CZ20022980A3 - Lipidový nosič pro kontrolované uvolňování bioaktivní látky - Google Patents
Lipidový nosič pro kontrolované uvolňování bioaktivní látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022980A3 CZ20022980A3 CZ20022980A CZ20022980A CZ20022980A3 CZ 20022980 A3 CZ20022980 A3 CZ 20022980A3 CZ 20022980 A CZ20022980 A CZ 20022980A CZ 20022980 A CZ20022980 A CZ 20022980A CZ 20022980 A3 CZ20022980 A3 CZ 20022980A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lipid
- oil
- ethanol
- carrier
- weight
- Prior art date
Links
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 101
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 172
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 81
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 119
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 119
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 25
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 19
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 13
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 13
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 9
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 9
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 7
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 6
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 57
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 34
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 11
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 11
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001486234 Sciota Species 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 5
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 5
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- -1 PE compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 3
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 3
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 3
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- QDGAVODICPCDMU-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 2
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 2
- 229940113125 polyethylene glycol 3000 Drugs 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZDXSXLYLMHYJA-UHFFFAOYSA-M 4-[(1,3-dimethylimidazol-1-ium-2-yl)diazenyl]-n,n-dimethylaniline;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=[N+](C)C=CN1C NZDXSXLYLMHYJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 244000028344 Primula vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000016311 Primula vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N bacteriochlorin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)CC2)=CC=C1C=C1CCC4=N1 BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000001924 fatty-acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019869 fractionated palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- MCPLVIGCWWTHFH-UHFFFAOYSA-L methyl blue Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[NH+]C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(NC=3C=CC(=CC=3)S([O-])(=O)=O)=CC=2)C=C1 MCPLVIGCWWTHFH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 235000016046 other dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- SOUHUMACVWVDME-UHFFFAOYSA-N safranin O Chemical compound [Cl-].C12=CC(N)=CC=C2N=C2C=CC(N)=CC2=[N+]1C1=CC=CC=C1 SOUHUMACVWVDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940005741 sunflower lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Lipidový nosič pro kontrolované uvolňování bioaktivní látky
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových lipidových nosičů pro podávání biologicky aktivních materiálů a zejména k postupnému uvolňování zmíněného bioaktivního materiálu in vivo.
Dosavadní stav techniky
Pro mnoho typů drogových látek je problémem vytvořit zásobník in vivo, například v případě neuroleptických, antidepresivních, antipsychotických, antibiotických, antimikrobiálních, antidiabetických léků a léků na Parkinsonovu chorobu. Je zde také mnoho hormonů a peptidů, například růstových hormonů a insulinu, stejně tak cytostatických léků, kterým chybí vhodný zásobník.
Na trhu je známo několik zásobovacích systémů pro kontorolované a hlavně postupné uvolňování drogových substancí, které jsou dobře známy v technice. Je zde mnoho příkladů zásobovacích systémů na základě polymerů, ze kterých se aktivní sloučenina uvolňuje pomocí difuse z nebiodegradabilní matrice, biodegradací matrice nebo rozpuštěním polymerů v biologických rozpouštědlech v případě ve vodě rozpustných polymerů. Nebiodegradabilní polymery nesnášejí žádné významné změny v těle. Jsou vysoce používány v implantátech, které potřebují často chirurgické odstranění. Také biodegradabilní polymerové systémy jsou potenciálním rizikem tvorby zánětů v místě implantace, které se vyskytují také v případě ve vodě rozpustných polymerů během jejich rozpuštění a degradace v těle. Hlavní nevýhodou polymerových systémů je vedle tvorby zánětů také inkorporační kapacita, která je v mnoha případech velmi malá a snižuje vysokou účinnost léku. Praktickým problémem je to, že je třeba různých polymerů pro navázání různých drogových látek vyhovujících jejich případným specifickým podmínkám z hlediska navázaného množství a kritéria pro uvolňování.
Systémy lipidových olejů jako jsou roztoky nebo suspenze triglycerolových olejů, jsou nazývány fixační oleje (USP XXIII) a jsou také používány k postupnému uvolňování, nevýhodou těchto systémů je pouze omezený počet sloučenin, které mohou být navázány, včetně léků esterifikovaných mastnou acylovou skupinou jako pro-lékym, ajejich rychlost uvolňování nemůže být účinné. Toto dokazuje, že tyto systémy jsou omezeny kapacitou mimostřevních zásobovacích systémů. Použití jiných rozptýlených lipidových nosičů, například olejových modulů, ve farmaceutických produktech je limitováno. Použití takových systémů pro orální podání je založeno na vlastních emulsifikačních vlastnostech lipidového systému a okamžitém uvolňování aktivní sloučeniny v trávicím traktu.
··»«·· · * · 9« ··
Jiné lipidové systémy než oleje a olejové moduly jsou disperse jako lipidové emulse a liposomy, které po mimostřevním podání poskytnou pouze limitované postupné uvolňování navázaného léku. Avšak, v literatuře jsou popsány nitrosvalové a podkožní injekční liposomy, které pracují jako postupně uvolňovací dávkovači systémy, ale známými obtížemi jsou nízká enkapsulační kapacita a nízká kapacita pro skladování. K zabránění problémů s dispersemi bylo vyvinuto mnoho termodynamicky stabilních lipidových systémů. Ty však jsou založeny na interakci vody s amfifilickými lipidy a formují stabilní kapalné krystalické fáze. Takové systémy měly až dosud velmi limitované použití pro farmaceutické aplikace.
WO 84/02 076 s názvem „Fluidcarbon International“ popisuje řízené uvolňované prostředky sestávající s amfifilických látek schopných tvořit kubické kapalném krystalické fáze jako jsou monoglyceridy, například žloutkové fosfolipidy a galaktolipidy, v kontaktu s vodou nebo vodnými systémy.
WO 95/34 287 nazvaný „GS Development AB“ se zabývá prostředkem s pomalu se uvolňujícími biologicky aktivními materiály na základě diacylglycerolu, fosfolipidů a polárních kapalin, což dohromady tvoří definované micelámí nebo kapalné krystalické systémy.
WO 92/05 771 nazvaný „Kabi Pharmacia AB“ se zabývá lipidovými částicemi formujícími matrici, která může být použita jako nosič pro bioaktivní materiály, ze kterých se lipidové částice formují spontánně při interakci s vodnými systémy. Zmíněné matrice se skládají z nejméně dvou lipidových složek, kde je jedna polární a amfifilní a jiná je nepolární. Jedna z lipidových složek by měla také být tvořena dvěmi fázemi. Fosfatidylcholin je použit jako polární lipid ve všech příkladech. Tento systém je sám o sobě dispergovaný ve vodě, což umožňuje rychlejší uvolňování navázaných bioaktivních sloučenin.
US 4 610 868 nazvaný „The Liposome Company, lne“ se zabývá lipidovými nosiči LMC, které umožňují postupné uvolňování bioaktivních činidel in vivo nebo in vitro. LMC jsou popsány jako globulámí struktury a průměrně se pohybují od 500 do 100 000 nm složených z hydrofobních a amfipatických sloučenin. Tyto globulámí struktury jsou připraveny složitým procesem rozpouštění lipidové směsi v organickém rozpouštědle, rozmělněním organického roztoku ve vodné fázi a evaporací organického rozpouštědla.
US 5 912 271 nazvaný „Astra AB“ se týká nového farmaceutického preparátu pro místní podání složeného z jednoho nebo více lokálních anestetických činidel, polárního lipidu, triacylglycerolu a popřípadě vody. Vhodným polárním lipidem je sfingolipid nebo galaktolipid, jako jsou sfingolipidy z mléka nebo žloutku, které jsou použity v příkladech.
WO 95/20 945 nazvaný „Karlshamns Lipidteknik AB“ se týká lipofilických nosičů s kontinuální lipidovou fází a obsahuje polární lipidový materiál, který je galaktolipidový a • 4 ·♦·· · ·* ♦ τ 4 · · * ί
4 4 4 · » « 4 4 · 4 4 4 • 4 4 4 · ·
4· · ·♦» »* obsahuje nejméně 50 % digalaktosyldiacylglycerolů v kombinaci s nepolárním lipidem a případně polárním rozpouštědlem.
Je zde stále potřeba farmaceutického nosného systému bez nevýhod polymerických systémů nebo lipidových systémů s obsahem vody, ale který je schopný postupně uvolňovat různé léky s různými chemickými a fyzikálními vlastnostmi v kombinaci s přiměřenou inkorporaění kapacitou.
Podstata vynálezu
Bylo překvapivě zjištěno, že lipidový nosič prostředků popsaných níže má schopnost zajistit jejich kohezivní strukturu s navázanými sloučeninami ve vodném prostředí a tak může být použit pro kontrolovatelné uvolňování jako je postupné uvolňování navázaného biologicky aktivního materiálu. Lipidy v lipidovém nosiči tohoto vynálezu jsou na bázi lipidových složek, které jsou samo o sobě také normálními sloučeninami lidských buněk a membrán nebo jsou přítomny ve významných množstvích lidské výživy. To znamená, že zmíněné lipidy jsou biokompatibilní s lidskými tkáněmi a jsou metabolizovány touto cestou jako odpovídající endogenní lipidy.
Tento vynález se týká lipidových nosičů pro kontrolované uvolňování bioaktivních látek s obsahem nejméně jednoho triacylglyceridového oleje a nejméně jednoho polárního lipidu vybraného ze skupiny obsahující fosfatidylethanolamin, monohexosylceramid a ethanol, které jsou charakteristické tím, že nosič skladby má schopnost tvořit soudržnou strukturu stabilní ve vodném prostředí.
Podle preferovaných aspektů tohoto vynálezu je acylovou skupinou polární lipid, který může být stejný nebo různý, a je odvozen zejména z nesaturovaných nebo saturovaných mastných kyselin nebo hydroxylovaných mastných kyselin s 12 až 28 atomy uhlíku.
Fosfatidylethanolamin může být získán ze všech rostlinných olejových lecitinových materiálů například sojového lecitinu, lecitinu řepkového semene, slunečnicového lecitinu, kukuřicového lecitinu, lecitinu semene bavlny, ale také ze zvířecích zdrojů například vaječných žloutků, mléka (nebo jiných mlékárenských materiálů) a zvířecích orgánů nebo materiálů (mozek, slezina, játra, ledviny, červené krvinky) nebo všechny jiné zdroje zřejmé z techniky, ale z praktických důvodů jsou zejména získávány ze sojového lecitinu a vaječných žloutků. Chemická struktura fosfatidylethanolaminu, PE může být schematicky znázorněna obecným vzorcem:
·· ♦»♦-· · ** ·« ♦ » « »· · ♦ « ♦ · • ; , ; ; ; # ; ί
4 9 4 * ♦ · i ·
4· 4 94 4 ·♦ <··♦·· (I)
Kde R a R nezávisle značí opticky substituované zbytky mastných kyselin.
Podle preferovaných aspektů vynálezu je fosfatidylethanolamin vaječný-PE nebo dioleylPE.
Monohexosylceramid, CMH je občas také nazýván monoglycosylceramid nebo cerebrosid, může být syntetického původu nebo získán z mléka (nebo jiných mlékárenských produktů), zvířecích orgánů nebo materiálů (mozek, slezina, játra, ledviny, červené krvinky), a rostlinných zdrojů. Z praktického důvodu jsou monohexosylceramidy získávány zejména z mléka a jiných mlékárenských zdrojů. V CMH ze syrovátkového koncentrátu je většina mastných acylových řetězců vázaná na dusík amidu v poměru 22:0, 23:0 a 24:0. V CMH z rostlinných zdrojů je většina mastných acylových řetězců navázaných na dusík amidu 2hydroxymastná kyselina. Chemická struktura monohexosylceramidu, CMH může být stechiometricky znázorněna obecným vzorcem:
--------- (n)
kde R1 a R2 nezávisle znázorňují možnou substituci zbytkem mastné kyseliny.
Nepolární triglyceridovýc olej nebo jinak triacylglyceroly v lipidových nosičích tohoto vynálezu jsou zejména triglyceridové oleje, kde jsou acylové skupiny odvozeny od nesaturovaných nebo saturovaných mastných kyselin nebo hydroxylovaných mastných kyselin majících 8 až 22 atomů uhlíku. Triglyceridové oleje mohou být selektovány ze skupiny přírodních rostlinných olejů, která zahrnuje sojový olej, sezamový olej, palmový olej (nebo
99
9 ·
0
0 9
9« 9909
9*9
09-9-9 : i ··
I 9 frakcované palmové oleje), světlicový olej , také prvosenkový olej, slunečnicový olej, olej z řepkového semene, lněný olej, kukuřičného olej, oleje ze semen bavlny, oleje z podzemnice olejně, olivového oleje, pižmového oleje (nebo frakcovaného pižmového oleje jako je triricínooleát) nebo ze skupiny semisyntetických olejů obsahujících střední řetězec triacylglyceridového oleje (nazývá se také frakcovaný kokosový olej), acetylovaných monoglyceridových olejů, nebo ze skupiny zvířecích olejů, která obsahuje máslový olej, rybí olej nebo jejich směsi odvozené ze všech těchto tří skupin. Z regulačního bodu pohledu jsou triglyceridové oleje selektovány zejména ze skupiny zahrnující sojový olej, sezamový olej, střední řetěze triacylglyceridového oleje, pižmového oleje, nebo jejich směsi.
Postupně uvolňovací vlastnosti lipidového nosičového systému tohoto vynálezu jsou závislé na skladbě lipidů a mohou být kontrolovány pomocí vybraných poměrů lipidových složek. Zmíněné poměry mohou být také vybírány pro optimalizaci inkorporace specifických bioaktivních materiálů nebo ke kontrole viskozity směsi. Ke získání lipidového nosiče, který je vhodný pro podkožní svalové nebo kožní vpravení, ústní nebo oční podání, zubní nebo kožní podání byly vybrány následující poměry lipidových ingrediencí: 60 až 68 % nepolárních lipidů, 0,1 až 40 % polárních lipidů, 0,1 až 30 % ethanolu. K získání injektabilního preparátu musí být triglycerid kapalný za normální teploty.
Vynález také informuje o lipidových nosičích stávajících s 60 až 98 hmotnostních % triglyceridu v kombinaci s 0,1 až 40 hmotnostními % aspoň jednoho polárního lipidu vybraného ze skupiny fosfatidylethanolaminu a monohexosylceramidu, a 0,1 až 30 hmotnostních % ethanolu.
V závislosti na speciálních znacích požadovaných od lipidového nosiče může být přidán polární lipid. Působení lipidového nosiče ve vodných prostředí je také závislé na výběru triglyceridu, obsahu ethanolu a přítomnosti různých aditiv. V lipidovém nosiči majícím vysoký obsah ethanolu může být obsah polárního lipidu také vysoký, aby zůstal nosič soudržný ve vodném roztoku.
Vynález pojednává zejména o lipidových nosičích, kde obsah fosfatidylethanolaminu, PE je 5 až 40 hmotnostních % celkového nosiče, nejlépe 10 až 25 %.
Podle jiných preferovaných aspektů pojednává vynález o lipidovém nosiči, kde je obsah monohexosylceramidu, CMH 0,1 až 25 hmotnostních % celkového nosiče, nejlépe 0,3 až 10 %. Obsah CMH je obecně nižší ve srovnání s PE kvůli vyšší mocnosti CMH pro udržení soudržné struktury v lipidovém nosiči vodných roztoků.
Jeden nebo více aditiv takových jako glycerol, polyethylenglykoly, propylenglykol, mastné alkoholy, steroly, monoglycerirdy, tetraglykol, propylenkarbonát, kopolymery *· · * · * * ♦ ·
9 ♦·· *· ·* ···· polyethylenoxidu a polypropylenodxidu nebo jejich směsí může být zahrnuta do nosiče do 30 hmotnostních % totálního nosiče. Zmíněná aditiva mohou mít schopnost zlepšit rozpouštěcí vlastnosti a pozměnit fyzikální vlastnosti nosiče. Změnou fyzikálních podmínek jako je polarity a viskozita může být uvolňovací profil nosiče modifikován. Všechny jiná aditiva, která mohou být zahrnuta do nosiče a negativně neovlivňovat aktivní látky nebo jejich uvolňování mohou být také použita.
Běžná charakteristika různých lipidových skladeb presentovaného vynálezu je souvislé vzezření nosiče po kontaktu různými vodnými médii. T může být pozorována v několika různých vodných fázích jako je destilovaná voda, 0,1 M HCI (pH 1), 0,1 M NaOH (pH 13), pufrovací roztok, který napodobuje koncentraci solí, pH a pepsinovou koncentraci lidských žaludečních šťáv (2 g NaCl, 3,2 g pepsinu, 80 ml ÍM HCI, destilovaná voda do 1000 ml) a kyselý solný roztok (70 ml NaCl, pH 1,0). Fakt, že nosič presentovaného vynálezu zůstane soudržný, často gelového vzezření nebo struktury po vlití nebo vložení do různých výše popsaných vodných fází, dělá nosič použitelným pro kontrolované uvolnění v několika různých aplikacích.
Vynález pojednává o použití lipidových nosičů jako je popsáno pro přípravu zásobních stanovení injekcí pro kontrolované uvolňování bioaktivní látky in vivo. Preferované cesty podání jsou injektování podkožní, do svalu a do kůže.
Použití vynálezu pro původní zásobovací použití je zřejmé, ale jiná použití jsou také zřejmá pro použití v technice. Nosič může být například použit pro ústní podání léčebných látek. Protože soudržné vzezření ve vodných roztocích napodobuje lidské žaludeční šťávy, je dále vhodné přemýšlet o aplikaci, kde nosič ochraňuje léčebné látky vprostřed! žaludku. Jinými možnými použitími pro lipidový nosič vynálezu je maskování chuti v orálních produktech. Specifickým aspektem vynálezu je použití lipidového nosiče podle vynálezu pro přípravu orálních přípravků pro kontrolované uvolňování bioaktivní látky in vivo.
Pomalé uvolňování očních a zubních skladeb a jiných tělních skladeb jako jsou gely a masti pro kožní použití a skladby zejména používané na mykosy, stejně tak jiné skladby, kde jsou oleje použity ve farmaceutických prostředcích jsou také zřejmá z techniky. Vynález také pojednává o použití lipidových nosičů jak je popsáno pro oční, zubní nebo kožní použití pro kontrolované uvolňování bioaktivní látky in vivo..
Zásobní skladby jsou obecně zajímavé ve farmaceutickém průmyslu. Vynález také pojednává o farmaceutických prostředcích pro kontrolované uvolňování bioaktivní látky, jejíž prostředek se skládá z a) lipidového nosiče s nejméně jedním triglyceridovým olejem v kombinaci s nejméně jedním polárním lipidem vybraným ze skupiny zahrnující ·· tototo· ♦ to * • toto • β ♦ toto· «· ·
posfatidylethanolamin a monohexosylceramid a ethanol, jejichž nosič má schopnost tvořit soudržnou strukturu stabilní ve vodném prostředí a z b) bioaktivní látky, která se rozpouští nebo disperguje ve zmíněném nosiči.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je charakterizován zejména tím, že se lipidový nosič skládá z 60 až 98 hmotnostních % triglyceridu v kombinaci s 0,1 až 40 hmotnostními % nejméně jednoho fosfatidylethanolaminu a monohexosylceramidu a 0,1 až 30 hmotnostních % ethanolu na základě celkové hmotnosti nosiče kromě bioaktivní látky.
Farmaceutický prostředek vynálezu může dále obsahovat více aditiv vybraných ze skupiny stávající s glycerolu, polyethylenglykolů, propylenglykolu, mastných alkoholů, sterolů, monoglyceridů, tetraglykolu, propylenkarbonátu a kopolymerů polyethylenoxidu, propylenoxidu ajejich směsí.
Využití nosiče presentovaném vynálezu je ve schopnosti nosiče rozpouštět bioaktivní látku. Díky polorozpustné konsistenci nosiče, která může být získána, je možná disperse a suspense pevné krystalické a amorfní struktury homogenně do nosiče a tím předejít sedimentaci během skladování.
Bioaktivní látka může být definována jako biologicky aktivní látka, která může být použita v lidské a veterinární medicíně, v kosmetice, potravinářství a zemědělství.
Vynález se týká zejména farmaceutických prostředků, kdy je bioaktivní látka vybrána ze skupiny obsahující neuroleptika, antidepresiva, antipsychotika, antibiotika, antimikrobiální a antinádorová léčiva a léčiva proti Partinsonově chorobě, hormony, minerály a vitamíny.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady možnosti použití různých fosfatidylethanolaminů a sfingolipidových materiálů v lipidových nosičích je popsáno, stejně tak nutnost obsahu ethanolu v nosiči pro tvorbu soudržné struktury. Farmaceutické prostředky jsou také popsány.
V příkladech byly použity následující materiály: Ethanol, 99,5 %, Kemetyl AB, Švédsko; pufr, pH 7,4 složený z 20 mM Hepes, 150 mM NaCI, 0,01 hmotnostních % NaN3. MCT olej (na bázi triglyceridového oleje), Croda Oleochemicals, Anglie, byl použit v příkladech jako nosič.
Příklady nosičů s fosfatidylethanolaminem
Relativní poměry, RP složek nosičů MCT olej/PE/ethanol jsou dány pro každý prostředek v hmotnostních %. Následující PE sloučeniny byly použity v příkladech: Dipalmitoyl-PE,
CHEMI S.p.A, Itálie; Diostearoyl-PE, CHEMI S.p.A, Itálie; Dioleoyl-PE, CHEMI S.p.A, Itálie;
Vaječný PE byl připraven z vaječného žloutku chromatografickou frakcionací v čistotě 95 % (Scotia LipidTeknik AB, Švédsko).
•tt ·« • · * • · · • · · • · · ·» ····
Příklad 1
Dipalmitoyl-PE (srovnávací)
1,7372 g MCT oleje bylo smícháno s 0,1990 g DPPE a 0,0620 g ethanolu v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla skladována při 80 °C 10 minut bez dosažení homogenizace. Po zchladnutí na teplotu místnosti obsahovala nehomogenní mléčná fáze viditelné shluky DPPE, RP: 86,9/10,0/3,1.
Příklad 2
Distearoyl-PE (srovnávací)
1,6357 g MCT oleje byly smíchány s 0,2944 g DSPE a 0,0418 g ethanolu v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla skladována při 80 °C 10 minut bez dosažení homogenizace. Po zchladnutí na teplotu místnosti obsahovala nehomogenní mléčná fáze viditelné shluky DSPE, RP: 83,0/14,9/2,1.
Příklad 3
Dioleoyl-PE
1,6180 g MCT oleje bylo smícháno s 0,1862 g DOPE a 0,0545 g ethanolu v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80 °C 10 minut k vytvoření homogenní olejové fáze. Po zchladnutí na teplotu místnosti byla nakonec formována makroskopicky homogenní, hustá olejová fáze polopevné konsistence. Po přidání do pufrovacího roztoku zůstala olejová fáze soudržná. RP: 87,1/10,0/2,9.
Příklad 4
Vaječný PE
2,5633 g MCT oleje bylo smícháno s 0,4632 g vaječného PE a 0,0656 g ethanolu v kalibrovaných skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80 °C 5 minut k vytvoření homogenní olejové fáze. Po zchladnutí na teplotu místnosti byla nakonec formována makroskopicky homogenní, hustá olejová fáze polopevné konsistence. Po přidání do pufrovacího roztoku zůstala olejová fáze soudržná. RP: 82,9/15,0/2,1.
Příklad 5
Vaječný PE bez ethanolu (srovnávací)
4· »»4· 4 »< ·» 4*
4 4 »4 4 4 »»· ··· *4444 * ··· 4 ••••tt 4
44· > 4 4 44· ·· 4 444 »4 ·· 4444
2,6177 g MCT oleje bylo smícháno s 0,4620 g vaječného PE v kalibrované 10 ml skleněné zkumavce. Směs byla míchána při 80 °C 5 minut k vytvoření homogenní olejové fáze. Po zchladnutí na teplotu místnosti byly formovány dva fázové systémy. Jedna fáze polopevné konsistence a fáze kapalného oleje. RP: 85,0/15,0/0.
Makroskopicky, což znamená pouhým okem, nebyl homogenní vzhled nosiče a soudržné chování po přidání do vodného roztoku překvapivě nalezen u všech testovaných fosfatidylethanolaminových (PE) materiálů. Toto bylo až doposud pozorováno ve směsi vaječného PE a syntetického dioleyolového PE.
Příklady nosičů se sfíngolipidovými materiály
V následujících příkladech jsou ilustrovány až dosud unikátní charakteristiky monohexosylceramidu, CMH po zahrnutí do nosiče ve srovnání s dalšími sfíngolipidy.
Relativní poměry, RP složek nosiče MCT olej/sfihgolipidy/ethanol jsou dány pro každý prostředek v homotnostních % Následující sfíngolipidové sloučeniny jsou použity v příkladech: CMH (monohexosylceramid), připraven z bílkového koncentrátu chromatografíckou frakcionací v čistotě větší než 98 % (Scotia LipidTeknik AB); CDH (dihexosylceramid), připraven z bílkového koncentrátu v čistotě větší než 98 % (Scotia LipidTeknik AB); m-SL, mléčné sfíngolipidy obsahující asi 70 % sfíngomielinu, 10 % CMH a 10 % CDH, připraveny z bílkového koncentrátu chromatografíckou frakcionací v čistotě větší než 99 % (Scotia LipidTeknik AB).
Příklad 6
CMH
1,8496 g MCT oleje bylo smícháno s 0,0600 g CMH a 0,1045 g ethanolu v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80 °C 10 minut k vytvoření homogenní olejové fáze. Po zchladnutí na teplotu místnosti byla nakonec formována makroskopicky homogenní, hustá olejová fáze polopevné konsistence. Po přidání do pufrovacího roztoku zůstala olejová fáze soudržná. RP: 91,8/3,0/5,2.
Příklad 7
CMH bez ethanolu (srovnávací)
1,9579 g MCT oleje bylo smícháno s 0,0604 g CMH v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80 °C 10 minut k vytvoření homogenní olejové fáze. Po zchladnutí na teplotu místnosti byly vytvořeny dva fázové systémy. Jedna fáze polopevné konzistence a jedna fáze kapalného oleje. RP: 97,0/3,0/0.
φφ ♦ φ φ
Příklad 8 φφ φ · φφφφ *
• φ · φ· ·
φφ φφ φ φ φ • φ φ • ♦ φ • · · ·♦ φφφφ
CDH (srovnávací)
1,8025 g MCT oleje bylo smícháno s 0,0589 g CDH a 0,0985 g ethanolu v kalibrované skleněné 10 ml zkumavce. Směs byla míchána při 80 °C 10 minut k vytvoření homogenní olejové fáze. Po zchladnutí na teplotu místnosti byly vytvořeny dva fázové systémy. Jedna fáze polopevné konsistence a druhá fáze kapalného oleje. RP: 92,0/3,0/5,0.
Příklad 9 m-SL (srovnávací)
2,0280 g MCT oleje bylo smícháno s 0,0662 g mléčných sfingolipidů a 0,1185 g ethanolu v kalibrované 10 ml skleněné zkumavce. Směs byla míchána při 80 °C 10 minut k vytvoření homogenní čisté olejové fáze. Po zchladnutí na teplotu místnosti byla formována nehomogenní olejová fáze sfígomyelinového sedimentu v MCT oleji. RP: 92,1/3,0/4,9.
Příklady nosičů s monohexosylceramidem a jinými aditivy
V následujících příkladech je popsána možnost zahrnout aditiva do nosiče prezentovaném ve vynálezu. Různá aditiva byla přidána do směsi různých triacylglyceridových olejů, CMH a ethanolu v kalibrované 10 ml skleněné zkumavce. CMH byl stejný jako v příkladě 6. Relativní poměry, RP složek nosiče triacylglycerídový olej/CMH/ethanol/aditivum jsou dány v hmotnostních %. Následující oleje a aditiva byly použity v příkladech níže: Ricinový olej, Apoteksbolaget, Švédsko; ricinový olej, extrahovaný (triricínooleát), RRR, byl připraven Scotia LipidTeknik AB z ricinového oleje, Karlshamns AB, Švédsko; sezamový olej, Croda Oleochemicals, Anglie; glycerol, 99,8%, Apoteksbolaget, Švédsko; polyethylenglykol 400, pro syntézu, Kebo Lab AB, Švédsko; polyethylenglykol 1000, pro syntézu, Kebo Lab AB, Švédsko; polyethylenglykol 3000, pro syntézu, Kebo Lab AB, Švédsko; polyethylenglykol více než 99,5%, Kebo Lab AB, Švédsko; stearylalkohol, více než 96%, Kebo Lab AB, Švédskocholesterol, Genzyme, Anglie; monoglycerid, frakcovaný Alkolin MCM, připraven Scotia LipoTeknik AB z Akolinu MCM z Karlshamns AB, Švédsko; Tetraglykol Sigma-Aldrich Švédsko AB; propylenkarbonát, 99% (Poloxamer 188) z BASF, Německo.
Příklad 11
Glycerol
1,8907 g MCT oleje bylo smícháno s 0,0735 g CMH, 0,1274 g ethanolu a 0,3931 g glycerolů. RP: 71,1/3,0/5,1/15,8.
Příklad 12
| • to | to | *· | ·· | |
| « ♦ | • tototo | to · | to | |
| • · | * | • · to | • · | • |
| • · | • | • · · | to to | « |
| • 4 | to | »*· ·· | • · | • toto· |
Glycerol
1,7984 g ricínoleátu bylo smícháno s 0,0697 g CMH, 0,1254 g ethanolu a 0,4413 g glycerolu. RP: 73,9/2,9/5,2/18,1.
Příklad 13
PEG 400
2,3015 g ricínoleátu bylo smícháno s 0,0893 g CMH, 0,2979 g ethanolu a 0,2981 g polyethylenglykolu 400. RP: 77,1/3,0/10,0/10,0.
Příklad 14
PEG 1000
1,5480 g ricínoleátu bylo smícháno s 0,0599 g CMH, 0,1992 g ethanolu a 0,1975 g polyethylenglykolu 1000. RP: 77,2/3,0/9,9/9,9.
Příklad 15
PEG 3000
1,4735 g ricínoleátu bylo smícháno s 0,0534 g CMH, 0,0955 g ethanolu a 0,1834 g polyethylenglykolu 3000. RP: 81,6/3,0/5,3/10,2.
Příklad 16
Propylenglykol
1,5014 g ricínoleátu byly smíchány s 0,0542 g CMH, 0,0906 g ethanolu a 0,1756 g propylenu. RP: 82,4/3,0/5,0/9,6.
Příklad 17
Stearylalkohol
1,6449 g ricínoleátu bylo smícháno s 0,0593 g CMH, 0,1068 g ethanolu a 0,1965 g stearylalkoholu. RP: 81,9/3,0/5,3/9,8.
Příklad 18
Stearylalkohol
1,6752 g sezamového oleje byly smíchány 0,0613 g CMH, 0,0995 g ethanolu a 0,2038 g stearylalkoholu. RP: 82,1/3,0/4,9/10,0.
Příklad 19
| • fe | •-••fefe | 1* »· | • fe | • fe |
| fe · | fe | fefefe * | fe ♦ | • |
| • · | • | • · V | fe · | • |
| • · | • | fe · · | fe · | fe |
| ·· | fe | • fe · ·· | fefe | • fefefe |
Cholesterol
2,6898 g MCT oleje bylo smícháno s 0,1194 g CMH, 0,1467 g ethanolu a 0,0309 g cholesterolu. RP: 90,1/4,0/4,9/1,0.
Příklad 20
Cholesterol
2,4572 g MCT oleje byly smíchány s 0,2315 g CMH, 0,1480 g ethanolu a 0,0587 g cholesterolu. RP: 84,9/8,0/5,1/2,0.
Příklad 21
Monoglycerid
1,7013 g ricínoleátu bylo smícháno s 0,0615 g CMH, 0,2067 g ethanolu a 0,1046 g monoglyceridu. RP: 81,9/3,0/10,0/5,2.
Příklad 22
Tetraglykol
1,5517 g ricínoleátu bylo smícháno s 0,0600 g CMH, 0,1948 g ethanolu a 0,1988 g tetraglykolu. RP: 77,4/3,0/9,7/9,9.
Příklad 23
Propylenkarbonát
1,5410 g ricínoleátu bylo smícháno s 0,0591 g CMH, 0,2003 g ethanolu a 0,2067 g propylenkarbonátu. RP: 76,8/2,9/10,0/10,3.
Příklad 24
Lutrol F68
1,6665 g ricinového oleje bylo smícháno s 0,0552 g CMH, 0,0920 g ethanolu a 0,1246 g Lutrolu F68. RP: 86,0/2,8/4,7/6,4.
Směsi byly míchány při 75 až 85 °C 10 min, aby se vytvořila homogenní olejová fáze. Po zchlazení směsí na teplotu místnosti se vytvořila ve všech případech makroskopicky homogenní hustá olejová fáze polopevné konzistence. Po přidání do pufrovacího roztoku se zůstaly všechny olejové fáze soudržné. Makroskopicky homogenní vzhled nosiče obsahující CMH, triglyceridový olej, ethanol a případně aditiva a jeho soudržné chování po vpravení do vodných roztoků nebylo u jiných testovaných sfíngolipidových materiálů pozorováno.
| • ·· | ·· | ·· | |
| • · · | « * | • · | • |
| • * · | • · · | • · | • |
| ·*· | • •tt | • · | • |
| ·· · | ť*· *· | <··· |
Příklady farmaceutických prostředků
V příkladech farmaceutických prostředků následujících materiálech bylo navíc použito těchto dříve uvedených látek: Sojový olej, Karlshhamns AB, Švédsko; MCT olej (střední řetězce triglyceridových olejů), Krlshams AB Švédsko; ricinový olej, Karlshhamns AB, Švédsko, betamethasonový ipropionát, USP XXIII, výrobce: Jucker Pharma, Švédsko; cyklosporin A, USP XXIII, výrobce: Medial AG, Švýcarsko; medroxoprogesteronacetát, Batch ACL 973131 PL5; Apoteket Draken, Stockholm, Švédsko; bakteriochlorinu, SQN 400, Batch číslo CAR/99/00086, Scotia Pharmaceuticals, Stirling, Skotsko; hovězí insulin, Sigma-Aldrich Sweden AB; vitamin B12, 99%, Sigma-Aldrich Sweden AB.
Příklad 25
Betamethasone
CMH/sojový olej/ethanol/betamethasondipropionát, relativní poměr 3,0/81,7/10,1/5,2 hmonostních %.
1,7164 g sojového oleje bylo smícháno s 0,0625 g CMH, 0,1088 g betamethasondipropionátu a 0,2133 g ethanolu v kalibrované 10 ml skleněné zkumavce. Směs byla míchána při 80°C 15 min, aby se vytvořila čistá homogenní olejová fáze. Betamethasondipropionát nebyl vysrážen, když se byl přípravek ochlazen na teplotu místnosti.
Příklad 26
Cyklosporin
CMH/sojový olej/ethanol/cyklosporin, relativní poměr 3,0/81,6/10,3/5,2 hmotnostních %.
1,6014 g sojového oleje bylo smícháno s 0,0582 g CMH, 0,1012 g cyklosporinů a 0,2013 g ethanolu v kalibrované skleněné 10 ml zkumavce. Směs byla míchána při 80 °C 15 min, aby se vytvořila čistá homogenní olejová fáze. Cyklosporin se nevysrážel při ochlazení přípravku zpět na teplotu místnosti.
Příklad 27
Medroxypogesteron
CMH/MCT olej/ethanol/medroxyprogesteronacetát, relativní poměr 3,0/82,4/10,4/4,2 hmotnostních %.
1,7644 g MCT oleje bylo smícháno s 0,0645 g CMH, 0,0900 g meroxyprogesteronacetátu a 0,2227 g ethanolu v kalibrované 10 ml skleněné zkumavce. Směs byla míchána při 80 °C 15
4 4 9 4 4 4 4 4
9 4 · 4 4 9 9 9 4 9
9 4 9 9 4 4 4 9 ft* 9 949 44 99, 9944 min, aby se vytvořila čistá homogenní olejová fáze. Medroxyprogesteronacetát se nevysrážel při ochlazení přípravku zpět na teplotu místnosti.
Příklad 28
SQN 400
MCT olej/SQN400/vaječný PE/ethanol, relativní poměr 51,1/6,0/28,7/14,2 hmotnostních
%.
0,1058 g SQN 400 bylo smícháno s 0,900 g MCT oleje při 70 °C 15 min. 0,5045 g vaječného PE bylo smícháno s 0,250 g ethanolu v RT. Tyto dvě směsi byly smíchány dohromady v kalibrované 10 ml skleněné zkumavce. Tato směs byla míchána při 80 °C 15 min, aby se vytvořila čistá homogenní olejová fáze. SQN 400 se nesrážela po zchlazení na teplotu místnosti.
Příklad 29
Krystalicky insulin
Triricínooleát/CMH/ethanol/insulin, relativní poměr 82,8/3,1/9,3/4,8 hmotnostních %.
0,8520 g ricínoleátu bylo smícháno s 0,0318 g CMH; 0,0962 g ethanolu a 0,493 g hovězího insulinu v kalibrované 10 ml skleněné zkumavce. Směs byla míchána při 80 °C 10 min, aby se vytvořila čistá homogenní olejová fáze. Po zchlazení na teplotu místnosti se vytvořila makroskopicky homogenní hustá olejová fáze polopevné konzistence. Zkoušky vzorku optickým mikroskopem (Olympus CHS) odhalily krystaly insulinu plošně rozprostřené v nosiči.
Směs zůstala ve skleněné zkumavce při teplotě místnosti. Po více než 17 týdnech byla směs testována a byla pozorována stále homogenní hustá olejová fáze gelové konsistence bez známky sedimentu nebo částic ve složkách. Zkouška optické mikroskopie vykazovala stejné plošné rozprostření jaké bylo pozorováno před tím.
Příklad 30
Kompatibilita s pevnými želatinovymi kapslemi
V případě je popsána kompatibilita farmaceutického prostředku s pevnými želatinovými kapslemi. Navíc od dříve zmíněných materiálů bylo použito následujících materiálů: MCT olej (triglyceridový olej se středně dlouhými řetězci), Croda, Oleochemicals, Anglie; pevné želatinové kapsle, Coni-Snap číslo 0, transparentní, Capsugel, Belgie.
1,8495 g ricínoleátu bylo smícháno s 0,1022 g CMH a 0,1079 g ethanolu s obsahem 0,1 hmotnostního % vitamínu B12 v kalibrované 10 ml skleněné zkumavce. Směs byla míchána při 80 °C 10 min k vytvoření homogenní růžově zbarvené olejové fáze. Po ochlazení zpět na teplotu místnosti byla vytvořena makroskopicky homogenní růžově zbarvená hustá olejová fáze
polopevné konsistence. Směs byla naplněna do pevných želatinových kapslí, které byly zavřeny a umístěny do kalibrovaných skleněných zkumavek v 54 % RH. Kapse byly nechány při teplotě místnosti. Po více než 15 týdnech byly kapsle testovány a nevykazovaly problémy s kompatibilitou.
Experimenty postupného uvolňování
První experimenty
V následujících příkladech postupně uvolňovacích vlastností lipidových systémů předkládaného vynálezu jsou popsány navázáním a uvolněním methylenové modři a bromothymolové modři jako značících látek. Nepolární lipid byl také sojový olej (Karlshamns AB, Švédsko), MCT olej (triglyceridový olej se středně dlouhými řetězci, Karlshamns AB, Švédsko), polární lipid byl také CMH (monohexosylceramid ze syrovátkového koncentrátu, Skotsko, LipidTeknik AB, Švédsko) nebo PE (fosfatidylethanolamin z vaječného bílku, Scotia LipidTeknik AB, Švédsko).
Byly použity následující značící látky: Methylenová modř, kvalita „pro mikroskopické stanovení“, KEBO Lab AB, Švédsko. Bromothylmolová modř, kvalita „indikátor“, KEBO Lab AB, Švédsko.
Příklad 1 (A)
1,9708 g sojového oleje bylo smícháno s 0,0644 g CMH a 0,1029 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % methylenové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80°C 10 min, aby se vytvořila homogenní modře zbarvená olejová fáze.
Příklad 2 (B)
1,5441 g sojového oleje byl smíchán s 0,4118 g PE a 0,1004 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % methylenové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80°C 5 min, aby se vytvořila homogenní modře zbarvená olejová fáze.
Příklad 3 (C)
2,1246 g sojového oleje byl smíchán s 0,1124 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % methylenové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80°C 5 min, aby se vytvořila homogenní modře zbarvená olejová fáze.
Příklad 4 (D) ·· ···· • » · • · • · • · ·· ·· ··· ·· • · • · • · • · ·· ·· ·· • · • * • · • · ····
2,1846 g MCT oleje byl smíchán s 0,1138 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % methylenové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při teplotě místnosti 10 min, aby se vytvořila homogenní modře zbarvená olejová fáze.
Příklad 5 (E)
1,8601 g frakcovaného ricinového oleje byl smíchán s 0,0600 g CMH a 0,966 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % methylenové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80°C 20 min, aby se vytvořila homogenní šedě zbarvená olejová fáze.
Příklad 6 (F)
1,8668 g MCT oleje bylo smícháno s 0,0607 g CMH a 0,1075 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % methylenové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80°C 10 min, aby se vytvořila homogenní modře zbarvená olejová fáze.
Příklad 7 (G)
2,8418 g sojového oleje bylo smícháno s 0,0090 g CMH a 0,1124 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % methylenové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80°C 10 min, aby se vytvořila homogenní modře zbarvená olejová fáze.
Příklad 8 (H; referenční roztok)
0,024 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % methylenové modři byl rozpuštěn v 15 ml pufrovacího roztoku a použit jako referenční roztok, proti kterému byla měřena uvolněná methylová modř ze směsí A až B.
Příklad 9 (I)
2,0302 g sojového oleje byl smíchán s 0,0661 g CMH a 0,1214 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % bromthymolové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80°C 10 min, aby se vytvořila homogenní žlutě zbarvená olejová fáze.
Příklad 10 (J)
1,4468 g sojového oleje bylo smícháno s 0,3835 g PE a 0,0944 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % bromthymolové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80°C 5 min, aby se vytvořila homogenní žlutě zbarvená olejová fáze.
Příklad 11 (K)
2,1227 g sojového oleje bylo smícháno s 0,1115 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % bromthymolové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80°C 5 min, aby se vytvořila homogenní žlutě zbarvená olejová fáze.
Příklad 12 (L)
2,1242 g MCT oleje bylo smícháno s 0,1107 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % bromthymolové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána při 80°C 5 min, aby se vytvořila homogenní žlutě zbarvená olejová fáze.
Příklad 13 (M)
1,7859 g frakcovaného ricinového oleje byl smíchán s 0,0583 g CMH a 0,0990 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % bromthymolové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána pri 80°C 20 min, aby se vytvořila homogenní žlutě zbarvená olejová fáze.
Příklad 14 (N)
2,0176 g MCT oleje bylo smícháno s 0,0611 g CMH a 0,1014 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % bromthymolové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána pri 80°C 10 min, aby se vytvořila homogenní žlutě zbarvená olejová fáze.
Příklad 15 (O)
2,7904 g sojového oleje bylo smícháno s 0,0088 g CMH a 0,1544 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % bromthymolové modři v kalibrovaných 10 ml skleněných zkumavkách. Směs byla míchána pri 80°C 10 min, aby se vytvořila homogenní žlutě zbarvená olejová fáze.
• · • · · ·
Příklad 16 (P; referenční roztok)
0,028 g ethanolu, který obsahoval 0,1 hmotnostních % bromthymolové modři bylo rozpuštěno v 15 ml pufrovacího roztoku a použito jako referenční roztok, proti kterému byla srovnávána uvolněná bromothymolová modř ze směsí I až O.
Uvolňovací studie ml směsí A až H a I až O byl přidán do 25 ml skleněné kádinky obsahující 15 ml pufrovacího roztoku při teplotě 37 °C. Obsah byl míchán magnetem během uvolňovací periody a 1 ml vzorku byl odebrán pro měření absorbance při 664 nm (A až H) a při 617 nm (I až P) po 0,5; 1; 2; 3; 4; a 20 hodinách. Každý odebraný vzorek byl okamžitě nahrazen stejným objemem pufrovacího roztoku.
Výsledky těchto uvolňovacích experimentů jsou uvedeny v tabulce 1 (methylenová modř jako značící látka) a v tabulce 2 (bromthymolová modř) jako značící látka.
Tabulka 1. Uvolňovací studie s methylenovou modří
| Čas (h) Směs | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 20 | Reference H |
| A | 0,000 | 0,000 | 0,000 | 0,0000 | 0,001 | 0,016 | |
| B | 0,020 | 0,013 | 0,014 | 0,020 | 0,025 | 0,038 | 0,441 |
| C | 0,057 | 0,059 | 0,076 | 0,079 | 0,080 | 0,150 | |
| D | 0,071 | 0,077 | 0,088 | 0,096 | 0,103 | 0,157 | |
| E | 0,000 | 0,000 | 0,000 | 0,000 | 0,000 | 0,000 | |
| F | 0,005 | 0,006 | 0,010 | 0,012 | 0,012 | 0,29 | |
| G | 0,000 | 0,000 | 0,002 | 0,003 | 0,002 | 0,012 |
A: CMH/sojový olej/ethanol s 0,1 % methylenové modře 3,0/92,2/4,8 hmotnostních %
B: PE/sojový olej/ethanol s 0,1 % methylenové modře 20,0/75,1/4,9 hmotnostních %
C: Sojový olej/ethanol s 0,1 % methylenové modře 95,0/5,0 hmotnostních % ·· · · • ·
• · · • · ··4 ·
D: MCT olej/ethanol s 0,1 % methylenové modře 95,0/5,0 hmotnostních %
E: CMH/ricinový olej/ethanol s 0,1 % methylenové modře 3,0/92,2/4,8 hmotnostních %
F: CMH/MCT olej/ethanol s 0,1 % methylenové modři 3,0/91,7/5,3 hmotnostních %
G: CMH/sojový olej/ethanol s 0,1 % methylenové modře 0,30/94,88/4,82 hmotnostních %
Tabulka 2. Uvolňovací studie s bromthymolovou modří
| Čas (h) Směs | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 20 | Reference P |
| I | 0,000 | 0,004 | 0,004 | 0,003 | 0,001 | 0,006 | |
| J | 0,002 | 0,003 | 0,001 | 0,000 | 0,002 | 0,002 | 0,113 |
| K | 0,021 | 0,029 | 0,046 | 0,062 | 0,052 | 0,070 | |
| L | 0,040 | 0,053 | 0,061 | 0,060 | 0,052 | 0,064 | |
| M | 0,004 | 0,008 | 0,011 | 0,012 | 0,012 | 0,025 | |
| N | 0,008 | 0,012 | 0,016 | 0,024 | 0,026 | 0,042 | |
| O | 0,010 | 0,011 | 0,021 | 0,025 | 0,031 | 0,058 |
I: CMH/sojový olej/ethanol s 0,1 % bromothymolové modře 3,0/91,5/5,5 hmotnostních %
J: PE/sojový olej/ethanol s 0,1 % bromothymolové modře 19,9/75,1/4,9 hmotnostních %
K: Sojový olej/ethanol s 0,1 % bromothymolové modře 95,0/5,0 hmotnostních %
L: MCT olej/ethanol s 0,1 % bromothymolové modře 95,0/5,0 hmotnostních %
M: CMH/ricinový olej/ethanol s 0,1 % bromothymolové modře 3,0/91,9/5,1 hmotnostních %
N: CMH/MCT olej/ethanol s 0,1 % bromothymolové modři 2,8/92,5/4,7 hmotnostních % • · · ·· · · ·· ·· ·· • · · ···· «·· ··· ·····
G: CMH/sojový olej/ethanol s 0,1 % bromothymolové modře 0,30/94,47/5,23 hmotnostních %
Z výše uvedených testů je překvapivě zjištěno, že smíchaný triglyceridový olej s polárním lipidem a silně zlepšuje postupné uvolňování značící látky. C tabulce 1 a K v tabulce 2 obsahují nepolární lipid a uvolňování značících látek bylo po 20 hodinách uvolňování z těchto systémů srovnatelné s nosiči s polárními lipidy. Tabulka 3 níže shrnuje výsledky vypočtené jako procenta uvolnění z C a K.
Tabulka 3. Uvolňování v % uvolnění z C a K po 20 hodinách.
| c | A (C + 3 % CMH) | B (C + 20 % PE) | G (C + 0,3 % CMH) |
| 100 | 11 | 25 | 8 |
| K | I | J | O |
| (K + 3 % CMH) | (K + 20 % PE) | (K + 0,3 %CMH) | |
| 100 | 9 | 3 | 83 |
Dodatečné experimenty
Dodatečné experimenty byly provedeny na CMH systému ke zdůraznění potenciálu systému. K ukázce jak jeden může kontrolovat chování systému záměnnou triglyceridového oleje, množstvím polárního lipidu, a také vlivem navázané značící látky na systém byl proveden experimentální a průmyslový design. Triglyceridovými oleji byly olej ze sezamových semen, MCT olej (triglyceridový olej se středně dlouhými řetězci) a extrahovaný ricinový olej, polární lipid byl CMH (monohexosylceramid) ve třech různých hladinách 0,5; 1,6; a 5,0 hmotnostních %. Množství ethanolu v každém vzorku bylo 10 hmotnostních % a zbytek byl olej. Značící látkou byla bromothymolová modř, která byla lehce rozpustná ve vodě, a safranin O, který byl rozpustný ve vodě. Experimentů bylo 18.
Byly použity následující materiály:
Sezamový olej, Croda Oleochemicals, Anglie; MCT olej (triglyceridový olej se středně dlouhými řetězci), Croda Oleochemicals, Anglie; ricinový olej, extrahovaný (triricínooleát, RRR byl připraven ve Scotia LipidTeknik AB z ricinového oleje od Karlshamns AB, Švédsko; CMH (monohexosylceramid) byl připraven ze syrovátkového koncentrátu zmíněnou chromatografickou frakcionací o čistotě větší než 98 %, Scotia LipidTeknik AB, Švédsko;
• · ·»·· · ·· · · ·· • · · · · · » · · · • · · · · · · · · ·· · ··· ·· ·· ···· bromothymolová modř, BTB, kvalita „indikátor“ byla zakoupena od KEBO Lab AB, Švédsko, safranin O, SafO, Basic Red 2, (477-73-6) byl zakoupen od Labora Chemicals, Švédsko; Spectra/Por Membrane MWCO 6000 až 8000 s váhovými uzávěry, KEBO Lab AB, Švédsko.
Rozpouštěcí vybavení
Konvenční USP rozpouštěcí lázeň, PTWS byla modifikována a tak může být použito menších objemů. Víka k originálním nádobám byly modifikovány a tak do nich mohly být umístěny 50 ml zkumavky s kruhovým dnem. Původní lopatky byly vyrobeny menší, aby se hodily do těchto nových nádob, které byly naplněny vodou. Teplota ve vodní lázni je nastavena na 38,5 °C, což odpovídá teplotě 37,2 až 37,3 °C v 50 ml nádobě.
Příprava prostředků
Pro každý prostředek byly oleje smíchány s CMH a ethanolem obsahujícím 0,3 hmotnostní % bromothymolové modře, BTB, nebo 0,1 hmotnostních % safraninu O, SafO v kalibrovaných skleněných 10 ml zkumavkách. Směsi byly míchány při 80 °C 10 min, aby se vytvořila homogenní žlutě zbarvená (BTB) nebo rubínově červená (SafO) olejová fáze. Olejové fáze byly převedeny do 2 ml stříkaček před jejich zchlazením na teplotu místnosti. Prostředky diskutované níže mezi výsledky z uvolňovacích studií jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4. Souhrn prostředků
| Prostředek | CMH hmotnostní % | Olej hmotnostní % | Ethanol hmotnostní % | Značící látka |
| Q | 1,6 | MCT; 88,4 | 10,0 | BTB |
| R | 1,6 | RRR; 88,4 | 10,0 | BTB |
| S | 1,6 | Sezam; 88,4 | 10,0 | BTB |
| T | 5,0 | Sezam; 85,0 | 10,0 | BTB |
| u | 1,6 | RRR; 88,4 | 10,0 | SafO |
| v | 5,0 | RRR; 85,0 | 10,0 | SafO |
| w | 1,6 | MCT; 88,4 | 10,0 | SafO |
| X | 1,6 | Seznam; 88,4 | 10,0 | SafO |
Uvolňovací studie ml rozpouštěcího media bylo převedeno do 50 ml spojených nádob, aby bylo umožněno dosažení správné teploty, asi 37,3 °C před začátkem experimentu. Rychlost míchání byla 80 rpm. Spectra/Porová membrána byla navlhčena v destilované vodě na asi 30 min před
999999 * 99 ·· ·· • · * <9 9 9 999
999 99999 9
999 9 999999 9
999 999 999
9· 9 999 · 9 99 9999 použitím. Asi 0,4 g lipidové směsi bylo zváženo na kusu Spectra/Porové membrány. Membrána byla uzavřena na obou koncích pomocí uzávěrů k vážení. Prostředek ve vlastní membráně byl vložen do média. Vzorek byl odebírán ve specifikovaných časech. Rozpouštěcí médium bylo použito jako slepý vzorek pro UV spektrofotometr. K odebrání vzorku bylo použito peristaltické pumpy, která byla přichycena na průtočný kyvetový systém UV spektrofotometru. Absorbance byla měřena při 521 nm (SafO) a 617 nm (BTB). Průtočné kyvety byly naplněny vzorkem a byla měřena absorbance, potom byla pumpa použita k práci v opačném směru a vzorek byl vložen zpět do vnitřního tanku. Kyvetový systém byl potom navlhčen rozpouštěcím médiem, což je pufrovací roztok.
Výsledky uvolňovacích studií
Rozpouštěcí profily z experimentů jsou uvedeny v tabulce 4 a v obrázcích 1 a 2.
Vybrané příklady ukazují, jak se rozpouštěcí profily liší v závislosti na oleji a množství
CMH a také na značící látce. Zhodnocení rozpouštěcích křivek ze všech experimentů s MLR (mnohonásobná lineární regrese) ukazuje, že výběr oleje, množství CMH a značící látky jsou významná pro rozpouštěcí profil, který dostaneme.
Průmyslová využitelnost
Kapacita lipidového nosiče pro inkorporaci drogové látky je jasně demonstrována v příkladech 25 až 30, ve kterých bylo asi 4 až 6 hmotnostních % šesti strukturálně velmi odlišných drogových látek s úspěchem inkorporováno. Ve všech případech byl výsledný přípravek injektabilní.
Experimenty jasně dokazují zjištění, že když je nepolární lipid kombinován s polárním lipidem má to dramatický vliv na zlepšení postupného uvolňování značící látky z lipidového nosiče.
První experimenty také jasně dokazují, že směs polárního lipidu a nepolárního lipidu lipidovém nosiči je určujícím faktorem pro rychlost uvolňování specificky navázaných látek. Z tabulky 3 je patrné, že se rychlost uvolňování liší se složením lipidového nosiče. PE jako polární lipid má odlišnou rychlost uvolňování než CMH. Různé koncentrace CMH mají různou uvolňovací rychlost, což znamená, že rychlost může být předvídána ze složení. Další experimenty ukazují, že složení lipidového nosiče je určujícím faktorem pro uvolňovací profil specificky vázané látky.
Z experimentů je také jasné, že dvě značící látky jsou uvolňovány odlišnou rychlostí z stejného lipidového nosiče, a že tyto dvě značící látky jsou nejlépe zadrženy dvěmi lipidovými nosiči. Výsledky ze dvou studovaných systémů v dalších experimentech, BTB a SafO ukazují, že ·· «toto· ·· ·· ·· • · · ···· « · · • · · ··*·· · • · · · ······ · to · · ··· ··* toto to toto· ·· toto ···· složení systému může být modifikováno, aby vyhovovalo vázané látce a požadovanému chování systému.
Z experimentů, pozorování a závěrů výše shrnutých je jasné, že znaky tohoto vynálezu jej dělají zvláště vhodným jako farmaceutický nosič s postupným uvolňováním navázaných bioaktivních látek. Složení a poměr lipidů v nosiči může být připraven tak, aby ulehčil navázání různých bioaktivních látek a kontroloval jejich rychlost uvolňování z nosiče.
Popis obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje rozpouštěcí profily získané z nosičů vynálezu s bromthymolovou modří jako značící látkou.
Obrázek 2 znázorňuje rozpouštěcí profily získané z nosičů vynálezu se safraninem O jako značící látkou.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Lipidový nosič pro kontrolované uvolňování bioaktivní látky obsahující alespoň jeden triglyceridový olej a nejméně jeden polární lipid vybraný ze skupiny zahrnující fosfatídylethanolamin a monohexosylceramid, a ethanol vyznačující se tím, že nosič má schopnost tvořit soudržnou strukturu ve vodném prostředí.
- 2. Lipidový nosič podle nároku 1 vyznačující se tím, že acylové skupiny polárních lipidů, které mohou být stejné nebo odlišné jsou odvozeny od nasycených a nenasycených mastných kyselin nebo hydroxylovaných mastných kyselin s 12 až 28 atomy uhlíku.
- 3. Lipidový nosič podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že fosfatídylethanolamin je vaječný PE nebo dioleyl PE.
- 4. Lipidový nosič podle nároků 1 a 2 vyznačující se tím, že monohexosylceramid je získán z mléka
- 5. Lipidový nosič podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, žetriglyceridový olej je vybrán ze skupiny zahrnující sojový olej, sezamový olej, triglyceridový olej se středně dlouhými řetězci, ricinový olej nebo jejich směs.
- 6. Lipidový nosič podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje 60 až 98 hmotnostních % triglyceridu v kombinaci s0,l až 40 hmotnostními % nejméně jednoho polárního lipidu vybraného ze skupiny zahrnující fosfatídylethanolamin a monohexosylceramid a 0,1 až 30 hmotnostních % ethanolu.
- 7. Lipidový nosič podle nároku 6 vyznačující se tím, že obsažený fosfatídylethanolamin je 5 až 40 hmotnostních % celkového nosiče svýhodou 10 až 25 %.
- 8. Lipid podle nároku 6 vyznačující se tím, že obsah monohexosylceramidu je 0,1 až 25 hmotnostních % celkového nosiče s výhodu 0,3 až 10 %.
- 9. Lipidový nosič podle některého z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že dále obsahuje jedno nebo více aditiv vybraných ze skupiny zahrnující glycerol, polyethylenglykoly, polypropylenglykoly, mastné alkoholy, steroly, monoglyceridy, tetraglykol, propylenkarbonát a kopolymery polyethylenoxidu a polypropylenoxidu a jejich směsí v množství do 30 hmotnostních % celkového nosiče.·· MM • 9 99 999 9 9 99 ·· 9 0 999« 99900 9 • 99 · 99··0· 9999 999 999 • 9 9 900 99 ·· 9999
- 10. Způsob použití lipidového nosiče podle některého z nároků 1 až 9 vyznačujícího se tím, že slouží pro přípravu zásobního prostředku pro injekci s kontrolovaným uvolňováním bioaktivní látky in vivo.
- 11. Způsob použití lipidového nosiče podle některého z nároků laž 9 vyznačující se tím, že slouží pro přípravu preparátu ústního prostředku s kontrolovaným uvolňováním bioaktivní látky in vivo.
- 12. Způsob použití lipidového nosiče podle některého z nároků laž 9 vyznačující se tím, že slouží pro přípravu očního, zubního a kožního prostředku s kontrolovaným uvolňováním bioaktivní látky in vivo.
- 13. Farmaceutický prostředek pro kontrolní uvolňování bioaktivní látky vyznačující se tím, že se skládá z a) lipidového nosiče s obsahem nejméně jednoho triglyceridového oleje v kombinaci s nejméně jedním polárním lipidem vybraným ze skupiny zahrnující fosfatidylethanolamin a monohexosylceramid a ethanol, který má schopnost tvořit soudržnou strukturu stabilní ve vodném prostředí a z b) bioaktivní látky rozpuštěné nebo dispergované ve zmíněném nosiči.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že se lipidový nosič skládá s 60 až 98 hmotnostních % triglyceridu v kombinaci s0,l až 40 hmotnostními % nejméně jednoho fosfatidylethanolaminu a monohexosylceramidu a 0,1 až 30 hmotnostních % ethanolu na základě hmotnosti nosiče vedle bioaktivní substance.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároků 13 nebo 14 vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více aditiv vybraných ze skupiny zahrnující glycerol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, mastné alkoholy, steroly, monoglyceridy, tetraglykol, propylencarbonát a kopolymery polyethylenoxidu a polypropylenoxidu a jejich směsí.
- 16. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 13 až 15 vyznačující se tím, že bioaktivní látka je vybrána ze skupiny zahrnující neuroleptika, antidepresiva, antipsychotika, antibiotika, antimikrobiální léky a léky proti Parkinsonově chorobě, hormony, minerály a vitaminy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0000730A SE0000730D0 (sv) | 2000-03-06 | 2000-03-06 | Lipid carrier |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022980A3 true CZ20022980A3 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=20278702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022980A CZ20022980A3 (cs) | 2000-03-06 | 2001-03-05 | Lipidový nosič pro kontrolované uvolňování bioaktivní látky |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030113351A1 (cs) |
| EP (1) | EP1261319A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003525892A (cs) |
| KR (1) | KR20030011786A (cs) |
| CN (1) | CN1416334A (cs) |
| AU (1) | AU2001237872A1 (cs) |
| BR (1) | BR0108718A (cs) |
| CA (1) | CA2401889A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022980A3 (cs) |
| EE (1) | EE200200493A (cs) |
| HU (1) | HUP0300189A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA02008270A (cs) |
| NO (1) | NO20024231L (cs) |
| NZ (1) | NZ520616A (cs) |
| PL (1) | PL358616A1 (cs) |
| RU (1) | RU2002126563A (cs) |
| SE (1) | SE0000730D0 (cs) |
| WO (1) | WO2001066086A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200206197B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003020318A1 (en) * | 2001-09-04 | 2003-03-13 | Lipocore Holding Ab | A topical w/o-emulsion composition |
| SE0102933D0 (sv) * | 2001-09-04 | 2001-09-04 | Lipocore Holding Ab | Lipid carrier |
| NZ518997A (en) * | 2002-05-16 | 2004-12-24 | Interag | Injection formulation for parenteral administration of biodegradable implant for sustained release of active agent |
| JP2003342196A (ja) * | 2002-05-31 | 2003-12-03 | Mukku:Kk | 静脈注射用組成物、その製造法およびその製剤 |
| SE0201922D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Ltp Lipid Technologies Provide | Koagulationshindrande komposition (Anticoagulant Composition) |
| US8906855B2 (en) | 2007-12-22 | 2014-12-09 | Vivacelle Bio, Inc. | Methods and compositions for treating conditions related to lack of blood supply, shock and neuronal injuries |
| US8618056B2 (en) | 2007-12-22 | 2013-12-31 | Cuthbert O. Simpkins | Methods and compositions for treating conditions related to lack of blood supply, shock and neuronal injuries |
| US8063020B2 (en) | 2007-12-22 | 2011-11-22 | Simpkins Cuthbert O | Resuscitation fluid |
| CA2749698C (en) * | 2009-01-30 | 2017-08-01 | Cuthbert O. Simpkins | Resuscitation fluid |
| EP2629779B1 (en) * | 2010-10-22 | 2017-06-21 | Dr. Reddy's Laboratories SA. | Use of storage stable viscous phospholipid depot to treat wounds |
| SG11201800826UA (en) * | 2015-08-26 | 2018-02-27 | Meiji Co Ltd | Collagen peptide- and ceramide-containing composition and method of producing the same |
| CN108498849B (zh) * | 2018-05-08 | 2021-04-30 | 武汉百纳礼康生物制药有限公司 | 一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂及其制备方法 |
| CA3141337A1 (en) * | 2019-05-24 | 2020-12-03 | Piedmont Animal Health Inc. | Long-acting injectable formulations and use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4610868A (en) * | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
| DE4023045A1 (de) * | 1990-07-09 | 1992-01-16 | Swf Auto Electric Gmbh | Wischeranlage fuer kraftfahrzeuge |
| SE9003100D0 (sv) * | 1990-09-28 | 1990-09-28 | Kabivitrum Ab | Lipid formulation system |
| SE9200951D0 (sv) * | 1992-03-27 | 1992-03-27 | Kabi Pharmacia Ab | Pharmaceutical composition containing a defined lipid system |
| SE9200952D0 (sv) * | 1992-03-27 | 1992-03-27 | Kabi Pharmacia Ab | Pharmaceutical carrier system containing defined lipids |
| WO1995020945A1 (en) * | 1994-02-04 | 1995-08-10 | Scotia Lipidteknik Ab | Lipophilic carrier preparations |
| SE9402453D0 (sv) * | 1994-07-12 | 1994-07-12 | Astra Ab | New pharmaceutical preparation |
-
2000
- 2000-03-06 SE SE0000730A patent/SE0000730D0/xx unknown
-
2001
- 2001-03-05 HU HU0300189A patent/HUP0300189A2/hu unknown
- 2001-03-05 MX MXPA02008270A patent/MXPA02008270A/es unknown
- 2001-03-05 WO PCT/SE2001/000461 patent/WO2001066086A1/en not_active Ceased
- 2001-03-05 RU RU2002126563/15A patent/RU2002126563A/ru unknown
- 2001-03-05 CA CA002401889A patent/CA2401889A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-05 BR BR0108718-5A patent/BR0108718A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-05 EP EP01910301A patent/EP1261319A1/en not_active Withdrawn
- 2001-03-05 CZ CZ20022980A patent/CZ20022980A3/cs unknown
- 2001-03-05 JP JP2001564739A patent/JP2003525892A/ja active Pending
- 2001-03-05 PL PL01358616A patent/PL358616A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-05 EE EEP200200493A patent/EE200200493A/xx unknown
- 2001-03-05 US US10/182,508 patent/US20030113351A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-05 CN CN01806187A patent/CN1416334A/zh active Pending
- 2001-03-05 AU AU2001237872A patent/AU2001237872A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-05 KR KR1020027011645A patent/KR20030011786A/ko not_active Withdrawn
- 2001-03-05 NZ NZ520616A patent/NZ520616A/en unknown
-
2002
- 2002-08-02 ZA ZA200206197A patent/ZA200206197B/xx unknown
- 2002-09-05 NO NO20024231A patent/NO20024231L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ520616A (en) | 2004-06-25 |
| JP2003525892A (ja) | 2003-09-02 |
| SE0000730D0 (sv) | 2000-03-06 |
| ZA200206197B (en) | 2003-11-03 |
| CA2401889A1 (en) | 2001-09-13 |
| EP1261319A1 (en) | 2002-12-04 |
| WO2001066086A1 (en) | 2001-09-13 |
| NO20024231D0 (no) | 2002-09-05 |
| MXPA02008270A (es) | 2004-04-05 |
| AU2001237872A1 (en) | 2001-09-17 |
| RU2002126563A (ru) | 2004-03-20 |
| KR20030011786A (ko) | 2003-02-11 |
| CN1416334A (zh) | 2003-05-07 |
| US20030113351A1 (en) | 2003-06-19 |
| BR0108718A (pt) | 2002-12-03 |
| EE200200493A (et) | 2003-12-15 |
| PL358616A1 (en) | 2004-08-09 |
| HUP0300189A2 (hu) | 2003-09-29 |
| NO20024231L (no) | 2002-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0767656B1 (en) | Lipid based composition containing diacylglycerol, phospholipid, polar liquid and biologically active material | |
| JP6577548B2 (ja) | 疎水性有効成分のデポー製剤及びその調製方法 | |
| US6245349B1 (en) | Drug delivery compositions suitable for intravenous injection | |
| US6599527B1 (en) | Preparation of pharmaceutical compositions | |
| US8778364B2 (en) | Nanodispersion of a drug and process for its preparation | |
| US20030113351A1 (en) | Lipid carrier | |
| CZ290497A3 (en) | Oil-in-water type emulsion containing 2,6-diisopropylphenol | |
| HUP0301921A2 (hu) | Elnyújtott hatóanyag-leadású készítmények hidrofil vegyületek parenterális adagolására | |
| CN115397400B (zh) | 含有磷脂酰胆碱的葵花磷脂组合物 | |
| KR20000049266A (ko) | 장벽을 통한 활성성분 운반용 제제 | |
| CZ300790B6 (cs) | Vodný prípravek z propofolu | |
| PT99113B (pt) | Processo para a preparacao de matrizes que originam particulas de lipidos | |
| JP2024505227A (ja) | 疼痛の持続的治療のための組成物および方法 | |
| JP2002531412A (ja) | 脂質キャリヤー中にサイクロスポリンを含む医薬組成物 | |
| US20020172710A1 (en) | Clinical use of liposome technology for the delivery of nutrients to patients with the short bowel syndrome | |
| CZ2002268A3 (cs) | Sterilní farmaceutická kompozice cis-platiny a způsob její přípravy | |
| WO2003020319A1 (en) | A w/o-emulsion carrier composition | |
| KR100426636B1 (ko) | 주사 가능한 젤 상의 조성물 및 그의 제조방법 | |
| PL247542B1 (pl) | Preparat zawierający witaminę K2, twarda dojelitowa kapsułka zawierająca preparat witaminy K2 oraz sposób jego wytwarzania | |
| BR102023010871A2 (pt) | Sistema de organogel carregado com extrato de própolis vermelha e usos | |
| WO2003020318A1 (en) | A topical w/o-emulsion composition | |
| JPH07316039A (ja) | 脂質小胞体形成材料および脂質小胞体 |