CZ20021970A3 - Inhibitory kaspáz a jejich pouľití - Google Patents

Inhibitory kaspáz a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20021970A3
CZ20021970A3 CZ20021970A CZ20021970A CZ20021970A3 CZ 20021970 A3 CZ20021970 A3 CZ 20021970A3 CZ 20021970 A CZ20021970 A CZ 20021970A CZ 20021970 A CZ20021970 A CZ 20021970A CZ 20021970 A3 CZ20021970 A3 CZ 20021970A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrogen
substituted
compound
aryl
Prior art date
Application number
CZ20021970A
Other languages
English (en)
Inventor
Julian Golec
Paul Charifson
Jean-Damien Charrier
Hayley Binch
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ20021970A3 publication Critical patent/CZ20021970A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález spadá do oblasti medicinální chemie a týká se nových sloučenin a farmaceutických prostředků, které je obsahují a které inhibují kaspázy zprostředkující apoptózu buněk a záněty. Vynález se také týká metod použití těchto sloučenin a farmaceutických prostředků pro léčení onemocnění ve kterých je kaspázová aktivita zúčastněna.
Dosavadní stav techniky
Apoptóza, nebo programované hynutí buněk, je základním mechanizmem, kterým se organizmus zbavuje nežádoucích buněk. Deregulace apoptózy, buď nadbytečná apoptóza nebo neschopnost podrobit se apoptóze, patří mezi příčiny řady nemocí, jako je rakovina, akutní záněty a autoimunní poduchy, ischemická onemocnění a určité neurodegenerativní poruchy (viz obecně Science, 1998, 281, 1283-1312 ; Ellis aj ., Ann. Rev. Cell.
Biol., 1991, 7, 663).
Kaspázy jsou rodina cysteinových proteázových enzymů, které jsou klíčovými mediátory v signalizačních drahách pro apoptózu a buněčnou demontáž (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103). Tyto signalizační dráhy jsou proměnlivé a závisí na typu buněk a podnětu, ale všechny dráhy apoptózy spojuje společná dráha efektoru vedoucí k proteolýze klíčových proteinů. Kapsázy jsou zahrnuty jak ve fázi efektoru signalizační dráhy, a dále směrem k N-terminální straně po iniciaci. Kaspázy odbourávající směrem k N-terminální straně, • * · · · · _ - - w W w w W « * · ·· ·· ·· · ·· ·· vyžadované při iniciaci, jsou aktivovány a naopak aktivují jiné kaspázy, které se zúčastňují dalších fází apoptózy.
Kaspáza-1, prvá identifikovaná kaspáza, je také známa jako enzym konvertující interleukin nebo ICE. Kaspáza-1 převádí prekurzor interleukin-lp (pIL-Ιβ) na pro-zánětlivou aktivní formu specifickým štěpením pIL-Ιβ mezi Asp-116 a Ala117. Kromě kaspázy-1 je také známo jedenáct lidských kaspáz, přičemž všechny štěpí specificky na aspartylových zbytcích.
Bylo také pozorováno, že mají přísné požadavky na alespoň čtyři zbytky aminokyselin na N-terminální straně štěpícího místa.
Kaspázy jsou klasifikovány do tří skupin v závislosti na sekvenci aminokyselin, která je preferována nebo přednostně rozpoznána. Skupina kaspáz, která zahrnuje kaspázy 1, 4, 5 a 13, preferuje hydrofobní aromatické aminokyseliny v poloze 4 na N-terminální straně štěpícího místa. Jiná skupina zahrnuje kaspázy 2, 3 a 7, rozpoznává aspartylové zbytky v obou polohách jak v poloze 1 tak v poloze 4 na N-terminálním místě štěpení a výhodněji vyžaduje sekvenci Asp-Glu-X-Asp. Třetí skupina kaspáz zahrnuje kaspázy 6, 8, 9 a 10, toleruje mnohé aminokyseliny primární rozpoznávací sekvence, ale zdá se, že preferuje zbytky s rozvětvenými alifatickými postraními řetězci, jako je valin a leucin v poloze 4.
Kaspázy jsou také rozdělovány podle jejich vnímané funkce. První podskupina sestává z kaspázy-1 (ICE 4, 5 a 13. Tyto kaspázy se zúčasňují v pro-zánětlivých cytokininových pochodech a proto hrají důležitou roli u zánětů. Kaspáza-1, je nejvíce studovaným enzymem této skupiny, aktivuje proteolytickým štěpením IL-Ιβ prekursor. Tento enzym proto hraje klíčovou roli při zánětlivých reakcích. Kaspáza-1 se také zúčastňuje zpracování interferon-γ indukujícího faktoru (IGIF), který stimuluje produkci interferonu gamma, který je klíčovým imunoregulátorem modulujícím prezentaci antigenů aktivaci T buněk a adhezi buněk.
Zbylé kaspázy tvoří druhou a třetí podskupinu. Tyto enzymy jsou nejdůležitější v mezibuněčných signalizačních drahách vedoucích k apoptóze. Jedna podskupina obsahuje enzymy, které se týkají iniciačních událostí v dráze apoptózy, včetně přenosu signálů z plazmové membrány. Členy této podskupiny enzymů jsou kaspázy 2, 8, 9 a 10. Jiná podskupina obsahuje efektor kaspázy 3, 6 a 7 se zúčastňují v konečném štěpení ve směru N-terminálu, které vedou k systematickému štěpení a úhynu buněk apoptózou. Kaspázy účastnící se transdukce signálu směrem k N-terminálu aktivují kaspázy směrem k opačnému terminálu, které pak vyřazují DNA napravující mechanizmy, fragmentaci DNA, demontování buněčného cytoskeletu a konečně fragmentaci buněk.
Znalost sekvence čtyř aminokyselin primárně rozpoznatelné kaspázou byla použita pro návrh inhibitorů kaspáz. Byly připraveny reverzibilní tetrapeptidické inhibitory struktury CH3CO- [P4] - [P3] - [P2] -CH (R) CH2CO2H, kde P2 až P4 reprezentují optimální aminokyseliny rozpoznatelné sekvence a R aldehydická skupina, nitrilová skupina nebo ketoskupina, které jsou schopné se vázat na sulfhydrylovou skupinu cysteinu kaspázy. Ráno a Thornberry, Chem. Biol. 4, 149-155 (1997); Mjalli, aj., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 26892692 (1993); Nicholson aj ., Nátuře 376, 37-43 (1995). Byly připraveny reverzibilní inhibitory založené na analogické tetrapeptidové rozpoznávací sekvenci, kde R je acyloxymethylketon -COCH2OCOR'. R' je například popřípadě substituovaná fenylová skupina, jako je 2,6-dichlorbenzoyloxyskupina a kde R je skupina COCH2X, kde X je odstupující skupina, jako je atom fluoru nebo atom chloru. Thornberry aj., Biochemistry 33, 3934 (1994) ; Dolle aj., J Med. Chem. 37, 563-564 (1994).
• · · · · · • · · · 9 9
9999
Užitečnost inhibitorů kaspáz pro léčení různých onemocnění savců spojených se zvýšenou buněčnou apoptózou byly prokázány použitím inhibitorů kaspáz. Například, na modelech s hlodavci bylo prokázáno, že inhibitory kaspáz redukuji rozsah infarktu a inhibuji apoptózu kardiomyocytu po infarktu myokardu, snižuji objem poškozeni a neurologický deficit vznikající mozkovou příhodou, snižují post-traumatickou apoptózu a neurologický deficit při traumatickém poškození mozku, jsou použitelné při léčení prudkých destrukcí jater a zlepšují přežití po endotoxickém šoku. Yaoita aj ., Circulation, 97, 276 (1998); Endres aj., J Cerebral Blood Flow a Metabolism, 18, 238, (1998); Cheng aj ., J. Clin. Invest., 101, 1992 (1998); Yakovlev aj ., J Neuroscience, 17, 7415 (1997) ; Rodriquez aj ., J. Exp. Med., 184, 2067 (1996) ; Grobmyer aj., Mol. Med., 5, 585 (1999).
Obecně, výše popsané peptidické inhibitory jsou velmi účinné proti některým kaspázovým enzymům. Avšak jejich účinnost ne vždy odráží buněčné modely apoptózy. Navíc peptidické inhibitory jsou běžně charakterizovány nežádoucími farmakologickými vlastnostmi, jako je špatná absorpce při aplikaci per os, špatná stabilita a rychlý metabolismus. Plattner a Norbeck, v Drug Discovery Technologies, Clark a Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990).
Po rozpoznání potřeby zlepšit farmakologické vlastnosti peptidických inhibitorů kaspáz byly ohlášeny peptidomimetické inhibitory kaspáz. Mezi nimi, byla věnována značná pozornost inhibitorům, kde P3 amino kyselina byla nahrazena deriváty 3aminopyridin-2-onu a 5-aminopyrimidin-4-onu, (US Patent 5, 756, 466 (Bemis aj.); Dolle et al. J. Med. Chem. 39, (1997); Semple a j., Biorg. Med. Chem. Lett. 7, 1337, (1997)),.které vedly ke sloučeninám obecného vzorce:
• · · · · · •0 00 • · · 0
ve kterém R1 je atom vodíku nebo různé skupiny, R2 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, R3 je alkylová skupina, fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina, a R4 jsou různé skupiny.
WO 98/16502 nárokuje aspartátové esterové inhibitory interleukin-ΐβ konvertujícího enzymu. WO 98/16505 nárokuje sulfonamidové deriváty, které inhibují interleukin1β konvertující enzym. WO 96/40647 nárokují a-(1,3dikarbonylenol ether) methylketonů jako inhibitory cysteinové proteázy.
Vzhledem k podstatným problémům s peptidickými inhibitory pokračuje potřeba malých molekul, nepeptidických inhibitorů kaspáz, které by byly účinné, stabilní a propustné membránami tak, aby zajišťovaly účinnou inhibici apoptózy in vivo. Takovéto sloučeniny by byly extrémně užitečné při léčení výše zmíněných nemocí, při kterých kaspázové enzymy hrají významnou roli.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu a farmaceutické prostředky je obsahující jsou účinnými inhibitory kaspáz a buněčné apoptózy. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec I:
• 0 0·0 · ··
ve kterém
R1 je atom vodíku, skupina CN, skupina CHN2, skupina R, nebo skupina -CH2Y;
R je alifatická skupina, substituovaná alifatická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina, nearomatická heterocyklická skupina nebo substituovaná nearomatická heterocyklická skupina;
Y je elektronegativní odstupující skupina nebo skupina -0R, skupina -SR, skupina -OC=O(R), nebo skupina -OPO(R8) (R9) ;
R8 a R9 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující skupinu R nebo skupinu OR;
R2 je skupina CO2H, CH2CO2H, nebo jejich estery, amidy nebo isostery;
R3 je atom vodíku, nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
kruh A obsahuje žádnou až dvě dvojné vazby a je případně kondenzován na nasycený nebo nenasycený pěti až sedmi členný kruh obsahující nula až tři heteroatomy;
Xi a X3 v kruhu A jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku nebo atom uhlíku a X2 je vybrané z valenční vazby, atomu kyslíku, atomu síry, atomu dusíku nebo atomu uhlíku, kde kterékoli z X obsahující vhodnou valenci může nést substituent;
každý atom uhlíku v kruhu A obsahující vhodnou valenci, včetně případně přítomného kondenzovaného kruhu, je nezávisle na
9 »444 •9 9499
9· sobě substituován atomem vodíku, atomem halogenu, skupinami R, OR, SR, OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, NHS(O)2R, =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R, nebo =NR;
každý substituovatelný atom dusíku v kruhu A je substituován atomem vodíku, skupinami R, COR, S(O)2R, nebo CO2R;
s tou výhradou, že v případě kdy X3 je atom uhlíku, pak substituent na X3 je připojený jiným atomem než je atom dusíku;
a dále s výhradou, že alespoň jeden ze symbolů X představuje atom dusíku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají významné inhibiční vlastnosti v širokém rozmezí kaspázových cílů a dobrým účinkem na buněčných modelech apoptózy. Kromě toho se očekává, že tyto sloučeniny budou mít lepší vlastnosti buněčné penetrace a farmakokinetické vlastnosti a tím jejich účinek a budou mít zlepšený účinek při nemocech při kterých se kaspázy účastní.
Tento vnález se týká nových sloučenin a jejich farmaceuticky použitelných derivátů, které jsou použitelné jako inhibitory kaspáz. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec I
(I) ve kterém
R1 je atom vodíku, skupina CN, skupina CHN2, skupina R, nebo skupina -CH2Y;
•· 1111 ···· ··
R je alifatická skupina, substituovaná alifatická skupina, arylová aralkylová arylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina, substituovaná group, a non-aromatická heterocyklická skupina nebo substituovaná ne-aromatická heterocyklická skupina; je elektronegativní odstupující skupina nebo skupina -OR, skupina -SR, skupina -OC=O(R), nebo skupina -OPO(R8) (R9) ;
skupina, skupina
R8 a R9 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující skupinu R nebo skupinu OR;
R2 je skupina CO2H, CH2CO2H, nebo jejich estery, amidy nebo isostery;
R3 je atom vodíku, nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
kruh A obsahuje nula až dvě dvojné vazby a je případně kondenzován na nasycený nebo nenasycený pěti až sedmi členný kruh obsahující nula až tři heteroatomy;
Xi a X3 v kruhu A jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku nebo atom uhlíku a X2 je vybrané z valenční vazby, atomu kyslíku, atomu síry, atomu dusíku nebo atomu uhlíku, kde kterékoli z X s vhodnou valencí může nést substituent;
každý atom uhlíku v kruhu A s vhodnou valencí, včetně případně přítomného kondenzovaného kruhu, je nezávisle na sobě substituován atomem vodíku, atomem halogenu, skupinami R, OR, SR, OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, NHS(O)2R, =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-0R, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R, nebo =NR;
každý substituovatelný atom dusíku v kruhu A je substituován atomem vodíku, skupinami R, COR, S(O)2R, nebo CO2R;
s tou výhradou, že v případě kdy X3 je atom uhlíku, pak substituent na X3 je připojený jiným atomem než je atom dusíku, • <··♦
99*9
99
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 • 9 99
9- 9
9« 9999 a dále s výhradou, že alespoň jeden ze symbolů X představuje atom dusíku.
Pokud není jinak uvedeno, používají se v tomto dokumentu následující definice: Výraz „alifatický v tomto dokumentu znamená nerozvětvená, rozvětvené nebo cyklické uhlovodíky s 1 až 12 atomy uhlíku, které jsou nasycené nebo mají jednu nebo více jednotek nenasycenosti. Například, vhodnými alifatickými skupinami jsou substituované nebo nesubstituované lineární, rozvětvené nebo cyklické alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny nebo jejich hybridy, jako jsou (cykloalkyl)-alkylová skupina, (cykloalkenyl)alkylová skupina nebo (cykloalkyl)alkenylová skupina. Výrazy alkyl a alkoxy použité buď samostatně nebo jako část větší skupiny znamená jak nerozvětvený nebo rozvětvený zbytek obsahující jeden až dvanáct atomů uhlíku Výrazy alkenyl a alkynyl použité samostatně nebo jako část většího zbytku molekuly zahrnují nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce obsahující dva až dvanáct atomů uhlíku. Výrazy haloalkyl, haloalkenyl a haloalkoxy znamenají alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu.· které v tomto případě mohou být substituovány jedním nebo více atomy halogenu. Výraz halogen znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výraz heteroatom znamená atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a zahrnují také všechny oxidovatelné formy atomu dusíku a atomu síry a kvarternizované formy kteréhokoli bazického atomu dusíku .
Výraz aryl, použitý buď samostatně nebo jako část větší skupiny, jako je arylalkyl,znamená aromatické cyklické skupiny s pěti až čtrnácti členy, jako jsou fenylová skupina, benzylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, 1-antracylová skupina a 2-antracylová skupina, a hetero10 ·»♦ fe^fefe *· fefefefe fefe fe fe fe • · · fefe • · 9 8 8 9
9 9 9 fefe •t 99 «·
99
9 9 9 9
9 9 fe
9 9 9 9
9 8 9
99 9999 cyklické aromatické skupiny nebo heteroarylové skupiny, jako je 2-furanylová skupina, 3-furanylová skupina, N-imidazolylová skupina, 2-imidazolylová skupina, 4-imidazolylová skupina, 5imidazolylová skupina, 3-isoxazolylová skupina, 4-isoxazolylová skupina, 5-isoxazolylová skupina, 2-oxadiazolylová skupina, 5-oxadiazolylová skupina, 2-oxazolylová skupina, 4oxazolylová skupina, 5-oxazolylová skupina, 2-pyrrolylová skupina, 3-pyrrolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyrimidylová skupina, 4-pyrimidylová skupina, 5-pyrimidylová skupina, 3pyridazinylová skupina, 3-pyridazinylová skupina, 2thiazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina, 5-thiazolylová skupina, 5-tetrazolylová skupina, 2-triazolylová skupina, 5triazolylová skupina, 2-thienylová skupina, nebo 3-thienylová skupina.
Arylové skupiny také zahrnují kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy, ve kterých karbocyklický aromatický kruh nebo heteroarylový kruh jsou kondezovány na jeden nebo více ostatních kruhů. Příklady zahrnují tetrahydronaftylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzooxazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, akridinylovou skupinu, benzoisoxazolylovou skupinu, a podobně. Do rozsahu výrazu aryl, jak je zde použit, spadají i skupiny ve kterých jeden nebo více karbocyklických aromatických kruhů a/nebo heteroarylových kruhů je kondenzováno s cykloalkylovým kruhem nebo nearomatickým heterocyklickým kruhem, jako je například indanylová skupina nebo tetrahydrobenzopyranylová skupina
Ne-aromatické heterocyklické kruhy jsou ne-aromatické karbocyklické kruhy, které obsahují jeden nebo více heteroatomů, jako je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry v kruhu. Kruh může být pěti- šesti-, sedmi- nebo osmičlenný a/nebo kondenzovaný na jiný kruh, jako je cykloalkylový kruh nebo aromatický kruh. Příklady jsou 3-lH-benzimidazol-2-on, 3lH-alkylbenzimidazol-2-on, 2-tetrahydrofuranylová skupina, 3tetrahydrofuranylová skupina, 2-tetrahydrothiofenylová skupina, 3-tetrahydrothiofenylová skupina, 2-morfolinová skupina, 3-morfolinová skupina, 4-morfolinová skupina, 2-thiomorfolinová skupina, 3-thiomorfolinová skupina, 4-thiomorfolinová skupina, 1-pyrrolidinylová skupina, 2-pyrrolidinylová skupina, 3-pyrrolidinylová skupina, 1-piperazinylová skupina, 2-piperazinylová skupina, 1-piperidinylová skupina, 2-piperidinylová skupina, 3-piperidinylová skupina, 4-piperidinylová skupina, 4-thiazolidinylová skupina, diazolonylová skupina, Nsubstituovaná diazolonylová skupina, 1-fthalimidinylová skupina, benzoxanová skupina, benzotriazol-l-ylová skupina, benzopyrrolidinová skupina, benzopiperidinová skupina, benzoxolanová skupina, benzothiolanová skupina, a benzothianová skupina.
Arylová skupina (karbocyklická a heterocyklické) nebo arylalkylová skupina, jako je benzylová skupina nebo fenylethylová skupina, mohou obsahovat jeden nebo více substituentů. Příklady vhodných substituentů na nenasyceném atomu uhlíku arylové skupiny jsou atom halogenu, substituentyR, -OR, -OH, -SH, -SR, chráněný OH (jako je acyloxyskupina), fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, -O-fenylová skupina, substituovaná -O-fenylová skupina, substituenty
-N02, -CN, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR, -CONHR, -CON(R)2z -S(O)2R,
β 9 9 9 9 9 · 9 9 * ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
Ί Ο 9999999
X 99 99 99 9
-SONH2, -S(O)R, -SO2NHR, nebo -NHS(O)2R, kde R je alifatická skupina nebo substituovaná alifatická skupina.
Alifatická skupina nebo ne-aromatický heterocyklický kruh mohou obsahovat jeden nebo více substituentů Příklady vhodných substituentů na nasyceném atomu uhlíku alifatické skupiny nebo ne-aromatickém heterocyklickém kruhu jsou ty, které byly uvedeny výše pro nenasycený atom uhlíku, jakož i následující substituenty: =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R, nebo =NR.
Substituovatelný atom dusíku na aromatickém nebo nearomatickém heterocyklickém kruhu může být popřípadě substituován.- Vhodnými substituenty na atomu dusíku jsou R, COR, S(O)2Rz a CO2R, kde R je alifatická skupina nebo substituovaná alifatická skupina.
Výraz elektronegativní odstupující skupina odpovídá definici běžně známé odborníkům v oboru (viz March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992). Příklady elektronegativních odstupujících skupin zahrnují atomy halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylsulfonyloxy skupiny, a trifluormethansulfonyloxy skupinu.
Isostery nebo bioisostery karboxylových kyselin, esterů a amidů vznikají záměnou atomu nebo skupiny atomů za vzniku nové sloučeniny s obdobnými biologickými vlastnostmi, jako má mateřská karboxylová kyselina, ester nebo amid. Bioisosterická náhrada může být na podkladě fyzikálně chemickém nebo topologickém. Příkladem isosterické náhrady za karboxylovou skupinu je CONHSO2(alkyl), jako je CONHSO2Me.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu kde R2 je COOH nebo • ·· ·
CH2COOH jsou gamma (y = 1) nebo delta-ketokyseliny (y = 2), které v roztoku mohou existovat buď v otevřené formě 1 nebo jako cyklizovaný hemiketál, formě 2. Znázornění zde uvedené kterékoli isomerní formy znamená, že tato také obsahuje druhou formu.
forma 1 forma 2
Stejně tak je odborníkům v oboru známo, že určité sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat v tautomerních formách nebo ve formách hydrátů, přičemž všechny tyto .formy sloučenin spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, znázorněné sloučeniny také zahrnují veškeré stereochemické formy struktur, to je R a S konfigurace pro každé z asymetrických center. Proto jednotlivé stereochemické isomery, jakož i směsi enantiomerů a diastereomerů sloučenin podle tohoto vynálezu spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, struktury zde znázorněné také znamenají, že zahrnují sloučeniny, které se liší pouze přítomností jednoho nebo více isotopicky obohacených atomů. Například, sloučeniny, které mají uvedenou strukturu ve které je atom vodíku nahrazen za deuterium nebo tritium nebo kde je atom uhlíku nahrazen 13C- nebo 14Cobohacený atom uhlíku, spadají rovněž do rozsahu tohoto vynálezu
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R2 je CO2H nebo její ester, amide nebo isoster. Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny »4 ··»· ·· ···· • · · · · obecného vzorce I, ve kterých R2 je CO2H, nebo její ester, amid nebo isoster a X1 je atom dusíku.
Podle jedné konkrétní formy se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X1 je atom dusíku, X2 a X3 jsou atomy uhlíku a kruh A má dvě dvojné vazby. Tyto sloučeniny jsou reprezentované obecným vzorcem IA.
R1 (IA) ve kterém
R1 je atom vodíku, skupina CN, skupina CHN2, skupina R, nebo skupina -CH2Y;
R je alifatická skupina, substituovaná alifatická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina, ne-aromatická heterocyklická skupina nebo substituovaná nearomatická heterocyklická skupina;
Y je elektronegativní odstupující skupina nebo skupina -OR, skupina -SR, skupina -OC=O(R), nebo skupina -OPO(R8) (R9) ;
R8 a R9 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující skupinu R nebo skupinu OR;
R2 je skupina CO2H, CH2CO2H, nebo jejich estery, amidy nebo isostery;
R3 je atom vodíku, nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
009 9
0 0 0 0·
každý atom uhlíku v kruhu je nezávisle na sobě substituován atomem vodíku, atomem halogenu, skupinami R, OR, SR, arylovou skupinou, substituovanou arylovou skupinou, skupinami OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, nhco2r, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, nebo NHS(O) 2R;
R7 je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, substituenty R, OR, .SR, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, substituenty, OH, CN, COR, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, nebo SO2NHR.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce IA jsou ty, ve kterých R1 je CH2F, R2 je CO2H, R3 je atom vodíku nebo methylová skupina, R4-R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, substituent R, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu a R7 je atom vodíku, substituent R, fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina. Příklady sloučenin vzorce IA jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1.
Příklady sloučenin vzorce IA.
Číslo R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
IA-1 CH2F CO2H H H H H H
IA-2 ch2f co2h CH3 H H H H
• · ··· ·
It ·♦·· ·· ·· • · · · ·
9 9 9 999
99 99 9
IA-3 CH2F co2h H ch3 H H H
IA-4 ch2f co2h H H H fenyl H
IA-5 ch2f co2h H H H H fenyl
IA-6 ch2f co2h H H H H fenyl
Podle jiné konkrétní formy tento vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Χχ je atom dusíku, X2 a X3 jsou atomy uhlíku, kruh A obsahuje dvě dvojné vazby A a R4 a R5 dohromady tvoří kondenzovaný aromatický nebo ne-aromatický karbocyklický kruh. Výhodným karbocyklickým kruhem je přikondenzovaný benzenový kruh. Tyto výhodné sloučeniny mají obecný vzorec IB, ve kterém R1, R2, R3, R6 a R7 mají význam jaký byl popsaný výše a kondenzovaný benzenový kruh může být substituovaný nebo nesubstituovaný. Příklady sloučenin IB jsou uvedeny v tabulce 2. .
(IB)
Tabulka 2
Příklady sloučenin vzorce IB
Číslo R1 R2 R3 R6 R7
IB-1 CH2F CO2H ch3 H H
IB-2 ch2f co2h H H H
Jiná konkrétní forma tohoto vynálezu se týká sloučenin Obecného vzorce I, ve kterém Χχ je atom dusíku, X2 je atom dusíku nebo atom uhlíku, X3 je atom uhlíku, vazba mezi X2 a sousední skupinou CR4 je buď dvojná nebo jednoduchá a R6 a R7 • · ··· · • · · · · ·
dohromady tvoří kondenzovaný aromatický nebo ne-aromatický karbocyklický kruh. Výhodným karbocyklickým kruhem je kondenzovaný benzenový kruh. Tyto výhodné sloučeniny mají obecný vzorec IC, ve kterém R1-!)5 mají význam popsaný výše a kondenzovaný benzenový kruh může být substituovaný nebo nesubstituovaný. Příklady sloučenin vzorce IC jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Příklady sloučenin vzorce IC
Číslo R1 R2 R3 R4 R5 X2 Vazba mezi X2-CR4
IC-1 ch2f co2h H H H c dvojná
IC-2 ch2f co2h ch3 H H c dvojná
IC-3 ch2f co2h H H - N dvojná
IC-4 ch2f co2h H h2 h2 C j ednoduchá
IC-5 CH2OAr co2h ch3 H H C dvojná
IC-6 CH2F co2h ch3 H - N dvojná
IC-7 CH2OAr co2h ch3 H - N dvojná
IC-8 CH2F co2h ch3ch2 H - N dvojná
IC-9 ch2f co2h ch3ch2 H - N dvojná
IC-10 ch2f co2h (CH3)2CH H - N dvojná
IC-11 ch2f co2h ch3ch2ch2 H - N dvojná
IC-12 H co2h ch3ch2 H - N dvojná
• ·
Jiná konkrétní forma tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Xi a X3 jsou atomy dusíku a X2 je atom uhlíku, kruh A má jednu dvojnou vazbu a R5 a R6 dohromady tvoří kruh, přednostně aromatický karbocyklický kruh. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec ID, uvedený níže, ve kterém R1-R4 a R7 mají význam uvedený výše. Příklady ID sloučenin jsou uvedeny v tabulce 4.
(ID)
Tabulka 4
Příklady sloučenin vzorce ID
Číslo R1 R2 R3 R4 R7
ID-1 CH2F co2h (CH3)2CH h2 3-ClfenylCH2
Jiná konkrétní forma podle tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Xi je atom dusíku, X2 je atom dusíku nebo uhlíku, X3 je atom uhlíku, vazba mezi X2 a sousední skupinou CR4 je buď dvojná vazba nebo jednoduchá vazba a R6 a R7 dohromady tvoří kondenzovaný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec IE, ve kterém Rx-R5 mají význam popsaný výše a kondenzovaný heterocyklický kruh může být substituovaný nebo nesubstituovaný. Výhodným heterocyklickým kruhem je pětičlenný nebo šestičlenný kruh s jedním heteroatomem v kruhu. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec IE, uvedený níže. Příklady sloučenin IE jsou uvedeny v tabulce 5 ·♦ ···· ♦ 9 9 99· ·*
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
Tabulka 5
Příklady sloučenin IE (R1 je CH2F; R2 je CO2H)
Číslo Heterocyklus R3 R4 R5 X2 typ vazby X2-CR4
IE-1 thiofen[2,3-d] H H - N dvojná
IE-2 pyridin[4,3-d] H H H C dvojná
Jiná konkrétní forma podle tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Xx je atom dusíku, X2 je vazba, X3 je atom uhlíku a R6 a R7 dohromady tvoří kondenzovaný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec IF, ve kterém R1-R5 mají význam uvedený výše a kondenzovaný kruh může být substituovaný nebo nesubstituovaný. Výhodným kondenzovaným kruhem je šestičlenný kruh. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec IF uvedený níže v tabulce 6.
(IF)
O • · ··· · ·· ··**
• · ··· ·
Tabulka 6
Příklady sloučenin IF
Číslo R1 R2 R3 R4
IF-1 CH2F co2h H h2
IF-2 ch2f co2h ch3 =0
IF-3 ch2f co2h ch3 h2
Jiná konkrétní forma podle tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Xx je atom dusíku, X2 je atom dusíku, X3 je atom uhlíku a kruh A má dvě dvojné vazby.
Tyto sloučeniny mají obecný vzorec IG, ve kterém Fd-R7 mají význam uvedený výše. Tyto sloučeniny mají níže uvedený obecný vzorec IG. Příklady sloučenin IG jsou uvedeny v tabulce
7.
(IG)
Tabulka 7.
Příklady sloučenin IG
Číslo R1 R2 R3 R4 R6 R7
IG-1 ch2f co2h ch3ch2 H H H
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se obecně mohou připravit metodami známými odborníkům v oboru pro přípravu analogických sloučenin, jak je znázorněno v obecných • · ···· ·' • · · • · · · 94 49
9 9 4 4 9
4 9 4 · » · · · · ·· 44 4 schématech níže a v preparativních příkladech, které následuj í.
Schéma 1
R5
RxfXyR4 R7.X3rX, o
LG
Yoy
R3 a, b
R^^Y^SoY O R3 r
h2n*yr1 1' a OH
R& >6 J r-,4 n2 d,e
R^ÁV
R‘ rAjÓ,
O R3 H o I
Y2 γ O <R r7*X3YXiY^n ΛΖ
O R3 H OH
Reakční činidla: (a) NaH/THF; (b) NaOH/THF/H20; (c)
EDC/DMAP/HOBt; (d) Dess-Martin periodinan ; (e) TFA/DCM
Ve schématu I výše se používají následující zkratky: THF je tetrahydrofuran, EDC je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid; HOBT je 1-hydroxybenzotriazol; -TFA je trifluoroctová kyselina; DCM je dichlormethan; a DMAP je 4-dimethylaminopyridin .
Výchozí heterocyklická sloučenina 1 je komerčně dostupná nebo se připraví postupem popsaným v práci Fuss a Koch, Synthesi (1990), 681-685, pokud není uvedeno jinak. Výchozí heterocyklická sloučenina 1 se nejprve nechá reagovat s hydridem sodným a pak s esterem 2 (LG je odstupující • 9 9999 ·· 9··· 99 • 9 9 99 9 999 skupina, jako je atom bromu nebo O-triflát). Vzniklý ester 3 (např., Y = alkyl) se nejprve hydrolyzuje použitím báze nebo jestliže Y je terc-butylová skupina použitím trifluoroctové kyseliny. Kyselina 3 (Y = H) se pak nechá reagovat s aminoalkoholem 4. V závislosti na typu R1 a R2 se místo aminoalkoholu může použít aminoketon, - čímž je možno se vyhnout následujícímu oxidačnímu stupni. V případě, fluormethylketonů, kde R1 je CH2F, se aminoalcohol 4 může připravit postupem podle Revesz a j., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9693.
Nakonec se hydroxylová skupina ve sloučenině 5 oxiduje a sloučenina se zpracuje podle typu příslušného substituentu R2. Například, jestliže produkt I vyžaduje aby substituenťem R2 byla karboxylová skupina, pak R2 ve sloučenině 4 byl přednostně esterem a konečným stupněm ve schématu je hydrolýza.
Podle jedné konkrétní formy se tento vynález týká obecného způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje následující stupně:
(a) připravení kyseliny nebo derivátu kyseliny vzorce II
(b) reakci sloučeniny vzorce II s aminoalkoholem nebo amino ketonem vzorce 4 za vzniku meziproduktu vzorce
III:
h2n
4444 ♦ · 49·· • 0 00
III (c) převedení meziproduktu vzorce III na sloučeninu vzorce II, ve kterém Y je atom vodíku nebo organický substituent; Z je =0 nebo OH; a kruh ring A, R1, R2, R3, Xi, X2 a X3 mají význam uvedený výše.
Tato metoda je zejména vhodná pro přípravu chirálních sloučenin podle tohoto vynálezu, kde atom uhlíku nesoucí substituent R3 je stereochemicky obohacen. Viz příklady 21-27, níže. Kyseliny jako meziprodukty a deriváty kyselin vzorce II se mohou připravit v chirální formě. Tato je znázorněna pro kruh A, který je chinazolin-4-onem (příklady 21-24, 26), pyrimidin-4-onem (příklad 25) a dihydrochinazolin-3-onem (příklad 27). Stupeň (b), reakci sloučeniny vzorce II a sloučeniny vzorce 4 za vzniku sloučeniny vzorce III se může provádět jakoukoli vhodnou metodou. Rozumí se, že v případě kdy sloučenina vzorce 4 je ketonem (Z = 0), může být zapotřebí, aby se tento generoval v přítomnosti sloučeniny vzorce II, například in šitu odstraněním chránící skupiny v aminoskupině. Ve stupni (c), převedení sloučeniny vzorce III na sloučeninu vzorce I závisí na typu substituentů Za R2. Syntetická manipulace těchto skupin se popřípadě může provádět zde popsaným způsobem nebo jinými metodami, které jspu známé odborníkům v oboru
Některé chirální meziprodukty vzorce II, použitelné pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou nové. Tyto meziprodukty jsou pyrimidinony IIA a chinazolinony IIB :
«4 4444
4 4*4 »4
4 · 4 4 · 4
4 4 4 4 «
444 · · 4 4
4 4 4 4 4 4 »44 • 4 44 44 4 444444
(S)-IIA (S)-IIB kde Y je atom vodíku nebo organický zbytek, pyrimidinonový a chinazolinonový kruh jsou případně substituované jak bylo popsáno výše pro kruh A a R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
Schéma II
I 9
Reakční činidla: (a) ethylformiát/diisopropylamin;
* ««*· «· ·♦ • · · 9 9 9 9
9 9
9 9
9
9 9 · ··♦· (b) ArCOCl/THF; (c) P(fenyl)3/xylen; (d) TFA/DCM; (e) EDC/DMAP/HOBt;(f) Dess-Martin perjodinan;
(g) TFA/DCM
Ve schématu II výše se výchozí ester aminokyseliny který je buď komerčně dostupný nebo ester kysekiny 6, který se může připravit za běžně známých podmínek, se nejprve formyluje a pak nechá reagovat za standardních podmínek s 2-azidoaromatickou kyselinou aktivovanou například jako chlorid kyseliny. Vzniklý amid 7 se nechá reagovat s redukčním činidlem, jako je trifenylfosfin a vzniklý ester (např., Y alkyl) se is hydrolyzuje použitím báze nebo, jestliže Y je terc-butylová skupina použitím trifluoroctové kyseliny. Syntéza se pak ukončí postupem uvedeným ve schématu I.
Schéma III
» 26 • · * « · · • · · « ·« ·· ·· *··* ·· *' • · · · · * • · * · · · a « « e « · · 99 * »* ··'
Reakční činidla: (a) EDC/DMAP/HOBt; (b) HCl/EtOAc;
(c)(EtO)3CH/xylen; (d) EDC/DMAP/HOBt; (e) Dess-Martin
periodinan; (f) TFA/DCM
Ve schématu III výše se výchozí ester aminokyseliny
vzorce 6, který je komerčně dostupný nebo syntetizovatelný za standardních podmínek, se nechá reagovat za standardních podmínek s nenasycenou aminokyselinou a připraví se amid vzorce 10. Z amidu 10 se odstraní chránící skupina (např. P = Boc) použitím kyselých podmínek a vzniklý amin se zahřívá s formylačním činidlem, například triethylorthoformiátem. Meziprodukt se pak podrobí termální retro-Diels Alderově reakci a získá se sloučenina vzorce 11. Syntéza se pak dokončí stejně jako ve schématu I.
Schéma IV
999 9 g, h
9 9
Reakční činidla: (a) Et3N/EtOH/18; (b) RaNi/H2/EtOH;
(c) CDI/THF; (d) NaH/DMSO/15; (e) TFA/DCM;
(f) 4/EDC/DMAP/HOBt; (g) Dess-Martin perjodinan ;
(h) TFA/DCM
Ve výše uvedeném schématu IV, se výchozí ester aminokyseliny vzorce 6 alkyluje benzylskupinou, (kde LG může být atom halogenu, tosylát, mesylát, triflát nebo podobně) a připraví se sloučenina 13. Nitroskupina ve sloučenině 13 se redukuje (například Raney niklem) a diamin se pak cyklizuje se zdrojem karbonylové skupiny (např. karbonyldiimidazolem, CDI) a získá se chinazolon 14. Vzniklá volná NH skupina se pak může alkylovat za vzniku sloučeniny 16. Syntéza se pak dokončí stejně jako ve schématu I.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-Fluor-4-oxo-3-[(S)-2-(2-oxo-2H-pyridin-l-yl)-propionylamino]-pentanová kyselina (1A-2) ·· ···· ·· ··· · ·· ·· ·· · · · · ···· ··· · · · ·· · o o ·· ·········
Ζθ ······· · · · • · ·· · · · ······
Stupeň A: Ethylester (S)-2-(2-oxo-2H-pyrid-l-yl)-propionové kyseliny.
K míchanému roztoku lH-pyridin-2-onu (500mg, 5,26mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě místnosti po částech přidává 60% NaH (231 mg, 5,78 mmol). Reakční směs se ponechá 10 minut míchat a pak se během 5 minut přidá při teplotě místnosti roztok ethylesteru (R)-2-trifluormethansulfonyloxy)-propionové kyseliny (1315 mg, 5,26 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2,5 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny, načež se zahustí. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje ledově studenou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií (20% až do 80% ethylacetát v hexanu) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (480mg, 46%) : [a]27D = -56,4 (c = 0,275, CH2C12) ;
XH NMR (400MHz CDC13) δ 1,3 (3H, t) , 1,65 (3H, d) , 4,2 (2H, q) ,
5,6 (1H, q) , 6,2 (1H, t) , 6,4 (1H, d) , 7,2-7,3 (2H, m) .
Stupeň B: (S)-2-(2-oxo-2H-pyridin-l-yl)-propionová kyselina
Směs ethylesteru (S)-2-(2-oxo-2H-pyrid-l-yl)-propionové kyseliny (364 mg, 1,87 mmol), tetrahydrofuranu (2 ml), vody (lml) a hydroxidu sodného (90 mg, 2,24 mmol) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v etheru a vzniklý roztok se promyje vodou. Organická fáze se vyleje a vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a pak několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zahustí. Odparek se rozmělní v etheru a sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě
00 ·· · · * 0 · · · bezbarvé pevné látky (84 mg, 27%) : [a]31D = -50 (c = 0,2,
CH3OH) ;
XH NMR (400MHz, DMSO) δ 1,5 (3H, d) , 5,1 (1H, q) , 6,2 (1H, t) , 6,4 (1H, d) , 7,4 (1H, m) , 7,6 (1H, d) .
Stupeň C: terc-Butylester 5-fluor-4-hydroxy-3-[(S)-2-(2-oxo2H-pyridin-l-yl)-propionylamino]-pentanové kyseliny
Míchaný roztok (S)-2-(2-oxo-2H-pyridin-l-yl)-propionové kyseliny (70 mg, 0,42 mmol), terc-butylesteru 3-amino-5-fluor4-hydroxypentanové kyseliny (91mg, 0,44mmol), HOAt (63mg, 0,46 mmol) a DMAP (59 mg, 0,48 mmol) a bezvodého tetrahydrofuranu (5 ml) se ochladí na 0° C, načež se přidá EDO (88 mg, 0,46 mmol) . Během 16 hodin se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografíí (3% methanolu v ethylacetátu) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (137 mg, 92%) :
XH NMR (400MHz, CDC13) 5 1,3-1,5 (9H, 2x s) , 2,5-2,7 (2H, m) ,
3,4-3,7 (1H, m) , 3,9-4,6 (4H, m) , 5,4-5,6 (1H, m) , 6,2-6,3 (1H, m) , 6,5-6,6 (1H m) , 7,1-7,6 (3H, m) ;
19F NMR (376MHz, CDC13) δ -230,14, -230, 14, -230, 17, -230, 95, -231,07.
Stupeň D: terc-Butylester 5-fluor-4-oxo-3-[(S)-2-(2-oxo-2Hpyridin-l-yl)-propionylamino]-pentanové kyseliny
Míchaný roztok terc-butylesteru 5-fluor-4-hydroxy-3[(S)-2-(2-oxo-2H-pyridin-l-yl)-propionylamino]-pentanové kyseliny (135 mg, 0,38 mmol) v bezvodé dichlomethanu (5 ml) se při teplotě 0° C smísí s 1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-l,2benzjodoxol-3-(1H)-oněm (193 mg, 0,46 mmol). Vzniklá směs se 1,5 hodiny udržuje při 0° C, zředí se ethylacetátem, a pak naleje do 1 : 1 směsi hydrogenuhličitanu sodného a thiosíranu sodného a vodná nasyceného nasyceného fáze se vodného roztoku vodného roztoku znovu extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí. Odparek se čistí rychlou chromatografií (1% methanol v ethylacetátu) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé gumovité látky (125 mg, 93%):
NMR (400MHz, CDC13) δ 1,2-1,4 (9H, 2x s) , 2,6-2,9 (2H, m) ,
4,7-4,9 (1H, m) , 4,9-5,3 (2H, m) , 5,6-5,7 (1H, m) , 6,2-6,3 (1H, m), 6,5-6,6 (1H, m) , 7,2-7,4 (1H, m) , 7,5-7,6 (1H, m) , 8,0-8,2 (1H, m) ;
13C NMR (100MHz, CDC13) δ 16, 57, 16, 87, 28,24, 28,29, 36, 44,
36, 60, 52, 50, 52,62, 52, 90, 53, 09, 82,31, 82, 44, 83, 51, 83, 72, 85, 33, 85, 55, 107,35, 107,44, 120, 45, 120, 49, 134,42, 134, 67,
140, 22, 140, 36, 162, 85, 162, 98, 169, 93, 169, 99, 170, 59,
170, 63, 202,58, 202, 64, 202,75, 202, 80;
F NMR (376MHz, CDC13) δ -231,94, 231,96, -232,48, -232,49.
Stupeň E: 5-Fluor-4-oxo-3-[(S)-2-(2-oxo-2H-pyridin-l-yl)propionylamino]-pentanová kyselina
Trifluoroctová kyselina (2ml) se přidá k míchanému ledově studenému roztoku terc-butylesteru 5-fluor-4-oxo-3[(S)-2-(2-oxo-2H-pyridin-l-yl)-propionylamino]-pentanové kyseliny (115 mg, 0,32 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0° C a pak 30 minut při teplotě místnosti. Směs se zahustí za sníženého tlaku a odparek se znovu rozpustí v bezvodém dichlormethanu. Tento postup se několikrát opakuje aby se odstaranil přebytek kyseliny trifluoroctové. Gumovitý produkt se dvakrát • » ·99 · ·· ·· ·· · ·· · ··«« ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 o 1 ······· 9 9 ·
Jl ·· ·· ·· · 99 9999 lyofilizuje z vody, čistoty pro HPLC, a získá se tak sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.:
IČ (pevná fáze) 1789, 1730, 1654 cm-1 ;
XH NMR (400MHz, DMSO) δ 1,4-1,6 (3H, m) , 2,5-2,9 (2H, m) , 4,2-
4,7 (2H, m), 5,0-5,5 (2H, m) , 6,2-6,3 (1H, m), 6, 3-6 ,5 (1H,
m), 7,3 -7,4 (1H, m), 7,6-7, 7 (1H, m) , 8,4-8,9 (1H, m) ;
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 17, 15, 17,27, 17, 61, 17, 87, 17,94,
33,50, 33,57 35, 02, 35,23, 35, 31, 52, 69, 53, 08, 53,31, 53,42,
53,47, 53, 79, 53, 91, 54,49, , 54,85, 81,55, 81, 92, 83,31, 83,68,
83,95, 84, 07, 85, 72, 85, 84, 105, 87, 106, 07, 106,19, 119,67,
119, 86, 120,26, 137, 05, 137, 31, 137, 36, 137,40, 137,43,
140,60, 140,65, 140,74, 140, 85, 162, 14, 162,18, 162,28,
162,32, 171,25, 171,48, 171, 62, 171, 69, 172,55, 172,63,
173, 63, 173, 67, 174,52, 203, 04, 203, 18, 203, 28, 203, 42;
MS (FAB +ve, HR) vypočteno pro C13H16FN2O5 (MH+) 299, 1043, nalezeno 299,1045.
Příklad 2
5-Fluor-3-[2-(2-oxo-2H-pyridin-l-yl)-acetylamino]-4-oxopentanová kyselina (1A-1) se připraví postupem popsaným v příkladu 1 s tou výjimkou, že ve stupni A se ethylester (R)-2-trifluormethansulfonyloxy)-propionové kyseliny nahradí za ethylester bromoctové kyseliny. Produkt se izoluje jako žlutá pevná látka:
IČ (pevná fáze) 1657,5, 1694, 3, 1781,3 cm-1 ;
• · ··« · • · · »· ♦··
NMR (400MHz, DMSO) δ 2,5-2,9 (2H, m) ,
4,3-4,7 (3,5H, m) ,
5,1-5,5 (1,5H, m) , 6,2 (1H, m) , 6, 3-6,4 (1H, - m), 7,4 (1H, m),
7,6 (1H , m) , 8,5-9,0 (1H, m);
13C NMR (100MHz, DMSO) δ (DMSO) 28,71, 33, 17, 51,13 , 51,64,
51,70, 52,25, 52, 91, 80, 96, 81,74, 82,72, 83 , 46, 83, 59, 85,35,
105, 16, 105, 23, 105, 31, 119, 54, 140,71, 140,82, 140, 89,
161,82, 161, 87, 161, 94, 167, 62, 167,73, 168,18, 172,12,
173,14, 173,80, 202,76, 202.89;
19F NMR( 376MHz, DMSO) δ -226, 9 (t) , -231,8 (t) , -233,3 (t) .
Příklad 3
f? ^co2h
τ'-
o o
5-Fluor-3-[2-(6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl)-acetylamino]-4-oxo-pentanová kyselina (1A-3) se připraví stejným způsobem jaký byl popsán v příkladu 2 a získají se tak bezbarvé krystalky:
IČ (pevná fáze) 3276, 1741, 1716, 1669, 1642, 1548, 1414,
1377, 1352, 1273, 1248, 1227, 1189, 1163, 1043, 796 cm-1;
XH NMR (400MHz, DMSO) δ 2,25 (3H, s) , 2,55-2,95 (2H, m) , 4,3-
4,8 (3H, m) , 5,1-5,35 (2H, m) , 6,06 (1H, m) , 6,22 (1H, m),
7,27 (1H, m) , 8,51, 8,82 (1H, 2 x d) ;
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 20, 83, 34, 83, 46, 47, 52, 15, 83,52,
85, 29, 103, 82, 116, 32, 139, 97, 162, 8, 167, 8, 172, 0, 173,1,
202,86.
Příklad 4
5-Fluor-3-[2-(4-fenyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl)-acetylamino] -4-oxo-pentanová kyselina (1A-4) se připraví z 4-fenylpyrimin-2-onu (Iwasaki a j ., J. Med. Chem. 1996, 39, 2696) způsobem popsaným v příkladu 2 a získá se produkt ve formě bezbarvé pevné látky:
IČ (pevná fáze) 3307,5, 3216,5, 1787,8, 1659,7, 1582,9,
1567, 6, 1219,4, 1055, 5, 927,5, 763, 6 cm'1;
:H NMR (400MHz, DMSO) δ 2,66 (1H, m) , 2,85 (1H, m) , 4,31-4,72 (3H, m), 5,28 (2H, m) , 6,59 (1H, m) , 6,69 (1H, m) , 7,51 (3H, m) , 7,70 (3H, m) , 8, 50-8, 95 (1H, br) ;
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 33, 2, 34, 7, 47, 6, 50, 8, 51,4, 52,3,
83, 6, 85, 4, 103, 8, 104, 0, 104,2, 104,3, 115, 3, 127, 0, 129, 4,
129, 9, 137, 1, 140, 7, 151, 4, 151, 6, 161, 9, 162, 0, 167, 8, 168,2, 172,1, 173,1, 202,7, 202,9;
19F NMR (376MHz, DMSO) δ-226,8 (t), -231,8 (t), -233,27 (t).
Příklad 5
Fluor-3-[2-(3-fenyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl)-acetylamino]4-oxo-pentanová kyselina (1A-5) ··· · se připraví z 3-fenylpyrimin-2-onu. 3-Fenylpyrimin-2-on se připraví bromací pyrimidin-2-onu (Oswald a Martinu J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 4142), a následující palladiem zprostředkované kopulací s benzenboronovou kyselinou postupem popsaným v práci Damewood aj., (J. Med. Chem., 1994, 37,
3303). Zbytek syntézy se dokončí postupem popsaným v příkladu 2 a získá se produkt ve formě bezbarvé pevné látky.
IČ (pevná fáze) 3392,3, 2941,1, 1745,4, 1673,9, 1635,4,
1564,0, 1396, 3, 1236, 2, 1203, 4, 775, 5, 700, 9 cm1 ;
ΧΗ NMR (400MHz, DMSO) δ 2,64 (1H, m) , 2,79 (1H, m) , 4,21-4,81 (3H, m) , 5,29 (2H, m) , 6,37 (1H, m) , 7,28-7,41 (3H, m) , 7,627,25 (4H, m) , 8,2-8,9 (1H, brm);
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 32,2, 34, 8, 47, 6, 51,9, 52,2, 52m3,
80, 9, 82,7, 83, 6, 85, 4, 103, 8, 104, 0, 105, 4, 105, 5, 105, 6,
127,6, 127,7, 128,2, 129, 6, 137,0, 137, 1, 137,2, 138,6, 138,8,
139, 5, 140, 1, 158, 4, 160, 8, 160, 9, 162,7, 167, 7, 168,2, 169,9,
172,1, 173,1, 202, 7, 202,9;
19F (376MHz, DMSO) δ -2268 (t), -231 (t),-2332 (t).
Příklad 6
5-Fluor-4-oxo-3-[(S)-2-(2-oxo-2H-chinolin-l-yl)propionylamino]-pentanová kyselina (1B-1) se připraví postupem popsaným v příkladu 1 a získá se produkt ve formě bílého prášku:
IČ (pevná fáze) 1782, 1737, 1641 cm“1;
• · · φ · · ·· ···· · 0 0 · 0 0 0 0 0 9 9 9 · 0 0 0 0 0 • · 9 · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9. 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999999
XH NMR (400MHz, DMSO) δ 1,5 (3H, m) , 2,3-2,4 (0,5H, m) , 2,6-3,1
(1/5H, m) , 4,2-4, 8 (1,6H, m) , 5,0- -5,5 (1,4H, m) , 5,5- 6,0 (1H,
br s) , 6,6 (1H, m) , 7,3 (1H, m), 7, 3-7,7 (2H, br m) , 7,7-7,8
(1H, m) , 7,9-8,0 (1H, m), 8,2-8, 5 i [1H, br m) ;
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 14.06, 14,13, 14,25, 14,39, . 32,77,
32,85, 34,29, 34,43, 51,75, 51, 99, 52,30, 53. .05, 83,41 / 83,49,
85,17, 85,26, 114,56, 114 /94, 115, 13, 115,38 , 120, 95, 121,43,
121,35, 121, 61, 122, 34, 122,42, 122,48, 129,53, 129, 59,
129,65, 130, 66, 130, 84, 130,91, 130,95, 131,18, 140,24,
140,32, 158, 36, 158, 70, 160,98, 161,41, 161,47, 167,71,
170,38, 171,86, 172,14, 172,16, 173,26, 202,35, 202,49,
202,53, 202,66;
MS (FAB +ve, HR vypočteno pro C17H18FN2O5 (MH+) 349, 1200,
nalezeno 349, 1206.
Příklad 7
5-Fluor-4-oxo-3-[(S)-(R)-2-(2-oxo-2H-chinolin-l-yl)acetylamino]-pentanová kyselina (1B-2) se připraví postupem, popsaným v příkladu 2 a získá se produkt ve formě bílého prášku:
IČ (pevná fáze) 1784, 1738, 1703, 1638 cm-1,· 2H NMR (400MHz, DMSO) δ 2,5-3,2 (2H, m) , 4,3-4,7 (1,3H, m) ,
4,8-5,4 (3,7H, m) , 6,6 (1H, m) , 7,2-7,3 (2H, m) , 7,5-7,6 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, m) , 7,9-8,0 (1H, m) , 8,5-9,0 (1H, m) ;
36 • • • • · · · · · · · fefe·· ·<
fe · fe • · · · fe « · · fefe fefe ‘ fe · · • fe fefe • · fe k · · fe1
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 33,25, 34, 90, 44,51, 44, 64 , 44.74,
47,71, 52,81, 81,22, 81,59, 82, 98, 83,32, 83,51, 85,28,
114,80, 120,48, 120,53, 120, 97, 121,09, 122,36, 122,41,
129,24, 131,02, 131, 06, 131,21, 139,92, 139,99, 140,27,
140,34, 140, 48, 161, 48, 161,56, 167, 54, 167,74, 168, 09,
172,08, 173, 13, 173, 93, 202, 59, 202, 73;
MS (FAB +ve, HR) vypočteno pro C16H16FN205 (MH+) 335,1043
nalezeno 335,1046.
Příklad 8
5-Fluor-4-oxo-3-[2-(l-oxo-lH-isochinolin-2-yl)-acetylamino]-pentanová kyselina (1C-1) se přiraví postupem popsaným v příkladu 2 a získá se produkt ve formě bílého prášku:
IČ (pevná fáze) 1778, 1738, 1688, 1646 cm”1;
XH NMR (400MHZ, DMSO) δ 2,6-3,2 (2H, m) , 4,3-4,7 (3H, m) , 5,15,4 (2H, m) , 6,6 (1H, m) , 7,4-7,6 (2H, m) , 7,6-7,8 (2H, m) ,
8,2 (1H, m) , 8,4-8,9 (1H, m);
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 33,20, 34, 85, 51, 01, 51,40, 47, 59,
52,19, 52, 91, 81, 03, 81,72, 82, 79, 83, 44, 83, 56, 85, 32,
104, 89, 104, 97, 105, 05, 125, 57, 125, 59, 126, 48, 126, 88,
126,93, 127,25, 127,28, 132,70, 132,74, 134,44, 134,48,
137, 61, 137, 64, 161,51, 161,58, 161, 64, 167, 95 168, 07, 168,46,
172,60, 173,13, 173,81, 202,72, 202,86, 204,52;
MS (FAB +ve, HR) vypočteno pro Ci6Hi6FN205 (MH+) 335, 1043, nalezeno 335,1044.
··♦·
00
0 · • ·
0·· 0 * 0 • · · · · · ·
0 0
Příklad 9
5-Fluor-4-oxo-3-[(S)-2-(l-oxo-lH-isochinolin-2-yl)propionylamino]-pentanová kyselina (1C-2) se připraví postupem popsaným v příkladu 1 a získá se produkt ve formě bílého prášku:
IČ (pevná fáze) 1783, 1739, 1646 cm-1;
XH NMR (400MHz, DMSO) δ 1,5-1,6 (3H, m) , 2,5-3,0 (2H, m) , 4,3-
4,8 (1, .7H, m) , 5,0-5,7 (2 ,3H, m) , 6,6-6,7 (1H, m), 7,4-7,6
(2H, m) , 7,6-7,8 (2H, m), 8 /2 (1H, m) , 8,2-8, 9 (1H, m) , r
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 16,07, 16,71, 16, 80, 17,03 , 17,28,
17,32, 32, 99, 34 ,58, 34,71, 52,24, 52, 46, 52 ,82, 52,88 , 53,06,
53,20, 53, 49, 53,80, 54, 18, 83 , 43, 83, 52, 85, 20, 85,29,
105,19, 105,33, 105,37, 105, 46, 105, 49, 125,43, 125,48,
125,53, 125,57, 126, 35, 126,42, 126, 87, 126, 91, 126, 94,
127,02, 127,41, 127,49, 127,58, 130,28, 130,44, 130,50,
130, 57, 131,47, 132,81, 137,09, 137,11, 137,15, 161,13,
161,26, 161,34, 161,42, 170,74, 170,91, 171,18, 171,30,
172,04, 172,09, 172,31, 173,15, 173,18, 202, 56, 202,68,
202,70, 202,82;
MS (FAB +ve, HR) vypočteno pro Ci7Hi8FN205 (MH+) 349,1200,
nalezeno 349,1198.
Příklad 10
4 4 9 9-9 ·· 44
4 · 4 4 · · 4 * *
494 »44 4 9 4 · · · · 4 4 4 9 4
4444 «44 449
44 44 4 444444
5-Fluor-4-oxo-3-[2-(l-oxo-lH-isochinolin-2-yl)-acetylamino] -pentanová kyselina (1C-3) se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 a získá se produkt ve formě bílého prášku:
IČ (pevná fáze) 1784, 1721, 1667 cm1;
:H NMR (400MHz, DMSO) δ 2,6-3,0 (1,9H, m) , 3,2 (O,1H, m) , 4,34,6 (0,6H, m), 4,6-4,7 (1H, m) 4,7 (2H, m) , 5,1-5.4 (1,4H, m) , 7,5-7,6 (1H, m) , 7,7 (1H, m) , 7,8-7,9 (1H, m) , 8,1-8,2 (1H,
m) , 8,3-8,4 (1H, m) , 8,6-9,0 (1H, m) ;
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 33.17, 34.85, 48,5, 48,54, 48,62,
47, 68, 52,22, 53, 01, 80, 99, 81,62, 82,75, 83, 35, 83,51, 85,28,
121,75, 126, 39, 127, 38, 127,43, 127,48, 127,52, 134,85,
134,89, 148,13, 148,19, 148,88, 149,01, 160,47, 160, 56,
160,61, 167, 32, 167, 46, 167,80, 172,04, 173,06, 173,70,
202,55, 202, 69, 203, 59, 204 ,52;
MS (FAB +ve, HR) vypočteno pro c15h15fn3o5 (MH+) 336, 0996,
nalezeno 336,0996.
Příklad 11
5-Fluor-4-oxo-3-[2-(l-oxo-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2yl)-acetylamino]-pentanová kyselina (1C-4) se připraví z 3,4-dihydro-lH-isochinolin-l-onu (Norman aj., J. Med. Chem., 1994, 37, 2552) způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se produkt ve formě bílého prášku:
φφ φφφφ φ φ φφφφ • * · φφ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φ φφ ·ΦΦΦΦ φφφ φ «φφφ φφφ φφφ ·· ·· * ·* ·*··
IČ (pevná fáze) 1793, 1655, 1539, 1209, 1175, 1154, 1062,
1037, 942, 748 cm1;
ΧΗ NMR (400MHz, DMSO) δ 2, 54-2, 95 (4H, m) , 4,01-4,81 (5H, nt) ,
4,91-5,60 (3H, br nt), 7,24-7,41 (2H, m) , 7,50-7,52 (1H, nt) ,
7,95 (1H, m) , 8,20-8, 65 (1H, br m) ;
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 27, 6, 33, 1, 34, 8, 47, 2, 47, 4, 50, 1,
50, 4, 52, 0, 52, 7, 81,2, 81, 6, 82, 9, 83, 5, 85, 3, 103, 9, 104,0, 127,0, 127, 7, 127, 8, 129, 1, 129,2, 132, 1, 132, 15, 139,3,
139,4, 164.1, 164,2, 164,3, 168, 8, 168, 9, 169, 4, 172,1, 173,2,
173,9, 202,8, 202, 9;
19F NMR (376MHz, DMSO) δ -229,9 (t), -230,8 (t), - 232,2 (t) .
Příklad 12 XCO2H
Cl II H
0 0
5-Fluor-4-oxo-3-[2-(4-oxo-4H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)acetylamino]-pentanová kyselina se připraví postupem popsaným v příkladu 2 a získá se produkt ve formě bílého prášku:
IČ (pevná fáze) 1666,2, 1723, 8, 1783,7 cm'1;
XH NMR (400MHz, DMSO) δ 2,6-3,2 (2H, m) , 4,3-4,5 (0,3H, m) ,
4,6-4,8 (1H, m), 4,8 (2H, m) , 5,1-5,4 (1,7H, m) , 7,4 (1H, m) , 7,6 (1H, m) , 8,4 (1H, m) , 8,7-9.1 (1H, m) .
4« 44
4 · · 9 9 4444
444 444 44 4
4 4 4 «44 4 4 4
44 44 4 4* 44 44
4444 «4 ··»·
Příklad 13
5-Fluor-4-oxo-3-[2-(1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-acetylamino]-pentanová kyselina (1F-1) se připraví z 2-(1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-octové kyseliny použitím metod popsaných ve stupních C-E. Získá se produkt ve formě bílého prášku
IČ (pevná fáze) 1782, 1731, 1660, 1532, 1470, 1455, 1419,
1209, 1055, 922 cm-1;
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2, 58-2, 90 (2H, m) , 4,20-4,73 5H),
5,18 (1H, dd), 5,29 (1H, dd), 7,50 (1H, m), 7,61 (2H, m), 7,71 (1H, m), 8,38-8,69 (1H, 2d);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -2270 (t) , -230, 9 (t) , -232m6 (t) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 34, 8, 45, 0, 50, 9, 52, 0, 84, 3, 123, 2, 123, 8, 128,2, 131,9, 132,2, 142, 6, 168,2, 168,8, 169, 0, 172,1, 202,7.
Příklad 14
5-Fluor-4-oxo-3-[(2S)-2-(1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)propionylamino]-pentanová kyselina (1F-2)
H
COOH ·» φφφφ ·· ·ΦΦ ·
ΦΦ · ·
Φ · · Φ Φ Φ 9 9 9 9 • · Φ Φ · · 9 φ · Φ * « Φ · Φ φφφ Φ·» ^2. ·· φ» ·* · *·
Stupeň F: terc-Butylester (2S)-2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-propionové kyseliny
Suspenze hydrochloridu terc-butylesteru (2S)-slaninu (2,05 g, 11,2 mmol), diisopropylethylaminu (1,83 ml, 10.6 mmol) a ftalanhydridu (1,48 g, 10 mmol) toluenu (10 ml) se zahřívá 3 hodiny k varu za podmínek Dean-Stark reakce. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí diethyletherem, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a pak nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a odpařením se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku. Výtěžek:
(2, 465 g, 90%) :
:H NMR (400 MHz CDC13) δ 1,45 (9H, s) , 1,68 (3H, d) , 4,90 (1H, q) , 7, 75 (2H, d) , 7, 88 (2H, d) .
Stupeň G: terc-Butylester (2S)-2-(l-hydroxy-3-oxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-propionová kyselina
K roztoku terc-butylesteru (2S)-2-(1, 3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (426 mg, 1,55 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (2 ml) se v jedné dávce přidá borohydrid sodný (181 mg, 4,8 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut, načež se rozpouštědla odpaří při teplotě místnosti a odparek se chromatografuje na koloně silikagelu (petrolether/ethylacetát, 8/2) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (284 mg, 66%):
3H NMR (400 MHz CDC13) δ 1, 38-1,40 (9H, 2s) , 1, 57-1, 60 (3H,
2d) , 4,38-4,45 (1H, m) , 4, 65-4,76 (1H, m) , 5,81-6,01 (1H, 2d),
7,33-7, 64 (4H, d) .
Stupeň H: (2S)-2-(1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionová kyselina
9« ····
9 9 99 9 ·· • «9 · ) 9 9 ř 9 9 > 9 ·
9999
Κ roztoku terc-butylesteru (2S)-2-(l-hydroxy-3-oxo-l,3dihydroisoindol-2-yl)-propionové kyseliny (271 mg, 0,98 mmol) v jedné dávce triethylReakční směs se míchá 1 hodinu, odpaří. Odparek se rozmělní v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá silan (170 mg, 1,47 mmol] načež se rozpouštědla s diethyletherem, přefiltruje a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (165 mg, 82%):
3Η NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 1,51 (3H, d) , 4, 49-4,55 (2H, m) ,
4,85 (1H, q), 7,51-7,71 (4H, m), 12,90 (1H, br s).
5-Fluor-4-oxo-3-[(2S)-2-(1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2yl)-propionylamino]-pentanová kyselina se připraví z (2S)-2(1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny použitím metod popsaných ve stupních C-E výše. Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílé pevné látky.
IR (pevná fáze) 1736, 1660, 1527, 1450, 1360, 1226, 1222 cm'1 ;
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,46 (3H, m) , 2,68 (1H, m) ,
2,74 (1H, m) , 4,52-4, 63 (3H, m) , 4,85 (1H, m) , 5,14-5,76 (2H, br m, ) , 7, 48-7,53 (1H, m) , 7, 62-7, 63 (2H, m) , 7, 70-7, 72 (1H,
m) , 8,66 (1H, br s) , 12,50 (1H, br s) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -232, 6;
13C NMR (100 MHZ, DMSO-d6) δ 16, 0, 34,4, 47, 4, 49, 9, 52,2,
123, 1/123, 2, 123, 8, 128,2, 131, 8 132, 4, 142, 8, 167, 9, 172,5.
Příklad 15
COOH
O »· ····
9099 *« ·· • · · 0 0 8 9 8 8 8
0 8 0 8 9 8 9 9
0 0 8 0 8 0 9 8 0
09 00 8 00 8008
5-Fluor-4-oxo-3-[(2S)-2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)propionylamino]-pentanová kyselina (1F-3) se připraví z terc-butylesteru (2S)-2-(1,3-dioxo-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny použitím metod popsaných výše ve stupni F a pak C-E. Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bezbarvého vizkozního oleje:
IR (film) 1777, 1706, 1644, 1532, 1383, 1363, 1204, 1158, 1045 cm-1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,49-1, 56 (3H, m) , 2, 42-2, 49 (1H,
m) , 2, 74-2,82 (1H, m) , 4,31-4,90 (2H, m) , 4,91-5,39 (2H, m) ,
7,86-7,92 (4H, m), 8,59/8,72 (1H, 2d);
19F NMR (376 MHz, DMSO-dJ δ -226,7, -226, 8, -231,0, -232,2,
-233, 0, -233, 1;
13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) δ 15, 1/15,2, 34, 3/34,4, 48, 0/48, 1, 52, 2/52, 5, 84, 1/84,2, 123, 4/123, 5, 123, 5/123, 7, 132, 2, 134,7/134,8, 134,8/135,1, 167,7, 169,7/169,8, 172,0/172,1,
202,3.
Příklad 16
4-Karboxy-2-oxo-3-[2-(l-oxo-lH-isochinolin-2-yl)-propionylamino]-butyl ester 2,6-dichlorbenzoové kyseliny (1C-5)
Stupeň I: terc-Butoxykarbonyl-2-hydroxy-3-[2-(l-oxo-lH-isochinolin^-yl) -propionylamino] -butyl ester 2,6-dichlorbenzoové kyseliny ·999
999 9 • · 9 · » · 9 < · 9 • •9 9 9 · «9 · 99 99··» ··· 9 • 9 · 9 · 9 9 999 »9 9· 99 · 99 9999
Míchaný roztok 2-(l-oxo-lH-isoquinolin-2-yl)-propionové kyseliny (150 mg, 0,7 mmol) a 3-allyloxykarbonylamino-4-tercbutoxykarbonyl-2-hydroxy-butyl ester 2,6-dichlorbenzoové kyseliny (319 mg, 0,7 mmol) ve směsi bezvodého dimethylformamidu (1.5 ml) a dichlormethanu (4,5ml) se při teplotě místnosti smísí s katalytickým množstvím bis(trifenylfosfin) chloridu palladnatého, načež se přikape hydrid tributylcínu (279 mg,
1,0 mmol). Po 5 minutách se přidá butanol (186 mg, 1,4 mmol), reakční směs se ochladí na 0°, přidá se EDC (132 mg, 0,7 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin a postupně se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do ledově chladné 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, přefiltruje a zahustí. Odparek se rozmělní v petroletheru a pak čistí rychlou chromatografií použitím směsi 1 : 1 petrolether/ethylacetát jako elučního činidla a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny. (190 mg, 48%);
:H NMR (400MHz CDC13) δ 1,3-1,5 (10H, m) , 165-1.75 (3H, 2 x d) , 2,5-2,7 (2H, m), 4,1-4,5 (3H, m) , 5,6 (1H, 2 x q) , 6,6 (1H, 2 x d) , 7,1-7,6 (8H, m) , 7,7 (1H, m) , 8,4 (1H, d) .
Stupeň J: 4-terc-butoxykarbonyl-2-oxo-3-[2-(1-oxo-lH-isochinolin-2-yl)-propionylamino]-butyl ester 2, 6-dichlorbenzoové kyseliny
Míchaný roztok 4-terc-butoxykarbonyl-2-hydroxy-3-[2-(1oxo-lH-isochinolin-2-yl)-propionylamino]-butyl esteru 2,6-dichlorbenzoové kyseliny (183 mg, 0,32 mmol) v bezvodém dichlormethanu (3ml) se při 0° C smísí s 1,1,1-triacetoxy-l,1dihydro-1,2-benzjodoxol-3-(1H)-oněm (147 mg, 0,34 mmol). Vzniklá směs se nechá stát 5 hodin při teplotě 0° C, zředí se dichlormethanem a pak se nalije do směsi 1 : 1 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného vodného roztoku thiosulfátu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zahustí. Odparek se čistí rychlou chromatografií použitím směsi 60 : 40 petrolether/ethylacetát jako elučního činidla a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (116 mg, 64%) :
TH NMR (400MHz, CDC13) δ 1,2-1,4 (9H, 2 x s) , 1,7 (3H, d) , 2,73,0 (2H, m), 4,9-5,1 (4H, m) , 5,8 (1H, m) , 6,6 (1H, 2 x d) , 7,2-7,6 (7H, m), 8,4 (1H, m);
MS (FAB +ve) 576.
Stupeň K: 4-Karboxy-2-oxo-3-[2-(l-oxo-lH-isochinolin-2-yl)propionylamino]-butyl ester 2,6-dichlorbenzoové kyseliny
K míchanému, ledem ochlazenému 4-terc-butoxykarbonyl-2oxo-3-[2-(l-oxo-IH-isochinolin-2-yl)-propionylamino]-butyl esteru 2,6-dichlorbenzoové kyseliny (110 mg, 0,19 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (2 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0° C a pak 30 minut při teplotě místnosti. Po zahuštění reakční směsi za sníženého tlaku se odparek znovu rozpustí v bezvodém dichlormethanu a tento proces se opakuje několikrát, aby se odstranily zbytky kyseliny trifluoroctové. Odparek se pak dvakrát lyofilizuje z vody, čistoty pro HPLC, a pak se čistí HPLC na obrácených fázích použitím gradientu eluentu 10 : 90 CH3CN : vodě až 100 : 0 CH3CN : vodě a získá se tak sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (17 mg, 16%):
IČ (pevná fáze) 3295, 1736, 1648, 1618, 1590 cm1;
to·#· ·· ···♦ • « · · · to ·>·· #· « ♦ * ~ * · · _ 4 XH NMR (400MHz, DMSO) δ 1,57 (3H, 2 x d) , 2,64-2,80
4,73 (1H, m), 5,14-5,33 (2H, m), 5, 44-5, 53 (1H, m), m) , 7,44-7,74 (7H, m), 8,20 (1H, d),. 8,77-8,83 (1H, bd) ;
(2H, m), 6,67 (1H,
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 16,72, 16, 90, 53, 77, 105,36 , 105,49,
125,48, 126,37, 126, 90, 127, 49, 128,85, 130,52, 130,67,
131,15, 132,47, 132,82, 132, 93, 137, 09, 137, 12, 161,38,
163, 56, 163,64, 171,15, 171,25;
MS (FAB +ve, HR) vypočteno pro C24H20CI2N2O7 (MH+) 519, 0726,
nalezeno 519,0701.
Příklad 17
5-Fluor-3-[2-(6-ethyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl)-acetyl-amino]-4oxo-pentanová kyselina (1A-6) se připraví postpem popsaným v příkladu 2 a získá se produkt ve formě bezbarvých krystalků:
IČ (pevná fáze) 1792, 9, 1664, 9, 1644,4, 1547, 1, 1209, 1,
1045,2, 1019, 6, 922,3 cm-1;
XH NMR (400MHz, DMSO) δ 1,15 (3H, t) , 2,52-2,71 (3H, m) , 2,74-
2, 93 (1H, m) , 4,28-4,81 (4H, m) , 5,25 (1H, m) , 6, 10 (1H, m),
6, 29 (1H, m) , 7,37 (1H, m) , 7,85-8, 85 (1H, m) , 12,50 (1H,
brs) ;
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 12,4 , 12,45, 25,5, 25, 6, 25,7, 33,2,
34,8, 45, 6, 46, 1, 47,7, 52,2 , 52,8, 81,2, 83,0, 83,4, 83, 6,
85.0, 103, 7, 103, 8, 103, 9, 104,0, 116, 4, 116, 5, 139, 9,
140,0, * » w · » · • · · • · ·
9
9
202,9;
19F (376MHz, DMSO) δ -226, 9 (t) , -231,6 (t) , -233, 1 (t) ;
MS (FAB +ve, HR) vypočteno pro Ci4HnFN205 (M+) 312,1122 nalezeno 312,1115.
Příklad 18
5-Fluor-4-oxo-3-[(2S)-2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-propionylamino]-pentanová kyselina
Step L : terc-Butylester (2S)-2-formylamino-propionové kyseliny
K suspenzi hydrochloridu terc-butylesteru (2S)-alaninu (3,63 g, 20 mmol) ve směsi ethylformiátu (10 ml) a dichlormethanu (5 ml) se přidá diisopropylethylamin (3,83 ml, 22 mmol) a reakční smšs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědla se odpaří a odparek se rozmělní s diethyletherem a přefiltruje. Filtráty se odpaří a zbytek se přefiltruje krátký sloupeček silikagelu použitím ethylacetátu jako elučního činidla. Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje, který stáním vykrystaluje (2,806 g, 81%):
TH NMR (400MHz CDC13) δ 1,43 (3H, d) , 1,50 (9H, s) , 4,55 (1H, m), 6,31 (1H, br s), 8,16 (1H, s).
• 0 0000 00 0000 00 00 • 0 0 00 0 0000 000 000 00 0
00000 000 0 0000 000 000
00 00 0 00 0000
Step M: terc-Butylester (2S)-2-(N-(2-azido-benzoyl)-N-formylamino)-propionové kyseliny
Míchaný roztok terc-butylesteru (2S)-2-formylaminopropionové kyseliny (3,524 g, 20,3 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě -78° C nechá reagovat s LDA (20,3 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut. Pak se přikape roztok 2-azidobenzoylchloridu (T. Okawa, T. Sugimori, S. Eguchi a A. Kakehi, Heterocycles, 1998, 47, 1, 375-382) (20,6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs se míchá při teplotě -78° C 1 hodinu, načež se přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (20% ethylacetátu v hexanu) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (3, 437 g, 53%) :
ΧΗ NMR (400MHz CDC13) δ 1,49 (9H, s), 1,60 (3H, d) , 5,18 (1H,
m) , 7,27 (2H, m) , 7,40 (1H, d) , 7,59 (1H, t) , 8,60 (1H, s) .
Stopeň N: terc-Butylester (2S)-2-(4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)propionové kyseliny
Trifenylfosfin (3,41 g, 13,0 mmol) se při teplotě místnosti po částech přidává k roztoku terc-butylesteru (2S)2-(N-(2-azido-benzoyl)-N-formylamino)-propionové kyseliny (3,437 g, 10,80 mmol) v xylenu (70 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti až do ukončení vývinu dusíku (asi 1 hodina) a pak se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 20 hodin. Těkavé složky se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografí na silikagelu (30% ethylacetátu v hexanu). Získá • ·
se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje
(2,221 g, 75%).
1H NMR (400MHz C6D6) δ 1,30 (3H, d), 1,34 (9H, s), 4,97 (1H,
q), 7,08 (1H, m) , 7,31 (1H, m) , 7.81 (1H, s), 7.86 (1H, d),
8,55 (1H, m) .
Stupeň O: (2S)-2-(4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)-propionová kyselina
Roztok terc-butylesteru (2S)-2-(4-oxo-4H-chinazolin-3yl)-propionové kyseliny (1,434 g, 5,23 mmol) v trifluoroctové kyselině (25 ml) se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v bezvodém dichlormethanu a znovu odpaří. Tento postup se opakuje několikrát aby se odstranily zbytky trifluoroctové kyseliny. Gumovitý odparek se rozmělní s diethyletherem, přefiltruje a několikrát promyje diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (1,626 g, 94%):
*H NMR (400MHz DMSO-d6) δ 1,67 (3H, d) , 5,26 (1H, q) , 7,58 (1H, m), 7,71 (1H, d), 7,87 (1H, m) , 8,15 (1H, m) , 8,44 (1H, s) .
5-Fluor-4-oxo-3-[(2S)-2-(4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)-propionylamino] -pentanová kyselina se připraví z (2S)-2-(4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)propionové kyseliny použitím method popsaných ve stupních C-E. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
IČ (pevná fáze) 1717, 1663cm_1;
ςΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1, 63-1, 67 (3H, 2t) , 2,51-2,91 (2H, m) , 4,30-4,71 (1,5H, m, ) , 5,09-5,51 (2,5H, m) , 7,55-7, 58 (1H, m) , 7,71 (1H, d) , 7, 84-7, 88 (1H, m) , 8,14-8,16 (1H, m) , 8,398,41 (1H, m) , 8, 59, 8, 62, 8, 79, 8, 84, 8, 90 (1H, m) ;·
19F NMR (376 MHz, DMSO-dg) δ-7541 (S), -226, 74 (t), -226.8
(t), -230,63 (t), -231,40 (t), -232 ,85 (t), -232,95 (t) f
13C NMR (100 MHz, DMSO-ds) δ 16,65, 16, 72, 16, 86, 17,28, 34,56
34,62, 47, 74, 52, 27, 52, 34, 52, 49, 53, 14, 53, 52, 83, 41, 85,18
121,59, 121,65, 126,52, 126, 65, 127,30, 127,34, 127,49
134,93, 146, 73, 146, 79, 147, 70, 147, 73, 158, 45, 158,83
160,40, 170, 34, 170,52, 170, 63, 172,01, 172,07, 172,12
202,47, 202,51, 202,61.
Příklad 19
4-Karboxy-2-oxo-3-[2-(4-oxo~4H-chinazolin-3-yl)-propionylamino]-butyl ester 2,6-dichlorbenzoové kyseliny (1C-7) se připraví z (2S)-2-(4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)propionové kyseliny použitím postupů popsaných výše ve stupních I až K. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (17 mg, 57%).
IČ (pevná fáze) 1735, 1676, 1612 cm1;
JH NMR (400MHz, DMSO) δ 1, 61· -1, 68 (3H, m) , 2, 59-2, 89 (2H, m) ,
4, 72 (1H, m) , 5,19-5, 31 (2H, dd) , 5, 45 (1H, m) , 7,54-7,68 (4H,
m) , 7,71 (1H, d), 7, 86 (1H, m) , 8,11 (1H, m) , 8,34 (1H, m),
8, 60, 8, 80, 8, 96 (1H, 3 x d);
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 16, 75, 17,25, 32, 91, 34,76, 47, 74,
52, 21, 53, 22, 65, 64, 68,21, 121, 65, 127, 41, 128, 80, 128, 87,
131,04, 132, 42, 132, 97, 134, 89, 146, 66, 147, 88, 160, 41,
163, 63, 170, 65, 172, 02, 200, 10;
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -74,71 (s) ;
MS (FAB +ve, HR) vypočteno pro C23H19C12N3O7 (MH+-TFA) 520, 0678, nalezeno 520,0677.
Příklad 20
5-Fluor-4-oxo-3-[2-(1-oxo-lH-[2,6]naftyridin-2-yl)-acetylamino]-pentanová kyselina (1E-2)
Stupeň P: terc-Butylester (l-oxo-lH-2,6]naftyridin-2-yl)octové kyseliny
K míchanému roztoku 2,6-naftyridin-l-(2H)-onu (80,7 mg, 0,55 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (0,5 ml) se najednou přidá hydrid sodný (27 mg, 0,66 mmol, 60% v oleji). Vzniklá suspenze se míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se přidá další alikvotní množství bezvodého tetrahydrofuranu (0,5 ml) . Po dalších 5 minutách se v jedné dávce přidá terc-butyl bromacetát (129 mg, 0,66 mmol). Po 4 hodinách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a vzniklý gumovitý produkt se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Chromatografií na koloně silikagelu (2% methanolu v ethylacetátu) se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě temně oranžové pevné látky (120 mg, 84%).
XH NMR (CDCla): δ 1,5 (9H, s, tBu), 4,65 (2H, s,-CH2-), 6,6 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 8,2 (1H, d, Ar), 8,7 (1H, d,
Ar), 9,0 (1H, s, Ar) .
Stupeň Q: (1-oxo-lH-[2,6]-naftyridin-2-yl)-octová kyselina
K míchanému roztoku terc-butylesteru (1-oxo-lH-[2,6]naftyridin-2-yl)-octové kyseliny v bezvodém dichlormethanu (2,5 ml) ochlazenému v lázni s ledem se přidá v jedné dávce trifluoroctová kyselina (2,5 ml). Vzniklý světle žlutý roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a trifluoroctová kyselina se odpaří za sníženého tlaku a opakovanou azeotropickou destilací získaného materiálu s alikvoty suchého dichlormethanu (10 ml x 5) se získá oranžovohnědý gumovitý produkt (143 mg, kvantitativní výtěžek), který se dále použije bez dalšího čištění
5-Fluor-4-oxo-3-[2-(1-oxo-lH-[2,6]-naftyridin-2-yl)acetyl-amino]-pentanová kyselina se připraví z (1-oxo-lH[2,6]-naftyridin-2-yl)-octové kyseliny použitím metod popsaných ve stupních C-E. Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě jasně žluté pevné látky (46 mg, 74%) :
IČ (pevná fáze) 1628, 0, 1664,5, 1785, 3 cm'1;
2H NMR (DMSO) δ 2,6-3,2 (2H, m) , 4,3-4,5 (0,5H, m) , 4,6 (1H, m), 4,7-4,8 (2H, m) , 5.15. 4 (1.5H, m), 6.8 (1H, m), 7,6 (1H, m) , 8,1 (1H, m) , 8,6 (0,3H, m) , 8,6-8,7 (1H, m) , 8.7-9,0 (0,7H, m), 9,1-9,2 (1H, s) ;
19F (DMSO) δ -226, 5 (druhořadý), -226, 8, -230, 9 (druhořadý),
-231,4, -233,0;
13C (DMSO) δ 33, 16, 34, 83, 47, 60, 51,32, 51, 64, 52,19, 52, 93,
80, 97, 81, 65, 82,73, 83, 38, 83, 53, 85, 30, 102, 37, 102,49, 102. 56, 120, 13, 120, 19, 130, 42, 130, 45, 132,26, 136, 84, 136, 93,
145, 14, 145,23, 149, 34, 149, 39, 160, 34, 160, 42, 160, 48,
167, 44, 167, 56, 167, 95, 172, 09, 173, 12, 173, 77, 202, 64,
202,78;
HR MS vypočteno: 336,099574, nalezeno: 336,098907, +2,0 ppm.
Příklad 21
5-Fluor-4-oxo-3-[(2S)-2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-butyrylamino]-pentanová kyselina (1C-8) se připraví z 2-azidobenzoylchloridu (T. Okawa, T. Sugimori, S. Eguchi and A. Kakehi, Heterocycles, 1998, 47, 1,
375-382) a hydrochloridu terc-butylesteru 2-aminobutanové kyseliny použitím metod popsaných výše ve stupních L-0 a pak C-E. Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílého prášku.
IČ (pevná fáze) 1722, 1665, 1365, 1203, 1136, 1055cm_1;
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,81-1,89 (3H, m) , 2, 03-2, 27 (2H,
m), 2,55-2,91 (2H, m) , 4,28-4,74 a 511-542 (4H, 2m), 7,54 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,87 (1H, m) , 8,14 (1H, m) , 8,39 (1H, m) , 8,89-9,01 (1H, m);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-75, 4 (s, TFA sůl), -226, 7 (t) , -226, 8 (t), -230, 4 (t) , -231,0 (t) , -232, 6 (t) , -232,7 (t) ;
13C NMR (100 MHz, DMSO-de) δ 9, 16, 22,2/22, 4, 33, 1, 50, 7/50, 9, 56, 5/56, 9, 82, 8/82, 9, 119, 9/120, 0, 125, 2, 125, 9, 126, 1, 133, 6, 145, 3/145, 4, 146, 0/146, 0, 159,2, 168, 5/168, 6 170, 5/170, 5,
201,1/201,1.
Příklad 22
COOH
O * 0 · · · · • · · • · · ·· 99
5-Fluor-4-oxo-3-[(2S)-2-(6-methoxy-4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)butyrylamino]-pentanová kyselina (1C-9)
se připraví z 2-azido-5-methoxybenzoylchloridu (T.
Okawa, T. Sugimori, S. Eguchi and A. Kakehi, Heterocycles,
1998, 47, 1, 375-382) a hydrochloridu terc-butylesteru 2-
aminobutanové kyseliny použitím metod popsaných výše ve
stupních L-0 a pak C-E. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku.
IČ (pevná fáze) 1732, 1660, 1493, 1355, 1222, 1198, 1026,
831cm_1;
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0, 80-0, 84 (3H, m) , 1, 99-2,22 (2H,
m) , 2,56 (2H, br s) , 3,17 (1H, br s) , 3,88 (3H, s) , 4,50-4,58 (1H, m) , 4,99-5,31 (2H, br) , 5, 37-5, 45 (1H, m) , 7, 45-7,47 (1H, m), 7,51-7,53, 1H, m) , 7, 64-7, 66 (1H, m) , 8, 27-8,29 (1H, m) ,
8, 88-8, 95 (1H, m) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75,1 (s, TFA sůl), -231,2 (br) ;
13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) δ 10, 6/10, 7, 24, 0/24,2, 56, 0,
57, 6/57,8, 106, 6, 127,2/127,3, 124, 4, 129,2, 142,2, 144, 6,
158,3, 160, 5, 169, 9.
Příklad 23
5-Fluor-4-oxo-3-[(2S)-3-methyl-2-(4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)butyrylamino]-pentanová kyselina (1C-10) se připraví z 2-azidobenzoylchloridu á hydrochloridu .terc-butylesteru valinu použitím metod popsaných výše ve • 0 ··· ·
stupních L-0 a pak stupních C-E. Po provedení stupně D se dva diasteroisomery oddělí třema postupnými krystalizacemi ze směsi diethyletheru a petroletheru (1 : 1) . Tyto dva diastereoisomery se pak použijí nezávisle ve stupni E a získají se produkty ve formě bílých prášků.
Diastereoisomer 1:
IČ (pevná fáze) 1732, 1660, 1365, 1231, 1212, 1198cm-1 ;
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 0,75-1,13 (6H, m) , 1,24-1, 53 (1H,
m) , 2, 57-2, 92 (2H, m) , 4,13-5,39 (4H, m) , 7, 56-7, 59 (1H, m) ,
7, 70-7, 72 (1H, m) , 7, 85-7, 88 (1H, m) , 8,17-8,19 (1H, m) , 8,528.57 (1H, m) , 8, 92-9, 25 (1H, m) ;
19F NMR (376 MHz, DMS0-d6) δ -75,3 (s, TFA), -226, 8 (t),-232,3 (t) ;
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 19, 6, 20, 2, 30, 4, 35, 2, 52,4, 61,4, 84,7, 121, 8, 127, 4, 128, 0, 128,1, 135, 6, 147,7, 147, 9, 161, 1, 169, 8, 172, 3, 203, 0.
Diastereoisomer 2
IČ (pevná fáze) 1732, 1660, 1607, 1360, 1226, 1212, 1193 cm'1;
NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,75-1,11 (6H, m) , 1,24-1, 35 (1H, m) , 2, 55-2, 87 (2H, m) , 4,37-5, 35 (4H, m) , 7,55-7,57 (1H, m) ,
7,67-7,71 (1H, m) , 7, 84-7, 88 (1H, m) , 8,16-8,18 (1H, m) , 8,558.58 (1H, m) , 8, 98-9, 25 (1H, m) ;
19F NMR ( 376 MHz, DMSO-de) δ -75,3 (s, TFA), -226, 3 (t) , -231,8
(t) ;
13C NMR (100 MHz, DMSO-de) δ 19, 1, 19, 6, 30,2, 34, 5, 52,0,
60,4, 84 , 5, 121,2, 126, 9, 127,5, 127, 6, 135, 1, 146, 1, 147,3,
160, 5, 169, 4, 171, 8, 202, 5.
• 4
···· • * 4 4 ♦ · 4
4 4 « 4 4 • · 4 4 9 4
Přiklad 24
5-Fluor-4-oxo-3-[(2S)-2-(4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)-pentanoylamino]-pentanová kyselina (1C-11) se připraví z 2-azidobenzoylchloridu a hydrochloridu terc-butylesteru (2S)-2-amino-pentanové kyseliny použitím metod popsaných výše ve stupních L-0 a pak ve stupních C-E. Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě bílé pevné látky.
IČ (pevná fáze) 2918, 1736, 1665, 1607, 1365, 1226, 1222,
1193cm_1;
XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0, 87-0, 88 (3H, m) , 1,21-1,23 (2H,
m) , 2, 08-2, 09 (2H, m) , 2,44-2,90 (2H, m) , 4,29-5,58 (4H, m) ,
7, 55-7, 59 (1H, m) , 7, 70-7,72 (1H, m) , 7, 84-7, 88 (1H, m) , 8,158,17 (1H, m) , 8,41 (1H, s), 8,72, 9,01 (1H, m) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO-d5) δ -75,3 (s, TFA sůl) , -226, 7 (t) ,
-226, 8 (t), -230, 4 (t) , -231,0 (t),-232, 6 (t) , -232, 7 (t) ;
13C NMR (100 MHZ, DMSO-d6) δ 13.6/13, 6, 19.0, 32,2/32,3,
34, 6/34, 6, 52, 2/52, 4, 55, 9/56, 4, 84, 3/84, 5, 121,4/121, 5,
126, 7, 127, 4, 127, 5, 135, 0, 146, 8/146, 9, 147, 6/147,6, 160, 6,
170, 1/170, 6, 172, 0/172, 0, 202, 5/202, 6.
Příklad 25
5-Fluor-4-oxo-3-[ (2S)-2-(6-oxo-6H-pyrimidin-l-yl)-butyrylamino]-pentanová kyselina (1G-1) »· ·
Stupeň R: 3-Exo-terc-butoxykarbonylaminobicyklo[2.2.1]hept-5en-2-exo-karboxylová kyselina
K roztoku 3-exo-aminobicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-exokarboxylové kyseliny (1,048 g, 6,84mol) v MeCN (10 ml) se při 0° C přidá disopropylethylamin (1,311 ml, 7,53mmol), následovaný di-terc-butylkarbonátem (1,941 g, 8,89 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze se se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a pak extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje. Odpařením se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (l, 635g, 94%):
XH NMR (400MHz CDC13) δ 1,45 (9H, s) , 1,67 (1H, m) , 2,18 (1H,
m), 2,60 (1H, m), 2,74 (1H, s), 2,99 (1H, s) , 3,96 (1H, m) ,
6,19 (2H, m) , 6,98 (1H, m) , 12,37 (1H, br s) .
Stupeň S : terc-Butylester (2S)-2 [ (3-exo-terc-butoxykarbonylamino-bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2-exo-karbonyl)-amino]butanové kyseliny
Míchaná směs 3-exo-terc-butoxykarbonylamino-bicyklo[2.2.1]-hept-5-en-2-exo-karboxylové kyseliny (728 mg, 2,87 mmol), hydrochloridu terc-butylesteru (2S)-2-aminobutanové kyseliny (619 mg, 3,16 mmol), diisopropylethylaminu (409 mg, 3,16 mmol), butanolu (415 mg, 3,16mmol) DMAP (386 mg, 3,16 mmol) a bezvodého tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na 0° C, načež se přidá EDO,.(606 mg, 3,16 mmol). Reakční směs se během ·♦ 999· • · · · ·
··♦♦ ·« ·· • · · 9
9 · • 49 • · 9 ·· · 4 9 9 hodin, nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografií použitím (20% ethylacetátu v hexanu). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,116 g, 98%:
Tí NMR (400MHz CDC13) δ 0, 89-0, 94 (3H, m) , 1,42-1,54 (10H, m) , 1, 64-1,96 (2H, m), 2,13-2,15 (1H, m), 2,35-2,39 (1H, m) , 2,702,74 (1H, m) , 2,88-2, 93 (1H, m) , 3, 84-3, 95 (1H, m) , 4,37-4,47 (1H, m), 5, 44-5, 84 (1H, 2d) , 6,14-6,23 (3H, m) .
Stupeň T : terc-Butylester (2S)-2[(3-exo-aminobicyclo-[2.2.1]hept-5-en-2-exo-karbonyl)-amino]butanové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru (2S)-2[(3-exo-terc-butoxykarbonylamino-bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2-exo-karbonyl)-amino]butanové kyseliny (1,046 g, 2,65 mmol) v ethylacetátu (2,5 ml) se přidá 2M kyselina chlorovodíková v ethylacetátu (10 ml) . Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Spojené vodné fáze se extrahují dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. (677 mg, 87%):
NMR (400MHz CDC13) δ 0,94 (3H, t, J=7, 5), 1,48-1,49 (9H, m) , 1,55 (1H, m) , 1,64-19,4 (4H, m) , 2,14-2,20 (1H, m) , 2,28-2,30 (1H, m) , 2,59-2,61 (1H, m) , 2, 94-2, 98 (1H, m) , 3,17-3,21 (1H,
m) , 4,46-4,52 (1H, m) , 6,19 (2H, m) , 6, 43-6, 54 (1H, 2d) .
Stupeň U: terc-Butylester (2S)-2-(6-oxo-6H-pyrimidin-l-yl)butanové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru (2S)-2-[(3-exo-amino-bicyklo [2.2.1]-hept-5-en-2-exo-karbonyl)-amino]butanové kyseliny (655 mg, 2,22 mmol) v xylenu (10 ml) se přidá triethylorthoformiát (989 mg, 667 mmol) a reakční směs se zahřívá přes noc k varu • * · · · · *« ··♦· • · · • ♦ · • · ♦ • · · ·· ·' • · · · # · · • ♦ · • · · •9 «*·· pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií (hexan/ethylacetát 50/50). Získá se tak sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (380 mg, 72%).
lH NMR (400MHz CDC13) δ 0,98 (3H, t) , 1,47 (9H, m) , 1,98 (1H, m) , 2,28 (1H, m) , 5,25 (1H, dd) , 6,47 (1H, d) , 7,90 (1H, d) , 8,14 (1H, s) .
5-Fluor-4-oxo-3-[(2S)-2-(6-oxo-6H-pyrimidin-l-yl)-butyrylamino]-pentanová kyselina se připraví z výše uvedené sloučeniny použitím postupu ve stupni O a pak ve stupních C-E.
IČ (pevná fáze) 1717, 1665, 1527, 1365, 1241, 1155, 841. 1775, 1727, 1665, 1551, 1417, 1188, 1136, 1055cm_1;
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,77-0,81 (3H, m) , 1,96-2,14 (2H,
m) , 2,57-2,86 (2H, m) , 4,28-4,66 (1,5H, m) , 5,06-5, 40 (2,5H,
m) , 6,41-6,45 (1H, m) , 7,93-7,95 (1H, m) , 8,47-8,50 (1H, m),
8,71-9,02 (1H, m) ;
1SF NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75,4 (s, TFA sůl), -226, 7 (t) ,
-226, 8 (t), -230, 4 (t),-231,2 (t) , -232, 7 (t) , -232, 8 (t) ;
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10,5/10,6, 23,7/23, 9, 34,6/34, 7,
52, 3/52,5, 57, 6/58, 1, 84,3/84,4, 114,7/114,8, 151, 9/153,2,
153, 3/153, 4, 160, 5/160, 5, 169, 6/169, 7, 171,9/172, 0,
202,5/202,6.
Příklad 26
O ·* * · · · (3S)-4-Oxo-3-[(2S)-2-(4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)-butyrylamino]-butanová kyselina (1C-12) se připraví z (2S)-2-(4-oxo-4H-chinazolin-3-yl)-butanové kyseliny (111,1 mg, 0,49 mmol) [připravené z 2-azidobenzoylchloridu a hydrochloridu terc-butylesteru 2-aminobutanové kyseliny použitím metod popsaných ve stupních L-O] a (2RS,3S)allyloxykarbonylamino-2-benzyloxy-5-oxotetrahydrofuranu (153,3 mg, 0,53mmol) postupem popsaným ve Vertex patentu W097/22619. Sloučenina uvedená v nadpisu se získá ve formě téměř bílé pevné látky (45,5 mg, 29% během konečných dvou stupňů:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,95-1,15 (3H, m) , 2, 00-2, 38 (2H, m) , 2, 45-2, 90 (2H, m) , 4,25-4,45 (1H, m) , 4,50-4,80 (1H, m), 5,405,75 (1H, m) , 7, 75-7, 90 (1H, m) , 8,00-8,12 (1H, m) , 8,32-8,44 (1H, m) , 9, 30-9, 65 (1H, m) ;
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 11,05/11, 48, 25, 38/26, 79/26, 85/27,
34,98/35, 21/35, 46, 50, 21/50, 61/52, 95/53, 04/53, 22/53, 30, 60, 06/60, 40/60, 46, 98,51/98,73/98, 80, 106, 19/106, 4 6, 121,54,
121,84/121,92/121,99, 129,29/129,59, 131,04/131,31, 138,33,
139, 50/139, 58, 159, 92/160, 01, 170,28/170, 40, 173, 66.
Příklad 27
5-Fluor-4-oxo-3-[(2S)-2-[1-(3-chlorbenzyl)-2-oxo-l,4-dihydro2H-chinazolin-3-yl]-3-methyl-butyrylamino]-pentanová kyselina (ID—1)
Step V : terc-Butylester (2S)-3-methyl-2-(2-nitro-benzylamino)-butanové kyseliny • Φ *··· • φ · φ • φ ·* • Φ ·»*· ·· φφ φ φ · φ φ φ · • 6 Φ···
Κ roztoku hydrochloridu terc-butylesteru valinu (1,5 g, 7,15 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá triethylamin (2,09 ml, 15 mmol), a po 10 minutách 2-nitrobenzylchlorid (1,227 g, 7,15 mmol) . Směs se pak míchá 20 hodin za varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (petrolether/ethylacetát, 85/15) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (l,753g, 80%).
XH NMR (400MHz CDC13) δ 0,93 (6H, m) , 1,48 (9H, s) , 1,83-1,96 (2H, m), 2,82 (1H, d) , 3,92 (1H, d) , 4,11 (1H, d) , 7,39 (1H, t), 7,57 (1H, t), 7,65 (1H, d) , 7,89 (1H, d) .
Stupeň W : terc-Butylester (2S)-2-(2-amino-benzylamino)-3methyl-butanové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru (2S)-3-methyl-2-(2-nitrobenzylamino)-butanové kyseliny (1,753 g, 5,68 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidá Raney nikl (1,3 ml) a reakční směs se hydrogenuje 2 hodiny za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (1,573 g, 100%).
XH NMR (400MHz CDC13) δ 0,81-0,90 (6H, m) , 1,55 (9H, s) , 1,90 (1H, m), 2,89 (1H, d), 3,62 (1H, d), 3,86 (1H, d) , 4,68 (2H, vbr s), 6,68 (2H, m), 7,02 (1H, d), 7,13 (1H, t).
Stupeň X : terc-Butylester (2S)-3-methyl-2-(2-oxo-l,4-dihydro2H-chinazolin-3-yl)-butanové kyseliny
K roztoku terc-butylesteru (2S)-2-(2-amino-benzylamino)3-methyl-butanové kyseliny (1,573 g, 5,65 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá karbonyldiimidazol (l,008g, 6,21mmol) a reakční směs se míchá přes noc pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií (hexan/ethylacetát, 50/50) a získá se toto ««to* sloučenina uvedená v nadpisu ve mg, 38%).
XH NMR (400MHz CDC13) δ 0, 95 (3H,
s) , 2,32 (1H, m), 4,39 (1H, d),
6z 81 (1H, d), 6,94 (1H, t) , 7,07
62 • · • · to* • · to ·· • · « · · ·· ·· · • · • to ·
formě žluté pevné látky (662
d) , 1,08 (3H, d), 1,49 (9H,
4, 60 (1H, d), 4,72 (1H, d),
(1H, d), 7,18 (1H, t), 8, 68
(1H, s) .
Stupeň Y: terc-Butylester (2Sj-2-[1-(3-chlorbenzyl)-2-oxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-3-methyl-butanové kyseliny
Ke směsi terc-butylesteru (2S)-3-methyl-2-(2-oxo-l, 4dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-butanové kyseliny (633 mg, 2,08 mmol) a 3-chlorbenzylbromidu (470mg, 229 mmol) v dimethylsulfoxidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (75 mg, 1,87 mmol) a reakční směs se míchá 40 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se pak přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií (hexan/ethylacetát, 70/30) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (477 mg, 59%).
XH NMR (400MHz CDC13) δ 0,99 (3H, d) , 1,08 (3H, d) , 1,48 (9H, s), 2,32 (1H, m) , 4,42 (1H, d) , 4,59-4, 67 (2H, m) , 5,05-5,19 (2H, m) , 6,68 (1H, d) , 6,97 (1H, t) , 7, 06-7,27 (6H, m) .
5-Fluor-4-oxo-3-[ (2S)-2-[1-(3-chlorbenzyl)-2-oxo-l,4-dihydro2H-chinazolin-3-yl]-3-methyl-butyrylamino]-pentanová kyselina se připraví z výše uvedené sloučeniny použitím postupů popsaných ve stupni O a pak C-E
IČ (pevná fáze) 1736, 1365, 1227, 1217, 1203cm_1;
XH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0, 84-0, 97 (6H, m) , 2, 30-2, 33 (1H,
m), 2,54-2, 87 (2H, m) , 4,39-5,24 (8H, m) , 6, 73-6, 78 (1H, m),
6, 93-6,97 (1H, m) , 7,11-7,35 (6H, m) , 8,21-8,76 (1H, m) ;
19F NMR (376MHz, DMSO-de) δ -232,2 (t) , -232, 8 (t) ;
·· ««·· • · ·«· · ·· ·· • · · 9 • 9 9 • 99 • 99
9999 13C NMR (100MHz, DMSO-dg) δ 19, 4/19,5, 26, 1/26, 4, 34,6/34, 8,
43, 8, 45, 6/45, 7, 51, 8/52, 0, 62, 7/63, 1, 84,1/84,3, 113, 6,
121,3/121,4, 122, 4/122, 5, 125, 3, 126, 1, 126, 6, 127, 1, 128,2,
130, 7, 133, 5, 137, 9/138, 0, 141,0/141,0, 155, 5/155, 7, 170, 8,
172,0/172, 0, 202, 6/202, 9.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou navrženy jako inhibitory kaspáz. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být proto testovány na jejich schopnost inhibovat apoptózu, uvolňování IL-Ιβ nebo přímo aktivitu kaspáz Testy pro každou z těchto aktivit jsou odborníkům v oboru známé a jsou blíže popsány níže v odstavci testů.
Podle další konkrétní formy se vynález týká prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky použitelnou sůl, jak byly popsány výše a farmaceuticky použitelný nosič.
Jestliže se v těchto prostředcích používají farmaceuticky použitelné sole sloučenin podle tohoto vynálezu, pak tyto sole jsou odvozené s výhodou od anorganických nebo organických kyselin nebo bází. Sole s kyselinami zahrnují následující sole, jako jsou: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogenosulfát, butyrát, citrát, kafrát, kamfrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalen-sulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Sole s bázemi jsou například amonné sole, sole s alkalickými kovy, jako jsou sodné sole a draselné sole, sole s kovy alkalických zemin, jako jsou vápenaté sole nebo hořečnaté sole, sole s organickými bázemi ··
9· ·»·· ·· ♦♦ • · · 9
9 9
9 9
8 9
8999 jako jsou sole s dicyklohexylaminem, N-methyl-D-glukaminem, a sole s aminokyselinami jako je arginin, lyzin a pod
Rovněž tak skupiny obsahující bazický atom dusíku se mohou kvarternizovat použitím látek, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako jsou methylchlorid, methylbromid, methyljodid, ethylchlorid, ethylbromid, ethyljodid, propylchlorid, propylbromid, propyljodid, butylchlorid, butylbromid a butyljodid; dialkylsulfáty, jako jsou dimethylsulfáty, diethylsulfáty, dibutylsulfáty a diamylsulfáty, halogenidy uhlovodíků s dlouhým řetězcem, jako jsou decylchloridy, decylbromidy, decyljodidy, myristylchloridy, myristylbromidy, myristyljodidy, stearylchloridy, stearylbromidy a stearyljodidy, jako jsou dále benzylbromidy a fenyl-ethylbromidy a pod. Připraví se tak ve vodě nebo v oleji dispergovatelné produkty.
Sloučeniny používané v prostředcích a metodách podle tohoto vynálezu se mohou také modifikovat připojením příslušných funkčních skupin tak, aby se zvýšily selektivní biologické vlastnosti. Tyto modifikace jsou v oboru známé a zahrnují ty, které zvyšují biologickou penetraci do určitých biologických systémů (např. krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvyšují orální dostupnost, zvyšují rozpustnost tak, že se může použít injekční aplikace, mění metabolizmus a mění rychlost exkrece.
Farmaceuticky použitelné nosiče, které se mohou použít v prostředcích podle tohoto vynálezu zahrnují, avšak be omezení iontoměniče, kysličník hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je albumin z lidského séra, pufry, jako je fosfátový pufr, glycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, částečné glyceridové směsi nasycených rostlinných mastných kyselin, vody solí nebo elektrolytů, jako jsou protaminsulfát, hydrogenofosfát sodný, hydrogenofosfát draselný, chlorid sodný, sole zinku, koloidní silikagel,
«··» *· «»«» ·· ·♦ ·· • · · · • · * • · * • r ··· · trisilikát horečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulózy, polyethylenglykol, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, polyethylen-polyoxypropylen-blokové polymery, polyethylenglykol a tuk z vlny.
Podle výhodné konkrétní formy se prostředky podle tohoto vynálezu formulují pro farmaceutické použití pro savce, s výhodou pro lidi.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat orálně, parenterálně, ve formě inhalačních sprejů, topicky, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo použitím implantovaných rezervoárů. Výraz „parenterálně, tak jak je zde použit znamená aplikace podkožní, intravenosní, intramuskulární, intra-artikulární, intra-synoviální, intrasternální, intratekální, intrahepatální, intralesionální a intrakraniální a to použitím injekčních nebo infuzních technik. S výhodou se prostředky podle tohoto vynálezu aplikují orálně nebo intravenózně
Sterilní injikovatelné formy prostředků podle tohoto vynálezu mohou být vodné nebo olej ovité suspenze. Tyto suspenze se mohou formulovat v oboru běžně známými technikami za použití vhodných disperzních nebo suspenzačních látek. Sterilní injikovatelné preparáty mohou také být ve formě sterilních injikovatelných roztoků nebo suspenzí v netoxickém parenterálně použitelném ředidle nebo rozpouštědle, například ve formě roztoku v 1,3-butandiolu. Vhodnými použitelnými nosiči nebo rozpouštědly jsou také voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc se jako rozpouštědla nebo suspendační činidla s výhodou používají sterilní stálé oleje. Pro tyto účely se mohou použít jakékoliv směsi stálých olejů včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů. Použitelné pro přípravu injikovatelných preparátů jsou také mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jako jsou přírodní farmaceuticky použitelné oleje,
• * · 4 · « «44 jako je olivový olej, ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo alkohol s dlouhým řetězcem nebo dispergační činidlo, jako je karboxymethylcelulóza nebo podobné dispergační látky, běžně používané při formulaci farmaceuticky přijatelných dávkových forem obsahujících emulze nebo suspenze. Pro účely formulací se mohou také použít i jiné povrchově aktivní látky, jako jsou. Tweeny, Spaný a ostatní emulgační činidla nebo látky zvyšující biologickou dostupnost a které se běžně používají při výrobě farmaceuticky použitelných pevných, kapalných nebo jiných dávkových forem. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou orálně aplikovat v jakékoli orálně přijatelné dávkové formě včetně, ale bez omezení, kapslí tablet, vodných suspenzí nebo roztoků. V případě tablet pro orální použití jsou běžně používanými nosiči laktóza a kukuřičný škrob. Běžně se také přidávají mazadla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální aplikaci ve formě kapslí se jako ředidla používají laktóza a suchý kukuřičný škrob. Jestliže je pro orální aplikaci používají vodné suspenze, pak se aktivní složka mísí s emulgační nebo suspendační látkou. Popřípadě se mohou ještě přidávat sladidla ochucovadla nebo barviva.
Alternativně se farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou také aplikovat ve formě čípků pro rektální aplikaci. Tyto se mohou připravovat smíšením aktivní látky s vhodnou nedráždící přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při teplotě konečníku a tak se do konečníku uvolňuje účinná látka. Jako vhodné přísady se používají kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou také aplikovat topicky, zejména v těch případech kde cíl léčení je v oblastech nebo orgánech, které jsou dostupné pro topické aplikace, včetně nemocí očí, kůže nebo spodního střevního •0 0Γ00 · 9 φ' © ’Σ • · · 000 φφ | ί · 0 0 0 0 0 »00 ·
67 • 1 00 > 9 0 • 0 * · ·· 0 0 0 00
traktu. Vhodné topické formulace se snadno připraví pro každou
tuto oblast nebo orgány.
Topická aplikace pro spodní střevní trakt se může
provádět ve formě rektálních čípků (viz výše) nebe > ve formě
vhodných formulacích pro výplachy . Rovněž tak se mohou
používat topicky transdermální náplasti.
Pro topické aplikace se farmaceutické prostředky mohou formulovat ve formě vhodných mastí obsahujících aktivní látku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo ve více nosičích. Jako nosiče pro topickou aplikaci sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou použít, avšak bez omezení, minerální oleje, kapalný parafinový olej, bílý parafin, propylenoxid, polyoxyethylen, polyoxypropylen, emulgovatelný vosk a voda. Alternativně se farmaceutické prostředky mohou formulovat jako vhodné pleťové vody nebo krémy obsahující aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo ve více z farmaceuticky použitelných nosičů. Vhodnými nosiči jsou, avšak bez omezení minerální oleje, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylestery, vosky, cetylarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Pro oční použití se farmaceutické prostředky mohou formulovat jako mikronizované suspenze v izotonickém sterilním roztoku chloridu sodného a s upraveným pH nebo s výhodou jako roztoky v izotonickém sterilním roztoku chloridu sodného a s upraveným pH a to buď s nebo bez konzervačního činidla, jako je benzylalkonium chlorid. Alternativně, se pro oční použití mohou farmaceutické prostředky formulovat jako masti, například v parafinu.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat ve formě nosních aerosolů nebo inhalací. Tyto prostředky se připravují v oboru přípravy farmaceutických prostředků běžně známou technikou a mohou se připravit roztoky v roztoku chloridu sodného a za použití benzylalkoholu nebo • · · « · · • · · · · · jiného konzervačního činidla, látky podporující absorpci pro zvýšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných běžných solubilizačních nebo dispergačních činidel
Výše popsané prostředky jsou zejména použitelné při terapeutických aplikacích vztahujících se na nemoci zprostředkované IL-1, nemoci zprostředkovávané apoptózou zánětlivé nemoci, autoimunní nemoci, destruktivní nemoci kostí, proliferační poruchy, infekční nemoci, degenerativní nemoci, nemoci spojené s úhynem buněk, nemocí spojených s nadbytečnou konzumací alkoholu, onemocnění spojených s virovou infekcí, dále pro léčení poruch sítnice, uveitidy, zánětlivé peritonitidy, osteoarthritidy, panreatitidy, astma, syndromu respirační úzkosti dospělých, glomerulonefritidy, reumatické arthritidy, systemického lupus erythematodes, sklerodermy, chronické thyroiditidy, Gravesova onemocnění, autoimunní gastritidy, diabetes, autoimunní hemolytické anemie, autoimunní neutropenie, thrombocytopenie, chronické aktivní hepatitidy, myasthenea gravis, zánětlivého onemocnění střev, Crohnova onemocnění, psoriasy, atopiké dermatitidy, zjizvení, onemocnění při odmítání štěpu hostitelem, odmítání transplantovaných orgánů, apoptóza orgánů po popáleninách, osteoporóza, leukemie a příbuzné poruchy, myelodysplastický syndrom, poruchy kostí způsobené vícenásobným myelomem, chronické
Kaposiho šoku, sepse, septického šoku, popálenin, Shigellosy, Alzheimerova onemocnění, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Kennedyho onemocnění, onemocnění způsobené priony, cerebrální ischemie, epilepsie, ischemie myokardu, akutního a chronického onemocnění srdce, infarktu myokardu, kongestivního selhání srdce, ateroslerózy, koronárního přemostění štěpem arterií, spinální muskulární myelogenní leukemie, metastatických melanom, myelom, haemorrhagického myelogenní leukemie, sarkomu, vícenásobných atrofie, amyotrofní laterární sklerózy, sklerózy multiplex, encefalitidy související s HIVs, stárnutí, alopecie, neurologických poškození následkem mrtvice, ulcerativní colitidy, traumatického poškození mozku, poškození míchy, hepatitidy-B, hepatitidy-C, hepatitidy-G, žluté horečky, horečky dengue nebo Japonské encealitidy, různých forem onemocnění jater, renálních onemocnění, polycystových onemocnění ledvin, žaludečních a duodenálních vředových onemocnění spojených s H. pylori, HIV infekcí, tuberkulózy a meningitidy. Sloučeniny a farmaceutické prostředky jsou také použitelné pro léčení komplikací spojených s koronárním přemostěním štěpy arterií. Množství sloučeniny přítomné ve výše popsaných prostředcích by mělo být dostatečné pro způsobení detekovatelného poklesu vážnosti onemocnění nebo aktivity kaspázy a/nebo buněčné apoptózy, jak je možno změřit kterýmkoli z testů popsaných v příkladech.
Podle dalšího konkrétního provedení tohoto vynálezu mohou prostředky podle tohoto vynálezu obsahovat další terapeuticky aktivní látku. Takovými látkami jsou, avšak bez omezení, thrombolytické látky, jako jsou tkáňový aktivátor plasminogenu a streptokináza. Jestliže se použije druhá aktivní látka, pak se tato může aplikovat buď v oddělené dávkové formě nebo jako část jedné dávkové formy se sloučeninou nebo prostředkem podle tohoto vynálezu
Také se rozumí, že specifické dávky a léčebný režim pro určitého pacienta bude záviset na řadě faktorů včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, na věku, tělesné hmotnosti, všeobecnému zdraví, pohlaví, času aplikace, rychlosti exkrece, kombinace léčiv a rozhodnutí ošetřujícího lékaře a na vážnosti onemocnění, které se má léčit. Množství aktivních složek také závisí na konkrétní sloučenině a v prostředku případně přítomných jiných terapeutických látkách.
Ve výhodném provedení se vynález týká způsobu léčení savců, kteří trpí jednou z výše zmíněných onemocnění, který se vyznačuje tím, že se těmto savců aplikuje farmaceuticky přijatelný prostředek popsaný výše. Při tomto výhodném provedení, jestliže se pacientovi také aplikuje jiná terapeutická látka nebo inhibitor kaspáz, pak se tyto mohou dodávat dohromady v jedné dávkové formě, nebo v oddělených dávkových formách. Jestliže se aplikují v oddělených dávkových formách, pak se druhý inhibitor kaspáz může aplikovat před, současně nebo po aplikaci farmaceuticky použitelného prostředku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Pro plné objasnění tohoto vynálezu jsou uvedeny následující preparativní příklady a příklady testů. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou formulovány tak, aby vynález jakýmkoli způsobem omezovaly.
Příklad 28
Enzymové testy
Testy inhibice kaspáz jsou založeny na štěpení fluorogenního substrátu rekombinovaných vyčištěných lidských kaspáz -1, -3, -7 nebo -8. Testy se provádějí v podstatě stejným způsobem, jaký je uveden v Garcia-Calvo aj. (J. Biol. Chem. 273 (1998), 32608-32613), použitím specifických substrátů pro každý z enzymů. Substrátem pro kaspázu-1 je acetyl-Tyr-Val-Ala-Asp-amino-4-methylkumarin. Substrátem pro kaspázy-3, -7 a -8 je acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-amino-4methylkumarin.
Pozorovaná rychlost inaktivace enzymu při příslušné koncentraci inhibitoru, kobS/ se vypočítává přímým proložením dat do rovnice odvozené v práci Thornberry aj. (Biochemistry 33 (1994), 3943-3939) použitím počítačového programu nelineární analýzy nejmenších čtverců (PRISM 2,0 ; GraphPad • · · · • · · · software). Pro získání rychlostních konstant druhého řádu, hodnot, kinact, kobs se hodnoty vynášejí proti jejich odpovídajícím inhibičním koncentracím a hodnoty kinact se pak vypočítávají komputerizovanou lineární regresí.
Tabulka 8 ukazuje aktivitu inhibice kaspázy-1 pro vybrané sloučeniny podle tohoto vynálezu, stanovené výše popsanou metodou.
Tabulka 8. Inhibice kaspázy-1
Sloučenina číslo Kinact M~1S1
1A-3 36000
1A-4 40000
1B-1 47000
1C-1 248000
1C-11 419000
ID-1 107000
1E-1 46000
1F-3 115000
1G-1 307000
Tabulka 9 uvádí aktivitu inhibice kaspázy-3 pro vybrané sloučeniny podle tohoto vynálezu stanovenou výše popsanou metodou.
Tabulka 9. Inhibice kaspázy-3
Sloučenina číslo Kinakt (M S )
1A-3 51000
1A-4 -
1B-1 24000
• · ·· • · 4 4 • 4 4
4 4
1C-1 130000
1C-11 185000
1D-1 67000
1E-1 64000
1F-3 220000
1G-1 420000
Tabulka 10 uvádí aktivitu inhibice kaspázy-7 a kaspázy-8 pro vybrané sloučeniny podle tohoto vynálezu, stanovené výše popsanou metodou.
Tabulka 10 Inhibice kaspázy -7 a kaspázy-8
Sloučenina Kaspáza-7 Kaspáza-8
číslo Kinakt (M-1s 1) Kinakt As’1)
1A-3 - 6750
1A-4 - 13500
1B-1 - 12000
1C-1 26000 27000
1C-11 - 725000
1D-1 - 77000
1E-1 - 13500
1F-3 - 15500
1G-1 147000 68500
Příklad 29
Inhibice IL-Ιβ sekrece ze smíšené populace periferních mononukleárních buněk (Peripheral Blood Mononuclear Cells - PBMC) ·· ··· · ·· · · /ο ·Φ·Φ · · φ φ φ · •· φ φ φ φ φ φφφφφφ
Zpracování pre-IL-Ιβ kaspázou-1 se může měřit v buněčné kultuře použitím různých buněčných zdrojů. Lidské PBMC se získají od zdravých dárců a poskytnou smíšenou populaci lymfocytů a mononuklárních buněk, které produkují spektrum interleukinů a cytokinů v odpovědi na mnohé skupiny fyziologických stimulátorů.
Experimentální postup
Testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO, Sigma #D-2650) a získá se 100 mM zásobní roztok. Ten se zředí v kompletním mediu sestávajícího z RPMI obsahující 10% teplem inaktivovaných FCS (Gibco BRL #10099-141), 2 mM Lglutaminu (Sigma, #G-7513), 100U penicilinu a 100 gg/ml streptomycinu (Sigma #P-7539). Konečné koncentrační rozmezí testované sloučeniny je od 100 μΜ dolů do 6 nM přes osm zřeďovacích stupňů. Nejvyšší koncentrace testované sloučeniny v testu je ekvivalentní 0,1% roztoku v DMSO.
Lidské PBMC se izolují z žlutohnědých povlaků získaných z krevní banky centrifugací na Ficoll-Paque leukocytovém separačním mediu (Amersham, #171440-02) a celulární test se provádí ve sterilní 96 jamkové desce s plochým dnem (Nunc). Každá jamka obsahuje 100 μΐ buněčné suspenze, 1 x 105 buněk, 50 μΐ ředěné sloučeniny a 50 μΐ of LPS (Sigma #L-3012) při konečné koncentraci 50 ng/ml. Kontroly sestávající z buněk +/LPS stimulace a serie ředění DMSO se zředí stejným způsobem jako sloučenina. Desky se inkubují 16 - 18 hodin při teplotě 37° C v atmosféře 5% CO2 & 95% vlhkosti.
Po 16 - 18 hodinách se supernatanty sklidí po centrifugací desek při 100 x g při 18° C po dobu 15 minut a pak se testují na obsah IL-Ιβ. Měření vyvinutých IL-Ιβ v ·· 00·· supernatantu se provádí použitím souprav Quantikine (R & D Systems) podle instrukcí výrobce. Hladiny vyvinuté IL-Ιβ asi 600-1500 pg/ml byly pozorovány pro PBM v pozitivních kontrolních jamkách.
Inhibiční účinek sloučenin je možno vyjádřit jako IC50 hodnota, která udává koncentraci inhibitoru, při které se v supernatantu detekuje 50% vyvinutých IL-Ιβ ve srovnání s pozitivními kontrolami.
Tabulka 11 uvádí inhibici sekrece IL-Ιβ z periferních krevních mononukleárních buněk pro vybrané sloučeniny podle tohoto vynálezu, jak byly stanoveny použitím výše popsaných metod.
Tabulka 11. Inhibice sekrece IL-Ιβ z PBMC
Sloučenina číslo IC50 (μΜ)
1A-3 -
1A-4 -
1B-1 -
1C-1 2/9
ic-11 0,4
1D-1 -
1E-1 10, 0
1F-3 4,0
1G-1 0, 6
Příklad 30
Test anti-Fas indukované apoptózy
Buněčná apoptóza se může indukovat vazbou Fas ligandy (FasL) na její receptor, CD95 (Fas) . CD95 je jedním z rodiny ·· ···· ·· ·»·· ·· ·♦ • · ··· · · · · příbuzných receptoru známých jako receptory zániku, které mohou spouštět apoptózu v buňkách aktivací kaskády enzymu kaspáz. Tento proces je iniciován vazbou molekuly adaptéru FADD/MORT-1 na cytoplasmickou doménu CD-95 komplexu receptorliganda. Kaspáza-8 se pak váže na FADD a takto aktivovaná iniciuje kaskádu událostí, které zahrnují aktivaci kaspáz směřujících ke karboxylové části molekuly a následnou buněčnou apoptózu. Apoptóza může také být indukována expresí CD95, např. Jurkat E6.1 T buněk linie lymfom, použitím protilátek, spíše než FasL, pro síťování buněčného povrchu CD95. Anti-Fasindukovaná apoptóza se také spouští aktivací kaspázy-8. To poskytuje základ testu založeného na buňkách pro hledání sloučenin pro inhibici dráhy apoptózy zprostředkované kaspázou-8
Experimentální postup
Buňky Jurkat E6.1 se kultivují v kompletním mediu obsahujícím RPMI-1640 (Sigma No) + 10% plodového telecího séra (Gibco BRL No. 10099-141) + 2 mM L-glutaminu (Sigma No. G7513) . Buňky se sklidí v log fázi růstu. lOOml· buněk obsahujících 5-8 x 105 buněk/ml se přenese do sterilních 50 ml Falconových centrifugačních zkumavek a centrifuguje se 5 minut při 100 x g při teplotě místnosti. Supernatant se oddělí a spojené peletky buněk se resuspendují v 25 ml kompletního media. Buňky se spočítají a přidáním kompletního media se upraví hustota na 2 x 106buněk/ml.
Testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) (Sigma No. D-2650) a získá se 100 ml zásobního roztoku. Tento se zředí v kompletním mediu na 400 μΜ a pak se před přidáním do 96 jamkové testovací desky mnohonásobně zředí.
100 μΐ buněčné suspenze (2 x 106 buněk) se přidá do každé jamky sterilní 96 jamkové klastrové desky s kulatými dny *4*4 • 4 4**4 *4 44 «· 4*4 4 4 4 4 · • ••4 «44 444
44 44 4 444444 (Costar No. 3790). Do každé jamky se přidá 50 μΐ roztoku sloučeniny příslušného ředění a 50 μΐ anti-Fas protilátek, klon CH-11 (Kamiya No. MC-060) v konečné koncentraci 10 ng/ml.
Připraví se kontrolní jamky neobsahující protilátku a neobsahující sloučeninu, ale vždy s mnohonásobným ředěním DMSO, jako kontrolou nosiče. Desky se inkubují 16 - 18 hodin při teplotě 37° C v atmosféře in 5% C02 a 95% vlhkosti.
Apoptóza buněk se měří kvantifikací DNA fragmentace použitím Cell Death Detection Assay od Boehringer-Mannheim, No. 1544 675. Po inkubaci 16 - 18 hodin se desky centrifugují při 100 x g 5 minut při teplotě místnosti. 150 μΐ supernatantu se odebere a nahradí se 150 μΐ čerstvého kompletního media. Buňky se pak sklidí a do každé jamky se přidá 200 μΐ pufru pro lýzu, dodaného v soupravě pro test. Buňky se roztírají aby se zaručila kompletní lýza a inkubují se 30 minut při 4° C. Desky se pak cenrifugují při 1900 x g po dobu 10 minut a supernatanty se zředí 1 : 20 v dodaném inkubačním pufru. 100 μΐ tohoto roztoku se pak testuje přesně podle instrukcí výrobce dodávajícího soupravu. OD405 nm se měří 20 minut po přidání konečného substrátu v SPECTRAmax Plus plate reader (Molecular Devices). OD405 nm se vynáší proti koncentraci sloučeniny a IC50 hodnoty pro sloučeniny se vypočítávají použitím programu SOFTmax Pro (Molecular Devices) použitím čtyř parametrů pro postačující alternativy.
Tabulka 12 uvádějí výsledky aktivity vybraných sloučenin podle vynálezu při testu FAS indukované apoptózy.
Tabulka 12. Aktivita při testu FAS indukované apoptózy
Sloučenina číslo IC50 (μΜ)
1A-3 0,21
1A-4 0, 65
1B-1 0,14
·» 9999
9 9
9 9 9
9 9
9 9
99 « 9 9 9 9
9 9 · • 9 9 9 9
9 9 9
99 9999
1C-1 0, 06
IC-11 0, 02
1D-1 0, 02
1E-1 0, 07
1F-3 0, 03
1G-1 0, 02

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    ve kterém
    R1 je atom vodíku, skupina CN, skupina CHN2, skupina R, nebo skupina -CH2Y;
    R je alifatická skupina, substituovaná alifatická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina, nearomatická heterocyklická skupina nebo substituovaná nearomatická heterocyklická skupina;
    Y je elektronegativní odstupující skupina nebo skupina -OR, skupina -SR, skupina -OC=O(R), nebo skupina -0P0 (R8) (R9) ;
    R8 a R9 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující skupinu R nebo skupinu OR;
    R2 je skupina CO2H, skupina CH2CO2H, nebo jejich estery, amidy nebo isostery;
    R3 je atom vodíku, nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    kruh A obsahuje žádnou až dvě dvojné vazby a je případně kondenzován na nasycený nebo nenasycený pěti až sedmi členný kruh obsahující nula až tři heteroatomy;
    Xi a X3 v kruhu A jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku nebo atom uhlíku a X2 je vybrané z valenční vazby, atomu kyslíku, atomu síry, atomu dusíku *» » ···« « · •0 000* · 0 0 0 0 · 0 0*ν
    79 «. ·» ·· · ·· ···« nebo atomu uhlíku, kde kterákoli z X obsahující vhodnou valenci může nést substituent;
    každý atom uhlíku v kruhu A obsahující vhodnou valenci, včetně případně přítomného kondenzovaného kruhu, je nezávisle na sobě substituován atomem vodíku, atomem halogenu, skupinami R, OR, SR, OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, NHS(O)2R, =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R, nebo =NR;
    každý substituovatelný atom dusíku v kruhu A je substituován atomem vodíku, skupinami R, COR, S(O)2R, nebo CO2R;
    s tou výhradou, že v případě kdy X3 je atom uhlíku, pak substituent na X3 je připojený jiným atomem než je atom dusíku;
    s výhradou, že alespoň jeden ze symbolů X v kruhu A představuje atom dusíku;
    a dále s výhradou, že (i) jestliže R2 je COOH, X2 je CH2 a R1 je CH2Y, pak Y není skupina -OC(=O)R;
    (ii) jestliže R2 je COOH, X2 je CH, R3 je H, a R1 je R, pak substituent R není skupina -CH2-NHSO2- (alkyl) nebo skupina -CH2-NHSO2-(cykloalkyl) .
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R2 je skupina CO2H nebo ester, amid nebo isoster karboxylové kyseliny.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce I, ve kterém where R1 je skupina CH2Y a Y je atom fluoru, skupina OR, skupina SR, nebo skupina -OC=O(R).
    ··· · · · · · I · ·· · · * ··
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, obecného vzorce I, ve kterém R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce IA (IA) ve kterém
    R1 je atom vodíku, skupina CN, skupina CHN2, skupina R, nebo skupina -CH2Y;
    R je alifatická skupina, substituovaná alifatická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina, nearomatická heterocyklická skupina nebo substituovaná nearomatická heterocyklická skupina;
    Y je elektronegativní odstupující skupina nebo skupina -0R, skupina -SR, skupina -OC=O(R), nebo skupina -0P0 (R8) (R9) ;
    R8 a R9 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující skupinu R nebo skupinu OR;
    R2 je skupina CO2H, skupina CH2CO2H, nebo jejich estery, amidy nebo isostery;
    R3 je atom vodíku, nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    každý ze substituentů R4 - R6 je nezávisle na sobě vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, skupiny R, OR, SR, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, skupiny OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, C0N(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, nebo NHS(O)2R;
    9 9
    R7 je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, substituenty R, OR, SR, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, substituenty, OH, CN, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S (O) 2R, SONH2, S(O)R, nebo SO2NHR.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzrce IA, ve kterém R1 je skupina CH2Y a Y je atom fluoru, skupina -OR, skupina-SR, nebo skupina -00=0(R); R2 je skupina CO2H nebo její estery, amidy nebo isostery; R3 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, každá ze skupin R4 - R6 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, substituent R, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu; a R7 je atom vodíku, substituent R, fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce IB ve kterém
    R1 je atom vodíku, skupina CN, skupina CHN2, skupina R, nebo skupina-CH2Y;
    R je alifatická skupina, substituovaná alifatická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina nearomatickáheterocyklická skupina nebo substituovaná nearomatická heterocyklická skupina;
    Y je elektronegativní odstupující skupina nebo skupina -OR, • · skupina -SR, skupina -OC=O(R), nebo skupina -OPO(R8) (R9) ;
    R8 a R9 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující R nebo OR;
    R2 jsou skupina CO2H, skupina CH2CHO2H, nebo jejich estery, amidy nebo isostery;
    R3 je atom vodíku nebo nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R6 je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, skupiny R, OR, SR, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, skupiny OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, nebo NHS(0) 2R;
    R7 je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, skupiny R, OR, SR, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, substituenty OH, CN, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, nebo SO2NHR.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, obecného vzorce IB, ve kterém R1 je skupina CH2Y a Y je atom fluoru, skupiny skupina -OR, skupina -SR, nebo skupina -OC=O(R); R je skupina CO2H nebo její estery, amidy nebo isostery; a R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a substituenty R6 a R7 jsou oba atomy vodíku.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce IC ve kterém • ·
    R1 je atom vodíku, skupina CN, skupina CHN2, skupina R, nebo skupina CH2Y;
    R je alifatická skupina, substituovaná alifatická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina nearomatická heterocyklická skupina nebo substituovaná nearomatická heterocyklická skupina;
    Y je elektronegativní odstupující skupina nebo skupina -OR, skupina -SR, skupina -OC=O(R), nebo skupina -OPO(R8) (R9) ;
    R8 a R9 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující skupinu R nebo skupinu OR;
    R2 jsou skupiny CO2H, CH2CHO2H, nebo jejich estery, amidy nebo isostery;
    R3 je atom vodíku nebo nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    X2 je vybrané ze skupiny zahrnující chemickou vazbu, atom kyslíku, atom síry atom dusíku nebo atom uhlíku;
    R4 a R5 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, skupiny R, OR, SR, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, skupiny OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, nrcor, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S (O) 2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, NHS(O)2R, =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-0R, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R, nebo =NR;
    s výhradou, že v případě (i) že R2 je COOH, X2 je CH2 a R1 je CH2Y, pak Y není skupina -OC(=O)R, (ii) že R2 je COOH, X2 je CH, R3 je H, a R1 je R, pak substituent R není skupina -CH2-NHSO2-(alkyl) nebo skupina -CH2-NHSO2-(cykloalkyl) .
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, obecného vzorce IC, ve kterém R1 CH2Y a Y je atom fluoru, skupina -OR, skupina -SR, ·· ···· 99 999 9 *9 ·· • · 0 9 9 · 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9
    O Λ 999· 999 9 9 9
    04 99 99 9»9 9· 999 9 nebo skupina -OC=O(R); R2 CO2H nebo její estery, amidy nebo isostery; R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku; R4 je atom vodíku; a R5 je atom vodíku jestliže X2 je atom dusíku nebo atom uhlíku.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce ID, ve kterém
    R1 je atom vodíku, skupina CN, skupina CHN2, skupina R, nebo skupina -CH2Y;
    R je alifatická skupina, substituovaná alifatická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina nearomatická heterocyklické skupina nebo substituovaná nearomatická heterocyklické skupina;
    Y je elektronegativní odstupující skupina nebo skupina -OR, Skupina -SR, skupina -OC=O(R), nebo skupina -0P0 (R8) (R9) ;
    R8 a R9 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující skupinu R nebo skupinu OR;
    R2 jsou skupiny CO2H, CH2CHO2H, nebo jejich estery, amidy nebo isostery;
    R3 je atom vodíku nebo nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R4 je nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, skupiny R, OR, SR, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, skupiny OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, • · · · · fefe • · fefe • fefe fe fe · · · · • · fefe «fe • fe fe· ·· · ·
    CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2z S(O)R, SO2NHR, nebo NHS(O) 2R;
    R7 je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, skupiny R, OR, SR, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, substituenty OH, CN, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, nebo SO2NHR.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, obecného vzorce ID, ve kterém R1 je skupina CH2Y a Y je atom fluoru, substituenty OR,-SR, nebo -OC=O(R); R2 je CO2H nebo její estery, amidy nebo isostery; R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku; R4 je atom vodíku a R7 je arylalkylová skupina.
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce IE ve kterém
    R1 je atom vodíku, skupina CN, skupina CHN2, skupina R, nebo skupina -CH2Y;
    R je alifatická skupina, substituovaná alifatická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina nearomatická heterocyklická skupina nebo substituovaná nearomatická heterocyklická skupina;
    Y je elektronegativní odstupující skupina nebo skupina -OR, Skupina -SR, skupina -OC=O(R), nebo skupina -0P0 (R8) (R9) ;
    R8 a R9 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující R nebo OR;
    ·· ·· • « *
    R2 jsou skupiny CO2H, CH2CHO2H, nebo jejich estery, amidy nebo isostery;
    R3 je atom vodíku nebo nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    X2 je vybrané ze skupiny zahrnující přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry, atom dusíku nebo atom uhlíku;
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, skupiny R, OR, SR, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, skupiny OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, sonh2, S(O)R, SO2NHR, nebo NHS (0) 2R; a kondenzovaný kruh je aromatický nebo ne-aromatický heterocyklický kruh.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13, obecného vzorce IE, ve kterém R1 je CH2Y a Y atom fluoru, substituenty -OR, -SR, -OC=O(R), R2 je skupina CO2H a její estery, amidy nebo isostery, R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s.l až 3 atomy uhlíku a kondenzovaný kruh je pětičlenným nebo šestičlenným heterocyklickým kruhem s jedním heteroatomem v kruhu.
    ve kterém
    R1 je atom vodíku, skupina CN, skupina CHN2, skupina R, nebo skupina -CH2Y;
    • · · · · ·
    R je alifatická skupina, substituovaná alifatická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina nearomatická heterocyklická skupina nebo substituovaná nearomatická heterocyklická skupina;
    Y je elektronegativní odstupující skupina nebo skupina -OR, Skupina -SR, skupina -OC=O(R), nebo skupina -OPO(R8) (R9) ;
    R8 a R9 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující R nebo OR;
    R2 jsou skupiny CO2H, CH2CHO2H, nebo jejich estery, amidy nebo isostery;
    R3 je atom vodíku nebo nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R4 je nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, skupiny R, OR, SR, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, skupiny OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S (O) 2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, nebo NHS(0)2R.
  15. 16. Sloučenina podle nároku 15, obecného vzorce IF, ve kterém R1 je skupina CH2Y a Y je atom fluoru, substituenty -OR, -SR, nebo -OC=O(R); R2 je skupina CO2H nebo její estery, amidy nebo isostery; R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku; a R4 je H2 nebo =0.
  16. 17.Sloučenina obecného vzorce IG «a Je j.
    •4 4444 •4 44·· 44 44
    4 4 4 · 4 4 · 4 4 ·
    4444 444 444
    44 44 ·· 4 ·♦«·»# ve kterém
    R1 je atom vodíku, skupina CN, skupina CHN2, skupina R, nebo skupina -CH2Y;
    R je alifatická skupina, substituovaná alifatická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina nearomatická heterocyklická skupina nebo substituovaná nearomatická heterocyklická skupina;
    Y je elektronegativní odstupující skupina nebo skupina -OR, Skupina -SR, skupina -OC=O(R), nebo skupina -OPO(R8) (R9) ;
    R8 a R9 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující R nebo OR;
    R2 jsou skupiny CO2H, CH2CHO2H, nebo jejich estery, amidy nebo isostery;
    R3 je atom vodíku nebo nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R4 a R6 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, skupiny R, OR, SR, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, skupiny OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, nebo NHS(O)2R; a
    R je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, substituenty R, OR, SR, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, substituenty OH, CN, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, nebo SO2NHR.
  17. 18. Sloučenina podle nároku 17, obecného vzorce IG, ve kterém R1 je skupina CH2Y a Y je atom fluoru, skupina -OR, skupina -SR, nebo skupina -OC=O(R); R2 je skupina CO2H nebo její estery, amidy nebo isostery; R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku; a R4, R6 a R7 jsou atomy vodíku.
  18. 19. Sloučenina vybraná ze sloučenin, které jsou uvedeny v kterékoli z tabulek 1 až 6 níže:
    Tabulka 1
    R1 (IA)
    Číslo R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 IA-1 ch2f CO2H H H H H H IA-2 ch2f co2h Me H H H H IA-3 ch2f co2h H Me H H H IA-4 ch2f co2h H H H fenyl H IA-5 ch2f co2h H H H H fenyl IA-6 ch2f co2h H H H H fenyl
    Tabulka 2 (IB)
    Číslo R1 R2 R3 R6 R7 IB-1 ch2f CO2H Me H H IB-2 ch2f co2h H H H
    • 44 4
    Číslo R1 R2 R3 R4 R5 X2 Vazba mezi X2 - CR4 IC-1 ch2f CO2H H H H c dvojná IC-2 ch2f co2h Me H H c dvojná IC-3 ch2f co2h H H - N dvojná IC-4 ch2f co2h H H2 H2 C j ednoduchá IC-5 CH2OAr co2h Me H H C dvojná IC-6 ch2f co2h Me H - N dvojná IC-7 CH2OAr co2h Me H - N dvojná IC-8 ch2f co2h Et H - N dvojná IC-9 ch2f co2h Et H - N dvojná IC-10 ch2f co2h IPr H - N dvojná IC-11 ch2f co2h Pr H - N dvojná IC-12 H co2h Et H - N dvojná
    Tabulka 4 (ID) ·♦· * «· ·«·
    9 9 9 · * · * » 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 Φ
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 ·9 9» 9 9· 99 9 9 ·· ··♦·
    Číslo R1 R2 R3 R4 R7 ID-1 ch2f CO2H iPr h2 3-ClfenylCH2
    Tabulka 5
    Číslo Heterocyklus R3 R4 R5 X2 Vazba mezi X2 - CR4 IE-1 Thiofen[2,3-d] H H - N dvojná IE-2 Pyridin[4,3-d] H H H C dvojná
    Tabulka 6 (IF)
    Číslo R1 R2 R3 R4 IF-1 CH2F CO2H H h2 IF-2 ch2f co2h Me =0 IF-3 ch2f co2h Me H2
  19. 20. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje a) sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 a b) farmaceuticky použitelnou přísadu nebo nosič.
    • Φ φφφ • φ φ φ » φ φ φφφφ φφφφ φ · φ φ φ φ φ φ ·« φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φ φφφφ φ φφφ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφφφφ
  20. 21. Způsob léčení nebo prevence onemocnění vybraných z nemocí zprostředkovaných IL-1, nemocí zprostředkovávaných apoptózou, zánětlivých nemocí, autoimunních nemocí, destruktivních nemocí kostí, proliferačních poruch, infekčních nemocí, degenerativních nemocí, nemocí spojených s úhynem buněk, nemocí spojených s nadbytečnou konzumací alkoholu, onemocnění spojených s virovou infekcí, dále pro léčení poruch sítnice, uveitidy, zánětlivé peritonitidy, osteoarthritidy, panreatitidy, astma, syndromu respirační úzkosti dospělých, glomerulonefritidy, reumatické arthritidy, systemického lupus erythematodes, sklerodermy, chronické thyroiditidy, Gravesova onemocnění, autoimunní gastritidy, diabetes, autoimunní hemolytické anemie, autoimunní neutropenie, thrombocytopenie, chronické aktivní hepatitidy, myasthenea gravis, zánětlivého onemocnění střev Crohnova onemocnění, psoriasy, atopické dermatitidy, zjizvení, onemocnění při odmítání štěpu hostitelem, odmítání transplantovaných orgánů, apoptózy orgánů po popáleninách, osteoporózy, leukemie a příbuzných poruch, myelodysplastického syndromu, poruch kostí způsobených vícenásobným myelomem, myelogenní leukemie, chronické myelogenní leukemie, metastatických melanom, Kaposiho sarkomu, vícenásobných myelom, haemorrhagického šoku, sepse, septického šoku, popálenin, Shigellosy, Alzheimerova onemocnění, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Kennedyho onemocnění, onemocnění způsobené priony, cerebrální ischemie, epilepsie, ischemie myokardu, akutního a Chronického onemocnění srdce, infarktu myokardu, kongestivního selhání srdce, ateroslerózy, koronárního přemostění štěpem arterií, spinální muskulární atrofie, amyotrofní laterární sklerózy, sklerózy multiplex, encefalitidy související s HIV, stárnutí, alopecie, neurologických poškození následkem mrtvice, ulcerativní colitidy, traumatického poškození mozku, poškození • · ··* ·
    9 9 · ··· ·» ·* ♦ · · 9 · * ··«»
    9 9 9 9 9 9 9 9 ·
    ΟΟ ··♦· ♦ * 9 999
    J?s3 99 9 9 9· 9 09 999 9 míchy, hepatitidy-B, hepatitidy-C, hepatitidy-G, žluté horečky, horečky dengue nebo Japonské encealitidy, různých forem onemocnění jater, renálních onemocnění, polycystových onemocnění ledvin, žaludečních a duodenálních vředových onemocnění spojených s H. pylori, HIV infekcí, tuberkulózy a meningitidy, vyznačující se tím, že se pacientovi aplikuje sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 nebo farmaceutického prostředku podle nároku 20.
  21. 22 Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se léčí nemoce zprostředkovávané apoptózou, zánětlivé nemoce, autoimunní nemoce, destruktivních nemoce kostí, proliferační poruchy, infekční nemoce, degenerativní nemoce, nemoce spojené s úhynem buněk, nemoce spojené s nadbytečnou konzumací alkoholu, onemocnění spojená s virovou infekcí, zánětlivé peritonitidy, glomerulonefritidy, diabetes, autoimunní hemolytická amenie, autoimunní neutropenie, trombocytopenie, chronická aktivní hepatitida, onemocnění při odmítání štěpu hostitelem, odmítání transplantovaných orgánů, apoptózy orgánů po popáleninách, osteoporóza, leukemie a příbuzné poruchy, myelodysplastický syndrom, metastatický melanom, haemorrhagický šok, sepse, septický šok, popáleniny, Shigellosa, Alzheimerovo onemocnění, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, Kennedyho onemocnění, onemocnění způsobené priony, cerebrální ischemie, epilepsie, ischemie akutní a chronické onemocnění srdce, infarkt kongestivní selhání srdce, aterosleróza, koronární přemostění štěpem arterií, spinální muskulární atrofie, amyotrofní laterární skleróza, skleróza multiplex, související s HIV, poškození následkem poškození mozku, poškození míchy, hepatitida-B, hepatitida-C, hepatitida-G, různé formy onemocnění jater, renální myokardu, myokardu, encefalitida neurologická alopecie, traumatické stárnutí, mrtvice, •· 99 9· .λ.» » « ’ >» ‘-i «1.
    • 9 99 • 9 9 9
    9 9 9 • 99
    99 999 9 onemocnění, polycystová onemocnění ledvin, žaludeční a duodenální vředová onemocnění spojená s H. pylori, HIV infekcí, tuberkulóza a meningitida
  22. 23. Způsob inhibice funkcí zprostředkovávaných kaspázami u pacientů vyznačující se tím, že se těmto pacientům aplikuje sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 nebo farmaceutický prostředek podle nároku 20.
  23. 24. Způsob pro snižování produkce IGIF nebo IFN-γ u pacientů vyznačující se tím, že se těmto pacientům aplikuje sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 nebo farmaceutický prostředek podle nároku 20.
    25. Způsob podle nároků 1 až 19, v y znač u j i c i e ti m, že se sloučenina použije pro léčení komplikací koronárním přemostěním štěpy arterií. 26. Způsob podle nároků 1 až 19, v y znač u j i c i e ti m, že se sloučenina použije pro konzervaci buněk,
    přičemž tato metoda zahrnuje stupeň koupání buněk v roztoku sloučeniny nebo její farmaceuticky použitelné sole.
  24. 27. Způsob podle nároků 1 až 19, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina nebo její farmaceuticky použitelná sůl použije pro transplantaci orgánů nebo pro konzervaci krevních produktů.
  25. 28. Způsob podle nároků 1 až 19, vyznačuj ící se t i m, že se sloučenina použije jako složka imunoterapie pro léčení rakoviny.
    99 9499 •9 99 ·· 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 9 0
    9 9 9 · 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 94 9 09 9949
  26. 29. Způsob podle nároků 1 až 19, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina aplikuje spolu s jinou terapeutickou látkou.
  27. 30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se (a) opatří kyselina nebo derivát kyseliny obecného vzorce II (b) sloučenina II se kopuluje s aminoalkoholem nebo aminoketonem obecného vzorce 4 za vzniku meziproduktu obecného vzorce III (III) • 4 ♦* 444 4
    444 ·
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 * 4 4
    4 4*4 * 4 4
    44 44 4* <
    44 44
    4 4 4
    4 4
    4 4
    4 4
    44 4444 (c) převede se meziprodukt obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém
    Y je atom vodíku nebo organický zbytek;
    Z je skupina=O nebo skupina OH
    R1 je atom vodíku, skupina CN, skupina CHN2, skupina R, nebo skupina -CH2Y;
    R je alifatická skupina, substituovaná alifatická skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina, a nearomatická heterocyklická skupina nebo substituovaná nearomatická heterocyklická skupina;
    Y je elektronegativní odstupující skupina nebo skupina -OR, skupina -SR, skupina -00=0 (R), nebo skupina -OPO(R8) (R9) ;
    R8 a R9 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující skupinu R nebo skupinu OR;
    R2 je skupina CO2H, CH2CO2H, nebo jejich estery, amidy nebo isostery;
    R3 je atom vodíku, nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    kruh A obsahuje nula až dvě dvojné vazby a je případně kondenzován na nasycený nebo nenasycený pěti až sedmi členný kruh obsahující nula až tři heteroatomy;
    Xi a X3 v kruhu A jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku nebo atom uhlíku a X2 je vybrané z valenční vazby, atomu kyslíku, atomu síry, atomu dusíku nebo atomu uhlíku, kde kterékoli z X s vhodnou valencí může nést substituent;
    každý atom uhlíku v kruhu A s vhodnou valencí, včetně případně přítomného kondenzovaného kruhu, je nezávisle na sobě substituován atomem vodíku, atomem halogenu, skupinami R, OR, SR, OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR,
    NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2,
    9« 9999
    99 999«
    999 99* 99 9
    Q7 >9·9 999 999 ' 9 9 99 99 9 9* 9999
    S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, NHS(O)2R, =o, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R, nebo =NR;
    každý substituovatelný atom dusíku v kruhu A je substituován atomem vodíku, skupinami R, COR, S(O)2R, nebo CO2R;
    s tou výhradou, že v případě kdy X3 je atom uhlíku, pak substituent na X3 je připojený jiným atomem než je atom dusíku, s výhradou, že alespoň jeden ze symbolů X představuje atom dusíku a dále s výhradou, kde R2 je COOH, X2 je CH a R1 je CH2Y, pak Y není skupina -OC(=O)R.
  28. 31. Sloučenina obecného vzorce IIA nebo IIB ve kterých
    Y je atom vodíku nebo organický zbytek;
    R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
    každý substituovatelný atom uhlíku na pyrimidinovém kruhu sloučeniny IIA nebo chinazolinového kruhu sloučeniny IIB jsou na sobě nezávisle substituované atomem vodíku, atomem halogenu, skupinami R, OR, SR, OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, CO2R, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, nebo NHS(O)2R;
    R je případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
    ♦ · ···· 99 • 9 4 4 4
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 4 9 9 9 9
    49 09 44
    4909 00 00
    9 9 4 4 · • 9 9 · • · · 9 9 • 9 9 9 • 9« 99*9
  29. 32. Sloučenina podle nároku 31, vyznačuj ící se t í m , že Y je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
CZ20021970A 1999-12-08 2000-12-08 Inhibitory kaspáz a jejich pouľití CZ20021970A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16981299P 1999-12-08 1999-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021970A3 true CZ20021970A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=22617272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021970A CZ20021970A3 (cs) 1999-12-08 2000-12-08 Inhibitory kaspáz a jejich pouľití

Country Status (24)

Country Link
US (4) US7517987B2 (cs)
EP (4) EP2308845A3 (cs)
JP (3) JP5021131B2 (cs)
KR (3) KR100904697B1 (cs)
CN (2) CN101348455A (cs)
AP (1) AP2002002535A0 (cs)
AR (1) AR026748A1 (cs)
AU (3) AU2428301A (cs)
BR (1) BR0016282A (cs)
CA (2) CA2733434A1 (cs)
CO (1) CO5261609A1 (cs)
CZ (1) CZ20021970A3 (cs)
EA (1) EA200200645A1 (cs)
HU (1) HUP0300782A3 (cs)
IL (1) IL150077A0 (cs)
IS (1) IS6411A (cs)
MX (1) MXPA02005779A (cs)
NO (2) NO324776B1 (cs)
NZ (2) NZ530485A (cs)
PL (1) PL356066A1 (cs)
SK (1) SK8072002A3 (cs)
TW (1) TWI275586B (cs)
WO (1) WO2001042216A2 (cs)
ZA (1) ZA200204390B (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6355618B1 (en) 1999-04-09 2002-03-12 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors and the use thereof
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6495522B1 (en) 1999-08-27 2002-12-17 Cytovia, Inc. Substituted alpha-hydroxy acid caspase inhibitors and the use thereof
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
AR026748A1 (es) * 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
WO2002094263A2 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
JP2005529076A (ja) 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
AU2003225088A1 (en) 2002-04-19 2003-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
RU2004135554A (ru) 2002-05-09 2006-01-20 Цитокинетикс, Инк. (Us) Пиримидиноны, композиции на их основе и способы их использования
EP1553931A4 (en) 2002-05-09 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
EP1513820A4 (en) 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
CA2489367A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
PL374598A1 (en) * 2002-06-28 2005-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
EP1537089A4 (en) 2002-07-23 2008-04-16 Cytokinetics Inc CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
WO2004034972A2 (en) 2002-09-30 2004-04-29 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7612091B2 (en) * 2002-12-20 2009-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
US7465738B2 (en) 2003-06-16 2008-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as promoters of SMN2
EP1692112A4 (en) 2003-12-08 2008-09-24 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS
EP2399916B1 (en) 2004-03-12 2014-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase ihnhibitors
WO2005115362A1 (en) * 2004-05-15 2005-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating seizures using ice inhibitors
CA2567080A1 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
ATE543803T1 (de) * 2004-11-24 2012-02-15 Vertex Pharma 3-ä2-(3-azylamino-2-oxo-2h-pyridin-1- yl)acetylaminoü-4-oxopentansäurederivate und deren verwendung als caspase-inhibitoren
CN101268084A (zh) * 2005-07-28 2008-09-17 沃泰克斯药物股份有限公司 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂前体药物
EP2001875A2 (en) * 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
TW200823225A (en) * 2006-11-01 2008-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
US8163779B2 (en) * 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8791235B2 (en) 2008-05-21 2014-07-29 Novagenesis Foundation Selective caspase inhibitors and uses thereof
WO2010017408A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 The Buck Institute For Age Research Caspase inhibitors and uses thereof
CA2738313A1 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
EP2344479B1 (en) * 2008-09-23 2015-04-08 Georgetown University 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
WO2010133000A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 New World Laboratories Inc. Selective caspase inhibitors and uses thereof
WO2010138585A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinones as pde10 inhibitors
EP2470336B1 (en) 2009-08-25 2013-08-14 Lasermax Roll Systems, Inc. System and method for inline cutting and stacking of sheets for formation of books
US8882099B2 (en) 2009-08-25 2014-11-11 Lasermax Roll Systems, Inc. System and method for inline cutting and stacking of sheets for formation of books
WO2011094426A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Caspase inhibitors
WO2012061786A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Brandeis University Ice cleaved alpha-synuclein a biomarker
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
DK2697246T3 (en) 2011-04-15 2018-05-28 Genesis Tech Limited SELECTIVE CYSTEIN PROTEASE INHIBITORS AND USES THEREOF
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
WO2013025897A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Georgetown University Methods of treating bacterial infections with 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
JP6359563B2 (ja) 2013-01-14 2018-07-18 デュートルクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＤｅｕｔｅＲｘ， ＬＬＣ ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体
CA2941560A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
WO2014160592A2 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
WO2018133870A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 作为Caspase抑制剂的联环化合物
CN106749045B (zh) * 2017-03-03 2020-02-14 上海交通大学 一种d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制法和应用
EP3692014B1 (en) * 2017-10-04 2023-11-22 Battelle Memorial Institute Probe for selectively characterizing enzymes involved in xenobiotic metabolism and method of making and using the same
CA3171430A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Brent R. Stockwell Gpx4 compounds and compositions and methods of treatment using same
BR112022026725A2 (pt) * 2020-08-05 2023-02-14 Lg Chemical Ltd Composição farmacêutica para aliviar ou tratar osteoartrite
KR102670554B1 (ko) * 2022-01-04 2024-05-30 주식회사 이노보테라퓨틱스 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물
JP2025534288A (ja) * 2022-09-26 2025-10-15 エッジワイズ セラピューティクス， インコーポレイテッド １，４－ジヒドロキナゾリノン化合物およびその使用
EP4688756A1 (en) 2023-03-27 2026-02-11 Edgewise Therapeutics, Inc. Quinazoline dione compounds and uses thereof
WO2024206339A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Edgewise Therapeutics, Inc. Quinolinone amide compounds and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
FR2582514B1 (fr) 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
AU3666893A (en) 1992-02-21 1993-09-13 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
US5714484A (en) * 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
GB2292149A (en) 1994-08-09 1996-02-14 Ferring Res Ltd Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme
US5618792A (en) * 1994-11-21 1997-04-08 Cortech, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase
EP0824543A1 (en) * 1995-05-10 1998-02-25 Chiroscience Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and tnf liberation, and their therapeutic use
US6252076B1 (en) * 1996-05-04 2001-06-26 Yuhan Corporation Process for preparation of pyrimidine derivatives
AU738341B2 (en) * 1996-10-11 2001-09-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
CA2268086A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonamide interleukin-1.beta. converting enzyme inhibitors
US6063794A (en) * 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
WO1998018781A2 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Versicor, Inc. Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries, their preparation and the use of fused 2,4-pyrimidinediones derivatives as antimicrobial agents
ATE383153T1 (de) 1999-05-07 2008-01-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Carbonsäurederivate die die bindung von integrinen an ihre rezeptoren hemmen
RU2255933C9 (ru) * 1999-05-07 2005-11-20 Тексэс Байотекнолоджи Копэрейшн ПРОИЗВОДНЫЕ ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ α4β1 ИНТЕГРИНА
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) * 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
US7410956B2 (en) * 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
AU2003225088A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090035042A (ko) 2009-04-08
AU2428301A (en) 2001-06-18
CA2393710A1 (en) 2001-06-14
JP5021131B2 (ja) 2012-09-05
JP2003516393A (ja) 2003-05-13
KR100919654B1 (ko) 2009-09-30
NO324776B1 (no) 2007-12-10
JP2008101019A (ja) 2008-05-01
CN100415718C (zh) 2008-09-03
EA200200645A1 (ru) 2002-12-26
IL150077A0 (en) 2002-12-01
US20110130436A1 (en) 2011-06-02
NO20074773L (no) 2002-08-06
KR20020060259A (ko) 2002-07-16
EP1244626A2 (en) 2002-10-02
AU2010202075B2 (en) 2011-09-29
NO20022656D0 (no) 2002-06-05
US20030232846A1 (en) 2003-12-18
HUP0300782A3 (en) 2003-11-28
ZA200204390B (en) 2003-08-27
US8288537B2 (en) 2012-10-16
WO2001042216A2 (en) 2001-06-14
CA2733434A1 (en) 2001-06-14
CA2393710C (en) 2011-05-24
US8093392B2 (en) 2012-01-10
CN1420872A (zh) 2003-05-28
TWI275586B (en) 2007-03-11
AR026748A1 (es) 2003-02-26
EP2308844A3 (en) 2011-08-10
EP2308845A3 (en) 2011-08-10
US20120077830A1 (en) 2012-03-29
JP2012021032A (ja) 2012-02-02
CN101348455A (zh) 2009-01-21
PL356066A1 (en) 2004-06-14
NZ530485A (en) 2006-02-24
EP2308844A2 (en) 2011-04-13
SK8072002A3 (en) 2003-02-04
EP2308846A3 (en) 2011-08-10
IS6411A (is) 2002-06-06
KR100904697B1 (ko) 2009-06-29
US7906650B2 (en) 2011-03-15
CO5261609A1 (es) 2003-03-31
BR0016282A (pt) 2002-08-27
NO20022656L (no) 2002-08-06
NZ519424A (en) 2004-03-26
AP2002002535A0 (en) 2002-06-30
WO2001042216A3 (en) 2002-02-28
MXPA02005779A (es) 2005-09-08
EP2308846A2 (en) 2011-04-13
KR20080022594A (ko) 2008-03-11
US7517987B2 (en) 2009-04-14
US20090131456A1 (en) 2009-05-21
KR100910195B1 (ko) 2009-07-30
HUP0300782A2 (hu) 2003-09-29
EP2308845A2 (en) 2011-04-13
AU2006225317A1 (en) 2006-11-02
AU2010202075A1 (en) 2010-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021970A3 (cs) Inhibitory kaspáz a jejich pouľití
JP2003516393A5 (cs)
US20110003824A1 (en) Caspase Inhibitors and Uses Thereof
US20040242494A1 (en) Caspase inhibitors and uses thereof
NZ537807A (en) Caspase inhibitors and uses thereof
JP2009108067A (ja) ３−［２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−２ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸誘導体、およびカスパーゼ阻害剤としてのそれらの使用
JP2008521809A5 (cs)
HK1125369A (en) Caspase inhibitors and uses thereof