CZ20022626A3

CZ20022626A3 - Deriváty 1H-imidazopyridinu

Info

Publication number: CZ20022626A3
Application number: CZ20022626A
Authority: CZ
Inventors: Hideo Kato; Jun Sakaguchi; Tomoyuki Izumi; Ken-Ichi Kato
Original assignee: Hokuriku Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 2000-02-09
Filing date: 2001-02-06
Publication date: 2003-02-12
Also published as: US20040054182A1; HUP0204474A2; CN1422269A; BG107067A; PL355866A1; HUP0204474A3; KR20020073211A; WO2001058900A1; EP1256582A1; SK11202002A3; NO20023750L; IL150841A0; MXPA02007525A; BR0108303A; NO20023750D0; AU2001230584A1; CA2399136A1

Description

Deriváty lH-imidazopyridinu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových derivátů lH-imidazopyridinu nebo jejich solí, které jsou účinnými inhibitory tvorby TNF („tumor necrosis faktor) nebo interleukinu-1 (IL1) a jsou vhodné jako aktivní složky léčiv.

Dosavadní stav techniky

Jsou známé určité lH-imidazochinolinové sloučeniny, analogické se sloučeninami podle vynálezu. Například v Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 11, str. 87 (1968) je uveden 1(2-piperidinoethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin, v japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. Sho 60-123488/1985 je popsán l-izobutyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (obecný název: imiquimod) jako sloučenina mající protivirové účinky a v maďarském patentové publikaci č. 34479 (patent č. 190109) je uveden 1-(2-diethylaminoethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin jako sloučenina mající analgetické a antikonvulzivní účinky. Nicméně, dosud nejsou popsané lH-imidazopyridinové deriváty, jako jsou sloučeniny podle vynálezu.

Výše uvedený imiquimod má, jak je popsáno v Journal of Interferon Research, Vol. 14, str. 81 (1994) indukční účinek na několik druhů cytokinů, jako je interferon (IFN), TNF, IL-1 a podobně. Dále, jako sloučeniny mající TNF-indukční aktivitu se uvádějí imidazonaftylidinové deriváty ve WO 99/29693 a japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKA!) č. Hei 1180156/1999 uvádí imidazopyridinové deriváty. Nicméně deriváty ΙΗ-imidazopyridinu nebo deriváty lH-imidazochinolinu mající inhibiční účinek na tvorbu TNF nebo IL-1, tedy aktivitu zcela opačnou než se popisuje v dosavadních pracích týkajících se tohoto oboru, nejsou dosud známé.

Podstata vynálezu

Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout nové sloučeniny, které mají vynikající inhibiční účinky vůči tvorbě cytokinů jako je TNF a IL-1 a podobně a které mají vhodné použití jako léčiva.

Autoři vynálezu provedli s cílem dosáhnout výše uvedeného rozsáhlé studie. Jejich výsledkem a dosažení uvedeného cíle jsou nové lH-imidazopyridinové deriváty mající vynikající inhibiční účinky vůči tvorbě TNF nebo IL-1.

Vynález se týká nových lH-imidazopyridinových derivátů znázorněných následujícím obecným vzorcem I nebo jejich solí:

kde R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, která může být substituována, cykloalkylovou skupinu, která může být substituována nebo arylovou skupinu, která může být substituována; R² znamená cykloalkylovou skupinu, která může být substituována, alkylovou skupinu, která může být substituována, arylovou skupinu, která může být substituována, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu; kruh A znamená homocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být substituován; R³ znamená aminoskupinu, která může být substituována nebo nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující dusík, která může být substituována; a k znamená celé číslo od 0 do 3; s podmínkou, že

LřiÍéiiý^Cl^^ij^i^ílinťr^J.TiÍ^i^^lÍliSlň^ftM^ÍÍ^^i^kJŽ^^.^itff/ÍÍn^Íltyiiy.^.ďriíf r-.-r.iSr^j-jiirt'; ~li^,u)‘^,3iirTi^WÍTÍ^Í'^l^fliril'ÍíWÍ¹'⁷h^|!ťMÍS^WⁱÍ^ř ¹ '” sloučenina, kde R³ znamená nasycenou heterocyklickou skupinu, která může být substituována a R² je nesubstituovaná alkylová skupina, je vyloučena.

Podle výhodného provedení vynálezu předkládaný vynález poskytuje nové lH-imidazopyridinové deriváty představované následujícím obecným vzorcem II nebo jejich soli:

(Π).

kde R¹, R², kruh A a k mají stejné významy jak je uvedeno shora; R³ znamená skupinu představovanou následujícím obecným vzorcem III >

=5/

-K

CHz)n nebo A _D6^^N4J^CH2)n

OH) kde R⁴, R⁵, R⁶ mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, alkylovou skupinu, která může být substituovaná, benzylovou skupinu, která může být substituovaná, trifenylmethylovou skupinu, acylovou skupinu, která může být substituovaná, alkoxykarbonylovou skupinu, která může být substituovaná, benzyloxykarbonylovou skupinu, která může být substituovaná, thiokarbamoylovou skupinu, která může být substituovaná, alkansulfonylovou skupinu, která může být substituovaná, benzensulfonylovou skupinu, která může být substituovaná, amidinovou skupinu, která může být substituovaná; Y znamená atom kyslíku, atom síry, atom dusíku, skupinu představovanou CH₂, CH, nebo NH nebo jednoduchou vazbu; a m a n mohou být stejné nebo různé a představují celé číslo od O do 2, s podmínkou, že když R³ znamená skupinu představovanou následujícím obecným vzorcem IV:

nebo (CH,U | | nebo _r6/^NX/(^CH2)„ _r6>

R² neznamená nesubstituovanou alkylovou skupinu. Sloučeniny představované shora uvedeným obecným vzorcem II spadají do rozsahu shora uvedeného obecného vzorce I, tj. jsou charakterizovány že mají, jako R³ ve shora uvedeném obecném vzorci I aminoskupinu, která může mít specifický substituent nebo nasycenou heterocyklickou skupinu, která může mít specifický substituent představovaný R³ .

Podle dalšího výhodného provedení předkládaného vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny nebo jejich soli, představované shora uvedeným obecným vzorcem I a II, kde kruh A je benzenový kruh, který může být substituován nebo thiofenový kruh, který může být substituován.

Podle dalšího výhodného provedení jsou poskytovány sloučeniny nebo jejich soli, představované shora uvedeným obecným vzorcem I a II, kde R² je trifluormethylová skupina.

Dalším aspektem vynálezu je, že poskytuje léčivo, obsahující jako účinnou složku sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmakologicky přijatelnou sůl. Uvedené léčivo je vhodné pro prevenci nebo terapeutickou léčbu nemocí savců, včetně lidí, které jsou zprostředkované cytokinem, jako TNF, IL-1 a které zahrnují chronická zánětlivá onemocnění (například revmatickou artritidu, osteoartritidu a podobně), alergickou rinitidu, atopickou dermatitidu, kontaktní dermatitidu, kopřivku, ekzém, svědění kůže, prurigo, astma, sepsi, septický šok, různé

ml.il lllll««Í«<llÍÍlllllllllllM->lllllMl>IW9»WWW*WlÍIWM«WimWÍlMB>M«9»llW«»W^»l9>Wm4pWWOT .........

>'<T,!' i·¹’,'· ; ¹ · ’ .ώ í * ¹ 1 ¹ ’ ’ ’^:i “ autoimunní choroby [jako jsou autoimunní choroby krve (například hemolytická anemie, anaplastická anemie, idiopatická trombocytémie atd.), autoimunní střevní choroby(jako je například Crohnova choroba atd.), autoimunní korneitida (například keratokonjuktivitis sicca, tzv. jarní katar atd.), endokrinní oftalmopatie, Gravesova choroba, sarkoidní granulom, roztroušená skleróza, systémový erythematodes, polychondritida, pachydermie, aktivní chronická hepatitida, myasthenia gravis, psoriáza, intersticinální pulmonární fibróza a podobně], diabetes, kachexie při zhoubném nádorovém onemocnění, kachexie při infekcích HIV a podobně.

Podle dalšího aspektu vynález poskytuje inhibitor proti tvorbě cytokinu, který obsahuje sloučeninu představovanou shora uvedeným obecným vzorcem I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelnou solí jako aktivní složku. Ve výhodném provedení je poskytnut inhibitor proti TNF nebo IL-1.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmakologicky přijatelné sole pro přípravu výše uvedeného léčiva; a způsob preventivní nebo terapeutické léčby chorob, na kterých se podílí cytokiny, který zahrnuje stupeň podávání preventivní nebo terapeuticky účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmakologicky přijatelné soli savci, včetně člověku.

Nej vhodnější způsob provedení vynálezu

Níže je uveden specifický popis výše uvedených sloučenin obecných vzorců I a II. Ve shora uvedených obecných vzorcích I a II, zahrnují příklady alkylových skupin ve významu R¹, R²,

R⁴, R⁵ a R⁶ , definované jako alkylové skupiny, které mohou být substituované, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, nbutylovou skupinu, izobutylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, izopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, a podobně.

Příklady cykloalkylových skupin představovaných R¹ a R²definovaných jako cykloalkylová skupina, která může být substituována zahrnují například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, a podobně. Příklady arylových skupin představovaných R¹ a R², definovaných jako arylová skupina, která může být substituována, zahrnují například fenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 3-pyridazinylovou skupinu, 4-pyridazinylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 1-pyrrolylovou skupinu, 2-pyrrolylovou skupinu, 3-pyrrolylovou skupinu, 1-imidazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, 1-pyrazolylovou skupinu, 3-pyrazolylovou skupinu, 4-pyrazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 3-izoxazolylovou skupinu, 4izoxazolylovou skupinu, 5-izoxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 3-izothiazolylovou skupinu, 4-izothiazolylovou skupinu, 5-izothiazolylovou skupinu, 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu, 1,2,3-triazolyl-4-ylovou skupinu, 1,2,3-triazol-5-ylovou skupinu, 1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu, 1,2,4-triazol-3ylovou skupinu, 1,2,4-triazol-5-ylovou skupinu, 1-tetrazolylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2chinolylovou skupinu, 3-chinolylovou skupinu, 4-chinolylovou

yywMpjÍfc.W i skupinu, 1-indolylovou skupinu, 2-indolylovou skupinu, 3-indolylovou skupinu a podobně.

Příklady homocyklického nebo heterocyklického kruhu představovaného kruhem A shora uvedených obecných vzorců I a II, definovaném jako homocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být substituován, zahrnují například benzenový kruh, cyklopentenový kruh, cyklohexenový kruh, cykloheptenový kruh, cyklooktenový kruh, cykloheptadienový kruh, thiofenový kruh, furanový kruh, pyridinový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyrrolový kruh, thiazolový kruh, oxazolový kruh, azepinový kruh, naftalenový kruh, chinolinový kruh a podobně. Jako výhodný kruh se uvádí benzenový kruh, thiofenový kruh nebo podobně.

Nasycená heterocyklická skupina obsahující dusík, představovaná R³ ve shora uvedeném obecném vzorci I, která může být substituovaná, zahrnuje skupinu, kde R³ ve shora uvedeném obecném vzorci II je nasycená heterocyklická skupina obsahující dusík, představovaná obecným vzorcem IV, která může být substituovaná. Nasycená heterocyklická skupina obsahující dusík zahrnuje skupiny, které mají jeden nebo více atomů dusíku jako součást kruhu, a dále případně mající jeden nebo více atomů kyslíku nebo síry jako součást kruhu. Příklady zahrnují 1-aziridinylovou skupinu, 2-aziridinylovou skupinu, 1-azetidinylovou skupinu, 2-azetidinylovou skupinu, 3-azetidinylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 2-pyrrolidinylovou skupinu,3-pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, piperidinovou skupinu, 2piperidylovou skupinu, 3-piperidylovou skupinu, 4-piperidylovou skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, 2-piperazinylovou skupinu, hexahydro-1,2-diazin-3-ylovou skupinu, hexahydro-1,3diazin-2-ylovou skupinu, hexahydro-lH-azepin-l-ylovou skupinu, hexahydro-lH-azepin-2-ylovou skupinu, hexahydro-lH-azepin-3ylovou skupinu, hexahydro-lH-azepin-4-ylovou skupinu, hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-ylovou skupinu, hexahydro-lH-1,4diazepin-2-ylovou skupinu, hexahydro-lH-1,4-diazepin-5-ylovou skupinu, hexahydro-lH-1,4-diazepin-6-ylovou skupinu, 2-morfolinylovou skupinu, 3-morfolinylovou skupinu, morfolinovou skupinu, 2-thiomorfolinylovou skupinu, 3-thiomorfolinylovou skupinu, 4-thioinorfolinylovou skupinu, 3-oxazolidinylovou skupinu, 3-izoxazolidinylovou skupinu, 3-thiazolidinylovou skupinu, 3-izothiazolidinylovou skupinu, tetrahydro-1,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, tetrahydro-1,2,5-oxadiazol-3-ylovou skupinu, 1,2,3-triazolidinyl-4-ylovou skupinu, 1,2,4-triazolidin-3-ylovou skupinu, 1,2,3-triazolidin-4-ylovou skupinu, 1,2,4-triazolidin-3-ylovou skupinu, tetrahydro-1,2,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolin-3-ylovou skupinu, dekahydrochinolylovou skupinu, 8-azabicyklo[3.2 . l]oktan-3-ylovou skupinu, 9-azabicyklo[3.3 . l]nonan-3-ylovou skupinu a podobně, přičemž výhodné skupiny zahrnují například 3-piperidyíovou skupinu, 4-piperidylovou skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, 2-piperazinylovou skupinu, 3-pyrrolidinylovou skupinu, 2-azetidinylovou skupinu, 3-azetidinylovou skupinu, 2-morfolinylovou skupinu, 2-thiomorfolinylovou skupinu a podobně.

Ve shora uvedeném obecném vzorci II, příklady acylové skupiny představované R⁴, R⁵ a R⁶, definované jako acylová skupina, která může být substituována, zahrnují například formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, n-butyrylovou skupinu, izobutyrylovou skupinu, valerylovou skupinu, izovalerylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylkarbonylovou skupinu, nikotinoylovou skupinu, izonikotinoylovou skupinu, 3-pyridazinylkarbonylovou skupinu, 4-pyridazinylkarbonylovou skupinu, 2-pyrimidinylkarbonylovou skupinu, 4-pyrimidinylkarbonylovou skupinu, 5-pyrimidinylkarbonylovou skupinu, pyrazinylkarbonyE«**l0liiaaM*WWW»B0HHaiMNWB»IW*WWM^^ ................................... ....................

i ¹ I ' ' í ' j. í ' ' ' i - V '^l , ’’,>** lovou skupinu, 2-furylkarbonylovou skupinu, furoylovou skupinu, thenoylovou skupinu, 3-thienylkarbonylovou skupinu, 1-pyrrolylkarbonylovou skupinu, 2-pyrrolylkarbonylovou skupinu, 3-pyrrolylkarbonylovou skupinu, 1-imidazolylkarbonylovou skupinu, 2-imidazolylkarbonylovou skupinu, 4-imidazolylkarbonylovou skupinu, 1-pyrazolylkarbonylovou skupinu, 3pyrazolylkarbonylovou skupinu, 4-pyrazolylkarbonylovou skupinu, 2-oxazolylkarbonylovou skupinu, 4-oxazolylkarbonylovou skupinu, 3-izoxazolylkarbonylovou skupinu, 4-izoxazolylkarbonylovou skupinu, 5-izoxazolylkarbonylovou skupinu, 2thiazolylkarbonylovou skupinu, 4-thiazolylkarbonylovou skupinu, 5-thiazolylkarbonylovou skupinu, 3-izothiazolylovou skupinu, 4-izothiazolylovou skupinu, 5-izothiazolylovou skupinu, 1,2,3-triazol-l-ylkarbonylovou skupinu, 1,2,3-triazol-4-ylkarbonylovou skupinu, 1,2,3-triazol-5-ylkarbonylovou skupinu, 1,2,4-triazol-l-ylkarbonylovou skupinu, 1,2,4-triazol-3-ylkarbonylovou skupinu, 1,2,4-triazol-5-ylkarbonylovou skupinu, 1-tetrazolylkarbonylovou skupinu, 5-tetrazolylkarbonylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazol-3-ylkarbonylovou skupinu, 1-naftoylovou skupinu, 2-naftoylovou skupinu, 2-chinolylkarbo nylovou skupinu, 3-chinolylkarbonylovou skupinu, 4-chinolylkarbonylovou skupinu, 1-indolylkarbonylovou skupinu, 2-indolylkarbonylovou skupinu, 3-indolylkarbonylovou skupinu, cyklohexylacetylovou skupinu, akryloylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu a podobně. Příklady alkoxykarbonylové skupiny představované R⁴, R⁵ a R⁶ definované jako alkoxykarbonylová skupina, která může být substituována, zahrnují například methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, n-propoxykarbonylovou skupinu, izopropoxykarbonylovou skupinu, n-butoxykarbonylovou skupinu, izobutoxykarbonylovou skupinu, sek-butoxykarbonylovou skupinu terc-butoxykarbonylovou skupinu, n-pentyloxykarbonylovou skupinu, n-hexyloxykarbonylovou skupinu a podobně. Příklady alkansulfonylové skupiny představované R⁴, R⁵ a R⁶ definované «0ÍMMN9«JM jako alkansulfonylová skupina, která může být substituována, zahrnují například methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, n-propansulfonylovou skupinu, nbutansulfonylovou skupinu a podobně.

Ve sloučeninách shora uvedených obecných vzorců I a II podle vynálezu, kde jsou některé funkční skupiny uváděné jako „které mohou být substituovány, substituent může být jakákoli skupina, pokud může substituovat na funkčních skupinách.

Počet, druh a poloha substituentu nejsou nijak zvlášť omezeny a pokud existuje dva nebo více substituentů, potom mohou být stejné nebo různé. Jako příklady funkčních skupin schopných substituce se uvádí atomy halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; hydroxylová skupina; alkylové skupiny, jako methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, npentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina a n-hexylová skupina; trifluormethylová skupina; arylová skupina, jako je fenylová skupina, naftylová skupina a pyridylová skupina; alkoxylové skupiny, jako methoxylové skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina a terc-butoxylová skupina; aryloxylové skupiny, jako fenoxylová skupina, pyridyloxylová skupina, naftyloxylová skupina; aminoskupiny, které mohou být substituované, jako aminoskupina, methylaminoskupina, ethalyminoskupina, n-propylaminoskupina, izopropylaminoskupína, cyklopropylaminoskupina, cyklobutylaminoskupina, cyklopentylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, anilinoskupina, pyridylaminoskupina, benzylaminoskupina, dibenzylaminoskupina, acetylaminoskupina, trifluoracetylaminoskupina, terc-butoxykarbonylaminoskupina, wyumu W-ti'«n ιΐ’^ι*

II benzyloxykarbonylaminoskupina, benzhydrylaminoskupina, a trifenylmethylaminoskupina; acylové skupiny, které mohou být substituované jako je formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, n-butyrylová skupina, izobutyrylová skupina, valerylová skupina, izovalerylová skupina, puivaloylová skupina, fluoracetylová skupina, difluoracetylová skupina, trifluoracetylová skupina, chloracetylová skupina, dichloracetylová skupina, a trichloracetylová skupina; alkoxykarbonylové skupiny, jako methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, izopropoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, izobutoxykarbonylová skupina, sek-butoxykarbonylová skupina, terc-butoxykarbónylová skupina, n-pentyloxykarbonylová skupina, n-hexyloxykarbonylová skupina; benzyloxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina; alkylakrbamoylové skupiny, jako methylkarbamoylová skupina, ethylkarbamoylová skupina, npropylkarbamoylová skupina, izopropylkarbamoylová skupina, nbutylkarbamoylová skupina, izobutylkarbamoylová skupina, sekbutylakrbamoylová skupina a terc-butylkarbamoylová skupina; thiokarbamoylová skupina; alkylthiokarbamoylové skupiny, jako methylthiokarbamoylová skupina, ethylthiokarbamoylová skupina, n-propylthiokarbamoylová skupina, izopropylthiokarbamoylová skupina, n-butylthiokarbamoylová skupina, izobutylthiokarbamoylová skupina, sek-butylthiokarbamoylová skupina a terc-butylthiokarbamoylová skupina; amidinová skupina; alkylthioskupiny, jako methylthioskupina, ethylthioskupina a n-propylthioskupina; alkansulfinylové skupiny, jako methansulfinylová skupina, ethansulfinylová skupina, a npropansulfinylová skupina; alkansulfonylové skupiny, jako methansulfonylová skupina, ethansulfonylová skupina, npropansulfonylová skupina a n-butansulfonylová skupina; arylsulfonylové skupiny, které mohou být substituované, jako p-toluensulfonylová skupina, p-methoxybenzensulfonylová **F i

> Ί skupina a p-fluorbenzensulfonylová skupina; araikylové skupiny, jako benzylová skupina, naftylmethylová skupina, pyridylmethylová skupina, furfurylová skupina a trifenylmethylová skupina; nitroskupina; kyanoskupina; azidoskupina; sulfamoylová skupina; oxoskupina; hydroxyiminoskupina; alkoxyiminoskupiny, jako methoxyiminoskupina, ethoxyiminoskupina, n-propoxyiminoskupina a izopropoxyiminoskupina; ethylendioxyskupina a podobně.

V popise jsou některé příklady uváděny s ohledem na substituční/vazebnou polohu arylové skupiny „arylové skupiny, „homocyklického nebo heterocyklického kruhu, acylové skupiny, „aryloxyskupiny, „aminoskupiny, která může být substituována, „arylsulfonylové skupiny a „araikylové skupiny. Nicméně, shora uvedené skupiny mohou být substituovány nebo vázány v kterékoli poloze, pokud není substituční nebo vazebná poloha specificky vymezena.

Sloučeniny představované shora uvedenými obecnými vzorci I a II podle vynálezu mohou být, je-li to žádoucí, převedeny na soli, výhodně na farmakologicky přijatelné soli; nebo volné báze mohou být generovány ze vzniklých solí.

Příklady solí, výhodně farmaceuticky přijatelných solí sloučenin podle vynálezu výše uvedených obecných vzorců I a II podle vynálezu zahrnují adiční soli s kyselinám, například soli s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná; a soli s organickými kyselinami, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina butanová, kyselina iztobutanová, kyselina valerová, kyselina izovalerová, kyselina pivalová, kyselina trifluoroctová, kyselina akrylová, kyselina olejová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina mléčná, kyselina glutarová, kyselina sebaková, kyselina glukonová, kyselina laurová, kyseliny myristová, kyselina stearová, kyselina undekanová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina ftalová, kyselina tereftalová, kyselina skořicová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina nikotinová, kyselina pikrová, kyselina adipová, kyselina aspartová, kyselina glutamová, kyselina 10-kafrsulfonová, jejich enantiomery a podobně.

Některé sloučeniny představované shora uvedenými obecnými vzorci I a II podle vynálezu, které obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku mohou existovat ve formě optických izomeru nebo diastereomerů. Optické izomery a jejich směsi, racemáty nebo jejich soli rovněž spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I a II podle předkládaného vynálezu mohou existovat v jakýchkoli krystalických formách v závislosti na podmínkách přípravy nebo mohou být ve formě hydrátu nebo solvátu. Vynález zahrnuje tyto krystalické formy, hydráty, solváty a jejich směsi.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují například následující sloučeniny a jejich soli; vynález však není omezen na tyto uvedené příklady:

(1) 1-[2-(4-Piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin (2) 2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo [4,5-c]chinolin

-f* s ‘ ' : ‘ , . > 1 14 ‘ (3) 8-Chlor-2-fenyi-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyllH-imidazo[4,5-c]chinolin (4) 8-Methyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (5) 8-Methoxy-2-fenyl-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin ( 6) 1-[2-(4-Piperidyl)ethyl]-2,4-ditrifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (7) 2-Cyklopentyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyllH-imidazo[4,5-c]chinolin (8) 2-Cyklohexyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifIuormethyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin (9) 2-terc-Butyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifIuormethyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin (10) 2-(4-Methylfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (11) 2-(4-Methoxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (12) 2-(4-Fluorfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (13) 1-[2-(4-Piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (14) 2-(4-Jodfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyllH-imidazo[4,5-c]chinolin (15) 1-[2-(4-Piperidyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyllH-imidazo[4,5-c]chinolin (16) 2-(2-lH-Imidazolyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (17) 1—[2—(4-Piperidyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (18) 1-[2-(4-Piperidyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyllH-imidazo[4,5-c]chinolin (19) 2-(5-Methyl-2-thienyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin ) » ί » » ί 1 i i i i » » i , i t 1 > , ( > t Ϊ ) 5 uu J, ' (20) 2-(3-Methyl-2-thienyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (21) 2-(2-Furyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lHimidazo [4,5-c]chinolin (22) 7-Chlor-2-fenyl-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (23) 7-Chlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (24) 7-Chlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (25) 7-Chlor-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (26) 7-Chlor-2-(2-furyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (27) 7-Chlor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (28) 7-Chlor-2-cyklopentyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (29) 7-Chlor-2-cyklohexyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (30) 7-Fluor-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (31) 7-Fluor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (32) 7-Fluor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (33) 7-Fluor-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (34) 7-Fluor-2-(2-fluryl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (35) 7-Fluor-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (36) 2-Cyklopentyl-7-fluor-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (37) 2-Cyklohexyl-7-fluor-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (38) 7-Methyl-2-fenyl-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (39) 7-Methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trif luormethyl-lH-imidazo [4,5-c] chinolin (40) 7-Methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (41) 2-(2-lH-Imidazolyl)-7-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (42) 2-(2-Furyl)-7-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluor methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (43) 7-Methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (44) 2-Cyklopentyl-7-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (45) 2-Cyklohexyl-7-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (46) 6-Methyl-2-fenyl-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (47) 6-Methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (48) 6-Methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (49) 2-(2-lH-Imidazolyl)-6-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (50) 2-(2-Furyl)-6-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (51) 6-Methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (52) 2-Cyklopentyl-6-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (53) 2-Cyklohexyl-6-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin ί I 1 (54) 7-Methoxy-2-fenyl-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]chinolin (55) 2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4,7-ditrifIuormethyl-1H imidazo[4,5-c]chinolin (56) 7-Chlor-2-fenyl-1-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (57) 7-Chlor-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]chinolin (58) 7-Chlor-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4-tri fluormethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]chinolin (59) 7-Chlor-2-(2-1H-imidazolyl)-1-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4 trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (60) 7-Chlor-2-(2-furyl)-1-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (61) 7-Chlor-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]chinolin (62) 7-Chlor-2-cyklopentyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (63) 7-Chlor-2-cyklohexyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (64) 7-Fluor-2-fenyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (65) 7-Fluor-1-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (66) 7-Fluor-1-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4-tri fluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (67) 7-Fluor-2-(2-1H-imidazolyl)-1-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4 trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (68) 7-Fluor-2-(2-furyl)-1-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolin (69) 7-Fluor-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyl- 1H- imidazo [4,5-c]chinolin (70) 2-Cyklopentyl-7-fluor-1-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin » » (71) 2-Cyklohexyl-7-fluor-1-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (72) 7-Methyl-2-fenyl-1-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (73) 7-Methyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (74) 7-Methyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (75) 2-(2-lH-Imidazolyl)-7-methyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (76) 2-(2-Furyl)-7-methyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (77) 7-Methyl-1-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (78) 2-Cyklopentyl-7-methyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (79) 2-Cyklohexyl-7-methyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (80) 6-Methyl-2-fenyl-1-[2-(1-piperazinyl) ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (81) 6-Methyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (82) 6-Methyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (83) 2-(2-lH-Imidazolyl)-6-methyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (84) 2-(2-Furyl)-6-methyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (85) 6-Methyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (86) 2-Cyklopentyl-6-methyl-l-[2-(1-piperazinyl) ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (87) 2-Cyklohexyl-6-methyl-l-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin

Ί 1 7 > ϊ , , , | 7 > ' ) 7 >

’,,’ ,;, J. ·.!.

(88) 7-Chlor-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (89) 7-Chlor-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (90) 7-Chlor-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4-tri fluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (91) 7-Chlor-2-(2-1H-imidazolyl)-1-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4 trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (92) 7-Chlor-2-(2-furyl)-1-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (93) 7-Chlor-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyl- lH-imidazo [4,5-c]chinolin (94) 7-Chlor-2-cyklopentyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (95) 7-Chlor-2-cyklohexyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (96) 7-Fluor-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (97) 7-Fluor-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (98) 7-Fluor-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4-tri fluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (99) 7-Fluor-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4 trifluormethyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolin (100) 7-Fluor-2-(2-furyl)-1-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (101) 7-Fluor-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (102) 2-Cyklopentyl-7-fluor-1-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (103) 2-Cyklohexyl-7-fluor-1-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (104) 7-Methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-fenyl-4-trifluormethyl- lH-imidazo[4,5-c]chinolin (105) 7-Methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-tri fluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (106) 7-Methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (107) 2-(2-lH-Imidazolyl)-7-methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (108) 2-(2-Furyl)-7-methyl-l-[2-(2-morfolinyl) ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (109) 7-Methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (110) 2-Cyklopentyl-7-methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (111) 2-Cyklohexyl-7-methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (112) 6-Methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-fenyl-4-trifluormethyl- lH-imidazo [4,5-c]chinolin (113) 6-Methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-tri fluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (114) 6-Methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (115) 2-(2-lH-Imidazolyl)-6-methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (116) 2-(2-Furyl)-6-methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (117) 6-Methyl-1-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (118) 2-Cyklopentyl-6-methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (119) 2-Cyklohexyl-6-methyl-l-[2-(2-morfolinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (120) 4-Cyklopropyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (121) 4-Cyklopropyl-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)lH-imidazo[4,5-c]chinolin t ,:, -, -.v ¹ (122) 2, 4-Difenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-IH-imidazo[4,5-c] chinolin (123) 4-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (124) 4-(2-Furyl)-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (125) 2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-(2-thienyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (126) 4-Kyano-2-fenyl-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-IH-imidazo[4,5c]chinolin (127) 4-Merkapto-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo [4,5-c]chinolin (128) Kyselina 2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-karboxylová (129) 2-Fenyl-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-IH-imidazo[4,5-c]Chino lín- 4- karboxamid (130) 2-Fenyl-1-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-IHimidazo [4,5-c]chinolin (131) 1-[2-(1-Piperazinyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl) - 4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (132) 2-Fenyl-l-[2-(3-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin (133) 1-[2-(3-Piperidyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (134) 1-[2-(2-Morfolinyl)ethyl]-2-fenyl-4-trifIuormethyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin (135) 1-[2-(2-Morfolinyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl) -4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (136) 2-Ethoxymethyl-l-[2-(2-thiomorfolinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (137) 1-[2-(8-Azabicyklo[3,2,1]oktan-3-yl)ethyl]-2-fenyl-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (138) 1-[2-(8-Azabicyklo[3,2,1]oktan-3-yl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl) -4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (139) 1-(2-Aminoethyl)-2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo [4,5-c]chinolin (140) 1-(2-Aminoethyl)-2-(2-pyrrolyl)-4-trifIuormethyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin (141) 1-(2-Dimethylaminoethyl)-2-fenyl-4-trifIuormethyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin (142) 1-(2-Dimethylaminoethyl)-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolin (143) 2-Fenyl-l-[2-(3-pyrrolidinyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH imidazo[4,5-c]chinolin (144) 1-[2-(3-Azetidinyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-ΙΗ-imidazo[4, 5-c]chinolin (145) 6,7,8,9-Tetrahydro-2-fenyl-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (146) 6,7-Dihydro-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[5,4-d]cyklopenta[b]pyridin (147) 6,7-Dihydro-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-pyrrolyl)-4trifluormethyl-ΙΗ-imidazo[5,4-d]cyklopenta[b]pyridin (148) 6,7-Dihydro-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thiazolyl)-4trifluormethyl-lH-imidazo[5,4-d]cyklopenta[b]pyridin (149) 6,7-Dihydro-2-(2-1H-imidazolyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-ΙΗ-imidazo[5,4-d]cyklopenta[b]pyridin (150) 2-(2-Furyl)-6, 7-dihydro-l-[2-(4-piperidyl) ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[5,4-d]cyklopenta[b]pyridin (151) 6,7-Dihydro-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-2-(2-thienyl)-4trifluormethyl-lH-imidazo[5,4-d]cyklopenta[b]pyridin (152) 2-Cyklopentyl-6,7-dihydro-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethy1-1H-imidazo[5,4-d]cyklopenta[b]pyridin (153) 2-Cyklohexyl-6,7-dihydro-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-tri fluormethyl-lH-imidazo[5,4-d]cyklopenta[b]pyridin (154) 2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifIuormethyl-1Himidazo[5,4-d]thieno[3, 2-b]pyridin (155) 2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifIuormethyl-1Himidazo[4,5-c] [1,5]naftyridin i i ) (156) 2-Fenyl-l-(4-piperidyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5 c]chinolin (157) 2-Fenyl-l-[3-(4-piperidyl)propyl]-4-trifluormethyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin (158) 1-[2-(n-Butylamino)ethyl]-4-methyl-2-fenyl-lH-imidazo [4,5-c]chinolin (159) 1-[2-(Benzylamino)ethyl]-4-methyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (160) 4-Methyl-2-fenyl-l-[2-(trifenylmethylamino)ethyl]-1Himidazo[4,5-c]chinolin (161) Benzyl N-[2-(4-methyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin 1-yl)ethyl]karbamát (162) N- [2-(4-Methyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]acetamid (163) N-Methyl-N'-[2-(4-methyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chino lin-l-yl)ethyl]thiomočovina (164) N-[2-(4-Methyl-2-fenyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl)ethyl]methansulfonamid (165) N-[2-(4-Methyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl] p-toluensulfonamid (166) 1-(2-Guanidinoethyl)-4-methyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin (167) 2-Methylamino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]acetamid (168) 2-Methylamino-N-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]acetamid (169) 2-Dimethylamino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]acetamid (170) 2-Dimethylamino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyllH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]acetamid (171) 2-Amino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)ethyl]acetamid (172) 2-Amino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]acetamid (173) l-Acetyl-4-[2-(2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)ethyl]piperidin (174) 1-[2-(1-Benzyl-4-piperidyl)ethyl]-2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (175) 7-Chlor-2-(2-hydroxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (176) 7-Chlor-2-(2-methoxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (177) 7-Chlor-2-(3-hydroxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (178) 7-Chlor-2-(3-methoxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (179) 7-Chlor-2-(4-hydroxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (180) 7-Chlor-2-(4-methoxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (181) 2-(2-Hydroxyfenyl)-7-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (182) 2-(2-Methoxyfenyl)-7-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (183) 2-(3-Hydroxyfenyl)-7-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolin (184) 2-(3-Methoxyfenyl)-7-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (185) 2-(4-Hydroxyfenyl)-7-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (186) 2-(4-Methoxyfenyl)-7-methyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin

Nové lH-imidazopyridinové deriváty představované shora uvedeným obecným vzorcem I nebo II podle vynálezu mohou být připraveny například různými metodami, jak je uvedeno dále; nicméně způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu nejsou na tyto metody omezeny. V následujících způsobech přípravy jsou

,,.:, ,:,:

uváděny specifická vysvětlení pro sloučeniny představované shora uvedeným obecným vzorcem I a je zřejmé, že tyto způsoby zahrnují způsoby přípravy sloučenin shora uvedeného obecného vzorce II.

Jako první syntetická metoda sloučenin podle předkládaného vynálezu se uvádí následující způsob přípravy, který se provede podle metody popsané v japonské patentové přihlášky bez průzkumu (KOKAI) č. Hei 3-206078/1991 nebo Tetrahedron,

Vol. 51, str. 5813 (1995):

kde R⁷ znamená cykloalkylovou skupinu, která může být substituovaná, alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, která může být substituovaná; a R¹, R³, k a kruh A mají stejný význam jak je uvedeno shora.

Ve stupni 1 se sloučenina obecného vzorce VI může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce V s chloračním činidlem, jako je například oxychlorid fosforu, thionylchlorid, fosgen, oxalylchlorid, chlorid fosforečný nebo podobně, v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je toluen a Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 200 °C.

Ve stupni 2 se může sloučenina obecného vzorce VIII může získat reakcí aminu představovaném obecným vzorcem VII se sloučeninou obecného vzorce VI v rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid a toluen, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je triethylamin a uhličitan draselný, při teplotě od -10 °C do teploty zpětného roku rozpouštědla.

Ve stupni 3 se sloučenina obecného vzorce IX může získat redukcí nitroskupiny sloučeniny obecného vzorce VII podle obvyklých redukčních metod, například katalytickou redukcí, za použití kovového katalyzátoru, jako je platina, Raney nikl a směs platina/uhlí; redukcí za použití chloridu nikelnatého a borohydridu sodného; redukcí za použití železného prášku a kyseliny chlorovodíkové a podobně.

Ve stupni 4 se může sloučenina obecného vzorce X získat reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou představovanou následujícím obecným vzorcem XI, XII, XIII nebo XIV:

R¹C (OR) ₃	(XI)
R¹COX	(xii)
(R¹CO) ₂O	(XIII)
R^OzH	(XIV)

kde R znamená nižší alkylovou skupinu; X znamená atom halogenu; R¹ má význam uvedený shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti bázického katalyzátoru, jako je triethylamin, N,N-diizopropylaethylamin, pyridin, uhličitan sodný a uhličitan draselný nebo kyselého katalyzátoru, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina p-toluensulfonová, v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformmaid, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran, acetonitril, xylen a toluen, při teplotě od 0 °C do 200 °C.

Podle alternativního stupně pro stupeň 4 se může sloučenina obecného vzorce X získat ve stupni 5 reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou představovanou obecným vzorcem XV:

lÚCHO (XV) kde R¹ má stejný význam jak je uvedeno shora, v přítomnosti 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu v rozpouštědle, jako je acetonitril, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dichlorethan a toluen, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Podle druhé syntetické metody sloučenin podle vynálezu, : může sloučenina následujícího obecného vzorce XVII:

kde R¹, R³, k a kruh A mají stejné významy jak je uvedeno shora, získat reakcí sloučeniny následujícího obecného vzorce XVI, která se může připravit metodou popsanou v japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. Sho 60123488/1985:

(XVI) kde R¹, R³, k a kruh A mají stejné významy jak je uvedeno shora, s oxidačním činidlem, jako je peroxid vodíku, kyselina m-chlorperbenzoová, jodistan sodný, jodistan draselný nebo podobně v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform,

1, 2-dichlorethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, methanol, aceton a voda nebo jejich směsi, při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, po ochraně, v případě potřeby, atomu dusíku aminoskupiny představované skupinou R³, která může být substituována nebo nasycené heterocyklické skupiny obsahující atom dusíku představované skupinou R³, jejíž atom dusíku není vázán k sousední skupině (CH₂)k a která může být substituována, chránící skupinou, jako jsou alkanoylové skupiny, obvyklým způsobem a dále odstraněním chránící skupiny, je-li to žádoucí, jako je alkanoylová skupina obvyklým způsobem .

Poté se sloučenina obecného vzorce I, kde R² je kyanoskupina, může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII s kyanotrimethylsilanem v přítomnosti 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu v rozpouštědle, jako je je N,N-dimethylformmaid, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dichlorethan, acetonitril a toluen, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Podle třetí syntetické metody sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, kde R² je merkaptoskupina může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII, která se může získat z výchozího materiálu, kde R⁷ sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V se nahradí atomem chloru podobným způsobem, jako u první syntetické metody:

kde R¹, R³, k a kruh A mají stejné významy jak je definováno shora, s thiomočovinou v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, n-propanol, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo shora uvedené rozpouštědlo obsahující vodu, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.

• 5 ’ s ) ; .

> > i ú ,' ,:

Podle čtvrté syntetické metody sloučenin podle vynálezu se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, kde R² je karbamoylové skupina nebo karboxylové skupina může získat zpracováním shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵je kyanoskupina, získané druhou syntetickou metodou, použitím kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná nebo báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid barnatý v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, n-propanol, ethylenglykol, diethylenglykol, N,N-dimethylformmaid, dimethylsulfoxid, kyselina octová, voda nebo jejich směsi, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Podle páté syntetické metody sloučenin podle vynálezu, sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, kde R³ je aminoskupina, u které byla odstraněna chránící skupina nebo R³je nasycená heterocyklické skupina obsahující atom dusíku, jejíž atom dusíku není vázán k sousední skupině (CH2)k je zbavena chránící skupiny, se může získat podrobením sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, kde atom dusíku aminoskupiny představované skupinou R³ má chránící skupinu, jako je alkanoylové skupina, alkoxykarbonylová skupina, benzylová skupina a trifluoracetylová skupina nebo kde atom dusíku nasycené heterocyklické skupiny obsahující dusík, která není vázána k sousední skupině (CH2)_k obsahuje chránící skupinu, jako je alkanoylové skupina, alkoxykarbonylová skupina, benzylová skupina a triufluoracetylová skupina, deprotekční reakci za použití kyseliny nebo alkálie nebo hydrogenací za použití kovového katalyzátoru, v závislosti na druhu chránící skupiny na atomu dusíku.

> i ϊ

Odstranění chránící skupiny za použití kyseliny nebo alkálie se může provést s kyselinou nebo bází v přítomnosti nebo nepřítomnosti zachycovače kationtů, jako je anisol nebo thioanisol v rozpouštědle. Příklady použitých rozpouštědel zahrnují například ethylacetát, methylenchlorid, 1,2dichlorethan, 1,4-dioxan, methanol, ethanol, n-propanol, N,řídíme thylformmaid, tetrahydrofuran, vodu a jejich směsi. Příklady kyseliny zahrnují například kyselinu chlorovodíkovou, ethylacetátový roztok chlorovodíku, ethanolový roztok chlorovodíku, kyselinu sírovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu octovou a podobně. Příklady bází zahrnují například hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako jsou sodík nebo draslík nebo kovů alkalických zemin, jako jsou hořčík nebo vápník, reakce se může provádět při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Hydrogenace se může provést za použití kovového katalyzátoru, jako je platina, palladium, palladium/uhlí,

Raney nikl, Pearlmanovo činidlo v rozpouštědle, jako je voda, methanol, ethanol, n-propanol, kyselina octová a jejich směsi v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla při normálním tlaku až tlaku 200 Pa.

Podle šesté syntetické metody sloučenin podle vynálezu se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, kde R³ j e aminoskupina, která je substituována funkční skupinou nebo R³je nasycená heterocyklická skupina obsahující dusík, jejíž atom dusíku není vázán k sousední (CH₂)k skupině a je substituován funkční skupinou, může připravit reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, kde R³ je nechráněná aminoskupina nebo kde R³ je nasycená heterocyklická v Ί. 1 > 5 i i ’ > » > » > í · ^:,,^: J, ’ J, ,i> ’ ^:«-^: skupina obsahující dusík, jejíž atom dusíku není vázán k sousední skupině (CH₂) k a není chráněn, s reakčním činidlem pro zavedení funkční skupiny na atom dusíku.

Reakce se může provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, methylenchlorid, tetrahydrofuran, toluen, pyridin, nitrobenzen, 1,2-dichlorethan, 1,4-dioxan, methanol, ethanol, n-propanol, voda a jejich směsi, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je triethylamin a uhličitan draselný, při teplotě od 0 °C do 200 °C.

Jako příklady reakčních činidel pro zavedení funkční skupina na atom dusíku se uvádějí například alkylhalogenidy, trifenylmethylchlorid, trifenylmethylbromid, benzylchlorid, benzylbromid, benzhydrylchlorid, benzhydrylbromid, směs kyseliny mravenčí a formalinu, acetylchlorid, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny trifluoroctové, benzoylchlorid, chloracetylchlorid, benzylchlorkarbonát, ethylchlorkarbonát, di-terc-butyldikarbonát, kyanát sodný, alkylizokyanáty, thiokyanát sodný, alkylizothiokyanáty, lH-pyrazol-l-karboxamidin, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid, p-fluorbenzensulfonylchlorid, urethany, alkylurethany, thiourethany, alkylthiourethany a podobně.

Podle sedmé syntetické metody sloučenin podle vynálezu se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, kde R³ j e aminoskupina, mající alkoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu jako substituent nebo R³ je nasycená heterocyklická skupina obsahující dusík, jejíž atom dusíku není vázán k sousední (CH₂)_k skupině a má alkoxykarbonyíovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu jako substituent, může připravit reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, kde R³ je aminoskupina mající alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu jako substituent nebo kde R³ je nasycená heterocyklická skupina obsahující dusík, jejíž atom dusíku není vázán k sousední skupině (CH₂)k má alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu jako substituent, s alkylchlorkarbonátem nebo benzylchlorkarbonátem v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je methylenchlorid a toluen, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je triethylamin a uhličitan draselný, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 200 °C.

Podle osmé syntetické metody sloučenin podle vynálezu se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, kde R³ je aminoskupina, mající aminoalkylovou skupinu jako substituent nebo kde R³ je nasycená heterocyklická skupina obsahující dusík, jejíž atom dusíku není vázán k sousední (CH2)k skupině a má aminoalkylovou skupinu nebo aminoalkanoylovou skupinu jako substituent, může připravit reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, kde R³ je aminoskupina mající halogenalkylovou skupinu nebo halogenalkanoylovou skupinu jako substituent nebo kde R³ je nasycená heterocyklická skupina obsahující dusík, jejíž atom dusíku není vázán k sousední skupině (CH2)k a má halogenalkylovou skupinu nebo halogenalkanoylovou skupinu jako substituent, s různými druhy aminů, jako je dimethylamin, methylamin, benzylamin a podobně, v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, Ν,Ν-dimethylformamid, methylenchlorid a toluen, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 200 °C. Alternativně se shora uvedená sloučenina může získat zpracováním s ftalimidem draselným v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid a dimethylsulfoxid při teplotě od 0 °C do 200 °C a poté zpracováním s hydrazinhydrátem v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je methanol, ethanol a Ν,Ν-dimethylformamid při teplotě od 0 °C do 200 °C.

Při přípravě sloučenin, podle vynálezu se 4-hydroxy-3-nitropyridinové deriváty, představované shora uvedeným obecným vzorcem V, které se použijí jako výchozí materiály, mohou získat například novou syntetickou metodou popsanou dále:

o o

(XXIV) kde R⁷ a kruh A mají stejné významy jako ty, které jsou popsány shora.

Ve stupni 6 se sloučenina obecného vzorce XX může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX s nitromethanem v rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a toluen, v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, terc-butoxid draselný, hydrid sodný, při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Ve stupni 7 se sloučenina obecného vzorce XXI může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou následujících obecných vzorců XXV a XXVI:

R⁷COX‘ (XXV) i } (R⁷CO)₂O (XXVI) kde R⁷ a X mají stejné významy jako ty, které jsou definovány shora, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je triethylamin a uhličitan draselný, v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako je methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril, xylen a toluen, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 200 °C.

Podle alternativního stupně pro stupeň 7 se sloučenina obecného vzorce XXI může získat reakcí sloučeniny následujícího obecného vzorce XXVII:

R⁷CO₂H (XXVII) kde R⁷ má stejné významy jak je definováno shora, s reakčním činidlem pro aktivaci karboxylové kyseliny konvenčním způsobem, za získání halogenidu kyseliny, nebo směsného anhydridu nebo podobně, a reakcí produktu se sloučeninou obecného vzorce XX v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril, xylen a toluen, při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Jako příklady reakčních činidel pro aktivaci karboxylové kyseliny použitých ve shora uvedené preparativní metodě se uvádějí například thionylchlorid, oxalylchlorid, ethylchlorformiát, pivaloylchlorid, 1,1'-karbonylimidazol, 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, anhydrid propylfosfonové kyseliny a podobně.

Jako ještě další alternativní metoda pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XXI se uvádí, že sloučenina obecného vzorce XXII ve stupni 8 reaguje se sloučeninou s aktivovanou karboxylovou kyselinou odvozenou od sloučeniny obecného vzorce XXV, XXVI nebo XXVII v přítomnosti nebo v,

i.“fW»»Seíí»S5W4K!S<Í^Š yy .., nepřítomnosti rozpouštědla, jako je chloroform, 1,2-dichlorethan, N,N-dimethylformmaid, tetrahydrofuran, acetonitril, xylen a toluen, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 200 °C za získání sloučeniny obecného vzorce XXIII a poté co se vzniklý produkt aktivuje jako předběžné zpracování pro stupeň 10 za použití reakčního činidla pro aktivaci karboxylové kyseliny podle metody stupně 7 nebo se výsledný produkt dehydratuje pro stupeň 9 metodou, spočívající v zahřívání v anhydridu kyseliny octové a podobně za získání sloučeniny obecného vzorce XXIV, přičemž sloučenina obecného vzorce XXI se může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII nebo XXIV s nitromethanem pro stupeň 10 nebo stupeň 11 v rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, acetonitril a toluen v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, terc-butoxid draselný, hydrid sodný, při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla.

Ve stupni 12 se sloučenina obecného vzorce V může získat zpracováním sloučeniny obecného vzorce XXI v přítomnosti báze, jako je 4-dimethylaminolpyridin, uhličitan sodný, uhličitan draselný, terc-butoxid draselný a hydrid sodný v rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran a acetonitril, při teplotě od 0 °C do teploty rozpouštědla.

Některé ze sloučenin představovaných obecnými vzorci VII, XVI a XVIII až XXIV, které jsou jako výchozí materiály nebo syntetické meziprodukty při přípravě sloučenin podle vynálezu, jsou známé sloučeniny, které jsou popsány například v Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 14, str. 1779 (1997); Chemical Pharmaceutical Bulletin, Vol. 24, str. 431, 1976; Synthesis, str 505, 1980 ; The Journal of Organic Chemistry, Vol. 50, str. 1246, 1985; Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 21, str. 1345, 1984 a podobně a mohou se připravit podle metod popsaných v tomto dokumentu. Příprava některých nových sloučenin je popsána v referenčních příkladech.

Sloučeniny podle vynálezu mají inhibiční účinek na tvorbu cytokinu a jsou proto užitečné jako aktivní složky léčiv pro prevenci a/nebo terapeutickou léčbu nemocí které jsou zprostředkované cytokinem, jako TNF, IL-1. Příklady takových nemocí, ve kterých je zahrnut cytokin zahrnují například chronická zánětlivá onemocnění (například revmatickou artritidu, osteoartritidu a podobně), alergickou rinitidu, atopickou dermatitidu, kontaktní dermatitidu, kopřivku, ekzém, svědění kůže, prurigo, astma, sepsi, septický šok, různé autoimunní choroby [jako jsou autoimunní choroby krve (například hemolytická anemie, anaplastická anemie, idiopatická trombocytémie atd.), autoimunní střevní choroby(jako je například Crohnova choroba atd.), autoimunní korneitida (například keratokonjuktivitis sicca, tzv. jarní katar atd.), endokrinní oftalmopatie, Gravesova choroba, sarkoidní granulom, roztroušená skleróza, systémový erythematodes, polychondritida, pachydermie, aktivní chronická hepatitida, myasthenia gravis, psoriáza, insterticinální pulmonární fibróza a podobně], diabetes, kachexie při zhoubném nádorovém onemocnění, kachexie při infekcích HIV a podobně, u savců, včetně lidí.

Léčiva, obsahující alespoň jeden lH-imidazolový derivát představovaných shora uvedeným obecným vzorcem I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl jako aktivní složku se obvykle podávají jako přípravek pro orální podání, jako jsou kapsle, tablety, jemné granule, granule, prášky a sirupy nebo přípravky pro parenterální podání, jako jsou injekce, čípky, oční kapky, oftalmologické masti, oční kapky, nasální kapky nebo dermatologické přípravky, inhalační přípravky a podobně. Tyto přípravky se mohou připravit konvenčním způsobem přidáním farmakologicky a farmaceuticky přijatelných aditiv. například pro přípravky pro orální podání a čípky se používají farmaceutická aditiva, jako jsou pomocné látky, jako laktóza, sacharóza, D-mannitol, kukuřičný škrob a krystalická celulóza; dezintegrační činidla, jako je karboxymethylcelulóza, karboxymethylceluloza vápenatá, částečně předželatinovaný škrob, kroskarmelóza sodná a crospovidon; pojivá, jako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon; mazadla, jako stearát hořečnatý, mastek, ztužený olej, dimethyípolysiloxan, hydratovaný oxid křemičitý, koloidní oxid křemičitý a karnaubový vosk; povlaková činidla, jako hydroxypropylmethylcelulóza, sacharóza a oxid titanu; plastifikátory, jak triethylcitrát, polyethylenglykol a estery glycerinu a mastných kyselin; báze, jako je polyethylenglykol a ztužený vosk a podobně. Pro injekce, oční kapky a ušní kapky se používají farmaceutická aditiva, jako například rozpouštědla a rozpouštěcí pomůcky, které vytvářejí vodné přípravky nebo přípravky, které mají být rozpuštěny pro použití jako je destilovaná voda pro injekce, fyziologický roztok a polyethylenglykol; pH modifikátory, jak jsou anorganické nebo organické kyseliny a báze, izotonická činidla, jako je chlorid sodný, glukóza a glycerin, stabilizátory a podobně. Pro oftalmologické masti a dermatologické přípravky se mohou použít farmaceutická aditiva vhodná pro masti, krémy a náplasti jako bílý měkký parafin, makrogol, glycerin, a bavlněná látka.

Dávky léčiva podle vynálezu se mohou být vybrány v závislosti na stavu pacienta a cestě podání. Dávka pro dospělého pacienta může být obvykle 0,1 až 1000 mg za den při orálním podání a 0,01 až 500 mg denně při parenterálním podání, přičemž denní dávky se mohou podat jednou denně nebo několikrát denně v rozdělených dávkách. Dávky mohou být zvýšeny nebo sníženy v závislosti na účelu podání, tj., zda jsou určeny pro profylaktické nebo terapeutické účely, typ nemoci a věk nebo symptomy pacienta.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález bude dále objasněn odkazy na následující referenční příklady a pracovní příklady. Nicméně předkládaný vynález není omezen na tyto příklady.

V následujících tabulkách znamená Ph fenylovou skupinu; Boc znamená terc-butoxykarbonylovou skupinu; Me methylovou skupinu a Et ethylovou skupinu.

Referenční příklad 1

2'-Amino-4'-chlor-2-nitroacetofenon

K roztoku 14,4 g 7-chlor-2H-3,l-benzoxazin-2,4-lH-dinou v 120 ml dimethylsulfoxidu se přidá 20,1 g uhličitanu draselného a 15,7 ml nitromethanu a směs se míchá 24 hodin při 40 °C. K reakční směsi se přisá 8 ml nitromethanu a míchá se 24 hodin při 40 C. Reakční směs se vlije do ledové vody a upraví se na pH 5 s 10% kyselinou chlorovodíkovou a poté se přidá diethylether. Nerozpustná látka se odfiltruje a vrstva diethyletheru se promyje vodou a suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/n-heptan (1:1) jako elučního rozpouštědla a poté se promyje diizopropyletherem a tak se získá 7,01 g nažloutle hnědých krystalů. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a diizopropyletheru se získají nažloutle oranžové krystaly s teplotou tání 131 až 132 °C.

Elementární analýza pro C8H7CIN2O3

Vypočteno % C, 44,77; H, 3,29; N, 13,05

Nalezeno % C, 44,73; H, 3,27; N, 12,99

V souladu s metodou referenčního příkladu 1 se získají sloučeniny referenčních příkladů 2 až 4.

Referenční příklad 2

2'-Amino-4'-fluor-2-nitroacetofenon

Vzhled: bledé nažloutle hnědé jehličky

Rekrystalizační rozpouštědlo: ethylacetát-diizopropylether

Teplota tání: 117 až 118 °C

Elementární analýza pro C₈H7FN₂O₃

Vypočteno % C, 48,49; H, 3,56; N, 14,14

Nalezeno % C, 48,71; H, 3,68; N, 14,20

Referenční příklad 3

2'-Amino-4'-methyl-2-nitroacetofenon

Vzhled: žluté krystaly

Rekrystalizační rozpouštědlo: ethylacetát-diizopropylether

Teplota tání: 96 až 97 °C

Elementární analýza pro C9H10N2O3

Vypočteno % C, 55,67; H, 5,19; N, 14,43

Nalezeno % C, 55,69; H, 5,04; N, 14,42

Referenční příklad 4

2'-Amino-3'-methyl-2-nitroacetofenon

Vzhled: žluté krystaly

Rekrystalizační rozpouštědlo: ethylacetát-diizopropylether

Teplota tání: 100 až 101 °C

Elementární analýza pro C9H10N2O3

Vypočteno % C, 55, 67; H, 5,19; N, 14,43

Nalezeno % C, 55,67; H, 5,07; N, 14,43

Referenční příklad 5

2-Nitro-2'-(trifluoracetylamino)acetofenon

K suspenzi 7,65 g 2'-amino-2-nitroacetofenonu v 50 ml toluenu se po kapkách přidá 6 ml anhydridu kyseliny trifluorocotvé za chlazení ledem a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje postupně vodou a nasycenou solankou a suší se a rozpouštědlo se odpaří. Získaný zbytek se promyje diizopropyletherem a tak se získá 10,7 g bledě fialových krystalů.

NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 5,96 (2H, s) , 7,36 (1H, t, J = 8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8 Hz) , 7,79 (1H, t, J = 8 Hz) , 8,80 (1H, d, J = 8 Hz), 12,14 (1H, brs)

IR spektrum v (KBr) cm^-1: 1734, 1680

Hmotnostní spektrum m/z 276 (M⁺)

Referenční příklad 6 ' -(Benzoylamino)-2-nitroacetofenon

Směs 5,72 g 2-fenyl-4H-3,l-benzoxazin-4-onu, 4,96 g uhličinatu draselného, 2,1 ml nitromethanu a 29 ml dimethylsulfoxidu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční kapalina se vlije do vody a přidá se ethylacetát a poté se upraví na pH 3 až 4 tak, že se po kapkách přidá 2 M kyselina chlorovodíková. Vysrážené krystaly se sbírají filtrací. Krystaly se promyjí postupně vodou a ethylacetátem a

tak	se získá	5,94 g bledě žlutých	krystalů.
NMR	spektrum	δ (CDC1₃) ppm: 6,00	(2H, s), 7,21	(1H, t, J	= 7
Hz)	7,54 (2H,	t, J = 7 Hz) , 7,59	(2H, t, J = 8	Hz) , 7,75	(1H,
t,	J = 8 Hz) ,	8,05 (2H, d, J = 7	Hz), 9,09 (1H,	d, J = 8	Hz) ,

12,08 (1H, brs)

IR spektrum v (KBr) cm¹: 3312, 1692, 1668, 1590, 1306

Hmotnostní spektrum m/z: 284 (M+)

V souladu s metodami referenčních příkladů 5 a 6 se získají sloučeniny referenčních příkladů 7 až 14.

Referenční příklad	Strukturní vzorec	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
7		0 J\/^N02 M^0H €F₃	nahnědle oranžové krystaly NMR δ (CDC1₃) ppm: 2,32 (3H, s), 5,48 (1H, brs), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2Hz) IR v (KBr) cm’¹: 3352, 1738 MS m/z: 289 (IVT-I)
8	X	0 yJ^N°2 nhcocf₃	bledě žluté krystaly (AcOEt-izo-P^O) t.t.: 152 až 153 °C Elementární analýza pro C10H6CIF3N2O4 Vypočteno %: C, 38,67; H, 1,95; N, 9,02 Nalezeno %: C, 38,84; H, 1,97; N, 8,98
9	X	0 ^nhcocf₃	bledě žluté jehličky (izo-P^O) t.t.: 129 až 130.°C Elementární analýza pro C10H6F4N2O4 Vypočteno %: C, 40,83; H, 2,06; N, 9,52 Nalezeno %: C, 40,79; H, 2,10; N, 9,58
10		0 '^^X'NHCOCF₃ i	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-P^O) t.t.: 161 až 162 °C Elementární analýza pro C11H9F3N2O4 Vypočteno %: C, 45,53; H, 3,13; N, 9,65 Nalezeno %: C, 45,53; H, 3,05; N, 9,77
11	Xs/ Me	0 í ^nhcocf₃	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 131,5 až 133 °C Elementární analýza pro Ci 1H9F3N2O4 Vypočteno %: C, 45,53; H, 3,13; N, 9,65 Nalezeno %: C, 45,55; H, 3,07; N, 9,61
12	0	0 Jk/^N°2 1MHCO—<3	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 139,5 až 140,5 °C Elementární analýza pro C12H12N2O4 Vypočteno %: C, 58,06; H, 4,87; N, 11,29 Nalezeno %: C, 57,99; H, 4,89; N, 11,32
13	X	0 JU/NO₂ ‘NHCO—	bezbarvé jemné jehličky (MeOH) t.t.: 196,5 až 198,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C13H10N2O5 Vypočteno %: C, 56,94; H, 3,68; N, 10,22 Nalezeno %: C, 56,95; H, 3,76; N, 10,25
14	X	0 A^NO₂‘NHCO—j	bledě zelené krystaly (MeOH) t.t.: 176,5 až 177 °C (rozklad) Elementární analýza pro C13H10N2O4S Vypočteno %: C, 53,79; H, 3,47; N, 9,65 Nalezeno %: C, 53,71; H, 3,55; N, 9,61

Referenční příklad 15

3-Nitro-2-trifluormethyl-4-chinolinol

Roztok 10,5 g 2-nitro-2'-(trifluoracetylamino)acetofenonu a 5,57 g 4-dimethylaminopyridinu v 80 ml tetrahydrofuranu se zahřívá 30 minut při zpětném toku. K reakční směsi se přidá voda a upraví se na pH 1 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážené krystaly se sbírají filtrací a promyjí se postupně vodou a diizopropyíetherem a tak se získá 9,50 g krystalů. Rekrystalizaci z ethylacetátu se získají bledě hnědé krystaly, mající sublimační teplotu od 245 do 254 °C.

Elementární analýza pro C10H5F3N2O3

Vypočteno %: C, 46, 53; H, 1,95; N, 10,85

Nalezeno %: C, 46,40; H, 2,12; N, 10,95

V souladu s metodou referenčního příkladu 15 se získají sloučeniny referenčního příkladu 16 až 24.

Referenční příklad	R⁸	R⁷	R¹⁰	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
16	Me	H	H	nažloutle hnědé krystaly (EtOH-AcOEt) t.t.: 264 až 266,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C11H7F3N2O3 Vypočteno %: C, 48,54; H, 2,59; N, 10,29 Nalezeno %: C, 48,53; H, 2,78; N, 10,39
17	H	Cl	H	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t.: 237 až 249 °C (sublimace) Elementární analýza pro C10H4CIF3N2O3 Vypočteno %: C, 41,05; H, 1,38; N, 9,57 Nalezeno %: C, 40,94; H, 1,46; N, 9,52
18	H	F	H	bledě oranžové destičky (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 270 až 273 °C (rozklad) Elementární analýza pro C10H4F4N2O3 Vypočteno %: C, 43,49; H, 1,46; N, 10,14 Nalezeno %: C, 43,61; H, 1,67; N, 10,28
19	H	Me	H	bledé nažloutle hnědé krystaly (AcOEt) t.t.: 222 až 224 °C (sublimace) Elementární analýza pro C11H7F3N2O3 Vypočteno %: C, 48,54; H, 2,59; N, 10,29 Nalezeno %: C, 48,58; H, 2,61; N, 10,35
20	H	H	Me	žluté krystaly (n-heptan-izo-Pr₂O) t.t.: 156 až 157 °C Elementární analýza pro C11H7F3N2O3 Vypočteno %: C, 48,54; H, 2,59; N, 10,29 Nalezeno %: C, 48,82; H, 2,76; N, 10,37

OH

Referenční příklad	-R^z	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
21	1 >7	nažloutle hnědé krystaly (MeOH) t.t.: >300 °C Elementární analýza pro C12H10N2O3 Vypočteno %: C, 62,60; H, 4,38; N, 12,17 Nalezeno %: C, 62,48; H, 4,47; N, 12,14
22	-Ph	bledě žluté krystaly (MeOH) t.t.: >300 °C Elementární analýza pro C15H10N2O3 Vypočteno %: C, 67,67; H, 3,79; N, 10,52 Nalezeno %: C, 67,44; H, 3,88; N, 10,44
23		žluté krystaly (MeOH) t.t.: >300 °C Elementární analýza pro C13H8N2O4 Vypočteno %: C, 60,94; H, 3,15; N, 10,93 Nalezeno %: C, 61,00; H, 3,29; N, 10,91
24	a	žluté prizmy (MeOH) t.t.: >300 °C Elementární analýza pro C13H8N2O3S Vypočteno %: C, 57,35; H, 2,96; N, 10,29 Nalezeno %: C, 57,27; H, 3,13; N, 10,23

Referenční příklad 25

4-Chlor-3-nitro-2-trifluormethylchinolin

Směs 12,6 g 3-nitro-2-trifluormethyl-4-chinolinolu a 50 ml oxychloridu fosforečného se míchá 2 hodiny při 100 ’C. Reakční směs se.ochladí a vlije se na led a vysrážené krystaly se sbírají filtrací. Sebrané krystaly se rozpustí v toluenu a promyjí se postupně vodou a nasycenou solankou a suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje n-heptanem a tak se získá 12,6 g bledě fialových krystalů.

Rekrystalizací z n-heptanu se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 119 až 120 ’C.

Elementární analýza pro CioH₄C1F₃N₂02 Vypočteno %: C, 43,42; H, 1,46; N, 10,13 Nalezeno %: C, 43,32; H, 1,63; N, 10,16

V souladu s metodou referenčního příkladu 25 se získaj sloučeniny referenčních příkladů 26 až 34.

Referenční příklad	R^tí	R⁹	r10	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
26	Me	H	H	bledě žluté krystaly (n-heptan) t.t.: 108,5 až 109,5 °C Elementární analýza pro C11H8CIF3N2O2 Vypočteno %: C, 45,56; H, 2,08; N, 9,64 Nalezeno %: C, 45,27; H, 2,22; N, 9,52
27	H	Cl	H	bledě žluté jehličky (n-heptan) t.t.: 91 až 91,5’C Elementární analýza pro C10H3CI2F3N2O2 Vypočteno %: C, 38,61; H, 0,97; N, 9,01 Nalezeno %: C, 38,85; H, 1,19; N, 9,07
28	H	F	H	bledě žluté jehličky (n-heptan) t.t.: 52 až 53 °C Elementární analýza pro C10H3CIF4N2O2 Vypočteno %: C, 40,77; H, 1,03; N, 9,51 Nalezeno %: C, 40,60; H, 1,28; N, 9,55
29	H	Me	H	bezbarvé krystaly (n-heptan) t.t.: 110,5 až 111,5 °C Elementární analýza pro C11H6CIF3N2O2 Vypočteno %: C, 45,46; H, 2,08; N, 9,64 Nalezeno %: C, 45,32; H, 2,22; N, 9,60
30	H	H	Me	bezbarvé jehličky (n-heptan) t.t.: 128 až 129 °C Elementární analýza pro C11H6CIF3N2O2 Vypočteno %: C, 45,46; H, 2,08; N, 9,64 Nalezeno %: C, 45,34; H, 2,28; N, 9,63

Cl

no₂

R²

Referenční příklad	-R²	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
31		bezbarvé krystaly (n-heptan) t.t.: 116 až 117 °C Elementární analýza pro C12H9CIN2O2 Vypočteno %: C, 57,96; H, 3,65; N, 11,27 Nalezeno %: C, 57,94; H, 3,76; N, 11,28
32	-Ph	bezbarvé prizmy (AcOEt-n-heptan) t.t: 149,5 až 151 °C Elementární analýza pro C15H9CIN2O2 Vypočteno %: C, 63,28; H, 3,19; N, 9,84 Nalezeno %: C, 63,03; H, 3,38; N, 9,81
33	Y)	bledě hnědé krystaly (izo-Pr₂O) t.t.: 143,5 až 144,5 °C Elementární analýza pro C13H7CIN2O3 Vypočteno %: C, 56,85; H, 2,57; N, 10,20 Nalezeno %: C, 56,69; H, 2,76; N, 10,11
34	Y)	hnědé krystaly (izo-Pr2O) t.t.: 105 až 107 °C Elementární analýza pro C13H7CIN2O2S Vypočteno %: C, 53,71; H, 2,43; N, 9,64 Nalezeno %: C, 53,76; H, 2,61; N, 9,58

Referenční příklad 35 terc-Butyl exo-3-ethoxykarbonyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-karboxylát

K roztoku 10,3 g ethyl exo-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3karboxylátu v 30 ml methanolu se za míchání a chlazení ledem přidá po kapkách roztok 13,5 g diterc-butyldikarbonátu v 40 ml methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Po reakci se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí v diethyletheru a promyje se nasycenou solankou a suší se a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá 16,0 g bledě žluté kapaliny.

NMR spektrum δ (CDCI3) ppm: 1,24	(3H,	t, J = 7,5 Hz), 1,47	(9H,
s) ,	1,58 - 1,77 (4H, m), 1,79 -	2, 06	(4H, m) , 2,75 -	2, 84	(1H,
m) ,	4, 11 (2H, q, J = 7,5 Hz) , 4,	13 -	4,37 (2H, m)
IR	spektrum v (kap.) cm“¹: 173 6,	1698

Referenční příklad 36 terc-Butyl exo-3-hydroxymethyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát

K roztoku 15,8 g terc-butyl exo-3-ethoxykarbonyl-8-azabicyklo[3, 2,1]oktan-8-karboxylátu v 65 ml tetrahydrofuranu se přidá 6,30 g tetrahydroboritanu sodného a poté se po kapkách přidá směs 40 ml methanolu a 40 ml tetrahydrofuranu za míchání při teplotě místnosti. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a extrahuje se toluenem. Extrakt se promyje nasycenou solankou a suší se a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá 13,3 g bezbarvé viskózní kapaliny.

NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,29 - 1, 78 (7H, m) , 1,46 (9H, s) , 1,88 - 2,13 (3H, m) , 3,44 (2H, brs) , 4,12 - 4,35 (2H, m)

IR spektrum v (kap.) cm¹: 1696

Referenční příklad 37 terc-Butyl exo-3-(methansulfonyloxymethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]pktan-8-karboxylát

K roztoku 14,6 g terc-butyl exo-3-hydroxymethyl-8-azabicyklo[3, 2,1]oktan-8-karboxylátu v 60 ml tetrahydrofuranu za míchání a chlazení ledem se přidá 10,0 ml triethylaminu a poté se po kapkách přidá 4,9 ml methansulfonylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá za chlazení ledem 20 minut. K reakční směsi se přidá ledová voda a extrahuje se toluenem. Extrakt se promyje nasycenou solankou a suší se a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá 19,3 g bledě žluté kapaliny.

NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,36 - 1,71 (6H, m), 1,47 (9H, s) , 1,92 - 2,06 (2H, m) , 2,25 - 2,37 (1H, m) , 2,99 (3H, s) , 4,00 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,15 - 4,35 (2H, m)

IR spektrum v (kap.) cm'¹: 1692

Referenční příklad 38 terc-Butyl exo-3-kyanomethyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát

K roztoku 19,1 g terc-butyl exo-3-(methansulfonyloxymethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylátu v 90 ml dimethylsulfoxidu se postupně přidá 6,30 g kyanidu sodného a 0,90 g jodidu sodného a směs se 2 hodiny míchá při 90 °C. K reakční směsi se přidá ledová voda a extrahuje se toluenem. Extrakt se promyje nasycenou solankou a suší se a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá 14,3 g bledé nažloutle hnědé kapaliny.

NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,39 - 1,79 (6H, m) , 1,47 (9H, s), 1,90 - 2, 07 (2H, m) , 2,15 - 2,32 (3H, m) , 4,13 - 4,37 (2H, m) IR spektrum v (kap.) cm'¹: 2248, 1694

Referenční příklad 39 terc-Butyl exo-3-(2-aminoethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]-8-azabicyklo [3,2,1]oktan-8-karboxylát

K roztoku 14,1 g terc-butyl exo-3-kyanomethyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylátu v 400 ml methanolu se přidá 50 ml 20% methanolového roztoku amoniaku a 3 ml Raney niklu a i

směs se hydrogenuje při 30 ’C a 50 Pa tlaku vodíku.

Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá 13,2 g zelené viskózní kapalíny.

NMR spektrum δ (CDCI3) ppm: 1,25 - 1,75 (8H, m) , 1,46 (9H, s) , 1,79 - 2, 07 (3H, m) , 2, 55 - 2,87 (2H, m) , 4, 03 - 4,40 (4H, m) IR spektrum v (kap.) cm'¹: 1694

Hmotnostní spektrum m/z: 255 (M⁺+l)

Referenční příklad 40 terc-Butyl 4-[2-[(3-nitro-2-trifluormethylchinolin-4-yl)amino]ethyl]-1-piperidinkarboxylát

Suspenze 3,78 g 4-chlor-3-nitro-2-trifluormethylchinolinu 6,24 g terc-butyl 4-(2-aminoethyl)-1-piperidinkarboxylátu a 1,89 g uhličitanu draselného ve 40 ml N,N-dimethylformamidu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje postupně vodou a nasycenou solankou a suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje diizopropyletherem a tak se získá 5,46 g krystalů. Rekrystalizaci z diizopropylethereu se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 135,5 až 136,5 ’C. Elementární analýza pro C22H27F3N4O4

Vypočteno %: C, 56,40; H, 5,81; N, 11,96

Nalezeno %: C, 56,29; H, 5,72; N, 11,88

V souladu s metodou referenčního příkladu 40 se získají sloučeniny referenčních příkladů 41 až 55.

Referenční příklad	R³-	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
41	BocN^^h	žluté krystaly (izo-Pr₂O) t.t: 148 až 149 °C Elementární analýza pro C21H26F3N5O4 Vypočteno %: C, 53,73; H, 5,58; N, 14,92 Nalezeno %: C, 53,65; H, 5,49; N, 14,98
42	o BocN^^Á^ 1 1	žluté prizmy (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 130 až 131 °C Elementární analýza pro C21H25F3N4O5 Vypočteno %: C, 53,61; H, 5,36; N, 11,91 Nalezeno %: C, 53,43; H, 5,20; N, 11,85
43	a 1 Boc	žluté krystaly (MeOH) t.t.: 143,5 až 144 °C Elementární analýza pro C22H27F3N4O4 Vypočteno %: C, 56,40; H, 5,81; N, 11,96 Nalezeno %: C, 56,37; H, 5,77; N, 11,93
44	2:-. BocN'^-⁷	žluté destičky (AcOEt-izo-Pr₂O t.t.: 151 až 152 °C Elementární analýza pro C24H29F3N4O4 Vypočteno %: C, 58,29; H, 5,91; N, 11,33 Nalezeno %: C, 58,23; H, 5,92; N, 11,27
45	BocHN-	žluté jehličky (izo-P^O) t.t.: 155 až 156,5 °C Elementární analýza pro C17H19F3N4O4 Vypočteno %: C, 51,00; H, 4,78; N, 13,99 Nalezeno %: C, 51,07; H, 4,87; N, 14,10
46	Me₂N-	žluté krystaly (MeOH) t.t.: 128 až 129 °C Elementární analýza pro C14H15F3N4O2 Vypočteno %: C, 51,22; H, 4,61; N, 17,07 Nalezeno %: C, 51,12; H, 4,63; N, 17,10

Referenční příklad	R^a	Ř⁵	R¹⁰	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
47	Me	H	H	žluté krystaly (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 168 až 169 °C Elementární analýza pro C23H29F3N4O4 Vypočteno %: C, 57,25; H, 6,06; N, 11,61 Nalezeno %: C, 57,28; H, 5,98; N, 11,52
48	H	Cl	H	bledě žluté krystaly (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 147,5 až 148,5 °C Elementární analýza pro C₂₂H₂6C1F3N4O4 Vypočteno %: C, 52,54; H, 5,21; N, 11,14 Nalezeno %: C, 52,57; H, 5,18; N, 11,12
49	H	F	H	žluté prizmy (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 159 až 160 °C Elementární analýza pro C₂₂H₂6F₄N4O4 Vypočteno %: C, 54,32; H, 5,39; N, 11,52 Nalezeno %: C, 54,39; H, 5,52; N, 11,34
50	H	Me	H	žluté krystaly (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 144,5 až 145,5 °C Elementární analýza pro C₂₃H₂9F₃N4O4 Vypočteno %: C, 57,25; H, 6,06; N, 11,61 Nalezeno %: C, 57,29; H, 5,99; N, 11,58
51	H	H	Me	žluté krystaly (izo-Pr₂O) t.t.: 137,5 až 138,5 °C Elementární analýza pro C₂₃H₂9F₃N4O4 Vypočteno %: C, 57,25; H, 6,06; N, 11,61 Nalezeno %: C, 57,05; H, 6,00; N, 11,58

! . ) i 1 )

Referenční příklad	-R²	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
52	> í	žluté jehličky (MeOH) t.t.: 149 až 150 °C Elementární analýza pro C24H32N4O4 Vypočteno %: C, 65,43; H, 7,32; N, 12,72 Nalezeno %: C, 65,35; H, 7,24; N, 12,66
53	-Ph	žlutá amorfní pevná látka NMR 5 (DMSO-de) ppm: 0,90 - 1,05 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,40 - 1,55 (1H, m), 1,55 - 1,65 (4H, m), 2,65 (2H, t, J = 12 Hz), 3,25 (2H, q, J = 5,5 Hz), 3,80 - 3,90 (2H, m), 7,39 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,40 - 7,50 (5H, m), 7,61 (1H, t, J = 8Hz), 7,79 (1H, t, J = 8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 8 Hz) IR v (KBr) cm'¹:: 3368, 1692, 1530, 1368
54	\x°\ 1J	žluté krystaly (izo-P^O) t.t.: 125,5 až 127,5 °C Elementární analýza pro C25H30N4O5 Vypočteno %: C, 64,36; H, 6,48; N, 12,01 Nalezeno %: C, 64,30; H, 6,39; N, 11,94
55	V?	žluté jemné jehličky (MeOH-izo-Pr2O) t.t.: 136 až 137 °C Elementární analýza pro C25H30N4O4S Vypočteno %: C, 62,22; H, 6,27; N, 11,61 Nalezeno %: C, 62,05; H, 6,15; N, 11,46

Referenční příklad 56 terc-Butyl 4-[2-[(3-amino-2-trifluormethylchinolin-4-yl)amino]ethyl]-1-piperidinkarboxylát

K roztoku 1,34 g hexahydrátu chloridu nikelnatého v 20 ml methanolu se za chlazení ledem po dávkách přidá 0,21 g tetrahydroboritanu sodného a roztok 5,30 g terc-butyl 4—[2— [(3-nitro-2-trifluormethylchinolin-4-yl)amino]ethyl]-1-piperidinkarboxylátu v 20 ml tetrahydrofuranu a 80 ml methanolu.

K směsi se pomalu přidá 1,50 g tetrahydroboritanu sodného a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Po reakci se nerozpustitelné části odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá vodný roztok chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se, rozpouštědlo se odpaří a tak se získá nažloutle hnědá kapalina. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu (1:4 až 1:2) jako eluečního rozpouštědla a promyje se směsí diizopropyletheru a n-heptanu a tak se získá 4,47 g bledě žlutých krystalů. Rekrystalizací ze směsi diizopropyletheru a n-heptanu se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 94 až 95 °C.

Elementární analýza pro C22H29F3N4O2

Vypočteno % C, 60,26; H, 6,67; N, 12,78

Nalezeno % C, 60,10; H, 6,57; N, 12,76

V souladu s metodou referenčního příkladu 56 se získají sloučeniny referenčních příkladů 57 až 71.

litW^Msdý 'JKT^vHAtStil^·/^^-· f i I ι 1 ’ ,;

í >ííí -*·**^·* ‘

Referenční příklad	R³-	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
57	BocN^J kxú	žlutá kapalina NMR δ (CDC1₃) ppm: 1,48 (9H, s), 2,48 (4H, t, J = 5 Hz), 2,52 (2H, t, J = 5 Hz), 3,36 (2H, brs), 3,51 (4H, t, J = 5 Hz), 4,46 (3H, brs), 7,45 7,50 (2H, m), 7,90 - 7,95 (1H, m), 8,00 - 8,05 (1H, m) IR v (kap.) cm'¹: 3484, 3364, 1696 MS m/z: 439 (M+)
58	o BocN^^l^	bledá nažloutle hnědá kapalina NMR δ (CDC1₃) ppm: 1,47 (9H, s), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,60 - 2,80 (1H, m), 2,90 - 3,10 (1H, m), 3,25 - 3,37 (1H, m), 3,42 - 3,53 (1H, m), 3,57 - 3,73 (2H, m), 3,77 - 4,07 (3H, m), 4,34 (3H, brs), 7,48 - 7,55 (2H, m), 7,83 - 7,88 (1H, m), 8,01 - 8,06 (1H, m) IR v (kap.) cm'¹: 1696 MS m/z: 439 (MM)
59	α 1 Boc	bledě žluté krystaly (izo-P^O) t.t.: 122 až 123 °C Elementární analýza pro C22H29F₃N4O2 Vypočteno %: C, 60,26; H, 6,67; N, 12,78 Nalezeno %: C, 60,30; H, 6,55; N, 12,69
60	-V BocN-^-7	bezbarvé prizmy (AcOEt) t.t.: 149 až 150 °C Elementární analýza pro C24H₃₁F₃N₄O₂ Vypočteno %: C, 62,05; H, 6,73; N, 12,06 Nalezeno %: C, 62,02; H, 6,77; N, 11,96
61	BocHN-	bledě zelené krystaly (izo-Pr₂0-n-heptan) t.t.: 97,5 až 98 °C Elementární analýza pro Ci7H₂iF₃N4O₂ Vypočteno %: C, 55,13; H, 5,72; N, 15,13 Nalezeno %: C, 55,09; H, 5,72; N, 15,09
62	Me₂N-	žlutá kapalina NMR δ (CDC1₃) ppm: 2,32 (6H, s), 2,39 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,35 (2H, q, J = 5,5 Hz), 4,38 (1H, brs), 4,66 (2H, brs), 7,45 - 7,55 (2H, m), 7,95 8,00 (1H, m), 8,00 - 8,05 (1H, m) IR v (kap.) cm'¹: 3488, 3356 MS m/z: 299 (M%1)

Referenční příklad	R^tí	R^y		Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
63	Me	H	H	bezbarvé krystaly (izo-Pr₂0-n-heptan) t.t: 77 až 78 °C Elementární analýza pro C23H31F3N4O2 Vypočteno %: C, 61,05; H, 6,91; N, 12,38 Nalezeno %: C, 61,09; H, 6,80; N, 12,43
64	H	Cl	H	bledě žluté krystaly (izo-Pr₂O) t.t.: 126,5 až 127,5 “C Elementární analýza pro C22H28CIF3N4O2 Vypočteno %: C, 55,87; H, 5,97; N, 11,85 Nalezeno %: C, 55,94; H, 5,91; N, 11,75
65	H	F	H	bledě žluté jehličky (izo-Pr₂O) t.t.: 98 až 99 °C Elementární analýza pro C22H28F4N4O2 Vypočteno %: C, 57,89; H, 6,18; N, 12,27 Nalezeno %: C, 57,99; H, 6,39; N,' 12,07
66	H	Me	H	bledě žluté krystaly (izo-P^O-n-heptan) t.t.: 108 až 109 °C Elementární analýza pro C23H31F3N4O2 Vypočteno %: C, 61,05; H, 6,91; N, 12,38 Nalezeno %: C, 61,01; H, 6,92; N, 12,13
67	H	H	Me	bezbarvé krystaly (izo-Pr₂O-n-heptan) t.t.: 105 až 106 °C Elementární analýza pro C23H31F3N4O2 Vypočteno %: C, 61,05; H, 6,91; N, 12,38 Nalezeno %: C, 61,06; H, 6,94; N, 12,20

Vv tVť*-«p 3.

Referenční příklad	-R²	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
68	>7	bledě hnědé jehličky (AcOEt-n-heptan) t.t.: 150,5 až 152 °C Elementární analýza pro C24H34N4O2 Vypočteno %: C, 70,21; H, 8,35; N, 13,65 Nalezeno %: C, 70,13; H, 8,22; N, 13,55
69	-Ph	bledě žluté krystaly (AcOEt-n-heptan) t.t.: 113,5 až 115 °C Elementární analýza pro C27H34N4O2 Vypočteno %: C, 72,62; H, 7,67; N, 12,55 Nalezeno %: C, 72,69; H, 7,64; N, 12,53
70	Y)	nažloutle hnědé krystaly (izo-Pr₂O) t.t.: 106,5 až 108 °C Elementární analýza pro C25H₃2N₄O3 Vypočteno %: C, 68,78; H, 7,39; N, 12,83 Nalezeno %: C, 68,68; H, 7,18; N, 12,76
71	X.S. \J	žluté prizmy (AcOEt) t.t.: 129,5 až 131 °C Elementární analýza pro C25H32N4O2S Vypočteno %: C, 66,34; H, 7,13; N, 12,38 Nalezeno %: C, 66,25; H, 6,92; N, 12,29

Referenční příklad 72

1-[2-[4-(1-terc-Butoxykarbonyl)piperidyl]ethyl]-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5-oxid

K roztoku 3,67 g terc-butyl 4-[2-(2-fenyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)ethyl]-1-piperidinkarboxylátu v 110 ml 1,2-dichlorethanu se pomalu přidá 5,95 g kyseliny metachlorperbenzoové a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se upraví na pH 10 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se 1,2-dichlorethanem. Extrakt se promyje postupně

10% vodným roztokem hydroxidu sodného a nasycenou solankou a suší se a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá 4,28 g hnědé pevné látky. Zbytek se promyje postupně ethylacetátem a diethyletherem a tak se získá 2,46 g bezbarvých krystalů.

NMR spektrum δ (DMSO-de) ppm: 0,80 - 0, 92 (2H, m) , 1,22 - 1,32 (3H, m) , 1,36 (9H, s) , 1,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,52 (2H, t,

J = 13 Hz), 3,76 (2H, d, J = 13 Hz), 4,70 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7, 60 - 7,67 (3H, m) , 7,75 - 7,80 (2H, m) , 7,84 (1H, t, J - 8 Hz), 7,92 (1H, t, J = 8 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz), 8,86 (1H, d, J = 8 Hz), 9,07 (1H, s)

IR spektrum v (KBr) cm^-1: 1696, 1166

Hmotnostní spektrum m/z: 472 (M⁺)

Příklad 1 terc-Butyl 4-[2-(2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-1-piperidinkarboxylát

Roztok 0,70 g terc-butyl 4-[2-[(3-amino-2-trifluormethylchinolin-4-yl)amino]ethyl]-1-piperidinkarboxylátu, 0,25 g benzaldehydu a 0,04 g 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu v 5 ml tetrahydrofuranu se míchá 3 dny při teplotě místnosti.

K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou a suší se a rozpouštědlo se odpaří.

Zbytek se promyje diizopropyletherem a tak se získá 0,51 g krystalů. Rekrystalizací z diizopropyletheru se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 163 až 164 °C.

Elementární analýza pro C₂9H3iF₃N₄O₂ . M H₂O

Vypočteno % C, 65, 83; H, 6,00; N, 10,59

Nalezeno % C, 65,85; H, 5,90; N, 10,58

Příklad 2 i . i terc-Butyl 4-[2-[2-(4-jodfenyl)-8-methyl-4-trifluormethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]-1-piperidinkarboxylát

Roztok 2,00 g terc-butyl 4-[2-[(3-amino-6-methyl-2-trifluormethylchinolin-4-yl)amino]ethyl]-1-piperidinkarboxylátu a 0,74 ml triethylaminu v 20 ml toluenu se zahřívá při 70 ”C a přidá se s 1,41 g 4-jodbenzoylchloridu a směs se míchá 70 °C 3 hodiny. Nerozpustné částice se odfiltrují za tepla a k filtrátu se přidá s 0,08 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a směs se míchá 1,5 hodiny při 120 °C. Po reakci se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu (1:3) jako elučního rozpouštědla a promyje se diizopropyletherem a tak se získá 2,20 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací z směsi ethylacetátu a diizopropyletheru se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 203 až 204 °C.

Elementární analýza pro C30H32F3IN4O2

Vypočteno % C, 54,22; H, 4,85; N, 8,43

Nalezeno % C, 54,25; H, 4,78; N, 8,38

V souladu s metodami příkladů 1 a 2 se získají sloučeniny příkladů 3 až 57.

Příklad	-R¹	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
3	XX'	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 196 až 197 °C Elementární analýza pro C29H30F3IN4O2 Vypočteno %: C, 53,55; H, 4,65; N, 8,61 Nalezeno %: C, 53,48; H, 4,73; N, 8,50
4	p	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t.: 207,5 až 209.5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C27H30F3N5O2 Vypočteno %: C, 63,15; H, 5,89; N, 13,64 Nalezeno %: C, 62,95; H, 5,90; N, 13,59
5	P	bledě žluté krystaly (AcOEt) t.t.: 198,5 až 199,5 °C Elementární analýza pro C27H29F3N4O3 Vypočteno %: C, 63,03; H, 5,68; N, 10,89 Nalezeno %: C, 62,91; H, 5,64; N, 10,87
6	P	bezbarvé jehličky (2-PrOH) t.t.: 204,5 až 205,5 °C Elementární analýza pro C27H29F3N4O2S Vypočteno %: C, 61,12; H, 5,51; N, 10,56 Nalezeno %: C, 60,98; H, 5,46; N, 10,43

ϊ

Příklad	-R¹	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
Ί	P / Me	bledě hnědé jehličky (2-PrOH) t.t.: 166,5 až 167,5 °C Elementární analýza pro C28H31F3N4O2S Vypočteno %: C, 61,75; H, 5,74; N, 10,29 Nalezeno %: C, 61,50; H, 5,62; N, 10,12
8	Me ά	bezbarvé krystaly (EtOH) t.t.: 217 až 218 °C Elementární analýza pro C28H31F3N4O2S Vypočteno %: C, 61,75; H, 5,74; N, 10,29 Nalezeno %: C, 61,68; H, 5,67; N, 10,27
9	hn^N P	bledé hnědé jehličky (AcOEt-izo-P^O) t.t.: 213,5 až 215 °C Elementární analýza pro C26H29F3N6O2 Vypočteno %: C, 60,69; H, 5,68; N, 16,33 Nalezeno %: C, 60,62; H, 5,69; N, 16,23
10	o r^N	bezbarvé jehličky (AcOEt) t.t.: 203 až 205 Elementární analýza pro C26H28F3N5O2S Vypočteno %: C, 58,74; H, 5,31; N, 13,17 Nalezeno %: C, 58,62; H, 5,30; N, 13,04
11	Ό	bledé hnědé krystaly (AcOEt-izo-PuO) t.t.: 189 až 191.5 ’C Elementární analýza pro C29H37F3N4O2 Vypočteno %: C, 65,64; H, 7,03; N, 10,56 Nalezeno %: C, 65,42; H, 6,93; N, 10,46

Příklad	-R¹	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
12	-Ph	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-PríO) t.t.: 190 až 190,5 °C Elementární analýza pro C29H30CIF3N4O2 Vypočteno %: C, 62,31; H, 5,41; N, 10,02 Nalezeno %: C, 62,23; H, 5,33; N, 10,00
13	P	bledé hnědé krystaly (AcOEt) t.t.: 211,5 až 212,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C27H29CIF3N5O2 Vypočteno %: C, 59,18; H, 5,33; N, 12,78 Nalezeno %: C, 59,17; H, 5,30; N, 12,66
14	P	bledě žluté krystaly (AcOEt) t.t.: 206 až 207 °C Elementární analýza pro C26H27CIF3N5O2S Vypočteno %: C, 55,17; H, 4,81; N, 12,37 Nalezeno %: C, 55,25; H, 4,97; N, 12,44
15	P	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 222,5 až230 °C (rozklad) Elementární analýza pro C26EI28CIF3N6O2 Vypočteno %: C, 56,88; H, 5,14; N, 15,31 Nalezeno %: C, 57,01; H, 5,10; N, 15,29
16	P	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t.: 199 až 200 °C Elementární analýza pro C27H28CIF3N4O3 Vypočteno %: C, 59,07; H, 5,14; N, 10,21 Nalezeno %: C, 59,03; H, 5,19; N, 10,20
17	P	bledé hnědé krystaly (AcOEt) t.t.: 191,5 až 192,5 °C Elementární analýza pro C27H28CIF3N4O2S Vypočteno %: C, 57,39; H, 4,99; N, 9,92 Nalezeno %: C, 57,34; H, 5,01; N, 9,92
18	x>	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 189 až 190 °C Elementární analýza pro C28H3₄C1F3N₄O2 Vypočteno %: C, 61,03; H, 6,22; N, 10,17 Nalezeno %: C, 61,07; H, 6,06; N, 9,97

Příklad	-R¹	-R^s	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
19	Ό	Cl	nažloutle oranžové krystaly (AcOEt-izoPr₂O) t.t.: 185 až 186 °C Elementární analýza pro C29H36CIF3N4O2 Vypočteno %: C, 61,64; H, 6,42; N, 9,92 Nalezeno %: C, 61,57; H, 6,49; N, 9,94
20	-Ph	F	bledě žluté destičky (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 193 až 194 °C Elementární analýza pro C29H30F4N4O2. % H₂O Vypočteno %: C, 63,67; H, 5,62; N, 10,24 Nalezeno %: C, 63,51; H, 5,69; N, 10,25
21	^Hp	F	bledě hnědé jehličky (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 220 až 221 °C Elementární analýza pro C27H29F4N5O2 Vypočteno %: C, 61,01; H, 5,50; N, 13,18 Nalezeno %: C, 60,98; H, 5,46; N, 13,16
22	P	F	bezbarvé jehličky (AcOEt) t.t.: 222 až 223 °C Elementární analýza pro C26H27F4N5O2S Vypočteno %: C, 56,82; H, 4,95; N, 12,74 Nalezeno %: C, 56,91; H, 5,05; N, 12,63
23	^hO >=N	F	bezbarvé destičky (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 203 až 204 °C Elementární analýza pro C26H28F4N6O2 Vypočteno %: C, 58,64; H, 5,30; N, 15,78 Nalezeno %: C, 58,33; H, 5,45; N, 15,63
24	P	F	bledě žluté destičky (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 209 až 210 °C Elementární analýza pro C27H28F4N4O3 Vypočteno %: C, 60,90; H, 5,30; N, 10,52 Nalezeno %: C, 60,65; H, 5,24; N, 10,42
25	P	F	bledě žluté jehličky (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 215 až 216 °C Elementární analýza pro C27H28F4N4O2S Vypočteno %: C, 59,11; H, 5,14; N, 10,21 Nalezeno %: C, 59,14; H, 5,33; N, 10,14

Příklad	-R¹	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
26	-Ph	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-Pr2O) t.t.: 169 až 170 °C Elementární analýza pro C30H33F3N4O2 Vypočteno %: C, 66,90; H, 6,18; N, 10,40 Nalezeno %: C, 66,93; H, 6,19; N, 10,17
27	p	bledě oranžové krystaly (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 215 až 216 °C (rozklad) Elementární analýza pro C28H32F3N5O2 Vypočteno %: C, 63,74; H, 6,11; N, 13,27 Nalezeno %: C, 63,54; H, 6,08; N, 13,04
28	o >=N	bledě žluté jehličky (AcOEt) t.t.: 215 až 216 °C Elementární analýza pro C27H30F3N5O2S Vypočteno %; C, 59,43; H, 5,54; N, 12,84 Nalezeno %: C, 59,35; H, 5,65; N, 12,64
29	ην'Ρ	bledě žluté jehličky (AcOEt) t.t.: 232 až233 °C Elementární analýza pro C27H31F3N6O2. % H₂O Vypočteno %: C, 59,82; H, 6,04; N, 15,50 Nalezeno %: C, 59,74; H, 5,99; N, 15,80
30	p	bledě oranžové jehličky (AcOEt) t.t.: 127 až 218 °C Elementární analýza pro C28H31F3N4O3 Vypočteno %: C, 63,62; H, 5,91; N, 10,60 Nalezeno %: C, 63,59; H, 5,98; N, 10,52
31	p i	bledě žluté jehličky (AcOEt) t.t.: 218 až 219 °C Elementární analýza pro C28H31F3N4O2S Vypočteno %: C, 61,75; H, 5,74; N, 10,29 Nalezeno %: C, 61,48; H, 5,73; N, 10,12
32	P ' OH	bezbarvé krystaly (AcEOt-MeOH) NMR δ (DMSO-dó) ppm: 0,77 (2H, q, J = 12 Hz), 1,15 1,28 (3H, m), 1,34 (9H, s), 1,62 (2H, q, J = 7 Hz), 2,40 2,50 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,69 (2H, d, J = 12 Hz), 4,67 (2H, t, J = 7 Hz), 6,58 (1H, t, J = 8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,5, 1 Hz), 8,07 (1H, d, J - 1 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7,5 Hz) IR v (KBr) cm'¹: 3400, 1696 MS m/z: 553 (M+-1)

R¹

Me

Příklad	-R¹	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
33	-Ph -Ph	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-P^O) t.t.: 171 až 172 °C Elementární analýza pro C30H33F3N4O2 Vypočteno %: C, 66,90; H, 6,18; N, 10,40 Nalezeno %: C, 66,89; H, 6,18; N, 10,18
34	^Hp	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-P^O) t.t.: 189 až 190 °C Elementární analýza pro C28H32F3N5O2 Vypočteno %: C, 63,74; H, 6,11; N, 13,27 Nalezeno %: C, 63,74; H, 6,05; N, 13,11
35	0. 0	bledě žlutá amorfní pevná látka NMR δ (CDC1₃) ppm: 1,20 - 1,39 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,67 - 1,90 (3H, m), 2,03 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 - 2,83 (2H, m), 2,93 (3H, s), 4,00 - 4,26 (2H, m), 5,23 - 5,55 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,62 - 7,68 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,12-8,18 (1H, m) IR v (KBr) cm¹: 1694 MS m/z: 546 (M⁺+l)
36	ΗΝ^0 i	bledě žlutá amorfní pevná látka NMR 5 (CDC1₃) ppm: 1,20 - 1,39 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,68 - 1,93 (3H, m), 2,03 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 - 2,83 (2H, m), 2,90 (3H, s), 4,00 - 4,28 (2H, m), 5,25 - 5,80 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,61 - 7,69 (2H, m), 8,15 - 8,21 (1H, m), 11,71 (1H, brs) IR v (KBr) cm·’: 1694 MS m/z: 529 (M++1)
37	P	bledě žlutá amorfní pevná látka NMR δ (CDC1₃) ppm: 1,20 - 1,36 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,54-1,8,4 (3H, m), 2,03 (2H, q, J = 7,5Hz), 2,62-2,81 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,97 - 4,30 (2H, m), 4,90 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 3,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 3,1 Hz), 7,60 - 7,68 (3H, m), 8,06 - 8,11 (1H, m) IR v (KBr) cm'¹: 1694 MS m/z: 529 (VP+1)
38	P	bledě žlutá amorfní pevná látka NMR δ (CDC1₃) ppm: 1,15 - 1,31 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,52 - 1,72 (3H, m), 1,97 (2H, q, J - 8 Hz), 2,60 - 2,78 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,98 - 4,23 (2H, m), 4,79 (2H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 5, 3,5 Hz), 7,57 - 7,67 (4H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m) IR v (KBr) cm'¹: 1692 MS m/z: 545 (ΜΑ-M)

Příklad	-R¹	R³-	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
39	-Ph	BocN^X	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t.: 204 až 205 °C Elementární analýza pro C28H30F3N5O2 Vypočteno %: C, 63,99; H, 5,75; N, 13,33 Nalezeno %: C, 63,77; H, 5,68; N, 13,35
40	„p	BocN'^XX Ou	bledě hnědé krystaly NMR δ (DMSO-de) ppm: 1,37 (9H, s), 2,32 (4H, t, J = 5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,17 (4H, t, J = 5 Hz), 5,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 6, 2,5 Hz), 6,87 (1H, brs), 7,10 (1H, brs), 7,83 (1H, t, J = 8 Hz), 7,88 (1H, t, J = 8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 8 Hz), 11,73 (1H, brs) IR v (KBr) cm’¹: 3460, 1690 MS m/z: (M+-1)
41	-Ph	o	bezbarvé destičky (EtOH) t.t.: 189 až 190 °C Elementární analýza pro C28H29F3N4O3 Vypočteno %: C, 63,87; H, 5,55; N, 10,64 Nalezeno %: C, 63,87; H, 5,50; N, 10,68
42	HN^X P	O BocN^^Á.	bledě oranžové jehličky (MeOH) t.t.: 219 až 220 °C Elementární analýza pro C26H28F3N5O3 Vypočteno %: C, 60,57; H, 5,47; N, 13,58 Nalezeno %: C, 60,43; H, 5,34; N, 13,57
43	-Ph	0- 1 Boc	bledé nažloutle hnědé krystaly (AcOEt-izoPr₂O) t.t.: 161 až 162 °C Elementární analýza pro C29H31F3N4O2 Vypočteno %: C, 66,40; H, 5,96; N, 10,68 Nalezeno %: C, 66,51; H, 6,09; N, 10,70
44	^Hp	O 1 Boč	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-P^O) t.t.: 183,5 až 184,5 °C Elementární analýza pro C27H30F3N5O2 Vypočteno %: C, 63,15; H, 5,89; N, 13,64 Nalezeno %: C, 63,00; H, 5,80; N, 13,56

Příklad	-R¹	R³-	Fyzikální vlastnosti [sůl] (Rekrystálizačni rozpouštědlo)
45	S^/p p	0. 1 Boc	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 168,5 až 169,5 °C Elementární analýza pro C28H28F3N5O2S Vypočteno %: C, 58,74; H, 5,31; N, 13,17 Nalezeno %: C, 58,90; H, 5,32; N, 13,18
46	-Ph	V- BocN'^^-^/	bezbarvé jehličky (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 219 až 221 ’C Elementární analýza pro C31H33F3N4O2 Vypočteno %: C, 67,62; H, 6,04; N, 10,18 Nalezeno %: C, 67,52; H, 6,16; N, 10,11
47	p	v. BocN-^-Y	bledě oranžové destičky (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 158 až 160 °C Elementární analýza pro C29H32F3N5O2. % H₂O Vypočteno %: C, 64,02; H, 6,02; N, 12,87 Nalezeno %: C, 63,98; H, 5,94; N, 12,72
48	-Ph	BocHN-	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t.: 222,5 až 224 °C Elementární analýza pro C24H23F3N4O2 Vypočteno %: C, 63,15; H, 5,08; N, 12,27 Nalezeno %: C, 63,16; H, 5,06; N, 12,26
49	^Hp	BocHN-	bezbarvé krystaly (AcOEt-izo-Pr₂O) t.t.: 166 až 169 °C (rozklad) Elementární analýza pro C22H22F3N5O2 Vypočteno %: C, 59,32; H, 4,98; N, 15,72 Nalezeno %: C, 59,44; H, 5,02; N, 15,42
50	-Ph i	Me₂N-	bledě hnědé krystaly [fumarát] (EtOH) t.t.: 205,5 až 207,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C21H19F3N4. C4H4O4 Vypočteno %: C, 62,44; H, 4,78; N, 12,66 Nalezeno %: C, 62,28; H, 4,97; N, 12,69
51	^Hp	Me₂N-	bledě hnědé krystaly [fumarát] (EtOH) t.t.: 228 až 230 °C (rozklad) Elementární analýza pro C19H18F3N5. ‘Λ C4H4O4 Vypočteno %: C, 58,47; H, 4,67; N, 16,23 Nalezeno %: C, 58,31; H, 4,72; N, 16,14

Příklad	-R¹	-R²	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
52	-Ph		bledé hnědé krystaly (AcOEt-izo-P^O) t.t.: 150 až 151 °C Elementární analýza pro C31H36N4O2 Vypočteno %: C, 74,97; H, 7,31;N, 11,28 Nalezeno %: C, 74,62; H, 7,25; N, 11,09
53	^Hp	>7	bezbarvé jehličky (AcOEt) t.t.: 196 až 197,5 °C Elementární analýza pro C29H35N5O2 Vypočteno %: C, 71,72; H, 7,26; N, 14,42 Nalezeno %: C, 71,57; H, 7,27; N, 17,38
54	-Ph	-Ph	bezbarvé jehličky (AcOEt) t.t.: 181 až 182 °C Elementární analýza pro C34H36N4O2 Vypočteno %: C, 76,66; H, 6,81; N, 10,52 Nalezeno %: C, 76,49; H, 6,80; N, 10,50
55	P	-Ph	hnědé krystaly (EtOH) t.t.: 198,5 až 200 °C Elementární analýza pro C32H35N5O2. ’Λ H₂O Vypočteno %: C, 73,05; H, 6,80; N, 13,31 Nalezeno %: C, 73,04; H, 6,71; N, 13,27
56	-Ph	P)	bezbarvé krystaly (MeOH) t.t.: 214,5 až 216 °C Elementární analýza pro C32H34N4O3 Vypočteno %: C, 73,54; H, 6,56; N, 10,72 Nalezeno %: C, 73,43; H, 6,54; N, 10,66
57	-Ph	P)	bezbarvé krystaly (MeOH-AcOEt) t.t.: 221,5 až 222,5 °C Elementární analýza pro C32H34N4O2S Vypočteno %: C, 71,35; H, 6,36; N, 10,40 Nalezeno %: C, 71,21; H, 6,27; N, 10,34

Příklad 58 terc-Butyl 4-[2-(4-merkapto-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-1-piperidinkarboxylát

Směs 1,00 g terc-butyl 4-[2-(4-chlor-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-1-piperidinkarboxylátu, 0,62 g thiomočoviny a 20 ml ethanolu se zahřívá s odpařujícím se ethanolem při 100 °C 2 hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá se s 1,4 ml triethylaminu. Vysrážené krystaly se sbírají filtrací a promyjí se postupně vodou a methanolem a tak se získá 0,75 g bledě hnědých krystalů. Krystaly se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního rozpouštědla a tak se získá 0,57 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a methanolu se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 253 až 258 C (rozklad).

Elementární analýza pro C28H32N4O2S . M H₂O

Vypočteno %: C, 68,19; H, 6,64; N, 11,36

Nalezeno %: C, 68,34; H, 6,52; N, 11,37

Příklad 59 terc-Butyl 4-[2-(4-kyano-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-1-piperidinkarboxylát

K roztoku 0,37 g l-[2-[4-(l-terc-butoxykarbonyl)piperidyl]ethyl]-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin 5-oxidu a 0,13 ml kyanotrimethylsilanu v 7,4 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá roztok 0,26 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu v 2,6 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a směs se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Po reakci se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu (1:1) jako eluenčního rozpouštědla a tak se získá 0,24 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací ze směsi methanolu a 2-propanolu se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 215,5 až 217 °C.

Elementární analýza pro C29H33N5O2

Vypočteno %: C, 72,33; H, 6,49; N, 14,54

Nalezeno %: C, 72,21; H, 6,42; N, 14,51

Příklad 60

Kyselina 1-[2-[4-(1-terc-Butoxykarbonyl)piperidyl]ethyl]-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-karboxylová

Směs 0,80 g terc-butyl 4-[2-(4-kyano-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-1-piperidinkarboxylátu, 8 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a 16 ml ethanolu se zahřívá 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a neutralizuje se 10% kyselinou chlorovodíkovou a upraví se na pH 3-4 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a rozpouštědlo se odpaří.

Vysrážené krystaly se promyjí vodou a tak se získá 0,72 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací z methanolu se získají krystaly s teplotou tání 201,5 až 204 °C.

Elementární analýza pro C29H32N4O4 . Ή H₂O

Vypočteno %: C, 68, 96; H, 6,49; N, 11,09

Nalezeno %: C, 69,03; H, 6,27; N, 11,03

Příklad 61

2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin

K roztoku 0,40 g tercbutyl 4-[2-(2-fenyl-4-trifluormethyl -lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-1-piperidinkarboxylátu ve 3 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 1 ml kyseliny trifluor71 7:7,7 , , octové a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se 1,2-dichlorethanem. Extrakt se suší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje diizopropyletherem a tak se získá 0,32 g bledě hnědých krystalů. Rekrystalizaci z ethylacetátu se získají bledé hnědé krystaly s teplotou tání 172,5 až 173,5 ’C.

Elementární analýza pro C₂₄H₂₃F₃N₄

Vypočteno %: C, 67,91; H, 5,46; N, 13,20

Nalezeno %: C, 67,73; H, 5,42; N, 13,07

V souladu s metodou příkladu 61 se získají sloučeniny příkladů 62 až 118.

Příklad	-R¹	R^a	Fyzikální vlastnosti [sůl] (Rekrystalizační rozpouštědlo)
62	XT'	H	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH-AcOEt) t.t.: 198,5 až 200,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C24H22F3IN4 . CF3CO2H Vypočteno %: C, 47,00; H, 3,49; N, 8,43 Nalezeno %: C, 46,74; H, 3,48; N, 8,43
63	XT	Me	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH-AcOEt) t.t.: 198,5 až 223,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C25H24F3IN4 . CF₃CO₂H Vypočteno %: C, 47,80; H, 3,71; N, 8,26 Nalezeno %: C, 47,65; H, 3,73; N, 8,35
64	^Hp	H	bledě hnědé krystaly (MeOH) t.t.: 280 až 282,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C₂₂H₂₂F3N5 Vypočteno %: C, 63,91; H, 5,36; N, 16,94 Nalezeno %: C, 63,72; H, 5,36; N, 17,03
65	P	H	hnědé krystaly [trifluoracetát] (AcOEt) t.t.: 133,5 až 136,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C₂₂H₂iF₃N4O . CF3CO₂H . ’/₂ H₂O Vypočteno %: C, 53,63; H, 4,31; N, 10,42 Nalezeno %: C, 53,51; Et, 4,29; N, 10,39
66	P	H	bledé hnědé jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 237 až 239 “C Elementární analýza pro C₂₂H₂iF₃N4S CF₃CO₂H . ^lA H₂O Vypočteno %: C, 52,50; H, 4,13; N, 10,20 Nalezeno %: C, 52,46; H, 4,19; N, 10,27

x~,-,S*iry «-v»·# r , - #-..h·

Příklad	-R¹	Fyzikální vlastnosti [sůl] (Rekrystalizační rozpouštědlo)
67	Ά / Me	bledé hnědé jehličky [trifluoracetát] (2-PrOH) t.t.: 159 až 161 °C Elementární analýza pro C23H23F3N4S . CF3CO2H. ’Λ H₂O Vypočteno %: C, 53,33; H, 4,39; N, 9,95 Nalezeno %: C, 53,19; H, 4,28; N, 9,95
68	Me j	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 208,5 až 211 °C (rozklad) C23H23F3N4S CF3CO2H ’/4 H₂O Vypočteno %: C, 53,33; H, 4,39; N, 9,95 Nalezeno %: C, 53,30; H, 4,34; N, 10,03
69	HN'^ ^==N	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH-2-PrOH) t.t.: 283 až 284 °C Elementární analýza pro C21H21F3N6. CF3CO2H . H₂O Vypočteno %: C, 50,55; H, 4,43; N, 15,38 Nalezeno %: C, 50,43; H, 4,31; N, 15,41
70	o >=N	bledé hnědé jehličky (AcOEt) t.t.: 199 až 200 °C Elementární analýza pro C21H20F3N5S Vypočteno %: C, 58,46; H, 4,67; N, 16,23 Nalezeno %: C, 58,28; H, 4,72; N, 16,05
71	Ό	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (AcOEt-EtOH) t.t.: 182,5 až 184 °C Elementární analýza pro C24H29F3N4 . CF3CO2H Vypočteno %: C, 57,35; H, 5,55; N, 10,29 Nalezeno %: C, 57,18; H, 5,49; N, 10,33

Příklad	-R¹	Fyzikální vlastnosti [sůl] (Rekrystalizační rozpouštědlo)
72	-Ph	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH) t.t.: 241 až 242,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C24H22CIF3N4 . CF3CO2H Vypočteno %: C, 54,51; H, 4,05; N, 9,78 Nalezeno %: C, 54,53; H, 4,14; N, 9,93
73	^Hp	bledé hnědé krystaly [trifluoracetát] (MeOH) t.t.: 244 až 246 °C (rozklad) Elementární analýza pro C22H21CIF3N5. CF3CO2H . % H2O Vypočteno %: C, 50,10; H, 4,12; N, 12,17 Nalezeno %: C, 50,23; H, 4,07; N, 12,36
74	o A^N	bledé hnědé krystaly (MeOH) t.t.: 232,5 až 234 °C (rozklad) Elementární analýza pro C21H19CIF3N5S Vypočteno %: C, 54,13; H, 4,11; N, 15,03 Nalezeno %: C, 54,20; H, 4,24; N, 15,04
75		bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH) t.t.: 290 až 295 °C (rozklad) Elementární analýza pro C21H20CIF3N6. CF3CO2H Vypočteno %: C, 49,08; H, 3,76; N, 14,93 Nalezeno %: C, 49,11; H, 3,80; N, 14,83
76	P	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH-AcOEt) t.t.: 219 až 221 °C (rozklad) Elementární analýza pro C22H20CIF3N4O . CF3CO2H Vypočteno %: C, 51,21; H, 3,76; N, 9,95 Nalezeno %: C, 51,17; H, 3,75; N, 10,04
77	P	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH) t.t.: 217 až 219 °C (rozklad) Elementární analýza pro C22H20CIF3N4S . CF3CO2H . Ά H₂O Vypočteno %: C, 49,03; H, 3,77; N, 9,53 Nalezeno %: C, 49,03; H, 3,71; N, 9,56
78	P	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH) t.t.: 246 až 248 °C (rozklad) Elementární analýza pro C23H26CIF3N4 CF3CO2H Vypočteno %: C, 53,15; H, 4,82; N, 9,92 Nalezeno %: C, 53,27; H, 4,83; N, 9,94

.i , i ·,.·.. ,

Příklad	-R¹	P^-	Fyzikální vlastnosti [sůl] (Rekrystalizační rozpouštědlo)
79	Ό	Cl	bledé hnědé krystaly [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 236 až 237 °C (rozklad) Elementární analýza pro C24H28CIF3N4 . CF3CO2H Vypočteno %: C, 53,94; H, 5,05; N, 9,68 Nalezeno %: C, 53,67; H, 5,05; N, 9,71
80	-Ph	F	bledě žluté destičky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 240 až 242 °C (rozklad) Elementární analýza pro C24H22F4N4. CF3CO2H Vypočteno %: C, 56,12; H, 4,17; N, 10,07 Nalezeno %: C, 55,98; H, 4,25; N, 10,13
81	^Hp	F	bledě šedé jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 252 až 254 °C (rozklad) Elementární analýza pro C22H21F4N5 . CF3CO2H . ’P H₂O Vypočteno %: C, 51,99; H, 4,18; N, 12,63 Nalezeno %: C, 51,92; H, 4,26; N, 12,74
82	o >=N	F	bledě žluté jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 236 až 237 °C (rozklad) Elementární analýza pro C21H19F4N5S . CF3CO2H Vypočteno %: C, 49,02; H, 3,58; N, 12,43 Nalezeno %: C, 48,72; H, 3,77; N, 12,36
83	HN^p	F	bezbarvé destičky [trifluoracetát] (MeOH) t.t. : 249 až 250 °C (rozklad) Elementární analýza pro C21H20F4N6 . CF3CO2H . H₂O Vypočteno %: C, 48,94; H, 4,11; N, 14,89 Nalezeno %: C, 48,80; H, 4,17; N, 15,01
84	P	F	bledě žluté jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 239 až 241 °C (rozklad) Elementární analýza pro C22H2oF₄N₄0 . CF3CO2H . % H₂O Vypočteno %: C, 52,32; H, 3,93; N, 10,17 Nalezeno %: C, 52,26; H, 3,82; N, 10,26
85	P	F	bledě žluté destičky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 234 až 235 °C (rozklad) Elementární analýza pro C22H20F4N4S CF3CO2H H₂O Vypočteno %: C, 49,66; H, 3,99; N, 9,65 Nalezeno %: C, 49,71; H, 3,99; N, 9,67 \|

; i i

Příklad	-R¹	Fyzikální vlastnosti [sůl] (Rekrystalizační rozpouštědlo)
86	-Ph	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 234 až 235 °C (rozklad) Elementární analýza pro C25H25F3N4 CF3CO2H Vypočteno %: C, 58,69; H, 4,74; N, 10,14 Nalezeno %: C, 58,44; H, 4,82; N, 10,01
87	„p	našedlé hnědé krystaly [trifluoracetát] (MeOH) t.t.: 280 až 284 °C (rozklad) Elementární analýza pro C23H24F3N5. CF3CO2H. % H2O Vypočteno %: C, 54,10; H, 4,81; N, 12,62 Nalezeno %: C, 54,14; H, 4,66; N, 12,70
88	o r^N	bledé nažloutle hnědé jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 239 až 241 °C (rozklad) Elementární analýza pro C22H22F3N5S . CF3CO2H . % H₂O Vypočteno %: C, 51,11; H, 4,20; N, 12,42 Nalezeno %: C, 50,97; H, 4,01; N, 12,43
89	P	bledě žluté jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 303 až 305 °C (rozklad) Elementární analýza pro C22H23F3N6. CF3CO2H. H2O Vypočteno %: C, 51,43; H, 4,68; N, 14,99 Nalezeno %: C, 51,35; H, 4,39; N, 15,09
90	P	bledé nažloutle hnědé jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 232 až 234 °C (rozklad) Elementární analýza pro C23H23F3N4O . CF3CO2H . H2O Vypočteno %: C, 53,57; H, 4,68; N, 10,00 Nalezeno %: C, 53,39; H, 4,65; N, 10,00
91	P	bledě žluté destičky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 236 až 238 °C (rozklad) Elementární analýza pro C23H23F3N4S . CF3CO2H . % H2O Vypočteno %: C, 52,91; H, 4,44; N, 9,87 Nalezeno %: C, 52,64; H, 4,27; N, 9,82
92	P ^z OH	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (2-PrOH-AcOEt) t.t.: 161 až 162 °C Elementární analýza pro C25H25F3N4O . 5/4 CF3CO2H Vypočteno %: C, 55,32; H, 4,43; N, 9,38 Nalezeno %: C, 55,22; H, 4,28; N, 9,45

i ^:

Příklad	-R¹	Fyzikální vlastnosti [sůl] (Rekrystalizační rozpouštědlo)
93	-Ph	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 218až219°C (rozklad) Elementární analýza pro C25H25F3N4 . CF3CO2H Vypočteno %: C, 58,69; H, 4,74; N, 10,14 Nalezeno %: C, 58,43; H, 4,82; N, 10,05
94	„p	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH) t.t.: 233 až 234 °C (rozklad) Elementární analýza pro C23H24F3N5. CF3CO2H. '/2 H2O Vypočteno %: C, 54,54; H, 4,76; N, 12,72 Nalezeno %: C, 54,27; H, 4,79; N, 12,72
95	o }—N	bledě žluté jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 243 až 245 °C (rozklad) Elementární analýza pro C22H22F3N5S . CF3CO2H Vypočteno %: C, 51,52; H, 4,14; N, 12,52 Nalezeno %: C, 51,61; H, 3,98; N, 12,70
96	HN^S	bezbarvé jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 306 až 308 °C (rozklad) Elementární analýza pro C22H23F3N6. CF3CO2H . % H2O Vypočteno %: C, 52,70; H, 4,51; N, 15,36 Nalezeno %: C, 52,79; H, 4,33; N, 15,37
97	P	bledě hnědé jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 232 až 234 °C (rozklad) Elementární analýza pro C23H23F3N4O . CF₃CO₂H . '/2 H₂O Vypočteno %: C, 54,45; H, 4,57; N, 10,16 Nalezeno %: C, 54,57; H, 4,37; N, 10,24
98	P	bledě žluté jehličy [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 227 až 229 °C (rozklad) Elementární analýza pro C23H23F3N4S . CF₃CO₂H . % H₂O Vypočteno %: C, 53,33; H, 4,39; N, 9,95 Nalezeno %: C, 53,32; H, 4,27; N, 9,76

» » * ’· ’> i > 1 I Ί ί I » ) .

> » ι ) > ' » > ι ι ι ’ ;

. > J I I » ) ) t 1 ) ) ·

Příklad	-R¹	R³-	Fyzikální vlastnosti [sůl] (Rekrystalizační rozpouštědlo)
99	-Ph		bledě hnědé krystaly (AcOEt) t.t.: 187 až 188 °C Elementární analýza pro C23H22F3N5 Vypočteno %: C, 64,93; H, 5,21; N, 16,46 Nalezeno %: C, 64,84; H, 5,26; N, 16,38
100	^Hp	HN'P uX	bezbarvé jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 209 až 210,5 °C Elementární analýza pro C21H21F3N6. CF3CO2H Vypočteno %: C,; Η,; N, Nalezeno %: C,; Η,; N,
101	-Ph	o	bezbarvé jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 224 až 228 °C (rozklad) Elementární analýza pro C23H21F3N4O . CF₃CO₂H. w Vypočteno %: C, 55,19; H, 4,16; N, 10,28 Nalezeno %: C, 54,84; H, 4,13; N, 10,34
102	^Hp	O ^HNX>\	bledě žluté destičky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 254 až 258 °C (rozklad) Elementární analýza pro C21H20F3N5O CF₃CO₂H Vypočteno %: C, 52,18; H, 4,00; N, 13,23 Nalezeno %: C, 52,10; H, 4,16; N, 13,45
103	-Ph	a H	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (AcOEtEtOH) t.t.: 229,5 až 231,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C24H23F3N4 CF3CO2H Vypočteno %: C, 57,99; H, 4,49; N, 10,40 Nalezeno %: C, 57,94; H, 4,42; N, 10,46
104	^Hp	0, H	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH) t.t.: 238,5 až 240 °C (rozklad) Elementární analýza pro C22H22F3N5. CF3CO2H Vypočteno %: C, 54,65; H, 4,40; N, 13,28 Nalezeno %: C, 54,61; H, 4,25; N, 13,41

Příklad	-R¹	R³-	Fyzikální vlastnosti [sůl] (Rekrystalizační rozpouštědlo)
105	P	a H	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH) t.t.: 235,5 až 237,5 °C (rozklad) Elementární analýza pro C21H20F3N5S . CF3CO2H Vypočteno %: C, 50,64; H, 3,88; N, 12,84 Nalezeno %: C, 50,53; H, 3,79; N, 12,90
106	-Ph		bezbarvé jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 249 až 251 °C (rozklad) Elementární analýza pro C26H25F3N4 . CF3CO2H Vypočteno %: C, 59,57; H, 4,64; N, 9,92 Nalezeno %: C, 59,27; H, 4,91; N, 9,99
107	_Hp	V-	bledě žluté jehličky [trifluoracetát] (EtOH) t.t.: 263 až 265 °C (rozklad) Elementární analýza pro C24H24F3N5 . CF3CO2H Vypočteno %: C, 56,42; H, 4,55; N, 12,65 Nalezeno %: C, 56,22; H, 4,59; N, 12,62
108	-Ph	H₂N-	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t.: 174,5 až 175,5 °C Elementární analýza pro C19H15F3N4 Vypočteno %: C, 64,04; H, 4,24; N, 15,72 Nalezeno %: C, 63,89; H, 4,25; N, 15,67
109	^Hp	h₂n-	bledě hnědé krystaly (AcOEt) t.t.: 195,5 až 196,5 °C Elementární analýza pro C17H14F3N5 Vypočteno %: C, 59,13; H, 4,09; N, 20,28 Nalezeno %: C, 59,09; H, 4,14; N, 20,19

Příklad	-R¹	-R²	Fyzikální vlastnosti [sůl] (Rekrystalizační rozpouštědlo)
110	-Ph		bledě hnědé krystaly [fumarát] (MeOH) t.t.: 142,5 až 147 °C (rozklad) Elementární analýza pro C26H28N4. ’Λ C4H4O4 . ’/4 H₂O Vypočteno %: C, 71,85; H, 6,78; N, 11,97 Nalezeno %: C, 71,92; H, 6,61; N, 11,91
111	^Hp	>7	bledě hnědé jehličky (EtOH) t.t.: 212 až 213,5 °C Elementární analýza pro C24H27N5 . Vi H2O Vypočteno %: C, 73,07; H, 7,15; N, 17,75 Nalezeno %: C, 73,17; H, 7,04; N, 17,59
112	-Ph	-Ph	bezbarvé jehličky (MeOH-EtOH) t.t.: 209 až 211 °C Elementární analýza pro C29H28N4 Vypočteno %: C, 80,52; H, 6,52; N, 12,95 Nalezeno %: C, 80,26; H, 6,57; N, 12,92
113	„p	-Ph	bledě hnědé krystaly (DMF-H2O) t.t.: 268 až 270 °C Elementární analýza pro C27H27N4. V2 H₂O Vypočteno %: C, 75,32; H, 6,56; N, 16,27 Nalezeno %: C, 75,12; H, 6,43; N, 16,36
114	-Ph	Y)	bezbarvé krystaly (MeOH) t.t.: 224,5 až225,5 °C Elementární analýza pro C27H26N4O Vypočteno %: C, 76,75; H, 6,20; N, 13,26 Nalezeno %: C, 76,76; H, 6,19; N, 13,22
115	-Ph	Y)	bezbarvé krystaly (MeOH-ClCH₂CH₂Cl) t.t.: 210 až 212 °C Elementární analýza pro C27H26N4S Vypočteno %: C, 73,94; H, 5,98; N, 12,77 Nalezeno %: C, 73,91; H, 5,92; N, 12,67

Příklad	R²	Fyzikální vlastnosti [sůl] (Rekrystalizační rozpouštědlo)
116	SH	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH-DMF) t.t.: 251 až 255 °C (rozklad) Elementární analýza pro C23H24N4S . CF3CO2H . ’Λ H2O Vypočteno %: C, 59,22; H, 5,07; N, 11,05 Nalezeno %: C, 59,07; H, 5,05; N, 11,29
117	CN	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH-2-PrOH) t.t.: 245 až 251 °C (rozklad) Elementární analýza pro C24H23N5. CF3CO2H . % H₂O Vypočteno %: C, 62,46; H, 4,94; N, 14,01 Nalezeno %: C, 62,63; H, 4,88; N, 14,22
118	co₂h	bezbarvé krystaly [trifluoracetát] (MeOH) t.t.: 212 až 215'C Elementární analýza pro C24H24N4O2. CF3CO2H . ’Λ H2O Vypočteno %: C, 60,17; H, 4,95; N, 10,80 Nalezeno %: C, 59,98; H, 5,14; N, 11,03

Příklad 119

Ν-[2-(2-Fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]acetamid

K roztoku 0,50 g 1-(2-aminoethyl)-2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu ve 3 ml pyridinu se přidá po kapkách 0,28 ml anhydridu kyseliny octové a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá s voda a upraví se na pH 4 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážené krystaly se sbírají filtrací a promyjí se postupně vodou a diizopropyletherem a tak se získá 0,45 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizaci z ethylacetátu se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 217 až 218 °C.

Elementární analýza pro C21H17F3N4O

Vypočteno % C, 63,31; H, 4,30; N, 14,06

Nalezeno % C, 63,46; H, 4,32; N, 14,10

Příklad 120

N- [2-(2-Fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]methansulfonamid

K roztoku 0,50 g 1-(2-aminoethyl)-2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu a 0,2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,11 ml methansulfonylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. K reakční směsi se přidá voda a vysrážené krystaly se sbírají filtrací a promyjí se postupně vodou a-diizopropyletherem a tak se získá 0,49 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizaci z ethylacetátu se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 224,5 až 225 °C.

Elementární analýza pro C20H17F3N4O2S

Vypočteno % C, 55,29; H, 3,94; N, 12,90

Nalezeno % C, 55,30; H, 3,94; N, 12,70

V souladu s metodou příkladu 120 se získají sloučeniny příkladů 121 až 125.

Příklad	-R¹	R⁴	Fyzikální vlastnosti (Rekrystalizační rozpouštědlo)
121	-Ph	PhCO	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t.: 256 až 256,5 °C Elementární analýza pro C26H19F3N4O Vypočteno % C, 67,82; H, 4,16; N, 12,17 Nalezeno % C, 67,86; H, 4,19; N, 12,18
122	-Ph	EtO₂C	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t.: 232,5 až 233,5 °C Elementární analýza pro C22H19F3N4O2 Vypočteno % C, 61,68; H, 4,47; N, 13,08 Nalezeno % C, 61,74; H, 4,53; N, 13,04
123	-Ph	íX	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t.: 227,5 až 228,5 °C Elementární analýza pro C25H18F3N5O Vypočteno % C, 65,07; H, 3,93; N, 15,18 Nalezeno % C, 65,05; H, 4,01; N, 15,13
124	-Ph	C1CH₂CO	bezbarvé krystaly (AcOEt) t.t.: 230,5 až231,5 °C Elementární analýza pro C21H16F3N4O Vypočteno % C, 58,27; H, 3,73; N, 12,94 Nalezeno % C, 58,23; H, 3,78; N, 12,89
125	^Hp	cich₂co	bledě hnědé krystaly (AcOEt) t.t.: 234 až 235 °C Elementární analýza pro C19H15F3N5O Vypočteno % C, 54,10; H, 3,58; N, 16,60 Nalezeno % C, 54,15; H, 3,61; N, 16,63

Příklad 126

2-Methylamino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]acetamid

K 0,30 g 2-chlor-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifIuormethyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]acetamidu se přidá 6 ml 40% methanolového roztoku methylaminu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po reakci se rozpouštědlo odpaří a ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasycenou solankou a suší se a rozpouštědlo se odpaří a získaný zbytek se promyje diizopropyletherem a tak se získá 0,25 g bledě hnědých krystalů. Rekrystalizací z ethylacetátu se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 217,5 až 219,5 Elementární analýza pro C20H19F3N6O

Vypočteno % C, 57,69; H, 4,60; N, 20,18

Nalezeno % C, 57,67; H, 4,50; N, 20,15

V souladu s metodou příkladu 126 se získají sloučeniny příkladů 127 až 129.

Příklad 127

2-Methlamino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-yl)ethyl]acetamid Vzhled: bezbarvé krystaly

Rekrystalizační rozpouštědlo: ethylacetát

Teplota tání: 208 až 209 ’C

Elementární analýza pro C22H20F3N5O

Vypočteno % C, 61,82; H, 4,72; N, 16,39

Nalezeno % C, 61,60; H, 4,76; N, 16,17

Příklad 128

2-Dimethylamino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5 c]chinolin-l-yl)ethyl]acetamid-fumarát Vzhled: bezbarvé krystaly

Rekrystalizační rozpouštědlo: methanol

Teplota tání: 207,5 až 208 °C

Elementární analýza pro C23H22F3N5O . 3/2 C4H4O4

Vypočteno % C, 56,58; H, 4,58; N, 11,38

Nalezeno % C, 56,52; H, 4,70; N, 11,57 i 6 fc»!¹ re *eř & *· * !

Příklad 129

2-Dimethylamino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]acetamid-fumarát Vzhled: bledě hnědé krystaly

Rekrystalizační rozpouštědlo: methanol

Teplota tání: 219 až 222 ’C

Elementární analýza pro C2iH2iF₃N₆O . C4H4O4

Vypočteno % C, 56,55; H, 4,75; N, 17,21

Nalezeno % C, 56,58; H, 4,80; N, 17,18

Příklad 130

2-Amino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-yl)ethyl]acetamid (1) N-[2-(2-Fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-2-ftalimidoacetamid

Roztok 0,40 g 2-chlor-N-[2-(2-fenyl-4-trifIuormethyl-1Himidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl)ethyl]acetamidu a 0,17 g ftalimidu draselného ve 4 ml N,N-dimethylformamidu se míchá 16 hodin při 60 ”C. K reakční směsi se přidá voda a vysrážené krystaly se sbírají filtrací a promyjí se postupně vodou a diizopropyletherem. Krystaly se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu (2:1) jako eluční rozpouštědlo a promyjí se diizopropyletherem a tak se získá 0,37 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací z ethylacetátu se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 233 až 233,5 °C.

Elementární analýza pro C29H20F3N5O3

Vypočteno % C, 64,09; H, 3,71; N, 12,89

Nalezeno % C, 64,04; H, 3,93; N, 12,92 (2)2-Amino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4, 5-c] chinolin-l-yl)ethyl]acetamid

Roztok 0,30 g N-[2-(2-fenyl-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-2-ftalimidoacetamidu a 0,03 ml 90% hydrátu hydrazinu v 3 ml ethanolu se 6 hodin zahřívá za zpětného toku. Po reakci se rozpouštědlo odpaří a zbytek se přidá s vodou a upraví se na pH 9 uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasycenou solankou a suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje diizopropyletherem a tak se získá 0,19 g bezbarvých krystalů. Rekrystalizací z ethylacetátu se získají bezbarvé krystaly s teplotou tání 188 až 189 C.

Elementární analýza pro C21H18F3N5O

Vypočteno % C, 61,01; H, 4,39; N, 16,94

Nalezeno % C, 60,96; H, 4,36; N, 16,94

V souladu s metodou příkladu 130 se získá sloučenina příkladu 131.

Příklad 131

2-Amino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5— c]chinolin-l-yl]ethyl]acetamid fumarát (1) 2-Ftalimido-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]acetamid

Vzhled: bledě hnědé krystaly

Rekrystalizační rozpouštědlo: ethylacetát

Teplota tání: 278,5 až 280,5 ”C (rozklad)

Elementární analýza pro C₂7Hi₉F₃N₆O3

Vypočteno % C, 60,90; H, 3,60; N, 15,78

Nalezeno % C, 60,76; H, 3,74; N, 15,71 (2) 2-Amino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]ethyl]acetamid-fumarát

Vzhled: bledě hnědé krystaly

Rekrystalizační rozpouštědlo: methanol

Teplota tání: 176 až 177 ’C (rozklad)

Elementární analýza pro C19H17F3N6O . C4H4O4 . ¼ H₂0

Vypočteno % C, 52,82; H, 4,14; N, 16,07

Nalezeno % C, 52,71; H, 4,21; N, 16,31

Jako příklad vynikajících účinků sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou níže uvedeny experimentální výsledky jejich inhibičních účinků na tvorbu TNF-α a IL-Ιβ v lidských buňkách.

1. Příprava kultury krevních buněk

Do zkumavek z plastické hmoty obsahujících po 170 μΐ Novoheparinu 1000 (Novo-Nordisk A/S) se odebere od zdravých dobrovolníků asi 50 ml plné krve. Pak se pomocí zkumavky pro separaci buněk LecoPREP™ (Becton Dickinson) připraví PBMC (periferní krevní jednojaderné buňky) a provede se jejich kultivace v médiu RPMI (Nissui Pharmaceutical Co.) obsahujícím 2 mM L-glutaminu (Life Technologies) a 2,5 j/ml penicilinu-2,5 μg/ml streptomycinového roztoku (Life Technologies), doplněném 10% fetálním telecím sérem (Integren Company) při koncentraci 1 x 10⁶ buněk/ml.

2. Příprava hodnocených sloučenin

Hodnocené sloučeniny se rozpustí v ultračisté destilované vodě, dimethylsulfoxidu nebo 0,1 N kyselině chlorovodíkové v koncentraci 20 μΜ a pak se postupně před použitím ředí solným roztokem.

3.

Ošetření buněk léčivy

180 μΐ připraveného lidského PBMC se vloží do každé jamky 96-jamkové destičky pro kultivaci buněk s plochým dnem (MicroTestlII™, Becton Dickinson), obsahující 10 μΐ roztoku testovaných sloučenin příslušné koncentrace. Po 30 minutách se do každé jamky vnese 10 μΐ liposacharidu (20 μg/ml) a destička se přikryje víkem z plastické hmoty a provede se inkubace při 37 °C po dobu 16 hodin v atmosféře 5% CO₂.

4. Stanovení lidského TNF-α a lidského IL-Ιβ

Úrovně lidského TNF-α a IL-Ιβ v kulturním supernatantu se stanoví sendvičovou enzymatickou imunosorbční zkouškou. 96jamková mikrotitrační deestička se povleče s ředěnou anticytokinovou protilátkou (zachycovací - první protilátka). Po promytí jamek se supernatant příslušně naředí, vnese se do všech jamek a provede se inkubace. Potom se postupně přidá do každé jamky za použití promývání mezi uvedenými stupni druhá protilátka (detekční) proti cytokinu a po dalším promytí se přidá třetí látka obsahující HRP (peroxidása křenu selského) která působí vůči detekční protilátce. Po posledním promytí se do každé jamky vnese roztok tetramethylbenzidinu (výrobce DAKO), čímž se zahájí barevná reakce. Barevná reakce se přeruší přidáním 0,5 M kyseliny sírové a pak se v zařízení pro vyhodnocování mikrodesek M-Vmax™ (Molecular Devices) odečte absorbance při 450 nm v každé jamce. Koncentrace cytokinů se stanoví pomocí programu Stomax™ (Molecular Devices) srovnáním s kalibrační křivkou odvozenou od odpovídajícího rekombinantního cytokinu jako standardu. Při měření lidského TNF-α se použijí monoklonální myší anti-lidský TNF-α (výrobce ENDOGEN), polyklonální králičí ant-lidský TNF-α (výrobce Pharma Biotechnologie Hannover), oslí anti-králičí IgG protilátky konjugované s peroxidázou (výrobce Jackson ImmunoRes. Labs) a rekombinantní lidský TNF-α (výrobce h * >e -'Sw-MíívNrtí¹ Λ w~m- » ·. -v- - ..,.ι

INTEGREN Company) pro všechny protilátky použité v této technologii (zachycování-, detekci-, s HRP konjugovaných protilátek a jako standard pro kalibrační křivku). V případě měření lidského IL-Ιβ se použijí monoklonální anti-lidský IL-Ιβ (výrobce Cistron), polyklonální ovčí anti-lidský IL-Ιβ (Biogenesis), oslí antikozí IgG konjugovaný s HRP (výrobce Chemicon International) a rekombinantní lidský IL-Ιβ (výrobce R & D Systems) pro všechny protilátky použité v této technologii (zachycování-, detekci-, s HRP konjugovaných protilátek a jako standard pro kalibrační křivku).

Jak v případě TNF-α, tak IL-Ιβ jsou aktivity každé hodnocené sloučeniny vyjádřeny jako inhibiční procenta produkce cytokinů podle následující rovnice.

Inhibiční procent (%) =

Produkce cytokinů v buňkách ošetřených testovanou sloučeninou [1--------------------------------------------------------------------------------] x 100

Produkce cytokinů v buňkách ošetřených rozpouštědlem

Výsledky jsou shrnuté v tabulce 32 a 33.

Tabulka 32: Inhibiční účinek vůči tvorbě TNF-α v lidských buňkách

Testovaná sloučenina	Podané koncentrace (μιαοΐ/ΐ
0, 01	0, 03	0,10	0, 3	1, o
Příklad 102	96	84	25	23	27

Tabulka 33: Inhibiční účinek vůči tvorbě IL-Ιβ v lidských buňkách

Testovaná sloučenina	Podané koncentrace (pmol/l
0,01	0, 03	0, 10	0, 3	1, o
Příklad 102	81	67	48	0	0

Z uvedených výsledků zřetelně vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou vynikajícími inhibitory tvorby TNF-α a IL-Ιβ.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající inhibiční účinnost vůči tvorbě TNF nebo IL-1 a jsou zvlášť vhodné jako preventivní nebo terapeutické prostředky vůči chorobám zprostředkovaným těmito cytokiny.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. ΙΗ-imidazopyridinový derivát představovaný následujícím obecným vzorcem I nebo jeho sůl:

N R^z _(I) kde R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, která může být substituována, cykloalkylovou skupinu, která může být substituována nebo ařylovou skupinu, která může být substituována; R² znamená cykloalkylovou skupinu, která může být substituována, alkylovou skupinu, která může být substituována, ařylovou skupinu, která může být substituována, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu; kruh A znamená homocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být substituován; R³ znamená aminoskupinu, která může být substituována nebo nasycenou hetreocyklickou skupinu obsahující dusík, která může být substituována; a k znamená celé číslo od 0 do 3; s podmínkou, že sloučenina, kde R³ znamená nasycenou heterocyklickou skupinu, která může být substituována a R² je nesubstituovaná alkylová skupina, je vyloučena.
2. ΙΗ-imidazopyridinový derivát představovaný následujícím obecným vzorcem II nebo jeho sůl:

N R^z (Π) kde R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, která může být substituována, cykloalkylovou skupinu, která může být substituována nebo arylovou skupinu, která může být substituována; R² znamená cykloalkylovou skupinu, která může být substituována, alkylovou skupinu, která může být substituována, arylovou skupinu, která může být substituována, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu; kruh A znamená homocyklický nebo heterocyklický kruh, který může být substituován; R³ znamená aminoskupinu, která může být substituována nebo nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující dusík, která může být substituována; a k znamená celé číslo od 0 do 3;

R³ znamená skupinu představovanou následujícím obecným vzorcem III or (GH₂) ,6/ kde R⁴, R⁵, R⁶ mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, alkylovou skupinu, která může být substituovaná, benzylovou skupinu, která může být substituovaná, trifenylmethylovou skupinu, acylovou skupinu, která může být substituovaná, alkoxykarbonylovou skupinu, která může být substituovaná, benzyloxykarbonylovou skupinu, která může být substituovaná, thiokarbamoylovou skupinu, která může být substituovaná, alkansulfonylovou skupinu, která může být substituovaná, benzensulfonylovou skupinu, která může být substituovaná, amidinovou skupinu, která může být substituovaná; Y znamená atom kyslíku, atom síry, atom dusíku, skupinu představovanou CH₂, CH, nebo NH nebo jednoduchou vazbu; a m a n mohou být stejné nebo různé a představují celé číslo od O do 2, s podmínkou, že když R³ znamená skupinu představovanou následujícím obecným vzorcem IV:

(CH₂), nebo

R² neznamená nesubstituovanou alkylovou skupinu.
3. Sloučenina nebo její sůl podle nároku 1 nebo 2, kde kruh A je benzenový kruh, který může být substituován nebo thiofenový kruh, který může být substituován.
4. Sloučenina nebo její sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R² je trifluormethylová skupina.
5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu nebo její sůl podle kteréhokoli £

z nároků 1 až 4. °
6. Léčivo podle.nároku 5, které se použije pro prevenci a/nebo léčbu nemoci, na které se podílí cytokin.
7. Léčivo podle nároku 6, kde cytokin je TNF nebo IL-1.
8. Inhibitor proti produkci cytokinů, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 4.
9. Způsob prevence a/nebo terapeutické léčby nemoci, na které se podílí cytokin, vyznačující se tím, že zahrnuje podání savci, včetně člověku, preventivně a/nebo terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoli z nároků 1 až

4 .
10. Použití sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva podle kteréhokoli z nároků 5 až 7.