ES2267586T3 - Farmacos concomitantes para tratar el glaucoma. - Google Patents

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ES2267586T3 ES00978074T ES00978074T ES2267586T3 ES 2267586 T3 ES2267586 T3 ES 2267586T3 ES 00978074 T ES00978074 T ES 00978074T ES 00978074 T ES00978074 T ES 00978074T ES 2267586 T3 ES2267586 T3 ES 2267586T3
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Abstract

Agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, que comprende un antagonista de la angiotensina II y una prostaglandina como principios activos para el uso simultáneo, individual o sucesivo de dichos principios activos, en el que el antagonista de la angiotensina II es un compuesto de fórmula (I) descrita a continuación o un éster o sal farmacológicamente aceptable del mismo: en la que R1 representa un grupo que tiene la fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) estructural descrita a continuación:

Description

Fármacos concomitantes para tratar el glaucoma.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un agente profiláctico o terapéutico para el glaucoma que tiene una excelente acción de reducción de la tensión intraocular.
Antecedentes de la invención
Los betabloqueantes (timolol maleato, carteolol, etc.), compuestos de tipo prostaglandina (isopropil unoprostona y latanoprost) y un inhibidor de la anhidrasa carbónica (clorhidrato de dorzolamida) se han utilizado principalmente como agentes para el tratamiento del glaucoma. Además, un alfa1bloqueante (clorhidrato de bunazosina) y un alfabetabloqueante (nipradilol) están ahora en la etapa de ensayos clínicos o solicitud para su aprobación.
Existen informes (por ejemplo, los documentos EP795326, EP631780, WO95/21609, WO91/15206, etc.) de que los antagonistas de la angiotensina II son agentes útiles para el tratamiento del glaucoma. Entre los antagonistas de la angiotensina II, sólo se ha sometido a ensayo clínico el CGP-48933. Se notificó que su efecto para el glaucoma era insuficiente (Eur. J. Ophthalmol. 1997, ene-mar; 7(1): 35-9) y su desarrollo se ha parado desde entonces.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han llevado a cabo una investigación extensa en la preparación de agentes para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma que tienen un efecto superior de reducción de la tensión intraocular y en su acción farmacológica. Como resultado, se ha encontrado que puede potenciarse la acción de reducción de tensión intraocular utilizando ciertos antagonistas de la angiotensina II en combinación con prostaglandinas, conduciendo a la finalización de la presente invención.
La presente invención se refiere a
(1)
un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, que comprende un antagonista de la angiotensina II y una prostaglandina como principios activos para el uso simultáneo, individual o sucesivo de estos principios activos, en el que el antagonista de la angiotensina II es un compuesto que tiene la fórmula (I) descrita a continuación o un éster o sal farmacológicamente aceptable del mismo:
1
[en la que R^{1} representa un grupo que tiene la fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) estructural descrita a continuación:
2
3
].
De estos agentes, se prefieren especialmente:
(2)
un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma tal como se describe en (1), en el que R^{1} representa un grupo que tiene la fórmula (Ia), (Ib) o (Ic),
(3)
un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma tal como se describe en (1), en el que R^{1} representa un grupo que tiene la fórmula (Ia),
(4)
un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, en el que la prostaglandina es isopropil unoprostona o latanoprost, o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas,
(5)
un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, en el que la prostaglandina es isopropil unoprostona o latanoprost, y
(6)
un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma tal como se describe en uno cualquiera seleccionado de (1) a (5), que está en una forma adecuada para la aplicación tópica para los ojos
La presente invención también se refiere a:
(7)
un tratamiento para el glaucoma, que comprende administrar un agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma tal como se describe en uno cualquiera seleccionado de (1) a (6).
En la presente invención, el término "antagonista de la angiotensina II" significa un compuesto que muestra antagonismo a la angiotensina II en un receptor de la angiotensina II, debilitando de este modo la acción de la angiotensina II. Se prefieren compuestos que pueden inhibir más del 50% de la función de la angiotensina II a una concentración de 1 \muM, de los cuales se prefieren más los antagonistas selectivos de la angiotensina II. Los "antagonistas de la angiotensina II" de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) siguiente o sales farmacológicamente aceptables de los mismos, o ésteres de los mismos:
4
[en la que R^{1} representa la fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) estructural siguiente:
5
6
].
De los compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente, se prefieren los compuestos que tienen un grupo de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) como R^{1}, de los cuales se prefieren especialmente los compuestos que tienen un grupo de fórmula (Ia) como R^{1}.
El término "prostaglandina" significa una cualquiera de las prostaglandinas que existen de manera natural tales como prostaglandina F2\alpha o derivados de prostaglandina tales como isopropil unoprostona y latanoprost, o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas. De éstas, se prefieren especialmente isopropil unoprostona o latanoprost, o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas, de las cuales la más preferida es isopropil unoprostona o latanoprost.
El término "sal farmacológicamente aceptable" significa una sal, que puede formarse cuando el "antagonista de la angiotensina II", y/o la "prostaglandina" tiene un grupo ácido tal como carboxilo o un grupo básico tal como amino o imino.
Ejemplos preferidos de la sal formados con un grupo ácido incluyen las sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio, sal de potasio o sal de litio, sales de metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio o sal de magnesio, sales metálicas tales como una sal de aluminio o sal de hierro; sales de amina, por ejemplo, sales inorgánicas tales como una sal de amonio y sales orgánicas tales como una sal de t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de morfolina, sal de glucosalina, sal de éster alquílico de fenilglicina, sal de etilendiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilenodiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de N-bencilfenetilamina, sal de piperazina, sal de tetrametilamonio o sal de tris(hidroximetil)aminometano; y sales de aminoácidos tales como una sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato o aspartato.
Ejemplos preferidos de la sal formada con un grupo básico incluyen las sales hidrogenadas tales como un fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato o yodhidrato, sales de ácidos inorgánicos tales como un nitrato, perclorato, sulfato o fosfato; alcanosulfonatos inferiores tales como un metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o etanosulfonato, arilsulfonatos tales como un bencenosulfonato o p-toluenosulfonato, sales de ácidos orgánicos tales como un acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartrato, oxalato o maleato; y sales de aminoácidos tales como una sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato o aspartato.
Cuando se permite que una "sal farmacológicamente aceptable" esté en la atmósfera o se recristaliza, en ocasiones absorbe agua para formar un hidrato.
La presente invención comprende también un hidrato de este tipo.
El término "éster" significa un compuesto que se produce modificando un grupo funcional (por ejemplo hidroxilo, carbonilo) del "antagonista de la angiotensina II" con un grupo protector de una manera conocida per se en la técnica, y es un éster convertido en un "antagonista de la angiotensina II" mediante la administración al organismo vivo. Administrando el compuesto por vía intravenosa, por vía oral o en gotas para los ojos a animales experimentales tales como ratas o ratones, examinando sus fluidos corporales y confirmando el antagonismo a la angiotensina II del compuesto así detectado, puede determinarse si el compuesto es un éster de este tipo o no.
Ejemplos del "éster" incluyen "ésteres formados con un grupo hidroxilo" y "ésteres formados con un grupo carboxilo". El término "éster" significa un éster cuyo residuo éster es un "grupo protector convencional" o un "grupo de protección extraíble in vivo mediante un método biológico tal como hidrólisis".
El término "grupo protector convencional" significa un grupo protector extraíble mediante un método químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrolisis o fotolisis.
Ejemplos preferidos del "grupo protector convencional" relacionados con el "éster formado con un grupo hidroxilo" incluyen "grupos acilo alifáticos" (preferiblemente grupos acilo C_{1-6} alifáticos inferiores), por ejemplo, grupos alcanoilo tales como un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo o heneicosanoilo, grupos halogeno-alquilcarbonilo tales como un grupo cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo, grupos alcoxialquilcarbonilo inferiores tales como un grupo metoxiacetilo, y grupos alquilcarbonilo insaturados tales como un grupo acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo o (E)-2-metil-2-butenoilo; "grupos acilo aromáticos", por ejemplo, grupos arilcarbonilo tales como un grupo benzoilo, \alpha-naftoilo o \beta-naftoilol, grupos halogeno-arilcarbonilo tales como un grupo 2-bromobenzoilo o 4-clorobenzoilo, grupos arilcarbonilo alquilados inferiores tales como un grupo 2,4,6-trimetilbenzoilo o 4-toluoilo, grupos arilcarbonilo alcoxilados inferiores tales como un grupo 4-anisoilo, grupos arilcarbonilo nitrados tales como un grupo 4-nitrobenzoilo o 2-nitrobenzoilo, grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados inferiores tales como un grupo 2-(metoxicarbonil)benzoilo, y grupos arilcarbonilo arilados tales como un grupo 4-fenilbenzoilo; "grupos alcoxicarbonilo", por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo inferiores tales como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo, y grupos alcoxicarbonilo inferiores sustituidos con un grupo halógeno o tri(alquil inferior)sililo tales como un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo o 2-trimetilsililetoxicarbonilo; "grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" tales como un grupo tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo o 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; "grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" tales como un grupo tetrahidrofuran-2-ilo o tetrahidrotiofuran-2-ilo; "grupos sililo", por ejemplo, grupos tri(alquil inferior)sililo tales como un grupo trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo o triisopropilsililo, y grupos tri(alquil inferior)sililo sustituidos con uno o dos grupos arilo tales como un grupo difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo o fenildiisopropilsililo; "grupos alcoximetilo", por ejemplo, grupos alcoximetilo inferiores tales como un grupo metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo o t-butoximetilo, grupos (alcoxi inferior)metilo alcoxilados inferiores tales como un grupo 2-metoxietoximetilo y grupos halogeno(alcoxi inferior)metilo tales como un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo o bis(2-cloroetoxi)metilo; "grupos etilo sustituidos", por ejemplo, grupos etilo alcoxilados inferiores tales como un grupo 1-etoxietilo o 1-(isopropoxi)etilo y grupos etilo halogenados tales como un grupo 2,2,2-tricloroetilo; "grupos aralquilo", por ejemplo, grupos alquilo inferiores sustituidos con de 1 a 3 grupos arilo tales como un grupo bencilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo o 9-antrilmetilo y grupos alquilo inferiores sustituidos con de 1 a 3 grupos arilo que tienen un anillo arilo sustituido con un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, halógeno o ciano tales como un grupo 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo o 4-cianobencilo; "grupos alqueniloxicarbonilo" tales como un grupo viniloxicarbonilo o aliloxicarbonilo; y "grupos aralquiloxicarbonilo" que pueden tener un anillo arilo sustituido por 1 ó 2 grupos alcoxi inferiores o nitro tales como un grupo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo o 4-nitrobenciloxicarbonilo.
Ejemplos preferidos del "grupo protector convencional" relacionados con el "éster formado con un grupo carboxilo" incluyen grupos alquilo inferiores tales como un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo; grupos alquenilo inferiores tales como un grupo etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo o 5-hexenilo; grupos alquinilo inferiores tales como un grupo etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-etil-2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo o 5-hexinilo; grupos halogeno(alquilo inferiores) tales como un grupo trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-yodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-yodohexilo o 2,2-dibromoetilo; ("grupos hidroxialquilo inferior") tales como un grupo 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo o 4-hidroxibutilo; "grupos acilo alifáticos inferiores"-"alquilo inferiores" tales como un grupo acetilmetilo; los "grupos aralquilo" ejemplificados anteriormente; y los "grupos sililo" ejemplificados anteriormente.
El término "grupo protector extraíble in vivo mediante un método biológico tal como hidrólisis" significa un grupo protector extraíble in vivo mediante un método biológico tal como hidrólisis para producir un ácido libre o su sal. Para determinar si un compuesto es un derivado de este tipo o no, puede administrarse el compuesto mediante inyección intravenosa a animales experimentales tales como ratas o ratones, seguido del examen de sus fluidos corporales para confirmar el antagonismo a la angiotensina II del compuesto así detectado.
Ejemplos preferidos del "grupo protector extraíble in vivo mediante un método biológico tal como hidrólisis" relacionados con el "éster formado con un grupo hidroxilo" incluyen "grupos carboniloxialquilo" que son "grupos 1-(aciloxi)-alquilo inferior", por ejemplo "grupos 1-(``acil alifático inferior'' oxi)-alquilo inferior" tales como un grupo formiloximetilo, acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo o 1-pivaloiloxihexilo, "grupos 1-(``cicloalquil'' carboniloxi)-``alquilo inferior''" tales como un grupo ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexilcarboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo o 1-ciclohexilcarboniloxibutilo, y "grupos 1-(``acil aromático'' oxi)- ``alquilo inferior''" tales como un grupo benzoiloximetilo; grupos (alcoxicarboniloxi inferior)-alquilo tales como un grupo metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo,
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicar-
boniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-
(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarbonilo-
xi)-propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropo-
xicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo o 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; grupos oxodioxolenilmetilo tales como un grupo (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo o (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; "grupos ftalidilo" tales como un grupo ftalidilo, dimetilftalidilo o dimetoxiftalidilo; los "grupos acilo alifáticos inferiores" ejemplificados anteriormente; los "grupos acilo aromáticos" ejemplificados anteriormente; "residuos de sal de semiéster del ácido succínico"; "residuos de sal de éster de fosfato"; "aminoácidos y residuos similares que pueden formar un éster"; un grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo sustituidos por 1 ó 2 grupo alquilo inferior; y "grupos 1-(aciloxi)-alquiloxicarbonilo" tales como un grupo pivaloiloximetiloxicarbonilo, de los cuales se prefieren los "grupos carboniloxialquilo".
Ejemplos preferidos del "grupo protector extraíble in vivo mediante un método biológico tal como hidrólisis" relacionados con el "éster formado con un grupo carboxilo" incluyen "grupos alcoxi(alquilo inferior)", por ejemplo, grupos (alcoxi inferior)(alquilo inferior) tales como un grupo metoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo o t-butoximetilo, grupos (alcoxi inferior)(alquilo inferior) alcoxilados inferiores tales como un grupo 2-metoxietoximetilo, ("grupos ``aril''oxialquilo inferior") tales como un grupo fenoximetilo, y grupos (alcoxi inferior)(alquilo inferior) halogenados tales como un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo o grupo bis-(2-cloroetoxi)metilo; "grupos ``alcoxi inferior''carbonil``alquilo inferior''" tales como un grupo metoxicarbonilmetilo; "grupos ciano``alquilo inferior''" tales como un grupo cianometilo o 2-cianoetilo; "grupos ``alquil inferior''tiometilo" tales como un grupo metiltiometilo o etiltiometilo; "grupos ``aril''tiometilo" tales como un grupo feniltiometilo o naftiltiometilo; "grupos ``alquil inferior'' sulfonil ``alquilo inferior'' que pueden estar sustituidos por un halógeno" tales como un grupo 2-metanosulfoniletilo o 2-trifluorometanosulfoniletilo; "grupos ``aril''sulfonil''alquilo inferior''" tales como un grupo 2-bencenosulfoniletilo o 2-toluenosulfoniletilo; los "grupos 1-(aciloxi)-``alquilo inferior''" ejemplificados anteriormente; los "grupos ftalidilo" ejemplificados anteriormente; grupos arilo tales como un grupo fenilo o indanilo; los "alquilo inferior" ejemplificados anteriormente; "grupos carboxilalquilo" tales como un grupo carboximetilo; y "aminoácidos o residuos similares que pueden formar una amida" tales como un grupo fenilalanina.
Modo para realizar la invención
Tal como para el agente profiláctico y terapéutico para el glaucoma según la presente invención, pueden adoptarse los antagonistas de la angiotensina II tal como se describen, por ejemplo, en los documentos EP795326, EP631780, WO95/21609 y WO91/15206. Estos compuestos pueden prepararse fácilmente mediante un procedimiento conocido, y son útiles en la presente invención en tanto que corresponden a cualquiera de las fórmulas Ia-If.
Tal como para la "prostaglandina", pueden adoptarse compuestos tal como se describen, por ejemplo, en los documentos EP289349 y WO90/2533. Estos compuestos pueden prepararse fácilmente mediante un procedimiento conocido.
En el agente profiláctico y terapéutico para el glaucoma según la presente invención, puede prepararse una composición farmacéutica para el uso simultáneo del antagonista de la angiotensina II y la prostaglandina de una manera conocida per se en la técnica utilizando compuestos que sirven como principios activos (más específicamente, un antagonista de la angiotensina II y una prostaglandina). Esta composición farmacéutica se prepara preferiblemente en una forma adecuada para su aplicación tópica para los ojos, por ejemplo, colirios tales como disoluciones oftálmicas acuosas, suspensiones oftálmicas acuosas, disoluciones oftálmicas no acuosas y suspensiones oftálimicas no acuosas, geles, y pomadas oftálmicas. Según la formulación, puede utilizarse un vehículo farmacológicamente aceptable. No se impone ninguna limitación particular sobre el vehículo útil aquí en tanto que se emplea habitualmente para la preparación de formulaciones oftálmicas. Ejemplos de los vehículos incluyen diluyentes inertes, conservantes, agentes isotónicos, tampones, estabilizantes, reguladores de pH, espesantes, tensioactivos y bases de pomadas.
Ejemplos del diluyente inerte incluyen disolventes acuosos tales como agua, disolución de Ringer y disolución salina isotónica y disolventes de aceite tales como aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de soja, parafina líquida, propilenglicol y \beta-octildodecanol.
Ejemplos del conservante incluyen parabenos tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno, cloruro de benzalconio, clorhexidina, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, ácido sórbico y una sal del mismo, timerosal y clorobutanol, de los cuales se prefieren los parabenos, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio.
Ejemplos del agente isotónico incluyen cloruro de sodio, manitol, sorbitol y glicerina.
Ejemplos del tampón incluyen ácido bórico, boratos, fosfatos, acetatos y citratos.
Ejemplos del estabilizante incluyen tetraacetato de etilendiamina.
Ejemplos del regulador de pH incluyen ácido clorhídrico, ácido acético e hidróxido de sodio.
Ejemplos de la base de pomadas incluyen vaselina, plastibase y parafina líquida.
Ejemplos del espesante incluyen metilcelulosa, carmelosa y sales de las mismas, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, polímero de carboxivinilo y polivinilpirrolidona.
Ejemplos del tensioactivo incluyen polietilenglicol, propilenglicol, polisorbato y aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno.
Para la preparación de un gel, pueden utilizarse polímero de carboxivinilo, metilcelulosa, alginato de sodio, hidroxipropilcelulosa o polímero de anhídrido maleico con etileno.
Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden contener compuestos que sirven como principios activos a una concentración que oscila desde el límite inferior del 0,001% (preferiblemente del 0,01%) hasta el límite superior del 10% (preferiblemente del 5%).
Aunque la dosis de la composición farmacéutica varía dependiendo del síntoma o similares, puede administrarse mediante una o varias gotas, preferiblemente 1 ó 2 gotas (una gota contiene hasta aproximadamente 50 \muL) cada vez, un vez o en aproximadamente 6 veces al día.
La composición farmacéutica descrita anteriormente puede prepararse también, por ejemplo, en la forma adecuada para su administración oral tal como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes o para su administración parenteral tal como inyección o supositorio. Estas formulaciones pueden prepararse mediante métodos bien conocidos utilizando aditivos tales como excipientes (los ejemplos incluyen excipientes orgánicos, por ejemplo, derivados del azúcar tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y sorbitol, derivados del almidón tales como almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón, dextrina y carboximetil almidón, derivados de la celulosa tales como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa reticulada internamente con sodio, acacia, dextrano y pululano; y excipientes inorgánicos, por ejemplo, derivados de silicato tales como anhídridos silícicos ligeros, silicato de aluminio sintético y aluminato - metasilicato de magnesio, fosfatos tales como fosfato de calcio, carbonatos tales como carbonato de calcio, y sulfatos tales como sulfato de calcio); lubricantes (los ejemplos incluyen ácido esteárico, estearatos metálicos tales como estearato de calcio y estearato de magnesio, talco, sílice coloidal, ceras tales como cera de abejas y espermaceti, ácido bórico, ácido adípico, sulfatos tales como sulfato de sodio, glicol, ácido fumárico, benzoato de sodio, DL-leucina, sales de sodio de ácidos grasos, laurilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como anhídrido silícico y ácido silícico hidratado, y los derivados del almidón ejemplificados anteriormente); aglutinantes (los ejemplos incluyen polivinilpirrolidona, macrogol, y compuestos similares a los excipientes ejemplificados anteriormente); disgregantes (los ejemplos incluyen compuestos similares a los excipientes ejemplificados anteriormente, y celulosas y almidones modificados químicamente tales como croscarmelosa de sodio, carboximetil almidón de sodio y polivinilpirrolidona reticulada); estabilizantes (los ejemplos incluyen paraoxibenzoatos tales como metilparabeno y propilparabeno, alcoholes tales como clorobutanol, alcohol benzílico y alcohol feniletílico, cloruro de benzalconio, derivados del fenol tales como fenol y cresol, timerosal, ácido dehidroacético, y ácido sórbico), correctores (los ejemplos incluyen edulcorantes, agentes acidificantes y sabores que se utilizan normalmente) y diluyentes.
La cantidad de la composición farmacéutica varía, dependiendo del síntoma y la edad del paciente y la vía de administración. Sin embargo, es deseable administrar por vía oral los principios activos en un cantidad que oscila desde 0,01 mg/kg de peso corporal (preferiblemente 0,1 mg/kg de cuerpo) como límite inferior hasta 100 mg/kg de peso corporal (preferiblemente 50 mg/kg de peso corporal) como límite superior una vez. Aunque es deseable administrarla por vía intravenosa en una cantidad que oscila desde 0,01 mg/kg de peso corporal (preferiblemente 0,05 mg/kg de peso corporal) como límite inferior hasta 100 mg/kg de peso corporal (preferiblemente 50 mg/kg de peso corporal) como límite superior una vez. En cualquiera de los casos, los principios activos se administran preferiblemente de una a varias veces al día.
En el agente profiláctico y terapéutico para el glaucoma según la presente invención, puede prepararse una composición farmacéutica para el uso individual o sucesivo del antagonista de la angiotensina II y la prostaglandina formulando individualmente los compuestos que sirven como principios activos (es decir, el antagonista de la angiotensina II y la prostaglandina).La formulación puede realizarse según los métodos descritos anteriormente. En este momento, las formulaciones pueden estar en la misma forma o en forma diferente. De cualquier modo, se prefieren especialmente las formas adecuadas para la aplicación tópica para los ojos.
Mejor modo para realizar la invención
La presente invención se describirá a continuación en el presente documento con más detalle mediante ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1
Utilizando conejos Nueva Zelanda Blancos que tenían pesos corporales de 2 a 3 kg, se prepararon modelos de hipertensión ocular según el método de Kurihara, et al. (Jpn. J. Ocular Pharmacology, 4, 62-64 (1990)) y se estudió la acción de reducción de la tensión intraocular de los compuestos de prueba.
Descrito de manera específica, se mantuvieron los conejos bajo anestesia general y se midió su tensión intraocular utilizando un tonómetro ("Alcon Applanation Pneumatonography"; fabricado por Alcon). Tras la infusión de anestésicos locales en los ojos de los conejos, se inyectaron 0,1 ml de una disolución de cloruro de sodio al 5% en sus cuerpos vítreos a través de una aguja calibre 30. Se confirmó un aumento en la tensión intraocular 30 minutos tras la inyección, seguido de la administración de 50 \mul de una disolución de colirio que contenía el compuesto de prueba. Entonces se midió su tensión intraocular durante 2 horas a intervalos de 30 minutos (prueba de administración sencilla).
En la prueba de administración combinada, tras la confirmación de un aumento en la tensión intraocular, se administraron 50 \mul de una disolución del primer compuesto de prueba, seguido de la administración de la misma cantidad de la disolución del segundo compuesto de prueba tras 5 minutos. Tras la segunda administración, se midió la tensión intraocular durante 2 horas a intervalos de 30 minutos.
Se disolvió el compuesto A descrito a continuación en una cantidad adecuada de una disolución de hidróxido de sodio y se utilizó esta disolución como compuesto de prueba. Con respecto a los compuestos C y D descritos a continuación, se emplearon colirios disponibles comercialmente como el compuesto de prueba.
Compuesto A
\vskip1.000000\baselineskip
7
Compuesto C: isopropil unoprostona
Compuesto D: latanoprost
Cuando se administró el compuesto A, que es un antagonista de la angiotensina II, en combinación con uno cualquiera de los compuestos C y D, se potenció la acción de reducción de la tensión intraocular.
Ejemplo 2 Acción (2) de reducción de la tensión intraocular
Utilizando un tonómetro ("Alcon Applanation Pneumatonography"; fabricado por Alcon), se midió la tensión intraocular de cada uno de los conejos Nueva Zelanda Blancos que tenían pesos corporales de 2 a 3 kg (sin anestesia), seguido de la administración de 50 \mul del compuesto de prueba en la forma de colirio. Entonces se midió la tensión intraocular durante 4 horas a intervalos de una hora (prueba de administración sencilla).
En la prueba de administración combinada, tras la medición de la tensión intraocular, se administraron 50 \mul del primer compuesto de prueba, seguido de la administración de la misma cantidad de la disolución del segundo compuesto de prueba tras 5 minutos. Tras la segunda administración, se midió la tensión intraocular durante 4 horas a intervalos de 1 hora.
También en este ejemplo, se emplearon los mismos compuestos de prueba tal como se describieron en el ejemplo 1.
Cuando se administró el compuesto A, que es un antagonista de la angiotensina II, en combinación con uno cualquiera de los compuestos C y D, se potenció la acción de reducción de la tensión intraocular.
Ejemplo 3 Prueba (3) de reducción de la tensión intraocular
Tras la medición de la tensión intraocular tal como en el ejemplo 2, se infundieron 50 \mul de una disolución del compuesto 1 de prueba en los ojos, seguido de la administración de la misma cantidad de la disolución del compuesto 2 de prueba tras 5 minutos. Cuatro horas tras la segunda administración, se midió la tensión intraocular y se determinó la razón de cambio de la tensión intraocular mediante la ecuación descrita a continuación:
La razón de cambio de la tensión intraocular (%) = [(tensión intraocular tras la administración del colirio - tensión intraocular antes de la administración del colirio)/tensión intraocular antes de la administración del colirio] x 100
En este ejemplo, se emplearon los mismos compuestos de prueba que en el ejemplo 1. Se muestran los resultados a continuación en las tablas 1 y 2.
TABLA 1 Administración combinada del compuesto A y del compuesto C
Compuesto 1 de prueba Compuesto 2 de prueba Razón de cambio (%) de la
tensión intraocular
Solución salina fisiológica Solución salina fisiológica 7,3 \pm 3,7
Compuesto A (al 4%) Solución salina fisiológica 11,4 \pm 5,5
Solución salina fisiológica Compuesto C (al 0,12%) -2,4 \pm 9,1
Compuesto A (al 4%) Compuesto C (al 0,12%) -15,3 \pm 4,5
TABLA 2 Administración combinada del compuesto A y del compuesto D
Compuesto 1 de prueba Compuesto 2 de prueba Razón de cambio (%) de la
tensión intraocular
Solución salina fisiológica Solución salina fisiológica 1,7 \pm 4,4
Compuesto A (al 4%) Solución salina fisiológica 11,5 \pm 4,1
Solución salina fisiológica Compuesto D (al 0,005%) 17,2 \pm 8,8
Compuesto A (al 4%) Compuesto D (al 0,005%) -8,2 \pm 4,7
Tal como resulta evidente a partir de las tablas 1 y 2, se observó una acción de reducción de la tensión intraocular sinérgica cuando se administraron en combinación el antagonista de la angiotensina II (compuesto A) y la prostaglandina (compuesto C o D).
Ejemplos de formulación
Ejemplo de formulación 1
Combinación de un colirio del compuesto A y un colirio de isopropil unoprostona
Compuesto A 0,002 g
Fosfato de disodio 0,716 g
Fosfato de monosodio 0,728 g
Cloruro de sodio 0,400 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Agua purificada esterilizada c.s.
Hidróxido de sodio c.s.
Cantidad total 100 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Isopropil unoprostona 0,002 g
Fosfato de disodio 0,716 g
Fosfato de monosodio 0,728 g
Cloruro de sodio 0,400 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Agua purificada esterilizada c.s.
Hidróxido de sodio c.s.
Cantidad total 100 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 2
Combinación de un colirio del compuesto A y un colirio de latanoprost
Compuesto A 0,002 g
Fosfato de disodio 0,716 g
Fosfato de monosodio 0,728 g
Cloruro de sodio 0,400 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Agua purificada esterilizada c.s.
Hidróxido de sodio c.s.
Cantidad total 100 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Latanoprost 0,002 g
Fosfato de disodio 0,716 g
Fosfato de monosodio 0,728 g
Cloruro de sodio 0,400 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Agua purificada esterilizada c.s.
Hidróxido de sodio c.s.
Cantidad total 100 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicabilidad industrial
La administración de un antagonista de la angiotensina II según la presente invención en combinación con una prostaglandina hace posible obtener un efecto de reducción de la tensión intraocular excelente. Por tanto la composición farmacéutica de la presente invención puede utilizarse como un agente profiláctico o terapéutico para el glaucoma.

Claims (10)

1. Agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma, que comprende un antagonista de la angiotensina II y una prostaglandina como principios activos para el uso simultáneo, individual o sucesivo de dichos principios activos, en el que el antagonista de la angiotensina II es un compuesto de fórmula (I) descrita a continuación o un éster o sal farmacológicamente aceptable del mismo:
8
en la que R^{1} representa un grupo que tiene la fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) estructural descrita a continuación:
9
10
2. Agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa un grupo que tiene la fórmula (Ia), (Ib) o (Ic).
3. Agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa un grupo que tiene la fórmula (Ia).
4. Agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la prostaglandina es isopropil unoprostona o latanoprost, o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas.
5. Agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la prostaglandina es isopropil unoprostona o latanoprost.
6. Agente para la profilaxis o el tratamiento del glaucoma según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que está en una forma adecuada para la aplicación tópica para los ojos.
7. Uso de un antagonista de la angiotensina II tal según la reivindicación 1 en la producción de un medicamento para la profilaxis y el tratamiento del glaucoma, en el que el antagonista de la angiotensina II debe administrarse simultánea, individual o sucesivamente con una prostaglandina.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicho antagonista de la angiotensina II es tal como se define en la reivindicación 2 o reivindicación 3.
9. Uso según la reivindicación 7 o reivindicación 8, en el que dicha prostaglandina es tal como se define en la reivindicación 4 o reivindicación 5.
10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que dicho medicamento está en una forma adecuada para la aplicación tópica para los ojos.
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