CZ20022439A3 - Přípravky pro aplikaci antagonisty kortizolu - Google Patents

Přípravky pro aplikaci antagonisty kortizolu Download PDF

Info

Publication number
CZ20022439A3
CZ20022439A3 CZ20022439A CZ20022439A CZ20022439A3 CZ 20022439 A3 CZ20022439 A3 CZ 20022439A3 CZ 20022439 A CZ20022439 A CZ 20022439A CZ 20022439 A CZ20022439 A CZ 20022439A CZ 20022439 A3 CZ20022439 A3 CZ 20022439A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cortisol
composition according
antagonist
release
ketoconazole
Prior art date
Application number
CZ20022439A
Other languages
English (en)
Inventor
Per Märin
Tomas Landh
Ivan Östholm
Original Assignee
Cortendo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cortendo Ab filed Critical Cortendo Ab
Publication of CZ20022439A3 publication Critical patent/CZ20022439A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká přípravků a formulací, které obsahují jeden nebo více antagonistů kortizolu, jako je například inhibitor syntézy kortizolu, způsobů přípravy takových formulací a jejich použití v terapii. Konkrétněji se vynález týká použití těchto přípravků v prevenci nebo léčení metabolického syndromu a diabetes mellitus nezávislého na inzulínu (NIDDM), označovaného v tomto popisu jako diabetes mellitus typu II.
Dosavadní stav techniky
II také jeden kardiovaskulární faktorů pro nebo další
Často jedinec má společně s abnormální glukózovou tolerancí, rezistencí na inzulín nebo diabetem mellitus typu nebo více rizikových choroby, mozkovou mrtvici arteriosklerotické onemocnění, jako jsou například obezita, obzvláště abdominální typ obezity, hypertenze, dyslipidémie a mikroalbuminurie. Toto nahromadění příznaků bylo označováno různě jako metabolický syndrom, Syndrom X nebo syndrom rezistence na inzulín. Nedávno byl učiněn pokus přiměřeněji popsat metabolický syndrom (Diabet. Med. 1998, 15, 539-553) a navržená pracovní definice pro klinické rozpoznávání chorobného stavu obsahuje následující charakteristiky: glukózová intolerance, abnormální glukózová tolerance nebo diabetes mellitus a/nebo rezistence na inzulín spolu s dvěma nebo více složkami: (1) porušená regulace glukózy nebo diabetes (2) rezistence na inzulín (3) zvýšený arteriální krevní tlak (4) zvýšená plazmatická hladina triglyceridů a/nebo nízký HDL-cholesterol (5) centrální typ obezity a/nebo
index tělesné hmotnosti větší než 30 kg/m2 (6) mikroalbuminuríe.
Tito pacienti s metabolickým syndromem jsou ve velmi vysokém riziku rozvoje diabetů, a tudíž důkladná včasná snaha o zvládnutí metabolického syndromu může mít významný dopad na prevenci diabetů. Všechny fyziologické nerovnovážné stavy sdružené s metabolickým syndromem jsou rizikové faktory pro kardiovaskulární choroby, a tedy účinné časné zvládnutí metabolického syndromu může také mít významný dopad na prevenci kardiovaskulárních chorob, mozkové mrtvice a dalších arteriosklerotických onemocnění.
Komerčně dostupná medikamentózní léčba metabolického syndromu obecné chybí. V současnosti nejvíce používaná léčba zahrnuje dietu a pohyb (terapie redukcí hmotnosti). Další terapie, které byly navrženy, jsou popsány v patentu Spojených Států č. 5 756 513, patentu Spojených Států č. 5 849 740 a WO 98/36770, s použitím agonisty dopaminu, ketokonazolu nebo kombinace inhibitoru syntézy kortizolu (jako je například ketokonazol) a humánního růstového hormonu, v daném pořadí. Použití ketokonazolu, jak bylo popsáno v patentu Spojených Států č. 5 849 740, je založeno na již komerčně dostupné perorální lékové formě s okamžitým uvolňováním, Nizoral® (Fungoral®), původně vyvinuté firmou Janssen Pharmaceutics (Belgie) pro léčení plísňových infekcí.
Byla tedy ukázána použitelnost inhibitoru syntézy kortizolu v léčení metabolického syndromu a příbuzných chorobných stavů. Ale normální 24 hodinový plazmatický profil kortizolu vykazuje cirkadiánní variace s mělkým minimem během dne (s výjimkou krátkých vrcholů zvýšené sekrece) až do doby kolem půlnoci, pak následuje poněkud strmý nárůst k širokému maximu během noci následovaný prudkým poklesem v časných ranních hodinách, který trvá přibližně do osmi ráno. Původci vynálezu zjistili, že podávání lékové formy s okamžitým ·· · · · · • * · • · · ·· ·« • · uvolňováním účinné látky, dokonce i kolem 10. hodiny ranní, jak bylo navrhováno v patentu Spojených Států č. 5 849 740, nemusí zajistit dostatečně účinnou zábranu vzestupu plazmatické hladiny kortizolu, který nastává v časných ranních hodinách.
Metabolický syndrom je charakterizován poruchou mechanismu negativní zpětné vazby, která operuje podél osy hypothalamushypofýza-nadledvinky, a má za následek zvýšenou sekreci kortizolu. Je tudíž žádoucí snížit aktivitu kortizolu v organismu exogenními prostředky, které mohou do určité míry napodobit regulaci negativní zpětné vazby pozorovanou u zdravých lidí.
Metabolický syndrom a diabetes mellitus typu II jsou typická západní onemocnění a z účinného léčení by měl prospěch velmi velký počet lidí. Mnoho postižených užívá sofistikovanou zdravotní péči a terapeutický způsob, který by byl účinný a pohodlný pro představoval významnou výhodu, dávka, která by výhodně byla podávána v denní době, kdy je pacient normálně vzhůru. Tento požadavek je v rozporu s tělesným normálním cirkadiánním rytmem syntézy kortizolu, kterému by svědčilo, že léky, jako je například Nizoral®, by byly nejlépe podávány mezi půlnocí a třetí hodinou ranní. Zatímco je tedy koncepčně použití inhibitoru syntézy kortizolu (např. ketokonazolu) v léčení metabolického syndromu a diabetes mellitus typu II významným pokrokem, popsané terapeutické metody, inter alia, v patentu Spojených Států č. 5 849 a740 by měly být zlepšeny, co se týče terapeutické účinnosti, tak pohodlnosti podávání.
Existují omezené studie způsobů modifikace absorpce podávání a přijímání, by Je preferována jedna denní antagonistů kortizolu v gastrointestinálním Pharmacokinetics (1988), a
traktu 14, 1334) ketokonazol, (Daneshmend, ze^mena Clin.
Konkrétně byly činěny pokusy zvýšit absorpci ketokonazolu zavedením kyselý složek do formulace, ale s omezeným úspěchem. Ketokonazol byl podáván jako roztok nebo v suspenzi při pokusu zvýšit biologickou dostupnost a/nebo snížit variabilitu absorpce. Formulace s řízeným uvolňováním ale nebyly navrženy.
Podstat vynálezu
Předkládaný vynález řeší tyto problémy. V jednom aspektu tedy předkládaný vynález poskytuje přípravek pro řízené uvolňování antagonisty kortizolu obsahující alespoň jednu látku řídící rychlost uvolňování a farmaceuticky účinné množství antagonisty kortizolu.
Termín antagonista kortizolu označuje kteroukoliv sloučeninu nebo agens, které redukují produkci kortizolu nebo hladiny cirkulujícího biologicky aktivního kortizolu nebo které limitují biologické účinky kortizolu inhibici kortizolových (glukokortikoidových) receptorů kompetitivně nebo nekompetitivně nebo jakýmkoliv dalším způsobem, který interferuje s regulací syntézy kortizolu podél takzvané osy hypothalamus-hypofýza-nadledvinky. Za antagonistu kortizolu může být tedy považována každá sloučenina nebo agens, které antagonizují nebo inhibují (tj. redukují nebo zabraňují) aktivitu kortizolu.
Je znám velký počet agens, která potlačují produkci glukokortikoidů nebo inhibují jejich vazbu na receptor u člověka: valporát sodný (Aggernaes, H, et al. Acta Psychiatr. Scand. (1988) 77, 170-174), enkefaliny a jejich umělé analogy (Stubbs, W.A. Et al. The Lancet (1978) 1225-1227), opioidy, jako je například loperamid, komerčně dostupný pod obchodní známkou IMODIUM od firmy Janssen Pharmaceutica N.V., antihypertenzivum klonidin (Slowinska-Srzednicka, J. Et al. European Journal of Clinical Pharmacology (1988) 35, 115-121), ······ · » ·· · · • · « · · · · «·« • · · · · ·· · oxytocin (Legros, J.J. Et al. Endocrinologica (1987) 114, 345349) a mifepriston, známý jako RU 486 nebo RU 38486 k dispozici od firmy Roussel-Uclaf.
Každé z výše uvedených agens nebo kterýkoliv z velkého počtu inhibitorů syntézy kortizolu v oboru známý, např. ty, které obsahující azolovou skupinu, jako je například ekonazol (Squibb, U.K.), ketokonazol a mikonazol (Janssen, Belgie) a jejich deriváty, mohou být použity jako antagonisté kortizolu podle předkládaného vynálezu. V případě ekonazolu a mikonazolu jsou výhodné jejich deriváty.
Další agens, o kterých je známo, že mají účinky na sekreci a/nebo aktivitu kortizolu, zahrnují aminoglutethimid (Elipten®), metyrapon (Metopirone®), etomidát, trilostan, mitotan (Lysodren®) a Trilostan. Fenyltoin (dilantin, difenylhydantoin, DPH), prokain, vitamin C, salicyláty včetně Aspirinu, cimetidin a lidokain (KRONOS) jsou další léčiva, u kterých byla pozorována antagonistická aktivita kortizolu (Med. Hypothesis 13, 31-44, 1984). Ve vynálezu jsou také zahrnuty jiné imidazolové deriváty, než je ketokonazol a jeho deriváty. Kromě toho jsou v současnosti uváděny určité fosfatidylcholiny a šeřiny jako inhibitory syntézy kortizolu pro léčení zvýšené sekrece kortizolu indukované stresem vyvolaným přílišnou zátěží.
Další antagonisté kortizolu, konkrétně melengesterolacetát a jeho deriváty jsou popsány v patentu Spojených Států č. 5,252,564.
Výhodní antagonisté kortizolu zahrnují ty sloučeniny, které inhibují syntézu kortizolu, buď redukcí produkce kortizolu v jakékoliv formě nebo které vyvolávají produkci modifikované formy kortizolu, která je méně biologicky aktivní než nativní přirozeně se vyskytující kortizol. Výhodně působí inhibitory syntézy kortizolu na metabolické dráhy syntézy kortizolu způsobem, který významně neovlivní normální produkci ·· ·« * · · • · dalších steroidních hormonů. Ketokonazol a jeho deriváty jsou výhodné pro použití podle vynálezu (některé deriváty ketokonazolu jsou ukázány vzorcem (I) v tomto textu) a kromě toho izomery ketokonazolu jsou známy a mohou být použity, jednotlivě nebo v kombinaci (Rotstein et al., J. Med. Chem. (1992) 35, 2818-2825). Izomery cis-2S,4R a cis-2R,4S jsou konkrétně výhodné pro použití podle předkládaného vynálezu.
Přípravek a antagonista kortizolu, který obsahuje, mohou být v jakékoliv z následujících forem (nebo jejich směsi) okamžitě před podáváním pacientovi: tuhá, forma tuhého roztoku, polotuhá, forma tuhé disperze, amorfní (tekutá nebo tuhá), sklovitá, tekutá krystalická, forma tekuté matrice nebo tekutá forma. Antagonista kortizolu je typicky dispergován v látce řídící rychlost uvolňování, který je tuhá, polotuhá, amorfní, tekutá krystalická nebo tekutá matrice. Antagonista kortizolu může být rozpuštěn, dispergován, emulgován nebo suspendován ve výše uvedené látce řídící rychlost uvolňování.
Ketokonazol je obzvláště výhodný inhibitor syntézy kortizolu pro použití v léčbě nemocí hyperkortizolémií nebo s ní sdružených, metabolický syndrom a diabetes mellitus' typu II. Avšak tuto sloučeninu je obtížné formulovat a podávat, zejména díky její nízké rozpustnosti. Je tudíž překvapivé, že mohou být připraveny účinné přípravky s řízeným uvolňováním obsahující ketokonazol jako účinnou složku.
Je obzvláště překvapivé, že v přípravcích podle předkládaného vynálezu může být účinná složka podávána v tuhé nebo polotuhé formě a toto zahrnuje výhodné provedení. Ve výhodném aspektu poskytuje tedy předkládaný vynález přípravek pro řízené uvolňování antagonisty kortizolu obsahující alespoň jednu látku řídící rychlost uvolňování a farmaceuticky účinné množství antagonisty kortizolu, antagonista kortizolu je v tuhé formě.
charakterizovaných jako je například ···«<· · 9 ·· «« • · · · · · · · · · • · · · · · ·
Termín tuhá forma znamená, že antagonista kortižolu ve stavu, v jakém je těsně před podáváním pacientovi, není v roztoku, tj . není rozpuštěn nebo solvatován nebo významně, např. méně než ze 4 0 %, výhodně méně než z 20 %, nej výhodněji méně než z 10 % rozpustný v přípravku nebo v kterékoliv složce přípravku a jeho směsi. Antagonista kortižolu je tedy typicky v tuhé, krystalické nebo amorfní formě a přípravek jako celek je výhodně tuhý až polotuhý, v podstatě bezvodý systém (např. méně než 10 nebo 5 % vody) , ve kterém je dispergován antagonista kortižolu, který může být výhodně mikronizován (nebo nanonizován) a/nebo krystalický a/nebo amorfní (volitelně mikronizován). Pro účely výše uvedené definice je teplota přípravku a jeho složek těsně před podáváním považována za teplotu místnosti (tj. 15 až 30 °C) .
Ale přípravky podle vynálezu nemusí být v tuhé formě těsně před podáváním, ale mohou existovat v tekuté formě nebo jako emulze. V tomto případě vhodná účinná agens zahrnují ty, které jsou rozpustné v např. mikroemulzích, polymerních micelách nebo smíšených micelách lipid-polymerních směsí a povrchové látky řídící rychlost uvolňování mohou zahrnovat blokové kopolymery typu A-B-A, jako jsou například poloxamery, konkrétně Pluronic F68 a Pluronic F127. Pluronic F68 a F127 jsou charakterizovány teplem indukovaným přechodem z tekuté formy na polotuhou („Drug release from Pluronic F127 gels, Chen-Chow, Pai-Chie, disertační práce, The Ohio State University, 1979). Také polární lipidy mají fázové chování charakterizované tím, že projevují fázovou transformaci z tekuté do polotuhé formy. Obzvláště použitelné monoglyceridy jsou glycerylmonooleát a glycerylmonolinoleát, které projevují přechod mezi tekutou reverzní micelární fází k polotuhé krychlové krystalické fázi.
Zatímco ketokonazol včetně svých izomerů je obzvláště výhodný pro použití v přípravcích podle vynálezu, další ·
• 9 99· 9 • 9 9
9999 výhodní antagonisté kortizolu pro použití v přípravcích podle vynálezu obsahují deriváty ketokonazolu. Tyto sloučeniny zahrnují strukturně příbuzné sloučeniny, které mají podobnou schopnost snižovat aktivitu kortizolu v organismu. Tyto deriváty mají alespoň 30%, výhodně alespoň 50% nebo alespoň 75 nebo 85% nebo vyšší antikortizolovou aktivitu samotného ketokonazolu. Chemické modifikace ketokonazolu, které mohou být vytvářeny bez významně redukce aktivity sloučeniny, jsou odborníkovi zřejmé a/nebo mohou být připraveny a testovány rutinními pokusy nebo modely. Přinejmenším skupina sloučenin představovaných vzorcem I uvedeným níže může být považována za deriváty ketokonazolu:
N kde
Ri a R5, které mohou být stejné nebo odlišné představuje alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 a R3, které mohou být stejné nebo odlišné představuje atom vodíku, atom halogenu nebo methylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenu a
R4 představuje skupinu (CH2)nCH3, kde n může být 0, 1 nebo 2. Ketokonazol sám je sloučenina vzorce (I), kde Ri a R5 jsou skupina CH2, R2 a R3 jsou atom Cl a R4 je skupina CH3.
V popisu v tomto textu je termín ketokonazol použit k označení samotného ketokonazolu ve všech jeho izomerních formách a derivátech, jak je diskutováno výše.
• 4 »♦»» 4 4 44 44 •4 4 44 44 444
444 44 ««4
444 4 4 444
4 44· 444 44 ·«··
Termín „řízené uvolňování označuje, že účinná složka je uvolněna z formulace, a je tedy k dispozici pro vychytávání organismem regúlovaným způsobem, který je určován látkou řídící rychlost uvolňování a interakcemi mezi účinnou složkou, látkou řídící rychlost uvolňování a médii obklopujícími formulaci (např. žaludeční šťávy). Přípravky podle vynálezu jsou výhodně časově specifické systémy s řízeným uvolňováním, tj . formulace, které jsou navrženy k uvolňování aktivních agens ve specifickém časovém schématu. Uvolňování většiny účinné složky není okamžité a může být například oddáleno, prodlouženo nebo protahováno. Tedy „řízen uvolňování zahrnuje prodloužené, oddálené, protahované nebo modifikované uvolňování, jak se v oboru rozumí a jaké může být v kontrastu s lékovými formami s okamžitým uvolňováním.
Termín „řízené uvolňování je v oboru známý a typicky změny stavu ve formulaci po podávání, která má za následek uvolňování účinné látky z formulace. Změna stavu může být způsobena například změnami teploty, pH, koncentrace iontů apod. v prostředí obklopujícím přípravek. Změna stavu se může týkat fáze přechodu a/nebo gelovatění.
Přípravky podle předkládaného vynálezu poskytují velmi účinný a flexibilní způsob řízení uvolňován antagonisty kortizolu. Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je in vivo vychytávání antagonisty kortizolu prodlouženo na alespoň 0,5 hodiny, výhodně alespoň 1 nebo 2 hodiny, výhodněji alespoň 3 nebo 4 hodiny, zejména alespoň 6 nebo 8 hodin. Co se týče léčení metabolického syndromu je uvolňování výhodně prodlouženo na dobu 1 až 12 hodin, výhodně 2 až 12 hodin, výhodněji 3 až 8 hodin, např. 4 až 6 hodin.
Prodloužené uvolňování má za následek to, že farmaceuticky účinné množství antagonisty kortizolu je k dispozici pro absorpci a výhodně v plazmě pacienta po časové období uvedené výše. V kontextu předkládaného vynálezu je farmaceuticky
Η »·Μ · 9 99 94 • · · · 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 · 9
999 9 9 «99
9 «99 9·9 99 999« účinné množství (stupeň) takové množství, které je schopno vyvolat fyziologicky významnou redukci aktivity kortizolu, typicky fyziologicky významnou redukci hladin cirkulujícího kortizolu. Hladina antagonisty kortizolu, která je farmaceuticky, tj . fyziologicky účinná a redukce hladin cirkulujícího kortizolu, která je fyziologicky významná, kolísá od pacienta k pacientovi, ale může být snadno určena, obzvláště vzhledem ke zkoumaným parametrům léčeného chorobného stavu. Jako příklad, pro ketokonazol má prodloužené uvolňování výhodně za následek plazmatické hladiny cirkulujícího ketokonazolu v nadbytku 100 ng/ml (typicky v nadbytku 200, 500 nebo dokonce 1000 ng/ml) po dobu alespoň 2 hodin, výhodně 3 nebo více, výhodněji 4 nebo více, např. 4-8 nebo 4-6 hodin.
Je známo, že plazmatické hladiny cirkulujícího antagonisty kortizolu, které jsou fyziologicky účinné se nemění pouze od pacienta k pacientovi, ale také od antagonisty kortizolu k dalšímu. Aby se vyloučily pochybnosti, jestli hladiny antagonisty kortizolu jsou v tělesné plazmě uniformní, je nejdůležitější cirkulující plazmatická hladina v relevantním orgánu, např. v nadledvinkách.
Rychlost uvolňování in vivo účinné složky z formulací podle vynálezu může být korelována s in vitro disoluční rychlostí přípravků, když jsou umístěny do prostředí, které simuluje tělesné podmínky. In vitro rozpouštění antagonisty kortizolu může být prodlouženo na dobu alespoň 0,75 hodiny, výhodně alespoň 1 nebo 2 hodiny, výhodněji alespoň 3 nebo 4 hodiny, konkrétně alespoň 6 nebo 8 hodin, což kontrastuje s přibližně 0,5 hodiny s produktem ketokonazolu s okamžitým uvolňováním dostupným na trhu. Část Příklady obsahuje vhodný test pro měření in vitro rozpouštění.
Konkrétní výhoda předkládaného vynálezu je způsob, jakým mohou být korelována disoluční data získaná in vitro s dobou, kterou trvá, než antagonista kortizolu dosáhne 50 % maxima
*» • • · • · 9 • « • • · • 4 4* 9 •
• • •
• • » • • • ♦
·« • • » · • » » • · • » · ·
plazmatické koncentrace in vivo. Tedy spolehlivý vztah byl ukázán mezi
Tpo,5 - doba, po kterou trvá, než antagonista kortizolu dosáhne 50 % z maxima (50% maximum) plazmatické koncentrace in vivo a
T50% - doba, po kterou trvá, než se rozpustí (uvolní) 50 % dávky in vitro.
U formulací, kde alespoň jedna látka řídící rychlost uvolňování je monoglycerid, konkrétně monoglycerid bohatý na monooleátové a/nebo monolinoleátové mastné acylové řetězce, může být vztah prezentován takto:
tp0.5 »1.0 to 1.5 + 0.75 to 0.95 t50%.
Příklad 12 vysvětluje, že tento vztah může být stejný pro skupinu odlišných antagonistů kortizolu. Tato korelace znamená, že může být redukován počet in vivo experimentů a vhodné uvažované formulace mohou být identifikovány většinou prostřednictvím sledování účinků in vitro.
Jak bylo diskutováno výše, hladiny kortizolu v organismu mají tendenci k vzestupu a vrcholu během noci. Překvapivě některé výhodné formulace podle předkládaného vynálezu poskytují oddálený začátek uvolňování antagohisty kortizolu. To má výhodu, že přípravek může být podáván v době, kdy je pacient ještě vzhůru, např. před odchodem do postele, mezi 9. a 11. hodinou večerní a uvolňování antagonisty kortizolu je ještě oddáleno a tak plazmatické hladiny antagonisty kortizolu těsněji sledují normální cirkadiánní charakter hladiny cirkulujícího kortizolu. Tímto způsobem inhibitor syntézy kortizolu, jako je například ketokonazol, je k dispozici v nej vhodnější dobu pro působení proti nočnímu zvýšení syntézy kortizolu.
«· »· ·«··
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu tedy plazmatické hladiny cirkulujícího antagonisty kortizolu dosáhnou farmaceuticky účinné hladiny déle než za 1/2 hodiny, výhodně déle než za 1 hodinu, výhodněji déle než za 2 hodiny po podání přípravku. Praktická definice termínu „farmaceuticky účinný je poskytnuta výše v kontextu termínu prodlouženého uvolňováním.
Formulace podle vynálezu tudíž výhodně projevují „dobu prodlení mezi podáním a výskytem farmaceuticky účinných hladin v plazmě. Další způsob, jak definovat a zkoumat tento oddálený začátek uvolňování antagonisty kortizolu, je vypočítat tfirst, aritmetický průměr mezi posledním časovým bodem vzorku před výskytem v plazmě a prvním časovým bodem vzorku, kdy je účinná látka detekována v plazmě. Například jestliže jsou tedy vzorky analyzovány každých 20 minut po podání a ve 300 minutách není antagonista ve vzorku detekovatelný, ale ve 320 minutách je antagonista kortizolu detekován, tfirst je 310 minut, tfirst se může lehce lišit podle použitého způsobu detekce, například podle techniky popsané v tomto textu je ketokonazol detekovatelný v plazmě pouze v koncentracích vyšších nebo rovných 100 ng/ml. Přípravky podle vynálezu výhodně mají tfirst v nadbytku 1/2 hodiny, výhodně v nadbytku 1 hodiny, výhodněji v nadbytku 1 a 1/2 nebo dokonce 2 hodin. Hodnoty pro tfirst jsou výhodně průměrné hodnoty, existuje potenciál pro velké variace od pacienta k pacientovi.
Oddálení může být příhodně dosaženo jako důsledku doby, po kterou trvá, než přípravek reaguje se svým okolím, např. nabírá vodu nebo reaguje na změnu pH, a podstupuje změnu stavu, aby uvolnil účinnou složku(y).
Odborníci snadno rozpoznají, že farmakokinetické parametry, jako je například Cmax (vrchol plazmatické koncentrace antagonisty kortizolu) , tmax (časový vrchol
plazmatické koncentrace antagonisty kortizolu) , tfirst (definován výše) a biologická dostupnost formulací podle vynálezu závisí na např. (1) výběr antagonisty kortizolu, (2) výběru látky řídící rychlost uvolňování ve formulaci, (3) způsobu podávání a (4) stavu pacienta. Co se týče (1) , může být ukázáno zkoumáním a srovnáním in vitro vlastností, že je pravděpodobné, že určití antagonisté kortizolu se chovají in vivo podobně, a tedy mají podobné farmakokinetické/dynamické vlastnosti, když jsou formulovány, viz příklady 8 až 12 v tomto textu.
Výhodně, když je antagonista kortizolu ketokonazol, doba, po kterou trvá, než plazmatická koncentrace ketokonazolu poprvé od podání přestoupí 100 ng/ml, je v nadbytku 0,5 hodiny, výhodně v nadbytku 1 hodiny a výhodněji v nadbytku 2 nebo 3 hodin. Jak bude detailněji diskutováno níže, toto je příhodně dosaženo po perorálním podávání přípravků podle vynálezu. Variace mezi pacienty mohou být značné a výše uvedené hodnoty představují typické hodnoty nebo průměrné hodnoty pro vzorek pacientů.
Stejně jako doba, po kterou trvá, než antagonista kortizolu dosáhne prahu cirkulující koncentrace, oddálený začátek a prodloužené uvolňování formulací podle vynálezu může být v kontrastu se standardními lékovými formami s okamžitým uvolňováním, jako je například Nizoral®, co se týče doby, po kterou trvá, než koncentrace cirkulujícího antagonisty kortizolu vrcholí. To je typicky déle než 2 hodiny, výhodně déle než 3 hodiny, např. mezi 4. a 8. hodinou po podání.
Typický profil plazmatické koncentrace antagonisty kortizolu podávaného v přípravku podle předkládaného vynálezu má 4 zřetelné fáze. Během první fáze je minimální uvolňování antagonisty kortizolu z formulace a hladiny cirkulujícího antagonisty kortizolu stoupají zanedbatelně, jestli vůbec. Ve druhé fází je velice strmé zvýšení koncentrace v plazmě.
·« ···· · • » · · · « · · ·
Výskyt plazmatického rychlým zvýšením představuje výhodný vynálezu. Zjištění, antagonista kortizolu. jednoduchých tobolek,
Třetí fáze je fáze „plateau, kdy cirkulující hladiny zůstávají zhruba konstantní. V konečné fázi cirkulující hladina klesá na výchozí koncentraci. Fáze 3 a 4 nemusí být odlišné, místo toho může být postupný pokles plazmatické koncentrace poté, co bylo dosaženo vrcholové hodnoty.
profilu s oddáleným, ale pak spíše koncentrace antagonisty kortizolu, charakteristický rys předkládaného jak rychlé je zvýšení koncentrace antagonisty kortizolu, může být provedeno měřením doby, po kterou trvá, než se z tfirst dosáhne Cmax, to je výhodně méně než 7 hodin, výhodněji méně než 6 hodin, možná méně než 4 hodiny, ale mohou být pozorovány velké variace mezi pacienty a mezi odlišnými formulacemi.
Vhodné látky řídící rychlost uvolňování jsou farmaceuticky přijatelné excipienty, které jsou schopné modifikovat rychlost, při které se antagonista kortizolu stane dostupným pro vychytávání organismem. Látka řídící rychlost uvolňování je nejdůležitější pro modulaci typu uvolňování účinné látky předpověditelným způsobem. Schopnost této látky a/nebo formulace jako celku, který inkorporuje látku, podstupovat změnu stavu po podávání typicky poskytuje mechanismus, který umožňuje postupné a prodloužené uvolňování účinné látky z přípravku.
Látka řídící rychlost uvolňování je výhodně ve formě tuhé nebo polotuhé matrice, ve které příhodně může být dispergován To může být v rozporu s použitím filmů, obalů apod., které mohou poskytnout po určitou dobu bariéru mezi účinnou složkou a organismem, ale nejsou to látky řidiči rychlost uvolňováni, jak jsou chápány odborníky pracujícími v této oblasti.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je látka řídící rychlost uvolňování lipid, výhodně polární lipid, t j.
sloučenina obsahující hydrofobní část a mající alespoň jednu hydrofilní skupinu. Výhodně látka řídící rychlost uvolňování obsahuje mastnou kyselinu, konkrétně ester mastné kyseliny, například kde složka mastná kyselina je saturovaná nebo nesaturovaná mastná kyselina mající mezi 6 a 26 atomy uhlíku.
Příklady skupin saturovaných mastných kyselin v esterech mastných kyselin podle vynálezu jsou tyto, vybrané ze skupiny, kterou tvoří kapronová kyselina, kaprylová kyselina, kaprinová kyselina, laurová kyselina, myrístová kyselina, palmitová kyselina, stearová kyselina, arachová kyselina a behenová kyselina.
Příklady skupin nesaturovaných mastných kyselin v esterech mastných kyselin podle vynálezu jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří palmitolejová kyselina, kyselina olejová, linolová kyselina, linolenová ; kyselina a arachidonová kyselina.
Obzvláště vhodné estery mastných kyselin pro použití podle vynálezu jsou estery mastných kyselin, které jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří estery mastných kyselin a polyhydrických alkoholů, estery mastných kyselin a hydroxykarboxylových kyselin, estery mastných kyselin a monosacharidů, estery mastných kyselin a derivátů glycerylfosfátu, a jejich směsi. V těch případech, kde složka obsahující hydroxyskupinu esterů mastných kyselin je polyvalentní, může být složka obsahující hydroxyskupinu částečně nebo úplně esterifikována mastnou kyselinou nebo směsí mastných kyselin.
Složka polyhydrického alkoholu esterů mastných kyselin pro použití podle vynálezu je výhodně vybrána ze skupiny, kterou tvoří glycerol, 1,2-propandiol, 1,3-propandiol, diacylgalaktosylglycerol, diacyldigalaktosylglycerol, erythritol, xylitol, adonitol, arabitol, mannitol a sorbitol. Estery mastných kyselin vytvořených z takových polyhydrických alkoholů mohou být mono- nebo polyvalentní, jako například dvojmocné, trojmocné apod., jsou výhodné monoestery mastných kyselin. Poloha polyvalentního alkoholu, na které je(jsou) navázána esterová vazba(vazby) může být kterákoliv možná poloha. V těch případech, kde ester mastné kyseliny je diester, triester, apod., mastné kyseliny esterů mastných kyselin mohou být stejné nebo odlišné. V nejvýhodnějším aspektu předkládaného vynálezu složka polyhydrického alkoholu je glycerol.
V těch případech, kde ester mastné kyseliny pro použití podle předkládaného vynálezu je vytvořen mezi hydroxykarboxylovou kyselinou (nebo jejím derivátem) a mastnou kyselinou (nebo jejím derivátem), složka hydroxykarboxylové kyseliny esterů mastných kyselin je výhodně vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová a kyselina mléčná.
Jak uvedeno výše, složka obsahující hydroxyskupinu esterů mastných kyselin pro použití podle předkládaného vynálezu může také být sacharid, jako je například monosacharid, jako například arabinóza, altróza, talóza, případech, kde glukóza, mannóza, ribóza, erythróza, fruktóza, threóza, gulóza, lyxóza, galaktóza, sorbóza, rhamnóza nebo allóza. V těch idóza, složka obsahující hydroxyskupinu je monosacharid, ester mastné kyseliny je výhodně monoester mastné kyseliny monosacharidu vybraného ze skupiny, kterou tvoří sorbóza, galaktóza, ribóza a rhamnóza.
Složka obsahující hydroxyskupinu esterů mastných kyselin vynálezu může také být derivát pro použití podle glycerylfosfátu, jako je například fosfolipid vybraný ze skupiny, kterou tvoří kyselina fosfatidová, fosfatidylserin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylcholin, fosfatidylglycerol, fosfatidylinositol a difosfatidylglycerol.
Obzvláště zajímavé sloučeniny mající fosfolipidovou skupinu jsou sloučeniny, kde ester mastné kyseliny je ester
mastné kyseliny a derivátu glycerylfosfátu a mastná kyselina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina olejová, kyselina linolová, kyselina linolenová a kyselina behenová. Příklady těchto použitelných esterů mastných kyselin jsou dioleylfosfatidylcholin, dilaurylfosfatidylcholin, dimyristylfosfatidylcholin, dipalmitoylfosfatidylcholin, distearoylfosfatidylcholin, dibehenoylfosfatidylcholin, dimyristylfosfatidylethanolamin, dipalmitoylfosfátidylethanolamin, dioleylfosfatidylglycerol, dilaurylfosfatidylglycerol, dimyristoylfosfatidylglycerol, dipalmitoylfosfatidylglycerol, distearoylfosfatidylglycerol, dipalmitoylfosfatová kyselina a jejich směsi.
Většina esterů mastných kyselin pro použití podle vynálezu jsou dobře známé chemické sloučeniny, které jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny obvyklými esterifikačními postupy zahrnujícími např. reakci derivátu mastné kyseliny, jako je například odpovídající chlorid kyseliny se sloučeninou obsahující hydroxyskupinu (chráněnou vhodnými chránícími skupinami, je-li nezbytné) a následnou izolaci esteru mastné kyseliny, po odstranění jakékoliv chránící skupiny, je-li nezbytné. Mnoho komerčně dostupných esterů mastných kyselin jsou použity v potravinářském a farmaceutickém průmyslu a obecně nejsou podnikány žádné kroky, aby byl získán přibližně 100% čistý ester mastné kyseliny. Jako příklad může být uvedeno, že glycerylmonooleát (Rylo MG 19®) od firmy Danisco Grindsted Ingredients A/S, Dánsko, je velmi čistý produkt obsahující přibližně 98 % (hmotnost/hmotnost) monoesterů, z nichž více než přibližně 80 % (hmotnost/hmotnost) (jako je například přibližně 92 % (hmotnost/hmotnost)) je glycerylmonooleát, zbylé monoestery jsou glycerylmonolinoleát, glycerylmonopalmitát a glycerylmonostearát. Produkty esterů mastných kyselin pro použití podle vynálezu mohou tedy být
směsi esterů mastných kyselin. Alternativní komerčně dostupný produkt glycerylmonooleátu, který může být použit, je Rylo MG 20® také od firmy Danisco.
Estery mastných kyselin mohou být příhodně glycerid nebo fosfolipid, sn-glycerol-3-fosfát, který byl esterifikován reakcí s mastnou kyselinou.
Obzvláště výhodné látky řídící rychlost uvolňování jsou glyceridy, mono-, di- a triglyceridy se zbytky mastných kyselin majícími mezi 6 a 22 atomy uhlíku, výhodněji mezi 16 a 22 atomy uhlíku. Monoglyceridy bohaté na zbytky nesaturovaných mastných kyselin majícími mezi 16 a 22 atomy uhlíku jsou obzvláště výhodné. Diglyceridy, jako je například glyceroldioleát, mohou také být příhodně použity jako látky řídící rychlost uvolňování v přípravcích podle vynálezu. Tyto posledně jmenované formulace mohou být založeny na přípravcích popsaných v patentu Spojených Států č. 5 807 573, který je zahrnuty formou odkazu v tomto textu a který popisuje přípravek s řízeným uvolňováním založený na glycerol-esteru, který je směs alespoň jednoho diacylglycerolu majícího řetězec nesaturované mastné kyseliny obsahující 16 až 22 atomů uhlíku a alespoň jednoho fosfolipidu vybraného ze skupiny, kterou tvoří glycerolfosfatidy a sfingofosfatidy. Glyceroldioleát, zejména spolu s lecitiny a/nebo fosfatidylcholiny, jsou výhodné pro použití v přípravcích podle předkládaného vynálezu.
Monoglyceridy, jako je například monoolein a monoglyceridové směsi bohaté na monoolein, jsou obzvláště výhodné pro použití v přípravcích podle vynálezu. Termínem monoolein je označen produkt, který se skládá převážně z glycerylmonooleátu (také známého jako glycerolmonooleát), ačkoliv mohou být přítomné různé další glyceridy kyseliny olejové a další mastné kyseliny. Dále v textu by měly být odkazy na glycerylmonooleát považovány také za odkazy • · *· ·
na monoolein a naopak. Přípravky podle vynálezu tedy výhodně obsahují glycerylmonooleát nebo glycerylmonolinoleát, je výhodný glycerylmonooleát.
Bylo zjištěno, že přípravky obsahující monoglycerid, jako je například glycerylmonooleát, obsahují také výhodně malou část diglyceridu, jako je například glyceroldioleát. Komerčně dostupné monoglyceridové produkty (např. Rylo MG 19®) mohou obsahovat malé množství diglyceridu, např. přibližně 0,5-2 %, většina zbytku je monoglycerid, přičemž je možná také přítomné velmi malé množství triglyceridu. Byly prováděny pokusy, kdy 2-9 % diglyceridu bylo přidáno k Rylo MG 19® (tato vyhlášená látka obsahovala 1,0% diglycerid a 98,7% monoglycerid) za vzniku přípravků, kde obsah monoglyceridu kolísal od 90,997,7%.
Byl zkoumán disoluční profil těchto přípravků a překvapivě bylo zjištěno, že mírné množství diglyceridů (více než je obecně nalézáno v Rylo MG 19®) poskytovalo nejlepší výsledky. Tedy ve výhodném provedení obsahují přípravky podle vynálezu výhodně kromě monoglyceridu 2,5 až 6,5 %, výhodně 3 až 5,3 % (hmotnostních) diglyceridu. Obzvláště výhodné přípravky obsahují 97 až 94,5 % monoglyceridů a 3 až 5,5 % diglyceridů.
Výhodně polární lipidy jsou ty, které mají tekuté skupiny mastné kyseliny, spíše než krystalické. Skupiny mastné kyseliny jsou tedy výhodně nesaturované, spíše než saturované. Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat směs mastných kyselin a/nebo molekul obsahujících mastné kyseliny, výhodně více než 5 nebo 10 %, výhodněji více než 20 %, nejvýhodněji více než 50 %, obzvláště více než 70 % skupin mastných kyselin je nesaturováno.
Místo toho, ale výhodně jako lipidovou část, jak je definováno výše, látka řídící rychlost uvolňování může obsahovat polymer.
·«·«·· · · ·· · · 9« 9 99 99 *'·
9·· 9 9 · · *
999 · 9 9 · · 9 *
999 9 9 9 9 ·
Ve výhodných provedeních předkládaného vynálezu polymery modifikují rychlost, kterou je antagonista kortizolu uvolňován z formulace. Polymerní látky mohou působit jako obstrukční faktor uvolňování antagonisty kortizolu, např. omezováním difúze rozpuštěného antagonisty kortizolu z formulace. Výhodné polymery zahrnují polysacharidy. Vhodné polymery obsahují algináty, kyseliny polyakrylové (karbopoly), chitosan, karboxyvinylové polymery, celulózu a deriváty celulózy, jako je například hydroxypropylmethylcelulóza, vápenatá nebo sodná sůl karboxymethylcelulózy, mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza a škrob a jejich deriváty.
Estery mastných kyselin a jejich směsi, obzvláště glyceridů, jsou výhodné látky řídící rychlost uvolňování podle vynálezu, ale formulace mohou výhodně dále obsahovat další lipidovou složku, obzvláště mastné kyseliny mající 16 až 26 atomů uhlíku, např. kyselina olejová.
Výhodné přípravky podle vynálezu tudíž obsahují estery mastných kyselin, obzvláště monoglycerid, jako je například monoolein spolu s kyselinou olejovou nebo sezamovým olejem a/nebo polymerem založeným na celulóze.
Přípravky mohou také obsahovat další účinné složky, a také jednoho nebo více antagonistů kortizolu. Tyto další účinné složky jsou vybrány v závislosti na léčené nemoci/chorobném stavu a samotném pacientovi. Růstový hormon, testosteron a estrogen (nebo jejich analogy nebo agens, která napodobují jejich aktivitu) mohou být příhodně společně podávány s antagonistou kortizolu, jako je například ketokonazol, při léčení metabolického syndromu. Společné podávání nevyžaduje, aby byly všechny složky přítomny v jedné formulaci, stejně jako stejný způsob podávání nemusí být vhodný ve všech případech.
Mohou být přidány další složky působící jako látky řídící rychlost uvolňování, a také další farmaceuticky přijatelné • * · · · * j sou pH, j sou oxid kyselina kyselina chlorid sodný, skleroglukan, nosiče, stabilizátory a modifikátory formulace. Ty odborníkovi dobře známy a zahrnují modifikátory antioxidanty a komplexující činidla a jejich příklady dihydrát chloridu vápenatého, polyvinylalkohol, titaničitý, fosforečnan vápenatý, chlorovodíková, galaktomannan, citrónová, NaHPO4 a dihydrát citrátu sodného.
Ve své nej jednodušší formě ale vynález poskytuje přípravek obsahující alespoň jednu látka řídící rychlost uvolňování a farmaceuticky účinné množství antagonisty kortizolu.
Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat mezi 1 mg až 1000 mg antagonisty kortizolu, typicky mezi 50 mg až 800 mg, výhodně mezi 200 mg až 600 mg (např. 200 mg ketokonazolu) . To může tvořit mezi 1 až 99 % (hmotnostní) celkového přípravku, typicky mezi 10 až 80 %, výhodně mezi 25 až 75 % (hmotnostní) celkového přípravku.
Nadměrná aktivita kortizolu je nalézána u velkého počtu chorobných stavů a přípravky podle vynálezu mohou být použity k léčení každého z nich. Terapeutické použití léků snižujících kortizol bylo uvažováno pro léčení stresu (Med. Hypothesis 13, 31-44, 1984) a antikortizolová terapie byla navrhována pro léčení rozsáhlého seznamu chorob, jako je například Cushingova nemoc/syndrom a depresivní onemocnění (Psychoneuroendocrinology 2 (dopl. 1) S3-10, 1997). Další onemocnění, která mohou být léčena přípravky podle vynálezu zahrnují onemocnění sdružená s androgeny, jako je například karcinom prostaty, hirsutismus a syndrom polycystických vaječníků. Tedy v dalším aspektu předkládaného vynálezu je poskytnut přípravek podle vynálezu, jak je definován v tomto textu, pro použití pro léčení kteréhokoliv chorobného stavu se vztahem ke zvýšené aktivitě kortizolu a/nebo aktivitě androgenů. Vhodné chorobné stavy jsou obecně ty, kde zvýšené hladiny cirkulujícího kortizolu a/nebo androgenů jsou alespoň částečně zodpovědné za •4 44 ♦ » «
4 4 4 *
4 4 4 9
444 44 4 · » 44 4· pozorované symptomy nebo vytvářejí rizikový faktor pro další chorobné stavy.
Přípravky podle vynálezu jsou ale obzvláště vhodné pro prevenci nebo léčení metabolického syndromu nebo diabetes mellitus typu II nebo jejich symptomů a komplikací. Tedy v dalším výhodném provedení vynález poskytuje přípravek pro řízené uvolňování antagonisty kortizolu obsahující alespoň jednu látku řídící rychlost uvolňování a farmaceuticky účinné množství antagonisty kortizolu pro použití v léčení metabolického syndromu nebo diabetes mellitus typu II.
Termín „léčení označuje celkové nebo parciální zmírnění alespoň jednoho symptomu sdruženého s nemocí nebo jejími komplikacemi a odkazy na metabolický syndrom a diabetes mellitus typu II mohou být považovány jako odkazy na symptomy a komplikace s nimi sdružené. V dalším aspektu vynález poskytuje léčení metabolického syndromu nebo diabetes mellitus typu II a symptomů a komplikací s nimi sdružených, toto léčení obsahuje podávání přípravku podle předkládaného vynálezu, jak je definován v tomto textu. Přípravky podle vynálezu jsou pro použití v léčení savců, konkrétně lidí.
Glycerylmonooleát byl popsán v minulosti pro ve formulacích s řízeným uvolňováním. Tato dříve použití se typicky týkají formulací, které jsou pro umístění v tělesných dutinách nebo místech, konkrétně v periodontální kapse, WO92/09272 a patent Spojených Států č. 5 262 164. Ale nyní bylo překvapivé zjištěno, že přípravky podle vynálezu, které obsahují látky řídící rychlost uvolňování, například glycerylmonooleát, mohou být úspěšné použití popsaná jako je podávány perorálně, způsobem
Antagonista kortizolu je uvolňován požadovaným závislým na čase, gastrointestinálním (GI) traktem absorpci.
jak přípravek prochází a je tedy dostupný pro
4 ·
4 4 . ·
4
4
Bylo překvapivě zjištěno, že tyto přípravky při perorálním podávání poskytují žádoucí plazmatické hladiny antagonisty kortizolu. Absorpce účinné složky může probíhat v každém místě GI traktu. Mohou být použity známé metody, např. opatřením enterosolventně potažených tobolek kyselým pufrem, aby se mířilo od prostředního do nižšího GI traktu. Ale bylo překvapivě zjištěno, že výborné absorpce antagonisty kortizolu může být dosaženo v žaludku po delší časové období. Polymery, které bobtnají, mohou být výhodně přidány k přípravku, aby povzbudily retenci přípravku v žaludku. Žaludek vyprazdňuje svůj obsah přes pylorus do tenkého střeva. Jestliže jsou tablety větší než pylorus, mohou zůstat v žaludku po dlouhou dobu. Kvůli snadnému polykání by tablety měly bobtnat v žaludku a dosáhnout rychle velkou velikost. Alternativně mohou být připraveny „plovoucí formulace, které mají sklon k tomu, aby byly zadrženy v žaludku dlouhou dobu, plovoucí na povrchu obsahu žaludku. Plovoucí formulace mohou být připraveny přidáním hydrokoloidů tvořících gel, jako je například HPMC a plnidla v tabletách o nízké denzitě.
Bylo velmi překvapivě pozorováno, že antagonista kortizolu formulovaný podle předkládaného vynálezu, může také být absorbován ve střevě. V podmínkách vyššího pH střeva ve srovnání s žaludkem lze očekávat, že absorpce např. ketokonazolu bude ve střevě zanedbatelná. Ale tento nález představuje další prospěch předkládaného vynálezu, protože absorpce může být dokonce dále rozšířena, jestliže může probíhat v celém GI traktu nebo jeho většině.
Nižší plazmatické hladiny účinné látky jsou obecně pozorovány, když absorpce probíhá ve střevě, za určitých okolností to může být žádoucí, například když jsou nezbytné dávky s nižším vrcholem po delší dobu. Lymfatická absorpce může být významná ve srovnání s intestinální absorpcí a přípravky mohou být navrženy tak, aby ji zvýšily, třeba ·« 9999
9« « 99 99 9 · *
9 · 99 99 ·
999 9 9 9999 9
999 9 9 9 · ·
9 999 999 99 9999 zahrnutím kyseliny olejové. Kromě vlastností základních formulací, které mohou poskytnout překvapivou intestinální absorpci (např. formulace I v příkladu 7), může být poskytnut enterosolventní obal pro zvýšení absorpce spíše intestinální než gastrické.
I když formulace podle vynálezu mohou být podávány kterýmkoliv způsobem odborníkovi známým, např. orálním včetně bukálního a sublingválního, transdermálním, přes sliznici včetně nazálního, plicního, rektálního, vaginálního nebo parenterálního (včetně intravenózního, subkutánního nebo intramuskulárního), jsou výhodné perorální způsoby. Tedy ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je poskytnut přípravek pro řízené uvolňování antagonisty kortižolu obsahující alespoň jednu látku řídící rychlost uvolňování a farmaceuticky účinné množství antagonisty kortižolu, přípravek je upraven pro perorální podávání a výhodně (obzvláště, když antagonista kortižolu je ketokonazol) umožňující nebo usnadňující to, že absorpce antagonisty kortižolu probíhá v podstatě v žaludku. Pro další antagonisty kortižolu může přípravek příhodně umožnit nebo usnadnit absorpci antagonisty kortižolu ve střevě.
Absorpce může probíhat v celém GI traktu, ale pro antagonisty kortižolu jako ketokonazol, většina (tj. více než 50 %, výhodně více než 60 %,. výhodněji více než 80 nebo 90 %) antagonisty kortižolu, který cirkuluje v plazmě, byla výhodně absorbována v žaludku. Absorpce může probíhat lymfatickou nebo jaterní cestou.
Vhodné způsoby přípravy přípravků pro perorální podávání jsou odborníkovi známy. Formulace mohou být předloženy ve formě tablety, tobolky, prášku, sirupu, roztoku nebo suspenze, jsou výhodné tablety a tobolky. Přípravky podle vynálezu, které jsou výhodně v tuhé nebo polotuhé formě, mohou být příhodně zakryty v želatinové nebo podobné tobolce pro
*9«· 9 · 99 9 • 99 9 ♦
9 • • 9 • · • 9 9 9 9 9 • 9
• • · 9 9 9 • 9
·· 9 9 9 9 49 9 9 · 9 9 9 9
perorální podávání. Tobolky mohou být tvrdé, jako je například želatinová tobolka velikosti 000, 43,000 Capsugel (Bornem, Belgie) nebo měkké, jsou výhodné tvrdé želatinové tobolky. Vhodné techniky opouzdření a tabletace jsou popsány v práci autorů Takada K. Et al. (Encycl. Controlled Drug Deliv. (1999) 698-728) . Obecně tobolky fungují pouze jako přepravní obal pro účinnou složku a látku řídící rychlost uvolňování přípravku. Tobolka se stane permeabilní/rozpadne se nebo se oddělí brzy po podání lékové formy, typicky po 5 až 15 minutách a tudíž nepůsobí jako látka řídící rychlost uvolňování, jak je definována v tomto textu.
Jak je diskutováno výše, přípravky podle vynálezu jsou výhodně podávány v opouzdřené nebo tabletové formě. Tato formulace výhodně uchová v podstatě jednotnou formu při podávání a během řízeného uvolňování antagonisty kortizolu. Podávaná formulace typicky kolísá ve velikosti od 0,5 do 1,5 cm3, výhodně přibližně 1 cm3, ke které každá tobolka přispívá zanedbatelným objemem. Formulace se může rozpadnout na několik kusů, např. 2 nebo 3, ale každý kousek zůstane v podstatě kulatý. Fakt, že formulace může zůstat více nebo méně intaktní (po ztrátě tobolky, kdy je důležité), je užitečný, když je formulace navržena tak, aby byla držena v žaludku. Také to znamená, že přípravek má minimální kontakt se sliznicí GI traktu, v podstatě kulatá a poněkud velká léková forma má pouze velmi malé procento svého povrchu v kontaktu se sliznicí. Všechny bioadhezivní vlastnosti látky řídící rychlost uvolňování nebo kterékoliv další složky přípravku jsou tedy do značné míry bezvýznamné a složky formulace nejsou vybírány pro své bioadhezivní vlastnosti. Bioadhezivní formulace obecně obsahují malé částice nebo jsou jinak navrženy pro maximalizaci kontaktu se sliznicí.
Přípravky mohou být formulovány kteroukoliv metodou v oboru známou a vhodné metody jsou popsány v příkladech.
·· ··# • ·
9 99 99
99 9 9 9
9 9 9 ·
9 9 9 9
999 999 99 9999
Příhodně je homogenní disperze antagonisty kortizolu a látky řídící rychlost uvolňování připravena nad teplotou tání přípravku, který pak může ztuhnout. Alternativně látka řídící rychlost uvolňování může být zmražena a pak rozemleta na jemný prášek před smícháním s antagonistou kortizolu a kterýmkoliv dalším excipientem v suché formě za vzniku homogenní formulace.
V dalším aspektu předkládaný vynález tedy poskytuje způsob výroby přípravku pro řízené uvolňování antagonisty kortizolu, tento způsob obsahuje smíchání antagonisty kortizolu s látkou řídící rychlost uvolňování, výhodné za vzniku homogenní formulace.
Glycerolmonooleát a podobné sloučeniny byly popsány pro použití jako bioadhezivní látky. Příklady publikací, které to vykazují, jsou uvedeny v patentu Spojených Států č. 5 955 502, Nielsen et al. A WO 98/47487, Nielsen et al.
WO 95/25715, Hansen et al., popisuje použití esterů mastných kyselin jako bioadhezivních látek pro aplikaci na sliznice nebo přes sliznice, včetně gastrointestinální sliznice. WO 98/47487, Nielsen et al. Popisuje bioadhezivní přípravky obsahující určité strukturní složky jako aditiva k látce, výhodně esteru mastné kyseliny, která je schopná vytvořit jeden nebo více lyotropních tekutých krystalů. WO 97/1352, Nielsen et al., popisuje bioadhezivní přípravek obsahující agens proti viru herpes vmíchané do bioadhezivní matrice založené na esteru mastné kyseliny schopného vytvořit fázi lyotropních tekutých krystalů.
Vynález je dále popsán neomezující příklady s odkazem na následující obrázky • 4 · · · ·
4« • · • 4
Popis obrázků
Obrázek 1 ukazuje profily disoluční rychlosti přípravků podle vynálezu ve srovnání s Nizoralem® Fungoral).
Obrázek 2 ukazuje plazmatické profily u zdravých humánních pacientů podle příkladu 7 pro formulaci E v tabulce 3.
Obrázek 3 ukazuje průměrný plazmatický profil u pacientů pro formulaci E v tabulce 3 ve srovnání s Nizoralem.
Obrázek 4 ukazuje plazmatické profily u zdravých humánních pacientů podle příkladu 7 pro formulaci F v tabulce 3.
Obrázek 5 ukazuje průměrný plazmatický profil u pacientů pro formulaci F v tabulce 3 ve srovnání s Nizoralem.
Obrázek 6 ukazuje plazmatické profily u zdravých humánních pacientů podle příkladu 7 pro formulaci v tabulce 3.
Obrázek 7 ukazuje průměrný plazmatický profil u pacientů pro formulaci I v tabulce 3 ve srovnání s Nizoralem.
Obrázek 8 ukazuje plazmatické profily u zdravých humánních pacientů podle příkladu 7 pro formulaci J v tabulce 3.
Obrázek 9 ukazuje průměrný plazmatický profil u pacientů pro formulaci J v tabulce 3 ve srovnání s Nizoralem.
Obrázek 10 ukazuje plazmatické profily u zdravých humánních pacientů podle příkladu 7 pro formulaci A v tabulce 3.
99 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 99 • 9 9 « 99 9 •
9 · 9 9 9 · 9
♦ 9 9 9 9 9 9 9
99 • 999 99 9 «9 9 9«9
Obrázek 11 ukazuje průměrný plazmatický profil u pacientů pro formulaci A v tabulce 3 ve srovnání s Nizoralem.
Obrázek 12 ukazuje plazmatické profily u zdravých humánních pacientů podle příkladu 7 pro formulaci B v tabulce 3.
Obrázek 13 ukazuje průměrný plazmatický profil u pacientů pro formulaci B v tabulce 3 ve srovnání s Nizoralem.
Obrázek 14 ukazuje korelaci in vitro/in vivo pro formulace J, E a F podle tabulky 3 mezi in vitro časem rozpuštění (uvolnění) 50 % (t5o%) dávky a in vivo časovým parametrem dosažení 50% maximální plazmatické koncentrace (tp 0,5) · Jako referenční sloučenina byl použit Nizoral® 200 mg (data pro okamžité uvolňování (IR) produktu z prací Huang, Y.C. Et al., Antimicrob Agents Chemother. 1986, 30(2): p. 206-10 a
Daneshmend, T. K. JEt al. J. Antimicrob. Chemother., 1986. 18(2): p. 289-91). Přerušované křivky ukazují 95% interval spolehlivosti lineární regrese (plná čára).
Obrázek 15 ukazuje profily disoluční rychlosti přípravků podle
příkladu 9.
Obrázek příkladu 16 10 ukazuje profily disoluční rychlosti přípravků podle
Obrázek 17 ukazuje profily disoluční rychlosti přípravků podle
příkladu 11.
»· ··*«
Příklady provedení vynálezu
V příkladech byly použity následující látky:
Tabulka 1
Excipienty
Excipienty zkratka Dodavatel Kvalita
Glycerolmonooleát GMO Danisco Ingr.
Glyceroldioleát GDO Danisco Ingr.
Fosfátidylcholin PC Lucas Mayer
Sezamový olej SO Apoteksbolaget Ph Eur
Ketokonazol KC Gufic Health Care Ltd
Kyselina olejová OA Kebo Lab
Hydroxypropylmethyl- celulóza HPMC Sigma USP
Karboxymethylcelulóza sodná SCMC Sigma USP
Carbopol 934 P Grade CP BF Goodrich Ph
Sacharóza Sigma USP
Alginát sodný/Kelgin LV Na-Alg Kelco
Dihydrát chloridu vápenatého CaCl2 Apoteksbolaget' Ph Eur
Pólyvinylalkohol PVA Sigma USP
Oxid titaničitý TiO Sigma
Fosfát vápenatý TriCaP Merck BP
Voda pro injekce WFI Braun Ph Eur
Chlorid sodný NaCI Merck pa
Kyselina chlorovodíková, 37% HC1 Merck pa
• 4 ·«««
Μ ♦* ·» · ·* · * · 4
44« 44 44 · «44 · 4 4 · 4 4 4
444 4 4 4 4 4
4« 4 ·4« 44 4 44 4444
Galaktomannan Pentapharm Ltd
Skleroglukan Alban Muller Int.
Kyselina citrónová CA Apoteksbolaget Ph Eur
Hydrogenfosforečnan sodný NaHPO4 Merck pa
Dihydrát citrátu sodného NaCA Merck pa
Roztoky
Simulovaná žaludeční šťáva
2,0 g NaCl + 7 ml HC1, dýmavá 37%, naředšna na 1000 ml destilovanou vodou.
Pufr s citrátem sodným, pH 1
21,1 ml 0,lM NaCA a 88,9 ml 0,lM HC1 bylo smícháno a pH upraveno na 1,0 s 1M NaOH.
Pufr s citrátem a fosfátem, pH 7
Bylo smícháno 7,0 ml 0,lM CA a 33,0 ml 0,2M NaHPO4.
Ostatní
Tvrdé želatinové tobolky, velikost 000, Capsugel
Příklad 1
Ketokonazol, USP stupeň čistoty, byl vmíchán do roztaveného glyceroldioleátu ve 40 °C v následujícím poměru:
• 9 • · · • · «
9 9 • · · * % ♦· «Α • A ·· * t · • · 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 999 99 9999
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glyceroldioleát 48
fosfatidylcholin 32
Výše uvedená formulace může být připravena několika alternativními způsoby. Jeden způsob je tento: fosfatidylcholin je rozpuštěn v ethanolu (95%), ke kterému je přidán glyceroldioleát. Takto získaná směs byla lyofilizována, dokud nebylo dosaženo konstantní hmotnosti. Směs byla zahřívána na 40 °C a byl přidán ketokonazol. Pak byla formulace zpracovávána, dokud nebyla získána homogenní směs a směs byla plněna do tvrdých želatinových tobolek (43 000 Capsugel®). Homogenita ketokonazolu byla určována pomocí HPLC.
Příklad 2
Rozpustnost ketokonazolu v glycerolmonooleátu byla určována ve 37°C podle následující metody. Vzorky 2 g ketokonazolu (USP stupeň čistoty) a glycerolmonooleátu byly smíchány v různých poměrech a bylo přidáno magnetické míchadlo ve 37°C. Vzorky obsahující 1, 3 a 5 hmotnostních procent ketokonazolu byly kompletně rozpuštěny po méně jak 18 hodinách, ale déle než po 2 hodinách. Vzorky obsahující 3 hmotnostní procenta ketokonazolu byly téměř homogenní po 48 hodinách, po této době již nenastala ve vzorku žádná další změna. Ve vzorcích obsahujících 5 hmotnostních procent ketokonazolu ukazovala přítomnost krystalů ketokonazolu, že nebyl kompletně rozpuštěn. Tedy ve 37 °C měl ketokonazol omezenou rozpustnost v glycerolmonooleátu. Byla stanovena mezi 1 a 3 hmotnostními procenty.
«· «·«· >
• « · ·· · • · · · • · · <1 · • · · · ·· · «»· · «» w* • · · • · » • « · ( • · · ·· ····
Ketokonazol, roztaveného GMO ve
USP 40 °C stupeň čistoty, byl v následujícím poměru:
vmíchán do
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 80
Výše uvedená formulace může být připravena různými způsoby. Jeden způsob je tento: ketokonazol byl přidán do roztaveného glycerolmonooleátu a směs byla míchána ve 40 °C, dokud nebyla získána homogenní směs. Jeden gram směsi pak byl plněn do tvrdých želatinových tobolek (43 000).
Homogenita ketokonazolu byla určována pomocí HPLC.
Příklad 3
Ketokonazol, USP stupeň čistoty, byl vmíchán do glycerolmonooleátu a sezamového oleje ve 40 °C v následujícím poměru:
Složka: Hmotnostní:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 70,4
Sezamový olej 9,6
Příklad 4
Rozpustnost ketokonazolu v kyselině olejové byla stanovována při teplotě místnosti s použitím metody popsané v příkladu 1. Vzorky obsahující 5, 10, 15 a 33 hmotnostních • · ··· · 33 procent ketokonazolu byly smíchány s kyselinou olejovou a výskyt nerozpuštěného ketokonazolu byla zkoumána po 24 a 48 hodinách. Po 24 hodinách vzorky obsahující 5 hmotnostních procent ketokonazolu byly kompletně rozpuštěny a po 48 hodinách vzorky obsahující 10 hmotnostních procent ketokonazolu byly kompletně homogenní a všechen ketokonazol byl rozpuštěn. Bylo stanoveno, že rozpustnost ketokonazolu v kyselině olejové je přibližně 10 hmotnostních procent.
ketokonazol, USP stupeň čistoty, byl vmíchán do různých směsí glycerolmonooleátu a kyseliny olejové v následujících poměrech:
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 70
kyselina olejová 10
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 60
kyselina olejová 20
Příklad 5
Byly také připraveny následující přípravky podle vynálezu:
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 70,4
Sezamový olej 9,6
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 78
hydroxypropylmethylcelulóza 2
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 79
alginát sodný 1
S alginátem sodným (Kelgin-LV, Kelco):
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 58
alginát sodný 1
kyselina olejová 21
S alginátem sodným (Kelgin-LV, Kelco) a chloridem vápenatým:
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 58
alginát sodný 1
chlorid vápenatý 2
Roztavený a mletý glycerolmonooleát
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 56
alginát sodný 1
chlorid vápenatý 2,5
kyselina olejová 21
• · · ·
S hydroxypropylmethylcelulózou (Sigma, USP stupeň čistoty):
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 74
alginát sodný 1
chlorid vápenatý 3,3
hydroxypropylmethylcelulóza 2
S karboxymethylcelulózou sodnou (Sigma, USP stupeň čistoty):
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 75
alginát sodný 1
chlorid vápenatý 2,5
karboxymethylcelulóza sodná 2
S karbopolem 934P (BF Goodrich)·:
Složka: Hmotnostní %:
ketokonazol 20
glycerolmonooleát 74
alginát sodný 1
chlorid vápenatý 2,6
Carbopol 2
Příklad 6
Disoluční profil ketokonazolu kontrolujících rychlost uvolňování želatinových tobolkách byl zjišťován z matricí látek plněných v tvrdých pro některé z výše uvedených přípravků (a dalších) s použitím USP přístroje 1 • 9 · ·· · • » · • · · (disoluční přístroj dle lékopisu USA) vybaveného monitorováním UV spektroskopií v 254 nm.
Formulace byly připraveny jednou z následujících dvou metod.
S použitím zmrazeného GMO
GMO a třecí miska byly přes noc vloženy do mrazáku. Poté byl GMO rozdrcen na úplně jemný prášek. Prášek GMO byl smíchán se suchými látkami, jako jsou KC, NaAlg, CaCl2, HPMC, SCMC a/nebo CP za vzniku homogenní formulace. Do každé tobolky byl vložen 1 g formulace. Tobolky byly skladovány v lednici, dokud nebyly provedeny disoluční testy.
S použitím roztaveného GMO
GMO byl roztaven ve 40 C a smíchán s látkami, jako jsou KC, OA, NaAlg, CaCl2, HPMC, SCMC a/nebo CP za vzniku homogenní formulace. Formulace byla chlazena v lednici, dokud nezhoustla a bylo snadné ji injikovat stříkačkou. Tobolky byly plněny 1 g formulace a skladovány v lednici, dokud nebyly provedeny disoluční testy.
Roztoky použité jako média byly připraveny takto: USP XIII simulovaná žaludeční šťáva (Simulated Gastric Fluid-SGF) bez pepsinu: 2,0 g NaCl + 7 ml HC1, dýmavá 37%, naředéno do 1000 ml destilovanou vodou. Výsledná SGF měla pH 1,2. Pufr s citrátem sodným, pH 1: bylo smícháno 21,1 ml 0,1 M NaCA a 88,9 ml 0,lM HC1 a pH bylo upraveno na 1,0 s 1M NaOH. Pufr s citrátem a fosfátem pH 7: bylo smícháno 7,0 ml 0,lM CA a 33,0 ml 0,2M NaHPO4.
Kromě toho byly prováděny vizuální studie schopnosti bobtnat a vztlak výše uvedených a dalších přípravků. Vizuální studie byly prováděny v láhvích obsahujících 50 ml SGF, předehřáté na 37 C. Láhve byly uloženy na třepačku při malé
3Ί rotující rychlosti 150-200 rpm a na dno láhví byly spuštěny tobolky. Byly spuštěny stopky a studován vztlak a bobtnání.
Výsledky těchto pokusů jsou shrnuty v tabulce 2 níže a na obr. 1.
Tabulka 2
Složení formulace (%, hmotnost/hmotnost) Čas (h) 50% uvolnění Vizuální studie tobolky v SGF ve 37°C
Bobtnání <30 min Vztlak
GMO/KC 80/20 0,8 Málo Vznáší se
GMO/KC/OA 60/20/201 70/20/101 2,2 1,8 Málo Málo Vznáší se Vznáší se
GMO/KC/HPMC 78/20/21 1,6 Málo Vznáší se
GMO/KC/HPMC/TriCaP 67/20/3/10 Málo Vznáší se
GMO/KC/OA/HPMC 67/20/11/2 Málo Vznáší se
GMO/KC/OA/HPMC/TiO2 57/20/11/2/10 Málo Potápí se
GMO/KC/OA/HPMC/TriCaP 63/20/5/2/10 57/20/11/2/10 Málo Málo Vznáší se Potápí se
GMO/KC/HPMC/TriCaP/Skleroglukan 61/20/2/15/2,6 Málo Potápí se
GMO/KC/HPMC/TriCaP/Galaktomannan 60/20/2/15/3 Málo Vznáší se
GMO/KC/SCMC 78/20/2 Málo Nejdříve se potápí, pak se vznáší
GMO/KC/SO 70,4/20/9.6 1,6 Nepouži- telné (rozpadá se) Vznáší se
GMO/KC/karbopol 78/20/2 Málo Vznáší se
·· ··· ·
GMO/KC/NaAlg 79/20/12 1,5 Málo Vznáší se
GMO/KC/NaAlg/OA 58/20/1/211 2,0 Málo Vznáší se
GMO/KC/NaAlg/OA/HPMC/TriCaP 56/20/1/11/2/10 Málo Potápí se
GMO/KC/NaAlg/CaCl2 76/20/1/21 76/20/1/22 2,1 Málo Vznáší se
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/OA 56/20/1/2,5/211 3,5 Málo Vznáší se
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/HPMC 74/20/1/3,3/22 5,4 Málo Vznáší se
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/HPMC/PVA 70/20/1/2,5/2/5 Málo Vznáší se
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/HPMC/TiO2 70/20/1/2,5/2/5 Nepouži- telné (rozpadá se) Vznáší se
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/HPMC/sacharóza 70/20/1/2,6/2/51 Málo Vznáší se
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/SCMC 75/20/1/2,5/22 5,1 Málo Vznáší se
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/karbopol 74/20/1/2.6/2 4,8 Málo Vznáší se
GDO/PC/KC 48/16/20 6,5 Málo Vznáší se
= vytvořeno s použitím roztaveného GMO = vytvořeno s použitím zmraženého GMO
Příklad 7
Aby se určila jednotlivá perorální dávka, bezpečnost, tolerance a farmakokinetický profil šest formulací (200 mg ketokonazolu) , byla prováděna třícestná křížová pilotní studie, Fáze I, s jednou večerní perorální dávkou, alternativní skupinová studie na dvanácti lidských dobrovolnících. Dávka byla podávána v tvrdých želatinových
tobolkách. Vzorky krve byly odebírány před podáním dávky, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 12, 16 a 18 hodin po podání·dávky.
Formulace podle tabulky 3 byly plněny do tvrdých želatinových tobolek (43 000). Formulace A a B byly podávány jako enterosolventní tvrdé želatinové tobolky s použitím Eudragitu jako obalové látky. Tyto mohou být tedy považovány za intestinální formulace, tj. jsou cíleny pro uvolňování účinné látky pro absorpci ve střevech. Enterosolventní obal odolává žaludečním šťávám a tudíž tmax je zvýšena proti té, kterou by vyvolal GMO a další látky kontrolující rychlost uvolňování. Další formulace jsou gastrické formulace, protože nejsou vyráběny tak, aby byly rezistentní na žaludeční šťávy.
Obalování bylo prováděno na plněných tobolkách. In vitro uvolňování, jak bylo popsáno v příkladu 6, při kterém byly obalené tobolky nejdříve vloženy do simulovaného gastrického média (pH 1,2) po dobu 2 hodin, a pak bylo médium změněno na simulovanou intestinální tekutinu (pH 7,7), prokázalo rozpuštění ketokonazolu v druhém uvedeném médiu, ale ne v kyselém médiu. Jak bylo u ketokonazolu očekáváno, (je rozpustný v pH nižším než 3), množství rozpuštěného ketokonazolu bylo v podstatě stejné ve srovnání s rozpouštěním ketokonazolu, míchaného podle vynálezu, z neobalených tobolek.
Způsob určování hladin ketokonazolu v plazmě byl založen na způsobu pospaném autory Kay Hay Yuen a Kok Khiang Peh, Journal of Chromatography B, 715 (1998) 436-440.
Výsledky jsou ukázány v tabulce 3 níže a na obrázcích.
•· 9 99 9
Tabulka 3
Referenční písmeno formulace: složení Průměrný čas plazmatické koncentrace ketokonazolu > 100 ng/ml (min 1 sd)
E: GMO/HPMC/TriCaP/KC (63/2/15/20) 250195 (n = 6)
F: GMO/NaAlg/KC (79/1/20) 1801105 (n = 6)
I: GMO/OA/HPMC/NaAlg/TriCaP/KC (52/2/1/20/20) 2201135 (n = 6)
J: GMO/KC (80/20) 1951130 (n = 6)
A: GMO/OA/KC (70/20/10) 360185 (n = 5)
B: GMO/OA/KC (59/21/20) 3451225 (n = 6)
Navíc žádný z pacientů neuváděl žádné vedlejší účinky. Při použití Nizoralu je běžným nepříznivým účinkem gastrointestinální iritace.
Některé výsledky ukázaly podstatnou absorpci ketokonazolu ve střevu, viz pacienta 1 formulaci F a pacienta 8 formulace E a I. Tyto formulace nebyly cíleny do střev a přesto plazmatické hladiny ketokonazolu jsou stejné velikosti, jak by bylo očekáváno u jedinců léčených formulacemi cílenými na střeva. Tato intestinální absorpce je překvapivá, ale za určitých okolností může být prospěšná. Formulace, která umožnila intestinální absorpci, může být podávána společně s formulaci poskytující gastrickou absorpci.
Farmakokinetické vlastnosti těchto formulací byly dále zkoumány a výsledky jsou uvedeny v tabulkách 4 a 5 níže.
♦· »*··
Tabulka 4
Formulace
Parametr A B E F I J
N 5 6 6 6 6 6
Cmax 792,20 959,72 2278,35 2074,00 1900,58 2550,05
(ng/ml)
± SD +361,566 ±799,452 ±1358,281 ±885,778 ±1092,738 ±934,900
Min 472,70 263,80 876,90 880,10 721,10 1048,90
Medián 743,10 674,30 1898,20 2002,20 1662,65 2415,40
Max 1403,50 2300,50 4715,90 3369,90 3952,30 3616,80
CV% 45, 6 83,3 59, 6 42,7 57,5 36,7
trnax (h) 8,80 8,00 6,17 5,50 7,67 5,75
± SD ±1,789 ±2,191 ±1,835 ±2,168 ±0,816 +1,782
Min 8, 00 6, 00 3,00 3, 00 6, 00 2,50
Medián 8,00 8,00 6,00 5,00 8,00 6, 00
Max 12,00 12,00 8,00 8,00 8,00 8,00
CV% 20,3 27,4 29,8 39,4 10, 6 31,0
AUC(O-tz) 4312,15 3807,66 12068,10 10236,20 10447,79 12500,44
(ng.h/ml)
± SD ±3130,644 ±2982,569 ±9082,754 ±3918,934 ±8742,368 ±4408,601
Min 892,50 527,60 3985,70 3689,79 2973,87 4561,06
Medián 4660,58 385.1,25 10125,53 10265,18 7639,92 13165,88
Max 9091,27 8524,96 29178,95 14548,73 27340,06 16707,76
CV% 72, 6 78,3 75,3 38,3 83,7 35,3
AUC (oblast pod křivkou) = oblast pod křivkou koncentrace v plazmě/krvi v závislosti na čase od času nula do času t (AUCot), kde t je poslední časový bod s měřitelnou koncentrací.
4« 4444
Tabulka 5
Parametr E F I J
tso% (h) 4,23 2,44 18,41a 1,87
tfirst (h) 3,58 2,58 3,25 2,75
± SD ±1,23 ±1,48 ±1,93 ±1,782
tiast (h) 15,2 14,5 14,7 14,7
± SD ±1,84 ±1, 22 ±1,63 ±1,07
t>ioo (h) 9,50 9, 67 9,33 10,1
± SD ±3,55 ±2,56 ±4,71 ±2,56
tmax (h) 6,17 5,50 7,67 5,75
± SD ±1,835 ±2,618 ±0,816 ±1,782
Cmax (ng/ml) 2278,35 2074,00 1900,58 2550,05
± SD ±1358,281 ±855,788 ±1092,738 ±934,900
AUC (0-tz) (ng.h/ml) 12068,10 10236,20 10447,79 12500,44
± SD ±9082,754 ±3918,934 ±8742,386 ±4408,601
aje očekáváno, že pouze přibližně 50 % je uvolňováno při rovnovážném stavu.
Aritmetické průměry použité ve výše uvedených tabulkách jsou definovány následovně:
t50% je čas vyžadovaný pro to, aby byla in vitro uvolněna polovina dávky.
t>ioo je čas, kdy plazmatická hladina dosáhla nad limit detekce tfirst je definován jako aritmetický průměr mezi posledním časovým bodem vzorku před výskytem ketokonazolu v plazmě a prvním časovým bodem vzorku, kdy byl ketokonazol detekován v plazmě.
tpo,5 je časový úsek, po který je dosaženo poloviny maximální plazmatické koncentrace tiast je analogický k tfirst, je definovaný jako aritmetický průměr mezi posledním časovým bodem vzorku s detekovatelným množstvím ketokonazolu a prvním okamžikem, kdy plazmatická · 4 44 4
444 4·44 4
444 4 · 4444 4 444 4 · 444
4 444 4 4 4 4* 4444 koncentrace ketokonazolu ve vzorku je pod limitem detekce (<100 ng/ml).
tmax je definován podle standardního používání ve farmakokinetických studiích, t j., jako čas, kdy byla pozorována maximální plazmatická koncentrace Cmax.
Cmax (ng/ml) je definována jako nejvyšší zjištěná plazmatická hladina.
Příklad 8
Přípravky s modifikovaným uvolňováním J, E a F obsahující 200 mg ketokonazolu podle příkladu 7 byly testovány na korelaci in vitro/in vivo mezi časem in vitro pro rozpuštění (uvolnění) 50% dávky a in vivo časem pro dosažení 50% plazmatická koncentrace. Toto je odborníkům známo jako hladina C funkčního vztahu, který umožňuje předpovídat in vivo chování z disolučních dat. Výsledky jsou ukázány na obrázku 14. Z lineární regrese dat bylo zjištěno, že tpo,5 = 1,203 + 0,85 tso% tpo,5 = čas P^o dosažení 50% maximální in vivo plazmatické koncentrace tso% = čas pro uvolnění 50 % dávky in vitro.
Příklad 9
Přípravky jako J, E a F v příkladu 7, ale místo ketokonazolu obsahující antagonistu kortizolu aminoglutethimid (registrační číslo CAS 125-84-8) byly smíchány podle příkladu
2. Formulace byly plněny do tvrdých želatinových tobolek a pak testovány na in vitro rozpustnost v simulované žaludeční
9« 9999 · 9 99 99 • 9 9 99 99 999
9 9 9 9 9 9
999 9 · 999
9 999 999 99 9999 tekutině podle příkladu 6, přičemž byl používán Orimeten® 250 mg, jako referenční produkt s okamžitým uvolňováním. Výsledky jsou ukázány na obrázku 15.
Tabulka 6
Formulace Přípravek (hmotnost/hmotnost %)
Aminoglutethimid GMO Na-alg. HPMC TriCaP
J 20 80 - - -
F 20 79 1 -
E 20 63 - 2 15
Referenční produkt s okamžitým uvol .ňováním léku
Orimeten® tablety 250 mg (aminoglutethimid)
Příklad 10
Přípravky jako J, ketokonazolu obsahující číslo CAS (registrační příkladu 2.
E a F v příkladu 7, ale místo antagonistu kortizolu cimetidin 51481-61-9) byly smíchány podle
Formulace byly plněny do tvrdých želatinových tobolek a pak testovány na in vitro rozpustnost v simulované žaludeční tekutině podle příkladu 6, přičemž byl používán Acinil® 200 mg, jako referenční produkt s okamžitým uvolňováním. Výsledky jsou ukázány na obrázku 16.
r« *«*·
99
9 9
9 9
9 9
9 9
9* 9999
Tabulka 7
Formulace Přípravek (hmotnost/hmotnost %)
Cimetidin GMO Na-alg. HPMC TriCaP
J 20 80 - - -
F 20 79 1 - -
E 20 63 - 2 15
Referenční produkt s okamžitým uvolňováním léku
Acinil® tablety 200 mg (cimetidin)
Příklad 11
Přípravky jako J, E a F v příkladu 7, ale místo ketokonazolu obsahující antagonistu kortizolu metyrapon (registrační číslo CAS 54-36-4) byly smíchány podle příkladu
2. Formulace byly plněny do tvrdých želatinových tobolek a pak testovány na in vitro rozpustnost v simulované žaludeční tekutině podle příkladu 6, přičemž byl používán Metopiron® 250 mg, jako referenční produkt s okamžitým uvolňováním. Výsledky jsou ukázány na obrázku 17.
Tabulka 8
Formulac e Přípravek (hmotnost/hmotnost %)
Metyrapon GMO Na-alg. HPMC TriCaP
J 20 80 - - -
F 20 79 1 - -
E 20 63 - 2 15
Referenční produkt s okamžitým uvolňováním ] -éku
Metopiron® tablety 250 mg (metyrapon)
Příklad 12 ·«. ·· • · · · · « · · t · » * * ·» » ·
In vitro uvolňování přípravků s okamžitým uvolňováním Orimetenu®, Acinilu® a Metopironu® je podobné Nizoralu®, t j. čas uvolňování 50 % léku je kratší nebo mnohem kratší než 30 minut (pro vzorky na obrázcích 15, 16 a 17 to je 10 minut).
Jako příklad, přípravek s okamžitým uvolňováním Acinil® je charakterizován 70% biologickou dostupností a doba pro dosažení vrcholové plazmatické koncentrace u lidí je 1 až 2 hodiny. Farmakokinetické parametry jsou tedy podobné příklad, přípravek s okamžitým charakterizován 90% dosažení vrcholové
Nizoralu®.
uvolňováním dostupností koncentrace
Jako další Orimeten® je a doba pro lidí je kratší nebo se rovna
Farmakokinetické parametry Přípravek s okamžitým charakterizován rychlou traktu, přičemž doba pro biologickou plazmatické 2 hodinám. Nizoralu®.
jsou tedy podobné uvolňováním Metopiron® je absorpcí z gastrointestinálního dosažení, vrcholové plazmatické koncentrace u lidí je 1 hodina po jedné dávce 750 mg. Tento farmakokinetický parametr je tedy podobný Nizoralu®.
Je tedy rozumné očekávat, že tyto tři formulace J, E a F s modifikovaným uvolňováním pro antagonisty kortizolu aminoglutethimid, cimetidin a metyrapon, v daném pořadí, vykazují podobné in vitro/in vivo korelace, jako formulace s ketokonazolem J, E a F ukázané v příkladu 8 (obrázek 14) . Výsledky používání tohoto vztahu jsou uvedeny v tabulce 9.
*4 4 44 44
• 4 4 44 • 4 • 4 •
• • * • 4 ·> 4 4
• • 4 4 4 4 4 •
44 4 4W 4 444 44 ·«··
Tabulka 9
Antagonista kortizolu nebo referenční sloučenina Formulace tso% (h) tp 0,5 (h)
Aminoglutethimid J 7,6 7,6
E 4,6 5,1
F 7,9 7,9
Orimeten® Prodávaná s okamžitým uvolňováním <0,17 <1
Cimetidin J 5,7 6, 0
E 3, 6 4,3
F 7,8 7,8
Acinil® 20mg Prodávaná s okamžitým uvolňováním <0,17 < 1
Ketokonazol J 1,9 3,1
E 2,4 3,4
F 4,2 4,6
Nizoral® 200mg Prodávaná s okamžitým uvolňováním <0,17 ~1
Metyrapon J 0,7 1,8
E 0,3 1,5
F 0,4 1,5
Metopiron® 250 mg Prodávaná s okamžitým uvolňováním <0,17 < 1
······ · · · · *« •· · ·· ·· ···
A)Ot
PATENTOVÉ
NÁROKY

Claims (34)

  1. NÁROKY
    1. Přípravek s řízeným uvolňováním antagonisty kortizolu vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu látku řídící rychlost uvolňování spolu s antagonistou kortizolu, přičemž alespoň jedna látka řídící rychlost uvolňování je lipid a přípravek je upraven pro perorální podávání savci.
  2. 2. Přípravek podle nároku lvyznačující se tím, že antagonista kortizolu je vybrán ze skupiny, kterou tvoří valporát sodný, enkefalin, opioid, klonidin, oxytocin, mifepriston, ketokonazol, aminoglutethimid, metyrapon, etomidát, trilostan, mitotan, Trilostan, fenyltoin, prokain, vitamin C, salicylát, cimetidin, lidokain a jejich analogy a funkčně ekvivalentní deriváty.
  3. 3. Přípravek podle nároku lvyznačující se tím, že antagonista kortizolu je sloučenina vzorce (I) kde
    Ři a R5, které mohou být stejné nebo odlišné, je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R2 a R3, které mohou být stejné nebo odlišné, je atom vodíku, atom halogenu nebo methylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenu a
    R4 představuje skupinu (CH2)nCH3, kde n může být 0, 1 nebo 2.
  4. 4. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že antagonista kortizolu je ketokonazol.
  5. 5. Přípravek podle nároku lvyznačující se tím, že antagonista kortizolu je inhibitor syntézy kortizolu.
  6. 6. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že poskytuje in vitro uvolňování antagonisty kortizolu, které je prodlouženo na dobu alespoň 2 hodin.
  7. 7. Přípravek podle nároku ůvyznačující se tím, že poskytuje in vitro uvolňování antagonisty kortizolu, které je prodlouženo na dobu alespoň 4 hodin.
  8. 8. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že poskytuje in vivo absorpci antagonisty kortizolu, která je prodloužena na dobu alespoň 2 hodin.
  9. 9. Přípravek podle nároku 8vyznačující se tím, že poskytuje in vivo absorpci antagonisty kortizolu, která je prodloužena na dobu alespoň 4 hodin.
    ·····* · · · · · · •9 · 9 9 9 9 * 9 ·
    9·· 9 9 999
    99 · ··· 99· ·· 9·99
  10. 10. Přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že poskytuje plazmatické hladiny cirkulujícího ketokonazolu v nadbytku 200 ng/ml po dobu alespoň 4 hodin.
  11. 11. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že plazmatické hladiny cirkulujícího antagonisty kortizolu nedosáhnou farmaceuticky účinných hladin do doby delší než 30 minut od podání přípravku pacientovi.
  12. 12. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že alespoň jedna látka řídící rychlost uvolňování je tuhá, polotuhá, amorfní, tekutá krystalická nebo tekutá matrice, výhodně tuhá nebo polotuhá matrice, ve které je dispergován antagonista kortizolu.
  13. 13. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že lipid je polární lipid.
  14. 14. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že látka řídící rychlost uvolňování je ester mastné kyseliny, kde mastná kyselina je saturovaná nebo nesaturovaná mastná kyselina mající mezi 6 až 26 atomy uhlíku.
  15. 15. Přípravek podle nároku 14 vyznačující se tím, že složka mastná kyselina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří palmitolejová kyselina, kyselina olejová, linolová kyselina, linolenová kyselina a arachidonová kyselina.
  16. 16. Přípravek podle nároku 14 nebo 15 vyznačující se tím, že ester mastné kyseliny je vytvořen mezi polyhydrickým alkoholem vybraným ze skupiny, kterou tvoří
    999999 * 9 · · ··
    9 9 · · · 9 9 · 9 ♦ ··· 9 9 ·· ·
    999 9 9 999
    99 9 999 999 ·· 9999 glycerol, 1,2-propandiol, 1,3-propandiol, diacylgalaktosylglycerol, diacyldigalaktosylglycerol, erythritol, xylitol, adonitol, arabitol, mannitol a sorbitol, a mastnou kyselinou.
  17. 17. Přípravek podle nároku 14 nebo 15 vyznačující se tím, že ester mastné kyseliny je vytvořen mezi hydroxykarboxylovou kyselinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří kyselina jablečná, kyselina vinná, citrónová kyselina a kyselina mléčná, a mastnou kyselinou.
  18. 18. Přípravek podle nároku 14 nebo 15 vyznačující se t i m, že složka obsahující hydroxyskupinu esteru mastné kyseliny je sacharid vybraný ze skupiny, kterou tvoří glukóza, mannóza, fruktóza, threóza, gulóza, arabinóza, ribóza, erythróza, lyxóza, galaktóza, sorbóza, altróza, talóza, idóza, rhamnóza a allóza nebo derivát glycerylfosfátu vybraný ze skupiny, kterou tvoří kyselina fosfatidová, fosfatidylserin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylcholin, fosfatidylglycerol, fosfatidylinositol a difosfatidylglycerol.
    fosfatidylcholin, fosfatidylcholin, fosfatidylcholin,
  19. 19. Přípravek podle kteréhokoliv nároku 1 až 13 vyznačující se tím, že alespoň jedna látka řídící rychlost uvolňování je ester mastné kyseliny vybraný ze skupiny, kterou tvoří dioleylfosfatidylcholin, dilauryldimyristylfosfatidylcholin, dipalmitoyldistearoylfosfatidylcholin, dibehenoyldimyristylfosfatidylethanolamin, dipalmitoylfosfatidylethanolamin, dioleylfosfatidylglycerol, dilaurylfosfatidylglycerol, dimyristoylfosfatidylglycerol, dipalmitoylfosfatidylglycerol, distearoylfosfatidylglycerol, dipalmitoylfosfatová kyselina a jejich směsi.
  20. 20. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že alespoň jedna látka řídící rychlost uvolňování je mono- nebo diglycerid.
  21. 21. Přípravek podle nároku 20 vyznačující se tím, že alespoň jedna látka řídící rychlost uvolňování je vybraná ze skupiny, kterou tvoří glyceroldioleát, glycerylmonooleát a glycerylmonolinoleát.
  22. 22. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že alespoň jedna látka řídící rychlost uvolňování je polymer.
  23. 23. Přípravek podle nároku 22 vyznačující se tím, že polymer je vybraný ze skupiny, kterou tvoří algináty, kyseliny polyakrylové (karbopoly), chitosan, karboxyvinylové polymery, celulóza a deriváty celulózy, jako je například hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápenatá nebo sodná, mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza a škrob a jejich deriváty.
  24. 24. Přípravek podle kteréhokoliv nároku 1 až 13 vyznačující se tím, že obsahuje jako látku řídící rychlost uvolňování směs esteru mastné kyseliny, kyseliny olejové nebo sezamového oleje a/nebo polymeru založeného na celulóze.
  25. 25. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že je upraven pro perorální podávání člověku.
  26. 26. Přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že uchová v podstatě jednotnou formu při podávání a během řízeného uvolňování antagonisty kortizolu.
  27. 27. Způsob antagonizace nebo inhibice aktivity kortizolu u savce vyznačující se tím, že obsahuje podávání přípravku podle kteréhokoliv nároku 1 až 26 savci v množství účinném snížit produkci kortizolu nebo hladin cirkulujícího kortizolu nebo omezit biologické účinky kortizolu.
  28. 28. Způsob prevence nebo léčby metabolického syndromu, diabetes mellitus typu II nebo jejich symptomů nebo komplikací u savce vyznačující se tím, že obsahuje podávání přípravku podle kteréhokoliv nároku 1 až 26 savci v množství účinném pro léčení jednoho nebo více klinických manifestací metabolického syndromu nebo diabetes mellitus typu II nebo jejich komplikací.
  29. 29. Způsob výroby přípravku pro řízené uvolňování antagonisty kortizolu upraveného pro perorální podávání vyznačující se tím, že obsahuje krok smíchání antagonisty kortizolu s alespoň jednou lipidovou látkou řídící rychlost uvolňování.
  30. 30. Přípravek podle kteréhokoliv nároku 1 až 26 vyznačující se tím, že je pro použití v léčbě.
  31. 31. Přípravek podle kteréhokoliv nároku 1 až 26 vyznačující se tím, že je pro použití v léčbě onemocnění charakterizovaných nebo sdružených s hyperkortizolémií.
    9«
    9 ·
    9 99 9
  32. 32. Přípravek podle kteréhokoliv nároku 1 až 26 vyznačující se t í m, že je pro použití v humánní léčbě.
  33. 33. Přípravek podle kteréhokoliv nároku 1 vyznačující se tím, že je pro použití metabolického syndromu nebo diabetes mellitus typu II.
    až 26 v léčbě
  34. 34. Použití antagonisty kortizolu rychlost uvolňování pro výrobu uvolňování antagonisty kortizolu syndromu nebo diabetes mellitus upraven pro perorální podávání.
    a lipidové látky řídící léku umožňujícího řízené pro léčení metabolického typu II, přičemž lék je
CZ20022439A 2000-01-21 2001-01-19 Přípravky pro aplikaci antagonisty kortizolu CZ20022439A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0001449.8A GB0001449D0 (en) 2000-01-21 2000-01-21 Compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022439A3 true CZ20022439A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=9884138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022439A CZ20022439A3 (cs) 2000-01-21 2001-01-19 Přípravky pro aplikaci antagonisty kortizolu

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20030190357A1 (cs)
EP (1) EP1251843B1 (cs)
JP (1) JP2003520788A (cs)
KR (1) KR20020069262A (cs)
CN (1) CN1416340A (cs)
AT (1) ATE314062T1 (cs)
AU (1) AU783281B2 (cs)
CA (1) CA2397065A1 (cs)
CZ (1) CZ20022439A3 (cs)
DE (1) DE60116256T2 (cs)
GB (1) GB0001449D0 (cs)
HU (1) HUP0204340A3 (cs)
MX (1) MXPA02007117A (cs)
NO (1) NO20023473L (cs)
NZ (1) NZ519993A (cs)
PL (1) PL363218A1 (cs)
RU (1) RU2002119568A (cs)
SK (1) SK10482002A3 (cs)
WO (1) WO2001052833A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
GB2375958B (en) 2001-04-09 2005-03-02 George Margetts The use of steroids to lower the levels of cortisol
GB0118300D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Cortendo Ab Formulations
US6673369B2 (en) 2001-08-29 2004-01-06 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release formulation
RS44304A (sr) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitori 11-beta- hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1
WO2004096201A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
US8569277B2 (en) 2004-08-11 2013-10-29 Palo Alto Investors Methods of treating a subject for a condition
ATE528005T1 (de) 2005-01-10 2011-10-15 Cortendo Ab Publ 2s,4r ketoconazol zur behandlung von diabetes, metabolischem syndrom und anderen erkrankungen
AU2006311458C1 (en) 2005-11-10 2013-05-09 Board Of Supervisors Of Louisiana State University & Agricultural & Mechanical College Compositions and methods for the treatment of addiction and other neuropsychiatric disorders
MX337422B (es) * 2005-11-22 2016-03-04 Orexigen Therapeutics Inc Composiciones y metodos para incrementar la sencibilidad a la insulina.
WO2007081980A2 (en) * 2006-01-10 2007-07-19 Diobex, Inc. Methods and compositions for treating prostate cancer
US20090298848A1 (en) * 2006-04-18 2009-12-03 Cortendo Invest Ab, Methods and Compositions for Treating Barth Syndrome, Cardiomyopathy, Mitochondrial Diseases and Other Conditions
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP1886695A1 (en) * 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
CA2664800A1 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Timothy Andrew Stewart Ketoconazole enantiomer in humans
KR20090090316A (ko) 2006-11-09 2009-08-25 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 체중 감량 약물을 투여하기 위한 단위 용량 팩키지 및 투여 방법
AU2008206328B2 (en) * 2007-01-16 2013-10-31 Ipintl, Llc Novel composition for treating metabolic syndrome
CA2725930A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
CN102724878A (zh) 2010-01-11 2012-10-10 奥雷西根治疗公司 在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法
RU2674259C2 (ru) 2010-06-16 2018-12-06 Эмбера Ньюротерапьютикс, Инк Композиции и способы лечения зависимости, психических расстройств и нейродегенеративного заболевания
GB201102913D0 (en) * 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic
CN102204918A (zh) * 2011-03-03 2011-10-05 厦门大学 一种PPARγ激动剂的类固醇化合物及其用途
TW202446781A (zh) 2011-12-28 2024-12-01 日商中外製藥股份有限公司 胜肽化合物之製造方法
KR20150016405A (ko) 2012-06-06 2015-02-11 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 과체중 및 비만의 치료 방법
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
CN106389368B (zh) * 2015-07-29 2021-11-12 四川科瑞德制药股份有限公司 一种丙戊酸钠缓释制剂及其制备工艺和用途
WO2018124162A1 (ja) * 2016-12-28 2018-07-05 中外製薬株式会社 化合物の膜透過性を改善するための自己乳化型製剤
EP3592350B1 (en) 2017-03-10 2025-03-05 Embera NeuroTherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising metyrapone and oxazepam and uses thereof
EP3863634A1 (en) 2018-10-12 2021-08-18 Strongbridge Dublin Limited Levoketoconazole for treatment of congenital adrenal hyperplasia and primary aldosteronism
US20220288091A1 (en) * 2019-03-18 2022-09-15 Lynnette K. NIEMAN Method for Improving Insulin Sensitivity
WO2021226174A1 (en) * 2020-05-05 2021-11-11 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Methods for treating or reducing the severity of a viral infection
CN115372482B (zh) * 2021-05-17 2024-06-18 上海交通大学医学院附属仁济医院 肠道菌群谱和代谢标志物在制备多囊卵巢综合征诊断试剂盒中的应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8206744D0 (sv) * 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
JPH0759521B2 (ja) * 1985-09-30 1995-06-28 藤沢薬品工業株式会社 ゲル層形成型徐放性製剤
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US5371109A (en) * 1986-07-01 1994-12-06 Drilletten Ab Controlled release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an L2-phase
US5468755A (en) * 1988-05-10 1995-11-21 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Therapeutic process for the treatment of the pathologies of Type II diabetes
US5476852A (en) * 1989-05-03 1995-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of topically treating acne vulgaris, hyperkeratotic dermatoses, and photo-aging of the skin
EP0489096B1 (en) * 1989-08-25 1995-11-15 BIOGLAN IRELAND (R &amp; D) LIMITED Pharmaceutical compositions and a device for administering the same
US5143934A (en) * 1990-11-21 1992-09-01 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Method and composition for controlled delivery of biologically active agents
US5262164A (en) * 1989-11-17 1993-11-16 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
US5230895A (en) * 1990-05-01 1993-07-27 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained released delivery system for use in the periodontal pocket
US5252564A (en) * 1991-03-29 1993-10-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method to decrease cortisol secretion by feeding melengesterol acetate
AU5955094A (en) * 1992-12-22 1994-07-19 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (-) ketoconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
US5543150A (en) * 1993-09-15 1996-08-06 Columbia Laboratories, Inc. Method of progesterone delivery and affect thereof
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
DK0752855T3 (da) * 1994-03-30 2000-01-03 Gs Dev Ab Anvendelse af fedtsyreestere som bioadhæsive substanser
SE518578C2 (sv) * 1994-06-15 2002-10-29 Gs Dev Ab Lipidbaserad komposition
WO1996003124A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 California Institute Of Technology Dynemicin analogs
US5849740A (en) * 1994-08-09 1998-12-15 Cortendo Ab Methods for using ketoconazole and related substances in medicaments for treatment of type II diabetes
GB9522403D0 (en) * 1995-11-01 1996-01-03 Hoechst Roussel Ltd Intravaginal drug delivery device
US5756569A (en) * 1996-12-19 1998-05-26 Carver; Bobby Carroll Use of alkyl 3-alkoxypropionates as coalescing agents in aqueous coating compositions
GB9617001D0 (en) * 1996-08-13 1996-09-25 Tillotts Pharma Ag Oral composition
SE9700642D0 (sv) * 1997-02-24 1997-02-24 Kronvall Stefan Med Ab Medel och sätt för förebyggande och behandling av det metabola syndromet
EP0872229A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions containing an antifungal and a phospholipid
SE9902597D0 (sv) * 1999-07-06 1999-07-06 Astra Ab New use
US6428809B1 (en) * 1999-08-18 2002-08-06 Microdose Technologies, Inc. Metering and packaging of controlled release medication

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02007117A (es) 2004-08-23
EP1251843A1 (en) 2002-10-30
WO2001052833A8 (en) 2001-10-11
KR20020069262A (ko) 2002-08-29
RU2002119568A (ru) 2004-02-27
AU783281B2 (en) 2005-10-06
CA2397065A1 (en) 2001-07-26
NO20023473D0 (no) 2002-07-19
US20030190357A1 (en) 2003-10-09
WO2001052833A1 (en) 2001-07-26
PL363218A1 (en) 2004-11-15
ATE314062T1 (de) 2006-01-15
HUP0204340A3 (en) 2005-04-28
EP1251843B1 (en) 2005-12-28
AU2693401A (en) 2001-07-31
GB0001449D0 (en) 2000-03-08
DE60116256D1 (de) 2006-02-02
SK10482002A3 (sk) 2003-03-04
NZ519993A (en) 2006-07-28
HUP0204340A2 (en) 2003-05-28
NO20023473L (no) 2002-09-23
DE60116256T2 (de) 2006-09-14
JP2003520788A (ja) 2003-07-08
CN1416340A (zh) 2003-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1251843B1 (en) Compositions for delivery of a cortisol antagonist
US20020055512A1 (en) Compositions for delivery of a cortisol antagonist
AU2014265327B2 (en) Cenicriviroc compositions and methods of making and using the same
US5846983A (en) Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
EP0954337B1 (en) Intestinal absorption of nicotine to treat nicotine responsive conditions
JP6158810B2 (ja) ブプレノルフィンの乱用抵抗性粘膜付着性送達デバイス
JP2015515970A (ja) アビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物
TW202114701A (zh) 一種含有醋酸阿比特龍的藥物組合物及其製備方法和應用
US20170112762A1 (en) Orally disintegrating tablet containing solid lipid particles and methods for their preparation and use
CA2819108A1 (en) Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
RS61362B1 (sr) Farmaceutske formulacije loratadina za inkapsulaciju i njihove kombinacije
CN113747882A (zh) 甲基纳曲酮的液体口服剂量制剂
EP1414419B1 (en) Pharmaceutical formulations comprising a cortisol synthesis inhibitor
JP2004520398A (ja) 経口生物学的利用能が改善されたパクリタキセルの化学療法マイクロエマルジョン組成物
AU2006269944A2 (en) Improved pharmacokinetic profile of beta-adrenergic inverse agonists for the treatment of pulmonary airway diseases
US20140243296A1 (en) Organic Compounds
KR101968754B1 (ko) 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제 및 그 제조방법
CA3050250A1 (en) Opioid agonist / antagonist combination dosage forms
TW202227070A (zh) Fxr促效劑之固態分散體調配物