CZ20022870A3 - Nové sloučeniny - Google Patents

Nové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20022870A3
CZ20022870A3 CZ20022870A CZ20022870A CZ20022870A3 CZ 20022870 A3 CZ20022870 A3 CZ 20022870A3 CZ 20022870 A CZ20022870 A CZ 20022870A CZ 20022870 A CZ20022870 A CZ 20022870A CZ 20022870 A3 CZ20022870 A3 CZ 20022870A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acetamide
phenyl
hydroxypropoxy
pyrrolidin
chloro
Prior art date
Application number
CZ20022870A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Bodkin
Peter Eriksson
Peter Hansen
Martin Hemmerling
Krister Henriksson
Tomas Klingstedt
Lars Pettersson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0000620A external-priority patent/SE0000620D0/xx
Priority claimed from SE0002234A external-priority patent/SE0002234D0/xx
Priority claimed from SE0003979A external-priority patent/SE0003979D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20022870A3 publication Critical patent/CZ20022870A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Předložený vynález se týká nových sloučenin, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v terapii.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 5 789 402 popisuje jisté deriváty indolu, o kterých se uvádí, že jsou užitečné při léčení chorob, které jsou způsobeny nebo ovlivněny poruchami serotoninem ovládaného neurologického systému, obzvláště chorob, které souvisejí se serotoninovým receptorem 1A a chorob, které souvisejí s příjmem serotoninu.
Chemokiny hrají důležitou roli v imunitních a zánětlivých odpovědích při různých chorobách a poruchách, včetně astmatu a alergických chorob, stejně jako při autoimunitních patologiích, jako je revmatoidní artritida a ateroskleróza. Tyto malé secernované molekuly jsou rostoucí superrodinou proteinů o molekulové hmotnosti 8 až 14 kDa, které jsou charakterizovány konzervovaným motivem 4 cysteinů. Tato chemokinová superrodina může být rozdělena do dvou hlavních skupin, které vykazují charakteristické strukturní motivy, rodiny s motivem Cys-X-Cys (C-X-C) a rodiny s motivem Cys-Cys (C-C). Ty se rozlišují na základě vsunutí jediné aminokyseliny mezi pár cysteinových zbytků na konci NH a sekvenční podobnosti.
* 4 · v · · • · · · · , ’ · · · · · · • ·· · ····· • · · · · · · ··· ··· ··« ··· «···«· Chemokiny C-X-C zahrnují několik potentních chemoatraktantů a aktivátorů neutrofilů, jako je interleukin8 (IL-8) a neutrofily aktivující peptid 2 (NAP-2).
Chemokiny C-C zahrnují potentní chemoatraktanty monocytů a lymfocytů, ale nikoli neutrofilů, jako jsou lidské monocytární chemotaktické proteiny 1 až 3 (MPC-1, MPC-2 a MPC-3), RANTES (Regulován při aktivaci, exprimován a secernován normální T buňkou, Regulated on Activation, Normál T Expressed and Secreted), eotaxin a makrofágové zánětové proteiny la a 1β (ΜΙΡ-1α a ΜΙΡ-1β).
Studie ukázaly, že působení chemokinů jsou zprostředkována podrodinami receptorů spojených s G-proteinem, mezi nimiž jsou receptory označované CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 a CXCR4. Tyto receptory představují dobré cíle pro vývoj léčiv, protože činidla, která tyto receptory modulují, mohou být užitečná při léčení poruch a chorob, jako jsou poruchy a choroby výše uvedené.
Podstata vynálezu
V souladu s předloženým vynálezem je tedy poskytnuta sloučenina obecného vzorce (I)
(I) ve kterém
R představuje buď skupinu
nebo skupinu
m je 0,1, 2 nebo 3;
každý R1 nezávisle představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR9R10, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonamidoskupinu (-SO2NH2) , alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu —C (0) ΝΕηΗ12, skupinu -NR13C (O) - (NH) PR14, f enyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
p je 0 nebo 1;
X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu ··· ··· ··. ...
CH2, skupinu ΟΗ(ΟΗ3), skupinu OCH2, skupinu CH2O, skupinu CH2NH, skupinu NH nebo karbonylovou skupinu a Y představuje atom dusíku nebo skupinu CH nebo C(OH), za předpokladu, že když X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CH2O, skupinu CH2NH nebo skupinu NH, pak Y představuje skupinu CH;
Z1 představuje vazbu nebo skupinu (CH2)q, kde q je 1 nebo 2,
Z2 představuje vazbu nebo skupinu CH2, za předpokladu, že Z1 a Z2 oba současně nepředstavují vazbu;
Q představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
CH2 nebo NH;
každý R3 nezávisle představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinu -CH2OH nebo karboxylovou skupinu;
* · · · · · · •·· ··· ttt *·· ·· ····
R4, R5, R6 a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R4,
R5, R6 a R7 dohromady představují alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku spojující dva atomy uhlíku, na něž jsou napojeny k vytvoření 4- až 7-členného nasyceného karbocyklu, nebo R5, R6 a R7 každý představuje atom vodíku a R a R spolu s atomy uhlíku, na něž jsou připojeny, tvoří 5- nebo β-členný nasycený karbocyklus;
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo je napojen na R4 jak je definován výše;
R9 a R10 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R9 a R10 dohromady s atomem dusíku, na něž jsou připojeny, tvoří 4- až 7-členný nasycený heterocyklus;
R11 a R12 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R13 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku;
R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · » •·· · · · ··· ··· ·· ···· uhlíku v alkoxylové části;
R15 představuje karboxylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu -NR R , skupinu -NHSO2CH3, skupinu -NHC(O)CH3, skupinu
-C (O)NR17NR18, skupinu -NHC (O) NR17R18, skupinu -0C (O)NR17R18, skupinu -OCH2C (0) NR17R18, skupinu -NHC(0)OR17' nebo skupinu -0R17 ;
t je 0, 1, 2 nebo 3;
každý R16 nezávisle představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu. s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR19R20, cykloalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonamidoskupinu (SO2NH2) , alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C (0) NR21R22, skupinu
-NR23C(O) (NH)vR24, fenyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou
karboxylovou skupinou nebo alkoxy kařbonýlovótf ’* ···· skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R17 a R18 každý nezávisle představuje (i) atom vodíku, (ii) 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, který může obsahovat alespoň jeden heteroatom zvolený z atomu dusík, kyslíku a síry, přičemž kruh je případně substituován alespoň jedním susbtituentem zvoleným z atomu halogenu, methylu a trifluormethylu, nebo (iii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alespoň jedním susbtituentem zvoleným z atomu halogenu, trifluormethylu, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 5- to 6-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat alespoň jeden heteroatom zvolený zl atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž kruh je případně substituován alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, methylu a trifluormethylu, nebo
R17 a R18 dohromady s atomem dusíku na něž jsou připojeny, tvoří a 4- až 7-členný nasycený heterocyklus;
R17' představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R17 má význam jako R17 uvedený výše, s tím rozdílem, že R nepředstavuje atom vodíku;
• ·« » · * » . t ·» ·· '··> ·*· »*♦ «>· 5H *» ·«··
R19 a R20 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
R19 a R20 dohromady s atomem dusíku, na něž jsou připojeny tvoří 4- až 7-členný nasycený heterocyklus;
R21 a R22 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
v je 0 nebo 1;
R23· představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku a
R24 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
za předpokladu, že když X je atom kyslíku nebo skupina CH2,
Y je skupina CH2, Z1 a Z2 každý představuje skupinu CH2 a Q atom je atom kyslíku, pak R2 má jiný význam, než nesubstituovaná indolylová skupina;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
V kontextu předloženého popisu alkýlova substituentová skupina nebo alkylová část v substituentové skupině může být přímá nebo rozvětvená.
V jednom aspektu předloženého vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce (I'),
(!') kde
R představuje skupinu
každý R1 nezávisle představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR9R10, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkar10 ··· ··· ··· ··· ·· ···· bonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu —C (O) NRUR12, skupinu -NR13C (O) - (NH) PR14, fenyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
p je 0 nebo 1;
X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
CH2, skupinu CH(CH3), skupinu OCH2, skupinu CH2O, skupinu CH2NH, skupinu NH nebo karbonylovou skupinu a Y představuje atom dusíku nebo skupinu CH nebo C(OH), za předpokladu, že když X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CH2O, skupinu CH2NH nebo skupinu NH, pak Y představuje skupinu CH;
Z1 představuje vazbu nebo skupinu (CH2)q, kde q je 1 nebo 2,
Z2 představuje vazbu nebo skupinu CH2, za předpokladu, že Z1 a Z2 oba současně nepředstavují vazbu;
Q představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
CH2 nebo NH;
R2 představuje skupinu
n je Ο, 1 nebo 2;
každý R3 nezávisle představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinu -CH2OH nebo karboxylovou skupinu;
R4, R5, R6 a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R4, R5, R6 a R7 dohromady představují alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku spojující dva atomy uhlíku, na něž jsou napojeny k vytvoření 4- až 7-členného nasyceného karbocyklu, nebo R5, R6 a R7 každý představuje atom vodíku a R4 a R8 spolu s atomy uhlíku na něž jsou připojeny tvoří 5- nebo β-členný nasycený karbocyklus;
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo je napojen na R4 jak je definován výše;
R9 a R10 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R9 a R10 dohromady s atomem dusíku na něž jsou připojeny tvoří 4- až 7 členný nasycený heterocyklus;
R11 a R12 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R13 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku;
R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R15 představuje karboxylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku a alkoxykarbonylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu -NRnR18, skupinu -NHSO2CH3, skupinu -NHC(O)CH3, skupinu -C (0) NR17NR18, skupinu -NHC (0) NR17R18, skupinu -0C (0) NR17R18, skupinu -OCH2C (O)NR17R18, skupinu -NHC(O)OR17' nebo skupinu -0R17;
t je 0, 1, 2 nebo 3;
každý R16 nezávisle představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR19R20, cykloalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonamidoskupinu (-SO2NH2) , alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C (0) NR21R22, skupinu -NR23C (0) (NH) VR24, fenyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R17,a R18 každý nezávisle představuje (i) atom vodíku, (ii) 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh který může obsahovat alespoň jeden heteroatom zvolený z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž kruh je případně substituován alespoň jedním susbtituentem zvoleným z atomu halogenu, methylu a trifluormethylu, nebo (iii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alespoň jedním susbtituentem zvoleným z atomu halogenu, trifluormethylu, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 5- to β-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat alespoň jeden heteroatom zvolený z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž kruh je případně substituován alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, methylu a trifluormethylu, nebo
R17 a R18 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří a 4- až 7-členný nasycený heterocyklus;
·· ·? · ♦ » · · ♦ • · · · ··· ·;· ,
R17' představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R17 má význam jako R17 uvedený výše, s tím rozdílem, že R nepředstavuje atom vodíku;
R19 a R20 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
R19 a R20 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 4- až 7-členný nasycený heterocyklus;
R21 a R22 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
v j e 0 nebo 1;
R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku a
4
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
V dalším aspektu tohoto vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce (I) kde
R
(I) představuje skupinu
je 0, 1, 2 nebo 3;
každý R1 nezávisle představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR9R10, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C (O) NRUR12, skupinu -NR13C (O) - (NH) PR14, fenyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
··· ··· ··· ··· ·» p je O nebo 1;
X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
CH2, skupinu CH(CH3), skupinu OCH2, skupinu CH2O, skupinu CH2NH, skupinu NH nebo karbonylovou skupinu a Y představuje atom dusíku nebo skupinu CH nebo C(OH), za předpokladu, že když X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CH2O, skupinu CH2NH nebo skupinu NH, pak Y představuje skupinu CH;
Z1 představuje vazbu nebo skupinu (CH2)q, kde q je 1 nebo 2,
Z2 představuje vazbu nebo skupinu CH2, za předpokladu, že Z1 a Z2 oba současně nepředstavují vazbu;
Q
R2 představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
každý R3 nezávisle představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinu -CH2OH nebo karboxylovou skupinu;
Yl • · · · · · · • · · · · · · · · ······· • · · ··· · · · · · · ·«. ····
R4, R5, R6 a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R4,
R5, R6 a R7 dohromady představují alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku spojující dva atomy uhlíku, na něž jsou napojeny k vytvoření 4- až 7-členného nasyceného karbocyklu, nebo R5, R6 a R7 každý představuje atom vodíku a R4 a R8 spolu s atomy uhlíku, na něž jsou připojeny, tvoří 5- nebo β-členný nasycený karbocyklus;
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo je napojen na R4 jak je definován výše;
R9 a R10 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R9 a R10 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 4- až 7 členný nasycený heterocyklus;
R11 a R12 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R13 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku;
R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy • · ·· ·· ·« » · 4 • · · · S * « • · · · ««·· · • · · · · · · ·»· ··· ··· ··· ·* ·<·· uhlíku v alkoxylové části;
za předpokladu, že když X představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2, Y je skupina CH, Z1 a Z2 každý představují skupinu CH2 a Q je atom kyslík, pak R2 má jiný význam než nesubstituovaná indolylová skupina;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
V dalším aspektu tohoto vynálezu je poskytnuta sloučenina obecného vzorce (!')
m je 0, 1, 2 nebo 3;
každý R1 nezávisle představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR9R10, cykloalkylamino19
• • 9 *♦ 9 *
• 9 • • • * -
• • · • ♦ < · * «
• • • • • • ♦
» » · • » 9 ··« • 9 9 • 9 9 » 9 ·
skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CCOJNR^R12, skupinu -NR13C (0) - (NH) PR14, fenyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
p je 0 nebo 1;
Q představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
R4, R5, R6 a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku nebo R4, R5, R6 a R7 dohromady představují alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku spojující dva atomy uhlíku, na něž jsou napojeny k vytvoření 4- až 7-členného nasyceného karbocyklu, nebo R5, R6 a R7 každý představuje atom vodíku a R4 a R8 spolu s atomy uhlíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 5- nebo β-členný nasycený karbocyklus;
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo je napojen na R4 jak je definováno výše;
R9 a R10 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R9 a R10 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 4- až 7 členný nasycený heterocyklus;
R11 a R12 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R13 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R15 představuje karboxylovou skupinu, alkylkarbony- lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonyl- alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu -NR R , skupinu -NHSO2CH3, skupinu -NHC(O)CH3, skupinu
-C (O)NR17NR18, skupinu -NHC (O) NR17R18, skupinu -OC (O)NR17R18, skupinu -OCH2C (O) NR17R18, skupinu -NHC(O)OR17' nebo skupinu -OR17';
t je 0, 1, 2 nebo 3;
každý R16 nezávisle představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR19R20, cykloalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonamidoskupinu (-SO2NH2) , alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C (O) NR21R22, skupinu -NR23C(O) (NH)vR24, fenyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R17 a R18 každý nezávisle představuje (i) atom vodíku, (ii)
5- nebo β-členný nasycený nebo nenasycený kruh který může obsahovat alespoň jeden heteroatom zvolený z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž kruh je případně substituován alespoň jedním susbtituentem zvoleným z atomu halogenu, methylu • · a trifluormethylu, nebo (iii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alespoň jedním susbtituentem zvoleným z atomu halogenu, trifluormethylu, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a 5- to β-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat alespoň jeden heteroatom zvolený z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž kruh je případně substituován alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, methylu a trifluormethylu, nebo
R17 a R18 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří a 4- až 7-členný nasycený heterocyklus;
R17' představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
R17 má význam jako R17 uvedený výše, s tím rozdílem, že R nepředstavuje atom vodíku;
R19 a R20 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
R19 a R20 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 4- až 7-členný nasycený heterocyklus;
R21 a R22 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
• · v j e O nebo 1;
R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku a
R24 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
Celé číslo m je výhodně 0, 1 nebo 2.
Každý R1 nezávisle představuje atom halogenu (např. chlor, fluor, brom nebo jod), kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cykiohexyl), alkoxyskupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku, (např. methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu nebo n-butoxyskupinu), alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkoxylové části, (např. methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl), halogenalkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. trifluormethyl), halogenalkoxylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. trifluormethoxyskupinu) , skupinu -NR9R10, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (např. cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, cyklopentylaminoskupinu nebo cyklohexylaminoskupinu), alkylthioskupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku, (např. methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu), alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkylové části, (např. methylkarbonyl, ethylkarbonyl, n-propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, n-butylkarbonyl, n-pentylkarbonyl nebo n-hexylkarbonyl), alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkylové části, (např. methylkarbonylaminoskupinu nebo ethylkarbonylaminoskupinu), sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku, (např. methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl nebo n-hexylsulfonyl) , skupinu -C (0) NRnR12, skupinu -NR13C (0) - (NH) PR14, fenyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku, (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-bu-tyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl) případně substituovanou karboxylem nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkoxylové části (např. methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem).
Nejvýhodněji, každý R1 nezávisle představuje atom halogenu (obzvláště chlor nebo fluor), kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methoxyskupinu), alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (zvláště methylkarbonyl) nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (obzvláště methylkarbonylaminoskupinu).
Výhodně X představuje CH2, skupinu OCH2, skupinu CH2O, karbonylovou skupinu.
atom kyslíku nebo skupinu skupinu NH nebo
Výhodně Y představuje atom dusíku nebo skupinu
CH.
Výhodné kombinace X - Y zahrnují 0 - CH,
OCH2 - CH, NH - CH, CH2O - CH, CH2 - N, C(0) -Na CH2 - CH.
Výhodné kombinace Y, Z1 a Z2 zahrnují:
Y Z1 Z2
CH CH2 vazba
CH vazba ch2
CH CH2 ch2
CH (CH2)2 vazba
N ch2 ch2
Q výhodně představuje atom kyslíku.
Každý R3 nezávisle představuje alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku, (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl), alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkoxylové části (např. methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl), skupinu -CH2OH nebo karboxylovou skupinu. Je výhodné, když R3 představuje methylovou, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CH2OH nebo karboxylovou skupinu.
R4, R5, R6 a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo a alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl), nebo R4, R5, R6 a R7 dohromady představují alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku spojující 2 atomy uhlíku, na něž jsou připojeny, k vytvoření 4- až 7-členného nasyceného karbocyklu (např. cyklohexylu nebo výhodně cyklopentylu) nebo R5, R6 a R7 každý představuje atom vodíku a R4 a R8 spolu s atomy uhlíku na něž jsou připojeny, tvoří 5- nebo 6-členný nasycený karbocyklus (výhodně cyklopentyl).
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl) nebo je napojen na R4 jak je definován výše.
R9 a R10 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl) nebo R9 a R10 dohromady s atomem dusíku na nějž jsou připojeny, tvoří 4až 7-členný nasycený heterocyklus (výhodně pyrrolidinyl nebo piperidinyl).
R11 a R12 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo a alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl) případně substituovanou alkoxykarbonylovou substituentovou skupinou s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkoxylové části.
R13 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl).
·· · · • · • · • · • · · · ·
R14 představuje atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl) případně substituovanou karboxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkoxylové části.
R15 představuje karboxyl, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkylové části (např. methylkarbonyl, ethylkarbonyl, n-propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, n-butylkarbonyl, n-pentylkarbonyl nebo n-hexylkarbonyl), alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkoxylové části (např. methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl), alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, výhodně alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (např. methoxykarbonylmethyl nebo methoxy karbony lethyl) nebo skupinu -NR17R18, skupinu -NHSO2CH3, skupinu -NHC(O)CH3, skupinu -C (0) NR17R18, skupinu -NHC (O)NR17R18, skupinu -0C (0) NR17R18, skupinu
-OCH2C (0) NR17R18, skupinu -NHC (0) OR17' nebo skupinu -OR17” .
Je výhodné, když R15 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methoxyskupinu), alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (zvláště methylkarbonyl nebo ethylkarbonyl), alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (obzvláště methoxykarbonylmethyl nebo methoxykarbonylethyl) , skupinu -NHC(O)CH3, skupinu -C (0) NR17R18, skupinu • 9 ·· • ·
-NHSO2CH3 nebo skupinu -NHC (0) NR17R18.
Každý R16 nezávisle představuje atom halogenu (např. chlor, fluor, brom nebo jod), kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl), alkoxyskupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo n-butoxy), alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkoxylové části (např. methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl), halogenalkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. trifluormethyl), halogenalkoxyskupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. trifluormethoxyskupinu) , skupinu -NR19R20, cykloalkylaminokupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (např. cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, cyklopentylaminoskupinu nebo cyklohexylaminoskupinu), alkylthioskupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu), alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkylové části (např. methylkarbonyl, ethylkarbonyl, n-propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, n-butylkarbonyl, n-pentylkarbonyl nebo n-hexylkarbonyl), alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkylové části, (např. methylkarbonylaminoskupinu nebo ethylkarbonylaminoskupinu), sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku, (např. methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopro-pylsulfonyl, n-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl nebo n-hexylsulfonyl) , skupinu -C (0) NR21R22, skupinu -NR23C (0) - (NR) VR24, fenyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku, (např. methyl, ethyl, n29 «4 4* *» « * . · · · · « · ·· ·* * . · ·· ♦ · ! ····· • ··. · ··· • · «««·· «···* •«4 444 ··· ··* propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl) případně substituovanou by karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkoxylové části (např. methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem).
Výhodně, každý R16 nezávisle představuje atom halogenu (obzvláště chlor nebo fluor), hydroxyl, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methoxyskupinu), alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části (zvláště methoxykarbonyl), halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště trifluormethyl), alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (obzvláště methylkarbonyl), fenyl nebo alkylovou skupinu 1 až 4 atomy uhlíku (např. methyl nebo terc-butyl).
R17 a R18 každý nezávisle představuje (i) atom vodíku, (ii) 5- nebo β-členný nasycený nebo nenasycený kruh, který může obsahovat alespoň jeden heteroatom (např.
1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle) zvolený z atomu dusíku, kyslíku a síry (jako je cyklopentyl, cyklohexyl, pyrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazyl, pyrimidyl, thienyl nebo furyl), přičemž kruh je případně substituován alespoň jedním substitnentem (např. 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle) zvoleným z atomu halogenu (např. fluoru, chloru, bromu nebo jodu), methylu a trifluormethylu, nebo (iii) alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl) případně substituovanou alespoň jedním substituentem (např. 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle) zvoleným z atomu halogenu (např. fluoru, chloru, bromu nebo jodu), trifluormethylu, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkoxylové části, zvláště methoxykarbonylu, a 5- nebo 6-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat alespoň 1 heteroatom (např. 1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle) zvolený z atomu dusíku, atomu kyslíku a síry (jako je cyklopentyl, cyklohexyl, pyrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazyl, pyrimidyl, thienyl nebo furanyl), přičemž kruh je případně substituován alespoň jedním susbtituentem (např. 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle) zvoleným z atomu halogenu (např. fluoru, chloru, bromu nebo jodu), methylu a trifluormethylu, nebo R17 a R18 dohromady s atomem dusíku, na něž jsou připojeny, tvoří 4- až 7-členný nasycený heterocyklus (výhodně pyrrolidinyl nebo piperidinyl).
R17' představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl) případně substituovanou karboxylem nebo, výhodněji, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkoxylové části, zvláště methoxykarbonylem.
R19 a R20 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl) nebo R19 a R20 dohromady s atomem dusíku na něž jsou připojeny tvoří 4až 7-členný nasycený heterocyklus (výhodně pyrrolidinyl nebo piperidinyl).
R21 a R22 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo a alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl) případně substituovanou alkoxykarbonylovou substituentovou skupinou s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkoxylové části.
R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl).
R24 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, n pentyl nebo n-hexyl) případně substituovanou karboxylovou skupinou, alkoxyskupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, výhodně s 1 až 4, atomy uhlíku v alkoxylové části.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují:
hydrochlorid N-(2-{3-[3R,5-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2R,5-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu, hydrochlorid N-(5-chlor-2-{3-[3R,5-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2R,5-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu,
N-(2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid, dihydrochlorid 1-(2-aminofenoxy)-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-propanolu, .1 .
hydrochlorid Ν-(2 — {3— [ 3—(3,4-dichlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu, methylester 2-{ 3- [4- (4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl ] -2-hydroxyprcpoxy}benzoové kyseliny, methylester 2 — (2—{3—[4—(3,4-difluorfenoxy)piperidin-l-yl] -2-hydxoxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny,
N-[2-({(IR,2S,3R)*-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl)-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid,
N- [2- ({ (IS,2S,3R)*-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl)-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid,
N- [2- ({ (2,3-trans)-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperídinyl]-2-hydroxycyklohexyl}oxy)fenyl]acetamid,
N-(5-chlor-2-{3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxyprcpoxy}fenyl)acetamid,
N-(3-acetyl-2-{3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2 -hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid,
N-{2—{3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamid,
N—(2—{3—[3—(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-5-fluorfenyl)acetamid,
1-[3-(3, 4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(lH-indol-7JJ
J · • *
-yloxy)propan-2-ol,
1—(7—{3—[3—(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon,
N—(4—{3—[3—(3>4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}bifenyl-3-yl)acetamid,
N- (2 —{3 —[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorfenyl)acetamid,
N-(2—{3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid,
N-(2 —{3 —[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(5-chlor-2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(3-acetyl-2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid,
N-(2— {3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolydin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylfenyl)acetamid,
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorfenyl)acetamid,
1-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(lH-indol-7-yloxy)propan-2-ol, .ϊ .: .: .··..·· • · ·>···· • · · · · Λ ··· ··· ··« » · » · * ····
1-(7-(3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon,
N-(4 —{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}bifenyl-3-yl)acetamid,
N-(2-{3-[3-{4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorfenyl)acetamid,
N-(2 —{3 —[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid,
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(5-chlor-2-(3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(3-acetyl-2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy propoxy}-5-methylfenyl)acetamid,
N-(2-(3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamid,
N-(5-fluor-2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
1-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(lH-indol-7-yloxy)propan-2-ol,
1—(7—(3—[3—(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-1-yl)ethanon,
Ν-(4 —{3 —[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}bifenyl-3-yl)acetamid,
N-(4-fluor-2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(2—{3—[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid,
N-(2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(5-chlor-2-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(3-acetyl-2-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropcxy}-5-methylfenyl)acetamid,
N-(2-{3-[3 - (3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy] -4-rnethylfenyl) acetamid,
N— (2—{3 — [3— (3,- 4-difluorfenoxy) pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}-5-fluorfenyl)acetamid,
1-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(lH-indol-7-yloxy)propan-2-ol,
1— (7 — {3 — [3— (3,- 4 - dif luorf enoxy) pyrrolidin-l-yl ] -2-hydroxypropoxy]indol-l-yl)ethanon,
N-(4-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}bifenyl-3-yl)acetamid, « · · · » · · • · · · ·
N- (2-{3- ··· ··· ··· ««· *» ···· [3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy
propoxy} -4-fluorfenyl)acetamid,
N- (2-{3- [3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy
propoxy}-5-methylfenyl)acetamid,
N— (2—{3—[3—{3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy propoxy}fenyl)acetamid,
N-{5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(3-acetyl-2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2 -hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid,
N- (2-{3- - [4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxy-
propoxy} -4-methylfeny.l) acetamid,
N- (2-{3- - [4 —(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-
hydroxypropoxy}-5-fluorfenyl)acetamid,
1- (7-{3- - [4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxy-
propoxy) •indol-l-yl)ethanon,
N- (4-{ 3- - [4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxy-
propoxy}bifenyl-3-yl)acetamid,
N- (2-{3- -[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxy-
propoxy] )-4-fluorfenyl)acetamid,
N- (2-{3- -[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxy-
propoxy}-5-methylfenyl)acetamid,
N- (2-{3-[4-(314-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl ) acetamid,
N-(5-chlor-2-{3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(3-acetyl-2-{3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid,
N-(2-{3-[4-(4-chlorfenoxyjpiperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamid,
N-(2-{3—[4—(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -5-f luorfenyl ) acetamid,
1—(7—{3—[4—(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)indol-1-yl)ethanon,
N—{4 —{3—{4 —{4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}bifenyl-3-yl)acetamid,
N-(2-{3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorfenyl)acetamid,
N-(2-{3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid,
N—(2—{3—[4—(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-{5-chloro-2-[3-(8-chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b] indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamid,
Ν-{3-acetyl-2~[3-{8-chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-methylfenyl}acetamid,
N-{2-[3-(3-chlor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-methylfenyl}acetamid,
N-{2-[3-(8-chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-fluorfenyl}acetamid,
1-(8-chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-3-{lH-indol-7-yloxy)propan-2-ol,
1—{7 —[3-(8-chloro-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]indol-l-yl}ethanon,
N-{4-[3-(8-chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrid[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]bifenyl-3-yl}acetamid,
N-{2-[3-(8-chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-fluorfenyl}acetamid,
N-{2-[3-(8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-methylfenyl}acetamid,
N-{2-[3-(8-chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamid,
N-{5-chlor-2-[3-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamid,
N-{3-acetyl-2-[3—{8-fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b] indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-methylfenyl}acetamid, • 4 · · » « · • 4 4 · ·«··· • · 4 · · · · • 4* · 4 · · · · · * · 4 · ··♦ »
Ν-{2-[3-{8-fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydrorypropoxy]-4-methylfenyl}acetamid,
N-{5-fluor-2-[3-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl[acetamid,
1-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-3- (lH-indol-7-yloxy)propan-2-ol,
1—{7—[3-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]indol-1-yl}ethanon,
N-{4-[3-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]bifenyl-3-yl}acetamid,
N-{4-fluor-2-[3-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamid,
N-{2-[3-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-methylfenyl}acetamid,
N-{2-[3-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamid,
N-(2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid, methylester 3-(2-(3-(4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny,
1-(4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(2,6-dimethoxyfenoxy)propan-2-ol,
4U ♦ · ♦ * ·.·.
* · * · »♦ ·· · * · • « · · · · * * · · · · · · « · · ··· ·»· · · · ·· ····
1- (4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl] -3-(2-methoxyfenoxy) propan-2-ol,
2- {3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-1,N-dimethylbenzamid, l-(2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propan-l-on,
1—(2—{3—[4—{3r4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)ethanon, methylester 3-{2-{3-{3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidín-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny,
1-(2,6-dimethoxyfénoxy)-3-{3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]propan-2-ol,
1-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy) propan-2-ol, methylester (2-{3-[3-{4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoylamino) octové kyseliny, methylester <2 — {3—[3-(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-l-yl] -2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny, methylester 2—(2—{3—[3—(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropcxy(benzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny —{3—[3 —(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy] -N,N-dimethylbenzamid,
1- (2—{3—[3—(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyfenyl)ethanon,
1— (2—{3—{3—(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl}propan-1-on,
1- (2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin 1-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)ethanon,
N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxypropoxy)-4-methylfenyl]acetamid, methylester 3-(2-(3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxvpropoxy]fenyl)propionové kyseliny, —{3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-ol, methylester (2-(3-(3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny,
2- {3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
1—(2—{3—[3—(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}- 6-methoxyfenyl)ethanon,
1-(2 — {3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propan-l-on,
1-(2-(3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)ethanon,
N-(2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid, methýlester 3—{2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny,
1-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2,β-dimethoxyfenoxy ) propan-2-o1,
1- [3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-ol, methylester (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropcxy}benzoylamino)octové kyseliny, methylester 2-{2 — {3—[3- (4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny,
2- {3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-N, N-dimethylbenzainid,
1-(2-(3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin 1-yl]-2hydroxypropoxy}-6-methoxyfenyl)ethanon,
1-(2—{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propan-1-on,
1-(2—{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)ethanon,
N—(2—{3—[3—{4-kyanfenoxy)-pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl )acetamid, methýlester 3-{2-{3-[3-(4-kyanfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny, methylester (2-{3-[3-(4-kyanfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy Jbenzoylamino) octové kyseliny,
- { 3 - [3 - (4-kyanfenoxy) pyrrolidin-l-yl];-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
4-{1-[2-hydroxy-3-(2-propionylfenoxy)propyl]pyrrolidin-3-yloxy]benzonitril,
N-(2-{2-hydroxy-3-[3-(4-methoxyfenoxy)pyrrolidin-l-yl]propoxy}fenyl)acetamid,
N-(4-chlor-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid, methylester 3-(2-(3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny,
1- (3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-ol, methylester (2-(3-(3- (3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny, methylester 2-(2-(3-(3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny,
2- {3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-N,N-dimethylbenzamid,
1-(2— {3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -6-methoxyfenyl )ethanon,
1-(2-{3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)propan-l-on,
1— (2—{3—[3—(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)ethanon,
N-(2 —{3 —[4-(3,4-difluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid, methylester 3-(2-{3-[4-(3,4-difluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny,
2- {3-[4-(3,4-difluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxyprogoxy}-Ν,N-dimethylbenzamid,
1-(2-{3-[4-(3,4-difluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy) fenyl)propan-l-on, methylester (2-{3-[4-(3,4-difluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny,
N— (2—{3—[3—{3,4-difluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(2-{3-[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamid, methylester 3—(2—{3—[4—(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny, «· ·« ··· · · · ··· ···
1-(2,β-dimethoxyfenoxy)-3-[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-1yl]-propan-2-ol,
1- [4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-ol,
1— (2—{3—[4—(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)ethanon,
2- {3-[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
1—(2—{3—[4—(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propan-l~on, methylester (2—{3—[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny,
N-(2— {3-[3-(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)acetamid, methylester 3-(2-(3-[3-(4-fluorfenoxymethyl)pipexidin-1yl]-2-hydroxy-propoxy}fenyl)propionové kyseliny,
1-[3-(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-ol,
1-(2—{3-[3-(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy) fenyl)ethanon, methylester 2-(2-(3-[3-(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-146
-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny,
2-{3-[3-(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-N,N-dimethylbenzamid,
1-(2-{3-[3-(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -6-rnethoxyfenyl) ethanon,
N-(2-{3-[4-(4-acetylaminofenoxy)pipezidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamid,
N-(4-{1-[3-(2-acetylfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yloxy}fenyl)acetamid,
N-(4-kyan-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid, methyl ester 3--(2-{3 — [4 — (4-chlor fenoxy) piperidin-l-yl] -2-hydroxypropoxyJfenyl)propionové kyseliny,
1-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-ol,
1- (2-{3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)ethanon, methylester 2-(2-{3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny,
2- {3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyJ-N,N-dimethylbenzamid,
1—(2—{3—[4—(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyfenyl)ethanon,
1— (2—{3— [4 — (4--chlorfenoxy) piperidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}fenyl)propan-1-on, methylester (2—{3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)octové kyseliny,
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) acetamid, methylester 3-{2-{3-[3-(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny,
1-(2— {3-[3-(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)ethanon, —{3—[3—(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hyároxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid,
1- (2—{3—[3-(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)propan-l-on,
N-[2-({(IR,2R)-2-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-1-hydroxycyklopentylJmethoxy)fenyl]acetamid, hydrochlorid methyl-((2S,4R)-l-{3-[2-(acetylamino)fenoxy]2- hydroxypro-pyl}-4-[(4-chlorbenzyl)oxy]-2-pyrrolidinkarboxylátu),
N-(2—{3—[4—(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylfenyl)acetamid, « · « · · «
N- (2— { 3- [4- (4-chloranilino) -1-piperidinyl] -2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(4-chlor-2-{3-[4-(4-chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(2-{3-[4-(4~chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-kyanfenyl)acetamid,
N-(2-{3-[4-(4-chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamid,
N-(5-chlor-2-{3-[4-(4-fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(5-chlor-2-{3-(4-(3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(5-kyan-2-{3-[4-(4-fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(5-kyan-2-{3-[4-(3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(2-(3-(4-(4-fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamid,
N-(2-(3-(4-(3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamid,
N-(2-(3-[3(S)—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-(R)-hydroxypropoxyfenyl)acetamid,
99 • · 9 9 · 9 9 « 9« 9 99···
9 9 9 · 9 · ·»9 99« *·· *»· «9 t»9 9 hydrochlorid N-(2—{3—[3S-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2S-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu,
N-(2-{3-[3(R)-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-(S)hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-[5-chlor-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid,
N-[5-chlor-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid,
N-[5-chlor-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl ]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid,
N-[5-chlor-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid,
N- (2 - { 3- [3- (4 --chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}-4,5-difluorfenyl)acetamid,
N-{ 5-chlor-2-[2-hydroxy-3-(3-fenoxypyrrolidin-l-yl)propoxy]fenyl}acetamid,
N-{5-chlor-2-[2-hydroxy-3-[3-(4-nitrofenoxy)pyrrolidin-1-yl]propoxy}fenyl)acetamid,
N-(5-acetyl-2-{3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid, methylester 4-acetylamino-3-{3-(3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl ] -2-hydroxypropoxyJbenzoové kyseliny, * · · « · · · · ·· < ·· · * » J · • · i ♦ * • · · · ···«· · · · · ··· · ·· · · · · · · ·» ···
Ν-(3—{3—[3—(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}-naphthalen2-yl)acetamid,
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-kyanfenyl)acetamid, methylester 4-acetylamino-3-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}benzoové kyseliny,
N- (3-{ 3- [3- (4--chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}naftalen-2-yl)acetamid,
N-(5-kyan-2-{3-(4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)acetamid,
N-(2-{3-[4-{3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -5-trif luormethylfenyl) acetamid,
N-(5-chlor-2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)acetamid-trifluoracetát,
N-(5-acetyl-2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid-trifluoracetát,
N—{2—{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)methansulfonamid,
N-(5-Chlor-2-[3-[3,4-dichlorfenoxy)-1-pyrrodinyl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)močovina,
1-(3—{2—[(aminokarbonyl)amino]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetát,
....
«* · · · 4 * « • Φ · · ι : · :
·«· « · » ··· ···
1-(3—{2—[(aminokarbonyl)amino]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetát,
1-(3-{2-[(aminokarbonyl)amino]-4-chlorfenoxy}-2-hydroxypropyl) -3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetát, hydrochlorid N- (2 - {3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-N'-ethylmočoviny, hydrochlorid N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)-N'-methylmočoviny, (2S,4S)-l-{3-[2-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(4-chlorfenoxy)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina, sloučenina s trifluoroctovou kyselinou, ethyl-((2S,4S)—1—{3-[2-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl) -4- (3, 4-dichlorfenoxy) -2-pyrrolidinkarboxylát) , sůl s trifluoroctovou kyselinou,
N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-chlorfenoxy)-2-(hydroxymethyl) pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou,
N- [2 - ({ (2R)-3-[(2S,4S)-4-{4-chlorfenoxy)-2-(hydroxymethyl )pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou, hydrochlorid N-(2-{3-(3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)acetamidu,
N-(2-{(1S*,2P*,3S*)-3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]52 • · .!
• · ·
-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid,
N-(2-{(IR*,2R*,3S*)-3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid,
N-(2— {(2R*,3R*)-3-(4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxybutoxv}fenyl)acetamid,
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3— [ 4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid,
N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxybutoxy}fenyl)acetamid,
N- (2-{ (2R*,3R*)-3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxybutoxv}fenyl)acetamid,
N- (2-{ (2R*,3S*)-3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxybutoxy}fenyl)acetamid,
N- (2-{ (1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid,
N-[5-chlor-2-({(lS,2R,3S)*-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid,
N-[4-fluor-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid, dihydrochlorid N-(2— {3-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu, • ·
N-(2—{3—[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorfenyl)acetamid,
N-(2—{3—[4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(5-chlor-2-{3-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(5-chlor-2-{3-(4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(2-{3-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamid,
N-(2-{3-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl] -2-hydroxvpropoxy}-4-fluorfenyl)acetamid,
N-(2—{3—[(S*R*)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl ]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(5-chlor-2-{3-[(S*R*)-4-{3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)acetamid,
N-(5-chlor-2-{3-[(S*R*)-4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)acetamid,
1-(5-chlor-2-(3-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)-1-ethanon,
N- (5-kyan-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-5-kyanfenyl)acetamid,
N-(5-chlor-2-(3-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamid,
N-(4-chlor-2-(3-[4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(2-{3-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-5-kyanfenyl)acetamid,
N-(2—{3—[4-(4-chlorbenzcyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy } -4-methylf enyl )acetamid,
N-[5-Chlor-2-({(IR,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid,
N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-Chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid, hydrochlorid N-[2- ({ (2,S)-3-[(3S)-3-(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamidu,
N-(5-chlor-2-{3-[3-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxv}fenyl)acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou,
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)-1-pyrrolidinkarboxamid-trifluoracetát,
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy } -4 -hydroxy feny i )acetamid-trifluoracetát,
N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropyl } oxy) -4-f luorf enyl ] acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinu, hydrochlorid N—{2—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4,6-difluorfenyl)acetamidu,
N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-chlorfenoxy)-2-methylpyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorfenyl]acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou, hydrochlorid N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamidu,
N—{2—[(2R)—(3—{(3S)-3-[(4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid,
N-[2- ({ (2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-chlorfenoxy)-2-methylpyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou,
N-{2- [ (2 S)- (3-{ (3R)-3-[(4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl }-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid, trifluoracetát N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)-N,N-dimethylmočoviny,
Ν-(2-{3-[3-(4-chloranilino)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid, hydrochlorid N-{2-[(3—{3-[(4-Chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-l-methylpropyl)oxy]fenyl}acetamidu, hydrochlorid N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methcxyfenyl)acetamidu,
N-{2-[3-(4-chlorbenzyloxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou,
N-(2-{3-[3-{4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy-2methylpropoxy}fenyl)acetamid,
N- (2-{ (lS,2R,3S)*-3-[(38)-3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidinl-yl] -2-hydroxycyklopentyloxy}-5-chlorfenyl)acetamid (diastereomerní směs),
N-[2 - ({ (2R,3S)*-3~[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxybutyl}oxy)-4-methylfenyl]acetamid (diastereomerní smě s), hydrochlorid N-{2-[(3-{4-[(3,4-dichlorfenyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamidu,
N-(2-{(lS,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyklopentyloxy]-4-fluorfenyl)acetamid (diastereomerní směs),
N-(5-chlor-2-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-257
-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid,
N-(5-chlor-2-{3—[3—(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxv}fenyl)acetamid,
N-(4-kyan-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxvífenyl)acetamid,
N-(4-hydroxy-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid (diastereomerní směs),
N-(4-hydroxy-2-{(IS,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid,
N-(4-hydroxy-2-{(IR,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid,
N—[2 —({ (1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid,
N-[2-({(IR,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid,
N-[5-chlor-2-({(IS,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl ]-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid,
N-{5-chlor-2-[((lS,2R,3S)*-3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxycyklopentyl)oxy]fenyl}acetamid (racemická směs) a
N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxv)-4-hydroxyfenyl]acetamid.
··· · · · ··· *·· ·· ·«·
Předložený vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) jak je definována výše, který zahrnuje, (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II)
R - Η (II) kde R má význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (III)
kde Q, R2, R4, R5, R6, R.7 a Re mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)
kde R, R4, R~, R6, R7 a Rs mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (V)
L1-Q-R2 (V) kde L1 představuje atom vodíku nebo aktivační skupinu (např. Li, když Q je skupina CH2) a Q a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I);
« « · · »· ·*· a případně následnou konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na další sloučeninu obecného vzorce (I) a, pokud je to žádoucí, vytvoření farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny obecného vzorce (I).
V jednom aspektu tento vynález posyktuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (!') jak je zde výše definována, který zahrnuje, (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II')
R - Η (II 1 ) kde R má význam definovaný u obecného vzorce (I'), se sloučeninou obecného vzorce (III')
kde Q, R2, R4, R5, R6, R7 a R8 mají význam definovaný u obecného vzorce (I') nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)
kde R, R4, R5, R12, R7 a R8 mají význam definovaný u obecného vzorce (!'), se sloučeninou obecného vzorce (V)
Lx-Q-R2 (V) kde L1 představuje atom vodíku nebo aktivační skupinu (např. Li, když Q je skupina CH2) a Q a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I');
a případně následnou konverzi sloučeniny obecného vzorce (I') na další sloučeninu obecného vzorce (I') a, pokud je to žádoucí, vytvoření farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny obecného vzorce (I').
V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) jak je zde výše definována, který zahrnuje, (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II)
R - Η (II) kde R má význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (III)
kde Q, R2, R4, R5, R6, R7 a R8 mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) R\ .O
R
R R (IV) kde R, R4, R5, R6, R7 a R8 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (V) ll-Q-R2 (V) kde L1 představuje atom vodíku nebo aktivační skupinu (např. Li, když Q je skupina CH2) a Q a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I);
a případně následnou konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na další sloučeninu obecného vzorce (I”) a, pokud je to žádoucí, vytvoření farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny obecného vzorce (I).
V ještě dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I') jak je zde výše definována, který zahrnuje, (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II')
R - Η (II') kde R má význam definovaný u obecného vzorce (I'), se sloučeninou ob£ ”ného vzorce (III')
R4
R | R7 R6
R‘
III') kde Q, R2, R4, R5, R6,
R7 a R8 mají význam definovaný u obecného vzorce (!') nebo • · · · ····· • · · * · · · ··* ··· ··· ··· ·· ···· (b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)
kde R, R4, R5, R6, R7 a R8 mají význam definovaný u obecného vzorce (I'), se sloučeninou obecného vzorce (V)
V-Q-R2 (V) kde L1 představuje atom vodíku nebo aktivační skupinu (např. Li, když Q je skupina CH2) a Q a R2 mají význam definovaný u obecného vzorce (I');
a případně následnou konverzi sloučeniny obecného vzorce (I') na další sloučeninu obecného vzorce (I') a, pokud je to žádoucí, vytvoření farmaceuticky přijatelné solí nebo solvátu sloučeniny obecného vzorce (I').
Způsoby podle tohoto vynálezu se mohou příhodně provádět v rozpouštědle, např. organickém rozpouštědle, jako je alkohol (např. methanol nebo ethanol), uhlovodík (např. toluen) nebo acetonitril při teplotě, například, 15 °C nebo vyšší, jako je teplota v rozmezí od 20 do 120 °C.
Sloučeniny obecných vzorců (II), (II'), (II), (II'), (III), (III'), (III), (III'), (IV), (IV), (IV), (IV), (V), (V), (V) a (V) jsou buď komerčně dostupné, jsou dobře známy v literatuře nebo mohou být ppřipraveny za použití známých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce (I), (I*), (I) nebo (I') mohou být převedeny na další sloučeniny obecného vzorce (I), (I'), (.1) nebo (I') za použití standardních postupů. Například sloučenina obecného vzorce (I), kde R15 představuje skupinu -NHC(O)CH3 mohou být převedny na další sloučeninu obecného vzorce (I), kde R15 představuje skupinu -NH2 hydrolytickou reakcí za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové.
Odborník v obrou zjistí, že ve způsobech podle předloženého vynálezu jisté funkční skupiny, jako jsou hydroxylová skupina nebo aminoskupina, ve výchozích činidlech nebo meziproduktových sloučeninách mohou vyžadovat přítomnost chránících skupin. Příprava sloučenin obecných vzorců (I), (I'), (I) nebo ď) může tedy zahrnovat, v příhodném stupni, odstranění jedné nebo více chránících skupin.
Zavedení chránících skupin na funkční skupiny a jejich odstranění je popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, redigoval J.W.F. McOmie, Plenům Press (1973) a v „Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) .
Sloučeniny obecných vzorců (I), (I'), (I) nebo (I') uvedené výše mohou být převedeny na své farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, výhodně adiční soli s kyselinou, jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, tartarát, citrát, oxalát, methansulfonát nebo p-toluensulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce (I), (I1), (I) nebo (I') jsou schopny existence ve stereoisomerních formách. Rozumí se, že vynález zahrnuje použití všech geometrických a optických isomerů sloučenin obecných vzorců (I), (I'), (I) nebo (I') a jejich směsí včetně racemátů. Použití tautomerů a jejich směsí rovněž tvoří aspekt tohoto vynálezu. Enantiomerně čisté formy jsou obzvláště žádoucí.
Sloučeniny obecných vzorců (I), ď), (I) nebo (I') mají aktivitu jako farmaceutika, obzvláště jako modulátory aktivity chemokinového receptoru (zvláště, chemokinového receptoru ΜΙΡ-Ια), a mohou být použity při léčení autoimunitnich, zánětlivých, proliferativních a hyperproliferativních chorob a imunologicky zprostředkovaných chorob včetně odmítnutí transplantovaných orgánů nebo tkání a syndromu získané imunodeficience (AIDS).
Příklady těchto stavů jsou:
(1) (dýchací cesty) choroby dýchacích cest včetně chronické obstrukční plicní choroby (COPD), jako je ireversibilní COPD; astma, jako je bronchiální, alergické, intrinsik, extrinsik a prachové astma, obzvláště chronické nebo nezdolné astma (např. pozdní ashma a nadměrná reaktivita dýchacích cest); bronchitida; akutní, alergická, atrofická rhinitida a chronická rhinitida včetně rhinitis caseosa, hypertrofické rhinitidy, rhinitis purulenta, rhinitis sicca a rhinitis medicamentosa; membranózní rhinitida včetně difterické, fibrinózní a pseudomembranózní rhinitidy a skrofulózní rhinitidy; sezónní rhinitida včetně rhinitis nervosa (senná horečka) a vasomotorické rhinitidy; sarcoidosy, choroba farmářských plic a ·· ·» souvisejích choroby, fibroidní plíce a idiopatická intersticiální pneumonie;
(2) (kosti a klouby) revmatoidní arthritida, séronegativní spondyloarthropatie (včetně ankylující spondylítídy, psoriatické arthritidy a Reiterovy choroby), Behcetova choroba, Sjogrenův syndrom a systémová skleróza;
(3) (kůže) psoriáza, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida a další ekzmatózní dermitidy, seborrhoická dermatitida, lichen planus, pemfigus, bulózní pemfigus, epidermolysis bullosa, kopřivka, angiodermata, vaskulitidy, erytémy, kutánní eosinofilie, uveitida, alopecia areata a jarní konj unctivitida;
(4) (gastrointestinální trakt) choroby břicha, proktitida, eosinofilní gastroenteritida, mastocytóza, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, alergie související s potravou, které mají účinky mimo střevo, např. migréna, rhinitida a ekzém;
(5) (další tkáně a systémové choroby) roztroušená skleróza, ateroskleróza, syndrom získané imunodeficience (AIDS), lupus erytematosus, systémový lupus erytematosus, Hashimotova thyroiditida, myastenia gravis, diabetes typu I, nefrotický syndrom, eosinophilia fascitis, syndrom hyper IgE, lepromatózní lepra, sezary syndrom a idiopatická trombocytopenická purpura;
(6) (odmítnutí štěpu) akutní a chronické například po • *· · · • · · • · · · « • · · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ··· transplantaci ledviny, srdce, jater, plic, kostní dřeně, kůže a rohovky a chronická choroba z reakce štěpu proti hostiteli;
(7) rakoviny, obzvláště nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) a skvamózní sarkom;
(8) choroby, kde je angiogeneze spojena se zvýšenými hladinami chemokinů CXCR2 (např. NSCLC) a (9) cystická fibróza, mrtvice, poškození z reperfuze v srdci, mozku, periferních končetinách a sepse.
Předložený vynález tedy poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I), (I'), (I”) nebo (I'”) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, jak je zde výše definována pro použití v terapii.
V dalším aspektu předložený vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I), (!'), (I”) nebo (I') nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jak je zde výše definováno, pro výrobu léčiva pro použití v terapii.
V kontextu předloženého popisu pojem „terapie také zahrnuje „profylaxi pokud není specificky uvedeno jinak. Pojmy „terapeutický a „terapeuticky je třeba vykládat obdobně.
Tento vynález také poskytuje způsob léčení zánětlivé choroby u pacienta, který jí je postižen nebo který je vystaven riziku uvedené choroby, který zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství ·« «* • » r « ♦ · ··· «·· ··· ··· ·* ···· sloučeniny obecného vzorce (I), (I'), (I) nebo (I') nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jak je zde výše definováno.
Tento vynález ještě dále poskytuje způsob léčení choroby dýchacích cest u pacienta, který jí je postižen nebo který je vystaven riziku uvedené choroby, který zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I), (Σ'), (I) nebo (I') nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jak je zde výše definováno.
Pro výše uvedená terapeutická použití se bude samozřejmě podaná dávka lišit v závislosti na použité sloučenině, způsobu podání, požadované léčbě a indikované poruše. Denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I), (I'), (I) nebo (I') může být v rozmezí od 0,001 do 30 mg/kg.
Sloučeniny obecného vzorce (I), (I'), (I) nebo (I') a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty mohou být použity samotné, ale obecně budou pdávány ve formě farmaceutického prostředku, kde sloučenina/sůl/sol-. vát obecného vzorce (I), (I'), (I) nebo (I') (aktivní složka) je ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem. V závislosti na způsobu podání bude farmaceuticý prostředek výhodně obsahovat od 0,05 do 99 % hmotnostních, výhodněji od 0,05 do 80 % hmotnostních, ještě výhodněji od 0,10 do 70 % hmotnostních a ještě více výhodněji od 0,10 do 50 % hmotnostních aktivní složky, všechna procenta hmotnostní jsou vztažena k celkové hmotnosti prostředku.
Předložený vynález také poskytuje farmaceutický • ·· * * » * • · · * • · · · • rt «»· ·*· ♦·· ·v prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I),
ď), (I) nebo (I') nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, jak je zde výše definováno, ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Tento vynález dále poskytuje způsob výroby farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu, který zahrnuje míšení sloučeniny obecného vzorce (I), (I'), (I”) nebo (I1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jak je zde výše definováno, s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Farmaceutický prostředek může být podáván toppicky (např. do plic a/nebo do dýchacích cest nebo na kůži) ve formě roztoků, suspenzí, heptafluoralkanových aerosolů a prostředků ve formě suchých prášků; nebo systémově, např. orálním podáním ve formě tablet, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí, nebo parenterálním podáním ve formě roztoků nebo suspenzí nebo subkutánním podáním nebo rektálním podáním ve formě čípků nebo transdermálně.
Vynález bude dále vysvětlen s odkazem na následující ilustrativní příklady, kde 1H NMR spektra jsou zaznamenána na Varian Unity lnová 400. Jako vnitřní standard se použije ústřední rozpouštědlový pík chloroformu - d(óH 7,27 ppm). Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením a přesné stanovení hmotnosti se zaznamenají na systému HewlettPackard 1100 LC-MS vybaveném ionizačními komorami APCI/ESI. Všechna rozpouštědla a komerční činidla jsou laboratorního stupně čistoty a použijí se tak, jak se obdrží. Názvosloví použité pro sloučeniny se vytváří pomocí ACD/IUPAC Name Pro.
•
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochorid N-(2-{3-[3R,S-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2R,S-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu (i) terc-Butylester 3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny
Roztok pyrrolidin-3-olu (16,25 g, 186,5 mmol) a di-terc-butyldikarbonátu (40,7 g, 186,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) pod atmosférou dusíku se míchá přes noc. Odpaření za sníženého tlaku a vyčištění bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (EtOAc : heptan, 7 : 3) poskytne 31,9 g (91 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 4,87 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 4,21 (široký s, 1H), 3,31-3,22 (m, 3H), 3,10 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 1,83 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 132 [MH+-56].
(ii) 3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin terc-Butylester 3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (2,1 g, 9,9 mmol) a trifenylfosfin (2,59 g, 9,9 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (35 ml) pod atmosférou dusíku. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 4-chlorfenol (1,28 g, 9,9 mmol) rozpuštěný v suchém tetrahydrofuranu (10 ml), následuje diethyl70 azodikarboxylát (DEAD) (1,55 ml, 9,9 mmol). Po 15 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se míchá s etherem. Tuhý trifenylfosfinoxid se odfiltruje. Roztok se promyje 3-krát hydroxidem sodným (IM) a odpaří. Produkt chráněný BOC se vyčistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi EtOAc/heptan jako eluentu. Rozpustí se v dichlormethanu (35 ml) a trifluoroctové kyselině (17 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, odpaří a vyčistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (MeOH:CHCl3:NH3, 100:100:1) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (1,72 g, 88 %) · 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,30 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,82 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H, J = 12,3, 5,4 Hz), 2,82 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 198 [MH+] .
(iii) Hydrochlorid N-(2-{3-[3R,S-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2R,S-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu
Roztok 3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinu (0,059 g,
0,298 mmol) a N-acetyl-2-(2,3-epoxypropoxy)anilinu (0,062 g, 0,299 mmol) v ethanolu (1,5 ml, 99,5%) se míchá 3 hodiny při teplotě 7 5 °C v uzavřené nádobě. Rozpouštědlo se odpaří po ukončení reakce a odparek se vyčistí na oxidu křemičitém (CH2C12:MeOH, 98:2 až 97:3) k získání 88 mg volného aminu sloučeniny pojmenované v záhlaví. Amin se rozpustí ve směsi methanol : voda 1:1 (30 ml) a roztok se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Methanol se odpaří a zbytkový vodný roztok se lyofílizuje k získání 92 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky.
.: .1 .1 .3 • · · ♦ • · · · · · • · · · • C · ··· ··· + · ·
APCI-MS: m/z 405,2, 407,2 [MH+, isotopový vzor].
Příklad 2
Hydrochlorid N-(5-chlor-2-{3-[3R,S-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2R,S-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu (i) N-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)acetamid
Roztok 4-amino-2-chlorfenolu (2,0 g, 13,9 mmol) a anhydrid kyseliny octové (1,77 g, 17,3 mmol) ve vodě (40 ml) se silně míchá 5 minut. Reakční směs se poté zahřívá za míchání na teplotu 60 °C 30 minut a poté se nechá vychladnout. Vytvoří se růžová tuhá látka a sraženina se zachytí filtrací, dvakrát se promyje vodou a vysuší k získání 1,8 g (70 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,09 (IH, s); 9,25 (IH, široký s); 7,93 (IH, s); 6,93 (IH, dd, J = 8,8, 2,7 Hz); 6,84 (IH, d, J = 8,6 Hz); 2,09 (3H, s),
APCI-MS: m/z 186,0 [MH+] .
(ii) N-(5-Chlor-2-oxiranylmethoxyfenyl)acetamid
Roztok N-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)acetamidu (0,499 g, 2,68 mmol), uhličitanu draselného (0,60 g, 4,35 mmol) a epibromhydrinu (0,405 g, 2,95 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) was zahřívá za míchání při teplotě 50 °C 2 hodiny.
Směs se poté rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu 40+40 ml. Organická fáze se promyje dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného a nakonec se odpaří ve vakuu k získání surového produktu. Surový produkt se vyčistí na oxidu křemičitém (heptan : ethyl-acetát, 1 : 1), k získání 0,43 g (66 %) bílé tuhé látky.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,46 (1H, d, J 2,3 Hz); 7,90 (1H, široký s); 6,98 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz); 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz); 4,36 (1H, dd, J = 11,5, 2,4 Hz); 3,94 (1H, dd, J = 11,6, 6,0 Hz); 3,41-3,36 (1H, m); 2,97 (1H, dd, J = 4,7, 4,2 Hz); 2,80 (1H, dd, J = 4,6, 2,6 Hz); 2,23 (3H, s) .
(iii) Hydrochlorid N-(5-chlor-2-{3-[3R,S-(4-chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl]-2R,S-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu
Připraví se způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 1, krok (iii).
Příklad 3
N-(2—{3—[4-(3,4-Dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy } fenyl ) acetamid
Připraví se podle způsobů popsaných v příkladu 1. Vyčistí se a isoluje se jako volný amin se 73% výtěžkem sloupcovou chromatografií Cig (voda:acetonitril, 0,lM NH40Ac pufr, gradient 30 až 95 % acetonitrilu).
APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+] , XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,32(d, 1H) , 7,01(d, 1H) , 6,858,80 (m, 2H), 6,78-6,69 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 4,18-3,18 (široký s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,62-2,52 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H).
Příklad 4
Dihydrochlorid 1-(2-aminofenoxy)-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-propanolu
N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid (1,418 g, 3,13 mmol) se roz-pustí v 50 ml kyseliny chlorovodíkové (35%/vodná, puriss) a zahřívá se na teplotu zpětného toku přes noc. Produkt se vysráží a zfiltruje se a vysuší k získání 0,835 g (65 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
APCI-MS m/z: 411, 413 [MH+] , XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,39-3,31 (m, 2H) , 7,31(d, 1H) ,
7,01-6,98 (m, 3H) , 6, 94-6,91 (m, 1H) , 6, 75 (dd, 1H) , 4,3
(m, 1H), 4,12 -4,02 (m ., 2H), 3,92 (dd, 1H) , 2,90 (m, 1H) ,
2, 69 (m, 1H) , 2, 62· -2, 51 (m, 2H) , 2,46 (dd, 1H) , 2,34 (m,
1H), 2,18 (s, 3H) , 2, 04-1,93 (m, 2H) , 1,89· -1,77 (m, 2H) .
Příklad 5
Hydrochlorid N-(2—{3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxypropoxy]fenyl)acetamidu
Připraví se podle způsobů popsaných v příkladu 1 k získání 68 mg (68 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky.
APCI-MS m/z: 439, 441 [MH+] .
Příklad 6
Methylester 2-{3-[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoové kyseliny (i) Methylester 2-oxiranylmethoxybenzoové kyseliny
Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 2, krok (ii).
1H-NMR: (400 MHz, CDC13) : δ 7,81 (1H, dd, J 7,7, 1,7 Hz); 7,46 (1H, dt, J 7,7, 1,7 Hz); 7,05-6, 98 (2H, m) ; 4,33 (1H, dd, J = 11,3, 3,0 Hz); 4,11 (1H, dd, J = 11,3, 4,8 Hz);
3,90 (3H, s); 3,43-3,37 (1H, m) ; 2,93-2,90 (2H, m).
(ii) Methylester 2-{3-[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoové kyseliny
Připraví se podle způsobů popsaného v příkladu 1, krok (ii). Isoluje se jako volný amin.
XH-NMR: (400 MHz, CDC13) : δ 7 7,46 (1H, dt, J 7,8, 1,7 Hz) (2H, m); 4,28-4,10 (3H, m); s); 2,92-2,84 (1H, m); 2,83m) ; 2,46 (1H, t, J = 10,2 Hz 2,02-1,92 (2H, m); 1,86-1,74 APCI-MS: m/z 404,2 [MH+] .
(1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz); 7,03-6,91 (4H, m) ; 6,86-6,82 ,08-4,00 (1H, m); 3,88 (3H, ,76 (1H, m); 2,66-2,53 (2H, ; 2,36 (1H, t, J = 10,2 Hz); (2H, m); 1,63 (1H, široký s),
Příklad 7
Methylester 2-(2-{3-[4-(3,4-difluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny (i) Methyl-{2-[(2-hydroxybenzoyl)amino]-2-methylpropanoát}
K roztoku 2-(chlorkarbonyl)fenyl-acetátu (20 mmol, 3,96 g) v toluenu (50 ml) se přidá N-ethyl-N,N-diisopropylamin (22 mmol, 2,84 g) a 2-methylalanin (22 mmol, 2,27 g). Po míchání reakční směsi při teplotě místnosti přes noc se směs naředí 250 ml toluenu a promyje se 1,8% vodnou kyselinou chlorovodíkovou (250 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (250 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v methanolu (50 ml) a přidají se 3 kapky koncentrované kyseliny sírové. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 2 hodiny a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 250 ml ethyl-acetátu a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (250 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.
Výsledný surový materiál se použije bez dalšího čištění.
APCI-MS m/z: 238 [MH+] .
(ii) Methyl-(2-methyl-2-{[2-(2-oxiranylmethoxy)benzoyl] amino}propanoát)
Roztok methyl-{2-[(2-hydroxybenzoyl)amino]-2-methylpropanoátu}, uhličitanu draselného (20 mmol, 2,68 g) a 2-(chlormethyl)oxiranu (22 mmol, 2,03 g) v acetonitrilu (60 ml) se míchá při teplotě zpětného toku přes noc. Reakční směs se naředí ethyl-acetátem a promyje se 1,8% vodnou kyselinou chlorovodíkovou (250 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (250 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí na sloupci Cig (voda:acetonitril, O,1M NH4OAc pufr, gradient 10 až 95 % acetonitrilu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (244 mg, 5% výtěžek, 2 kroky).
APCI-MS m/z: 294 [MH+] .
3Η NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, 1H) , 8,14 (dd, 1H) ,
7,41 (dt, 1H) , 7,07 (t, 1H) , 6, 90 (d, 1H) , 4,44 (dd, 1H),
4,07 (dd, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,45 (m, 1H) , 2, 94 (dd, 1H),
2,84 (dd, 1H) , 1, 64 (d, 6H) .
(iii) Methylester 2-(2-{3-[4-(3,4-difluorfenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxyjbenzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny
Toluenový roztok 4-(3,4-difluorfenoxy)piperidinu (0,03 ml, 0,5 M) se smísí s toluenovým roztokem methyl-(2-methyl-2-([2-(2-oxiranylmethoxy)benzoyl]amino}propanoátu) (0,03 ml, 0,5 M). Směs se naředí 0,20 ml toluenu a 0,05 ml methanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 100 °C v uzavřenéh nádobě. Produkt se odpaří ve vakuu a použije se bez jakéhokoli čištění.
APCI-MS m/z: 507 [MH ] , 7H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,13(s, 1H) , (dt, 1H), 7,07-6,96, (m, 2H), 6,89 (d,
1H) , 6, 58-6, 55 (m, 1H), 4,20-4,13 (m, 3,39-3,26 (m, 4H), 1,60 (d, 6H).
1H), 4,77-4,72 (m, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 2,54-2,40 (m, 2H),
7,90 (dd, 1H) , 7,33 1H) , 6, 73-6,68 (m,
1H), 4,49 (široký s, 3, 58-3, 44 (m, 2H) , 2,13-2,04 (m, 2H) ,
Příklad 8
N-[2-({(IR,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid a N-[2-({(IS, 2S, 3R)*-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl)-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid (i) N-[2-(2-Cyklopenten-l-yloxy)fenyl]acetamid
K suspenzi hydridu sodného (60% v parafinu; 297 mg, 7,43 mmol, 1,1 ekviv.) v dimethylformamidu (3 ml) a roztok 2-acetamidofenolu (1,02 g, 6,75 mmol, 1,0 ekviv.) v dimethylformamidu (12 ml) se po kapkách přidá při teplotě 0 °C. Po 30 minutách se přidá chlorcyklopent-2-en (R. Moffett, Organic Synthesis, Wiley: New York 1963, Colleet. díl IV, str. 238 až 241) (762 mg, 0,76 ml, 7,43 mmol, 1,1 ekviv.) stříkačkou a v míchání se pokračuje přes noc.
Vodné zpracování následované bleskovou chromatografií na silikagelu (heptan/ethyl-acetát, 2:1 pokračuje na 1:1) poskytne 992 mg (68 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako tmavého žlutého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, široký s) , 7,00 (1H, td, J 7,9, 1,5 Hz), 6,90-6,95 (2H, m), 6,17 (1H, m), 5,95 (1H, m), 5,36 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,59 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,17 (3H, s), 1,97 (1H, m),
MS-ESI+: m/z 218,1 [MH+] .
(ii) N-[2-(6-Oxabicyklo[3.1.0]hex-2-yloxy)fenyl]acetamid
K roztoku N-[2-(2-cyklopenten-l-yloxy)fenyl]acetamidu (149 mg, 686 pmol, 1,0 ekviv.) v dichlormethanu (4 ml) chlazenému v ledové lázni se přidá m-chlorperbenzoová kyselina (85%; 146 pmol, 1,1 ekviv.). Po míchání přes noc za pomalého ohřívání na teplotu místnosti se reakční směs naředí terc-butyl(methyl)etherem, promyje se postupně nasyceným roztokem hydrogensíranu sodného, 5% roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpaření rozpouštědla a blesková chromatografie na silikagelu (ethyl-acetát/heptan, 2:3 pokračuje k ethyl-acetátu) poskytne 93 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako směsi trans (menší) a cis (větší) diastereoisomerních epoxidů jako světlé žlutý olej. Poměr cis/trans se stanoví jako 2:1 pomocí 1H-NMR.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,39 (1H [A], m) , 8,34 (1H [Β] , d; J = 8,2Hz), 7,91 (1H [A], široký s), 7,59 (1H, [Β] , široký s), 6,92-7,25 (3H [A] + 3H [Β], m), 4,89 (1H [Β],
d, J = 5, . 2 Hz), 4,77 ( 1H [A], td, J = 8, 0, 1,3 Hz), 3, 66
(1H [Β] , m), 3,64 (1H [Β] , m) , 3, 60 (1H [A], m), 3, 54 (1H
[A] , m) , 2,23 (1H [B], d, J = 8,4 Hz) , 2 ,21 (3H [A] , s) ,
2,19 13H [B], s), 2,10 (2H [A], m ), 1,72 -1,92 (m), 1,53-
1, 63 (m) (2H [A] + 3H [B] ) . (A = trans, B = cis),
MS-E SI + ; m/z 234,1 [MH + ]·
(iii) N-[2-({(IR,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid a N- [2- ({ (1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl)-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid
N-[2-(6-Oxabicyklo[3.1.0]hex-2-yloxy)fenyl]acetamid (racemická směs trans a cis diastereoisomerů) (87 mg, 373 pmol, 1,0 ekviv.) a 4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin (92 mg, 394 pmol, 1,06 ekviv.) se rozpustí ve 2M chloristanu lithném v acetonitrilu (3 ml) a zahřívá se v uzavřené zku79 mavce přes noc na teplotu 85 °C. Vodné zpracování a blesková chromatografie surového produktu na silikagelu (heptan/ethyl-acetát/methanol/amoniak = 1:3:0:0 pokračuje do 0:90:10:1 až 0:80:20:3) vede k oddělení dvou diastereoisomerních adičních produktů k získání 24 mg (14 %) (1S,2S,3R) diastereoisomeru (eluuje se první) a 75 mg (42 %) diastereoisomeru (IR, 2S,3R), který se eluuje jako druhý.
Pro (1S,2S,3R) diastereoisomer:
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,27 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz),
7,91 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,88-7,00 (4H, m), 6,73 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 4,45 (1H, m), 4,28 (1H, hept, J = 3,6 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 7,1, 4,6 Hz), 2,87 (3H, m), 2,71 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,15 (3H, s), 2,11 (1H, m), 1,78-2,02 (7H, m),
MS-APCI+: m/z 479,1 [MH+] .
Pro (1R,2S,3R) diastereoisomer:
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,20-8,25 (2H, m) , 7,29 (1H, d,
J = 8,9 Hz), 6,91-7,00 (4H, m) , 6,74 (1H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 4,46 (1H, široký q, J = 4,8 Hz), 4,29 (1H, m), 4,13 (1H, d, J = 7,2 Hz), 2,95 (2H, m), 2,84 (2H, m), 2,50 (2H, m) , 2,15 (3H, s), 1, 93-2,07 (5H, m), 1,82 (2H, m), 1,58 (1H, m),
MS-APCI+ : m/z 479, 1 [MH+] .
Příklad 9
N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-Díchlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyklohexyl}oxy)fenyl]acetamid (i) N-[2-(2-Cyklohexen-l-yloxy)fenyl]acetamid
2-Cyklohexenol (491 mg, 0,49 ml, 5,00 mmol, 1,0 ekviv.), 2-acetamidofenol (756 mg, 5,00 mmol, 1,0 ekviv.) a trifenylfosfin (1,44 g, 5,50 mmol, 1,1 ekviv.) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a udržuje se při teplotě místnosti na vodní lázni. Po přidání po kapkách diethylazodikarbonové kyseliny (871 mg, 0,78 ml, 5,00 mmol, 1,0 ekviv.) rozpuštěné v tetrahydrofuranu (3 ml) se reakční směs se míchá přes noc. Extrakční zpracování a blesková chromatografíe na silikagelu (heptan/terc-butyl(methyl)ether = 1:1) poskytne 224 mg (19 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako žlutého oleje.
MS-ESI+: m/z 232,2 [MH+] .
(ii) N-[2-(7-0xabicyklo[4.1.0]hept-2-yloxy)fenyl]acetamid
K roztoku N-[2-(2-cyklohexen-l-yloxy)fenyl]acetamidu (76 mg, 329 pmol, 1,0 ekviv.) v dichlormethanu (5 ml) se přidá kyselina m-chlorbenzoová (85%; 121 mg, 559 jxmol, 1,7 ekviv.) při teplotě 0 °C. V.míchání se pokračuje přes noc zatímco reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Heterogenní směs se naředí ethylacetátem a promyje se siřičitanem sodným, 5% roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného. Vysušení síranem sodným, odpaření rozpouštědla a blesková chromatografíe na silikagelu poskytne 59 mg (73 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako směsi diastereoisomerů (poměr A:B - trans:cis = 5:3 [1H-NMR] ) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,35 (IH [A] + IH [Β] , m) , 8,02 (IH [A], široký s), 7,70 (IH [Β], široký s), 6,95-7,04 (3H [A] + 3H [Β], m), 4,62 (IH [A], dd, J = 8,4, 5,5, 2,1 Hz),
4,55 (1H [B], dd, J = 7,5, 6,7 Hz), 3,30-3,36 (2H [A] + 1H [B], m), 3,19 (1H [Β], t, J = 3,6 Hz), 1,26-2,23 (10H [A] + 10H [Β], m) ,
LC/MS-ESI+: m/z 248,1 [MH+ (A)], 248,2 [MH+ (B)].
(iii) N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyklohexyl}oxy)fenyl]acetamid
Diastereoisomerní směs N-[2-(7-oxabicyklo[4.1.0]hept-2-yloxy)fenyl]acetamidu /59 mg, 239 μιηοΐ, 1,0 ekviv.) a 4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidinu (56 mg, 239 pmol, 1,0 ekviv.) se rozpustí v 2M chloristanu lithném v acetonitrilu (2 ml) a zahřívá se v uzavřené zkumavce přes noc na teplotu 85 °C. Vodné zpracování a blesková chromatografie na silikagelu (heptan/ethyl-acetát/methanol = 50:100:3) poskytne 86 mg (75 %) jako žlutého oleje v diastereoisomerním poměru 69:31 = A:B (1H-NMR) . Nepozoruje se žádné rozdělení diastereoisomerů na sloupcích s reverzní fází. Relativní stereochemii hlavního nebo vedlejšího diastereoisomeru nelze určit v důsledku složitého spektra směsi.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,48 (1H [A], široký s), 9,25 (1H [Β] , široký s), 8,46 (1H [A] + 1H [Β], t, J = 9,1 Hz), 7,22-7,32 (2H [A] + 1H [Β], m), 6,93-7,08 (4H [A] + 5H [B], m), 6,72-6,76 (1H [A] + 1H [Β], m), 4,08-4,30 (3H [A] + 3H [B], m), 3,55-3,64 (2H [A] + 1H [Β], m), 2,96-3,07 (2H [A] + 2H [Β] , m), 2,71 (2H [A] + 3H [Β], m), 2,19 (3H [A], s), 2,16 (3H [Β], s), 1,47-2,37 (10H [A] + 10H [Β], m) ,
MS-ESI+: m/z 493,1 [MH+ (A, B) ] .
Následující sloučeniny se připraví cestami analogickými cestám popsaným v předchozích příkladech.
·· ·· • · · • · ’ ··· ··· ·
Příklad 10
N-(5-Chlor-2-{3-(3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 473,1 475,1 [MH+] .
Příklad 11
N-(3-Acetyl-2~{3-(3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}5-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 4 95, 1 4 97,1 [MH+] .
Příklad 12
N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 4 53, 1 4 55,1 [MH+] .
Příklad 13
N-(2-(3-(3-(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -5-fluorfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 457,1 459, 1 (MH+] .
Příklad 14
1-(3-(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(lH-indol-7-yloxy)propan-2-ol
·*···· ·
APCI-MS: m/z 421,1 423,1 [MH+] .
Příklad 15
1- (7-{3- [3-(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} indol-l-yl)ethanon
APCI-MS: m/z 463,1 465, 1 [MH+] .
Příklad 16
N- (4-{3- (3- (3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}bifenyl-3-yl)acetamid
APCI-MS: m/z 515,1 517,1 [MH+] .
Příklad 17
N-(2-{3-[3-(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 457,1 459,1 [MH+] .
Příklad 18
N-(2-{3-[3-(3,4 -Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-5-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [MH+] .
Příklad 19 a · 9 9 ··< ·«· ··· '»»
Ν-(2-{3-[3-(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy] fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 439,1 441,1 [MH+] .
Přiklad 20
N- (5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 439,1 441,1 [MH+] .
Příklad 21
N-(3-Acetyl-2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -5-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 461,1 [MH+] .
Příklad 22
N- (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl) acetamid
APCI-MS: m/z 419,1 [MH+] .
Příklad 23
N—(2—{3—[3—(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -5-fluorfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 423, 1 [MH+] .
«ι »»«··· • · · · · * · · · · · « · · · · * { * · · ♦ · · ♦ · • v · » * ·
4·· ··· ··· *·· ·* ···
Příklad 24
1-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(lH-indol-7-yloxy)propan-2-ol
APCI-MS: m/z 387,1 [MH+] .
Příklad 25
1-(7-{ 3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-l-yl;ethanon
APCI-MS: m/z 429, 1 [MH+] .
Příklad 26
N—(4—{3—[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}bifenyl-3-yl)acetamid
APCI-MS: m/z 481,1 [MH+] .
Příklad 27
N-(2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 423,1 [MH+] .
Příklad 28
N—(2—{3—[3—(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid .» .» • · * · « »
APCI-MS: m/z 419,1 [MH+]
Příklad 29
N- (2- { 3- [3- (4--Chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 405, 1 [MH+] .
Příklad 30
N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 423, 1 [MH+] .
Příklad 31
N-(3-Acety1-2-{3 —[3 —(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 445,3 [MH+] .
Příklad 32
N-(2-{3-[3- (4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 403, 3 [MH+] .
Příklad 33 .1
N-(5-Fluor-2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) acetamid
APCI-MS: m/z 407,1 [MH+] .
Příklad 34
1-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(lH-indol-7-yloxy)propan-2-ol
APCI-MS: m/z 371,1 [MH+] .
Příklad 35
1-(7—{3—[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy) indol-l-yl)ethanon
APCI-MS: m/z 413,1 [MH+] .
Příklad 36
N-(4—{3—[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}bifenyl-3-yl)acetamid
APCI-MS: m/z 465,3 [MH+] .
Příklad 37
N-(4-Fluor~2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 407,1 [MH+] .
Příklad 38
Ν-(2-{3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -5-methylfenyl) acetamid
APCI-MS: m/z 403, 1 [MH+] .
Příklad 39
N-(2-{3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 389,1 [MH+] .
Příklad 40
N-(5-Chlor-2-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 441,1 [MH+] .
Příklad 41
N-(3-Acetyl-2-{3-(3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 463, 3 [MH+] .
Příklad 42
N-(2 — {3 —[3-(3,4-Difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-rnethylfenyl) acetamid
APCI-MS: m/z 421,1 [MH+] .
Příklad 43
N-(2 — {3-[3-(3,4-Difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 425, 1 [MH+] .
Příklad 44
1-[3-(3,4-Difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(lH-indol-7yloxy)propan-2-ol
APCI-MS: m/z 389, 1 [MH+] .
Příklad 45
1-(7—{3—[3-(3,4-Difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}indol-l-yl)ethanon
APCI-MS: m/z 431,1 [MH_] .
Příklad 46
N-(4-{3-[3-(3,4-Difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}bifenyl-3-yl)acetamid
APCI-MS: m/z 483, 3 [MH+] .
Příklad 47 i : · :
<< < ·*· * *·
Ν-(2—{3-[3-(3,4-Difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4-f luorfenyl) acetamid
APCI-MS: m/z 425,1 [MH+] .
Příklad 48
N—(2—{3—[3—(3,4-Difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 421,1 [MH+] .
Příklad 49
N-(2 —{3 —[3-(3,4-Difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 407,1 [MH+] .
Příklad 50
N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 487,1 489, 1 [MH+] .
Příklad 51
N-(3-Acetyl-2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 509, 1 511,1 [MH+] .
Příklad 52
Ν-(2-(3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 467,1 469,1 [MH+] .
Příklad 53
N— (2 — {3—[4—(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-5-fluorfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 471, 1 473,1 [MH+] .
Srovnávací přiklad 54
1-(4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(lH-indol-7-yloxy)propan-2-ol
APCI-MS: m/z 435, 1 437,1 [MH+] .
Příklad 55
1-(7-(3-(4-(3,4 Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy] indol-l-yl)ethanon
APCI-MS: m/z 477,1 479, 1 [MH+] .
Příklad 56
N-(4-(3-(4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}bifenvl-3-yl)acetamid ··· ··· ♦·· ··· ·» · · · ·
APCI-MS: m/z 429,1 431,1 [ΜΗ].
Příklad 57
N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 471,1 473,1 [MH+] .
Příklad 58
N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 467,1 469, 1 [MH‘] .
Příklad 59
N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [MH+] .
Příklad 60
N-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-chlorfenoxypiperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 453, 1 455,1 [MH'] .
Příklad 61
Ν-(3-Acetyl-2-{3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-5-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 475, 3 [MH+] .
Přiklad 62
N— (2—{3—[4 —(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 433,1 [MH+] .
Přiklad 63
N-(2-{3-[4-(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy] -5-fluorfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 437,1 [MH+] .
Srovnávací přiklad 64
1-[4-(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(lH-indol-7-yloxy)-propan-2-ol
APCI-MS: m/z 401,1 [MH+] .
Příklad 65
1—(7—{3—[4—(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]indol-l-yl)ethanon
APCI-MS: m/z 443, 1 [MH+] .
Příklad 66
N-(4-{3-[4-(4-Chlorfenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}bifenyl-3-yl)acetamid
APCI-MS: m/z 495,3 [MH+] .
Příklad 67
N-(2 — {3-[4-(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4-fluorfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 437,1 [MH+] .
Příklad 68
N-(2—{3-[4-(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -5-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 433,1 [MHT] .
Příklad 69
N-(2-{3-[4-(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 419,1 [MH+] .
Příklad 70
N-{ 5-Chlor-2- [3- (8-chlor-1, 3,4,5-t.etrahydropyrido [4,3-b] indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamid
APCI-MS: m/z 448,1 450,1 [MH+] .
Příklad 71
N-{3-Acetyl-2-[3-(8-chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-methylfenyl}acetamid
APCI-MS: m/z 470,1 [MH+] .
Příklad 72
N-{2-[3-(8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-methylfenyl}acetamid
APCI-MS: m/z 428,1 [MH+] .
Příklad 73
N-{2-[3-(8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-fluorfenyl}acetamid
APCI-MS: m/z 432,1 [MH+] .
Příklad 74
1-(8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-3-(lH-indol-7-yloxy)propan-2-ol
APCI-MS: m/z 396, 1 [MH'] .
Příklad 75
1-{7-[3-(8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-296
-yl)-2-hydroxypropoxy]indol-1-yl}ethanon
APCI-MS: m/z 438,1 [MH~] .
Příklad 76
N-{4-[3-(8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hyd.roxypropoxy]bifenyl-3-yl}acetamid
APCI-MS: m/z 490, 1 [MH'] .
Příklad 77
N—{2—[3-(8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hydroxypropoxy] -4-fluorfenyl }ac.etamid
APCI-MS: m/z 432, 1 [MH'] .
Příklad 78
N-{2-[3-(8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-methylfenyl}acetamid
APCI-MS: m/z 428,1 [MH+] .
Příklad 79
N-{2-[3-(8-Chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamid
APCI-MS: m/z 414,1 [MH+] .
Příklad 80 • · • ·· · · · · · · • · · · · · · ··· *«· ··· ··· ·· · · ··
Ν-{5-Chlor-2-[3-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamid
APCI-MS: m/z 432,1 [MH+] .
Příklad 81
N-{3-Acetyl-2-[3-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b] indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-methylfenylJacetamid
APCI-MS: m/z 454,3 [MH'] .
Příklad 82
N-{2-[3-(8-Fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-methylfenyl}acetamid
APCI-MS : m/z 412,1 [MH*] .
Příklad 83
N-{5-Fluor~2-[3-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl]acetamid
APCI-MS: m/z 416,1 [MH-] .
Příklad 84
1-(8-Fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-3-(lH-indol-7-yloxy)propan-2-ol
APCI-MS: m/z 380, 1 [MH+] .
Přiklad 85
1-ί 7-[3-(8-Fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]indol-l-yl}ethanon
APCI-MS: m/z 422,1 [MH+] .
Přiklad 86
N-{4-[3-(8-Fluor-l, 3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]bifenyl-3-yl]acetamid
APCI-MS: m/z 474,3 [MH+] .
Příklad 87
N-{4-Fluor-2-[3-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamid
APCI-MS: m/z 416,1 [MH+] .
Příklad 88
N-{2-[3-(8-Fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-methylfenyl}acetamid
APCI-MS: m/z 412,1 [MH+] .
Příklad 89
N—{2—[3-(8-Fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamid ··
APCI-MS: m/z 398,1 [MH+] .
Příklad 90
N-(2-{3- [4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)acetamid
APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+] .
Příklad 91
Methylester 3-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny
APCI-MS m/z: 482, 484 [MH+] .
Příklad 92
1-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(2,6-dimethoxyfenoxy)propan-2-ol
APCI-MS m/z: 456, 458 [MH+] .
Příklad 93
1-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-ol
APCI-MS m/z: 426, 428 [MH+] .
Příklad 94 loo .: .: .: .:
• · · · · • · · · • · · · · 9 ·♦· · · ’
2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -N,N-dimethylbenzamid
APCI-MS m/z: 467, 469 [MH+] .
Příklad 95
1-(2— {3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)propan-l-on
APCI-MS m/z: 452, 454 [MH+] .
Příklad 96
1-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)ethanon
APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+] .
Příklad 97
Methylester 3-(2-{3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropcxy}fenyl)propionové kyseliny
APCI-MS m/z: 418 [MH+] .
Příklad 98
1-(2,6-Dimethoxyfenoxy)-3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-propan-2-ol
APCI-MS m/z: 392 [MH+] .
101 • · · ··· ·· · ···
Příklad 99
1- [3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-ol
APCI-MS m/z: 362 [MH+] .
Příklad 100
Methylester (2-{3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny
APCI-MS m/z: 447 [MH+] .
Příklad 101
Methylester (2-(3-(3-(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny
APCI-MS m/z: 491 [MH+] .
Příklad 102
Methylester 2-(2-(3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino) -2-inethyl-propionové kyseliny
APCI-MS m/z : 475 [MH+] .
Příklad 103
2- {3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid
102
APCI-MS m/z: 403 [MH+] .
Příklad 104
1-(2-{3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -6-methoxyfenyl)ethanon
APCI-MS m/z: 404 [MH+] .
Příklad 105
1—(2—{3—[3—(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propan-l-on
APCI-MS m/z: 388 [MH+] .
Příklad 106
1—(2—{3—[3—(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)ethanon
APCI-MS m/z: 374 [MH+] .
Příklad 107
N—[2—(3—{[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2hydroxypropoxy)-4-methylfenyl]acetamid
APCI-MS: m/z 4 80 [MH+] .
Příklad 108
Methylester 3-(2-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-1303 , < · » ·»·· · • · o » ♦ * · ··< ·· ··» ·«< ·» ·»««
-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny
APCI-MS m/z: 436 [MH+] .
Přiklad 109
1- [3-(3,4-Difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy) propan--2-ol
APCI-MS m/z: 380 [MH+] .
Příklad 110
Methylester (2 — {3—[3—(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny
APCI-MS m/z: 465 [MH+] .
Příklad 111
2— {3—[3—(3,4-Dífluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-N,N-dimethylbenzamid
APCI-MS m/z: 421 [MH+] .
Příklad 112
1—(2—{3—[3—(3r4-Difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxypropoxy} -6-methoxyfenyl)ethanon
APCI-MS m/z: 422 [MH+] .
Příklad 113
104
1—(2—{3—[3—(3, 4-Difluorfenoxy)pyrrolidin-1-yl)-2-hydroxypropoxy}fenyl)propan-l-on
APCI-MS m/z: 406 [MH+] .
Příklad 114
1-(2-(3-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl) ethanon
APCI-MS m/z: 392 [MH+] .
Příklad 115
N-(2-{3-[4-(3,4-Dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 452,1 [MH+] .
Příklad 116
Methylester 3-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny
APCI-MS m/z: 434 [MH+] .
Příklad 117
1-(3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl)-3-(2,6-dimethoxyfenoxy)propan-2-ol
APCI-MS m/z: 408 [MH+] .
105 .! .i « 4 j :
e · · · · ·
Příklad 118
1-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-ol
APCI-MS m/z: 378 [MH+] .
Příklad 119
Methylester (2-{3-[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamíno)octové kyseliny
APCI-MS m/z: 4 63 [MH+] ·
Příklad 120
Methylester 2--(2-{3 — [3 —(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamíno)-2-methylpropionové kyseliny
APCI-MS m/z: 491 [MH+] .
Příklad 121
2-{3-[3-(4 -Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid
APCI-MS m/z: 419 [MH+] .
Příklad 122
1-(2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -6-methoxyfenyl)ethanon
106 .}
I • « · 4 í : · « 444 494 4C4
APCI-MS m/z: 420 [MH+] .
Příklad 123
1—(2—{3—[3—(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy) fenyl)propan-l-on
APCI-MS m/z: 404 [MH+] .
Příklad 124
1-(2— {3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)ethanon
APCI-MS m/z: 390 [MH+] .
Příklad 125
N-(2 —{3 —[3-(4-Kyanfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)acetamid
APCI-MS m/z: 396 [MH+] .
Příklad 126
Methylster 3-(2-{3-[3-(4-kyanfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny
APCI-MS m/z: 425 [MH+] .
Příklad 127
107 « *
Methylester (2-{3-[3-(4-kyanfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)octové kyseliny
APCI-MS m/z: 454 [MH+] .
Příklad 128
2—{3—[3-(4-Kyanfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid
APCI-MS m/z: 410 [MH+] .
Příklad 129
4-{1-[2-Hydroxy-3-(2-propionylfenoxy)propyl]-pyrrolidin-3-yloxyJbenzonítrii
APCI-MS m/z: 395 [MH+] .
příklad 130
N-(2-{2-Hydroxy-3-[3-(4-methoxyfenoxy)pyrrolidin-l-yl]propoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS m/z: 401 [MH+] .
Příklad 131
N-(4-Chlor-2-{3-[4-{3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxv}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 486 [MH+] .
108 i :
• · • « · * «
• « ·
Příklad 132
Methylester 3—(2—{3—[3—(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny
APCI-MS m/z: 468, 470 [MH+] .
Příklad 133
1- [3-(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy) propan-2-ol
APCI-MS m/z: 412, 414 [MH+] .
Příklad 134
Methylester (2—{3—[3—(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny
APCI-MS m/z: 497, 499 [MH+] .
Příklad 135
Methylester 2--(2-{3-[3— (3, 4-dichlorfenoxy) pyrrolidin-1-yl] -2-hyd.roxypropoxy Jbenzoylamino) -2-methylpropíonové kyseliny
APCI-MS m/z: 525, 527 [MH+] .
Příklad 136
2- {3-[3-(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -N,N-dimethylbenzamid
109
APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+] .
Příklad 137
1-(2-{3-[3- (3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -6-methoxyfenyl)ethanon
APCI-MS m/z: 454, 456 [MH+] .
Příklad 138
1-(2-{3-[3- (3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)propan-l-on
APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+] .
Příklad 138
1-(2-{3-[3-(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)ethanon
APCI-MS m/z: 424, 426 [MH+] .
Příklad 140
N-(2-{3-[4-(3,4-Difluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)acetamid
APCI-MS m/z: 421 [MH+] .
Příklad 141
110
Methylester 3—(2—{3—[4—(3,4-difluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)propionové kyseliny
APCI-MS m/z: 450 [MH+] .
Přiklad 142
2-{3-[4-(3,4-Difluorfenoxy)piperidin-l-yl)-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid
APCI-MS m/z: 435 [MH+] .
Příklad 143
1—(2—{3—[4—(3,4-Difluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propan-l-on
APCI-MS m/z: 420 [MH+] .
Příklad 144
Methylester (2—{3—[4—(3,4-difluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny
APCI-MS m/z: 479 [MH+] .
Příklad 145
N-(2— {3-[3-(3,4-Difluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy] fenyl)acetamid
APCI-MS m/z: 435 [MH+] .
Příklad 14S
N—(2—{3—[4—(4-Fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl)acetamid
APCI-MS m/z: 403 [MH+] .
Příklad 147
Methylester 3- { 2 — {3- [4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny
APCI-MS m/z: 432 [MH+] .
Příklad 143
1- (2, 6-Dim.ethoxyf enoxy) -3- [4- (4-f luorf enoxy) piperidin-1-yl]-propan-2-ol
APCI-MS m/z: 406 [MH+] .
Příklad 149
1- [ 4 - (4-Fl.uorfenoxy) piperidin-l-yl] - 3- (2-methoxy-fenoxy) propan-2-ol
APCI-MS m/z: 37 6 [MH+] .
Příklad 150
1-(2 - {3-[4-(4-Fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl) ethanon • · i 12
APCI-MS m/z: 388 [MH+] .
Příklad 151
2—{3—[4—(4-Fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)-N,N-dimethylbenzamid
APCI-MS m/z : 417 [MH+] .
Příklad 152
1—{2—{3—[4—(4-Fluorfenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy) fenyl)propan-l-on
APCI-MS m/z: 402 [MH+] .
Příklad 153
Methylester (2 — {3— [4—(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny
APCI-MS m/z: 461 [MH+] .
Příklad 154
N-(2-{ 3-[3-(4-Fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy) fenyl)acetamid
APCI-MS m/z: 417 [MH+] .
Příklad 155
113 fc » · »
Methylester 3-{2-{3-[3-(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-1yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)propionové kyseliny
APCI-MS m/z: 446 [MH+] .
Příklad 156
1-[3-(4-Fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-ol
APCI-MS m/z:390 [MH+] .
Příklad 157
1—(2—{3—[3—(4-Fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)ethanon
APCI-MS m/ z : 4 02 [MH+] .
Příklad 158
Methylester 2 — (2—{3—[3—(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny
APCI-MS m/z: 503 [MH+] Příklad 159
2—{3—[3—(4-Fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]-N,N-dimethylbenzamid
APCI-MS m/z: 431 [MH+] .
114 •a · * · · ·
Příklad 160
1—(2—{3—[3—{4-Fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-β-methoxyfenyl)ethanon
APCI-MS m/z : 432 [MH+] .
Příklad 161
N—(2—(3—[4—(4-Acetylaminofenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)acetamid
APCI-MS m/z : 442 [MH+] .
Příklad 162
N-(4-{1-[3-(2-Acetylfenoxy)-2-hydroxypropyl]-piperidin-4-yloxy}fenyl)acetamid
APCI-MS m/z: 427 [MH+] .
Příklad 163
N- ( 4-Kyan~-2 - { 3- [ 4- (3,4-dichloranilino) -1-piperidinyl] -2-hydroxyprcpoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 477 [MH+] .
Příklad 164
Methýlester 3—{2—{3—[4—(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny
115 • · « ··· · ·* ··· · · ····
APCI-MS m/z: 448 [MH+] .
Příklad 165
1-[4-(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-ol
APCI-MS m/z: 392 [MH+] .
Příklad 166
1- (2-{3-[4-(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)ethanon
APCI-MS m/z: 404 [MH+] .
Příklad 167
Methylester 2-(2-{3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)methylpropionové kyseliny
APCI-MS m/z: 505 [MH+] .
Příklad 168
2- {3-[4-(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid
APCI-MS m/z: 433 [MH+] .
Příklad 169 i 16
l-(2-{3-[4-(4-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy) -6-met.hoxyfenyl) ethanon
APCI-MS m/z : 434 [MH+] .
Příklad 170
1- (2-{3-[4- (4-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy) fenyl)propan-1-on
APCI-MS m/z : 418 [MH+] .
Příklad 171
Methylester (2—{3—[4—(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)octové kyseliny
APCI-MS m/z: 477 [MH+] .
Příklad 1'72
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2hydroxypropoxy} fenyl) acetamid
APCI-MS m/z: 433 [MH+] .
Příklad 173
Methylester 3—(2—{3—[3—(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)propionové kyseliny
APCI-MS m/z: 462 [MH+] .
117 • · · ·
Příklad 174
1—(2—{3—[3—(4-Chlorfenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)ethanon
APCI-MS m/z: 418 [MH+] .
Příklad 175
2—{3—[3-(4-Chlorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydrolypropoxy}-N,N-dimethylbenzamid
APCI-MS m/z: 447 [MH+] .
Příklad 176
1-(2-{3-[3-(4-Chiorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy) fenyl)propan-l-on
APCI-MS m/z: 432 [MH+] .
Příklad 177
N—[2 —({(IR,2R)-2-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-1-hydroxycyklopentylJmethoxy)fenyl]acetamid
Příklad 178
Hydrochlorid methyl - [ (2S,4R)-l-{3-[2-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-[(4-chlorbenzyl)oxy]-2-pyrrolidinkarboxylái/u]
Příklady 179 až 189 • ·
118
Výchozí materiály:
A) (3,4-Dichlorfenyl)piperidin-4-ylamin
V reakční nádobě naplněné dusíkem se rozpustí 4terc-butylester 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (2,46 g, 12,3 mmol) a 3,4-dichlorfenylamin (1,0 g, 6,17 mmol) v dichlormethanu (28 ml) a octové kyselině (2,12 ml). Při teplotě místnosti se přidá triacetoxyborohydrid sodný (3,67 g, 17,3 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a poté se vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5%). Vodná fáze se 3-krát protřepe s ethyi-acetátem. Spojená organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a vyčistí bleskovou chromatografií (ethyl-acetát : heptan, 3:7 ) čímž se získá 1,7 g (81 %) čisté sloučeniny. Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví chráněná BOC se rozpustí v dichlormethanu (26 ml) a trifluoroctové kyselině (13 ml) a míchá se při teplotě místnosti 3 hodiny, odpaří a rozpustí v diethyletheru a hydroxidu sodném (1M). Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se promyje dvakrát etherem. Spojená organická vrstva se promyje malým množstvím roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří k získání 1,15 g (76 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,20 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 8,8, 2,7 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,22 (m, 1H), 2,91 (široký d, 2H, J = 12,6 Hz), 2,51 (m, 2H), 2,02 (široký s, 1H), 1,81 (široký d, 2H, J = 12,4 Hz) , 1,18 (m) ,
APCI-MS: m/z 245 [M+] .
B) (4-Chlorfenyl)piperidin-4-ylamin
Syntetizuje se stejným způsobem jako (A) z terc-butylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (3,59 g, 18,0 mmol), 4-chlorfenylaminu (1,15 g, 9,0 mmol) a triacetoxyborohydridu sodného (5,34 g, 25,2 mmol) v dichlormethanu (40 ml) a octové kyselině (3,1 ml). Odstranění chránící skupiny se provede v dichlormethanu (37 ml) a trifluoroctové kyselině (18 ml). Výtěžek je 1,5 g (79 %) .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,04 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,55 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,18 (m,
1H), 2,92 (široký d, 2H, J = 12,6 Hz), 2,50 (m, 2H), 1,99 (široký s, 1H), 1,82 (d, 2H, J = 12,7 Hz), 1,18 (m, 2H), APCI-MS: m/z 211 [MH+] .
C) (4-Fluorfenyl)piperidin-4-ylamin
Syntetizuje se stejným způsobem jako (A) z terc-butylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (3,59 g, 18,0 mmol), 4-fluorfenylaminu (1,0 g, 9,0 mmol) a triacetoxyborhydridu sodného (5,34 g, 25_, 2 mmol) v dichlormethanu (40 ml) a octové kyselině (3,1 ml). Odstranění chránící skupiny se provede v dichlormethanu (37 ml) a trifluoroctové kyselině (18 ml). Výtěžek 1,1 g (63 %) .
^-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 6,85 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 6,51 (dd, 2H, J = 9,1, 4,6 Hz), 5,27 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,13 (m, 1H) , 2,89 (široký d, 2H, J = 12,5 Hz), 2,48 (m, 2H) , 1,80 (široký d, 2H, J = 12,3 Hz), 1,14 (m, 2H) ,
APCI-MS: rn/z 195 [MH+] .
120
D) (3,4-Difluorfenyl)piperidin-4yl-amin
Syntetizuje se stejným způsobem jako (A) z terc-butylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (3,59 g, 18,0 mmol), 3,4-difluorfenylaminu (1,16 g, 9,0 mmol) a triacetoxyborhydridu sodného (5,34 g, 25,2 mmol) v dichlormethanu (40 ml) a octové kyselině (3,1 ml). Odstranění chránících skupin se provede v dichlormethanu (37 ml) a trifluoroctové kyselině (18 ml). Výtěžek 1,26 g (66 %).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,05 (dt, 1H, J = 10,8, 9,2 Hz), 6,50 (ddd, 1H, J = 14,1, 7,0, 2,8 Hz), 6,32 (široký d, 1H, J = 9,20 Hz), 5,64 (d, 1H, J = 8,14 Hz), 3,17 (m, 1H), 2,90 (široký d, 2H, J = 12,6 Hz), 2,50 (m, 2H), 2,00 (široký s, 1H), 1,81 (široký d, 2H, J = 12,6 Hz), 1,16 (m, 2H) ,
APCI-MS: m/z 213 [MH+] .
Příklad 179
N-(2—{3—[4- (3,4-Dichloranilino)-1-piperidinyl]-2hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 466 [MH+] .
Příklad 180
N-(2-{3-[4-(4-Chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) acetamid
APCI-MS: m/z 418 [MH+] .
121
Příklad 181
N-(4-Chlor-2-{3-[4-(4-chloranilino)-1-piperidinyl] - 2-hydroxypropoxy} fenyl) acetamid
APCI-MS: m/z 452 [MH+] .
Příklad 182
N-{2-{3-[4 -(4-Chloranilino)-1-piperídinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-kyanf enyl) acetamid
APCI-MS: m/z 443 [MH+] .
Příklad 183
N-(2 — {3—[4- (4-Chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 432 [MH+] ·
Příklad 184
N-(5-Chlor-2-{3-[4-{4-fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 436 [MH+] .
Příklad 185
N-(5-Chlor—2-{3—[4—(3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxyp ropoxy}fenyl)acetamid
Ϊ22 • · · ·
APCI-MS: m/z 454 [MH+] .
Příklad 186
N-(5-Kyan-2-{3-[4-(4-fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 427 [MH+] .
Příklad 187
N-(5-Kyan-2-{3-(4-(3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 445 [MH+] .
Příklad 188
N-(2-{3-[4-{4-Fluoranilino)-1-pipexidinyl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 416 [MH'1’] .
Příklad 189
N-(2-(3-(4-(3,4-Difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy} -4-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 434 [MH+] .
Přiklad 190
123 ·« ··
Ν-(2-{3-[3(S)- (4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-(R)-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
i) Trifluoracetát 3-(S)-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinu
K roztoku trifenylfosfinu (4,2 g, 16,02 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) se přidá diethyl-azodikarboxalát (2,52 ml) při teplotě 0 ’C, po 15 minutách se přidá 4-chlorfenol (2,05 g, 16,02 mmol) a po dalších 10 minutách se pomalu přidá terc-butylester 3-hydroxypyrrolidin-lkarboxylové kyseliny (3,0 g, 16,02 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Po dokončení přidávání se ledová lázeň odstraní a reakční směs se udržuje při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se míchá s diethyletherem, tuhý trifenylfosfin se odfiltruje. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (0 až 0,5% methanol v chloroformu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (3,65 g, 76 %), který se rozpustí v dichlormethanu (60 ml) a přidá se trifluoroctové kyselina (15 ml). Reakční směs se udržuje při teplotě místnosti 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v dichlormethanu, přidá se diethylether a hexan. Tuhá látka se odfiltruje k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví o hmotnosti 3,70 g, 97 %.
1H-NMR (CDCIs, 400 MHz): δ 10,20 (s, IH) , 9,99 (s, IH) ,
7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,99 (m, IH), 3,41 (m, 4H), 2,30 (m IH), 2,20 (m, IH).
APCI-MS: m/z 198 [MH+] .
ii) N-(2-(3-[3(S)-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-(R)-hydroxypropoxyfenyl}acetamid
124
94* ··· • 4 ·* • · · • · · • · * * · · * *
Směs trifluoracetátu 3-(S)-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinu (312 mg, 1,0 mmol), N-acetyl-2-(2,3-epoxypropoxy)anilinu (207 mg, 1,0 mmol), uhličitanu draselného (560 mg) v ethanolu (10 ml) se míchá při teplotě 65 °C 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodným roztokem NHC1, poté vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (0 až 3 % methanol v chloroformu) k získání směsi diastereomerů (310 mg, 77 %) . Diastereomery se rozdělí pomocí HPLC k získání N—(2—{3—
-[3(S) -(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-(R)-hydroxypropoxyfenol}acetamidu (57 mg).
XH-NMR (Cl DCI3, 400 MHz) : δ 8, , 36 (m, 1H), 8, ,25 ( s, 1H), 7
(m, 2H) , 6,99 (m, 2H) , 6, 93 (m, 1H) , 6,75 (m, 2H), 4,80
(m, 1H), 4,08 (m, 2H) , 3,96 (m, 1H) , 3,11 (dd, J = 5, 9
10,5 Hz, 1H) , 3,01 (m, 1H) , 2,8 2 (m ., 2H), 2,59 (m, 1H),
2,51 (dd, J = 3,2, 12, 0 Hz, 1H) , 2, 29 (m, 1H) , 2,19 (s,
3H), 2,01 (m, 1H) ,
APGI-MS: m/z 405 [MH+] .
Příklad 191
Hydrochlorid N—(2—{3-[3S—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2S-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu
Reakce se provede analogicky podle příkladu 190.
XH-NMR (CDC13, (m, 2H) , 6,99 (m, 1H) , 4,12
400 MHz]
(m, 2H) ,
(m, 2H) ,
δ 8,35 (m; 1H), 8,26 (s, 1H), 7,24 6,92 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 3,95 (m, 1H) , 2,95 (m, 2H) , 2,80
125 ·« »· • 9 · » * · * » · · « · 9 · · · • 9 * * · · * ··· 999 999 9·9 ·♦ ··*· (m, 3H) , (s, 3H), APCI-MS:
2,52 (dd, 3,4, 12,2 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19
2,01 (m, 1H).
m/z 405 [MH+] .
Příklad 192
N—(2—{3—[3(R)-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-(S)-hydroxypropoxyfenyl}acetamid
Reakce se provede analogicky podle příkladu 190.
XH-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 8, 36 ( m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,25
(m, 2H) , 6,99 (m, 2H) , 6, 93 (m, 1H) , 6,75 (m, 2H), 4,80
(m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,96 (m, 1H) , 3,11 (dd, J = 5,9
10,5 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H) , 2,82 (m, 2H), 2,59 (m, 1H),
2,51 (dd, J = 3,2, 12, 0 Hz, 1H) , 2,2 9 (m, 1H), 2,19 (s,
3H), 2,01 (m, 1H),
APCI-MS: m/z 405 (MH+)
Příklad 193
N-[5-Chlor-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid
Reakce se provede analogicky podle příkladu 190.
1H-1 MMR (CDCls, 400 MHz): δ 8, ,45 (m, 1H) , 8 ,36 (široký s,
1H) , 7, 23 (m, 2H), 6, 95 (m, 1H), 6, 85 (m, 1H) , 6,7 5 (m,
2H) , 4, 80 (m, 1H), 4, 07 (m, 2H), 3, 91 (m, 1H), 2,95 (m,
2H) , 2, 80 (m, 3H), 2, 49 (dd, . J = 3, 2, 12, 0 Hz, 1H), 2,30
(m, 1H) , 2 ,19 (s, 3H) , 2 ,03 (m, 1H) Z
APCI-MS: m/z 439 (MH+) .
126 « » » ♦ · • » · · · · • » · · *
Ί·· ♦«· <* ··*·
Příklad 194
Ν- [5-Chlor-2-({ (2R)-3- [ (3R)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid
Reakce se provede analogicky podle příkladu 190.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 8,45 (m, 1H) , 8 ,36 (široký s,
1H), 7,23 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m,
2H), 4,80 (m, 1H) , 4,07 (m, ZH) , 3,91 (m, 1H), 2,95 (m,
2H), 2,80 (m, 3H) , 2,49 (dd, J = 3,2, 12, 0 Hz, 1H), 2,30
(m, 1H) , 2,19 (s, 3H) , 2 ,03 (m, 1H),
APCI-MS: m/z 439 (MH+) .
Příklad 195
N-[5-Chlor-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid
Reakce se provede analogicky podle příkladu 190.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,45 {m, 1H), 8,34 (široký s,
1H) , 7,22 (m, 2H) , 6,94 (m, 1H) , 6,85 (m, 1H), 6,75 (m,
2H) , 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H) , 3,90 (m, 1H), 3,11 (dd
= 5,9, 1,05 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H) , 2,81 (m, 2H) , 2,58 (m 1H), 2,49 (dd, J = 3,5, 12,1 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (s, 3 Η) , 2,01 (m, 1H) ,
APCI-MS: m/z 439 (MH+) .
Příklad 196
N-[5-Chlor-2-({ (2R)-3-[(3 S)—3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid • »
127
Reakce se provede analogicky podle příkladu 190.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,45 (m, 1H) , 8,34 ( široký s,
1H), 7,22 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m,
2H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,11 (dd, J
= 5,9, 10,5 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,58 (m,
1H), 2,49 (dd, J = 3,5, 12,1 Hz, 1H), 2,30 (m, (s, 3 Η), 2,01 (m, 1H), APCI-MS: m/z 439 (MH+) . 1H), 2,18
Příklad 197
N- (2 - { 3 - [3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -4,5-difluorfenyl)acetamid
i) 4,5-Difluor-2-nitrofenol
V baňce se rozpustí 3,4-difluorfenol (3,10 g,
23,7 mmol) v octové kyselině (15 ml). K míchanému roztoku se po kapkách přidá roztok dýmavé kyseliny dusičné (1,25 g, 29,7 ml) v octové kyselině (6 ml). Teplota se během celého přidávání udržuje pod 50 °C. Po dokončení přidávání se směs míchá další hodinu. Reakční směs se poté vlije na směs led-voda, čímž se navodí srážení žlutavé tuhé látky. Tuhá látka se zachytí filtrací a vysuší. Tuhá látka se vyčistí na oxidu křemičitém (heptan : ethyl-acetát, 5:1), čímž se získá sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví (2,05 g, 50 %) jako žlutý olej, který krystalizuje při stání.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 10,61 (1H, s) ; 8,00 (1H, dd, J =
9,6, 8,2 Hz); 7,00 (1H, dd, J = 10,4, 6,8 Hz).
ii) N-(4,5-Difluor-2-hydroxyfenyl)acetamid
128
Do baňky se přidá produkt získaný v části i) (0,59 g, 3,37 mmol) a octová kyselina (10 ml). Roztok se zahřívá za míchání na teplotu 90 °C, přidá se cín (prášek,
1,60 g, 13,5 mmol). Baňka se uzavře a zahřívá za míchání další hodinu a horký roztok se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu. Filtr se poté promyje dalšími 10 ml horké octové kyseliny. K filtrátu se přidá voda (25 ml) a anhydrid____________________________ kyseliny octové (0,5 ml, 5,29 mmol) a výsledná směs se zahřívá za míchání při teplotě 60 °C 20 minut. Směs se nechá vychladnout a rozdělí se mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se zachytí a promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se odpaří k získání 0,63 g (100 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako tuhé látky.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,25 (1H, s) ; 9,31 (1H, široký s); 7,88 (1H, dd, J = 12,8, 7,9 Hz); 6,83 (1H, dd,
J = 12,1, 7,7 Hz), 2,08 (3H, s).
iii) N-(4,5-Difluor-2-oxiranylmethoxyfenyl}acetamid
Do nádoby se přidá sloučenina získaná v části ii) (0,4 g, 2,137 mmol), epibromohydrin (0,35 g, 2,55 mmol), uhličitan draselný (0,6 g, 4,4 mmol) a dimethylformamid (2 ml). Nádoba se uzavře a zahřívá za míchání (2 hodiny, 60 °C). Směs se poté rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu a organická fáze se promyje dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného a nakonec se odpaří k získání hnědé tuhé látky. Surový epoxid se vyčistí na oxidu křemičitém k získání 0,27 g (52 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako světle růžové látky.
.S • · ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,37 (1H, dd, J = 12,2, 8,8 Hz),
7,85 (1H, široký s) ; 6, 78 (1H, dd, J = 11,2, 7,1 Hz), 4,34
(1H, dd, 11,5, 2,2 Hz) , 3, 90 ( 1H, dd, 11,6, 6, 3 Hz) , 3,40-
3,36 (1H, m) , 2,98 (1H t, J = 4,5 Hz); 2,81 (1H, dd, J =
4,7 6,3 Hz); 2,22 (3H, s) .
iv) N-(2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4 ,5-difluorfenyl)acetamid
Do nádoby se přidá sloučenina získaná v části iii) (0,059 g, 0,24 mmol), 3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin (0,048 g, 0,24 mmol) a ethanol (2 ml, 99,5 %). Nádoba se uzavře a obsah se zahřívá za míchání na teplotu 75 °C 2 hodiny. Surový roztok se odpaří a získaný olej se vyčistí na oxidu křemičitém na sloučeninu pojmenovanou v podzáhlaví, která se lyofilizuje jako hydrochlorid. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá jako bílá tuhá látka (0,075 g, 65 %). Sloučenina je směsí 4 stereoisomerů, což má vliv na NMR-spektra.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,75-10,30 (1H, m) ; 9,30 (1H, s); 8,07 (1H, dd, J = 12,8, 9,3 Hz); 7,40-7,34 (2H, m) ; 7,23 (1H, dd, J = 12,7, 7,5 Hz); 7,05-6,99 (2H, m); 6,19 (1H, široký s); 5,23-5,11 (1H, m); 4,35 (1H, široký s); 4,08-3, 97 (1,5H, m) , 3, 96-3, 90 (1H, m) ; 3,84-3,70 (1,5H,
m); 3,63-3,23 (4H, m); 2,66-2,00 (5H, m),
APCI-MS: m/z 411,1 [MH+] .
Příklad 198
N-(5-Chlor-2-[2-hydroxy-3-(3-fenoxypyrrolidin-l-yl)propoxy]fenyl}a cetamid
130
Sloučenina se připraví analogicky podle příkladu
197.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,80-10,36 (1H, m) ; 9,26 (1H, s) ; 8,14 (1H, s); 7,32 (2H, t, J = 8,35 Hz); 7,11-6,95 (5H, m) ; 6,31-6,02 (1H, m) ; 5,24-5,12 (1H, m) ; 4,37 (1H, široký s) ; 4,10-3,97 (1,5H, m); 3, 95-3,88 (1H, m) 3,843,68 (1,5H, m) ; 3, 64-3,26 (4H, m); 2,65-2,52 (0, 5H, m);
2,35-2,02 (4,5H, m),
APCI-MS: m/z 405,2 [MH+] .
Příklad 199
N-(5-Chlor-2-{2-hydroxy-3-[3-(4-nitrofenoxy)pyrrolidm-1-yl]propoxy}fenyl)acetamid
Sloučenina se připraví analogicky podle příkladu
197 .
1H-NMR (400 MHz. DMSO—ds) : δ 10.95-10.48 (1H, m) ; 9.26 (1H.
S) ; 8,24 (2H, d, J = 9,6 Hz)
7, 17 (2H, m) ; 7,1 2- -7,02 (2H,
5, 43-5,30 (1H , m) r 4,38 (1H,
4, 05-3,97 (1H , m) r 3,95-3,87
3, 69-3,27 (4H , m) r 2,73-2,60
m) 9
AF 'CI-MS: : m/z 450, 1 [MH+] .
8,13 (1H, široký s); 7,23m); 6,20 (1H, široký s) ; m); 4,18-4,06 (0,5H, m);
(1H, m); 3,86-3,72 (1,5H, m); (0,5H, m); 2,46-2,08 (4,5H;
Příklad 200
N-(5-Acety1-2-{3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
131 • · • · · ·
Sloučenina se připraví analogicky podle příkladu
197.
APCI-MS: m/z 481,2, 483,2 [MH+] .
Příklad 201
Methylester 4-acetylamino-3-{3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}benzoové kyseliny
Sloučenina se připraví analogicky podle příkladu
197.
APCI-MS: m/z 497,1, 499,2 [MH+] .
Příklad 202
N—(3—{3—[3—(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } naftalen-2-yl) acetamid
Sloučenina se připraví analogicky podle příkladu
197.
APCI-MS: m/z 489,2, 491,2 [MH+] .
Příklad 203
N-(2—{3—[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-kyanfenyl)acetamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu v příkladu 197.
« ·
132
APCI-MS: m/z 430,2 [MH+] .
Příklad 204
Methylester 4-acetylamino-3-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoové kyseliny
Sloučenina se připraví analogicky podle příkladu
197.
APCI-MS: m/z 463,2 [MH+] .
Příklad 205
N-(3-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy] naftalen-2-yl)acetamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu v příkladu 197.
APCI-MS: m/z 455,2 [MH+] .
Příklad 206
N-(5-Kyan-2-{3—[4—{3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu v příkladu 197.
APCI-MS: m/z 478,2 480,1 [MH+] .
Příklad 207 • »
Ν-(2 — {3 —[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-trifluormethylfenyl)acetamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu v příkladu 197.
APCI-MS: m/z 521,1 523,2 [MH+] .
Příklad 208
N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid-trifluoracetát
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu v příkladu 197.
APCI-MS : m/z 423,1, 424,9 [MH+] .
Příklad 209
N-(5-Acetyl-2-{3-[3-{4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid-trifluoracetát
i) N-(5-Acetyl-2-oxiranylmethoxyfenyl)acetamid
K roztoku 4-acetyl-2-nitrofenolu (0,50 g, 2,76 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá 10% Pd/C (0,15 g). Výsledná směs se hydrogenuje vodíkem při tlaku 101,3 kPa 5 hodin a poté se zfiltruje přes podložku z rozsivkové zeminy a odpaří k získání 0,63 g červeného oleje. Přidí se voda (20 ml) a anhydrid kyseliny octové (0,35 g, 3,44 mmol) a směs se silně míchá 5 minut. Reakční směs se poté zahřívá za míchání na teplotu 60 °C 30 minut a poté se
134 nechá vychladnout. Vytvoří se červená tuhá látka a sraženina se zachytí filtrací, promyje se vodou a vysuší k získání 0,27 g (1,40 mmol) N-(5-acetyl-2-hydroxyfenyl)acetamidu. Ten se rozpustí v dimethylformamidu (5 ml). Přidá se uhličitan draselný (0,34 g, 2,45 mmol) a epibromohydrin (0,21 g, 1,54 mmol) a výsledná směs se zahřívá za míchání na teplotu 50 °C 3 hodiny. Směs se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu 40+40 ml. Organická fáze se promyje dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného a nakonec se odpaří ve vakuu k získání červeného oleje. Surový produkt se vyčistí na oxidu křemičitém (heptan/ethyl-acetát, 1:2 až 1:4) k získání 110 mg (16 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,03 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,81 (1H, široký s), 7,74 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 11,3, 2,4 Hz) 4,00 (1H, dd, J = 11,4, 6,4 Hz), 3,45-3,40 (1H, m), 2,99 (1H, t, J = 4,4 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 4,7, 2,6 Hz), 2,59 (3H, s),
2,26 (3H, s).
ii) N-(5-Acetyl-2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid-trifluoracetát
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu popsaného v příkladu 197.
APCI-MS: m/z 447, 449 [MH+] .
Příklad 210
N-(2—{3—[3-(4-Chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)methansulfonamid
135 • · · tt» «·« *··
i) Dihydrochlorid 1-(2-aminofenoxy)-3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-propanolu
Směs N-(2 - {3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu (0,95 g, 2,34 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (25 ml) se zahřívá (100 až 105 °C) 3 hodiny, poté se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Směs se odpaří za sníženého tlaku na třetinu svého objemu, alkalizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná suspenze se extrahuje dvakrát ethyl-acetátem. Organické extrakty se vysuší, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku k získání světle hnědého oleje. Tento olej se rozpustí v minimmálním množství methanolu, naředí se ethyletherem a produkt vysráží přidáním ethyletheru nasyceného chlorovodíkem. Produkt se zfiltruje k získání produktu pojmenovaného v podzáhlaví (0,93 g, 91,2 %).
APCI-MS: m/z 363 [MH+] pro volnou bázi.
ii) N-(2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)methansulfonamid
Methansulfonylchlorid (35 mg, 0,3 mmol) se přidá ke studené (0 °C), míchané směsi výše uvedeného aminu (110 mg, 0,25 mmol) a pyridinu (0,4 ml) v suchém dichlormethanu (10 ml) . Směs se poté míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny, poté se odpaří. Odparek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se odpaří a odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (silikagel, dichlormethan-methanol, 25:1) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (68 mg, 61,8 %) jako pěny.
136 · • to * · • · • » to to • • · · • · · « · · « ·
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7 ,51 (dd, 1H, J = 1, 4 a 8 ,0 Hz) ,
7,22 (m, 2 Η) , 7,10 (m, 1H), 7,68 (m, 1H) , 6,92 (d t 1H, J =
9,0 Hz), 6 , 76 (m, 2H) , 5,78 (velmi široký s, 1H), 4 , 80 (m,
1H), 4,20 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,98 (m, 1H) , 3, 16 (m,
1H), 3,01 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,89 (m, 2H) , 2, 74 (m,
Μ) , 2,68 ( dd, 1H, J = 4,0 a 12,2 Hz), 2,3 (m, 1H) a 2,02
(m, 1H) .
136 13C-NMR, 400 MHz, CDC13) : δ 155,9, 149,4, 129,4, 126,9, 125,8, 125,77, 125,75, 122,29, 122,26, 122,17, 115,5, 113,52, 113,50, 76,52, 76,49, 72,15, 72,09, 67,18, 67,08, 60,24, 60,07, 57,96, 57,94, 53,18, 52,98, 39,1, 31,92, 31,90.
APCI-MS: m/z 441 [MH+] .
Příklad 211
N-{5-Chlor-2-[3-(3,4-dichlorfenoxy)-1-pyrrodinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)močovina
i) N-(5~Chlor-2~hydroxyfenyl)močovina
Roztok kyanidu draselného (6,14 g, 75,6 mmol) ve vodě (50 ml) se po kapkách přidá k míchané suspenzi 2-amino-4-chlorfenolu (5,00 g, 34,8 mmol) ve směsi octové kyseliny (350 ml) a vody (250 ml) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se extrahuje 3-krát ethyletherem. Etherové extrakty se spojí a odpaří na hustý olej. K výše uvedenému oleji se přidá 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného (250 ml). Tuhý produkt se zfiltruje a promyje několikrát vodou a rekrystaluje (toluen obsahující trochu methanolu) k
137 získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (3,27 g, 50,4 %) .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,1 (s, IH) , 8,07 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,04 (s, IH), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,29 (široký s, 2H) .
13C-NMR: δ 156, 0, 144, 1, 130, 0, 122,5, 120, 2, 117,5, 115,2.
ii) N-[5-Chlor-2-(2-oxiranylmethoxy)fenyl]močovina
Suspenze N-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)močoviny (53 mg, 0,28 mmol), uhličitanu česného (92 mg, 0,28 mmol) a epibromohydrinu (49 mg, 0,36 mmol) v suchém dimethylformamidu (0,6 ml) se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Směs se poté rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje 3-krát vodou, vysuší a odpaří na tuhý odparek. Tento surový produkt se rekrystaluje (ethylether a heptan) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (18 mg, 26,5%).
XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 8,20 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,00 (s, IH), 7,00 (d, IH, J = 8,8 Hz), 6,88 (dd, IH, J = 2,4 a
8,6 Hz), 6,40 (široký s, 2H), 4,40 (dd, IH, J = 2,2 a 12,0 Hz), 3,90 (dd, IH, J = 6,6 a 12,0 Hz), 3,37 (m, IH), 2,88 (t, IH, H = 4,8 Hz), 2,74 (m, IH).
iii) N-{5-Chlor-2-[3-(3,4-dichlorfenoxy)-1-pyrrodinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)močovina
Roztok sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (ii) (16 mg, 0,07 mmol) a 3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin (17 mg, 0,07 mmol) v absolutním ethanolu (1 ml) 2 hodiny.
138 ··· ··· ··· ··· ·· ···
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyčistí bleskovou chromatografii (dichlormethan-methanol, 15:1) k získáni sloučeniny pojmenované v záhlaví (11 mg,
%) .
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d5) : δ 8,18 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,94 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H; J = 0,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,82-6,98 (m, 3H), 6,33 (široký s, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,85-4, 07 (m, 3H) , 2,63-2,93 (m, 5H), 2,212,30 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 198 [MH+].
Příklad 212
1—(3—{2—[(Aminokarbonyl)amino]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetát
i) N-(2-Hydroxyfenyl)močovina
Roztok kyanidu draselného (3,94 g, 48,6 mmol) ve vodě (30 ml) se přidá během 15 minut k suspenzi 2-aminofenolu (2,41 g, 22,1 mmol) v 50% vodné octové kyselině (160 ml). Výsledný roztok se nechá stát při teplotě místnosti přes noc a poté se extrahuje ethyletherem (3krát). Spojené organické extrakty se odpaří na malý objem a vlijí do studeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tuhá látka se zfiltruje a promyje vodou k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (1,61 g, 47,9 %) .
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,88 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,80 (široký d, 1H) , 6,77 (m, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 6,17 (s, 2H) .
139 ii) Ν-[2-(2-Oxiranylmethoxy)fenyl]močovina
Roztok epibromohydrinu (0,94 g, 6,84 mmol) v suchém dimethylformamidu (2ml) se po kapkách přidá k míchané suspenzi N-(2-hydroxyfenyl)močoviny (0,65 g, 4,27 mmol) a uhličitanu česného (2,22 g, 6,84 mmol) v dimethylformamidu (8 ml). Po 2 hodinách se směsi rozdělí mezi vodu a ethyl-acetát. Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem a spojené organické fáze se promyjí vodou (3-krát), vysuší a odpaří. Polotuý odparek se rozpustí ve směsi dichlormethan/ethylether, zfiltruje a přidává se heptan do zakalení. Po stání při teplotě místnosti přes noc se tuhá látka zfiltruje k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (0,28 g, 32%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 8,07(m, 1H) , 7,82 (s, 1H) ,
6,97 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,24 (široký s, 2H), 4,37 (dd, 1H, J = 2,5 a 11,6 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 6,4 a 11,6 Hz), 3,38 (m, 1H), 2,87 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 2,75 (dd, 1H, J =
2,6 a 5,2 Hz).
APCI-MS: m/z 209 [MH+] .
iii) 1-(3-(2-((Aminokarbonyl)amino]fenoxy}-2-hydroxypropyl) -3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetát
Roztok N-(2-(2-oxiranylmethoxy)fenyl]močoviny (78 mg; 0,37 rnmol) a 3-(4-chlorfenoxy) pyrrolidinu (70 mg, 0,36 mmol) v absolutním ethanolu (4 ml) se 2,5 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Směs se poté odpaří a odparek se vyčistí HPLC k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (102 mg, 54,5 %).
140 • · · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ····
A-NMR (400 MHz, DMSO-ds + D2O) : δ 7,98 (široký d, 1H, J =
7,2 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,95-7,02 (m, 3H), 6,88 (m, 2H), 5,15 (široký d, 1H), 4,26 (m, 1H). Zbývající 10 alifatických protonů se jeví jako komplikované překrývající se multiplety mezi δ 2,04 a 4,04.
APCI-MS: m/z 406 [MH+] a 408 [MH+] pro volnou bázi.
Příklad 213
1-(3-(2-[(Aminokarbonyl)amino]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetát
Roztok N-[2-(2-oxiranylmethoxy)fenyljmočoviny (popsaný v příkladu 212, krok ii), 69 mg; 0,33 mmol) a 3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidinu (77 mg, 0,33 mmol) v absolutním ethanolu (4,5 ml) se 2 hodiny zahřívá na teplotu 70 °C. Odparek po odpaření rozpouštědla se vyčistí HPLC k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (133 mg, 72,3 %) .
A-NMR (400 MHz, DMSO-de + D2O) : δ 7,96 (široký d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,54 (široký d, 1H, J = 9,08 Hz), 7,27 (široký s, 1H), 6,84-7,00 (m, 4H), 5,20 (široký d, 1H), 4,26 (m, 1H). Zbývající 10 alifatických protonů se jeví jako komplikované překrývající se multiplety mezi δ 2,05 a 4,03. APCI-MS: m/z 439,9 [MH+] a 442 [MH+] pro volnou bázi.
Příklad 214
1-(3-(2-((Aminokarbonyl)amino]fenoxy)-4-chlorfenoxy)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetát
Roztok N-[2-(2-oxiranylmethoxy)fenyl]močoviny
141 (popsaný v příkladu 212, krok ii), 47 mg; 0,22 mmol) a 3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinu (41 mg, 0,2 mmol) v absolutním ethanolu (3 ml) se 1,5 hodiny zahřívá na teplotu 70 °C. Odparek po odpaření rozpouštědla se vyčistí HPLC k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (67 mg,
60,9 %) .
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,04(s, 1H) , 7,31 (d, 2H, J =
8,6 Hz), 6,94-6,98 (m, 4H), 5,20 (široký s, 1H), 4,40 (m, 1H). Zbývající 10 alifatických protonů se jeví jako kompli-kované překrývající se multiplety mezi δ 2,25 a 4,13.
APCI-MS: m/z 440,1 [M] a 442,1 [M+2] pro volnou bázi.
Příklad 215
Hydrochlorid N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-N'-ethylmočoviny
Etherový roztok N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)močoviny (získaný z hydrochloridu (110 mg, 0,25mmol) zpracováním s 1M roztokem hydroxidu sodného a extrakcí etherem) se zpracovává s ethyl- isokyanátem (16 μΐ, 0,2 mmol) v uzavřené skleničce 15 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření a vyčištění bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (ethyl-acetát/methanol 100/5) se příslušné frakce okyselí 1M HC1 a lyofilízují z octové kyseliny k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé amorfní tuhé látky (35 mg, 37 %). Látka je směsí 2 diastereomerních párů.
APCI-MS: m/z 434 [MH+] .
♦ · ·· c · «
142 • · · · · · · • A* ··· AA« AAA ·· ··<·
Příklad 216
Hydrochlorid N- (2-{3-[3-{4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-N'-methylmočoviny
K roztoku N-(2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)močoviny [získané z hydrochloridu (44 mg, 0,1 mmol) zpracováním s 1M roztokem hydroxidu sodného a extrakcí etherem] v DCM (3ml) se přidá di(terc-butyl)tri karbonát (26 mg, 0,1 mmol) a roztok se dá stranou na 15 minut. Přidá se methylamin (2M v DCM, 100 μΐ, 0,2 mmol) a roztok se nechá stát přes noc. Po odpaření se surový produkt vyčistí preparativní RP-HPLC za použití acetonitrilu a vody obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny jako mobilní fáze. Příslušná frakce se odpaří ve vakuu a extrahuje se 1M roztokem hydroxidu sodného a etherem. Odparek z organické fáze se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a lyofilizuje z octové kyseliny k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé amorfní tuhé látky (15 mg, 30 %). Látka je směsí dvou diastereomerních párů.
APCI-MS: m/z 420 [MH+] .
Příklad 217 (2S, 4S)—1—{3-[2-(Acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(4-chlorfenoxy)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
143 • · * « *4.
» · · · ·· *» A * * * · · ♦ · « · • 4 4 « «···· • · 9 4 9 · · • 44 444 ··· ·»· ·· «««· (i) Hydrochlorid methyl-((2S,4S)-l-{3-[2-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(4-chlorfenoxy)-2-pyrrolidinkarboxylátu
Methyl-[(2S,4,5)-4-(4-chlorfenoxy)-2-pyrrolidinkarboxylát (370 mg, 10 mmol) a N-[2-{2-oxiranylmethoxy)fenyl]acetamid (207 mg, 1,0 mmol) rozpuštěné v terc-butanolu (7 ml) se míchají v uzavřené nádobě při teplotě 100 °C přes noc. Zpracování surového materiálu bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (DCM/methanol 100/2), okyselení příslušných frakcí 1M kyselinou chlorovodíkovou a lyofilizací z octové kyseliny se získá sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví jako bílá amorfní tuhá látka (360 mg, 72 %). Látka je diastereomerní směsí.
APCI-MS: m/z 463 [MH+] .
ií) (2S,4S)—1—{3—[2-(Acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(4-chlorfenoxy)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
Sloučenina z kroku (i) (50 mg, 0,1 mmol) se rozpustí v acetonitrilu ( 2ml) a vodě (3 ml). Přidá se hydrát hydroxidu lithného (8 mg, 0,2 mmol) rozpuštěný ve vodě (0,5 ml). Reakce je úplná po 0,5 hodině, jak se stanoví pomocí analytické HPLC. Směs se okyselí kyselinou trifluoroctovou a vyčistí preparativní RP-HPLC za použití acetonitrilu a vody obsahující 0,1 % trifluoroctovou kyselinu jako mobilní fáze. Příslušná frakce se odpaří ve vakuu a odparek se liofílízuje z octové kyseliny k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé amorfní tuhé látky (27 mg, 48 %). Látka je a diastereomerní směsí.
144
APCI-MS: m/z 449 [MH+] , 431 [MH+, lakton, menší množství]
Příklad 218
Ethyl-((2S,4S)-l-{3-[2-(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4-(3,4-dichlorfenoxy)-2-pyrrolidinkarboxylát); sůl s trifluoroctovou kyselinou
i) Methyl-[(2S,4S)-4-(3,4-dichlorfenoxy)-2-pyrrolidinkarboxylát
Sloučenina se připraví analogicky podle příkladu 217(ii) z methylester N-Boc-cis-4-hydroxy-L-prolinu a 3,4-dichlorfenolu.
1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-dg) : Ó 9,64 (široký s, 2H) ; 7,58 (d,
1H); 7,25 (d, 1H) ; 6,94 (dd, 1H); 5,24 (m, 1H) ; 4,66 (dd,
1H) ; 3,76 (s, 3H) ; 3,55 (dd, 1H); 3,47 (d, 1H) ; 2,67-2,58
(m, 1H); 2,38 (d, 1H) ,
APCI-MS: m/z 290, 292 [MH+, isotopový vzor].
ii) Ethyl-((2S,4S)—1—{3—[2—(acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl }-4-(3,4-dichlorfenoxy)-2-pyrrolidinkarboxylát) ; sůl s trifluoroctovou kyselinou
Sloučenina se připraví analogicky podle příkladu 217 ze sloučeniny z kroku í) (404 mg, 1,0 mmol) a N-[2-(2-oxiranylmethoxy)fenyl]acetamidu (207 mg, 1,0 mmol) s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo se použije ethanol. Dojde k reesterifikaci a po zpracování a vyčištění se isoluje sloučenina pojmenované v záhlaví se jako bílá tuhá látka (209 mg, 33 %). Látka je a diastereomerní směsí.
145
APCI-MS: m/z 511, 513 [MH+, isotopový vzor].
Příklad 219
N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Chlorfenoxy)-2-(hydroxymethyl ) pyrrolidinyl ] hydroxypropyl } oxy) fenyl ) acetamid; sůl s trifluoroctovou kyselinou a
N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-Chlorfenoxy)-2-(hydroxymethyl) pyrrolidinyl] hydroxypropyl }oxy) fenyl) acetamid; sůl s trifluoroctovou kyselinou
i) [(2S,4S)-4-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidinyl)methanol
Methyl-[(2S,4S)-4-(4-Chlorfenoxy)-2-pyrrolidinkarboxylát] (připravený z methylesteru cis-4-hydroxy-L-prolinu podle příkladu 217, krok ii)) (850 mg, 3,32 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá během 40 minut ke směsi aluminiumhydridu lithného (505 mg, 13,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se přidá dekahydrát síranu sodného (1 g), následuje po kapkách přidávaná voda (0,5 ml), hydroxid sodný (15% hmotnost/objem, 0,5 ml) a voda (1,5 ml). Filtrace a odpaření poskytne sirup, který se vyčistí bleskovou chromatografii na silikagelu (dichlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak 100/20/1) k získání sloučenin pojmenovaných v podzáhlaví (0,60 g, 79 %).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,22 (m, 2H) , 6,78 (m, 2H) , 4,79 (m, 1H) , 3,62 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,23 (široký d, 1H), 3,14 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, 12,2 Hz), 2,28 (m, 1H), 1,72 (m, 1H) .
146
MS-APCI+: m/z 228 [MH+] .
ii) N-[2-({(2S)-3-[(2S,45)-4-(4-Chlorfenoxy)-2-(hydroxymethyl) pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl)acetamid; sůl s trifluoroctovou kyselinou a
N-[2-({(2R)-3-[(2S,45)-4-(4-Chlorfenoxy)-2-(hydroxymethyl) pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl)acetamid; sůl s trifluoroctovou kyselinou [(2S, 4S)-4-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidinyl]methanol (380 mg, 1,67 mmol) a N-[2-(2-oxiranylmethoxy)fenyl]acetamid (414 mg, 2,00 mmol) se rozpustí v terc-butanolu (5 ml) a míchá se v uzavřené nádobě při teplotě 100 °C 3 hodiny. Roztok se odpaří a odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methanol 13/1), následuje preparativní RP-HPLC za použití acetonitril/voda obsahující 0,1% trifluoroctovou kyselinu jako mobilní fáze. Příslušné frakce se lyofilizují k získání sloučenin pojmenovaných v záhlaví (epimer A: 248 mg, 27 %, epimer B: 115 mg, 13 %; stereochemie na epimerním centru není určena).
Epimer A:
XH-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7,82 (dd, IH, J = 1,3 Hz; 8,0
Hz) , 7,31 (m, 2H), 7,14 (m, IH) , 7,04 (m, IH) , 6,96 (m,
3H) , 5,20 (m, IH), 4,40 (m, IH) , 4,11 (široký d, 2H),
3,79- -4,05 (m, 5H) , 3,73 (dd, IH, J = 5 ,2 Hz, 12,5 Hz),
3,43 (dd, IH, J 2,6 Hz, 13,0 Hz) , 2,80 (m, IH), 2,18 (s,
3H) , 2,12 (m, IH) .
MS-APCI+: m/z 435 [MH+] .
147
Epimer Β:
XH-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7,79 (dd, 1H, J = 1,3 Hz, 7,9 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,97 (m,
3H), 5,18 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,83-4,19 (m, 7H), 3,69 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 13,2 Hz), 3,34 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (m, 1H).
MS-APCI+: m/z 435 [MH+]
Příklad 220
Hydrochlorid N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)acetamidu
i) N-{2-[(2-Methyl-2-propenyl)oxy]fenyl}acetamid
Sloučenina (1,74 g, 85 %) se připraví z 3-chlor-2-methylpropenu (1,09 g, 1 1,9 mmol) a 2-acetamidofenolu (1,50 g, 9,92 mmol) analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 8(i).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,36 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 7 ,8
Hz), 7,80 (široký s, 1H), 6, 98 (m, 2H) , 6,87 (dd, 1H, J =
1,6 Hz, 7,9 Hz), 5,08 (s, 1H) , 5,04 (s, 1H), 4,51 (s, 2H) ,
2,21 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
ii) N-{2-[(2-Methyl-2-oxiranyl)methoxy]fenyl}acetamid
Sloučenina (0,56 g, 65 %) se připraví z N-{2-[(2-methyl-2-propenyl)oxy]fenyl}acetamidu (800 mg, 3,90 mmol) a m-chlorperbenzoové kyseliny (80 %, 1,10 g, 5,22 mmol) analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 8 (ii) ·
148 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,36 (m, 1H) , 8,01 (široký s,
1H), 7,01 (m, 2H) , 6,91 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 2,96 (d,
1H, J = 4,8 Hz), 2,79 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,49 (s; 3H).
iii) Hydrochlorid N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolídínyl] -2-hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)acetamidu
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (255 mg, 110 %) se připraví z N-{2-[(2-methyl-2-oxiranyl)methoxy]fenyl}acetamidu (123 mg, 0,557 mmol) a 3-(4- chlorfenoxy)pyrrolidinu (100 mg, 0,506 mmol) analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 1 (iii).
1H-NMR (400 MHz, MeOD) : δ 7,61 (m, 1H) , 7,29 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 5,18 (m, 1H), 3,914,22 (m, 4H), 3, 37-3,76 (m, 4H), 2,66 (m, 1/2 Η) , 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 1/2H), 2,15 (m, 3H), 1,45 (m, 3H).
MS-APCI+: m/z 419 [MH+] .
Obecné postupy a přípravy výchozích materiálů pro příklady 221 až 230.
Příprava epoxidů:
A) N-{2-[ ((2S*,3S*)-3-Methyloxiranyl)methoxy] fenyl}acetamid
i) N—[2—( (E)-1-Propenyloxy)fenyl]acetamid
Heterogenní směs komerčně dostupného l-chlor-2149
-butenu (Aldrich, převážně trans) (453 mg, 0,49 ml, 5,00 mmol), 2-acetamidofenolu (756 mg, 5,00 mmol) a uhličitanu draselného (691 mg, 5,00 mmol) v acetonu (10 ml) se přes noc zahřívá na teplotu zpětného toku. Po odpaření rozpouštědla se odparek vyjme ethylacetátem a vodou. Promytí organické fáze vodou, 5% roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného a odpaření rozpouštědla poskytne surovou látku, která se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (heptan/ethyl-acetát = 3:2). Výtěžek: 732 mg (71 %) hnědožlutého oleje. Trans:cis = 81:19 (poměr určen pomocí 1H-NMR; 400 MHz, CDC13) .
MS-APCI+ : m/z 206, 1 [MH+] .
ii) m-Chlorperbenzoová kyselina (70%; 270 mg, 1,92 mmol,
2,0 ekviv.) se přidá k na ledové lázni chlazenému roztoku sloučeniny i) (112 mg, 546 pmol) rozpuštěné v dichlormethanu (3 ml) a míchá se bez dalšího chlazení přes noc.
Po přidání ethyl-acetátu se směs promyje nasyceným roztokem siřičitanu sodného, 5% roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného. Vysušení síranem sodným, odpaření rozpouštědla a blesková chromatografie na silikagelu poskytne 86 mg (71 %) produktu jako béžové tuhé látky v poměru trans:cis 83:17 jak se stanoví pomocí 1H-NMR.
1H-NMR (400 MHz, CDC13; jsou uvedeny pouze signály hlavního isomerů): δ 8,35 (1H, m), 7,90 (1H, široký s), 7,00 (2H, m) , 6,88 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 11,4, 2,5 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 11,4, 5,7 Hz), 3,08 (2H, m), 2,21 (3H, s) ,
1,40 (3H, d, J = 5,2 Hz) .
MS-APCI+ : m/z 222,1 [MH+] .
B) N-{2-[((2S,3R)-3-Methyloxiranyl)methoxy]fenyl}acetamid
150 φφφ ·
i) Ν-[2-(2-Butynyloxy)feinyl]acetamid
Směs l-brom-2-butinu (1,39 g , 10,4 mmol), 2-acetamidofenolu (1,58 mg, 10,4 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (1,44 g, 10,4 mmol) a jodidu sodného (30 mg) v butanonu (50 ml) se zahřívá přes noc na teplotu zpětného toku. Poté se reakční směs zfiltruje, filtrát se odpaří a výsledný odparek se vyjme ethyi-acetátem. Získaný roztok se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Surová látka se rekrystaluje ze směsi heptan/MTB (1:1), čímž se získá 1,57 g (74 %) světle hnědých jehliček.
MS-APCI+ : m/z 204,1 [MH+] .
ií) N-[2-((2)-2-Butenyloxy(fenyl]acetamid
Směs alkynu z kroku i) (357 mg, 1,76 mmol) a 5% Pd/BaSO4 (22 mg) v pyridinu (2,0 ml) se hydrogenuje 2,5 hodiny za atmosférického tlaku při teplotě místnosti.
V tomto bodě je výchozí materiál zcela spotřebován, ale pozoruje se určitá nadměrná redukce na odpovídající alkan pomocí LC/MS. Reakční směs se zfiltruje na rozsivkové zemině, které se důkladně promyje ethyi-acetátem. Poté se filtrát promyje IN kyselinou chlorovodíkovou do kyselé reakce a nakonec se promyje do neutrální reakce roztokem chloridu sodného. Vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla vede k získání 318 mg (88 %) surové látky, která vedle požadovaného Z-olefinu také obsahuje určité množství E-olefinu a odpovídající alkan jako biprodukty. Jak se stanovení pomocí XH-NMR (400 MHz, CDC13) poměr E : Z
151 ; : · :
··· ··· ·*· ·· : alkan je 83 : 10 : 7. Surová látka se použije v příštím kroku bez dalšího čištění.
MS-APCI+ : m/z 206, 1 [MH+] .
iii) Olefin z kroku ii) (310 mg, 1,51 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a přidá se m-chlorperbenzoové kyselina (80%; 587 mg, 2,72 mmol, 1,8 ekviv.) při teplotě 0 °C. Míchání přes noc při teplotě místnosti je následováno odpařením rozpouštědla a vyjmutím výsledného odparku ethyl-acetátem, promytím nasyceným roztokem siřičitanu sodného, 5% roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného a vysušením síranem sodným. Odpaření rozpouštědla blesková chromatografíe na silikagelu (ethyl-acetát/heptan = 2:1 pokračuje do ethylacetátu) poskytne 269 mg (81 %) epoxidu v poměru E:Z 82:18 (stanoveno pomocí 1H NMR) jaké bílého prášku.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3; jsou uvedeny pouze signály hlavního isomerů): δ 8,37 (IH, dd, J = 7,5, 2,1 Hz), 7,81 (IH, široký s), 7,02 (2H, m), 6,91 (IH, dd, J = 7,4, 1,7 Hz), 4,32 (IH, dd, J = 11,1, 3,6 Hz), 4,03 (IH, dd, J = 11,1,
6,9 Hz), 3,33 (IH, dt, J = 7,0, 4,0 Hz), 3,24 (IH, dt, J = 9,9, 5,5 Hz), 2,21 (3H, s) , 1,38 (3H, d, J = 5,7 Hz).
MS-APCI+: m/z 222,1 [MH+] .
C) N-[2-((1R,2S,5R))*-6-Oxabicyklo[3.1.0]hex-2-yloxy)fenyl]acetamid
i) (2-Cyklopenten-l-yloxy)(triisopropyl)silan
Roztok 2-cyklopentenolu (K. Alder, F. H. Flock,
152
Chem. Ber., 89, 1732 (1956)) (2,31 g, 27,5 mmol), (triisopropyl)chlorsilanu (5,30 g, 5,9 ml, 27,5 mmol), imidazolu (2,06 g, 30,2 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a další hodinu při teplotě 50 °C. Roztok se poté naředí ethyl-acetátem, 4-krát promyje vodou a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla vede k získání 6,32 g (96 %) silyletheru 513/13 jako bezbarvé kapaliny. V XH-NMR spektru se nepozorují žádné větší nečistoty.
XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,88 (1H, m), 5,76 (1H, m), 4,98 (1H, m) , 2,48 (1H, m), 2,27-2,17 (2H, m), 1,70 (1H, m), 1,12-1,05 (21H, m).
ii) Triisopropyl((IR,2R,5R)*-6-oxabicyklo[3.1.0]hex-2-yloxy)silan m-Chlorperbenzoová kyselina (70%; 5,41 g, 21,9 mmol, 1,7 ekviv.) se přidá k na ledové lázni chlazenému roztoku sloučeniny z kroku i) (3,10 g, 12,9 mmol) rozpuštěné v dichlormethanu (25 ml) a míchá se bez dalšího chlazení dalších 90 minut. Po filtraci reakční směsi a odpaření filtrátu se odparek rozpustí ethyl-acetát, wpromyje se nasyceným roztokem siřičitanu sodného, 5% roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytne surovou látku jako směs diastereomerních epoxidů v poměru trans/cis 78:22 (XH-NMR) . Rozdělení bleskovou chromatografií na silkagelu (heptan/ethyl-acetát = 95:5 pokračuje do 90:10) poskytne 1,65 g (50 %) požadovaného trans-epoxidu (IR, 2R,5R)* jako první eluovaný diastereomer. Celkový výtěžek obou diastereomerních epoxidů je 2,86 g (87 %).
153
A-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,39 (1H, d, J = 3,4 Hz), 3,54 (1H, d, J 2,5 Hz), 3,37 (1H, d, J 2,5 Hz), 1,94 (1H, m), 1,84 (dtd, J = 13,7, 9,3, 1,1 Hz), 1,60-1,55 (2H, m) ,
1,13-1,04 (21H, m).
iii) (IS,2R,5R)*-6-Oxabicyklo[3.1.0]hexan-2-ol
K roztoku silylether z kroku ii) (280 mg, 1,09 mmol) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) se přidá fluorid tetrabutylamonia (1,0 M v tetrahydrofuranu; 1,2 ml, 1,20 mmol). Po 3 hodinách mícháni při teplotě místnosti se směs naředí ethyl-acetátem, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Chromatografická filtrace na silkagelu (heptan/terc-butylmethylether 2: 1 pokračuje do ethylacetátu) poskytne 79 mg (72 %) jako světle žlutého oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,36 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,55 (1H, s), 3,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 1,99 (1H, m), 1,84 (1H, dddd, J = 13,9, 10,1, 9,0, 1,1 Hz), 1,69-1,53 (3H, m).
iv) Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle obecného protokolu (I) uvedeného dále.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,38 (1H, m) , 7,91 (1H, široký
S), 7,02- -6, 98 (2H, m), 6,94 (1H, m) , 4,78 (1H, td, J =
8,0, 1,2 Hz) , 3, 61 (1H, m), 3,54 (1H, d, J 2,7 Hz), 2,21
(3H, s) , 2,21 (1H, m), 2,10 (1H, dt, J = 12,8, 12,0 Hz),
1,76 (1H, . dtd, J = 14,3, 10, ,4, 1, ,4 Hz), 1,58 (1H, m).
MS-APCI+ : m/z 234,1 [MH+] .
Obecný protokol pro přípravu N-[2-((IR,2S,5R)*-6-oxabicyklo[3.1.0]hex-2-yloxy)fenyl]acetamidu • ·
154
Krok 1 - Mitsunobuova kondenzace:
K na ledové lázni chlazenému roztoku epoxyalkoholu 546/16 (1,0 ekviv.), trifenylfosfinu (1,2 ekviv.) a 2-nitrofenolu (1,0 ekviv.) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml/mmol) se po kapkách přidá diethyldiazodikarboxylová kyselina (1,2 ekviv.). V míchání se pokračuje přes noc bez dalšího chlazení. Vodné bázické vypracování následované bleskovou chromatografií na silikagelu (typický eluent: heptan/ethyl-acetát =1:1) poskytne 2-nitrofenolické estery, které obsahují často ekvimolární množství biproduktu diethyl-(1,2-hydrazindikarboxylátu) .
Krok 2 - hydrogenace:
Směs 2-nitrofenolických esterů jak se získá z kroku 1, diisopropyl(ethyl)amin (2,0 ekviv.), anhydrát octové kyseliny (2,0 ekviv.) a 5% Pt/C (10 mg/mmol) v ethyl-acetátu (10 ml/mmol) se hydrogenuje 1 hodinu za atmosférického tlaku při teplotě místnosti. V případě nehalogenovaných aromátů se může aplikvat Pd/C a kratší reakční časy, obvykle okolo 5 minut. Poté se katalyzátor odfiltruje přes filtrační nálevku naplněnou rozsivkovou zeminou a promyje se ethanolem. Filtrát se odpaří a zbývající odparek se podrobí vodnému bázickému vypracování. Následnou bleskovou chromatografií na silikagelu (typický eluent: ethyl-acetát/heptan =2:1) se získají příslušné acetamidy v obvyklých výtěžcích 50 až 70 % (2 kroky).
D) N-[5-Chlor-2-((IR,2S,5R)*-6-oxabicyklo[3.1.0]hex-2-yloxy)fenyl]acetamid
Připaví se podle protokolu (I).
155 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,47 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,89 (1H, široký s), 6,97 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,74 (1H, td, J = 8,0, 1,3 Hz), 3,58 (1H, m) , 3,56 (1H, m) , 2,21 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,09 (dt, J = 13,0, 7,4 Hz), 1,76 (1H, dtd, J = 14,3, 10,1, 1,3 Hz), 1,56 (1H, m) .
MS-APCI+: m/z 268,0 [MH+] .
E) N-[4-Fluor-2-[(IR,2S,5R))*-6-oxabicyklo[3.1.0]hex-2-yloxy)fenyl]acetamid
Připraví se podle protokolu (I) .
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,23 (1H, dd, J = 10,7, 2,8 Hz),
7,99 (1H, široký s) , 6,89 (1H, dd, J = 9,0, 5, 5 Hz) , 6,69
(1H, ddd, J = 11,1, 9,0, 3,1 Hz) , 4, 70 (1H, t, J = 7,8
Hz) , 3,56 (2H, s), 2,21 (1H, dd, J = 14,7, 8,4 Hz), 2,21
(3H, s) , 2,08 (1H, dt, J = 13,0, 8,2 Hz) , 1 ,75 (1H, dtm, J
= 14,3,
9,5 Hz) .
MS-APCI+: m/z 252,1 [MH+] .
Obecný protokol (II) pro adici aminocyklů na substituované 2-(aryloxymethyl)oxirany
Ekvimolární množství aminocyklů a epoxidu, rozpuštěná v nasyceném roztoku LiClO4 v acetonitrilu (1 ml/100 pmol), se zahřívají na teplotu 100 °C v uzavřené zkumavce. Obvyklé reakční časy jsou v rozmezí od 3 hodin pro epoxidy s otevřeným řetězcem do 18 hodin pro oxabícyklo[3.1.0]hexany. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs naředí ethyl-acetátem a podrobí se vodnému vypracování.
156
Surové produkty se obvykle získají v kvantitativních výtěžcích a vyčistí se bleskovou chromatografií na silikagelu (typické eluenty: ethyl-acetát/methanol = 80:20).
Sloučeniny z příkladů 221 až 230 uvedených dále se získají podle obecných protokolů (I) a (II).
Příklad 221
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolídín-l-yl]-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,20 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,07 (1H, široký s), 7,21 (2H, m), 7,01-6,96 (2H, m), 6,92 (1H, dm, J = 7,4 Hz), 6,77 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 4,77 (1H, m) ,
4,54 (1H, široký q, J = 4,8 Hz), 4,15 (1H, m), 3,04-2,91
(3H, m), 2,81 (1H, q, J = 6,8 Hz) , 2,62 (1H, quint., J =
7,03 Hz) , 2,29 (1H, m), 2,16 (3H, s) , 2,13-1,90 (5H, m),
1,63 (1H, m) .
MS-APCI+: m/z 431,2 [MH+] .
Příklad 222
N-(2-{(IR*,2R*,3S*)-3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxycyklopentyloxy)fenyl)acetamid XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,26 (1H, m) , 7,90 (1H, široký
d, J = 9, 5 Hz) , 7,20 (2H, m ) , 6, 97 (2H, m) , 6, 88 (1H,
široký d, J = 7,3 Hz) , 6,76 (2H, m) , 4,76 (1H, m) , 4,50
(1H, m), 4,21 (1H, dt, J = 14,1, 5,5 Hz) , 3,00 -2, 89 (3H,
m) , 2,67-2,54 (2H, m), 2,28 (1H, m) , 2,15 (3H, s) , 2,11
(1H, m), 1,97 (2H, m), 1,87 (2H, m) .
MS-APCI+: m/z 431,2 [MH+] .
157 * · · • · ··« ··· w* ♦ · • » · • · « • · · · • 1 · t » · < · ·
Příklad 223
N-(2— {(2R*,3R*)-3-[3-(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxybutoxy}fenyl)acetamid XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,27 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz),
8,07 (1H, šir oký s), 7,30 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 7,04-6,92
(4H, m) , < 5,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 4,26 (1H, m),
4,23 (1H, dd, J = 9,9, 2,7 Hz), 4,06 (1H, m) , 3,96 (1H,
dd, J = 9, ,9, 8,0 Hz), 2,86-2,72 (3H, m), 2,58 (1H, m),
2,47 (1H, m) , 2,18 (3H, s), 1,99 (2H, m), 1,80 (2H, m),
1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz) .
MS-APCI+: m/z 469, 1 [MH+] .
Příklad 224
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxycyklopentyloxy]fenyl)acetamid XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,26 (1H, m) , 8,20 (1H, široký s), 7,19 (2H, m), 7,02 (2H, m), 6,95 (1H, m), 6,84 (2H, m), 4,49 (1H, q, J = 5,2 Hz), 4,31 (1H, m), 4,15 (1H, m), 2,95 (2H, q, J = 7,8 Hz), 2,87 (1H, m), 2,51 (2H, široký q, J = 10,2 Hz), 2,19 (3H, s), 2,10-1,95 (5H, m), 1,86 (2H, m), 1,60 (1H, m).
MS-APCI+: m/z 445,0 [MH+] .
Příklad 225
N-(2—{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxybutoxy}fenyl)acetamid
158 • · ··· ··· · · · ··· · » ··· 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,47 (1H, široký s), 8,36 (1H,
dd, J = 7 ,2, 4 .,3 Hz) , 7 ,32 (1H, d, J = 9,0 Hz) , 7,04-6,93
(4H, m) , 6,75 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz) , 4 ,34 (1H, m) ,
4,11 (1H, m) , 3, 96 (1H, dd, J = 10,5, 5,2 Hz) , 3,66 (1H,
m) , 3,00- 2,80 (2H, m) , 2,71 (2H, m), 2,42 (1H, m) , 2,19
(3H, s) , 2,05 (1H, m) , 1,94-1,81 (2H, m), 1,08 (3H, d, J
6,7 Hz) .
MS-APCI+: m/z 466, 9 [MH+] .
Příklad 226
N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxybutoxy]fenyl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,34 (1H, t, J = 4,5 Hz), 8,18 (1H, široký s), 7,22 (2H, m), 6,99 (2H, m), 6,93 (1H, m), 6,76 (2H, m) , 4,78 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,07 (1H, dt, J = 10,1, 2,9 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 10,1, 8,2 Hz), 3,15 (0,5H, dd, J = 10,7, 6,1 Hz), 2,97-2,94 (1,5H, m), 2,89 (0,5H, q, J = 7,6 Hz), 2,82 (0,5H, dd, J = 10,5, 2,5 Hz), 2,73 (0,5H, qm, J = 7,5Hz), 2,65 (0,5 H, m), 2,58 (1H, m), 2,26 (1H, m) , 2,01 (1H, m), 1,09 (3H, jeví se jako dd, J = 6,7, 1,7 Hz) .
MS-APCI+: m/z 419,1 [MH+] .
Příklad 227
N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxybntoxy}fenyl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,48 (1H, m) , 8,37 (1H, m) , 7,22 (2H, m) , 7,04-6, 93 (3H, m), 6,77 (2H, m), 4,80 (1H, m), 4,12 (1H, m) , 3,97 (1H, dd, J = 10,5, 5,3 Hz), 3,65 (1H,
159
m) , 3,09 (0,5H, dd, J = 10,3, 6,0 Hz), 3, 06-2,99 (1,5H,
m) , 2,94 (0,5H, q, J = 8,0 Hz), 2,87-2,67 (2,5H, m) , 2,25
(1H, m), 2,02 (1H, m), 1,05 (3H, jeví se jako dd, J = 6,7,
5,2 Hz).
MS-APCI+ : m/z 418,9 [MH+] .
Příklad 228
N-(2-{(IS*, 2R*,3S*)-3-[4-(3-Chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,25 (1H, m) , 8,17 (1H, široký s), 7,18 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,01 (2H, m), 5,97-6,90 (3H,
m) , 6,7 9 (1H, dm, J = 9,0 Hz) , 4, 48 (1H, q, J = 5,5 Hz)
4,34 (1H, hept, J = 3,5 Hz), 4,15 (1 H, dd, J = 7,2, 5,5
Hz) , 2,95 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2, 87 (1H, m), 2,52 (2H,
široký q, J = 9,6 Hz), 2,19 (3H, s) , 2,09-1,94 (6H, m),
1,86 (2H, m) , 1,59 ι (1H, m).
MS-APCI: m/z 445,1 [MH+] .
Příklad 229
N-[5-Chlor-2-({(IS,2R,3S)*-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1piperidinyl)-2-hydroxycyklopentyl}fenyl)acetamid 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,38 (2H, m) , 7,31; (1H, d, J =
8,7 Hz) , 6, 99 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 6,95 (1H, dd, J = 8,8,
2,6 Hz) , 6, 86 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 6,75 (1H, dd, J = 8,8,
2,9 Hz) , 4,38 (1H, q, J = 4,0 Hz) , 4,31 (1H, hept, J = 3,7
Hz) , , 4,10 (1H, dd, J přibližně 7, 6 Hz) , 3,00 (1H, q, J =
7,1 Hz) , 2,91- -2,82 (1H, m), 2,53 (2H, m) , 2, 17 (3H, s),
2,08-1, 93 (5H, m) , 1,85 (2H, m) , 1,60 (1H, m) . MS-APCI+ : m/z 513,1 [MH+] .
160
Příklad 230
N-[4-Fluor-2-({(IS,2R,3S)*-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,58 (1H, široký s), 8,19 (1H, dd, J = 10,9, 3,2 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (1H, d, J 2,9 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9,0, 5,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 9,0, 2,9Hz), 6,67 (1H, td, J = 8,8, 3,1 Hz), 4,354,29 (2H, m), 4,09 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 3,04 (1H, q,
J = 7,8 Hz),2,88 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,08 (5H, m), 1,85 (2H, m), 1,61 (1H, m).
MS-APCI+: m/z 497,2 [MH+] .
Příprava výchozích materiálů pro příklady 231 až 248
A) (S*R*)—1—{3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethylpíperazín
Roztok 1,2-dichlor-4-chlormethylbenzenu (1,1 ml, 7,89 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá k 2,5-dimethylpiperazinu (1,0 g, 8,77 mmol) rozpuštěného v dimethylformamidu (25 ml). Reakční směs se míchá přes noc, vlije se do směsi ethyl-acetátu a uhličitanu sodného (5%). Vodná fáze se promyje dvakrát ethyl-acetátem a spojené organická fáze jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření se surová látka rozpustí v methanolu. Dibensylovaný piperazin se nerozpouští. Filtrát se zfiltruje přes krátký sloupec oxidu křemičitého za použití methanolu jako eluentu a odpaří k získání čistého produktu. Výtěžek 812 mg (38 %).
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,56 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,52 (d, 1H, T = 1,8 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8,2, 1,8 Hz), 3,97
161 (d,l H, J = 14,1 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 11,9, 3,0 Hz), 2,59 (m), 2,48 (dd, 1H, J = 11,9, 2,6 Hz), 2,37 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 2,12 (m) , 1,89 (s),
1,57 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 1,00 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 0,82 (d, 1H, J = 6,3 Hz).
APCI-MS: m/z 273 [M+] .
B) (S*R*)-1-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin
Syntetizuje se stejným způsobem jako sloučenina z bodu A) z l-chlor-4-chlormethylbenzenu (1,27 g, 7,89 mmol) a 2,5-dimethylpiperazinu (1,0 g, 8,77 mmol) v dimethylformamidu. Výtěžek 701 mg, 37 %.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,01 (d,
1H, J = 13,8 Hz), 2,75 (dd, 1H, J = 11,9, 3,0 Hz), 2,57 (m, 1H, J = 10,8, 2,6 Hz), 2,47 (dd, 1H, J = 10,9, 2,6 Hz), 2,36 (dd, 1H, J = 11,6, 10,1 Hz), 2,10 (m, 1H), 1,88 (široký s, 1H), 1,53 (t, 1H, J - 10,5 Hz), 1,01 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 0,80 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
APCI-MS: m/z 239 [MH+] .
C) 1-(3,4-Chlorbenzyl)piperazin
3,4-Chlorbenzylchlorid (170 mg, 0,872 mmol) se přidá k roztoku piperazinu (150 mg, 1,74 mmol) a triethylaminu (1 ml) v dimethylformamidu (10 ml) při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se roztok odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se trituruje etherem a získaná tuhá látka se promyje vodou a poté rozpustí v methanolu a odpaří toluenem k získání produktu, 89 mg, jako tuhé látky. APCI-MS: m/z 245, 247 [MH+] .
162
NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,41 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,2, J = 2,0 Hz), 3,5 (s, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,57 (m, 4H).
D) 1-(4-Chlorbenzyl)piperazin
Připraví se analogicky jako sloučenina v bodě C) uvedeném výše.
Příklad 231
Dihydrochlorid N—(2-{3—[4—(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl ]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu
Roztok N-acetyl-2-(2,3-epoxypropoxy)anilinu (87,53 mg, 0,422 mmol) a 1-(3,4-chlorbenzyl)piperazinu v ethanolu (10 ml, 99,5%) se zahřívá na teplotu zpětného toku 3 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a výsledný odparek se vyčistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu (dichlormethan/methanol 20:1) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako gumovité látky. Přidání l,0M etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové poskytne produkt bílé tuhé látky 78 mg (40 %)
APCI-MS: m/z 452, 454 [MH+] , 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,0 (1H, dd; J = 1,53 Hz, J = 8,01 Hz), 7,5 (1H, d, J = 1,91 Hz), 7,45 (1H d, J = 8,2 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 6,1 Hz, J = 2,1 Hz), 6,89-7,08 (4Hr m), 4,15 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 3,48 (2H, s) 2,45-2,60 (10H, m), 2,17 (3H, s).
163 • · · · • · • · · · ·
Příklady 232 až 248 se syntetizují podle příkladu 231 s výchozími materiály z bodů A) až D) uvedených výše.
Příklad 232
N—(2—{3—[4—(3,4-Dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy }-4-fluorfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 470 [MH+] .
Příklad 233
N-(2—{3—[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 480[MH+] .
Příklad 234
N-(5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 486 [MH+] .
Příklad 235
N-(5-Chlor-2-{3—[4—(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 480 [MH' ] .
Příklad 236 )64
Ν—(2—{3—[4—(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl] -2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 494 [MH+] .
Příklad 237
N— (2—{3—[4—(3,4-Dichlcrbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 498 [MH+] .
Příklad 238
N-(2—{3—[(S*R*)-4-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 480 [MH+] .
Příklad 239
N—(2—{3—[(S*R*)-4-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl ]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 446 [MH+] .
Příklad 240
N-(5-Chlor-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 514 [MH+] .
165
Příklad 241
N-(5-Chlor-2-{3-[(S*R*)-4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethylpíperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 480 [MH+] .
Příklad 242
1-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-1-ethanon
APCI-MS: m/z 451 [MH+] .
Příklad 243
N-(5-Kyan-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethylpíperazínyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 505 [MH+] .
Příklad 244
N—(2—{3—[(S*R*)-4-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-5-kyanfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 471 [MH+] .
Příklad 245
N-(5-Chlor-2-{3-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
166
APCI-MS: m/z 452 [MH+] .
Příklad 246
N-(4-Chlor-2-{3-[4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 460 [MH+] .
Příklad 247
N-(2-{3-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-5-kyanfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 457 [MH+] .
Příklad 248
N—(2—{3—[4—(4-Chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 446 [MH+] .
Příklad 249
N-[5-Chlor-2-({(IR,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl ] -2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid
MS-APCI+: m/z 464,9 [MH+] , [a] 22 = -47,6 (CH2C2) .
Příklad 250
167
N-{2-[(2S)-(3-{ (3S)-3- [ (4-Chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid
APCI-MS: m/z 423,1 [M+] .
Příklad 251
Hydrochlorid N-[2-({ (2S)-3-[(3S)-3-(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl] -2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamidu
i) 3-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidin
K roztoku 3-(4-chlorbenzyl)-2-pyrrolidinonu (420 mg, 2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) a pod atmosférou dusíku se přidá LAH (190 mg, 5 mmol) po částech za míchání za dobu několika minut. Tepltoa se zvýší na 60 °C a v míchání se pokračuje 2,5 hodiny. Směs se zalije 200 μΐ vody, 200 μΐ 5M roztoku hydroxidu sodného a 600 μΐ vody. Tuhé lithné a hlinité soli se odfiltrují a filtrát se odpaří k získání bezbarvého oleje (387 mg, 99 %).
APCI-MS: m/z 196, 198 [MH+] .
ii) (2S)-1-[3-(4-Chlorbenzyl)-1-pyrrolidinyl]-3-(2-nitrofenoxy)-2-propanol
Roztok sloučeniny z bodu (i) (387 mg, 2 mmol) a (2S)-2-[(2-nitrofenoxy)methyl]oxiranu (390 mg, 2 mmol) v ethanolu (6 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku až je reakce úplná (2 hodiny), jak se stanoví pomocí LCMS. Rozpouštědlo se odpaří k získání oranžového oleje (650 mg, 83 %), který se použije bez dalšího čištění.
168 * · · · · · · • · ·· · · B e Β • · · « • · · · · R , » · « „ * , ··· ··· ··· ·· · · *
APCI-MS: m/z 391, 393 [ΜΗ+] .
iii) (2S)-1-(2-Aminofenoxy)-3-[3-(4-chlorbezyl)-1-pyrrolidinyl] -2-propanol
K roztoku sloučeniny z bodu (ii) (650 mg, 1,67 mmol) v ethanolu (10 ml) při teplotě 60 °C se přidá směs dihydrátu chloridu cínatého (2,25 g, 10 mmol) a 35% kyselina chlorovodíková (2,5 ml). Tepltoa rychle vzroste na 75 °C. Směs se míchá při teplotě 60 °C dalších 30 minut. Po odpaření rozpouštědla se odparek extrahuje 5M roztokem hydroxidu sodného a etherem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Odparek se vyčistí RP-HPLC acetonitrilem a vodou obsahující 0,1% trifluoroctovou kyselinu jako mobilní fází. Příslušná frakce se odpaří a odparek extrahuje 1M roztokem hydroxidu sodného a etherem. Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se získá z organické fáze jako bezbarvý olej (400 mg, 66 %).
APCT-MS: m/z 361, 363 [MH+] .
iv) K roztoku sloučeniny z bodu (iii) (400 mg, 1,1 mmol) v DCM (10 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (200 μΐ, 2,1 mmol) a směs se nechá přes noc. Po odpaření se odparek rozpustí v methanolu a přidá se 1,5M roztok methoxidu sodného v methanolu (2 ml). Směs se nechá 2 hodiny, odpaří se vyjme se etherem a vodou. Směs dvou. diastereomerů se získá z organické fáze. Diastereomery se rozdělí pomocí HPLC na chirálním sloupci za použití směsi isohexanu,
2-propanolu a methanolu jako mobilní fáze. Isolované enantiomery se rozpustí v methanolu (1 ml), okyselí se 1M kyselinou chlorovodíkovou (1 ml), naředí vodou a
169 • · · · · · · • ·· · ····· * · · · · · · ♦·· ··· ··· ··· ·» ···· lyofilizují k získání sloučenin pojmenovaných v záhlaví jako bílých amorfních tuhých látek (156 mg a 173 mg).
Absolutní stereoisomerismus není určen.
APCI-MS: m/z 403, 405 [MH+] .
Příklad 252
N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou
i) 3-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidin-2-on
Do baňky se přidá diisopropylamin (3,22 g, 31,8 mmol) a suchý tetrahydrofuran (60 ml). Obsah baňky seudržuje pod atmosférou dusíku a poté se ochladí na teplotu -76 °C. Ke studenému roztoku se po kapkách přidá n-butyllithium (n-BuLi, 32 mmol, 20 ml, 1,6 M v hexanu).
Po dokončení přidávání se roztok míchá 10 minut po kapkách se přidá roztok l-trimethylsilanylpyrrolidin-2-onu (5,00 g, 31,8 mmol, připravený podle způsobů z literatury) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Roztok se poté míchá dalších 20 minut a stříkačkou se přidá během 5 minut roztok 4-chlorbenzylchloridu (5,13 g, 32 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě -76 °C 1 hodinu a poté se nechá dosáhnout teploty místnosti a míchá se přes noc. Přidá se voda (40 ml) a směs se silně míchá 60 minut. Fáze se rozdělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a nakonec se odpaří, čímž se získá olej, který krystaluje při stání. Tuhá látka se trituruje směsí heptan:ethyl-acetát 2:1a zfiltruje se, čímž se získá částečně vyčištěná tuhá látka .
170 • · · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ·«·
Tuhá látka se vyčistí na oxidu křemičitém (gradient DCM až DCM : methanol 99:1 až 98:2 až 97:3), čímž se získá 1,3 g (20 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,27 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,16 (2H, d, J 8,4 Hz); 5,43 (1H; široký s); 3,31-3,13 (3H, m) ; 2,74-2,61 (2H, m); 2,20 -2,12 (1H, m) ; 1, 88-1, 77 (1H, m) .
ii) 3-(4-Chlorbenzyl)pyrrolidin •
V baňce se rozpustí sloučenina získaná v bodu a) (0,20 g, 0,95 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml).
Přidá se LiAlH4 (0,17 g, 4,53 mmol) v malých množstvích během 10 minut. Po dokončení přidávání se směs zahřívá na teplotu 60 °C po dobu přibližně 3 hodin pod atmosférou dusíku a reakce se monitoruje pomocí LC-MS a po dokončení reakce se uhasí. Před uhašením se reakce nechá dosáhnout teploty místnosti a opatrně se přidá po kapkách voda (0,160 ml), Po kapkách se přidá roztok hydroxidu sodného (10% roztok ve vodě, 0,16 ml) a nakonec další díl vody (0,48 ml). Směs se míchá 1 hodinu a poté se zfiltruje.
Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví (0,18 g, 97 %) jako bezbarvý olej .
APCI-MS: m/z 196,1 [M+H].
iii) N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-l-yl]-2— -hydroxypropoxy}fenyl)acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví
171 « · • · · · 9 · · • · · · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 podle způsobu popsaného v příkladu 1, bod iii) ze sloučeniny získané v bodě ii).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9, 93-9, 62 (1H, m) ; 9,12 (1H, s) ;
8,11 (1H, s); 7,38 (2H, d, J 8,9 Hz); 7,29-7,23 (2H, m);
7,13-7,02 (2H, m) ; 6,11-6,02 (1H, m) ; 4,29-4,16 (1H, široký s); 4,05-3, 95 (1H, m) ; 3, 95-3,87 (1H, m) ; 3,75-3,50 (2H, m) ; 3,40-3, 22 (3H, m) ; 2,91-2,65 (3H, m) ; 2,62-2,52 (1H, m); 2,13 (3H, s) ; 2,11-1,94 (1H, m) ; 1,81-1,55 (1H,
m) .
Příklad 253
N-(2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)-1-pyrrolidínyl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl)-1-pyrrolídinkarboxamid-trifluoracetát
i) 2-[(5-Methyl-2-nitrofenoxy)methyl]oxiran
Směs 5-methyl-2-nitrofenolu (7,7 g, 50 mmol), uhličitanu draselného (13,8 g, 0,1 mmol) a epibromohydrinu (8,25 ml, 0,1 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (100 ml) a míchá se 2 až 3 hodiny při teplotě 100 °C pod atmosférou dusíku. Směs se naředí etherem (0,5 litru) a extrahuje se vodou až je hodnota pH = 7. Organická fáze se odpaří a odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (DCM) k získání sloučeniny pojemnované v podzáhlaví jako žluté tuhé látky (8,65 g, 83 %).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,80 (d, 1H) ; 6,91 (s, 1H) ; 6,86 (d, 1H); 4,39 (dd, 1H); 4,15 (dd,1H); 3,43-3,37 (m, 1H);
2,93 (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H); 2,42 (s, 3H).
172 • · · · · · · • · · · ····· • · · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ···· ii) 1-(3-(4-Chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-3-(5-methyl-2-nitrofenoxy)-2-propanol
Směs sloučeniyn z bodu i) (1,05 g, 5,0 mmol) a 3-{4-chlorfenoxy)pyrrolidinu (988 mg, 5,0 mmol) v ethanolu (12 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku 2 hodiny.
Rozpouštědlo se odpaří k získání surového produktu jako oranžového oleje, který se použije bez dalšího čištění.
APCI-MS: m/z 407, 409 [MH+] .
iii) 1-(2-Amino-5-methylfenoxy)-3-[3-(4-chlorfenoxy)-1pyrrolidinyl]-2-propanol
K míchanému roztoku sloučeniny z bodu ii) (2,1 g, 5,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá dihydrát chloridu cínatého (5,6 g, 25 mmol) v 35% kyselině chlorovodíkové (6ml) při tepltoě 50 °C. Započne exotermická reakce a teplta rychle vzroste na 75 °C. Směs se udržuje při teplotě 60 °C 0,5 hodiny. Ochlazená směs se alkalizuje 1M roztokem hydroxidu sodného (180 ml) a extrahuje se etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako světle žlutého oleje (1,34 g, 71 %).
NMR: V důsledku směsi dvou diastereomerních párů povede integrace k částem protonů.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7,23 (d, 2H) ; 6,77 (d, 2H) ;
6,67-6,65 (m, 1H) ; 6,64-6,63 (m, 1H) ; 4,83-4,76 (m, 1H) ;
4,14-4,06 (m, 1H) ; 4,01 (d, 2H) ; 3,71 (široký s, 2H) ; 3,41
173 * · · · · * · ··* ··· ··· ♦·· H ···· (široký s, 1H); 3,10 (dd, 0,5H); 3,01-2,90 (m, 1,75H);
2,87-2,70 (m, 2,7H); 2,66-2,57 (m, 1,5H); 2,28 (h, 1H);
2,25 (s, 3H); 2,06-1,95 (m, 1H),
APCI-MS: 377, 379 [MH+] .
iv) N-(2—{3—[3-{4-Chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy} -4-methylfenyl)-1-pyrrolidinkarboxamid-trifluoracetát
Roztok sloučeniny z bodu iii) (75 mg, 0,2 mmol) a di(terc-butyl)trikarbonátu (53 mg, 0,2 mmol) v DCM (3 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se pyrrolidie (33 μΐ, 0,4 mmol) a míchání pokračuje 1 hodinu.
Reakce je úplná, jak se stanoví pomocí LCMS. Přidá se trifluoroctové kyselina (1 ml) a roztok se nechá 1 hodinu.
Těkavé části se odpaří a surový produkt se vyčistí preparativní RP-HPLC za použití acetonitrilu a vody obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny jako mobilní fáze. Příslušná frakce se odpaří ve vakuu a odparek se lyofilizuje k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé amorfní tuhé látky (85 mg, 72 %).
NMR: V důsledku směsi dvou diastereomerních párů povede integrace k částem protonů. Data jsou získána z volné báze.
A-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,03 (dd, 1H) ; 7,24 (d, 2H) ;
6,94 (široký s, 1H); 6,82-6,74 (m, 2H); 6,78 (d, 2H);
6, 73-6, 68 (m, 1H ); 4,85-4,76 (m, 1H); 4,11· -3, 94 (m, 3H)
3,52-3,42 (m, 5, 6H); 3,11 (dd, 0, 5H); 3,05· -2,92 (m,
0,45H); 2, 95 (d, 1H); 2,87-2,72 ( m, 2,5H) ; 2,62- -2,52 (m
1,4H); 2,37-2,21 (m, 0,7H); 2,29 (s, 3H); 2,08-l,90(m, 4,6H) .
174 • · * · · · · ·** ·♦· ··· ··« ·» ·991
APCI-MS : m/z 474, 476 [MH+] .
Příklad 254
N-(2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy) -4-hydroxyfenyl)acetamid-trifluoracetát
K míchanému roztoku volné báze sloučeniny z příkladu 265, bod iii) se po (128 mg, 0,29 mmol) v DCM (4 ml) pod atmosférou dusíku 1M přidá tribromid boru v DCM (0,58 ml, 0,58 mmol) při teplotě místnosti. Heterogenní směs se míchá přes noc a vlije se do methanolu. Po odpaření se surový produkt vyčistí RP-HPLC za použití acetonitrilu a vody obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny jako mobilní fáze. Příslušná frakce se lyofilizuje k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé amorfní tuhé látky (113 mg, 73 %).
APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+] .
Příklad 255
N-[2- ({ (2S)-3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorfenyl]acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou
i) (2S)-2-[(5-Fluor-2-nitrofenoxy)methyl]oxiran
Do baňky se přidá (R)-glycidol (0,994 g, 13,4 mmol) a trifenylfosfin (3,52 g, 13,4 mmol) a tetrahydrofuran (20 ml, vysušený přes molekulární síta) a 5-fluor-2-nitrofenol (2,10 g, 13,4 mmol). Směs se míchá až se získá homogenní roztok. Roztok se ochladí na ledové lázni a po
175 kapkách se přidá diethylazodikarboxylát (DEAD, 2,11 ml,
13,4 mmol) během několika minut. Po dokončení přidávání se baňka nechá dosáhnout teploty místnosti a míchá se další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a k odparku se přidá chloroform (5 až 10 ml). Sraženina (PPh3O) se odstraní filtrací a tuhá látka se promyje dalším množstím chloroformu (5 až 10 ml). Filtrát se přidá do bleskového sloupce (SiO2, heptan:ethyl-acetát 4:1) a vyčistí se k získání 2,02 g (71 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako krystalického materiálu zahuštění čistých frakcí.
^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,97 (1H, dd, J = 9,3, 6,0 Hz); 6,85 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz); 6,80-6,74 (1 H, m); 4,44 (1H, dd, J = 11,4, 2,6 Hz); 4,12 (1H, dd, J = 11,2, 5,1 Hz); 3,44-3,38 (1H, m); 2,95 (1H, t, J=4,5Hz); 2,90 (1H, dd, J = 4,8, 2,6) .
ii) (2S)-1-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)-1-peridinyl]-3-(5-fuor-2-nitrofenoxy)-2-propanol
Do nádoby se přidá 4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin (0,123 g, 0,5 mmol) a sloučenina získaná v části
i) (0,106 g, 0,5 mmol) a ethanol (99,5 %, 3, ml). Nádoba se uzavře a obsah se zahřívá za míchání na teplotu 65 °C 3 hodiny a reakce se monitoruje na LC-MS. Nádoba se nechá vychladnout a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá olej, který se vyčistí na oxidu křemičitém (DCM až DCM:methanol 99:1 až 98:2 až 97:3 jako krokový gradient). Odpaření čistých frakcí poskytne 0,22 g (96 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako oleje.
APCI-MS (m/z): 459,1 [M+H].
176 iii) Ν-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorfenyl]acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou
Sloučenina získaná v části ii) (0,22 g, 0,48 mmol) se rozpustí v ethanolu (99,5%, 7 ml) a zahřívá se za míchání na teplotu 60 °C. Přidá se roztok dihydrátu chloridu cínatého (0,56 g, 5 ekvivalentů) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (0,63 ml) a míchá se při teplotě 60 °C 1 hodinu. Směs se poté nechá vychladnout. Roztok se alkalizuje přidáním přebytku 2M roztoku hydroxidu sodného a roztok se extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Spojené etherové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného a odpaří. Získaný olej se rozpustí v tetrahydrofuranu (8 ml) a přidá se voda (8 ml), následuje přidání anhydridu kyseliny octové (50 μΐ, 0,52 mmol). Směs se míchá při teplotě 40 °C 15 minut. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 30 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a poté se odpaří ve vakuu. Zbytkový olej se vyčistí preparativní HPLC, čímž se získá 55 g (20 .%, 98% čistota) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako trifluoracetátu a jako bílé tuhé látky po lyofilízaci čistých frakcí.
APCI-MS (m/z): 471,0, 472,0, 473,0 a 474,0 [M+H].
Příklad 256
Hydrochlorid N-{2 - [3 - (4-chlorfenoxy)pyrrolídin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)-4 , 6-difluorfenyl)acetamidu tt · · ·
i) 3,5-Difluor-6-nitrofenol
K míchanému roztoku 2,3,4-trifluornitrobenzenu (5 g, 28,23 mmol) v suchém methanolu (70 ml) se přidá roztok sodíku (0,68, 29,46) v suchém methanolu (30ml). Roztok se míchá až je veškerý výchozí materiál spotřebován (přibližně 2 hodiny). Po odpaření se přidá voda a roztok se extrahuje etherem, vysuší over síranem sodným, zfiltruje a odpaří na žlutý odparek (4,65 g). K roztoku žlutého odparku v dichlormethanu (140 ml) se přidá bromid boritý (ÍM v dichlormethanu, 40 ml) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Poté se přidá voda a roztok se míchá dalších 30 minut. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu k získání hnědavého odparku. Odparek se vyjme etherem a promyje 2M roztokem hydroxidu sodného a vodou. Vodné výplachy a výplachy hydroxidem sodným se spojí a neutralizují 6M kyselinou chlorovodíkovou a extrahují etherem, vysuší síranem sodným a odpaří k získání žlutého odparku, který se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu pomocí směsi ethyl-acetát:heptan; 1:2 jako eluentu k získání požadovaného produktu 2 g, 11,42 mmol.
GC-MS: m/z 175(M+), ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) 5ppm, 6, 63-6, 68 (1H, m) , 6,60-6,67 (1H, dt) .
ii) 2-[(3,5-Difluor-2-nitrofenoxy)methyl]oxiran
Ke směsi 3,5-diflluor-6-nitrofenolu (100 mg,
0,571 mmol) a uhličitanu draselného (394 mg) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá epibromohydrin (80 mg, 0,582
178 • « • · • * • · · · mmol) a míchá se při teplotě 70 °C 3 hodiny. Přidá se voda a ethyl-acetát, organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří. Výsledný odparek se vyčistí chromatografii (ethyl-acetát : heptan, 1:3) k získání požadovaného produktu jako tuhé látky 161 mg (0,696 mmol).
GC-MS: m/z 231 (M+).
iii) 1-[3-(4-Chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-3-(3,5-difluor-2-nitrofenoxy)-2-propanol
Roztok 3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinu a 2-((3,5-difluor-2-nitrofenoxy)methyl]oxiranu (50 mg, 0,216 mmol) v ethanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku 3 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a výsledný odparek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (dichlormethan/methanol, 20:1) k získání 45 mg (0,105 mmol) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako tuhé látky.
iv) Hydrochlorid N-{2-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxypropoxy]-4,6-difluorfenyl}acetamidu
Oxid platičitý na uhlí se přidá k roztoku l-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-3-(3,5-difluor-2-nitrofenoxy)-2-propanolu (40 mg, 0,0932 mmol) v ethanolu a směs se hydrogenuje 4 hodiny při tlaku 101,3 kPa. Směs se zfiltruje přes podložku z rozsivkové zeminy a několikrát se promyje teplým ethanolem a spojené filtráty se odpaří ve vakuu. Výsledný žlutý odparek se vyjme dichlormethanem a k roztoku se přidá anhydrid kyseliny octové. Roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, poté se odpaří. Přidání l,0M etherového roztoku chlorovodíku poskytne produkt pojmenovaný v záhlaví jako tuhou látku, 20 mg
179 • * · · • · · ··· ···
APCI-MS: m/z 441 [MH+] .
Příklad 257
N-[2-({ (2S)-3-[ (2S,4S)-4-(4-Chlorfenoxy)-2-methylpyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorfenyl]acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle postupu popsaného v příkladu 260, který následuje.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,89 (1H, široký s) ; 9,05 (1H, s); 7,79 (1H, dd, J = 8,8, 6,6 Hz); 7,37 (2H, d, J = 9,6 Hz); 7,00-6,94 (3H, m); 6,75 (1H, dt, J.= 8,6, 2,6 Hz); 6,00 (1H, široký s) ; 5,17-5,10 (1H, m); 4,32-4,20 (1H, m) ; 4,05 (1H, dd, J = 10,1, 4,6 Hz); 3,97 (1H, dd, J = 9,9,
5,7 Hz); 3,78-3, 50 (3H“, m) ; 3,47 (1H, t, J = 11,6 Hz);
3,17 (1H, t, J = 13,3 Hz); 2,83 (1H, p, J = 6,9 Hz); 2,07 (3H, s); 1,90-1,80 (1H, m); 1,42 (3H, d, J = 6,4 Hz)
Příklad 258
Hydrochlorid N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamidu
Připraví se způsobem popsaným v příkladu 251.
Příklad 259
N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-Chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid
180
APCI-MS: m/z 423,1 [M+] .
Příklad 260
N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-Chlorfenoxy)-2-methylpyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou
i) 1-(terc-Butyl)-2-methyl-(2S,4R)-4-hydroxy-l,2-pyrrolidindikarboxylát
V baňce se rozpustí hydrochlorid (2S,4R)-4-hydroxyprolinu (5,4 g, 30 mmol) ve směsi tetrahydrofuran (200 ml), voda (170 ml) a roztok hydroxidu sodného (30 ml, 2M ve vodě, 60 mmol). K této emulzi se přidá di-terc-butyldikarbonát (Boc2O, 6,54 g, 30 mmol) a směs se silně míchá 1 hodinu. Přidá se ether (100 ml) a fáze se nechají rozdělit. Vodná fáze se extrahuje dalšími 100 ml etheru. Vodná fáze se dá stranou a spojené organické fáze se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou (vodná) a roztokem uhličitanu draselného (nasycený, vodný) a roztokem chloridu sodného. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu k získání odparku, který se vyčistí na oxidu křemičitém (heptan:ethyl-acetát 5:1 až 3:1 až 1:1 krokový gradient, skvrny se vizualizují pomocí I2/methanol). Odpaření čistých frakcí se provede ve vakuu k získání 4,2 g (57 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bezbarvého oleje.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,50 (1H, široký s); 4,45-4,35 (1H, m) ; 3,74 (3H, s); 3,64 (1H, dd, J = 11,7, 4,3 Hz); 3,59-3,42 (1H, m) ; 2,35-2,20 (1H, m); 2,14-2,03 (1H, m); 1,97 (1H, dd, J 23,3, 3,7 Hz); 1,44 (9H, d, J = 18,9 Hz).
181
ii) 1-(terc-Butyl)-2-methyl-(2S,4S)-4-(4-chlorfenoxy)-1,2-pyrrolidindikarboxylát
V baňce se rozpustí sloučenina získaná v bodu i) (2,54 g, 10,3 mmol), trifenylfosfin (2,71 g, 10,3 mmol) a 4-chlorfenol (1,33 g, 10,3 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml, vysušený přes molekulární síta) za magnetického míchání. Baňka se chladí na ledové lázni a k tomuto míchanému roztoku se po kapkách během několika minut přidá diethylazodikarboxylát (DEAD, 1,8 g, 10,3 mmol). Reakční směs se nechá stát přes noc, přičemž se led nechá roztát a reakční směs se nechá dosáhnout teploty místností. Rozpouštědla se odpaří a odparek se zpracuje s etherem (30 ml), čímž se umožní vysrážení fosfinoxidu. Tuhá látka se odstraní filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí na oxidu křemičitém (heptan:ethyl-acetát, 8:1 až 6:1 až 3:1, krokový gradient. Skvrny na TLC se vizualizují Seebachovým činidlem). Odpaření čistých frakcí poskytne 2,51 g (68 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bezbarvého viskózního oleje.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,26-7,20 (2H, m) ; 6,77-6,70
(2H, m) ; 4,86 (1H, široký s) ; 4, 55 (1/2 H, dd, J = 8,6,
2, 6 Hz); 4,43 (1/2 H, dd, J ; = 7, 6, 3,9 Hz); 3,84-3,60 (5H,
m) ; 2,53-2,36 (2H, m) ; 1,47 (9H, d, J = 18,2 Hz).
iii) terc-Butyl-(2S,4S)-4-(4-chlorfenoxy)-2-(hydroxymethyl) pyrrolidinkarboxylát
V baňce se rozpustí sloučenina získaná v části ii)
182 • · (0,951 g, 2,67 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml, vysušený přes síta). Roztok se chladí na ledové lázni a přidá se LiBH4 (0,09 g, 4,07 mmol). Směs se míchá přes noc, přičemž se led nechá vychladnout a roztok dosáhnout teploty místnosti. Surová směs se poté rozdělí mezi ethyl-acetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná fáze se dá stranou a organický roztok se promyje 0,5M kyselinou chlorovodíkovou (vodná), roztokem hydrogenuhičitanu sodného (nasycený, vodný) a roztokem chloridu sodného. Roztok se odpaří k získání oleje, který se zdá být kontaminován anorganickými solemi. Rozpuštění v DCM a filtrace přes rozsivkovou zeminu (Celíte®) poskytne 0,82 g (94 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 7,33 (2H, d, J = 9,5 Hz); 6,95 (2H, d, J = 9,5); 4,96 (1H, široký s); 4,71 (1H, široký s); 3,84-3,55 (3H, m); 3,32 (2H, široký s); 2,29-2,07 (2H, m); 1,41 (9H, s).
iv) terc-Butyl-(2S,4S)-4-(4-chlorfenoxy)-2-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-1-pyrrolidinkarboxylát
V baňce se rozpustí sloučenina získaná v bodu iii) (0,82 g, 2,5 mmol) v dichlormethanu (10 ml, vysušený přes molekulární síta). Baňka se chladí na ledu a ze stříkačky se přidá triethylamin (0,69 ml, 5,0 mmol). Po kapkách se během několika minut přidá methansulfonylchlorid (0,30 ml, 3,86 mmol) a získaná směs se míchá přes noc, led se nechá roztát. Ke směsi se přidá DCM (60 ml) a roztok se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (vodná), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, vodný) a roztokem chloridu sodného. Roztok se odpaří, čímž se získá 0,876 g (86 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako
183 • ·· · · · · · · • · · · · · · ··» ··· ··· ··· ·· ··· žlutého oleje, který se použije v příštím kroku bez jakéhokoli dalšího čištění.
Hí-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 7,35 (2H, d, J = 9:4 Hz); 6,99 (2H, d, J = 9,4 Hz); 5,07-5,01 (1H, m); 4,37 (1H, dd, J =
8,9, 4,2 Hz); 4,20-4,05 (2H, m); 3,71 (1H, dd, J= 11,8,
5,0 Hz); 3,32 (2H, s); 3,15 (3H, s); 2,07 (1H, d, J = 14,4 Hz); 1,41 (9H, s).
v) terc-Butyl-(2R,4S)-4-(4-chlorfenoxy)-2-methyl-l-pyrrolidinkarboxylát
V baňce se rozpustí sloučenina získaná v bodu iv) (0,876 g, 2,16 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml, vysušený přes molekulární síta). Reakční směs se udržuje pod inertní atmosférou a poté se ochladí na ledové lázni.
Během 15 minut se stříkačkou přidá LiB(Et)3H (IM triethylborohydrid lithný v tetrahydrofuranu, 9 ml, 9 mmol).
Ledová lázeň se dá stranou a směs se míchá přes noc.
Surová směs se rozdělí mezi ethyl-acetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná fáze se odstraní a organická fáze se promyje IM kyselinou chlorovodíkovou (vodná), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, vodný) a roztokem chloridu sodného. Roztok se odpaří a odparek se vyčistí na oxidu křemičitém (heptan:ethyl-acetát, gradient 10:1 až 5:1 až 4:1 až 2:1. Skvrny na TLC se vizualizují Seebachovým činidlem), čímž se získá 0,401 g (60 %) sloučeniny pojmenované v podzáhlaví jako bezbarvého oleje.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,33 (2H, d, J = 8,7 Hz); 6,9 6 (2H, d, J = 8,7 Hz); 5,00-4,94 (1H, m); 3,89 (1H, široký s); 3,64 (1H, dd, J = 12,5, 5,2 Hz); 3,38 (1H, d, J = 12,2
184 « · » · 9 · ·
994 «99 »99 949 94 9999
Hz); 2,41-2,28 (1H, m); 1,79 (1H, d, J = 13,7 Hz); 1,40 (9H, s); 1,23 (3 H, d, J 6,6 Hz).
vi) (2R,4S)-4-(4-chlorfenoxy)-2-methyl-l-pyrrolidin, sůl s trifluoroctvou kyselinou
V baňce se rozpustí sloučenina získaná v části v) (0,390 g, 1,25 mmol) v dichlormethanu (DCM, 15 ml). K tomuto roztoku se přidá TFA (trifluoroctové kyselina, 6 ml) a směs se nechá stát 3 hodiny, načež se těkavé složky odpaří ve vakuu. Odparek se spoluodpaří dvakrát s DCM, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví jako olej .
APCI-MS (m/z): 212 [M+H].
vii) N- [2- ({ (2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-Chlorfenoxy)-2-methylpyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví podle způsobu uvedeného v příkladu 255, přičemž se vyjde z materiálu získaného v bodě vi) a (2S)-2-[(2-nitrofenoxy)methyl]oxiranu. Sloučenina se získá s 25% výtěžkem.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,88 (1H, široký s) ; 9,02 (1H,
s) ; 7,89 (1H, d, J7 ,7 Hz): 7,37 ( 2H, d, J7 ,7 Hz); 7, 09-
6,88 (5H, m); 6,02 (1H, široký s) ; 5,18-5, 11 (1H, m) r
4,34 -4,22 (1H, m); 4,02 (1H, dd, J = 10,2, 4, 3 Hz) ; 3, 94
(1H, dd, J9,8, 5,7 Hz); 3,77-3,30 (4H, m) + 3, 19 (1H, t, J
10,7 Hz); 2,84 (1H, p, J 6,7 Hz) ; 2,09 (3 H, s); 1,9 1-1, 81
(1H, m) ; 1,4 3 (3 H, d; J 6,4 Hz),
APCI -MS (m/z): 419, 2 [M+H].
185
9 · A « » 4
• • • 9 • · t
• • f · • < · · e • · · • 4 » · • « « * ♦ • v · ·
Příklad 261
Ν'-{2- [ (2S) — (3—{(3R)-3-[(4-Chlorfenoxy)oxy]-1-pyrrolidinyl }-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamid
APCI-MS: m/z 423,1 [M+].
Příklad 262
Trifluoracetát N'-{2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl] -2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)-N,N-dimethylmočoviny
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví analogicky podle způsobů popsaných v příkladu 253, přičemž se vychází ze sloučeniny z bodu iii) (75 mg, 0,2 mmol) a dimethylaminu (2M v tetrahydrofuranu, 200 μΐ, 0,4 mmol). Látka se získá jako bílá amorfní tuhá látka (73 mg, 65 %) .
1H-NMR (400 MHz, methanol-d4) : δ 7,54 (dd, 1H); 7,51 (d,
2H); 7,16 a 7,15 (d, 2H); 7,05 (široký s, 1H); 6,96 (široký d, 1H); 5,40-5,35 (m, 1H); 4,54-4,46 (m, 1H); 4,27 (d, 2H); 4,16-3,56 (m, 6H); 3,20 (široký s, 6H); 2,84-2,59 (m, 1H); 2,59-2,44 (m, 1H); 2,50 (s, 3H) .
APCI-MS: m/z 448, 450 [MH+] .
Příklad 263
N-(2—{3—[3-(4-Chloranilino)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamid
i) terc-Buty1-3-hydroxy-1-pyrrolidinkarboxylát
186 ··· · ♦ ····
K roztoku 3-hydroxy-l-pyrrolidin (871 mg, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá di-(terc-butyl) dikarbonát (2,18 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (0 až 2% methanol v chloroformu) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví (1,7 g).
XH-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 4,45 (m, IH); 3,55-3,25 (m, 4H) ; 2,18-1,85 (m, 3H); 1,45 (s, 9H) .
APCI-MS: m/z 166 (M-Boc).
ii) terc-Buty1-2-oxo-1-pyrrolidinkarboxylát
Oxid chromičitý (800 mg, 8,0 mmol) se přidá k pyridinu (1,6 ml) v dichlormethanu (10 ml) a výsledný roztok se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Přidá se roztok terc-butyl-3-hydroxy-l-pyrrolidinkarboxylátu (374,5 mg, 2,0 mmol) v dichlormethanu (5 ml), bezprostředně následovaný anhydridem kyseliny octové a reakční směs se udržuje 15 minut při teplotě místnosti. Po přidání ethyl-acetátu se slije a zfiltruje přes krátký sloupec silikagelu. Filtrát se odpaří k získání produktu pojmenovaného v podzáhlaví (193 mg) a použije se přímo v příštím kroku.
iii) terc-Butyl-3-(4-chloranilino)-1-pyrrolidinkarboxylát terc-Butyl-2-oxo-l-pyrrolidinkarboxylát (190 mg, 1,02 mmol), 4-chloranilin (64 mg, 0,5 mmol) a octová kyselina (184 mg) se smísí v dichlorethanu (5 ml). Přidá se triacetoxyborohydrid sodný (326,5 mg) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po vodného roztoku
187 hydrogenuhličitanu sodného se reakční směs naředí přidáním ethyl-acetátu. Oddělí se dvě vrstvy. Organická vrstva se vysuší over síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (0 až 15% ethyl-acetát v lakovém benzinu, 40 až 60) k získání produktu pojmenovaného v podzáhlaví (140 mg).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7, 18 (m, 2H) ; 6, 50 (m, ,2H); 3,99
(m, IH) ; 3,70 (m, 2H) ; 3,46 (m, 2H); 3,20 (m, IH); 2,18
(m, IH) ; 1,87 (m, IH) ; 1,45 (s, 9H) .
APCI-MS : m/z 197 (M-Boc).
iv) N-(4-Chlorfenyl)-3-pyrrolídinamin (2 x trifluoroctová kyselina)
K roztoku terc-butyl-3-(4-chloranilino)-1-pyrrolidinkarboxylátu (130 mg, 0,438 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (1 ml). Po 30 minutách se těkavé složky odpaří ve vakuu k získání produktu pojmenovaného v podzáhlaví (186 mg) a ten se použije přímo v příštím kroku.
v) N-(2-{3-[3-(4-Chloranilino)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy] fenyl)acetamid
Směs N-(4-chlorfenyl)-3-pyrrolidinaminu (2x trifluoroctová kyselina) (186 mg, 0,438 mmol),
N-[2-(2-oxiranylmethoxy)fenyl]acetamidu (91 mg, 0,438 mmol) a uhličitanu draselného (200 mg) v ethanolu (6 ml) se míchá při teplotě 65 °C 2,5 hodiny. Těkavé složky se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodný roztok chloridu amonného. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří.
188
Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií (0 až 3% methanol v chloroformu) k získání produktu pojmenovaného v záhlaví (70 mg).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,35 (m, 1H) ; 8,21 (šitoký s,
1H); 7,12 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 6,92 (m, 1H); 6,48 (m, 2H); 4,13-3,92 (m, 4H); 3,84 (široký s, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,87-2,30 (m, 6H); 2,18 (s, 3H); 1,66 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 446 (MH+) .
Příklad 264
Hydrochlorid N—{2—[(3—{3—[(4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-l-methylpropyl)oxy]fenyl}acetamidu
i) N-{2-[(l-Methyl-2-propenyl)oxy]fenyl}acetamid
Sloučenina (557 mg, 40 %) se připraví z 3-chlor-1-butenu (747 ml, 7,42 mmol) a 2-acetamidofenolu (1,02 g, 6,75 mmol) analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 8
i) · 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,37 (m, 1H) , 7,80 (široký s, 1H), 6,94 (m, 3H), 5,93 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,3 Hz, 3H).
ii) N-{2-[1-(2-0xiranyl)ethoxy]fenyl}acetamid
Sloučenina se připraví z N-{2-[(l-methyl-2propenyl)oxy]fenyl}acetamidu (549 mg, 2,67 mmol) a m-chlorperbenzoové kyseliny (80%, 923 mg, 4,28 mmol) analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 8 bod (ii). Vyčištění se provede na silikagelu směsi petrol189 • · · * ··»··« • · · · · · · • · · · * * «·« « « « · · ·w· ether/ethyl-acetát 10/15 jako eluentem. To poskytne rozdělení 2 diastereomerních párů.
Diastereomer 1: (53 mg, 9 %), Rf = 0, 27
Diastereomer 2: (406 mg, 69 %), Rf = 0,20
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,39 (m, 1H), 8,01 (široký s,
1H), 7,00 (m, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,94 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,71 (dd, J 2,6 Hz, J = 4,5 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (d, J 6,3 Hz, 3 H).
Hydrochlorid N—{2—[(3-{3-[(4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-l-methylpropyl)oxy]fenyl}acetamidu
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (230 mg, 100 %) se připraví z N-[2-(1-oxiranylethoxy)fenyl]acetamidu, diasteromer 2 (123 mg, 0,557 mmol) a 3-(4-chlorfenoxy) pyrrolidinu (100 mg, 0,506 mmol) analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 1, bod (iii).
1H-NMR (400 MHz, MeOD) : δ 7,86 (m, 1H), 7,30 (m, 2H) , 7,09 {m, ZH), 6,97 (m, 3H), 5,21 (m, 1H), 4,51 (m, 1H) , 3,834,22 (m, 3H), 3, 37-3,62 (m, 4H), 2,68 (m, 1/2H), 2,38 (m 1H), 2,27 (m, 1/2H), 2,19 (m, 3H), 1,32 (m, 3H).
MS-APCI+: m/z 419 [MH+] .
Příklad 265
Hydrochlorid N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methoxyfenyl)acetamidu
i) 1-[3-(4-Chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-3-(5-methoxy-2190 • < · · 5 · 'i · · « «··*· • · · · · · · •«· ··· ··· ··* · · · · ·
-nitrofenoxy)-2-propanol
Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví analogicky podle příkladu 253, bod ii) z 2-[(5-methoxy-2-nitrofenoxy)methyl]oxiranu (320 mg; 10 mmol) a 3—(4— -chlorfenoxy)pyrrolidinu (365 mg, 10 mmol). Surový produkt se získá jako žlutý olej (580 mg) a použije se bez dalšího čištění.
APCI-MS:.m/z 423, 425 [MH+] .
ii) 1-(2-Amino-5-methoxyfenoxy)-3-[3-(4-chlorfenoxy-l-pyrrolidinyl]-2- propanol
Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví analogicky podle příkladu 253, bod iii) ze sloučeniny z bodu i) (290 mg, 0,7 mmol). Surová sloučenina se získá jako bezbarvý olej (233 mg, 85 %) a použije se bez dalšího čištění.
APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+] .
iii) Hydrochlorid N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl] -2-hydroxypropoxy}-4-methoxyfenyl)acetamidu
K roztoku sloučeniny z bodu (ii) (157 mg,
0,4 mmol) v pyridinu (3 mi) se přidá anhydrid kyseliny octové (1 ml). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po odpaření se odparek rozpustí v methanolu (ml) a přidá se 1,5M methoxid sodný v methanolu (1 ml).
Směs se nechá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření se odparek vyjme etherem a vodou. Volná báze sloučeniny pojmenované v záhlaví se získá z organické fáze jako
191 bezbarvý olej (171 mg, 98 %). Volná báze (43 mg) se rozpustí v methanolu (5 ml), okyseluje se IM kyselinou chlrovodíkovou až je hodnota pH <2, naředí se vodou (50 ml) a lyofilizuje. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá jako bílá amorfní tuhá látka (30 mg, 64 %).
APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+] .
Příklad 266
N-{2- [3- (4-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl) acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou
i) terc-Butylester 3-(4-chlorbenzyloxy)pyrrolidin-1 karboxylové kyseliny
Roztok terc-butyl 3-hydroxy-l-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (0,27 g, 1,44 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) se po kapkách přidá ke studedné (0° C), míchané suspenzi hydridu sodného (0,078 g, 2,17 mmol, přibližně 50% suspenze v oleji) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 30 minutách se přidá roztok 4-chlorbenzylbromidu (0,36 g, 1,74 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a výsledná suspenze se míchá přes noc při tepltoě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethyl-acetát. Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušd a odpaří. Odparek se podrobí bleskové chromatografii (heptan-ethyl-acetát, 6:1) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví, terc-butylesteru 3-(4-chlorbenzyloxy )pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny, jako oleje (0,30 g, 66,8 %).
192 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,30 (m, 4H) , 4,49 (široký s, 2H) , 4.11 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 1,90-2,08 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) .
ii) 3-(4-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin
Roztok terc-butylesteru 3- (4-chlorbenzyloxy)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny (0,28 g, 0,9 mmol) ve vodné 90% kyselině mravenčí (7,5 ml) se míchá (0° C) minut, poté při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zpracuje s nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje dvakrát n-butanolem. Spojené organické extrakty se odpaří a odparek se vyčistí bleskovou chromatografii (oxid křemičitý, dichlormethan-methanol-hydroxid amonný, 8:8:1, poté 50:10:1) k získání sloučeniny pojmenované v podzáhlaví, 3-(4-chlorbenzyloxy)pyrrolidinu, (0,13 g, 70 %).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,32-7,41 (m, 4H) , 4,42 (s, 2H) , 4,02 (m, 1H), 3,18 (široký s, 3H), 2,75-2,86 (m, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,66-1,81 (m, 2H) .
APCI-MS: m/z 212 [MH+] .
iii) N—{2 — [3 —(4-Chlorbenzyloxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamid, sůl s trifluoroctovou kyselinou
Roztok 3-(4-chlorbenzyloxy)pyrrolidinu (0,050 g, 0,24 mmol) a N-(2-oxiranylmethoxyfenyl)acetamidu (0,049 g, 0,24 mmol) v absolutním ethanolu (3 ml) se zahřívá v uzavřené skleničce na teplotu 70 °C 2 hodiny. Produkt se vyčistí HPLC k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,60 g, 47 %).
193 • · · · · · · • · · * ···· · • · · · · » · · 4 · · · · · « « · · ·· ···· ^-NMR (CD3OD) : δ 7,85 (m, 1H) , 7,35 (m, 4H) , 7,12 (m, 1H) , 7,02 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,96 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,05 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,85 (m, 2H), 3,48 (m,
4H), 2,10-2,55 (m, 5H).
APCI-MS: m/z 419 [MH+] a 421 [MH+2 + ] .
Příklad 267
N-(2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidín-l-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)acetamid
Sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu z příkladu 270, který následuje.
APCI-MS: m/z 419 [MH+] .
Příklad 268
N— (2 —{ (lS,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-Difluorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyklopentyloxy}-5-chlorfenyl)acetamid (diastereomerní směs)
Připraví se analogicky podle příkladu 271, který následuje, z N-{5-chlor-2-[(IR,2S,5R)*-6-oxabicyklo[3.1.0]hex-2-yloxy]fenyl)acetamidu (5,3 mg, 20 pmol) a (3S)-3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidinu (4,0 mg, 20 pmol).
MS-APCI+: m/z 467 [M+] .
Příklad 269
N-[2-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidinyl]-2194 • · ♦ · • · • · • •t ··· ··· 4·» ·· «·«*
-hydroxybutyl}oxy)-4-methylfenyl]acetamid (diastereomerní směs)
Připraví se analogicky podle příkladu 271, který následuje, z N-(4-methyl-2-{[(2S,3R)*-3-methyloxiranyl]methoxy}fenyl)acetamidu (4,7 mg, 20 pmol) a (3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinu (4,0 mg, 20 p,mol).
MS-APCI+: m/z 433 [M+].
Příklad 270
Hydrochlorid N-{2-[{3-{4—[(3,4-dichlorfenyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamidu
i) N-[4-Fluor-2-(2-methylallyloxy)fenyl]acetamid
3-Chlor-2-methylpropen (1,36 g, 15 mmol) se přidá ke směsi 5-fluor-2-nitrofenolu (1,57 g, 10 mmol), uhličitanu draselného (2,76 g, 20 mmol), hydrogensíránu terc-butylamonia (0,068 g, 0,2 mmol) a acetonitrilu (30 ml) a směs se zahřívá 18 hodin na teplotu zpětného toku. Studená reakční směs se naředí toluenem a promyje se 5% vodným roztokem uhličitanu draselného, vysuší a odpaří. Část odparku (0,631 g, 3 mmol), dithioničitan sodný (1,04 g, 6 mmol) ve směsi ethanol-tetrahydrofuran-voda (2:1:
1, 3 ml) se zahřívá při teplotě 75 °C 4 hodiny. Směs se rozdělí mezi dichlormethan a 15% vodný roztok uhličitanu draselného a organický roztok se vysuší a odpaří. Získaný odparek se naředí methanolem (1,5 ml) a nechá se reagovat s anhydridem kyseliny octové (1,5 ml) při teplotě 50 °C 2 minuty a nechá se dosáhnout teploty místnosti během 20
195 • · · · · · · • ·9 » · · ··· « · · · · ···· minut, poté se přidá pyridin (4 ml) a roztok se znovu zahřívá na teplotu 50 °C 3 minuty, ochladí se a odpaří. Materiál se vyčistí chromatografií na silikagelu (lehký petrolej-ethyl-acetát 2 : 1) k získání 95 mg sloučeniny pojmenované v záhlaví.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,28 (dd, 1H, ) , 7,62 (široký s,
1H), 6,70-6,60 (m, 2H), 5,07 (dd, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).
ii) N-(4-Fluor-2-{[(2-methyl-2-oxfranyl)methyl]oxy}fenyl)acetamid
Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví z N-[4-fluor-2-(2-methylallyloxy)fenyl]acetamidu analogicky podle popisu v příkladu 8, bod ii).
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,31-8,26 (dd, 1H, ) , 7,79 (široký s, 1H), 6,75-6,65 (m, 2H), 4,14 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,50 (s,
3H) .
APCI-MS: m/z 240 [MH+] .
ii) Hydrochlorid N-{2-[(3-{4-[(3,4-dichlorfenyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamidu
Roztok 4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidinu (36 mg, 0,146 mmol), N-(4-fluor-2{((2-methyl-2-oxizanyl)methyl]oxy}fenyl)acetamidu (35 g, 0,146 mmol) v ethanolu (1 ml, 95%) se míchá 2,5 hodiny při teplotě 77 °C v uzavřené skleničce. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se vyčistí na oxidu křemičitém (dichlormethan-methanol, 15:1,
196 obsahujícím 1% hydroxidu amonného (25%) k získání 45 mg odpovídajícího volného aminu sloučeniny pojmenované v záhlaví.
1H-NMR odpovídajícího volného aminu sloučeniny pojmenované v záhlaví.
(400 MHz, CDC1 3) : δ 8,26 -8,22 (dd, 1H), , 7,89 (široký s,
1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H), 6,77- 6,65 (m, 3H) ; 4,30
(m, 1H) , 3, 80 (dd, 2H) , 2,93-2,81 (m, 2H), 2,67 (d, 1H) ,
2,63 -2,51 (m, 2H) , 2,45 (d, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (m,
2H) , 1,83 (m, 2H) , 1, 62 (široký s, 1H) , 1,31 (s, 3H)
iv) Hydrochlorid N-{2-[(3-{4-[(3,4-díchlorfenyl)oxy]-1pipe-ridinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamidu
Roztok volného aminu v methanolu (10 ml) se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (konc., 0,020 ml) na hodnotu pH 3 a odpaří. Odparek se spoluodpaří 3-krát s toluenem k získání hydrochloridové sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílého prášku.
APCI-MS: m/z 485, 487 [MH+] .
Příklad 271
N-(2-{ (IS,2R,3S)*-3-[(3 S}— 3—(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-lyl] -2-hydroxycyklopentyloxy}-4-fluorfenyl)acetamid (diastereomerní směs)
N-[4-fluor-2-((IR,2S,5R)*-6-oxabicyklo[3.1.0] hex-2-yloxy)fenyl]acetamid (5,0 mg, 20 pmol) a (3S)-3- (4 —
197
-chlorfenoxy) pyrrolid.in (3,9 mg, 20 μιηοΐ) se rozpustí ve 2M roztoku LiC104 v acetonitrilu (0,2 ml) a zahřívají se v uzavřené zkumavce na teplotu 100 °C. Naředění ethyl-acetátem, neutrální vodné zpracování a odpaření rozpouštědla poskytne surový produkt, který se použije bez dalšího čištění.
MS-APCI+ : m/z 449 [M+] .
Příklad 272
N-(5-Chlor-2-{3-[3-(3,4-ddfluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 441,1 [MH+] .
Příklad 273
N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-flucrfenoxy)pyrrolidiin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 423,1 [MH+] .
Příklad 274
N-(4-Kyan-2-(3-[4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2- £ hydroxypropoxy}fenyl)acetamid
APCI-MS: m/z 477 [MH+] .
Příklad 275
198 »· ** • · · · • · · • · · · ·
Ν-(4-Hydroxy-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl ]-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid (diastereomerní směs)
i) N-[4-Methoxy-2-((1R,2S,5R))*-6-oxabicyklo[3.1.0]hex -2-yloxy)fenylJacetamid (32 mg, 122 pmol) a (3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin (24 mg, 122 μιηοΐ) se rozpustí v 2M roztoku LiClO4 v acetonitrilu (1 ml) a zahřívá se v uzavřené zkumavce na teplotu 100 °C. Naředění ethyl-acetátem, neutrální vodné zpracování a odpaření rozpouštědel poskytne 62 mg (110 %) surového adičního produktu, který se nechá reagovat s bromidem borítým (IM v dichlormethanu, 0,37 ml, 371 pmol) v dichlormethanu (1 ml) při teplotě místnosti přes noc. Reakce se uhasí methanolem (1,0 ml) a veškeré těkavé složky se odpaří. Zbývající surová látka se podrobí HPLC s reverzní fází, čímž se získá 30 mg (54 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako diastereomerní směs.
MS-APCI+: m/z 447, 1 [MH+] .
ii) Rozdělení diastereomerů
Výše, v bodě i), popsaná diastereomerní směs se podrobí HPLC s chirální fází (stacionární fáze: Chiralpak AD; mobilní fáze: směs iso-hexan/isopropanol/methanol/diethylamin = 80:16:4:0,1) se sloučeninou z příkladu 276 jako prvním a sloučeninou z příkladu 277 jako druhým eluovaným stereoisomerem. Určení absolutní konfigurace příslušného stereoisomerů uvedeného dále se určí libovolně a je zaměnitelné.
Příklad 276
199
N-(4-Hydroxy-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid XH-NMR (400 MHz, CDCI3; OH-protony jsou zanedbány): δ 8,02 (IH, s), 7,49 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,43 (IH, s), 6,34 (IH, d, J = 7,2 Hz), 4,76 (IH, m), 4,39 (IH, m), 4,09 (IH, m), 3,10-2,95 (3H, m) , 2,89 (IH, m), 2,77 (IH, m), 2,24 (IH, m) , 2,08 (3H, s), 2,10-1,84 (3H, m), 1,75 (IH, m), 1,59 (IH; m).
MS-APCI+: m/z 447,1 [MH+] .
[a] 22 = +49,5 (CH2C2) .
Příklad 277
N-(4-Hydroxy-2-{(1S,2R,3R)-3-[(3S)—3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl ] -2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid XH-NMR (400 MHz, CDC13; OH-protony jsou zanedbány): δ 7,75 (IH, s), 7,60 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,57 (IH, s), 6,38 (IH, d, J = 8,4 Hz), 4,77 (IH, m), 4,43 (IH, m), 4,21 (IH, m) , 3,09-2,94 (3H, m), 2,79 (IH, m), 2,68 (IH, m), 2,28 (IH, m) , 2,08 (3H, s) , 2,05-1, 90 (3H, m), 1,86 (IH, m), 1,53 (IH, m).
MS-APCI+: m/z 447,1 [MH+] .
[a] 22 = -45,2 (CH2C2) .
Diastereomery z příkladů 278 a 279 se připraví způsoby analogickými způsobům použitým k přípravě sloučeniny z příkladů 221 až 230 a rozdělí se podle popisu v příkladu 275 uvedeném výše. Absolutní konfigurace přísluš200 • · · · • 9 9 • · · 9 9 • 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ných isomerů se určí libovolně, jak je uvedeno výše, a je tudíž zaměnitelná.
Příklad 278
N—[2— ({ (IS,2R,3S)-3- [ (3S)-3- (4-Chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid
První eluovaný isomer.
MS-APCI+: m/z 431,1 [MH+] .
[a] 22 = +72,2 (CH2C2) .
Příklad 279
N- [2-({ (IR, 2R,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid
Druhý eluovaný isomer.
MS-APCI+: m/z 431,1 [MH+] .
[a]22 = -51, 4 (CH2C2) .
Diastereomery z příkladů 280 a 249 se připraví způsoby analogickými způsobům použitým k přípravě sloučenin z příkladů 221 až 230 a rozdělí se podle popisu z příkladu 275 uvedeného výše. Sloučenina z příkladu 280 je prvním eluovaným isomerem, zatímco sloučenina z příkladu 249 je druhým eluovaným isomerem. Absolutní konfigurace příslušných isomerů se určí libovolně jak je uvedeno výše a je tudíž zaměnitelná.
Příklad 280
201 • ·
N-[5-Chlor-2-({ (lS,2R,3S)-3-[(3S)—3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamid
MS-APCI+: m/z 4 64,9 [MH + ] .
[a] 22 = -53 , 0 (SK-C2) .
Příklad 231
N-{5-Chlor-2-f ; '13,2R,3S)*-3-{[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxycyklopentyl)oxy]fenyl}acetamid (racemická směs)
Připraví se analogicky podle příkladu 271 z N-[5-chlor-2- ( (R, 2S,5R)*-6-oxabicyklo[3.1.0]-hex-2-yloxy)fenyl]acetamidu (5,3 mg, 20 μιηοΐ) a 1- (4-chlorbenzyl )-4-piperidínaminu (4,5 mg, 20 μηιοί).
MS-APCI+: m/z 492 [M+] .
Příklad 282
N- [2- ( j (2S) -3- í (3S) -3- (4-Chlorfenoxy) pyrrolidinyl] -2-hydroxyprcpyl}oxy i-4-hydroxyfenyl]acetamid i ) (2S)-2- [ (5-Methoxy-2-nitrofenoxy)methyl]oxiran
Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví za Mitsunobuových podmínek z R-(+)-glycidolu (198 mg, 1 mmol), 5-methoxy-2-nitrofenolu (169 mg, 1 mmol), trifenylfosfinu (263 mg, 1 mmol) a DEAD (157 μΐ, 1 mmol) za použití suchého tetrahydrofuranu jako rozpouštědla. Surový materiál· se vyčistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethyl-acetát a heptan
202 • t · · · · ·· * c · • « · · · ♦ · c · » · ·»»·· » · * · « · t ·<· ··· ··· »·· «♦ »»t· jako mobilní fáze. Příslušné frakce se slijí k získání nečistého produktu jako bílých krystalů (175 mg). Produkt se kontaminuje redukovaným DEAD v molárním poměru 1:1, který je roven výrěžku požadovaného produktu 100 mg, 44 %.
'^-NMR (400 MHz, CDC13): 5 8,00 (d, 1H) ; 6,60 (d, 1H) ; 6,55
(dd, 1H) ; 6,4 'široký s, 1H, redukovaný DEAD); 4,41 (dd,
1H) ; 4,22 (q, 4H, redukovaný DEAD); 4,13 (dd, 1H);
3,89 (s, 3H); 3,44-3,39 (m, 1H); 2,95 (dd, 1H); 2,92 (dd,
1H) ; 1,29 (t, 6H, redukovaný DEAD) .
APCI-MS: m/z 220 [Mtf] .
ii ) (2S)—1—[(3S)—3 — (4-Chlorfenoxy)pyrrolidinyl]-3-(5-methoxy-2-nitrc fenoxy)-2-propanol
Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví analogicky podle příkladu 1, bod (ii), ze sloučeniny z bodu i) (169 mg, 0,43 mg) a (3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinu (85 mg, 0,43 mmol). Produkt se získá jao žlutý olej a použije se bez dalšího čištění.
APCI-MS: m/z 422, 425 [MH+] .
iii) (2S)-1-(2-Amino-5-methoxyfenoxy)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy) pyrroiioznyl]-2-propanol
Sloučenina pojmenovaná v podzáhlaví se připraví analogicky podle příkladu 253, bod iii), ze sloučeninyz bodu ii) (0,43 mmol). Získaný produkt (bezbarvý olej, 163 mg) je směsí požadovaného produktu a redukovaného DEAD v molárním: poměru 5:1. Látka se použije v takovém stavu, v jakém se získá.
203 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,23 (d, 2H); 6,77 (d, 2H) ; 6,67 (d, IH); 6,49 (d, 1H); 6,41 (široký s, redukovaný DEAD);
6,39 (dd, IH) ; 4,83-4,77 (m, IH) ; 4,22 (q, redukovaný DEAD); 4,14-4,C- (m, IH) ; 4,01 (d, 2H); 3,75 (s, 3H) ; 3,01-2,91 (m, 2H) ; 2,88-2,72 (m, 3H); 2,62 (dd, 1H) ; 2,29 (hex, IH) ; 2,06-1,96 (m, 1H); 1,29 (t, redukovaný DEAD), APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+] .
iv) N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydroxypropyl ) oxy) -4-methoxyfenyl 1 acetamid
K roztoku sloučeniny z bodu iii) (157 mg) ve směsi acetonitrilu (10 ml) a vody (2 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přicá se 1,5M roztok methoxidu sodného v methanolu (1 ml) a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Po odpaření se odparek vyjme etherem a vodou. Produkt pojmenovaný v podzáhlaví se získá z organické fáze jako bezbarvý olej (155 mg).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,18 (d, 1H); 7,95 (široký s,
1H); 7,24 (d, 2H) ; 6,78 (d, 2H); 6,56-6,52 (m, 2H); 4,85-
4,78 (m, 1H) ; 4,22 (q, redukovaný DEAD); 4,10-4 ,02 (m,
2H); 4,00 -3,9 2 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,00-2,91 (m, 2H);
2,87-2,73 (m, 3H) ; 2,53 (dd, 1H); 2,36-2,25 (m, 1H); 2,17
(s, 3H) ; 2,07 -1, 99 (m, 1H); 1,29 (t, redukovaný DEAD) ,
APCI-MS: m/ z 435, 437 [MH+] .
v) N-[2-({ (2S)-3-[ (3S)-3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-hydroxyfenyl]acetamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví
204 analogicky podle příkladu 254 ze sloučeniny z bodu iv) (150 mg). Získaný produkt je po lyofilizaci bílá amorfní tuhá látka (101 mg, 57 %).
7η- NMR (400 MHz, CDC13 + 1 kapka DMSO- d6) : δ 8 ,7 (široký s,
1H) ; 8, 34 (s, 1H); 8,7 3 (d, 1H); 7 ,18 (d, 2H) ; 6,73 (d,
2H) ; 6, 40-6,31 (m, 2H) Z 4,99-4,93 (m, 1H) ; 4, 4-1,9 (bm,
6H) ; 4, 31-4,23 (m, 1H) z 3,88-3,78 (m, 2H) ; 3, 39-3,25 (m,
2H) ; 2, 4-2,2 (m, 2H) ; 2, 07 (s, 3H) Z
APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+] .
Stanovení chemotaxe THP-1
Úvod
Stanovení měří chemotaktickou odpověď vykazovanou chemokinem ΜΙΡ-Ια v lidské monocytární buněčné linii THP1. Sloučeniny z příkladů se vyhodnotí podle své schopnosti potlačit chemotaktickou odpověď na standardní koncentraci chemokinu ΜΙΡ-Ια.
Způsoby
Kultura buněk THP-1
Buňky se rychle roztaví při teplotě 37 °C ze zmrzlých alikvotů a resuspendují se v 25cm baňkách obsahujících 5 ml média RPMI-1640 doplněného glutamaxem a 10 % teplem inaktivovaného fetálního telecího séra bez antibiotik (RPMI + 10% HIFCS). V den 3 se médium dá stranou a nahradí se čerstvým médiem.
205 ··· ··· ··· ··· · · · · 1
Buňky THP-1 se rutinně kultivují v médiu RPMI1640 doplněného a 10 % teplem inaktivovaného fetálního telecího séra a glutamaxem, ale bez antibiotik. Optimální růst buněk vyžaduje jejich pasážování každé 3 dny, přičemž minimální hustota subkultury je 4xl05 buněk na ml.
Stanovení chemotaxe
Buňky se vyjmou z baňky a promyjí se odstřeďováním v RPMI+10%HIFCS+glutamax. Buňky se poté resuspendují na 2x10' buněk na ml v čerstvém mediu (RPMI+10%HIFCS+glutamax), ke kterému se přidá kalcein-AM (5 μΐ zásobního roztoku na 1 ml k získání konečné koncentrace 5xl0~6 M). Po mírném míchání se buňky inkubují při teplotě 37 °C v CO? inkubátoru po dobu 30 minut. Buňky se poté naředí na 50 ml médiem a dvakrát se promyjí odstřeďováním při 400xg.
Značené buňky se poté resuspendují na koncentraci buněk 1x10' buněk na ml a inkubují se stejným objemem antagonisty ΜΙΡ-Ια. (konečná koncentrace 10’iG M až 10° M) po dobu 30 minut při teplotě 37 °C ve zvlhčovaném CO2 inkubátoru.
Chemotaxe se provádí za použití chemotaktických desek s 96 jamkami Neuroprobe využívájících 8pm filtry (katalogové číslo 101-8). Do spodních jamek desky se v triplikátech přidá 30 μΐ chemoatraktantu doplněného různými koncentracemi antagonístů nebo vehikula. Filtr se poté opatrně umístí na vršek a poté se na povrch filtru přidá 25 μΐ buněk preinkubovných s odpovídající koncentrací atagonisty nebo vehikula. Deska se poté 2 hodiny inkubuje při teplotě 37 °C ve zvlhčovaném CO2 inkubátoru. Buňky zbývající na povrchu se poté odstraní adsorpcí a celá deska se odstřeďuje pří frekvencí otáček 2000 za minutu po dobu 10 minut. Filtr se poté odstraní a
206 • · • · · · buňky, které migrovaly do spodních jamek se poté vyjádří jako fluorescence buněk asociovaných s kalceinem-AM. Buněčná migrace se poté vyjádří ve fluorescenčních jednotkách po odečtení pozadí činidel a hodoty se standardizují na % migrace srovnáním hodnot fluorescence s hodnotami známého pčtu značených buněk. Účinek antagonistů se vypočítá jako % inhibice, když počet migrovaných buněk se srovná s vehikulem.
• ·
207
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (1' ve kterém
    7 R(!') představuje skupinu m j e 0,1, 2 nebo 3;
    každý R1 nezávisle představuje atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR9R10, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1
    208 • · « · · ··· ··· ··· ··· ·· · · · · až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonamidoskupinu (-SO2NH?), alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C(O)NRX1R12, skupinu -NR13C (O) - (NH) PR14, fenyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
    p je 0 nebo 1;
    X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
    CH?, skupinu CH(CH3), skupinu ÓCH2, skupinu CH2O, skupinu CH2NH, skupinu NH nebo karbonylovou skupinu a Y představuje atom dusíku nebo skupinu CH nebo C(OH), za předpokladu, že když X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CH?O, skupinu CH2NH nebo skupinu NH, pak Y představuje skupinu CH;
    Z1 představuje vazbu nebo skupinu (CH?)q, kde q je 1 nebo 2,
    Z2 představuje vazbu nebo skupinu CH2, za předpokladu, že Z1 a Z2 oba současně nepředstavují vazbu;
    Q představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu
    CH2 nebo NH;
    R2 představuje skupinu • t · ·
    209 η je 0, 1 nebo 2;
    každý R3 nezávisle představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinu -CH2OH nebo karboxylovou skupinu;
    R4, R5, R6 a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R4, R5, R° a R7 dohromady představují alkylenový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku spojující dva atomy uhlíku, na něž jsou napojeny k vytvoření 4- až 7-členného nasyceného karbocyklu, nebo R5, R6 a R7 každý představuje atom vodíku a R4 a R8 spolu s atomy uhlíku, na něž jsou připojeny, tvoří 5- nebo 6-členný nasycený karbocyklus;
    R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku nebo je napojen na R4 jak je definován výše;
    každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R9
    R9 a R10
    210 • · a R10 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 4- až 7 členný nasycený heterocyklus;
    R11 a R12 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
    R13 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
    1 až 6 atomy uhlíku;
    R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
    1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
    R15 představuje karboxylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu -NR17R18, skupinu -NHSO2CH3, skupinu -NHC(O)CH3, skupinu -C (0) NR17NR18, skupinu -NHC (0) NR17R18, skupinu -0C (0) NR17R18, skupinu -OCH2C (O) NR17R18, skupinu -NHC(O)OR17' nebo skupinu -OR17 ;
    t j e 0, 1, 2 nebo 3;
    každý R15 nezávisle představuje atom halogenu, kyanoskupi211 •· ···· nu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR19Rz0, cykloalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonamidoskupinu (-SO2NH2) , alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C (0) NR21R22, skupinu -NR23C(O) (NH)vR24, fenyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
    R17 a R18 každý nezávisle představuje (i) atom vodíku, (ii) 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, který může obsahovat alespoň jeden heteroatom zvolený z atomu dusík, kyslíku a síry, přičemž kruh je případně substituován alespoň jedním susbtituentem zvoleným z atomu halogenu, methylu a trifluormethylu, nebo (iii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alespoň jedním susbtituentem zvoleným z atomu halogenu, trifluormethylu, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 5- to 6-členného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat alespoň jeden heteroatom zvolený z atomu dusíku, «V »·
    212 kslíku a síry, přičemž kruh je případně substituován alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, methylu a trifluormethylu, nebo
    R1' a R18 dohromady s atomem dusíku na něž jsou připojeny, tvoří a 4- až 7-členný nasycený heterocyklus;
    R1' představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
    1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou karoylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
    R1' má význam jako R17 uvedený výše, s tím rozdílem, že R nepředstavuje atom vodíku;
    R19 a R20 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo r19 a R.o dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 4- až 7-členný nasycený heterocyklus;
    R^1 a Rt2 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
    v je 0 nebo 1;
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
    1 až 6 atomy uhlíku a
    R24 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
    1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou « ·
    213 • 4 « ··· <·· «·· * · · karboxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;
    za předpokladu, že když X je atom kyslíku nebo skupina CH2, Y je skupina CH2, Z1 a Z2 každý představuje skupinu CH2 a Q atom je atom kyslíku, pak R2 má jiný význam než nesubstituovaná indolylová skupina;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2, skupinu OCH2, skupinu CH2O, skupinu NH nebo karbonylovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde Y představuje atom dusíku nebo skupinu CH.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde Q představuje atom kyslíku.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R15 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxykarbo-nylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -NHC(O)CH3, skupinu -C (0) NR17R18, skupinu -NHSO2CH3 nebo skupinu -NHC (0) NR17R18.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde každý RlD nezávisle představuje atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyl, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové • · části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl nebo alkylovou skupinu 1 až 4 atomy uhlíku.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce ď) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle nároku 1, která je zvolena z hydrochloridu N-(2-{3- [3R,5-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2R,5-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu, hydrochloridu N-(5-chlor-2-{3-[3R,5-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2R, 5-hydroxypropoxy] fenyl) acetamidu,
    N- (2-{ 3-(4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu, dihydrochloridu 1-(2-aminofenoxy)-3-(4-(3,4-dichlorfenoxy) -1-piperidinyl]-2-propanolu, hydrochloridu N-(2-{3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl ) -2-hydroxypropoxy]fenyl)acetamidu, methýlesteru 2-(3-(4 - (4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy(benzoové kyseliny, methýlesteru 2-(2-(3-(4-(3,4-difluorfenoxy)piperidin-lyl] -2-hydxoxypropoxy(benzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny,
    N-[2 - ({ (IR, 2S,3R)*-3-(4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl) -2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamidu,
    215 • · · • · · ·
    Ν-[2 - (· (15,2S,3R)*-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperi-
    dinyl)-2 - hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamidu, N-[2- ( ; ý :,3-trans)-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperi- dinylj-2 - -hydroxycyklohexyl}oxy)fenyl]acetamidu, N-(5-chlc ;r-2-(3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrroiidin-l-yl]-2-
    -hydroxyprepcxy ’fenyl)acetamidu,
    N-(3-acetyl-2-{3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2 -hydroxypropoxy ’ -5-methylfenyl) acetamidu,
    N-(2-{3- ] 3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy- propoxy}- -4-merhylfenyl)acetamidu, N- (2-(3- ] 3-(3, 4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy- propoxy}- -5-flnorfenyl)acetamidu, l-[3-(3,; 1-diehiorfenoxy) pyrrolidin-l-yl] -3- (lH-indol-7-
    -yloxy)propan-2-olu,
    1- (7-{3- L 3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yi]-2-hydroxy- propoxy 1: Índol-l-yl)ethanonu, N- ( 4-{3- (3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxv- propoxy) 1 Difenyl-3-yl)acetamicu, N- (2-{3- ί 3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy- propoxy}- -4-fluorfenyl)acetamidu, N- (2-{3- (3- 3, 4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy- propoxy} -5-methylfenyl)acetamidu,
    216
    N- (2 - {3-Γ 3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyjfenyl)acetamidu,
    N-(5-chlor-2-{3-[3- (4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxyprcpoxy}fenyl)acetamidu,
    N-(3-aceoyl-2-(3-[3-( 4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -5-methylfenyl)acetamidu,
    N-(2-(3-)3-(4-chlorfenoxy)pyrrolydin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl)acetamidu,
    N-(2 —{3 —(3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-fluorfenyl)acetamidu,
    1- [3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(lH-indol-7-yloxy) propan-2-olu,
    1- (7-(3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} mdol-i-yl) ethanonu,
    N—(4—(3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} bifenyl -3-yl) aceramidu,
    N-(2-(3-[3-{4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -4-fluorfenyl) acetamidu,
    N-(2-(3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-5-methylfenyl)acetamidu,
    N- (2 —{3-(3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamidu,
    217
    N-(5-chlor-2-(3-(3-( 4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxvpropoxy } fenyl) acetamidu,
    N- ( 3-acetyi-2- 3 - [ 3 - (4-fluorfenoxy) pyrrolidin-l-yl ] -2-hydroxypropoxy }-5-methylfenyl)acetamidu,
    N-(2-{3-(3-ί 4-fLuorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -4-methylfenyl)acetamidu,
    N- (5-fluor-2-{3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxyprcpoxy}fenyl)acetamidu,
    1- [3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(lH-indol-7-yloxy) propan-2-olu,
    1—(7 — {3—[3—( 4-fLuorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxv} indol-2-yi)ethanonu,
    N- (4-(3-[3-(4-fiuorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }bifenyi-3-yl)acetamidu,
    N-(4-fluor-2-(3-(3- (4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamidu,
    N- (2 —{3 —[3-(4-fLuorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-5-merhylfenyl)acetamidu,
    N- (2-{3-[3-(i-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)acetamidu,
    N-(5-chior-2-(3 - [ 3- (3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] - 2-hydroxypropoxy } fenyl) acetamidu,
    2i8 : : · ··· · · · * · ·
    Ν-(3-acetyl-2-{3 - [3 - (3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy '· -5-methyifenyl) acetamidu,
    N-(2-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl·)acetamidu,
    N-(2-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-5-fluorfenyl)acetamidu,
    1- [3-(3, 4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(lH-indol-7-yloxy)propan-2-olu,
    1-(7-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }indol-l-yl)ethanonu,
    N-(4 -{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxv}biřenyl-3-yl)acetamidu,
    N-(2-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4-fluorfenyl)acetamidu,
    N- (2-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy) -b-methvlfenyl)acetamidu,
    N-(2 - 3-[3-{3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) ac.etamidu,
    N-{5-Chlor-2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxv)fenyl)acetamidu,
    N-(3-acetyl-2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl] - 2-hydroxypropoxy ',· -5-methylfenyl) acetamidu,
    219 • 0 4 • · · ·
    Ν- (2-( 3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl)acetamidu,
    N-(2-(3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl] -2hydroxypropoxy ' -5-fluorfenyl) acetamidu,
    1- (7 — { 3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }indoi-l-yl)ethanonu,
    N- (4 -{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }biíenyl-3-yl)acetamidu,
    N-(2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-fluorfenyl)acetamidu,
    N- (2 - {3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-5-methylfenyl)acetamidu,
    N—(2—{3—[d—(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl1-2-hydroxypropoxyifenyl;acetamidu,
    N-(5-chlor-2-{3 - [4 - (4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamicu,
    N-(3-acetyl-l-{3- [4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -5-met.hylfenyl) acetamidu,
    N—(2—{3—[4 — v4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamidu,
    N —(2 —{3 —[4 — 4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-flucrfenyl)acetamidu,
    220
    1- (7 - { 3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl)-2-hydroxypropoxy)indol-l-yl)ethanonu,
    N- { 4- { 3 —{4-{4-chiorfencxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }bifenyl-3-yl)acetamidu,
    N- (2 - i 3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorfenyl) acetamidu,
    N- (2-t 3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-5-methylfenyl)acetamidu,
    N— (2—{3—[4—(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)acetamidu,
    N-{5-chloro-2-]3-(8-chlor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamidu,
    N-{3-acetyl-2-(3-(8-chlor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yi)-2-hydroxypropoxy]-5-methylfenyl}acetamidu,
    N-{2-[3-(3-chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hydroxypropoxy]-4-methylfenyl}acetamidu,
    N- { 2-[3-(8-chlor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hydroxypropoxy]-5-fluorfenyl}acetamidu,
    1-(8-chlor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -3-{lH-indol-7-yloxy)propan-2-olu,
    1- { 7-[3-(8-chloro-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hydroxypropoxy]indol-l-yl}ethanonu,
    221
    N-{4-[3-(8-chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrid[4,3-b]indol-2-yl) - 2-hydroxypropoxy] bifeny 1-3-yl} acetamidu,
    N- { 2-[3-(8-chicr-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-fluorfenyl}acetamidu,
    N-{2-[3-(8-Cnlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hydroxypropoxy]-5-methylfenyl}acetamidu,
    N - { 2-(3-(8-chlor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamidu,
    N-{ 5-ohlor-2-[3-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[ 4,3-b]indol-2-yl ) 2-hydroxypropoxy] fenyl }acetamidu,
    N - { 3-acetyl-2-?3-{8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-ylj-2-hydroxypropoxy]-5-methylfenylJacetamidu,
    N- { 2-[3-{8-fiuor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hydrorypropoxy]-4-methylfenyl}acetamidu,
    N-{5-fiuor-2 - (3-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hydroxypropoxy] fenyl}acetamidu,
    1-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-3-(lH-indol-7-yloxy)propan-2-olu,
    1— { 7 —[3-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hydrcxypropoxy]indol-l-yl}ethanonu,
    N-{4-[3-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hydrcxypropoxy]bifenyl-3-yl}acetamidu,
    222 • ·
    Ν- { 4-fluor-2-[3-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamidu,
    N-{2-[3-(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hydroxypropoxy]-5-methylfenyl}acetamidu,
    N-{2-[3-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl) -2-hydroxypropoxy]fenyl}acetamidu,
    N- (2 — { 3 —[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamidu, methylesterů 3—(2 — {3 — [4—(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-lyl ] -2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny,
    1- [4- (3, 4-dichiorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(2, 6-dimethoxyfenoxy)propan-2-olu,
    1- [4-(3, 4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy) propan-2-olu,
    2— {3—[4—(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-1,N-dimethylbenzamidu,
    1—(2—{3—[4—(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxv} fenyl)propan-l-on,
    1—(2—{3—[4—{3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)ethanonu, methylesterů 3 - (2—{3—{3— (4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny,
    1-(2, 6-dimethoxyfenoxy)-3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]prcpan-2-olu,
    1- [3-i4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy) propan-2-olu, methylesre.ru (2 - { 3 - [ 3 - { 4-fluorfenoxy) pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxyprepcxyjbenzoylamino)octové kyseliny, methylesteru (2-(3-(3- (4-chlorfenoxymethyl)piperidin-lyl] -2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny, methylesteru 2 - ; 2-(3-(3 - (4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny,
    2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimerhylbenzamidu,
    1-(2-(3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-6-methoxyfenyl)ethanonu,
    1-(2-(3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)propan-]-onu,
    1-(2 —{3 —(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin 1-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl'ethanonu,
    N-[2-(3-;[^-(3,4-dichlorbenzyl)-4-piperidinyl]amino}-2-hydroxypropoxy)-4-methylfenyl]acetamidu, methylesteru 3--2-(3-(3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)propionové kyseliny,
    224
    1— { 3 —(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-olu, methylesteru (2—{3—[3—(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}benzoylamino)octové kyseliny,
    2— {3—[3—(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl1-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamidu,
    1-(2-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)-6-methoxyfenyl)ethanonu,
    1—(2—(3—[3—(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)propan-l-onu,
    1-(2-{3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)ethanonu,
    N-(2-{3-[4-(3,4-dichlcranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu, methylesteru 3-(2-(3 -[3 -(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny,
    1-[3-(4-chiorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2,6-dimethoxyfenoxy ) propan-2-oiu,
    1-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy) propan-2-olu, methylesteru (2—(3—[3 — (4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}benzoylamino)octové kyseliny,
    225 «t *· • · · • · » ··· ··· ··· ··· ·· ···· methylesterů 2 — (2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropcxy(benzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny,
    2-{3- [ 3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-Ν,N-dimethylbenzamidu,
    1-(2-{3-[3-(1-chlorfenoxy)pyrrolidin 1-yl]-2hydroxypropoxy}-6-methcxyfenyl)ethanonu,
    1- (2-{3-[3-;1-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)propan-l-onu,
    1- (2- {3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl}ethanonu,
    N- (2- { 3-[3 —{4-kyanfenoxy)-pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl) acetamidu, methylesterů 3 - (2 —{3 — [3-(4-kyanfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny, methylesterů (2 — {3—[3—(4-kyanfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } benzoylamino)octové kyseliny,
    2- { 3-[3-(4-kyanfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-N, N-dimethvibenzamidu,
    4- {1- [2-hyciroxy-3- (2-propionylfenoxy) propyl] pyrrolidin-3-yloxy}benzcr.itrilu,
    N-(2-{2-hydroxy-3-[3 - ( 4-methoxyfenoxy)pyrrolidin-l-yl]propoxy}fenyl)acetamidu,
    226 : : :
    ··· · ·· ···
    N-(4-chlor-2-{3-[4-(3,4-dichloranilino)-l-piperidinyl]-2-hydroxvpropoxy}fenyl)acetamidu, methylesteru 3—(2 — {3 — [3—(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl ] -2-hydroxypropoxyJ fenyl)propionové kyseliny,
    1- [3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-olu, methylesteru (2—{3—[3—(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)octové kyseliny, methylesteru 2-(2-(3 -[3 -(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl] -2-hydroxypropoxyJbenzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny,
    2- {3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-Ν,N-dimethylbenzamidu,
    1-(2-{3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-6-methoxyfenyl)ethanonu,
    1- (2 - { 3-[3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyjřenyl)propan-1-onu,
    1—(2—{3—[3—(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)ethanonu,
    N- (2 - {3-[4-(3,4-difluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyj fenyl)acetamidu, methylesteru 3 — (2—{3—[4—(3,4-difluorfenoxy)piperidin-lyl] -2-hydroxypropoxyJ fenyl)propionové kyseliny,
    227 » · * * · • * » * • · ·· «·*·
    2—{3—[4 — <3,4-ditluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxyprogoxy}-Ν,N-dimethylbenzamidu,
    1-(2-(3-(4-., 3,4-difluorfenoxy)piperidin-l-ylj-2-hydroxypropoxy }fenyl)propan-l-onu, methylesterú (2-(3-(4-(3,4-difluorfenoxy)piperidin-l-yl ] -2-hydroxypropoxy}benzoylamino)octové kyseliny,
    N-(2-(3-(3-(3,4-difluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu,
    N-(2—{3-[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyi)acetamidu, methylesterú 3-(2-(3-(4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxvpropoxy}fenyl)propionové kyseliny,
    1-(2 , 6-dimethoxyfenoxy)-3-[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-lyl] -propan-2-olu,
    1-[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-3-(2-metnoxyfenoxy) propan-2-oiu,
    1- (2-(3-(4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)ethanonu,
    2- (3-(4-(4 -fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamidu,
    1-(2-(3-(4-(4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propan-l-onu,
    228 methylesteru (2-{3- [4- (4-fluorfenoxy)piperidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}benzoylamino)octové kyseliny,
    N—(2 — { 3 —[3 —(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl) acetamidu, methylesteru 3-(2-(3 -[3-(4-fluorfenoxymethyl)pipexidin-1yl] -2-hydroxy-propoxy}fenyl)propionové kyseliny,
    1-[3-(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-olu,
    1- (2-(3-(3-(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)ethanonu, methylesteru 2-(2-(3-(3-(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy(benzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny,
    2- (3-(3-(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -N,N-dimethylbenzamidu,
    1-(2-(3-[3-(4-fluorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -6-methoxyfenyl)ethanonu,
    N-(2-{3-[4-(4-acetylaminofenoxy)pipezidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamidu,
    N—(4 — {1-[3-(2-acetylfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yloxy}fenyl)acetamidu,
    N-(4-kyan-2-(3-(4-(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl]-2• ·
    229 .Í .
    • · · ·
    -hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu, methylesterů 3 — (2—{3—[4 — (4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxyfenyl)propionové kyseliny,
    1- [4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yi]-3-(2-methoxyfenoxy)propan-2-olu,
    1- (2-(3-(4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yi]-2-hydroxypropoxy } fenyl)etnanonu, methylesterů 2-(2-(3-(4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl] -2-hydroxypropoxv}benzoylamino)-2-methylpropionové kyseliny,
    2- {3-[4-(4-chiorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamidu,
    1-(2-(3-(4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -6-methoxyfenyl)ethanonu,
    1-(2-(3-(4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl)propan-l-onu, methylesterů (2-(3-(4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }benzoylamino)octové kyseliny,
    N- <2 — {3 —[3-(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu, methylesterů 3-(2-(3-(3-(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionové kyseliny,
    230
    1— (2—{3—[3—(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)ethanonu,
    2- { 3-[3-(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hyároxypropoxy}-N,N-dimethylbenzamidu,
    1-(2 — {3 —[3-(4-chlorfenoxymethyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)propan-l-onu,
    N-[2 - ({ (lR,2R)-2-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-1-hydroxycyklopentyl}methoxy)fenyl]acetamidu.
    hydrochloridu methyl-(<2S,4R)—1—{3—[2—(acetylamino)fenoxy] -2-hydroxypro-pyl}-4- [ (4-chlorbenzyl)oxy]-2-pyrrolidinkarboxylátu),
    N— (2—(3 — [4 — (3,4-di chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamidu,
    N-(2 —{3—[4-(4-chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamidu,
    N-(4-chlor-2-{3-[4-( 4-chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu,
    N-(2-{3-[4-(4-chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy } -4-kyanfenyl)acetamidu,
    N-(2-(3-(4-(4-chloranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamidu,
    N-(5-chlor-2-{3- [4 - (4-fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)acetamidu,
    N-(o-chlor-Σ-) 3- [4 - (3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxyprcpcxy)·fenyl)acetamidu,
    N- ( 5-kyan-2- ·. 3 - ( 4- ( 4 - f luoranilino) -1-piperidinyl ] -2-hydroxypropoxy '»fenyl)aceoamidu,
    N- ( 5-kvan-i- ' 3-)4-(3, 4-dif luoranilino) -1-piperidinyl] -2-hydroxypropcxy}fenyl)acetamidu,
    N-(2 -)3-[ 4 -,4 -fluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)acetamidu,
    N-(2-{3-)e-;3,4-difluoranilino)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy )-4-methylfenyl)acetamidu,
    N-(2--3-)3 : 3' - , 4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-(R)-hydroxypropoxyfenyl)acetamidu, hydrochloridu N- (2-{3- [ 3S-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl] -2S-hvdrcxypropoxy}fenyl)acetamidu,
    N-(2-< 3-)3;R:- ) 4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-(S)hydroxypropcxy>fenyl)acetamidu,
    N-)5-chlor-2- ' · (25)-3-í (3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydrcxypropyl}oxy)fenyl]acetamidu,
    N-[5-chlor-2-í { :2R)-3-[ (3R)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamidu,
    N- [5-chlor-2- ; ·. (2S) -3 - [ (3R) - 3- (4-chlorfenoxy) pyrrolidinyl] -2-hydrcxypropyl)oxy)fenyl]acetamidu,
    232
    N- [5-chior-2- ·' { : 2R) -3- [ (3S) -3- (4-chlorfenoxy) pyrrolidinyl j-2-hydroxypropyl)oxy)fenyl]acetamidu,
    N- (2 - (3-(3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4 , 5-difluorfenyl)acetamidu,
    N-{5-chlor-2-[2-hydroxy-3-(3-fenoxypyrrolidin-l-yl)propoxy]fenyl)acetamidu,
    N- i 5-chlor-2-(2-hydroxy-3-[3-(4-nitrofenoxy)pyrrolidin-1-yl]prcpoxy}fenyl)acetamidu,
    N-(5-acetyl-2-- 3 - [3 - (3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropcxy í fenyl)acetamidu, methylesreru 4-ačetylamino-3-{3-(3-(3,4-dichlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl1-2-hydroxypropoxy(benzoové kyseliny,
    N-(3-i 3-(3-í 3,4-Dichlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2hydroxypropoxy ’· -naphthalen2-yl) acetamidu,
    N-(2- i 3-(3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-5-kyanfenyl)acetamidu, methylesceru 4-acetylamino-3-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-i-yl]-2-hydroxypropoxy(benzoové kyseliny,
    N — ( 3 — { 3 — [ 3 — ( 4 -chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxy-propoxy}nafralen-2-yl)acetamidu,
    N-(5-kyan-2-(3-(4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy )fenyl)acetamidu, ··· «·» ·*· ···
    N- (2-( 3-(4--(3, 4-dichlorfenoxy) piperidin-l-yl· 1 -2-hydroxypropcxy (> -5-r rif luormethylfenyl) acetamidu,
    N- ί 5-chlsr-2-·3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxyprccoxy·fenyl)acetamid-trifluoracetátu,
    N- ( 5-acet y_ - 2- ( 3 - [ 3 - ( 4 - chl or f enoxy )'pyr rol idin-1-yl ] -2-hydroxypropoxy -fenyl)aceramid-trifluoracetátu,
    N-(2-(3-(3- Y-chlorfencxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropcxy} feny), methansulf onamidu,
    N- (5-Chlor-2-(3-[3,4-dichlorfenoxy)-1-pyrrodinyl]-2-hydroxyproprxr(fenyl)močoviny,
    1-(3-(2-( aminokarbonyl)amino]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetátu,
    1-(3-(2-( aminokarbonyl)amino]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-3- ( 3 , 4-dichlorfenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetátu,
    1-(3-(2-( .aminokarbonyl)amino]-4-chlorfenoxy}-2-hydroxypropyl·' -3- 4-chlorfenoxy)pyrrolidinium-2,2,2-trifluoracetátu, hydrochloridu N- (2-{3-(3 - (4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]2-hydroxmorocoxy}fenyl)-N'-ethylmočoviny, hydrochloridu N-(2-(3- [3- (4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]2-hydrcxrcrocoxy]fenyl)-Ν'-methylmočoviny, (2S, 4S)-1-3-[2-(acetyiamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-4234
    -(4-chlcrtenoxy}-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina, sloučenina s trifluoroctovou kyselinou, ethyl-) (25,43)-2-{3-[2- (acetylamino)fenoxy]-2-hydroxypropyl)-4-(3,4-dichlorfenoxy)-2-pyrrolidinkarboxylát) , sůl s trifluoroctovou kyselinou,
    N-[2-(- (23)-3- ! : 2S,4S)-4- (4-chlorfenoxy)-2-(hydroxymethyl) pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamidu, sůl s triiluoroctovou kyselinou,
    N- [ 2- ( ·. (2R)-3- [ , 2S,4S)-4-{ 4-chlorfenoxy) -2- (hydroxymethyl' pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamidu, sůl s rrifluoroctovou kyselinou, hydrochloridu N- (2-{3 - [3 - (4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl] -2-hydroxy-2-merhylpropoxy}fenyl)acetamidu,
    N- (2 - (13+,2R*,3S*)-3-[3-( 4-chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl ]-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamidu,
    N-(2-( (13d ,2R*,33*)-3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl ] -2-hydroxycyklopentyioxy}fenyl)acetamidu,
    N- (2 - ·. > 2R*, 3R*) - 3- [4 - (3, 4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl] -2-hydroxyburoxy}fenyl)acetamidu,
    N-(2-- )13*,2R*,3S*)-3-[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-l-yl] -2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamidu,
    N-(2-\ (2Rd,33*)-3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl] -2-hydroxvbutoxy}fenyl)acetamidu,
    235
    Ν- (2 - { ,Σίν , 3.-. * ) - 3- [3 - (4-chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxybuccxy}fenyl)acetamidu,
    N- (2 - ( (3R’y 33-; -3 - [3- (4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxycuo oxy ) fenyl)acetamicu,
    N - (2 - { (13 + ,23Y,3S+)-3- I 4- (3-chlorfenoxy) piperidin-l-yl ]-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamidu,
    N- [5-chlor-2- ( .13,2R, 33) *-3- [4- (3,4-dichlorf enoxy) -1-piperidiny1(-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamidu,
    N- [ 4 - f lucr-2 - ( ( 13,2R, 3S) *-3 - [4 - (3,4-dichlorf enoxy) -1-piperidinyl]-2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamidu, dihydrochlc ridu N- (2-{3 - [4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl ] - 2-hooroxypropoxy}fenyl)acetamidu,
    N— (2-{3- [ d- 3,4-dichlcrbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-fluorfenyl)acetamidu,
    N-(2-<3-[4- 3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl] -2-hydroxypropoxy]fenyl)acetamidu,
    N-(5-chlor-2-i3-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxvpropcxy(fenyl)acetamidu,
    N-(5-chlor-2-{3- [4- (3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazmyi ( -2-hydroxypropoxy] fenyl) acetamidu,
    N-(2-{3-[4 -3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylfenyl)acetamidu,
    236
    Ν- (2 - { 3 - [4-(3,4-dichlcrbenzyl)-2,5-dimethyl-l-piperazinyl] -2-hydroxypropoxy}-4-fluorfenyl)acetamidu,
    N-(2-{3- ! ;S*?d}-4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl ] -2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu,
    N-(2-{3 - [ ;3;-4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl ] - 2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu,
    N-(5-chlor-2-(3-f íS*R’}-4-{3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethylpipera z i nyl 1 -2-hydroxypropoxy} fenyl) acetamidu,
    N-(5-chlor-2-í3- [ (S + R*)-4 - ( 4-chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperaz inyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu,
    1- (5-chlor-2-{3-[4 - ( 4-chlorbenzoyl)-i-piperazinyl]-2-hydroxypropoxv}fenyl)-1-ethanonu,
    N-(5-kvan-2-{3-} (S*R*)-4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5dimethyipiperazinyl ] -2-hydroxypropoxy} fenyl) acetamidu,
    N- (2-{3-[ (3*R*)-4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinyl ] -2-hydroxypropcxy}-5-kyanfenyl) acetamidu,
    N-(5-chior-2-}3-[4 - (4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropcxy }fenyl}acetamidu,
    N- (4-chlor-2-(3-[4-(4-chlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl ]-2-hvdroxypropoxy}fenyl)acetamidu,
    N- (2- i 3-i 4-]4-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy}-5-kyanfenvl)acetamidu,
    237
    Ν-(2-{3 - [4-(4-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxy} -4-methylfenyl)acetamidu,
    N-[5-Chlor-2- ;'IR,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrol i diny 1] -2-nydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamidu,
    N-{2 - [ (2S;- ; 3- (33)-3-( ( 4-Chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamidu, hydrochloridu N-[2-({ (2,S)-3-[ (3S)-3-(4-chlorbenzyl)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamidu,
    N-(5-chlor-2-(3-[3-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin-l-yl] - 2-hydroxyprcpcxy}fenyl)acetamidu, sůl s trifluoroctovou kyselinou,
    N-(2—(3-[3-;4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl}-1-pyrrolidinkarboxamid-trifluoracetát u,
    N— (2—{3—[3 — i --chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy } -4 -hydroxyf enyl) acetamid-trifluoracetátu,
    N- [2- ( ·: ( 2 S ) -3- [4- (3, 4-dichlorfenoxy) -1-piperidinyl] -2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorfenyl]acetamidu, sůl s trifluoroctovou kyselinou, hydrochloridu N—(2 — [3 — ( 4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropexy}-4,6-difluorfenyl)acetamidu,
    N- [2 - (( (2S;—3-[(2S,4S)-4-(4-chlorfenoxy)-2-methylpyrroli diny1 ] - 2-hydroxypropyl}oxy)-4-fluorfenyl]acetamidu, sůl s trifluoroctovou kyselinou,
    238 hydrochloridu Ν-[2- ( { :2S)-3-[(3R)-3-(4-chlorbenzyl) pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamidu,
    N - { 2 - [ 2R) - ' 3 - ( (33)-3-) (4-chlorfenyl) oxy) -1-pyrrolidinyl·}-2-hydroxypropyl)oxy)-4-fluorfenyl}acetamidu,
    N-[2-(· (2S)-3 — [ (2R,43)-4-(4-chlorfenoxy)-2-methylpyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl}oxy)fenyl]acetamidu, sůl s trifluoroctovou kyselinou,
    N-{2-[ (2 3 i -(3-( ( 3R)-3 - [ (4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamidu, trifluoracetát N— (2—{3—[3—(4-chiorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)-N,N-dimethylmočoviny,
    N- (2- { 3-(3-(4-chloranilino)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)acetamidu, hydrochloridu N-{2-[ ( 3 —{3 — [ (4-Chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl }-2-hydroxy-l-methyipropyl)oxy]fenyl}acetamidu, hydrochloridu N- (2-{3-[3 - ( 4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxyprcpoxy}-4-methoxyfenyl)acetamidu,
    N - { 2-[3-(4-chlorbenzyloxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl}acetamidu, sůl s trifluoroctovou kyselinou,
    N-(2-(3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy-2methylpropoxy}fenyl)acetamidu,
    239
    Ν-(2-{ ί13,2 3,3S *-3- [ (3S) —3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidinl-yl Ί-2-hydroxycyklopentyloxy}-5-chlorfenyl)acetamid (diastereomerní směs),
    N- [ 2 - ( ·. ( 22,25:^-3-((33)-3- (4-chlorfenoxy) pyrrolidinyl]-2-hydrcxycotrl}oxy)-4-methylfenyl]acetamid (diastereomerní směs), hydroohloriou N—{2—[ ( 3—{4—[ (3,4-dichlorfenyl)oxy]-1-piperídinyl}-2-hrdroxy-2-methylpropyl)oxy]-4-fluorfenyl}acetamidu,
    N- ( 2-{ ,13,23,33 ' ’-3 - [ ( 3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl ] -2-hydrcxycyklopentyloxy}-4-fluorfenyl) acetamid (diastereomerní směs),
    N-(5-chlor-2-;3-[3-(3,4-difluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxyproprxy-fenyl)acetamidu,
    N-(5-chior-2-<3- [3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropcxy}fenyl)acetamidu,
    N-(4-kyan-2- 3-(4 -(3,4-dichloranilino)-1-piperidinyl] -2-hydroxyprocoxy}fenyl)acetamidu,
    N-(4-hydroxy-2-;(lS,2R,3S)*-3-((3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl '-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamid (diastereomerní směs),
    N- (4 -hydroxr-2- ·( (1S, 2R, 3S) -3- [ (3S) -3- (4-chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl )-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamidu,
    240
    N- ( 4-hydroxy-2- · (IR, 2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-chlorfenoxy) pyrrolidin-l-ylj-2-hydroxycyklopentyloxy}fenyl)acetamidu,
    N - [ 2 - ( ·] (15,2R,35)-3-( ( 3S) -3- (4-chlorfenoxy) pyrrolidinyl] -2-hydrcxycyklopent.yl }oxy) fenyl] acetamidu,
    N- [2- ( · (15;, 25, 3R) -3- [ (35) -3- (4-chlorfenoxy) pyrrolidinyl] -2-hydroxycyklopentyi}oxy)fenyl]acetamidu,
    N-[5-chlor-2- ( { ' 15,2R,35)-3- [ (3S)-3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl] -2-hydroxycyklopentyl}oxy)fenyl]acetamidu,
    N-(5-chlor-2-[ > (15,2R,35)*-3-{ [l-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl ] amine } -2-hydroxycyklopentyl) oxy] fenyl} acetamid (racemické směs) a
    N- [2-(· (23)-3-( )35)-3-( 4-chlorfenoxy)pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyl }oxy!-4-hydroxyfenyl]acetamidu.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I') jak je definována v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje, (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II')
    R - Η (II') kde R má vyznám definovaný u obecného vzorce (I1), se sloučeninou obecného vzorce (III1) (III')
    241 kde Q, R, R', ? , Rř, R a R8 mají význam definovaný u obecného vzorce ; 1') nebo (b) rea kci sloučeriny obecného vzorce (IV)
    R R (IV ) kde R, Rd, R' , R:, R; a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I ' ( , se sloučeninou obecného vzorce (V) (V) kde L‘ představuje atom vodíku nebo aktivační skupinu a Q a R- mají význam definovaný u obecného vzorce (!’);
    a případně následnou konverzi sloučeniny obecného vzorce (I') na další sloučeninu obecného vzorce (I') a, pokud je to žádoucí, vytvoření farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu sloučeniny obecného vzorce (I').
  9. 9. Farmaceutický prostředek vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I1) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, podle kteréhckoji z nároků 1 až 7, ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
  10. 10. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 9,vyznačující se tím, že zahrnuje míšení sloučeniny obecněno vzorce (!') nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1
    242 • · · «·· • · · ··· ·· ···· až 7, s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebe nosičem.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce (I') nebo její farmaceuticky přijatelná sul nebo solvát, podle kteréhokoli z nároku 1 až 7, pro použiti v terapii.
  12. 12. Použiti sloučeniny obecného vzorce (I*) nebo jeji farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, pro výrobu léčiva pro použiti v terapii.
  13. 13. Použiti sloučeniny obecného vzorce (I') nebo jeji farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, pro výrobu léčiva k léčeni lidských chorob nebo stavů, kde je modulace aktivity chemokinoveho receptoru přínosná.
  14. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce (I') nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, pro výrobu léčiva k revmatoidní artritidy.
    její léčení
  15. 15. Použiti sloučeniny obecného vzorce (I') nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, pro výrobu léčiva k léčení chronické obstrukční plicní choroby.
  16. 16. Použiti sloučeniny obecného vzorce (I') nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, pro výrobu léčiva k léčení astmatu.
    243
    • 9 • • ♦ ♦ 99 • • • 9 • · · • 99 ♦ • 9·« • • 9 9 • 9 9 9 • 9 · 99 9999
  17. 17. Použiti sloučeniny obecného vzorce (I') nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů, podle kteréhokoli o nároků 1 až ), pro výrobu léčiva k léčení roztroušené solerózy.
  18. 18. Způsob ležení zánětlivé choroby u pacienta, který jí je postižen nebo které je vystaven riziku uvedené choroby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (!') nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo scivátu, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7.
  19. 19. Způsob řečeni choroby dýchacích cest u pacienta, který jí je postižen nebo které je vystaven riziku uvedené choroby, vyznačující se t i m, že zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny ceecného vzorce (I') nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů, podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 .
CZ20022870A 2000-02-25 2001-02-23 Nové sloučeniny CZ20022870A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0000620A SE0000620D0 (sv) 2000-02-25 2000-02-25 Novel compounds
SE0002234A SE0002234D0 (sv) 2000-06-14 2000-06-14 Novel compounds
SE0003979A SE0003979D0 (sv) 2000-10-31 2000-10-31 Novel Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022870A3 true CZ20022870A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=27354503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022870A CZ20022870A3 (cs) 2000-02-25 2001-02-23 Nové sloučeniny

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6951874B2 (cs)
EP (3) EP1263760A1 (cs)
JP (3) JP2003524011A (cs)
KR (3) KR100752033B1 (cs)
CN (3) CN1229343C (cs)
AR (1) AR029806A1 (cs)
AT (2) ATE295833T1 (cs)
AU (3) AU783475B2 (cs)
BR (3) BR0108678A (cs)
CA (3) CA2400293A1 (cs)
CO (1) CO5300399A1 (cs)
CZ (1) CZ20022870A3 (cs)
DE (2) DE60110900T2 (cs)
DK (2) DK1263724T3 (cs)
EE (1) EE05001B1 (cs)
ES (2) ES2227140T3 (cs)
HU (1) HUP0300922A2 (cs)
IL (2) IL151208A0 (cs)
IS (1) IS6520A (cs)
MX (3) MXPA02008241A (cs)
NO (3) NO323584B1 (cs)
NZ (2) NZ520718A (cs)
PL (1) PL358281A1 (cs)
PT (2) PT1263724E (cs)
RU (1) RU2265011C2 (cs)
SI (2) SI1263724T1 (cs)
SK (1) SK12132002A3 (cs)
WO (3) WO2001062729A1 (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR035230A1 (es) * 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
SE0101038D0 (sv) * 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE439131T1 (de) * 2001-08-30 2009-08-15 Chemocentryx Inc Bicyclische verbindungen als hemmer der chemokin- bindung an us28
SE0104251D0 (sv) * 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200303304A (en) 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2399903A1 (en) * 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
US7659305B2 (en) 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
GB0402101D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Novartis Ag Organic compounds
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006101434A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Astrazeneca Ab NOVEL TETRAHYDRO-1H-PYRIDO [4,3-b] INDOLE DERIVATIVES AS CB1’ RECEPTOR LIGANDS
US20080194632A1 (en) * 2005-08-01 2008-08-14 Astrazeneca Ab Novel Piperidine Derivatives as Chemokine Receptor Modulators Useful for the Treatment of Respiratory Diseases
TW200734305A (en) * 2005-08-02 2007-09-16 Astrazeneca Ab New salt III
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738635A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
JP2009544609A (ja) * 2006-07-18 2009-12-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換２−アセチルアミノ−アルコキシフェニルの製造方法
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2008136754A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Astrazeneca Ab Novel benzyl - 2 -oxo-piperazinyl/ 7-oxo/5-oxa- [1,4] diazepanyl/ 2 -oxo- tetrahydropyrimidinyl derivatives
WO2008150231A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Astrazeneca Ab New heterocyclic compounds for treatment of respiratory, airway or inflammatory disorders
BRPI0907122B8 (pt) 2008-01-11 2021-05-25 Albany Molecular Res Inc compostos de piridoindóis (1-azinona) substituídos, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, e usos dos mesmos
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
CA2737031A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Abbott Laboratories Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8637501B2 (en) 2009-07-01 2014-01-28 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003007A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
WO2012163848A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of crohn's disease
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
CN104710419B (zh) * 2015-03-18 2017-05-24 中国药科大学 四氢吡啶[4，3‑b]骈吲哚类化合物、其制备方法及医药用途
WO2018026371A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Dual nav1.2/5ht2a inhibitors for treating cns disorders
EP4115885A1 (en) 2021-07-05 2023-01-11 Charité - Universitätsmedizin Berlin A pharmaceutical composition comprising bay 86-5277 and salts thereof for use in the treatment of viral infections and hyperinflammation

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220440B (de) * 1962-02-14 1966-07-07 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
US4029801A (en) * 1970-09-03 1977-06-14 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension
JPS5511670B1 (cs) 1971-07-13 1980-03-26
US3755584A (en) * 1972-04-03 1973-08-28 Abbott Lab Tranquilizers
FR2190430A1 (en) 1972-06-29 1974-02-01 Ferlux N-aminomethylhydroxamic acids - with antiinflammatory activity pre-pared by Mannich reaction
US3775584A (en) * 1972-11-30 1973-11-27 D Moerke Welding gun
US3894030A (en) * 1973-01-04 1975-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US3818017A (en) * 1973-01-04 1974-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US4166119A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4264613A (en) * 1979-08-01 1981-04-28 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale Piperidylbenzimidazolinone compounds
FR2469411A1 (fr) * 1979-11-15 1981-05-22 Science Union & Cie Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0095454A3 (de) 1982-05-13 1985-04-03 Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate
JPS59222484A (ja) 1983-06-02 1984-12-14 Kowa Co テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
DE3723568C2 (de) 1987-07-16 1994-01-27 Siemens Ag Differenzstromschutzschalter
DE3723648A1 (de) 1987-07-17 1989-01-26 Sandoz Ag Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
ES2027897A6 (es) 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
IL105716A0 (en) 1992-06-08 1993-09-22 Richter Gedeon Vegyeszet Aminopropanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU662434B2 (en) 1992-08-07 1995-08-31 Sankyo Company Limited Peptides capable of inhibiting the activity of HIV protease, their preparation and their use
US5627196A (en) * 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) * 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) * 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
DE19703131A1 (de) 1997-01-29 1998-07-30 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
PL192083B1 (pl) 1997-11-18 2006-08-31 Dupont Pharmaceuticals Res Lab Pochodne amin cyklicznych i ich zastosowanie
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1156807A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
AU2057200A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000053600A1 (en) 1999-03-11 2000-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivatives
EE200100502A (et) * 1999-03-26 2002-12-16 Astrazeneca Ab Ühendid
DE19922316A1 (de) 1999-05-14 2000-11-16 Goedecke Ag Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylestern
ES2225143T3 (es) 1999-05-14 2005-03-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. Derivados de aminas ciclicas y sus usos.
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1242083B1 (fr) 1999-12-17 2007-03-14 Sanofi-Aventis Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2802533B1 (fr) 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
AR028947A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1048990A1 (en) 2003-04-25
EP1263725B1 (en) 2004-10-20
KR20020075450A (ko) 2002-10-04
IL151202A0 (en) 2003-04-10
NO323584B1 (no) 2006-06-11
PL358281A1 (en) 2004-08-09
EE200200470A (et) 2003-12-15
NO20023932L (no) 2002-10-24
US6943188B2 (en) 2005-09-13
DE60106581D1 (de) 2004-11-25
ES2227140T3 (es) 2005-04-01
MXPA02008244A (es) 2002-11-29
PT1263725E (pt) 2005-02-28
AU783475B2 (en) 2005-10-27
AU3630001A (en) 2001-09-03
HUP0300922A2 (hu) 2003-07-28
NO20023933L (no) 2002-10-24
AR029806A1 (es) 2003-07-16
EP1263724B1 (en) 2005-05-18
ATE280153T1 (de) 2004-11-15
BR0108677A (pt) 2002-11-12
DE60110900T2 (de) 2006-04-27
WO2001062757A1 (en) 2001-08-30
NO20023933D0 (no) 2002-08-19
NO20023934L (no) 2002-10-07
SK12132002A3 (sk) 2003-06-03
US6927222B2 (en) 2005-08-09
AU3629901A (en) 2001-09-03
CN1426412A (zh) 2003-06-25
IS6520A (is) 2002-08-22
NZ520718A (en) 2004-09-24
EP1263724A1 (en) 2002-12-11
WO2001062728A1 (en) 2001-08-30
EP1263760A1 (en) 2002-12-11
EP1263725A1 (en) 2002-12-11
RU2002122100A (ru) 2004-01-10
KR20020076338A (ko) 2002-10-09
MXPA02008243A (es) 2002-11-29
CN1426394A (zh) 2003-06-25
CO5300399A1 (es) 2003-07-31
AU783496B2 (en) 2005-11-03
WO2001062729A1 (en) 2001-08-30
BR0108679A (pt) 2002-11-26
CA2400434A1 (en) 2001-08-30
KR20020079912A (ko) 2002-10-19
AU3630101A (en) 2001-09-03
JP2003523999A (ja) 2003-08-12
ATE295833T1 (de) 2005-06-15
DE60106581T2 (de) 2005-09-15
JP2003523998A (ja) 2003-08-12
BR0108678A (pt) 2002-12-03
MXPA02008241A (es) 2002-11-29
DE60110900D1 (de) 2005-06-23
CN1426393A (zh) 2003-06-25
KR100752033B1 (ko) 2007-08-28
US6951874B2 (en) 2005-10-04
US20030144267A1 (en) 2003-07-31
EE05001B1 (et) 2008-04-15
NO20023934D0 (no) 2002-08-19
DK1263725T3 (da) 2005-01-17
DK1263724T3 (da) 2005-08-15
SI1263724T1 (en) 2005-10-31
CA2400435A1 (en) 2001-08-30
CN1229343C (zh) 2005-11-30
NO20023932D0 (no) 2002-08-19
US20030158225A1 (en) 2003-08-21
NZ520719A (en) 2004-06-25
JP2003524011A (ja) 2003-08-12
IL151208A0 (en) 2003-04-10
US20030149047A1 (en) 2003-08-07
CA2400293A1 (en) 2001-08-30
RU2265011C2 (ru) 2005-11-27
SI1263725T1 (en) 2005-02-28
ES2241796T3 (es) 2005-11-01
PT1263724E (pt) 2005-09-30
CN1187326C (zh) 2005-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2265011C2 (ru) Производные азотсодержащих гетероциклических соединений, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей
JP2003523999A5 (cs)
DK1757582T3 (en) Arylalkylamines AND MANUFACTURING METHOD THEREOF
CZ20024146A3 (cs) Nové sloučeniny
JP2003523998A5 (cs)
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
KR100848490B1 (ko) 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
FI106551B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen alfa-[(heterosyklyylialkoksi)fenyyli]-omega-aryylialkaani- tai alfa-((heterosyklyylioksi)fenyyli)-omega-aryylialkaaniyhdisteen valmistamiseksi
HK1048990B (en) Novel compounds