CZ20021961A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20021961A3
CZ20021961A3 CZ20021961A CZ20021961A CZ20021961A3 CZ 20021961 A3 CZ20021961 A3 CZ 20021961A3 CZ 20021961 A CZ20021961 A CZ 20021961A CZ 20021961 A CZ20021961 A CZ 20021961A CZ 20021961 A3 CZ20021961 A3 CZ 20021961A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
disorders
receptor
pharmaceutical composition
serotonin reuptake
compound
Prior art date
Application number
CZ20021961A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Ivo Franciscus Hubert Cremers
Hakan Vilhelm Wikström
Boer Johan Antonie Den
Fokko Jan Bosker
Bernard Hendrik Cornelis Westerink
Klaus Peter Bogeso
Sandra Hogg
Arne Mork
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ20021961A3 publication Critical patent/CZ20021961A3/cs

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • G01N33/942—Serotonin, i.e. 5-hydroxy-tryptamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • G01N33/9413—Dopamine
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použiti určitých látek v kombinaci pro výrobu farmaceutického prostředku s inhibičním účinkem na zpětný příjem serotoninu. Jde o použití látek, které jsou antagonisty, parciálními agonisty nebo inverzními agonisty 5-HT2c a je možno je použít k léčení deprese a jiných afektivních poruch. Uvedeného účinku je * možno dosáhnout jedinou chemickou látkou nebo kombinací takových látek. Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž takto připravený farmaceutický prostředek.
Dosavadní stav techniky
Selektivní inhibitory zpětného příjmu serotoninu, které budou dále označovány SSRI, jsou v současné době léky první volby při léčení deprese, některých úzkostných stavů a sociálních fóbií vzhledem k tomu, že jsou účinné, velmi dobře se snášejí a jsou poměrně bezpečné ve srovnání s klasickými tricyklickými antidepresivními látkami.
Klinické studie, prováděné na nemocných s depresí ' však prokazují, že až 30 % nemocných na podávání SSRI nereaguje. Dalším často zanedbávaným faktorem při léčení depresí je spolupráce nemocného, takže často dochází k ’ tomu, že nemocný není ochoten pokračovat v léčení.
Jednou z nevýhod použití SSRI je poměrně pozdní nástup léčebného účinku. V některých případech se v prvních týdnech léčení některé příznaky dokonce zhorší.
Mimo to dochází u všech sloučenin typu SSRI k sexuální dysfunkci jako běžnému vedlejšímu účinku. Tyto problémy je nutno řešit, jinak nebude možno dosáhnout skutečného pokroku při léčení depresí a úzkostných stavů.
Aby bylo možno zvládnout případy, v nichž dochází ke zpožděnému nástupu účinku, jsou často zvyšovány použité dávky. Mohou být také současně podávány další látky, stabilizující nálady, jako uhličitan lithný, trijodthyronin nebo je možno použít elektrické šoky.
Účinky společného podávání sloučeniny, která vyvolává inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonisty receptoru 5-HT1A byly vyhodnoceny v řadě studií, uvedených například v publikacích Innis, R. B. a další, Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, s. 1095-204,
Gartside S. E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, s. 10641070, Blier P. a další, Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220. Při těchto studiích bylo prokázáno, že látky, antagonizující receptory 5-HTiA by mohly překonat počáteční přerušení 5-HT nervového přenosu, vyvolané inhibitory zpětného příjmu serotoninu, takže by došlo k okamžitému zvýšení 5-HT přenosu a tím k rychlému nástupu léčebného účinku.
Byla podána řada patentových přihlášek, které se týkají použití kombinace antagonistů 5-HTiA a inhibitorů zpětného příjmu serotoninu pro léčení depresí, jde například o EP-A2-687472 a EP-A2-714663.
Dalším přístupem by mohla být blokáda autoreceptoru
5-HT1B. Pokusy s mikrodialýzou u krys skutečně prokázaly, že vzestup 5-HT v hippocampu působením citalopramu je
zvýšen při použití GMC 2-29, což je běžně užívaný antagonista receptoru 5-HTlB při experimentech na laboratorních zvířatech.
Byla podána také řada patentových přihlášek, které se týkají kombinace SSRI a látek, antagonizujících nebo parciálních agonistů 5-HT1B. Jde například o patentové přihlášky WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 a WO 99/13877.
Bylo prokázáno, že 5-HT2c ligandy mohou ovlivnit uvolňování dopaminu DA a noradrenalinu NE v mozkové kůře čelního laloku ukrys. Agonista 5-HT2c, Ro 60-0175 a selektivní antagonista 5-HT2c/ SB-242084 zvyšovaly hladinu DA a NE, aniž by současně docházelo k modifikaci koncentrace serotoninu 5-HT podle publikace Millan, M. J. a další, Neuropharmacology 1998, 37, s. 953-955. Podobné pozorování bylo popsáno při použití selektivního antagonisty 5-ΗΤ2β/2ο SB-206553 podle publikace Gobert,
A. a další, Neuropharmacology 1999, 38, s. 315-317. Aktivace 5-HT2c receptorů při použití selektivního agonisty MK-212 vyvolalo inhibicí DA, jejíž uvolnění bylo vyvoláno morfinem v nucleus accumbens krysy podle publikace Willins, D. L. a další, Brain Res. 1998, 781, p. 291-299. Další pokusy prokázaly, že pokles uvolňování NE, vyvolaný quipazinem v hippocampu krysy je možno antagonizovat podáním ritanserinu podle publikace Done,
C. J. a další, Br J Pharmacol. 1992, 107, s. 240-245. Zdá se tedy, že receptory 5-HT2c mají vliv na uvolňování NE a DA, avšak nikoliv na uvolňování 5-HT. Při studiích podle publikací Millan a další, 1998, 1999, byly ligandy 5-HT2c vstřiknuty samostatně a nebylo možno pozorovat žádný vliv na uvolňování 5-HT.
Je známo, že citalopram a fluoxetin mají afinitu pro receptory 5-HT2c podle publikace Palvimaki, E. P. Psychopharmacology, Berl. 1996, 126, s. 234-240. Dále bylo prokázáno, že při chronickém podávání citalopramu, fluoxetinu a paroxetinu dochází k funkční desensitizaci receptoru 5-HT2c podle publikací Kennett, G. A. a další, Neuropharmacology 1994, 33, s. 1581-1588, Maj J. a další, .« Psychopharmacology, Berl. 1996, 127, s. 73-82 a Quested
D. J., Psychopharmacology, Berl. 1997, 133, 305-308.
* Podle některých názorů by tyto účinky mohly přispět k léčebnému účinku při depresích, úzkostných stavech a při obsesivních nutkavých poruchách OCD.
V současné době bylo při klinických studiích prokázáno, že pindolol a mianserin zvyšují účinnost fluoxetinu u nemocných, odolných proti léčení, přičemž mianserin může zkrátit latenci nástupu antidepresivního účinku v případě, že se kombinuje s fluoxetinem. Účinek mianserinu v těchto studiích je možno vysvětlit alespoň 4 odlišnými mechanismy, které se vztahují- na vliv mianserinu na oběh noradrenalinu, blokádu a2-receptoru a antagonistické účinky na 5-HT2A/2c receptory, jak je * popsáno v publikaci Maes, M. a další, J. Clin.
Psychopharmacol, 1999, 19, 2, s. 177-182.
Bylo však rovněž prokázáno, že při testu s nuceným plaváním u myší před podáním selektivního antagonísty ’ 5-HT2A/2c zvyšovaly ritanserin v dávce 4 mg/kg i.p. nebo ketanserin v dávce 8 mg/kg i.p. účinky imipraminu a desipraminu v dávce 16 mg/kg i.p., avšak nikoliv účinky fluoxetinu nebo citalopramu v téže dávce nebo účinek
fluvoxaminu v dávce 8 mg/kg i.p. podle publikace Redrobe
J. P. a další, Eur J Pharmacol. 1997, 325, 129-135.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že při použití kombinace inhibitoru příjmu serotoninu se sloučeninou, která má antagonistický účinek nebo inverzně agonistický účinek na 5-HT2C (jde o látky s negativním účinkem na receptoru 5-HT2c) je možno dosáhnout podstatného zvýšení koncentrace 5-HT v koncových oblastech, jak je možno prokázat měřením pomocí mikrodialýzy.
Zejména bylo prokázáno, že ketanserin, ritanserin,
RS 102221, (+)-trans-1-(5-chlor-3-(4-fluorfenyl)-1-indanyl)-4-(2-(3-isopropyl-2-imidazolidinon-l-yl)ethyl)piperazin a 2,5-dimethyl-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)ethyl]-piperidin-4-yl]-lH-indol v kombinaci s SSRI mají synergní účinek na zvýšení koncentrace extracelulárního serotoninu. Při podání u člověka by tedy mělo dojít k dřívějšímu nástupu antidepresivních účinků při klinických pokusech a ke zvýšení nebo potenciaci léčebného účinku inhibitoru zpětného příjmu serotoninu, SRI.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití antagonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty 5-HT2c receptoru pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití v kombinaci s inhibitorem zpětného příjmu serotoninu.
Zvláště se vynález týká použití antagonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty 5-HT2c
fcfc·· fcfc ·· receptorů pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvýšení účinku a/nebo dosažení rychlejšího nástupu účinku inhibitoru zpětného příjmu serotoninu.
V jednom z výhodných provedení se vynález týká svrchu uvedeného použití, při němž je inhibitor zpětného příjmu serotoninu použít pro léčení deprese, úzkostných poruch a jiných afektivních poruch včetně generalizovaných úzkostných stavů, panických úzkostných stavů, obsesivních nutkavých poruch, poruch při akutním stresu, posttraumatických stresových poruch nebo úzkostných poruch při sociálních fóbiích, poruch přijímání potravy, například bulimie, anorexie a obezity, dalších fóbií, dysthymie, premenstruálního syndromu, kognitivních poruch, impulzivních poruch, poruch pozornosti, poruch, při nichž dochází k hyperaktivitě, závislosti na účinných látkách a jakýchkoliv jiných poruch, které je možno léčit pomocí SRI.
Podle dalšího provedení se vynález týká použití
a) sloučeniny, která je inhibitorem příjmu serotoninu a antagonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty 5-HT2c receptorů nebo
b) kombinace sloučenin, a to inhibitoru zpětného příjmu serotoninu a sloučeniny, která je antagonistou, inverzním agonistou nebo parciálním agonistou 5-HT2c receptorů, pro přípravu farmaceutického prostředku nebo balení, určeného pro léčení deprese, úzkostných poruch a jiných afektivních poruch včetně generalizovaných úzkostných stavů, panických úzkostných stavů, obsesivních nutkavých poruch, poruch při akutním stresu, posttraumatických stresových poruch nebo úzkostných poruch při sociálních
99*9
99
9 9 9 • ♦ ·
9 9
9· 9999 fóbiích, poruch přijímání potravy, například bulimie, anorexie a obezity, dalších fóbií, dysthymie, premenstruálního syndromu, kognitivních poruch, impulzivních poruch, poruch pozornosti, poruch, při nichž dochází k hyperaktivitě, závislosti na účinných látkách a jakýchkoliv jiných poruch, které je možno léčit pomocí SRI.
Podle dalšího provedení tvoří součást podstaty vynálezu farmaceutický prostředek nebo balení, obsahující
a) sloučeninu, která je inhibitorem příjmu serotoninu a antagonisty, inverzního agonisty nebo parciální agonistickou látku 5-HT2c receptoru nebo
b) kombinaci sloučenin, a to inhibitoru zpětného příjmu serotoninu a sloučeniny, která je antagonistou, inverzním agonistou nebo parciálním agonistou 5-HT2c receptoru, a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Podle jednoho ze specifických provedení se užije selektivní inhibitor zpětného příjmu serotoninu.
Podle dalšího specifického provedení se užije sloučenina, která je selektivní pro 5-HT2c receptor.
Podle dalšího možného provedení se užije sloučenina, která je antagonistou nebo inverzním agonistou na 5-HT2c receptoru.
Farmaceutický prostředek nebo balení podle vynálezu je možno upravit pro současné podávání účinných složek nebo pro následné podávání jednotlivých látek.
9999 ·· 99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
V případě, že farmaceutický prostředek je upraven pro současné podávání, je možno účinné látky zpracovat na společnou lékovou formu.
V případě, že je farmaceutický prostředek nebo farmaceutické balení upraveno pro následné podání, jsou účinné látky v oddělených lékových formách, popřípadě uložených v tomtéž balení.
Vynález se zvláště týká použití následujících kombinací pro výrobu farmaceutických prostředků nebo farmaceutických balení:
- ketanserin a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- SB 424084 a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- SB 206553 a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- SB 243213 a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- SB 228356 a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin, ·· ··»· ·« 90 • · ♦ 0
9 9
0 9
9 0
0999
- ritanserin a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- deramciclan a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- mirtazepin a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluovoxamin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- mianserin a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, femoxetin a clomipramin,
- sertindol a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- YM 35992 a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- Ro 60-0795 a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- Org 38457 a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin, ·· 99 • 9 9 9
9 · • 9 · • · ··· 9
- Org 12962 a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- EGIS 8465 a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- RS 102221 a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- (+)-trans-1-(5-chlor-3-(4-fluorfenyl)-1-indanyl)-4-(2-(3-isopropyl-2-imidazolidinon-l-yl) ethyl)-piperazin a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin,
- 2,5-dimethyl-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)ethyl]-piperidin-4-yl]-ΙΗ-indol a SRI ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin.
Podle dalšího provedeni se vynález ještě týká způsobu identifikace sloučenin, použitelných pro léčeni deprese, úzkostných poruch a jiných afektivnich poruch včetně generalizovaných úzkostných stavů, panických úzkostných stavů, obsesivnich nutkavých poruch, poruch při akutním stresu, posttraumatických stresových poruch nebo úzkostných poruch při sociálních fóbiích, poruch přijímání potravy, například bulimie, anorexie a obezity, dalších fóbií, dysthymie, premenstruálního syndromu, •
9*9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 ·9
9999999 99
9 991 9
99
9 9 9 9
9 9 9
9 9 ·9
9 9 9
99 9999 kognitivních poruch, impulzivních poruch, poruch pozornosti, poruch, při nichž dochází k hyperaktivitě, závislosti na účinných látkách a jakýchkoliv jiných poruch, které je možno léčit pomocí inhibitorů zpětného příjmu serotoninu, postupuje se tak, že se v jakémkoliv pořadí
a) měří schopnost zkoumaných látek vyvolat inhibici zpětného příjmu serotoninu a vybírají se sloučeniny, jejichž hodnota IC50 je nižší než 20 nM,
b) měří afinita zkoumaných látek pro 5-HT2c receptory a vybírají se sloučeniny, jejichž hodnota Ki je nižší než 30 nM, načež se měří účinnost vybraných látek na 5-HT2c receptorech a vybírají se ty látky, které mají na receptoru antagonistický, parciálně agonistický nebo inverzně agonistický účinek. Vynález zahrnuje sloučeniny, identifikované uvedeným způsobem.
Podle vynálezu bylo zjištěno, že současné podávání antagonisty nebo inverzního agonisty 5-HT2c receptoru a inhibitoru zpětného příjmu serotoninu vyvolává podstatně zvýšení koncentrace serotoninu v terminálních oblastech, měřeno pomocí mikrod.ialýzy a srovnáváno se samostným podáním inhibitoru zpětného příjmu serotoninu.
Při podání samotného RS 102221, (+)-trans-1-(5-chlor-3-(4-fluorfenyl)-1-indanyl)-4-(2-(3-isopropyl-2-imidazolidinon-l-yl)ethyl)-piperazinu a 2,5-dimethyl-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)ethyl]-piperidin-4-yl]-lH-indolu nedochází k žádnému zvýšení koncentrace serotoninu při měření mikrodialýzou.
• * • « · ·*·· • * ··* «
«· ·* • · · » · • « · · • * · · · • · · · • ····»·
Pokusy na laboratorních zvířatech dokázaly, že při použití antagonistů nebo inverzních agonistů 5-HT2c receptorů může docházet k rychlejšímu nástupu léčebného účinku inhibitorů zpětného příjmu serotoninu a k potenciaci antxiolytického účinku inhibitorů zpětného příjmu serotoninu.
Použití kombinace antagonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty 5-HT2c receptoru a inhibitoru zpětného příjmu serotoninu může podstatně snížit množství inhibitoru zpětného příjmu serotoninu, jehož je zapotřebí k léčení deprese a dalších afektivních poruch a je tedy možno snížit výskyt vedlejších účinků, vyvolaných inhibitorem zpětného příjmu serotoninu. Zvláště kombinace sníženého množství SRI a antagonistů, inverzních agonistů nebo parciálních agonistů 5-HT2c receptorů může snížit výskyt sexuálních dysfunkcí a poruch spánku.
Současné podávání antagonistů, inverzních agonistů nebo parciálních agonistů 5-HT2c receptorů a inhibitoru příjmu serotoninu může být vhodné i při léčení tak zvaných refrakterních depresí, to znamená depresí, které není možno úspěšně léčit pouze samostatným podáváním inhibitoru zpětného příjmu serotoninu. Antagonista, inverzní agonista nebo parciální agonista 5-HT2c receptoru může být použit jako pomocný léčebný prostředek pro zvýšení odpovědi na inhibitor zpětného příjmu serotoninu u nemocných, u nichž nedošlo v prvních šesti týdnech léčení k alespoň 40 až 60% snížení výskytu jednotlivých příznaků.
Sloučeniny, které jsou jak inhibitory zpětného příjmu serotoninu, tak antagonisty, inverzními agonisty
4 4 4
·· · · • · · • • • 9
• · • » « • • •
♦
• · • · · • • •
• 0 · ···· * Λ · ····
nebo parciálními agonisty 5-HT2C receptoru mohou mít stejné výhody při farmakologickém použití jako kombinace inhibitoru zpětného příjmu serotoninu a antagonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty 5-HT2C receptoru, pokud jde o snížení výskytu vedlejších účinků, rychlost nástupu léčebného účinku a možnost léčení nemocných, odolných proti léčení.
V literatuře byla popsána řada antidepresivních látek, které vyvolávají inhibici zpětného příjmu serotoninu. Účinek jakékoliv farmakologicky účinné sloučeniny, která primárně nebo částečně má svůj účinek přes inhibici zpětného příjmu serotoninu v centrálním nervovém systému je možno zvýšit současným podáním antagonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty 5-HT2c receptoru.
Z inhibitorů zpětného příjmu serotoninu, jejichž účinek je možno zvýšit současným podáním agonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty 5-HT2C receptoru je možno uvést citalopram, escitalopram, fluoxetin, R-fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, duloxetin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, imipramin-N-oxid, desipramin, pirandamin, dazepinil, nefopam, befuralin, fezolamin, femoxetin, clomipramin, cianoimipramin, litoxetin, cericlamin, seproxetin,
WY 27587, WY 27866, imeldin, ifoxetin, tiflucarbin, viqualin, milnacipran, bazinaprin, YM 922, S 33005,
F 98214-TA, OPC 14523, alaproclat, cyanodothepin, trimipramin, quinupramin, dothiepin, amoxapin, nítroxazepin, McN 5652, McN 5707, VN 2222, L 792339, roxindol, YM 35992, Ol 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, amitriptylin, amitriptylin-N-oxid, nortriptylin,
• · • •to ···· •to to to • · to* • · · to
CL 255663, pirlindol, indatralin, LY 113821, LY 214281, CGP 6085 A, RU 25591, napamezol, dícloefnsin, trazodon, EMD 68843, BMY 42569, NS 2389, sercloremin, nitroquipazin, ademethionin, sibutramin, clovoxamin. Sloučeniny, uvedené svrchu je možno použít ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Další sloučeniny s léčebným účinkem, jejichž účinek je možno příznivě ovlivnit současným podáváním antagonistů, inverzních agonistů nebo parciálních agonistů 5-HT2C receptoru jsou sloučeniny, které vyvolávají zvýšení extracelulární koncentrace 5-HT na synaptických spojích, přestože neběží o inhibitory zpětného příjmu serotoninu. Jednou z takových látek je tianeptin.
To znamená, že místo SRI je možno použít i jiné látky, které vyvolávají zvýšení extracelulární koncentrace serotoninu.
Svrchu uvedený seznam inhibitorů zpětného příjmu serotoninu a jiných látek, které vyvolávají vzestup extracelulární koncentrace serotoninu, není vyčerpávající a je tedy možno stejně dobře použít i jiné látky s obdobným účinkem.
Z inhibitorů zpětného příjmu serotoninu, zvláště výhodných pro použití podle vynálezu je možno uvést citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin.
• · • ·
Selektivním inhibitorem zpětného příjmu serotoninu, SSRI se rozumí inhibitor přenašečů monoamínů, který má silnější inhibiční účinek na přenos serotoninu než dopamin a jiné transportní látky pro noradrenalin.
Zvláště výhodnými látkami tohoto typu pro použití podle vynálezu jsou citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, sertralin a paroxetin.
Dále je uvedena řada antagonistů, parciálních agonistů nebo inverzních agonistů 5-HT2c, které je možno použít podle vynálezu: ketanserin, ritanserin, RS 102221, SB 242084, SB 206553, SB 200646A, SB 221284, SB 204741,
SB 228357, SB 243213, SB 200646, aramianserin (+)-trans-1-(5-chlor-3-(4-fluorfenyl)-1-indanyl)-4-(2-(3-isopropyl-2-imidazolidinon-l-yl)ethyl)-piperazin a 2,5-dimethyl-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yl]-ΙΗ-indol, fluoxetin, deramciclan, mirtazepin, mianserin, nefazodon, trazodon, YM 35992, Ro 60-0759, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465, EGIS 9933, antipsychotické látky s účinkem na 5-HT2c receptory, jako sertindol, olanzapin a risperidon, LY 53857, metergolin, pireperojn, spiroperon, clozapin, dapoxetin, methysergid, serazapin, Ro 600491, S16924, cyamemazin, SDZ NVI-085.
Ve výhodném provedení se užije ligand pro receptor
5-HT2c ze skupiny ketanserin, SB 242084, SB 206553,
SB 243213, SB 228356, ritanserin, deramciclan, mirtazepin, mianserin, sertindol, YM 35922, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 a RS 102221.
V následující tabulce jsou ovedeny hodnoty Ki na
5-HT2C receptorech pro některé ze svrchu uvedených sloučenin.
Sloučenina Ki (nM)
ketanserin 14
irindalon 19
Lu 29066 6, 9
Lu 27121M 5,1
fluoxetin 80
nefazodon 33
RS 102221 0,56
ritanserin 0,19
mianserin 1,1
Hodnoty Ki, uvedené v tabulce, byly stanoveny pomocí vazby na 5-HT2C, tak jak bude dále popsáno. Je nutno uvést, že při použití jiných testů nebo modifikovaných testů mohou být získány poněkud odlišné hodnoty.
Pod pojmem „selektivní pro 5-HT2c receptor se rozumí, že sloučenina má vyšší afinitu pro 5-HT2c receptor než pro jiné receptory serotoninu.
Další látky s antagonistickým nebo inverzně agonistickým účinkem na 5-HT2c receptory byly popsány například v mezinárodních patentových přihláškách WO 97/39001, WO 97/37989, WO 97/08167, WO 96/39382,
WO 96/23769, WO 96/11930, WO 95/01976, WO 94/14801 a WO 94/04533 a v publikacích Bromidge a další, J. Med. Chem., 2000, 43, 1123-113 a B<j>ges<j) a další, Schizophrenia 1995, Alfred Benzon Symposium 38, s. 361-374.
Svrchu uvedený seznam antagonístu, inverzních agonistů a parciálních agonistů 5-HT2c receptorů není možno považovat za vyčerpávající a je tedy možno použít i další látky.
Ve zvláštním provedení vynálezu mají použité sloučeniny hodnotu Ki na 5-HT2c receptorů nižší než 30 nM a hodnotu IC50 pro transport serotoninu nižší než 20 nM.
V případě, že se užije látka, která je současně inhibitorem zpětného příjmu serotoninu a antagonistou, inverzním agonistou nebo parciálním agonistou 5-HT2cz jde s výhodou o sloučeninu, která nemá afinitu pro receptory dopaminu a má tedy například hodnotu IC50 na tomto receptorů vyšší než 100 nM.
Účinné látky podle vynálezu mohou být použity ve volné formě nebo ve formě svých farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Tyto soli je možno připravit reakcí volných látek s příslušnými kyselinami. Jako příklady adičních solí s organickými kyselinami je možno uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrokonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou a také 8-halogentheofyliny, například
8-bromtheofylín. Jako příklady adičních solí s anorganickými kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Pod pojmem adíčních solí jsou zahrnuty také solváty, které mohou účinné látky vytvářet. Tyto solváty rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Jako příklad použitelných solvátů je možno uvést hydráty, alkoholáty, a podobně.
Citalopram se s výhodou užívá ve formě hydrobromidu nebo ve volné formě, escitalopram se užívá ve formě oxalátu, fluoxetin, sertralin a paroxetin se užívají ve formě hydrochloridu a fluvoxamin se užívá ve formě maleátu.
Množství antagonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty 5-HT2c receptoru v kombinaci se může pohybovat v rozmezí 0,1 až 150 mg/den, s výhodou 0,1 až 100 mg/den, zvláště 0,5 až 50 mg/den a zvláště výhodně v rozmezí 1 až 5 mg/den.
Inhibitory zpětného příjmu serotoninu včetně specifických inhibitorů SSRI, tak jak byly svrchu uvedeny, se liší svou molekulovou hmotností i svou účinností. V důsledku toho závisí množství inhibitoru zpětného příjmu serotoninu v kombinaci na povaze použitého inhibitoru. Obvyklé dávky běžně dodávaných látek jsou dobře známé. Podle jednoho provedení vynálezu se inhibitor zpětného příjmu serotoninu nebo látka, vyvolávající vzestup koncentrace extracelulárního 5-HT podávají v nižší dávce než jaká je nezbytná v případě, že se inhibitor použije samostatně. Podle dalšího možného provedení se inhibitor zpětného příjmu serotoninu nebo
sloučenina, vyvolávající vzestup koncentrace extracelulárního 5-HT podávají v obvyklých dávkách.
Při výrobě farmaceutického prostředku podle vynálezu se postupuje tak, že se účinné množství účinné látky ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou nebo baží smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem v nejrůznější formě v závislosti na požadované výsledné lékové formě. Tyto farmaceutické prostředky obsahují obvykle jednotlivou dávku a jsou určeny pro perorální podání, podání nosní sliznicí, rektální podání, transdermální podání nebo parenterální podání. Například při přípravě farmaceutického prostředku pro perorální podání je možno použít běžné složky takových prostředků, jako jsou voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně pro výrobu kapalných prostředků pro perorální podání, například suspenze, sirupy, elixíry a roztoky. Pevné nosiče, jako škroby, cukry, kaolin, kluzné látky, pojivá, desintegrační látky a podobně se užijí při přípravě prášků, pilulek, kapslí nebo tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání jsou tablety a kapsle nej výhodnější lékovou formou pro perorální podání a při jejich výrobě se tedy užívají pevné farmaceutické nosiče. Pro prostředky, určené k parenterálnímu podání bude nosič obvykle alespoň z části tvořen sterilní vodou, i když je možno použít ještě další složky, například pomocná rozpouštědla.
Je zvláště výhodné připravit svrchu uvedené farmaceutické prostředky ve formě, obsahující jednotlivou dávku pro zajištění trvalé stejné dávky. Lékové formy, použité v průběhu přihlášky se týkají fyzikálně oddělených jednotek, které jsou vhodné pro podání jako • · ♦ •·fc· ·· fc· • · fcfcfcfc • · fcfc · • fc fcfcfc · • · fcfcfc • ······ jednotlivá dávka, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné látky, vypočítané pro dosažení požadovaného léčebného účinku, spolu s farmaceutickým nosičem. Příkladem takových jednotek mohou být tablety včetně povlékaných tablet nebo tablet, opatřených dělicí rýhou, kapsle, pilulky, balené prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, a podobně.
Látky s antagonistickým, parciálně agonistickým nebo inverzně agonistickým účinkem na 5-HT2c receptorech je možno podávat před podáním, současně s podáním nebo po podání inhibitoru zpětného příjmu serotoninu za předpokladu, že časový interval, který uplyne mezi podáním antagonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty receptorů 5-HT2c a inhibitoru zpětného příjmu serotoninu je takový, že obě složky mohou společně působit na centrální nervový systém.
V případě, že se předpokládá současné podání antagonisty, parciálního agonisty nebo inverzního antagonisty receptorů 5-HT2c a inhibitoru zpětného příjmu serotoninu, je možno zpracovat uvedené látky na farmaceutický prostředek, který bude obsahovat jak inhibitor zpětného příjmu serotoninu, tak antagonistu, parciálního agonistu nebo inverzního agonistu receptorů
5-HT2c. Tyto prostředky je možno připravit obvyklým způsobem.
Současného podání je také možno dosáhnout podáním uvedených účinných složek ve dvou oddělených lékových formách.
•99 999 ·· 9 ·· 9
99
9 9 · • · · • 99
9 9 •9 9999
V případě, že se předpokládá následné podání antagonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty receptoru 5-HT2c, mohou být obě látky například zpracovány na balení, které obsahuje lékovou formu s obsahem antagonisty, parciálního agonisty nebo inverzního agonisty receptoru 5-HT2c a lékovou formu, která obsahuje inhibitor zpětného příjmu serotoninu, obě tyto lékové formy mohou být uloženy například do balení typu blistru.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Vazba na 5-HT2c
Hodnoty Ki na receptorech 5-HT2c byly stanoveny pro zkoumané látky následujícím způsobem. Buňky SR-3T3, ATCC CRL 9651 se pěstují až do vytvoření souvislé vrstvy a pak se oddělí od podložky v TBS, obsahujícím 50 mM tris o pH 7,7 a 125 mM NaCl. Suspenze buněk se odstředí a usazenina se znovu uvede do suspenze v 50 mM tris.HCI o pH 7,7 a uloží při teplotě -80 °C. Pro pokusné použití se zmrazené pelety buněk nechají roztát a homogenizují se v zařízení Ultra Turrax po dobu 10 až 15 sekund. Pak se 1,5 mg buněčného preparátu inkubuje s 0,5 nM
3H-mesulergínu 60 minut pří teplotě 37 °C. Inkubace se ukončí rychlou filtrací přes filtry Filtermat B a vázaná radioaktivita se stanoví při použití scintilačního počítače Tricarb.
·· »· ··< · ♦> ·· ·· ·» * · ♦ * · • · * · · · · • · · · * ··· ··· ···· ·· · ·· ··*·
Inhibice 5-HTT
Hodnoty IC50 pro inhibici zpětného přijmu serotoninu je možno měřit následujícím způsobem:
Krysí samci s hmotností 125 až 225 g se dekapitují a mozek se vyjme a přenese při teplotě 0 °C do roztoku NaCl s koncentrací 0,9 % hmotnostních. Mozek se zváží a homogenizuje při teplotě 0 °C ve skleněném homogenizátoru s teflonovým povlakem ve 40 objemech 0,32% sacharózy s obsahem 1 nM Nialamidu. Homogenát se odstředí 10 minut při 600 g při teplotě 4 °C. Supernatant Sl se odstředí při 20 000 g celkem 55 minut při 4 °C. Supernatant S2 se odloží a usazenina se uvede do suspenze ve 360 objemech modifikovaného Krebsova Ringerova fosfátového pufru o pH 7,4, kterým se nechá 10 minut probublávat kyslík.
Suspenze se udržuje na ledové lázni. Pak se tkáň inkubuje 15 minut pří 37 °C s 3H-5-HT v Krebsově-Ringerově pufru.
Vzorky se zfiltrují přes filtry Filtermat C, nasycené 0,1% PEI k vymytí roztoku 3H-5-HT. Před a po filtrací vzorku se filtry promyjí 10 μΜ 5-HT. Radioaktivita, zachycená v synaptosomech se stanoví pomocí scintilačního počítače Tricarb.
Zkouška Pl na lidských 5-HT2c receptorech
Postup: Buňky se naočkují na plotny s 96 vyhloubeními při hustotě 7 x 104 buněk na vyhloubení, které obsahuje 200 μΐ prostředí ve dní pokusu. K buňkám se přidá 4 pCi myo- [2—3H] inositolu se stabilizátorem PT6-271 (Amersham Pharmacia Biotech) na jedno vyhloubení 24 hodin před provedením pokusu.
·· »·· · ·· ·· • 9 9 · • · 9
9 9 • 9 · ·· ····
Preparace na sloupci: Mikrosloupce Amiprep s SAX
Quarterním aminem RPN 1908 se aktivují přidáním 1 ml 1,0 M KHCO3. Přebytek hydrogenuhličitanu se odstraní promytím 1 ml vody, pak se promytí ještě jednou opakuje. Do každého sloupce se přidá 0,9 ml vody, čímž je sloupec připraven pro nanesení 200 μΐ vzorku.
Inkubace buněk na plotnách: Buňky se třikrát promyjí 200 μΐ pufru KRH, který obsahuje 5 mM KC1, 124 mM NaCI, mM glukózy, 0,5 g BSA/1, 1,25 mM MgSO4.7H2O, 25 mM Hepes, 1,25 mM KH2PO4, 1,4 5 mM CaCl2. Buňky se inkubují ve 200 μΐ pufru KRH s 10 mM chloridu lithného celkem 30 minut při teplotě 37 °C.
1. Při zkoušce na agonisty se pufr nahradí 200 μΐ roztoku agonisty v pufru KRH s chlridem lithným a směs se inkubuje 10 minut při teplotě 37 °C, načež se pokračuje od kroku 6.
2. Při zkoušce na inverzní agonisty se pufr nahradí
200 μΐ roztoku inverzního agonisty v pufru KRH s chlridem lithným a směs se inkubuje 10 minut při teplotě 37 °C, načež se pokračuje od kroku 6.
3. Při zkoušce na antagonisty se pufr nahradí 200 μΐ roztoku antagonisty v pufru KRH s chloridem lithným a směs se inkubuje 10 minut při teplotě 37 °C. Antagonista se přidá do všech vyhloubení s výjimkou vyhloubení, která mají sloužit pro stanovení základní aktivity.
4. Roztok z každého vyhloubení se odsaje a přidá se 200 μΐ chladného PCA (4 %HC1O4) .
5. Směs se inkubuje 15 až 30 minut při teplotě 4 °C k uvolnění inositolfosfátu z buněk.
• · · 9« 9*99 9 9 99
• 99 * 9 9 9 9 9 9 9
• · • 9 9 9 • fl
9
• · • 9 9 9 9 9
• 9 9 · « 9 9 9 9 9 9 9 9999
6. Přidá se 46 μΐ pufru KOH-Hepes (1,5 mM KOH a 60 mM pufru Hepes o pH přibližně 7,5) a směs se inkubuje dalších 10 minut při teplotě 4 °C.
7. Nanese se 200 μΐ neutralizovaného roztoku inositolfosfátu z každého vyhloubení na vrchol připravených sloupců a roztok se nechá projít sloupcem.
8. Sloupce se promají vždy 1 ml vody.
9. Přidá se 1 ml 0,05 M KHCO3 a eluát se odebere do scintilačních zkumavek. Pak se přidají 4 ml scintilační kapaliny Ultima Gold™ (Packard).
10. Počítání se provádí 5 minut na kapalinovém scintilačním počítači Packard Tricarb 2100TR, program 4. Stanoví se základní aktivita při použití 10 nM 5-HT.
Svrchu uvedené tři postupy je možno použít pro identifikaci sloučenin, vhodných pro použití k léčení chorob nebo poruch, příznivě reagujících na podávání inhibitoru zpětného příjmu serotoninu. Je však možno použít i jiné postupy nebo různé variace svrchu uvedených postupů.
Mikrodialýza
Bílí krysí samci kmene, odvozeného od kmene Vistar s hmotností 285 až 320 g (Harlan Zeist, Nizozemsko) byli použiti k provádění mikrodíalyzačních pokusů. Krysy byly uloženy do plastových klecí s rozměrem 35 x 35 x 40 cm a dostávali podle libosti krmivo a vodu. Pokusy byly prováděny v souladu s Helsinskou deklarací a byly schváleny výborem pro péči laboratorní zvířata fakulty matematiky a přírodních věd univerzity Groningen.
9*
9
« ·
99 · 9 ·
9 *
9 9
9 ·» 9 ·
9 9
9999
Byly použity následující účinné látky: Citalopramhydrobromid a vnitřní standard (Lundbeck,
Kodaň, Dánsko, dr. Sanchez), ritanserin a ketanserintartrát (RBI, Natick, USA) . Citalopram a ketanserin byly rozpuštěny ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, ritanserin byl rozpuštěn ve 30% roztoku solutolu ve fyziologickém roztoku chloridu sodného. Ketanserin a citalopram byly podávány podkožně do různých oblastí v průběhu současného podávání, ritanserin byl podáván intraperitoneálně. Všechny účinné látky byly podávány v objemu 1 ml/kg.
Mikrodialýza byla prováděna při použití sond tvaru I vlastní výroby, dialyzačního vlákna, vyrobeného z kopolymerů polyakrylonitrilu a methylsulfonátu sodného. Vnitřní průměr vlákna byl 220 μιη (AN 69, Hospal, Itálie) . Délka membrány byla 4 mm. Před chirurgickým zákrokem byly krysy anestetizovány intraperitoneální injekcí 400 mg/kg chloralhydrátu v případě pokusů s ritanserinem nebo intraperitoneální injekcí směsi ketaminu a xylazinu při použití midazolamu jako premedikace v případě pokusů s. ketanserinem. Pro místní umrtvení byl použit lidocainhydrochlorid ve formě 10% roztoku. Krysy byly uloženy na stereotaktickou mříž (Kopf, USA) a sondy byly zavedeny do ventrálního hippocampu (souřadnice: IA:
+3,7 mm, laterálně: +4,8 mm, ventrálně: -8,0 mm od důra mater, Paxinos a Watson, 1982 a byly upevněny zubním cementem.
V průběhu farmakokinetických pokusů byla krev odebírána kanylou, vyrobenou ze silikonové hadičky, která byla zavedena do pravé jugulární žíly na 3,8 cm. Hadička byla podkožně zavedena až k lebce krysy a na vstupní • 4* * » • ·
4 9 • 4 • 44 «444 ···♦
4 4
4 *
4 4
4 4 «Η 4 • 4 44
4 4 4 ♦ 4 4
4 4 4
4 0
4444 otvor byl nastaven nástavec z nerezové oceli. Tento konec hadičky byl upevněn k lebce zubním cementem a chirurgickými svorkami. Po zavedení byla kanyla vyplněna roztokem PVP (který obsahoval 55 % polyvinylpyrrolidonu v 500 IE/ml heparinu) ve fyziologickém roztoku chloridu sodného k zábraně srážení krve.
Farmakokinetické pokusy: Po chirurgickém zákroku byly krysy ponechány v kleci pro zotavení alespoň 24 hodin. Krevní vzorky o objemu 0,30 ml byly odebrány 0, 15, 30,
60, 120, 240 a 360 minut po injekčním podání citalopramu nebo ketanserinu. Tyto vzorky byly přeneseny do Eppendorfovy nádobky s obsahem 5 μΐ heparinu (500 IE/ml fyziologického rotoku chloridu sodného), obsah lahvičky byl promíchán a okamžitě přenesen do chlazené odstředivky (MSE, Velká Británie a odstředěn 15 minut při 3000 otáčkách za minutu).
Mikrodialyzační pokusy: Krysy byly ponechány v klecích ke zotavení alespoň 24 hodin. Sondy byly promývány umělým CSF s obsahem 147 mM NaCl, 3,0 mM KC1, 1,2 mM CaCl2 a 1,2 mM MgCl2 při rychlosti průtoku 1,5 μΐ v Harvardově přístroji (South Natick, Ma., USA). Vzorky byly odebírány průběžně v objemu 20 μΐ a automaticky vstřikovány do sloupce každých 15 minut.
Analýza serotoninu: 5-HT byl analyzován pomocí HPLC s elektrochemickou detekcí. Čerpadlo HPLC kapalinového chromatografu (Shimadzu LC-10 AD) bylo připojeno na sloupec v reverzní fázi s náplní Phenomenex Hypersil 3:3 μιπ, 100 x 2,0 mm, C18, (Bester, Amstelveen,
Nizozemsko), za toto zařízení byl zařazen elektrochemický ·· · · detektor (Antec Leyden, Leiden, Nizozemsko), pracující při nastavení napětí 500 mV proti referenční elektrodě Ag/AgCl. Mobilní fáze byla tvořena 5 g/1 síranem amonným, 500 mg/1 EDTA, 50 mg/1 kyseliny heptansulfonové a 30 μΐ/ΐ triethylaminu při pH 4,65 a 4,5 % objemovými methanolu a vody. Rychlost průtoku mobilní fáze byla 0,4 ml/min. Práh detekce byl 0,5 fmol 5-HT ve vzorku s objemem 20 μΐ (poměr signálu k šumu byl 3) .
Analýza citalopramu: Citalopram byl analyzován podle publikace jžfyehaug a další, 1982, s malými modifikacemi. Postup spočíval v tom, že ke 150 μΐ plasmy bylo přidáno 75 μΐ vnitřního standardu LU 10-202 (2 μΜ) a 30 μΐ 0,1 N NaOH. Vzorky byly dvakrát extrahovány mechanickým protřepáváním 3 minuty s 3 ml diethyletheru. Dietherové vrstvy pak byly přeneseny do odpařovacích zkumavek s objemem 10 ml a bylo přidáno 150 μΐ 0,1 N HaCl.
Ethylether byl odpařen na vodní lázni o teplotě 40 °C v proudu dusíku. Vrstva v kyselině chlorovodíkové byla promyta 0,5 ml diethyletheru. Pak byly vzorky s objemem 50 μΐ vstřikovány do sloupce.
V pokusech, při nichž bylo získáno 5 ml plazmy, bylo použito podobného postupu, avšak vzorek krevní plasmy byl extrahován 3 x 10 ml diethyletheru. Bylo použito automatické vstřikovací zařízení pro HPLC, 1084B (Hewlett-Packard) v kombinaci s fluorescenčním detektorem 470 Scanning Fluorescence detector (Waters, Velká Británie), pracujícím při absorbční vlnové délce 240 nm a emisní vlnové délce 296 nM při šířce štěrbiny 12 nm. Oddělení bylo provedeno pomocí sloupce HPLC Supelcosil HPLC (5 μιη, C18, 250 x 46 mm, Supelco, Nizozemsko) při • · teplotě místností. Mobilní fáze obsahovala 46 % objemových acetonitrilu, 54 % objemových pufru s dihydrogefosforačnanem draselným (4,3 g/1) a 30 μΐ/ΐ triethylaminu při pH 3,0. Rychlost průtoku v tomto systému byla 0,75 ml/min. Práh detekce při tomto stanovení byl 8 nM (poměr signálu k šumu = 2). Extrakce vzorků při porovnání se známými koncentracemi citalopramu prokázala, že tento extrakční pokus prokáže 99 % původně obsažené látky.
Analýza ketanserinu: Ketanserin byl měřen při použití extrakce kapaliny kapalinou a pak chromatografií v reverzní fázi, spojenou s detekcí pomocí fluorescence. Ke vzorku plasmy s objemem 150 μΐ bylo přidáno 30 μΐ 0,1 N NaOH. Vzorky byly dvakrát extrahovány tak, že byly 3 minuty mechanicky protřepávány se 3 ml diethyletheru. Etherové vrstvy pak byly přeneseny do odpařovacích zkumavek s objemem 10 ml a bylo přidáno 150 μΐ 0,1 N HC1. Ethylether byl odpařen na vodní lázni při teplotě 40 °C pod proudem dusíku. Vrstva s obsahem kyseliny chlorovodíkové byla promyta 0,5 ml etheru a vzorky s objemem 50 μΐ byly vstřikovány do sloupce. Bylo použité automatické injekční zařízení pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii 1084 B Liquid Chromatograf (Hewlett-Packard) v kombinaci s fluorescenčním detektorem 470 Scanning Fluorescence detector (Waters, Velká Británie), zařízení pracovalo při absorpční vlnové délce 240 nm při emisní délce 370 nm a šířkou štěrbiny 12 nm. Dělení bylo prováděno na sloupci s náplní Supelcosil (5 μπι C18, 250x46 mm, Supelco, Nizozemsko), HPLC byla prováděna při teplotě místnosti. Jako mobilní fáze byla použita směs 35 % objemových acetonitrilu, 65 %
·· · · » · • ·
objemových dihydrogenfosforečnanu draselného jako pufru (4,3 g/1) a 30 μΐ/ΐ triethylaminu při pH 3,0. Rychlost průtoku v tomto systému byla 1,0 ml/min. Práh detekce při této zkoušce byl 6 nM (poměr signálu k šumu = 2).
Extrakce vzorků se známou koncentraci citalopramu prokázala, že výtěžek extrakce byl 93 %.
Statistické hodnocení: Jako kontrolní vzorky byly použity 4 po sobě následující vzorky mikrodialýzy s méně než 20% variancí a tyto vzorky byly považována za 100 %. Získané údaje byly vyjádřeny v procentech této kontrolní hodnoty, přičemž byl stanoven průměr ± střední chyba. Statistická analýza byla uskutečněna při použití programu Sigmastat (Jandel Corporation). Pokusy s účinnými látkami byly srovnávány pomocí programu ANOVA pro opakovaná měření a Dunnettovým testem. Úroveň statistické významnosti byla nastavena na p<0,05. Farmakokinetické údaje byly dále zpracovávány s použitím programu multifit (autorské právo Dr. J. H. Proost, Dept. of pharmacokinetics and drug delivery, University of Groningen, Nizozemsko).
Výsledky
Současné podávání ritanserinu:
Intraperitoneální podání 10 μιηοΐ/kg ritanserinu nemělo žádný účinek na koncentraci 5-HT ve ventrálním hippocampu krysy. Po podkožním podání 10 μπιοΐ/kg citalopramu došlo ke statisticky významnému vzestupu koncentrace 5-HT ve srovnání se stavem po vstřiknutí fyziologického roztoku chloridu sodného (F (1,131)=18,8, p<0,05). Analýza prokázala statistickou významnost v časovém intervalu t=45 až 150 minut. V případě, že 60 minut před podkožní injekcí 10 μιηοΐ/kg citalopramu bylo podáno 10 μιηοΐ/kg ritanserinu, došlo ke statisticky významnému zvýšení účinku citalopramu (F (1,105) = 8,90, p<0,05). Další analýza výsledku prokázala statistickou významnost v časovém intervalu t=60 až 150 minut.
Součastné podávání ketanserinu:
Ventrální hippocampus: Podkožní podání 100 mmol/kg ketanserinu nemělo žádný vliv na koncentraci 5-HT ve ventrálním hippocampu. Podkožní podání 10 μιηοΐ/kg citalopramu statisticky významně zvýšilo koncentraci 5-HT ve srovnání se stavem po podání injekce fyziologického roztoku chloridu sodného (F (1,143)=13,5, p<0,05. Další analýza prokázala statistickou významnost v časovém intervalu t=30 až 150 minut. Při současném podání 10 μιηοΐ/kg citalopramu a různých dávek ketanserinu došlo ke zvýšení koncentrace 5-HT v závislosti na dávce ketanserinu. Současné podání 1 nmol/kg ketanserinu účinek citalopramu nezvýšilo (F (1,118) = 0,574), kdežto současné podání 10 a 100 nmol/kg ketanserinu statisticky významně zvýšilo účinek citalopramu (F (1,117) = 6,95, p<0,05, F (1,120)=5,66, p<0,05). Analýza prokázala statistickou významnost v časovém intervalu t=45 až 150 minut pro současné podání 10 nmol/kg ketanserinu a pro časový interval t= 45 až 150 minut kromě hodnot po 90 a 105 minutách pro 100 nmol/kg ketanserinu.
Mozková kůra prefrontálního laloku: Podání ketanserinu nemělo žádný účinek na koncentraci 5-HT v kůře prefrontálního laloku. Podkožní podání 10 μιηοΐ/kg citalopramu statisticky významně zvýšilo koncentrace 5-HT v této oblasti ve srovnání se stavem po injekci fyziologického roztoku chloridu sodného F (1,159)=9,77, »»·· ··
statistickou až 150 minut.
p<0,05). Analýza výsledků prokázala významnost pro časový interval t=45
Současné podání 1 nmol/kg ketanserinu nezvýšilo vzestup koncentrace 5-HT v kůře v uvedené oblasti, jehož bylo dosaženo po podání citalopramu. (F (1,117) = 0,2781, p>0,05). Při současném podání 10 nmol/kg ketanserinu došlo k přechodnému zvýšení účinku citalopramu, toto zvýšení však nebylo statisticky významné (F(1,127)=1,047, p>0,05). Po současném podání citalopramu a 100 nmol/kg ketanserinu došlo ke statisticky významnému zvýšení účinku citalopramu (F (1,127)=2,90, p<0,05). Při analýze těchto výsledků nebylo možno prokázat rozdíly ve statistické významnosti v různých časových intervalech.
Farmakokinetické pokusy
Podání citalopramu
Po podkožním podání 10 pmol/kg citalopramu bylo dosaženo koncentrace této látky v krevní plazmě přibližně 0,7 μΜ, pak docházelo k poklesu této koncentrace při poločasu přibližně 2 hodiny.
Podání ketanserinu
Po podkožním podání 100 nmol/kg ketanserinu došlo po 30 minutách k úpravě koncentrace této látky v krevní plazmě na hodnotu přibližně 0,2 μΜ. Pak došlo k poklesu této koncentrace při poločasu přibližně 1,5 hodiny.
Zkouškám byly podrobeny také následující kombinace svrchu popsaných sloučenin: citalopram a RS 102221, citalopram a (+)-trans-1-(5-chlor-3-(4-fluorfenyl)-1-indanyl)-4-(2-(3-isopropyl-2-imidazolidinon-l-yl)ethyl)piperazin a 2,5-dimethyl-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2«* ·«· · • · ·« 11 • · · 1 · • · *
-(imidazolidin-2-on-l-yl)ethyl]-piperidin-4-yl]-lH-indol a fluoxetin a ketanserin,
Výsledky
Podkožní podání 1 μιηοΐ/kg RS 102221 nemělo žádný vliv na koncentraci 5-HT ve ventrálním hippocampu krysy. Při podkožním podání 10 μιηοΐ/kg citalopramu došlo ke statisticky významnému zvýšení koncentrace 5-HT ve srovnání s kontrolami. Při současném podání 10 μπιοΙ/Κς citalopramu a 1 μπιοΐ/kg RS 102221 došlo ke statisticky významnému zvýšení účinku citalopramu F (1,119) = 3,34.
Podkožní podání 1 μπιοΐ/kg ( + ) -trans-1- (5-chlor-3-(4fluorfenyl)-1-indanyl)-4-(2-(3-isopropyl-2-imidazolidinon-l-yl)ethyl)-piperazinu nemělo žádný vliv na koncentraci 5-HT ve ventrálním hippocampu krysy. Po podkožním podání 10 μΐΏθΙ/kg citalopramu došlo ke statisticky významnému zvýšení koncentrace 5-HT ve srovnání s kontrolami. Při současném podání 10 μιηοΐ/kg citalopramu a 1 μιηοΐ/kg Lu 27121 došlo ke statisticky významnému zvýšení účinku citalopramu F(1,120)=4,25.
Podkožní podání 1 μιηοΐ/kg 2,5-dimethyl-3-(4-fluorfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)ethyl]-piperidín-4-yl]-ΙΗ-indolu nemělo žádný vliv na koncentraci 5-HT ve ventrálním hippocampu krysy. Po podkožním podání 10 μιηοΐ/kg citalopramu došlo ke statisticky významnému zvýšení koncentrace 5-HT ve srovnání s kontrolami. Při současném podání 10 μιηοΐ/kg
• ·
φ φ φφ·· citalopramu a 1 μιηοΐ/kg Lu 29066 došlo ke statisticky významnému zvýšení účinku citalopramu F(1,120)=7,29.
Podkožní podání 100 nmol/kg ketanserinu nemělo žádný vliv na koncentraci 5-HT ve ventrálním hippocampu krysy. Při současném podání 5 mg/kg fluoxetinu a 100 nmol/kg ketanserinu došlo ke statisticky významnému zvýšení účinku fluoxetinu F(1,69)=2,28.
Vynález byl popsán v souvislosti s řadou výhodných provedení. Je však zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě celou řadu změn a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu, takže vynález nemůže být na popsaná provedení omezen.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    9999
    99 99 • 9 9
    9 9
    9 9 · • 99
    1. Použití antagonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty 5-HT2c receptorů pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro použití v kombinací s inhibitorem zpětného příjmu serotoninu.
  2. 2. Použití antagonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty 5-HT2c receptorů pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro zvýšení léčebného účinku a/nebo pro rychlejší nástup léčebného účinku inhibitoru zpětného příjmu serotoninu.
  3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž je inhibitor zpětného příjmu serotoninu použit pro léčení deprese, úzkostných poruch a jiných afektivních poruch včetně generalizovaných úzkostných stavů, panických úzkostných stavů, obsesivních nutkavých poruch, poruch při akutním stresu, posttraumatických stresových poruch nebo úzkostných poruch při sociálních fóbiích, poruch přijímání potravy, například bulimie, anorexie a obezity, dalších fóbií, dysthymie, premenstruálního syndromu, kognitivních poruch, impulzivních poruch, poruch pozornosti, poruch, při nichž dochází k hyperaktivitě, závislosti na účinných látkách a jakýchkoliv jiných poruch, které je možno léčit pomocí SRI.
  4. 4. Použití
    a) sloučeniny, která je inhibitorem příjmu serotoninu a antagonisty, inverzního agonisty nebo parciálního agonisty 5-HT2c receptorů nebo • 9 99 * 9 · • · ·
    9 · 9
    9« 9999
    b) kombinace sloučenin, a to inhibitoru zpětného příjmu serotoninu a sloučeniny, která je antagonistou, inverzním agonistou nebo parciálním agonistou 5-HT2c receptoru, pro přípravu farmaceutického prostředku nebo balení, určeného pro léčení deprese, úzkostných poruch a jiných afektivních poruch včetně generalizovaných úzkostných stavů, panických úzkostných stavů, obsesivních nutkavých poruch, poruch při akutním stresu, posttraumatických a stresových poruch nebo úzkostných poruch při sociálních » fóbiích, poruch přijímání potravy, například bulimie, anorexie a obezity, dalších fóbií, dysthymie, premenstruálního syndromu, kognitivních poruch, impulzivních poruch, poruch pozornosti, poruch, při nichž dochází k hyperaktivitě, závislosti na účinných látkách a jakýchkoliv jiných poruch, které je možno léčit pomocí SRI.
  5. 5. Použití podle nároku 4, při němž se pro výrobu farmaceutického prostředku užije sloučenina, která je inhibitorem zpětného příjmu serotoninu a současně antagonistou, inverzním agonistou nebo parciálním agonistou receptoru 5-HT2c
  6. 6. Použití podle nároku 4, při němž se pro výrobu farmaceutického prostředku použije kombinace sloučeniny, která je inhibitorem zpětného příjmu serotoninu a další sloučeniny, která je ligandem pro 5-HT2c receptor.
  7. 7. Použití podle některého z nároků 1 až 6, při němž se pro výrobu farmaceutického prostředku použije selektivní inhibitor zpětného příjmu serotoninu.
    • 9 ·
    99 9 9 • · • ·
    9 9 ··· 9999
    99 9999
    9 9 9
    9 '9
    9 ·
    9 9 9
    99 9999
  8. 8. Použití podle některého z nároků 1 až 6, při němž se užije sloučenina, selektivní pro 5-HT2c receptor.
  9. 9. Použití podle některého z nároků 1 až 6, při němž se užije antagonista nebo inverzní agonista 5-HT2c receptoru.
  10. 10. Použití podle některého z nároků 1 až 4 a 6 až 9, při němž se inhibitor zpětného příjmu serotoninu volí ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin.
  11. 11. Použití podle některého z nároků 1 až 4 a 6 až 9, při němž se jako ligand pro 5-HT2c receptor volí sloučenina ze skupiny ketanserin, SB 242084, SB 206553,
    SB 243213, SB 228356, ritanserin, deramciclan, mirtazepin, mianserin, sertindol, YM 35922, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 a RS 102221.
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje
    a) sloučeninu, která je inhibitorem příjmu serotoninu a antagonisty, inverzního agonisty nebo parciální agonistickou látku 5-HT2c receptoru nebo
    b) kombinaci sloučenin, a to inhibitoru zpětného příjmu serotoninu a sloučeniny, která je antagonistou, inverzním agonistou nebo parciálním agonistou 5-HT2c receptoru, a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, která je inhibitorem zpětného příjmu
    9* 9·»· serotoninu a současně antagonistou, inverzním agonistou nebo parciálním agonistou 5-HT2c receptoru.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci sloučeniny, která je inhibitorem zpětného příjmu serotoninu a další sloučeniny, která je antagonistou, inverzním agonistou nebo parciálním agonistou 5-HT2c receptoru
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že jako inhibitor zpětného příjmu serotoninu obsahuje selektivní inhibitor zpětného příjmu serotoninu.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že obsahuje antagonistu, inverzního agonistu nebo parciálního agonistu 5-HT2c receptoru, který je pro uvedený receptor selektivní.
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že obsahuje jako ligand pro 5-HT2c receptor sloučeninu, která je na tomto receptoru antagonistou nebo inverzním agonistou.
  18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor zpětného příjmu serotoninu ze skupiny citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, venlafaxin, dapoxetin, nefazodon, imipramin, femoxetin a clomipramin.
    ·· ·»·· • ** ·· · * • © • · • · ·©· ©0·· • · #· ·© • © · • · • « • · ··©·
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje ligand pro 5-HT2C receptor ze skupiny ketanserin,
    SB 242084, SB 206553, SB 243213, SB 228356, ritanserin, deramciclan, mirtazepin, mianserin, sertindol, YM 35922, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 a RS 102221.
    4’ i
    ΐ
  20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že je upraven pro současné podávání účinných látek.
  21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že obsahuje účinné složky v téže lékové formě.
  22. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že je upraven pro následné podání účinných složek.
  23. 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 20 nebo 23, vyznačující se tím, že obsahuje účinné látky v oddělených lékových formách.
  24. 25. Způsob identifikace sloučenin, vhodných pro léčení deprese, úzkostných poruch a jiných afektivních poruch včetně generalizovaných úzkostných stavů, panických úzkostných stavů, obsesivních nutkavých poruch, poruch při akutním stresu, posttraumatických stresových poruch nebo úzkostných poruch při sociálních fóbiích, poruch přijímání potravy, například bulimie, anorexie a obezity, dalších fóbií, dysthymie, premenstruálního syndromu, kognitivních poruch, impulzivních poruch, poruch pozornosti, poruch, při nichž dochází k hyperaktivitě, • · •
    9999
    99 999« • 9 · • 9 * • 9 «
    9 9
    9* »9
    9 *
    9 ·
    9 ·
    99 99 závislosti na účinných látkách a jakýchkoliv jiných poruch, které je možno léčit pomocí SRI, vyznačující se tím, že se v jakémkoliv pořadí
    a) měří schopnost zkoumaných látek vyvolat inhibici zpětného příjmu serotoninu a vybírají se sloučeniny, jejichž hodnota IC50 je nižší než 20 nM,
    b) měří afinita zkoumaných látek pro 5-HT2c receptory a < vybírají se sloučeniny, jejichž hodnota Ki je nižší než £ 30 nM, načež se měří účinnost vybraných látek na 5-HT2c receptorech a vybírají se ty látky, které mají na receptoru antagonistický, parciálně agonistický nebo inverzně agonistický účinek.
  25. 26. Sloučeniny, identifikované způsobem podle nároku 25.
CZ20021961A 1999-12-06 2000-12-06 Farmaceutický prostředek CZ20021961A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16924599P 1999-12-06 1999-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021961A3 true CZ20021961A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=22614803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021961A CZ20021961A3 (cs) 1999-12-06 2000-12-06 Farmaceutický prostředek

Country Status (33)

Country Link
US (4) US20020103249A1 (cs)
EP (2) EP2036564A1 (cs)
JP (1) JP2003516326A (cs)
KR (1) KR100832026B1 (cs)
CN (2) CN1433313A (cs)
AT (1) ATE314849T1 (cs)
AU (2) AU1850801A (cs)
BG (1) BG106895A (cs)
BR (1) BR0016385A (cs)
CA (1) CA2393470A1 (cs)
CO (1) CO5251409A1 (cs)
CY (1) CY1105014T1 (cs)
CZ (1) CZ20021961A3 (cs)
DE (1) DE60025398T2 (cs)
DK (1) DK1237553T3 (cs)
EA (1) EA006391B1 (cs)
ES (1) ES2255519T3 (cs)
HR (1) HRP20020527A2 (cs)
HU (1) HUP0203586A3 (cs)
IL (2) IL149994A0 (cs)
IS (1) IS2227B (cs)
ME (1) MEP6208A (cs)
MX (1) MXPA02005613A (cs)
NO (1) NO20022657L (cs)
NZ (1) NZ545907A (cs)
PL (1) PL356402A1 (cs)
PT (1) PT1237553E (cs)
SK (1) SK7962002A3 (cs)
TR (1) TR200201512T2 (cs)
UA (1) UA77650C2 (cs)
WO (2) WO2001041766A1 (cs)
YU (1) YU41902A (cs)
ZA (1) ZA200204391B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
US6589996B2 (en) 2000-03-17 2003-07-08 Orion Corporation Treatment of disorders relating to the serotonergic system
US6335372B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Treatment of obsessive compulsive disorder
US6335371B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Method for inducing cognition enhancement
WO2002043727A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Orion Corporation Treatment of psychiatric disorders with trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives
FI20002612A0 (fi) * 2000-11-28 2000-11-28 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi
CZ20033267A3 (en) * 2001-05-01 2004-06-16 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
GB0118892D0 (en) * 2001-08-02 2001-09-26 Vernalis Res Ltd Method of treatment
SE0201544D0 (sv) 2002-05-17 2002-05-17 Biovitrum Ab Novel compounds and thier use
AU2004251636B2 (en) * 2003-05-27 2006-11-09 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Combination of an NMDA receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders
US20050234093A1 (en) * 2003-06-25 2005-10-20 H. Lundbeck A/S Treatment of depression and other affective disorders
AR047553A1 (es) * 2003-07-04 2006-01-25 Lundbeck & Co As H La combinacion de un inhibidor de reabsorcion de serotonina y agomelatina
EP1500391A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-26 Neuro3D Therapeutic use of bicycloheptane derivatives
JP5069907B2 (ja) 2003-09-17 2012-11-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 縮合複素環式化合物
WO2005053703A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 Leslie James Sheldon Combination therapy for dementia, depression and apathy
US7884096B2 (en) 2003-12-02 2011-02-08 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7855195B2 (en) 2003-12-02 2010-12-21 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US20050203130A1 (en) * 2003-12-02 2005-09-15 Erik Buntinx Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
CA2547639A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 B&B Beheer Nv Use of d4 and 5-ht2a antagonists, inverse agonists or partial agonists
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
JP2009538117A (ja) * 2006-03-22 2009-11-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット うつ病を処置するための化合物を同定する方法
WO2007144005A1 (en) 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
MY157192A (en) * 2007-08-03 2016-05-13 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions containing dopamine receptor ligands and methods of treatment using dopamine receptor ligands
EP2236511A4 (en) 2007-12-21 2011-04-13 Alla Chem Llc LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF
EP2323662A1 (en) * 2008-07-10 2011-05-25 Ore Pharmaceuticals Inc. Treating inflammation and related conditions with irindalone
AU2011277426B2 (en) 2010-07-15 2015-04-23 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound
EP2629615B1 (en) 2010-10-22 2018-10-10 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies
US10039813B2 (en) 2012-02-07 2018-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
WO2014046544A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Aapa B.V. Substituted 3-heteroaryloxy-3-(hetero)aryl-propylamines as serotonin transporter and serotonin ht2c receptor modulators
US9724396B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of growth hormone or growth hormone receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
WO2016138099A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Use of ghrelin or functional ghrelin receptor agonists to prevent and treat stress-sensitive psychiatric illness
US20170007618A1 (en) * 2015-06-17 2017-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Serotonin 2c receptor antagonists to prevent and treat stress-related trauma disorders
CN107556206A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型5‑羟色胺再摄取抑制剂类化合物及其制备方法和在医学上的应用
US11478467B2 (en) 2017-05-04 2022-10-25 Sreenivasarao Vepachedu Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof
CN119470729B (zh) * 2025-01-15 2025-04-29 山东英盛生物技术有限公司 一种高效液相色谱-串联质谱法定量检测微量血液中霉酚酸的方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5155218A (en) * 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
NZ254785A (en) 1992-08-20 1995-09-26 Smithkline Beecham Plc Heterocyclically-condensed indoles and medicaments
WO1994014801A1 (en) 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
ATE187448T1 (de) * 1993-02-10 1999-12-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Morpholinderivate
GB9313913D0 (en) 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
JP3155008B2 (ja) 1994-07-26 2001-04-09 ファイザー・インコーポレーテッド セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体
US5597826A (en) * 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
GB9420999D0 (en) 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
WO1996023769A2 (en) 1995-02-02 1996-08-08 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds possessing 5ht2c receptor antagonist activity
SE9501567D0 (sv) * 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination
GB9511355D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives
GB9514384D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 American Home Prod Medical treatment
GB9517559D0 (en) 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
GB9607219D0 (en) 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DK0892804T3 (da) 1996-04-12 2002-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv Isoxazolidin derivater
EP0813873B1 (en) * 1996-06-19 2002-02-13 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors
US5958429A (en) * 1996-08-16 1999-09-28 Eli Lilly And Company Potentiation of serotonin response
SE9703375D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
IL139592A (en) * 1998-05-22 2005-08-31 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition containing an atypical antipsychotic and a serotonin reuptake inhibitor for combination therapy of refractory depression
US6960577B2 (en) * 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
BR9911068A (pt) * 1998-05-29 2001-02-06 Lilly Co Eli Terapia combinada para tratamento de distúrbios bipolares
DE19827750C1 (de) * 1998-06-22 1999-07-29 Centeon Pharma Gmbh Verfahren zum Abtrennen von HIV aus einer Flüssigkeit
DE19900673A1 (de) * 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Bindungspartnern für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Störungen
US20070259952A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 H. Lundbeck A/S Uses of escitalopram

Also Published As

Publication number Publication date
EA200200649A1 (ru) 2002-12-26
CN101406465A (zh) 2009-04-15
KR100832026B1 (ko) 2008-05-23
HUP0203586A3 (en) 2005-02-28
CN1433313A (zh) 2003-07-30
EP1237553B1 (en) 2006-01-04
WO2001041766A1 (en) 2001-06-14
PT1237553E (pt) 2006-05-31
CA2393470A1 (en) 2001-06-14
IS6404A (is) 2002-05-31
ATE314849T1 (de) 2006-02-15
IL149994A0 (en) 2002-12-01
DE60025398D1 (de) 2006-03-30
AU1850801A (en) 2001-06-18
US20020103249A1 (en) 2002-08-01
JP2003516326A (ja) 2003-05-13
ZA200204391B (en) 2003-11-26
BR0016385A (pt) 2003-02-18
ES2255519T3 (es) 2006-07-01
HRP20020527A2 (en) 2004-12-31
IS2227B (is) 2007-04-15
EP1237553A2 (en) 2002-09-11
CO5251409A1 (es) 2003-02-28
EA006391B1 (ru) 2005-12-29
BG106895A (bg) 2003-04-30
DE60025398T2 (de) 2006-08-03
US20030032636A1 (en) 2003-02-13
MXPA02005613A (es) 2002-12-13
UA77650C2 (en) 2007-01-15
EP2036564A1 (en) 2009-03-18
US20090176808A1 (en) 2009-07-09
NZ545907A (en) 2007-07-27
IL149994A (en) 2007-07-24
NO20022657L (no) 2002-07-26
SK7962002A3 (en) 2002-09-10
WO2001041701A2 (en) 2001-06-14
KR20020060987A (ko) 2002-07-19
TR200201512T2 (tr) 2002-09-23
DK1237553T3 (da) 2006-05-15
NO20022657D0 (no) 2002-06-05
US20070105843A1 (en) 2007-05-10
MEP6208A (en) 2010-02-10
WO2001041701A3 (en) 2001-12-13
YU41902A (sh) 2005-06-10
HUP0203586A2 (hu) 2003-03-28
AU1851101A (en) 2001-06-18
CY1105014T1 (el) 2009-11-04
PL356402A1 (en) 2004-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021961A3 (cs) Farmaceutický prostředek
JP2007513052A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびアゴメラチンの併用。
JP2007504181A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびロキサピンの併用
JP2007513896A6 (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびヒスタミン３受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストの併用
JP2007513896A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびヒスタミン３受容体アンタゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストの併用
EP1782813A1 (en) The combination of a serotonin reuptake inhibitor and a 5-HT2C antagonist, inverse agonist or partial agonist
KR20060124639A (ko) 세로토닌 재흡수 억제제 및 히스타민 ３ 수용체안타고니스트, 역 아고니스트 또는 부분 아고니스트의 조합
US20070042014A1 (en) Combination of a serotonin reuptake inhibitor and loxapine
AU2009202463A1 (en) Not Given
US20080167290A1 (en) Combination of a Serotonin Reuptake Inhibitor and Amoxapine
HK1055682A (en) The combination of a serotonin reuptake inhibitor and a 5-ht2c antagonist, inverse agonist or partial agonist
ZA200601463B (en) The combination of a serotonin reuptake inhibitor and amoxapine