeninu vybranou z prostaglandinů a inhibitorů karbonanhydrázy, jako aktivní složky, pro jeho současné, oddělené nebo následné použití.
  8. 8. Činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že prostaglandin je izopropylunoproston nebo latanoprost nebo jejich farmakologicky přijatelná sůl.
  9. 9. Činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že prostaglandin je izopropylunoproston nebo latanoprost.
  10. 10. Činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se t í m, že inhibitor karbonanhydrázy je dorzolamid nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
  11. 11. Činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se t í m, že kde inhibitor karbonanhydrázy je hydrochlorid dorzolamidu.
  12. 12. Činidlo pro profylaxi nebo léčbu glaukomu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se t í m, že je vhodné pro topickou aplikaci do očí.
  13. 13. Způsobu prevence nebo léčby glaukomu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání činidla pro profylaxi nebo léčbu glaukomu, jak je popsáno v kterémkoli z nároků 1 až 11.
CZ20021829A 1999-12-01 2000-12-01 Kombinovaná činidla pro léčbu glaukomu CZ20021829A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34152499 1999-12-01
JP2000078769 2000-03-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021829A3 true CZ20021829A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=26576988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021829A CZ20021829A3 (cs) 1999-12-01 2000-12-01 Kombinovaná činidla pro léčbu glaukomu

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7307096B2 (cs)
EP (3) EP1344535A3 (cs)
JP (1) JP4000505B2 (cs)
KR (3) KR20040045028A (cs)
CN (3) CN1263512C (cs)
AT (1) ATE332145T1 (cs)
AU (1) AU773110B2 (cs)
BR (1) BR0015980A (cs)
CA (1) CA2392804C (cs)
CZ (1) CZ20021829A3 (cs)
DE (1) DE60029242T2 (cs)
ES (1) ES2267586T3 (cs)
HK (1) HK1047239B (cs)
HU (1) HUP0204049A3 (cs)
IL (2) IL149444A0 (cs)
MX (1) MXPA02005505A (cs)
NO (1) NO20022584L (cs)
NZ (1) NZ518930A (cs)
PL (1) PL201783B1 (cs)
RU (4) RU2002114335A (cs)
TW (1) TWI290470B (cs)
WO (1) WO2001039805A1 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100875908B1 (ko) * 2001-04-19 2008-12-26 테이카 세이야쿠 가부시키가이샤 약제 및 약제 키트
TW200305424A (en) * 2002-01-29 2003-11-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Glaucoma-treating agent comprising bunazosin and prostaglandin
US20050119299A1 (en) * 2002-03-08 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Ophthalmic solutions containing tetrazole derivatives
US8580851B2 (en) 2002-08-21 2013-11-12 Sucampo Ag Ophthalmic solution
US7074827B2 (en) 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
ES2431640T3 (es) * 2003-08-21 2013-11-27 Sucampo Ag Composición oftálmica que comprende éster isopropílico de unoprostona y un agente de viscosidad
WO2005079809A1 (ja) * 2004-02-19 2005-09-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 澄明なラタノプロスト点眼液
JP2005263792A (ja) * 2004-02-19 2005-09-29 Santen Pharmaceut Co Ltd 澄明なラタノプロスト点眼液
JPWO2007105691A1 (ja) * 2006-03-13 2009-07-30 株式会社アールテック・ウエノ 水性組成物
RU2339384C1 (ru) * 2007-10-18 2008-11-27 Государственное учреждение "УФИМСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ" Академии наук Республики Башкортостан (УфНИИ ГБ АН РБ) Вискоэластик для защиты интраокулярных тканей
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US12478503B2 (en) 2009-05-18 2025-11-25 Glaukos Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
RU2411946C1 (ru) * 2009-07-06 2011-02-20 Государственное учреждение "УФИМСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ" Академии наук Республики Башкортостан (УфНИИ ГБ АН РБ) Вископротектор для защиты интраокулярных тканей
US20130267591A1 (en) * 2010-05-07 2013-10-10 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel ophthalmic compositions
RU2443416C2 (ru) * 2010-05-17 2012-02-27 Республиканское Унитарное производственное предприятие "Белмедпрепараты" Капли глазные
WO2012100347A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Inceptum Research & Therapeutics, Inc. Compositions comprising a prostaglandin for treating neuropsychiatric conditions
KR101327267B1 (ko) 2012-04-26 2013-11-11 한양대학교 에리카산학협력단 엔드이펙터용 구동력 전달장치
CN107645951B (zh) 2014-11-25 2021-05-04 艾克思摩尔有限公司 用于递送一种或多种生物活性剂的组合物和方法
JP5951922B1 (ja) * 2014-12-12 2016-07-13 興和株式会社 水性組成物

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3619370A (en) 1969-04-21 1971-11-09 Frosst & Co Charles E Microbial reduction of thiadiazoles
JPS4966691A (cs) 1972-10-30 1974-06-27
IE50901B1 (en) * 1980-03-04 1986-08-06 Merck & Co Inc Ophthalmic compositions of carbonic anhydrase inhibitors for topical application in the treatment of elevated intraocular pressure
US4394382A (en) 1980-06-17 1983-07-19 Kowa Company, Ltd. Dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition comprising said compounds
DE3568431D1 (en) * 1984-12-12 1989-04-06 Merck & Co Inc Substituted aromatic sulfonamides, their preparation and ophthalmic compositions containing them
US4863922A (en) 1984-12-12 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
US5182264A (en) * 1986-03-07 1993-01-26 Schering Corporation Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents
JP2610619B2 (ja) * 1987-07-22 1997-05-14 エーザイ株式会社 高眼圧症治療用点眼剤
JPS6426518U (cs) 1987-08-11 1989-02-15
WO1990002553A1 (en) 1988-09-06 1990-03-22 Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
WO1990002533A2 (de) 1988-09-09 1990-03-22 Klaus Draenert Hüftgelenksprothese und ihre verwendung
EP0375299A1 (en) * 1988-12-19 1990-06-27 Merck & Co. Inc. Combinations of angiotensin converting enzyme, and carbonic anhydrase, inhibitors for treating glaucoma
US5175161A (en) * 1989-04-06 1992-12-29 Sankyo Company, Limited Occular hypotensive agents
US5273976A (en) * 1989-04-06 1993-12-28 Sankyo Company, Limited Ocular hypotensive agents
WO1991015206A1 (en) * 1990-04-05 1991-10-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
US5250521A (en) * 1990-12-07 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazolopyrimidines as angiotensin II antagonists
CA2057089A1 (en) * 1990-12-07 1992-06-08 Eric E. Allen Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists
NZ242724A (en) * 1991-05-15 1994-09-27 Du Pont Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
IL104648A0 (en) 1992-02-13 1993-06-10 Merck & Co Inc Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a prostaglandin or prostaglandin derivative
WO1993016701A2 (en) * 1992-02-21 1993-09-02 Alcon Laboratories, Inc. Topical antiglaucoma compositions comprising carbonic anhydrase inhibitors and beta-blockers
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
CZ154994A3 (en) * 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
US5510383A (en) * 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
ATE300287T1 (de) * 1994-02-08 2005-08-15 Novartis Pharma Gmbh Behandlung von normaldruckglaukom mit valsartan
CA2185524C (en) * 1994-03-16 2006-12-05 Sankyo Company Limited Ocular tension depressant
CZ284395B6 (cs) * 1994-03-16 1998-11-11 Sankyo Company Limited Prostředek pro snižování očního tlaku
US5760249A (en) * 1995-08-29 1998-06-02 Merck & Co., Inc. Synthesis of hydroxysulfone and related compounds
US5741810A (en) 1996-02-29 1998-04-21 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
EP0914158B2 (en) * 1996-04-05 2006-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin ii antagonistic activity and a compound which increases the insulin-sensitivity
AR002194A1 (es) * 1997-03-17 1998-01-07 Sanchez Reynaldo Alemany Instrumento computarizado para el analisis del movimiento.
WO1998050024A1 (en) 1997-05-09 1998-11-12 The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York 8-iso-prostaglandins for glaucoma therapy
ATE295721T1 (de) * 1999-06-11 2005-06-15 Sankyo Co Den augendruck senkende zusammensetzung zur topischen anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
US20030040529A1 (en) 2003-02-27
ATE332145T1 (de) 2006-07-15
EP1344534A3 (en) 2004-01-02
EP1344534A2 (en) 2003-09-17
HUP0204049A2 (hu) 2003-04-28
WO2001039805A1 (en) 2001-06-07
EP1344535A3 (en) 2004-01-28
DE60029242T2 (de) 2007-07-05
IL149444A0 (en) 2002-11-10
RU2002114335A (ru) 2004-01-10
EP1234582A1 (en) 2002-08-28
RU2004111358A (ru) 2005-09-20
CA2392804C (en) 2009-02-03
NO20022584D0 (no) 2002-05-31
BR0015980A (pt) 2002-11-12
KR20020058034A (ko) 2002-07-12
JP2001335511A (ja) 2001-12-04
RU2299067C2 (ru) 2007-05-20
EP1234582A4 (en) 2003-05-07
CA2392804A1 (en) 2001-06-07
TWI290470B (en) 2007-12-01
KR20040045029A (ko) 2004-05-31
RU2004111359A (ru) 2005-09-20
RU2004111357A (ru) 2005-09-20
KR20040045028A (ko) 2004-05-31
CN1615880A (zh) 2005-05-18
CN1263512C (zh) 2006-07-12
PL201783B1 (pl) 2009-05-29
KR100607430B1 (ko) 2006-08-02
EP1234582B1 (en) 2006-07-05
HK1047239B (en) 2006-12-08
AU1557501A (en) 2001-06-12
US20080221184A1 (en) 2008-09-11
CN1615879A (zh) 2005-05-18
MXPA02005505A (es) 2002-09-02
EP1344535A2 (en) 2003-09-17
HK1047239A1 (en) 2003-02-14
IL149444A (en) 2007-06-17
US7307096B2 (en) 2007-12-11
JP4000505B2 (ja) 2007-10-31
US20050014808A1 (en) 2005-01-20
AU773110B2 (en) 2004-05-20
ES2267586T3 (es) 2007-03-16
NZ518930A (en) 2003-09-26
HUP0204049A3 (en) 2006-07-28
DE60029242D1 (de) 2006-08-17
US20050043383A1 (en) 2005-02-24
CN1407903A (zh) 2003-04-02
PL355431A1 (en) 2004-04-19
NO20022584L (no) 2002-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080221184A1 (en) Combined agents for treatment of glaucoma
US6777436B2 (en) Intraocular tension lowering compositions for topical administration
JP4132798B2 (ja) 局所投与のための眼圧低下組成物
CZ269496A3 (en) Preparation for reducing eye pressure
HK1055894A (en) Combined angiotensin ii antagonists and carbonic anhydrase inhibitors for treatment of glaucoma
HK1055684A (en) Combined angiotensin ii antagonists and adrenaline receptor blockers for treatment of glaucoma
AU2004200751A1 (en) Combined agents for treatment of glaucoma
HK1042050B (en) Ocular tension lowering composition for topical adminstration