CZ2002301A3 - Nové deriváty hydantoinů, thiohydantoinů, pyrimidindionů a thioxopyrimidinonů, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv - Google Patents
Nové deriváty hydantoinů, thiohydantoinů, pyrimidindionů a thioxopyrimidinonů, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002301A3 CZ2002301A3 CZ2002301A CZ2002301A CZ2002301A3 CZ 2002301 A3 CZ2002301 A3 CZ 2002301A3 CZ 2002301 A CZ2002301 A CZ 2002301A CZ 2002301 A CZ2002301 A CZ 2002301A CZ 2002301 A3 CZ2002301 A3 CZ 2002301A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- phenyl
- formula
- radical
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical class O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 title description 3
- 150000008512 pyrimidinediones Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- -1 heterocyclic aryl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 12
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 9
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 6
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 5
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 4
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052097 Dawn phenomenon Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 claims description 3
- 206010017886 Gastroduodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 claims description 3
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 3
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018265 Gigantism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033635 Pancreatic pseudocyst Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 19
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 9
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 8
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Natural products O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 6
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 6
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 6
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 4
- 101000632994 Homo sapiens Somatostatin Proteins 0.000 description 4
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- 102000045305 human SST Human genes 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- LYQFWZFBNBDLEO-UHFFFAOYSA-M caesium bromide Chemical compound [Br-].[Cs+] LYQFWZFBNBDLEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YTPLXJYVTSQPNB-QFIPXVFZSA-N (6s)-1-(1h-indol-3-ylmethyl)-6-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-3-propyl-2-sulfanylidene-1,3-diazinan-4-one Chemical compound C=1NC([C@@H]2CC(=O)N(C(N2CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=S)CCC)=NC=1C1=CC=CC=C1 YTPLXJYVTSQPNB-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZRIXPVEJMKAPD-UHFFFAOYSA-N 6-isothiocyanato-n,n-dimethylhexan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCCCN=C=S RZRIXPVEJMKAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010051425 Enterocutaneous fistula Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008081 Intestinal Fistula Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006809 Pancreatic Fistula Diseases 0.000 description 2
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- OQQOZPSWDXFFQF-UHFFFAOYSA-N ac1mta1u Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC1=NC=NC2=C1SC1=NC(N3CCCC3)=C(COC(C)(C)C3)C3=C21 OQQOZPSWDXFFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- UBJZIBBDLQWLIA-QFIPXVFZSA-N benzyl (2s)-4-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-2-(thiophen-3-ylmethylamino)butanoate Chemical compound O=C([C@H](CCC=1NC=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)NCC1=CSC=C1)OCC1=CC=CC=C1 UBJZIBBDLQWLIA-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- OVIVASLWCGRWAP-SQKCAUCHSA-N benzyl (3S)-3-amino-3-(5-phenyl-1H-imidazol-2-yl)propanoate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(NC1)[C@H](CC(=O)OCC1=CC=CC=C1)N OVIVASLWCGRWAP-SQKCAUCHSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UDFGCLOIKKZAHE-SANMLTNESA-N (5s)-1-(1h-indol-3-ylmethyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-[2-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)ethyl]-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=S)N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)[C@@H](CCC=2NC=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C1=O UDFGCLOIKKZAHE-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- WAUFLZFSWNMHMX-SANMLTNESA-N (5s)-1-(1h-indol-3-ylmethyl)-5-[2-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)ethyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C(N(CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)[C@@H](CCC=3NC=C(N=3)C=3C=CC=CC=3)C2=O)=O)=C1 WAUFLZFSWNMHMX-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- BVHBHVWBONRIRG-SANMLTNESA-N (6s)-1-(1h-indol-3-ylmethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-6-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)[C@H](C=2NC=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)CC1=O BVHBHVWBONRIRG-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXHSSIGRWJENBH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 NXHSSIGRWJENBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKASGUHLXWAKEZ-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=S KKASGUHLXWAKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTRBTSBTPEKHZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanyl-2,3-dihydro-1H-pyrimidin-4-one Chemical class OC1=NC(S)=NCC1 JWTRBTSBTPEKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 101710138331 Somatostatin-1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZFBVULFUPHSOS-UHFFFAOYSA-N ac1mpfs7 Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC1=NC=NC2=C1SC1=NC(N3CCOCC3)=C(COC(C)(C)C3)C3=C21 DZFBVULFUPHSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002008 alkyl bromide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N amino propanoate Chemical compound CCC(=O)ON KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- TYRQQCYGGVJFIH-KRWDZBQOSA-N benzyl (2s)-2-amino-4-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)butanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(NC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 TYRQQCYGGVJFIH-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OOWUVVNBZGHZND-VWLOTQADSA-N benzyl (3s)-3-(1h-indol-3-ylmethylamino)-3-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)propanoate Chemical compound C=1NC([C@@H](NCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 OOWUVVNBZGHZND-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- ZUXUNWLVIWKEHB-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylhexane-1,6-diamine Chemical compound CN(C)CCCCCCN ZUXUNWLVIWKEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBFCMJKLUNTIA-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-5-cyano-6-[2-(2,4-dimethylanilino)-2-oxoethyl]sulfanyl-2-methyl-4-pyridin-4-yl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(C)=C(C(=O)NC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(C=2C=CN=CC=2)C(C#N)=C1SCC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1C ZHBFCMJKLUNTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQXNGRBMAIVQEG-UXHLAJHPSA-N n-[(e)-(3,5-dimethyl-1-phenylpyrazol-4-yl)methylideneamino]-2-[[5-(4-methylphenyl)-4-phenyl-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetamide Chemical compound CC1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(C)=C1\C=N\NC(=O)CSC(N1C=2C=CC=CC=2)=NN=C1C1=CC=C(C)C=C1 LQXNGRBMAIVQEG-UXHLAJHPSA-N 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940127264 non-peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002675 polymer-supported reagent Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů hydantoinů, thiohydantoinů, pyrimidindionů a thioxopyrimidinonů obecného.vzorce (I) uvedeného dále, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv. Tyto sloučeniny mají dobrou afinitu k jistým podtypům receptorů somatostatinu a proto mají užitečné farmakologické vlastnosti. Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících uvedené sloučeniny a jejich použití pro přípravu léčiv určených pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, ve kterých hraje roli jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
Dosavadní stav techniky
Somatostatin (SST) je cyklický tetradekapeptid, který byl poprvé izolován z hypothalamu jako látka, která inhibuje růstový hormon (Brazeau P. a kol., Science 1973, 179, 7779). Působí také jako neurotransmiter v mozku (Reisine T. a kol., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. a kol., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Molekulární klonování umožnilo prokázat, že biologická aktivita somatostatinu závisí přímo na skupině pěti receptorů vázaných na
4444 44 membránu. Heterogenita biologických funkcí somatostatinu vedla ke studiím, které se snažily identifikovat vztah mezi strukturou a aktivitou peptídových analogů na receptorech somatostatinu, což vedlo k objevení pěti podtypů receptorů (Yamada a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. a kol., Mol. Pharmacol., 44, 385-392,
1993) . Funkční role těchto receptorů je v současné době aktivně studována. Afinity k různým podtypům receptorů somatostatinu byly přiřazeny k léčení níže uvedených poruch a onemocnění. Aktivace podtypů 2 a 5 souvisí s potlačením růstového hormonu (growth hormone - GH) a konkrétně s adenomy vylučujícími GH (akromegalie) a vylučujícími hormon TSH. Aktivace podtypu 2 ale nikoli podtypu 5 je dávána do souvislosti s léčením adenomů vylučujících prolaktin. Další indikace související s aktivací podtypů receptorů somatostatinu jsou rekurence stenózy, inhibice sekrece inzulínu a/nebo glukagonu a obzvláště diabetes mellitus, hyperlipidemie, necitlivost na inzulín, Syndrom X, angiopatie, proliferativní retinopatie, dawnův fenomen a inhibice sekrece žaludečních kyselin a žaludeční vředy, enterokutánní a pankreatikokutánní píštěle, syndrom dráždivého trakčníku, dumping syndrom, syndrom vodného průjmu, průjem související s AIDS, průjem indukovaný chemoterapií, akutní nebo chronická pankreatitida a sekreční gastrointestinální nádory; léčení rakovn jako jsou hepatomy; inhibice angiogeneze, léčení zánětlivých poruch jako je artritida; chronická rejekce alloštěpů;
nefropatie; obzvláště krvácení angioplastika; prevence cév štěpu a gastrointestinální krvácení.
• · ··» ' » » · » · · · ·
Agonisté somatostatinu mohou také být použiti pro snižování hmotnosti pacienta.
Mezi patologickými poruchami souvisejícími se somatostatinem (Moreau J.P. a kol., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris A.G. a kol., The European Journal of Medicíně, 1993, 2, 97-105), mohou být uvedeny například: akromegalie, adenomy hypofýzy, Cushingova nemoc, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokorticoidů, na inzulínu závislý diabetes, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, hyperthyroidismus, gigantismus, endokrinní gastróenteropankreatické nádory včetně karcinoidního syndromu, VlPom, inzulínom, nesidioblastom, hyperinzulínemie, glukagonom, gastrinom a ZollingerEllisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krvácení z esofageálních varixů, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitida, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, refrakterní průjmy při syndromu získané imunitní nedostatečnosti, chronické sekreční průjmy, průjem související se syndromem dráždivého trakčníku, poruchy související s peptidem uvolňujícím gastrin, sekundární patologie s intestinálními štěpy, portální hypertenze stejně jako krvácení z varixů u pacientů s cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení z gastroduodenálního vředu, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma a medulární karcinom štítné žlázy, nemoci vztahující se k hyperproliferaci buněk jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně jako rakovina slinivky břišní
a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a další terapeutické oblasti jako jsou například bolesti hlavy včetně bolesti hlavy související s nádory hypofýzy, bolest, panické ataky, chemoterapie, jizvaní ran, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, obezita a opožděný vývoj vztahující se k obezitě, opožděný vývoj dělohy, dysplázie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, polycystické onemocnění vaječníků, pankreatické pseudocysty a ascites, leukemie, meningiom, rakovinná kachexie, inhibice H. pylori, psoriáza, stejně jako Alzheimerova nemoc. Může také být uvedena osteoporóza.
Přihlašovatelé zjistili, že sloučeniny obecného vzorce (I) popsané dále mají afinitu a selektivitu pro receptory somatostatinu. Jelikož somatostatin a jeho peptidové analogy mají často špatnou biologickou dostupnost při orálním podávání a nízkou selektivitu (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. a kol., TIPS, 1995, 16, 110), uvedené sloučeniny, nepeptidoví agonisté nebo antagonisté somatostatinu, mohou být výhodně používány pro léčení patologických stavů nebo onemocnění uvedených výše, ve kterých se účastní jeden (nebo více) receptorů somatostatinu. Výhodně mohou být uvedené sloučeniny použity pro léčení akromegalie, adenomů hypofýzy nebo endokrinních gastroenteropankreatických nádorů včetně karcinoidního syndromu.
• · · ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I)
σ) v racemické, enantiomerní formě nebo všech kombinacích těchto forem, ve kterém:
Rl představuje (Ci-C12) alkyl, (C0-C6) alkyl-C (0)-0-Z1, (Co-Ce) alkyl-C (0)-NH-(CH2) P-Z2 nebo popřípadě substituovaný arylový zbytek,
Z1 představuje H, (Ci-C6) alkyl, - (CH2) p-aryl;
Z2 představuje amino, (Ci-C12) alkylamino, (C3-C8) cykloalkylamino, N, N-di- (Ci~Ci2) alkylamino, NH-C(O)0-(CH2) p-fenyl, NH-C (0)-0-(CH2) p-(Ci-C6) alkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek nebo popřípadě substituovaný heterocyklický nearomatický zbytek;
| • · · · ♦ · · · • · · 6 ’ • · · · · · | • · ··*· ·· · · • · · · · 9 · • ···· · · · • · ··· ·· · ·99 | |
| R2 představuje H, substituovaný; | (C1-C12) alkyl nebo | aryl popřípadě |
| R3 představuje H nebo | (CH2)P-Z3; | |
| Z3 představuje | (C1-C12) alkyl, | (C1-C12) alkenyl, |
| (C3-C8) cykloalkyl, -Y1 | -(CH2)p-fenyl- (Xl)n, | -S- (C1-C12) alkyl, |
S-(C1-C12) alkyl-S-S-(C1-C12) alkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek a obzvláště jeden ze zbytků uvedených níže
popřípadě substituovaný heterocyklický nearomatický zbytek, zbytek bis-arylalkyl nebo di-arylalkyl nebo také zbytek
φ φ φ φφ φφ φφφφ
Υ1 představuje Ο, S, NH nebo není přítomen;
R4 představuje (CH2)p-Z4;
Z4 představuje amino, (C1-C12) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C1-C12) alkylamino, N, N-di-(Č1-C12) alkylamino, amino (C3-C6) cykloalkyl, amino (Ci-C6) alkyl (C3-C6) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aminoaryl, (Ch-C^) alkoxy, (C1-C12) alkenyl, N-C (0) 0 (Ci-C6) alkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, popřípadě substituovaný heterocyklický nearomatický zbytek, his-arylalkyl, di-arylalkyl nebo jeden ze zbytků uvedených níže bč - Ob.
nebo také Z4 představuje zbytek N(R6)(R7), ve kterém R6 a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí pěti až sedmičlenný heterocyklus;
• · ··· · «··· · · · · • ·φ · φ ··· · · ··· · · · · · · ···· ♦· 99 ·*· 99 9999
R5 představuje Η, - (CH2) p-C (Ο) - (CH2) ρ-Ζ5, -(CH2)p-Z5,
-(CH2)p-OZ5 nebo - (C0-C6) alkyl-C (0)-NH-(CH2) P-Z5,
Z5 představuje popřípadě substituovaný zbytek vybraný ze souboru, zahrnujícího zbytky - (Ci~Ci2) alkyl, benzo[b]thiofen, fenyl, naftyl, benzo[b]furanyl, thiofen, isoxazolyl, indolyl, a přičemž popřípadě substituovaný zbytek nebo popřípadě substituovaný fenyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je výhodně vybrán nezávisle ze souboru, zahrnujícího Cl, F, Br, I a zbytky CF3, N02, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C!-C12) alkyl, (Ci-C12) alkoxy, - (CH2) p-fenyl-(XI) q, -NH-CO- (Ci-C6) alkyl, NH-C (0)0-(Ci-C6) alkyl, -S- (0χ-06) alkyl, -S-fenyl-(XI) q, -0(CH2)p-fenyl-(Xl)q, - (CH2) p-C (0) -0- (Ci-C6) alkyl, - (CH2) p-C (0) (Ci-C6) alkyl, -0-(CH2) P-NH2, -0- (CH2) p-NH- (Ci-Cg) alkyl, -0(CH2)p-N-di-( (Ci-Cg) alkyl) a - (Ο0-ΟΧ2) alkyl- (XI) q;
XI je ve všech svých výskytech nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího H, Cl, F, Br, I a zbytky CF3, N02, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (Ci-C12) alkyl, (Ci-Ci2) alkoxy, -S- (Ci-C6) alkyl, - (CH2) p-amino, - (CH2) P-NH- (Ci-C6) alkyl, - (CH2) p-N-di( (Ci~C6) alkyl) , - (CH2)p-fenyl a - (CH2) p-NH-(C3-C6) cykloalkyl;
99 99 499 4 ·· ··
4 · · 9 4 4 9 4 9 4
94 4 4 444 9 4 4
4 4 4 4 4 9 9 4
9444 49 94 449 49 4494 p je ve všech svých výskytech nezávisle rovno 0 nebo celému číslo v rozmezí od 1 do 6;
q je ve všech svých výskytech nezávisle rovno celému číslo v rozmezí od 1 do 5,
X představuje 0 nebo S;
n se rovná 0 nebo 1; a nakonec pokud n se rovná 0, m se rovná 1, 2 nebo 3, a pokud n se rovná 1, m se rovná 0 nebo 1.
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) takové, že R5 představuje H.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou v některých případech obsahovat jedno nebo více asymetrických center. Pokud je tomu tak, diastereomery nebo libovolná směs diastereomerů také spadá do rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Například pokud sloučenina obecného vzorce (I) má dvě asymetrická centra, předložený vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) v konfiguracích R,S, S,R, R,R a
S,S, stejně tak jako jejich směsi v libovolných poměrech.
Podle předloženého vynálezu mohou být alkylové zbytky přímé nebo rozvětvené. Výrazem alkyl, pokud není uvedeno jinak, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výrazem cykloalkyl, pokud není uvedeno
4
4 4
4
4 4»
I 4 4 ·
44
4 « »4 4 • 4 • 4 · · jinak, se rozumí monocyklický uhlovodíkový systém obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Výrazem alkenyl, pokud není uvedeno jinak, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který zahrnuje alespoň jednu nenasycenou vazbu (dvojnou vazbu). Výrazem alkinyl, pokud není uvedeno jinak, se rozumí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který zahrnuje alespoň jedno dvojité nenasycení (trojnou vazbu). Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se rozumí karbocyklický nebo heterocyklický systém obsahující alespoň jeden aromatický kruh, systém se nazývá heterocyklický pokud alespoň jeden z jeho kruhů obsahuje heteroatom (0, N nebo S). Výrazem aryl, pokud není uvedeno jinak, se rozumí karbocyklický systém obsahující alespoň jeden aromatický kruh. Výrazem halogenalkyl se rozumí alkylový zbytek, jehož alespoň jeden atom vodíku (a popřípadě všechny) jsou nahrazeny atomem halogenu. Výrazem heterocyklický nearomatický zbytek se rozumí heterocyklický systém neobsahující žádný aromatický kruh, přičemž alespoň jeden z kruhů uvedeného systému obsahuje alespoň jeden heteroatom (0, N nebo S).
Výrazem alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkylamino, alkenyl, alkinyl a aralkyl se rozumí zbytky alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkylamino, alkenyl, alkinyl a aralkyl, ve kterých alkylová část má výše uvedený význam.
4« »4 94 «4*4 ·♦» 4*
4 4 9 444 4 4»» •44 4 4444 4 4 4
444 44 4 444
4444 44 44 4*4 44 ·»··
Výrazem N, N-di-(C1-C12) alkylamino se rozumí zbytek dialkylamino, jehož dva alkylové zbytky, substituující atom dusíku, mohou mít nezávisle na sobě 1 až 12 atomů uhlíku.
Výrazem přímý nebo rozvětvený alkyl, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se rozumí obzvláště zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terc.butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Výrazem cykloalkyl se rozumí obzvláště zbytky cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cykiohexyl a cykloheptanyl. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se rozumí obzvláště zbytky fenyl, naftyl, pyridinyl, furanyl, pyrrolyl, thiofenyl, thiazolyl, indanyl, indolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, ftalimidyl. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl se rozumí obzvláště zbytky benzyl, fenylethyl, fenylpropyl, fenylbutyl, indolylalkyl, ftalimidoalkyl.
Pokud z chemické struktury vystupuje šipka, pak uvedená šipka označuje místo připojení. Například:
* představuje aminoethylový zbytek.
Pokud je šipka nakreslena bi- nebo tricyklickou skupinou, pak uvedená šipka označuje, že uvedená bi- nebo tricyklická skupina může být připojena v libovolném místě libovolného aromatického kruhu uvedené skupiny. Například:
«ί *· • · »
• 49
I · 0
9 4
4449 44
4 4
444 »494 R • 4 4 4 představuje zbytek, který je vázán v libovolném místě benzenového kruhu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou být obzvláště zvoleny tak, že:
R1 představuje popřípadě substituovaný arylový zbytek;
R2 představuje.H nebo alkylový zbytek;
R3 představuje jeden z následujících zbytků:
Br'
• · * · • · · · • · · · · • · • ··
- 14 • · ···· · · · · ···· 0 · · 0 · 0 0
R4 představuje jeden z následujících zbytků:
···· ·· · · • · · · · · · • · · · · · · · · · • ·· · ··
··· ·· ·· ··· ·· ····
* *
*
• · •0 ···· ·· · ·
II II
« ·
9 · ···· · · · · ··· *
*
R5 představuje H nebo alkylový zbytek.
Výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce (I) takové, že:
Rl představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytek (C1-C12) alkyl, (Ci-C12) alkoxy nebo nitro;
R2 a R5 představují H nebo alkyl;
R3 představuje H nebo (CH2)p-Z3;
Z3 představuje (C1-C12) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, Y1-(CH2)Pfenyl-(Xl)n, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, popřípadě substituovaný • · · 9
9 9
9·9 ·· · 9 9 • ··
99 9 · 9 »9 9 9 9 heterocyklický nearomatický zbytek, bis-arylalkyl, diarylalkyl nebo jeden ze zbytků uvedených níže
Yl představuje O,
S, NH nebo není přítomen;
R4 představuje (CH2)p-Z4;
Z4 představuje amino, (C3-C8) cykloalkyl, (Ci-C12) alkylamino, N, N-di- (Ci-Ci2) alkylamino, amino (C3-C6) cykloalkyl, amino (Ci-C6) alkyl (C3-C6) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aminoaryl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, popřípadě substituovaný heterocyklický nearomatický zbytek, bisarylalkyl, di-arylalkyl nebo jeden ze zbytků uvedených níže
přičemž popřípadě substituovaný zbytek nebo popřípadě substituovaný fenyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je výhodně vybrán nezávisle ze souboru, zahrnujícího Cl, F, Br, I a zbytky • 4 ·· ·· 4 4 4 4 44 44
4 4 4 4 4 4 * · * *
4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 ·· 4 444
4444 ·· »4 444 44 4444
CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1-C12) alkyl, (C1-C12) alkoxy, - (CH2) P-fenyl-(XI) q, -NH-CO-(Ci~C6) alkyl, NH-C (O) O-(Ci-Cg) alkyl, -S- (Ci~C6) alkyl, -S-fenyl-(XI) q, -0(CH2)p-fenyl-(Xl)q, - (CH2) P-C (O)-O-(Cx-C6) alkyl, - (CH2) p-C (O) (Cx-Cg) alkyl, -O- (CH2) P-NH2, -O- (CH2) p-NH- (Οχ-Ο6) alkyl, -0(CH2) p-N-di-( (Ci-C6) alkyl) a - (Co-C12) alkyl-(XI) q;
XI je ve všech svých výskytech nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího H, Cl, F, Br, I a zbytky CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1-C12) alkyl, (C1-C12) alkoxy, -S-(Ci-C6) alkyl, - (CH2) p-amino, - (CH2) p-NH-(Ci~C6) alkyl, - (CH2) p-N-di( (0χ-06) alkyl) , - (CH2) p-fenyl a - (CH2) p-NH- (C3-C6) cykloalkyl;
p je ve všech svých výskytech nezávisle rovno 0 nebo celému číslo v rozmezí od 1 do 6;
q je ve všech svých výskytech nezávisle rovno celému číslo v rozmezí od 1 do 5.
X představuje 0 nebo S;
n se rovná 0 nebo 1; a nakonec pokud n se rovná 0, m se rovná 1, 2 nebo 3, a pokud n se rovná 1, m se rovná 0 nebo 1.
Výhodněji jsou sloučeniny obecného vzorce (I) takové, že:
00 0· 000 0 00 00 • · · · 9 9 9 9 9 9 9 • •0 0 0000 0 0 0
R1 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytek (Ci-C12) alkyl, (Ci~Ci2) alkoxy nebo nitro;
R2 a R5 představují H nebo alkyl;
R3 představuje (CH2)p-Z3;
Z3 představuje (C3-C8)cykloalkylový zbytek nebo popřípadě substituovaný zbytek, zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky fenyl, naftyl, furanyl, thiofen, indolyl, pyrrolyl a benzothiofen;
R4 představuje (CH2)p-Z4;
Z4 představuje amino, (Ci-Ci2) alkylamino, N,N-di(C1-C12) alkylamino nebo amino (Ci-C6) alkyl (C3~C6) cykloalkyl(Ci-C6) alkyl;
X představuje S;
p je ve všech svých výskytech nezávisle rovno 0 nebo celému číslo v rozmezí od 1 do 6;
m představuje 0, 1 nebo 2; a nakonec n se rovná 0 nebo 1.
Ještě výhodněji jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu následující sloučeniny:
• · ·· ··♦· • · ·* ··
- obecného vzorce (I)a:
(I)a ve kterém:
R'3 představuje jeden ze zbytků uvedených níže:
* · • · • · · • · · • · · ·« ··«»
(I)b ve kterém:
R'3 představuje jeden ze zbytků uvedených níže:
• 4
44 4 • 4 44 •4 4444 • 4 4
4 4 4 4
4 9
9
4444
a R'4 představuje jeden ze zbytků uvedených níže:
♦
- obecného vzorce (I)c:
(I)c φ· ·· • · · · φ • ·« · • · • · · ·
ΦΦ ·«»· • φ • ♦ · · ····· · · φ • ·Φ · ·· · ♦ ♦ ·· · · ve kterém:
R'3 představuje jeden ze zbytků uvedených níže:
a R'4 představuje jeden ze zbytků uvedených níže:
*
Předložený vynález se dále týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce (I) popsaných výše (které jsou také použitelné pro přípravu sloučenin obecných vzorců (I)a, (I)b a (I)c) .
Sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše, ve kterých n se rovná 0 a X představuje 0 nebo S, mohou být připraveny v aprotickém rozpouštědle reakcí sloučeniny obecného vzorce (II·) > · · • * • * • · ··»· ♦ ♦ ·· ···· • · • · · ·
ve kterém m, Rl, R2, R3 a R5 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) a zbytek O-GP je odštěpitelná ochranná skupina, odvozená od alkoholu a obzvláště benzyloxy, methoxy nebo terč .-butoxy s isokyanátem nebo ísothiokyanátem obecného vzorce (III)
R4-N=C=X (III) ve kterém R4 a X mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) , výhodně v přítomnosti terciární báze po dobu přibližně 1 až 24 hodin a při teplotě výhodně v rozmezí mezi 20 a 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše, ve kterých n představuje 1 a X představuje O nebo S, mohou být připraveny v aprotickém rozpouštědle reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV) • 9 99 ** 999· ·· ·4
9999 99« 9 4 9 4
99« 9 9 9 9 9 9 9 ·
999 9 99« 9 *
9·· 99 «999
9«·· 99 9« 999 99 9999
σν>
ve kterém m, Rl, R2, R3 a R5 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) a zbytek O-GP je odštěpitelná ochranná skupina, odvozená od alkoholu a obzvláště benzyloxy, methoxy nebo terč.-butoxy, s isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce (III)
R4-N=C=X (III) ve kterém R4 a X mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) , výhodně v přítomnosti terciární báze po dobu přibližně 1 až 48 hodin a při teplotě výhodně v rozmezí mezi 20 a 70 °C.
Ve výše uvedených způsobech je aprotické rozpouštědlo výhodně polární a je jím obzvláště THF nebo dichlormethan. Terciární báze je například triethylamin nebo N,Ndiisopropylethylamin.
44
4 4 4
4« «4 ·*»· • 4 • 4 44
4* 44 • 4 4 · ♦ 4 ♦
4 4
4 4
4444
Kromě toho se předložený vynález také týká nových meziproduktů syntézy sloučenin obecného vzorce (I). Tyto sloučeniny, prekurzory sloučenin obecného vzorce (II) a (IV), mají obecný vzorec (V):
(V) ve kterém
Rl, R2, R5, man mají stejný význam jako v obecném vzorci (i) ;
a zbytek O-GP je odštěpitelná ochranná skupina, odvozená od alkoholu a obzvláště benzyloxy, methoxy nebo terč.-butoxy.
Následující sloučeniny obecného vzorce (V) jsou výhodné meziprodukty:
- benzyl-(2S)-2-amino-3-[(4-fenyl)-lH-imidazol2-yl]propanoát;
- benzyl-(2R)-2-amino-3-[(4-fenyl)-lH-imidazol2-yl]propanoát;
9 9 9
9999 • » ··· • · ·
9 9
- benzyl-(2S)-2-amino-4-[(4-fenyl)-IH-imidazol2-yl]butanoát;
- benzyl-(2R)-2-amino-4-[(4-fenyl)-lH-imidazol2-yl]butanoát;
- benzyl-(3R)-3-amino-4-[(4-fenyl)-lH-imidazol2-yl]propanoát;
- benzyl-(3S)-3-amino-4-[(4-fenyl)-lH-imidazol2-yl]propanoát .
Předložený vynález se také týká sloučenin obecných vzorců (I), (I)a, (I)b a (I)c, popsaných výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelnch solí, jako léčiv. Vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahujících uvedené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole a jejich použití pro přípravu léčiv pro léčení patologických stavů nebo onemocnění ve kterých hraje roli jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
Obzvláště mohou být sloučeniny obecných vzorců (I), (I)a, (I)b a (I)c uvedených výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole použity pro přípravu léčiva pro léčení patologických stavů nebo onemocnění zvolených ze souboru, zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy, Cushingova nemoc, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokorticoidů, na inzulínu závislý diabetes, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, syndrom X, dawnův fenomén, angiopatie, angioplastika, hyperthyroidismus, gígaqtísrnus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně - karcinoidního syndromu, VlPom, inzulínom, «· «« ·· *· ··»· • · « β * ♦ · • ·· · · «···«· < * • » · · · · ···· ·» ·* ··· ι» ·· tt • Φ · • · • · • · ··· · nesidioblastom, hyperinzulínemie, glukagonom, gastrinom a Zollinger-Ellisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krvácení z esofageálních varixů, vředy, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitida, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, refrakterní průjmy při syndromu získané imunitní nedostatečnosti, chronické sekreční průjmy, průjem související se syndromem dráždivého trakčníku, průjmy vyvolané chemoterapií, poruchy související s peptidem uvolňujícím gastrin, sekundární patologie s intestinálními štěpy, portální hypertenze stejně jako krvácení z varixů u pacientů s cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení z gastroduodenálního vředu, krvácení z cév štěpu, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma a medulární karcinom štítné žlázy, nemoci vztahující se k hyperproliferaci buněk jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a v dalších terapeutických oblastech jako jsou bolesti hlavy včetně bolesti hlavy související s nádory hypofýzy, bolest, zánětlivé poruchy jako je artritida, panické ataky, chemoterapie, jizvaní ran, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, hyperlipidemie, obezita a opožděný vývoj vztahující se k obezitě, opožděný vývoj dělohy, dysplázie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, polycystické onemocnění vaječníků, • 9 90 09 000 0 00 00
9090 000 0 9 9 9
009 9 0009 0 0 ·
0099 99 09 909 90 0909 pankreatické pseudocysty a ascites, leukemie, meningiom, rakovinná kachexie, inhibice H. pylori, psoriáza, chronická rejekce alloštěpů stejně jako Alzheimerova nemoc a nakonec osteoporóza.
Výhodně mohou být sloučeniny obecných vzorců (I), (I)a, (I)b a (I)c uvedené výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole použity pro přípravu léčiva pro léčení patologických stavů nebo onemocnění zvolených ze souboru, zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy nebo endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidního syndromu a gastrointestinální krvácení.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se rozumí obzvláště adiční sole anorganických kyselin jako je hydrochlorid, síran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, hydrobromid a dusičnan nebo adiční sole organických kyselin jako je octan, maleinan, fumaran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, šťavelan a stearan.
Sále vytvořené z bází jako je hydroxid sodný nebo draselný také spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu, pokud mohou být použity. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí může být podána reference na Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Farmaceutické kompozice mohou být v pevné formě, například prášky, granule, tablety, kapsle, liposomy nebo čípky.
Vhodnými pevnými nosiči mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu předloženého vynálezu mohou být také připraveny ve formě kapaliny, například roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi v různých poměrech ve vodě. Suspenze zahrnují obzvláště suspenze s prodlouženým uvolňováním mikročástic obsahujících účinnou složku (obzvláště mikročástice polylaktid-ko-glykolidu nebo PLGA - viz například patenty US 3,773, 919, EP 52 510 nebo EP 58 481 nebo patentová přihláška PCT WO 98/47489), které umožňují podávání stanovené denní dávky po dobu několika dnů nebo několika týdnů.
Podávání léčiva podle předloženého vynálezu může být prováděno cestou topickou, orální, parenterální, intramuskulární injekcí a podobně.
Dávky léčiva podle předloženého vynálezu jsou v rozmezí mezi 0,1 mg a 10 g podle typu použité účinné sloučeniny. Tyto sloučeniny se připraví způsoby uvedenými dále.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu
Příprava imidazolylových derivátů
Obecný postup:
i) Cyklizace pro vytvoření imidazolové skupiny:
Aminokyselina se přemění na její céziovou sůl použitím uhličitanu česného v polárním rozpouštědle jako je směs DMF/H2O(1:1) nebo EtOH/H2O (1:1). Potom se získá ester použitím vhodného bromketonu v aprotickém polárním rozpouštědle jako je bezvodý DMF. Vytvořený bromid česný se odstraní filtrací a octan amoný se přidá v aprotickém rozpouštědle, které má vysokou teplotu varu, jako je xylen nebo toluen nebo v kyselém aprotickém rozpouštědle jako je kyselina octová. Směs se udržuje za teploty zpětného toku použitím Dean-Starkova lapače po dobu 30 minut až jedné hodiny. V bezprostředně následujícím diagramu je PGI ochranná .skupina, výhodně karbamát, jako je .t-Boc nebo benzylkarbamát, a PG2 je také ochranná skupina, výhodně benzylová skupina.
• · · · » · • · • · • ·· · ··
O • · • »·· • φ • · · · · · · · · · » ···»·· ···· · ·· ··· ·· ···»
ii) N-substituce na imidazolové skupině:
Je-li to možné nebo vhodné, N-substituce na imidazolové skupině se provádí reakcí popsanou dále pro sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R5 nepředstavuje H.
Roztok meziproduktu získaného v předcházející etapě, alkylačního činidlo jako je -bromoketon, -bromoester, alkyl- nebo arylbromid, se zahřívá na teplotu 20 až 80 °C po dobu 2 až 48 hodin v přítomnosti organické nebo ·· ·· ·· 4944 44 ·· « 4 « 4 4*4 4444
anorganické báze (popřípadě nesené na pryskyřici jako je polystyrénová pryskyřice), v aprotickém rozpouštědle jako je THF, acetonitril nebo DMF.
Příprava benzyl-(2S)-2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-3-(4fenyl-lH-imidazol-2-yl)propanoátu
Roztok Boc-L-Asp-OBn (12 g; 37,1 mmolů) a uhličitanu česného (6,05 g; 0,5 ekviv.) se míchá po dobu přibližně 30 minut za teploty přibližně 20°C vr směsi EtOH/H2O (1:1, 7 ml) , a potom koncentruje za sníženého tlaku za teploty přibližně 40°C.
ml roztoku 2-bromoacetofenonu (7,38 g; 1 ekviv.) v bezvodém DMF se přidá k výsledné soli rozpuštěné v 130 ml bezvodého DMF. Směs se míchá po dobu přibližně 1 hodiny za teploty přibližně 20°C pod argonovou atmosférou a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Přidá se ethylacetát (100
··· * · ··· ··»· tt ·· ··· ·* ···· ml) a směs se filtruje, CsBr se vymývá ethylacetátem. Filtrát se potom koncentruje za sníženého tlaku.
Roztok získaného residua a octanu amonného (58 g; 20 ekviv.) v xylenu (280 ml) se udržuje za zpětného toku po dobu přibližně 30 minut za teploty přibližně 140°C. Přebytek NH40Ac a vody se odstraňuje použitím Dean-Starkova lapače. Postup reakce se monitoruje chromatografii na tenké vrstvě (TLC; vymývací rozpouštědlo: ethylacetát / heptan 1:1). Směs se potom ochladí na přibližně 20°C a potom promývá postupně vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 až do bázického pH a potom solným roztokem až do získání neutrálního pH. Organická fáze se potom suší nad Na2SO4 a koncentruje za sníženého tlaku.
Čištění vzniklého residua mžikovou chromatografii na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát / heptan 1:1) dává požadovanou sloučeninu (8,2 g; 52 %).
| NMR | ÚH, | 400 MHz, | CDC13) : | 7,64-7,14 (m, 11H, | arom H); 5,95 |
| (d, | 1H, | NHBoc); 5, | 21-5,13 | (AB, 2H, OCH2Ph, JAE | , = 12Hz); 4,73 |
| (m, | 1H, | CH); 3,30 | (m, 2H, | CH2) ; 1,42 (s, 9H, | (CH3)3C). |
MS/LC: vypočteno MM = 421,2; m/z = 422,2 (M+H).
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým způsobu, který byl popsán pro benzyl-(2S)-2-[(terč.butoxykarbonyl)amino]-3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)propanoát:
·· ·· • · · ♦ • · · · · · • · » • · · ·*
Etapa deprotekce * 9
- 39 • · ·· · · ···· · · • · · 9 ♦ · 9 • ·· · 4··· 9 9 ··
Obecný postup:
Imidazolylové deriváty chráněné skupinou N-Boc se zpracovávají organickou nebo anorganickou kyselinou jako.je kyselina trifluoroctová nebo chlorovodíková (vodná nebo ve formě plynného chlorovodíku) v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo ethylacetát a při teplotě v rozmezí mezi 0°C a 25°C po dobu 0,5 až 5 hodin.
Příprava dihydrochloridu benzyl-(3S)-3-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)-3-aminopropanoátu
4
4 4 · • 4 * · *·
4 «
4♦·4 ·* • · ·· · 99 999 9
Proud bezvodého HCI se nechá procházet roztokem benzyl(3S)—3—(4-fenyl-lH-imidázol-2-yl)-3-[(terč.-butoxykarbonyl)aminopropanoátu (5 g) v ethylacetátu (120 ml) za teploty 0°C dokud TLC (vymývací rozpouštědlo: 100% ethylacetát) neukáže, že výchozí sloučenina byla zcela spotřebována. Výsledná směs se potom odpaří za sníženého tlaku. K získané pevné látce se přidá diethylether a směs se filtruje. Hydrochlorid se promývá několikrát dichlormethanem a potom diethyletherem a suší za sníženého tlaku pro získání 4,6 g očekávané sloučeniny (98 % výtěžek).
NMR (XH, 400 MHz, DMSOd6) : 9,21 (široký s, 2H, NH) ; 8,037,28 (m, arom. Η, 11H) ; 5,10 (s, 1H, OCH2Ph) ; 5,04 (m, 1H,
CH) ; 3,61 (dd, 1H, CH2, 3J = 9 Hz, 2J = 17,0 Hz); 3,39 (dd, 1H, CH2', 3J = 5,5 Hz, 2J = 17,0 Hz).
MS/LC: Vypočteno MM = 321,2; m/z = 322,1 (M+H).
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým způsobu, který byl popsán pro dihydrochlorid benzyl-(3S)-3(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3-aminopropanoátu.
o o ·
N-alkylační reakce
(a)
Obecný postup:
Volný amin obecného vzorce (a) nebo (b) se zpracovává aldehydem v protickém nebo aprotickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu, po dobu 1 až 15 hodin za teploty 20-50°C. Výsledný imin se potom redukuje použitím redukčního činidla, výhodně triacetoxyborhydridu sodného nebo kyanoborhydridu sodného v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, při teplotě v rozmezí mezi 20 a 50°C po dobu 0,2 až 5 hodin. N44 · ·· · • * * 4 · · ♦ 4 • · ···· ·»
44
4 4 4
4 ·
4 4
4 4
4 4 4 4 4 alkylovaná sloučenina se isoluje přidáním vody a extrakcí následovanou mžikovou chromatografii na silikagelu nebo krystalizaci.
Příprava benzyl-(2S)-4-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-2- [ (3thienylmethyl)amino]butanoátu
Thiofen-3-karboxaldehyd (1 ml; 1 ekviv.) se přidá do roztoku benzyl-(2S)-2-amino-4-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)butanoátu ve formě volné báze (3,6 g; 1 ekviv.) v tetrahydrofuranu (nadále označován THF, 40 ml) . Směs se míchá po dobu 15 hodin za teploty přibližně 20°C a zředí se přidáním 50 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá NaBH(OAc)3 (4,73 g; 2 ekviv.). Po uplynutí 1 hodiny za míchání za teploty přibližně 20°C se reakce zastaví přidáním vody (40 ml) a potom se přidá ethylacetát (100 ml) . Po dekantaci a extrakci se zkombinované organické fáze promývají solným roztokem, suší nad Na2SO4 a potom odpaří za sníženého tlaku za teploty 40°C. Čištění mžikovou chromatografii na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát / heptan • 9 • •9 9 • * ♦ 9 9
9 9 99
9 9 ♦ 9 9999
9:1) dává po
| (3,08 | g; | 66 % |
| NMR ( | X | 400 |
| 5,18 | (s, | 2H, |
| 3,38 | (dd, | 1H, |
CH2CH) ; 2,88 žadovanou sloučeninu ve formě výtěžek).
MHz, CDCI3) : 7,62-7,04 (m, 15H,
OCH2); 3, 87-3, 69 (AB, 2H, CH2NH,
CHNH, 3J = 4,5 Hz, 2J = 8,5 Hz) (m, 1H, CH2CH); 2,17 (m, 1H, CH2) žlutého oleje
| arom. | H, | NH) ; |
| 2 Jab = | 13 | Hz) ; |
| ; 2,98 | (m, | 1H, |
| ; 1,97 | (m, | 1H, |
CH2) .
MS/LC: Vypočteno MM = 431,2; m/z = 432,2 (M+H); m/z = 430,8 (M-H).
Následující sloučeniny (v jejich dvou enantiomerních formách) se připraví způsobem analogickým způsobu, který byl popsán pro benzyl-(2S)-4-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-2[ (3-thienylmethyl)amino]butanoát:
·· *· » · * • · ·'· ··*· • · ♦ · ·*
·· * »
Ve výše uvedených vzorcích R3 představuje jeden z následujících zbytků:
φφ ··*· φ φ φ φ φφφφ φ φ φ
ΦΦ # φ φ
*·♦« φ
φ φ
φ
- 46 φφ φ φ • Φ ♦ φ φφ • φ φφφ φφ • φ φ φ · φ φ • · φφφφ
*
o
O
9 • ··
- 48 t« ·*··
9999
4· ♦ ·
9
9 *
• · 9 9 9 9
9 9 9 9
9· 999
Příprava hydantoinů a thiohydantoinů
συ ω
X = O nebo S; n = 0
Obecný postup:.
Amine obecného vzorce (II) , ve kterém m, Rl, R2, R3 a R5 mají stejné významy jako v obecném vzorci (I) a zbytek O-GP je odštěpitelná ochranná skupina, odvozená od alkoholu a obzvláště benzyloxy, methoxy nebo terč.-butoxy, se zpracovává isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce R4-NCX, ve kterém R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I), v přítomnosti nebo v nepřítomnosti terciární báze jako je triethylamin nebo N,N-diisopropylethylamin, v aprotickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu, při teplotě v rozmezí mezi přibližně 20 a 60 °C a po dobu 1 až 24 hodin. Výsledný hydantoin nebo thiohydandoin může být isolován s výtěžkem 60 až 95 % buď mžikovou chromatografií na silikagelu nebo tak, že se do reakční směsi přidá nukleofilní reagent nesený, polymerem, jako je například aminomethylpolystyrenová pryskyřice (získaná od společnosti Novabiochem) s následnou filtrací a odpařením filtrátu.
«9 «9 ·· 0**9 ·· ··
0*·· · ♦ · * · · * • ·9 99 ··♦ · · *
9*99·· · » · · ·
99··· ····
99·· ·♦ ·· ··· *· ····
Pokud R4 představuje zbytek obsahující primární aminové zakončení (například R4 představuje aminoethyl, aminopropyl a podobně), reagent není R4-NCX, ale odpovídající sloučenina, jejíž aminová skupina je chráněna vhodnou ochrannou skupinou, například butoxykarbonyl. Proto musí být deprotekční etapa (prováděná za standardních podmínek, to jest zpracování kyselinou) pro získání sloučeniny obecného vzorce (I).
skupinou terc.prováděna následná
Příprava jistých nekomerčních isothiokyanátů obecného vzorce (III)
W + CS2 + R4—NH2 * R4-N=t=S
Tyto sloučeniny se připraví následujícím způsobem: primární amin obecného vzorce R4-NH2 se zpracovává směsí sirouhlíku a N-cyklohexylkarbodiimid-N-methyl-polystyrenové pryskyřice, v aprotickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu, po dobu 1 hodiny až 18 hodin za teploty 20-50°C. Výsledný isothiokyanát se isoluje filtrací na fritě a odpařením filtrátu.
Příprava 6-isothiokyanato-N,N-dimethyl-l-hexanaminu
N
Sirouhlíkový (8,3 ml, 10 ekviv.) roztok N,N-dimethyl-1,6hexandiaminu (2g, 1 ekviv.) v THF (10 ml) se postupně po kapkách přidá do suspenze N-cyklohexylkarbodiimid N-methyl polystyrénové pryskyřice (7,8g, 1,1 ekviv.; získaná od společnosti Novabiochem, množství 1,95 mmol/g) v bezvodém THF (120 ml). Suspenze se míchá po dobu 2 hodin za teploty přibližně 20°C a potom se filtruje na fritě. Filtrát se potom koncentruje do sucha za sníženého tlaku za teploty 40°C pro získání očekávaného isothiokyanátového derivátu (2,6g, 93% výtěžek).
NMR (XH, 400 MHz, CDC13, ) : 3,50 (t, 2H) ; 2,24 (t, 2H) ,
2,20 (s, 6H), 1,68 (g, 2H), 1,50-1,31 (m, 6H).
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým způsobu, který byl popsán pro 6-isothiokyanato-N,Ndimethyl-l-hexanamin:
NHBoc
9 • 9 99
9 9 9 9
99 9
9 9 9
9♦9 9 9« 9· ·»··
9 9 9 9 9
9 9
9999
Příprava (5S)-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-3-(4-nitrofenyl)-5[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-2-thioxo-4imidazolidinonu
4-nitro-fenylisothiokyanát (43 mg; 1,2 ekviv.) se přidá do roztoku benzyl-(2S')-2-[(lH-indol-3-ylmethyl)amino]-4-(4fenyl-lH-imidazol-2-yl)butanoátu (93 mg; 1 ekviv.) v THF (2 ml) . Směs se míchá po dobu 2 hodin za teploty přibližně 20°C a potom se zředí 4 ml THF. Přidá se aminomethylpolystyrenová pryskyřice (získaná od společnosti Novabiochem, množství 3,2 mmol/g, 125 mg, 2 ekviv.), potom se přidá triethylamin (200 μΐ) . Směs se míchá po dobu 15 hodin za teploty přibližně 20°C a potom se filtruje na fritě. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku za teploty 40°C (současné odpařování s dichlormethanem je nutné pro eliminaci přebytku triethylaminu). Čištění residua mžikovou chromatografii na silikagelu (vymývací
- 52 • · · · • ** • · · • · · ««·« ·· • · * · · · · ·««♦ · · · • « · »*·« · * v · · · « ··· ·· ···· dává požadovanou
17H, arom H, NH) ; 3,38 (dd, 1H, CH, rozpouštědlo: ethylacetát/heptan 9:1) sloučeninu (90 mg; 84 % výtěžek).
NMR (XH, 400 MHz, CDC13) : 8,24-7,09 (m,
5,88, 4,64 (AB, 2H, CH2N, 2JAB = 15 Hz) ;
3J - 3,0 Hz, 2J = 8,5 Hz); 2,92 (m, 2H, CH2CH) ; 2,74 (m,
1H, CH2) ; 2,24 (m, 1H, CH2) .
MS/LC: Vypočteno MM = 536,2; m/z = 537,1 (M+H).
Následující sloučeniny (v jejich dvou enantiomerních formách) se připraví způsobem analogickým způsobu, který byl popsán pro (5S)-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-3-(4nitrofenyl)-5-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]-2-thioxo4-imidazolidinon (s výjimkou závěrečného čištění mžikovou chromatografií na silikagelu, které není vždy potřebné):
Ve výše uvedených vzorcích R3 představuje jeden z následujících zbytků:
♦· *· μιϊ ·» · · · ♦ · · • *· · · ·♦* • · ♦ · · · ···« ·· *· ·-»· ·· ····
• · • · o =<
• · · · · » · · » 0 0 0·
Příprava (5S)-1-(1H-indol-3-yImethyl)-5-[2-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)ethyl]-3-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2,4imidazolidindion
3-trifluormethyl-fenylisokyanát (11 mg, 1,2 ekviv.) se přidá do roztoku benzyl-(2S)-2-[(lH-indol-3-ylmethyl)amino]-4-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)butanoátu (23 mg, 1 ekviv.) v 2 ml THF. Směs se míchá po dobu 2 hodin za teploty přibližně 20°C a potom se zředí 2 ml THF. Přidá se aminomethylpolystyrenová pryskyřice (získaná od společnosti Novabiochem, množství 3,2 mmol/g, 125 mg, 2 ekviv.), potom se přidá triethylamin (200 μΐ) . Směs se míchá po dobu 15 hodin za teploty přibližně 20°C a potom se filtruje na fritě. Filtrát se potom koncentruje do sucha za sníženého tlaku za teploty 40°C (současné odpařování s dichlormethanem je nutné pro eliminaci přebytku triethylaminu) pro získání očekávané sloučeniny (25 mg, 92% výtěžek).
• 4
4 4 4 • 4
| NMR ( | 3Η, 400 MHz, CDC13) : | 7,75-6,99 (m, | 17H, | arom H, NH) ; | |
| 5,25, | 4,44 (AB, 2H, CH2N, | JAB = 15 Hz); | 3,77 | (m, | IH, CH); |
| 2,92 | (m, IH, CH2CH); 2,88 | (m, IH, CH2CH) ; | 2,72 | (m, | IH, CH2) ; |
| 2,17 | (m, IH, CH2) . | ||||
| MS/LC | : Vypočteno MM = 543, | 2; m/z = 544,2 | (M+H) |
Následující sloučeniny (v jejich dvou enantiomerních formách) se připraví způsobem analogickým způsobu, který byl popsán pro (5S)-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-5-[2-(4-fenyllH-imidazol-2-yl)ethyl]-3-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2,4imidazolidindion:
Ve výše uvedených vzorcích R3 představuje jeden z následujících zbytků:
• · · * · • · · ·
a R4 představuje jeden z následujících zbytků:
ý O chj >• 4 · ·
Příprava dihydropyrimidin-2,4-dionů a 2-thioxo-tetrahydro 4-pyrimidinonů
(IV) σ>
X = O nebo S; η = 1 • 4 4 · • · > » · » · · 4 · * 4 • 444 · ·
Obecný postup:
Amin obecného vzorce (IV), ve kterém m, Rl, R2, R3 a R5 mají stejné významy jako v obecném vzorci (I) a zbytek O-GP je odštěpitelná ochranná skupina odvozená od alkoholu a obzvláště benzyloxy, methoxy nebo terč.-butoxy, se zpracovává s isokyanátem nebo isothiokyanátem R4-NCX v přítomnosti terciární báze jako je triethylamin nebo N,Ndiisopropylethylamin v aprotickém rozpouštědle, výhodně THF nebo dichlormethanu, při teplotě v rozmezí mezi 20 a 70°C po dobu 1 až 48 hodin. Získaná sloučenina může být izolována s výtěžkem 40 až 90 % buď mžikovou chromatografíi na silikagelu nebo tím, že se přidá reakční směsi nukleofilní reagent nesený na polymeru jako je například aminomethylpolystyrenová pryskyřice (získaná od společnosti Novabiochem) s následnou filtrací a odpařením filtrátu. Pokud R4 představuje zbytek, obsahující primární aminové zakončení (například R4 představuje aminoethyl, aminopropyl a podobně), reagent není R4-NCX, ale odpovídající sloučenina, jejíž aminová skupina je chráněna vhodnou ochrannou skupinou, například skupinou terc.butoxykarbonyl. Pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) musí být prováděna následná deprotekční etapa (prováděná za standardních podmínek, to jest zpracováním kyselinou).
Příprava (6S)-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-3-propyl-6-(4-fenyllH-imidazol-2-yl)-2-thioxotetrahydro-4(1H) pyrimidinonu
• · • · · ·
Propylisothiokyanát (25 μΐ, 1,2 ekviv.) se přidá do roztok benzyl-(3S)-3-[(lH-indoi-3-ylmethyl)amino]-3-(4-fenyl-lHimidazol-2-yl)propanoátu (90 mg, 1 ekviv.) v 2 ml THF. Směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě přibližně 40°C a potom se zředí 2 ml THF. Přidá se aminomethylpolystyrenová pryskyřice (získaná od společnosti Novabiochem, množství 3,2 mmol/g, 125 mg, 2 ekviv.) . Směs se míchá po dobu 5 hodin a při teplotě přibližně 20°C a potom se filtruje na fritě. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku za teploty 40°C. K residuu se přidá 1 ml THF a 1 ml triethylaminu. Směs se míchá po dobu 15 hodin a při teplotě přibližně 40°C a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo:
ethylacetát / heptan 8:2) dává požadovanou sloučeninu (72 mg, výtěžek 82%).
NMR (ΧΗ, 400 MHz, CDC13) : směs 2 atropisomerů: 8,69-6,45 (m, 12H, H arom, NH) ; 6, 42, 4,89 (AB, 1H, CH2, JAB = 14,5 Hz); 5,78, 5,42 (AB, 1H, CH2, JAB =
14,5 Hz); 4,99 (m, 1 H, φφ φ φ » · φφ ··
| CH); 4,41-4,36 | (m, | 1 H, | CH2) ; 4 | , 20- | 4,11 (m, 1 | H, CH2); |
| 3,49, 2,94 (AB, | 1H, | ch2co, | Jab = 16 | Hz) | ; 3,28, 2,80 | (AB, 1H, |
| CH2CO, Jab = 16 | Hz) ; | 1,52 | (m, 1H, | CH2) | • ; 1,4 0 (m, | 1H, CH2); |
| 0,76, 0,62 (2m, | 3H, | CH3) . | ||||
| MS/LC: Vypočteno | MM | = 443, | 2; m/z = | 444 | ,2 (M+H). |
Následující sloučeniny (v jejich dvou enantiomerních formách) se připraví způsobem analogickým způsobu, který byl popsán pro (6S)-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-3-propyl-6-(4fenyl-lH-imidazol-2-yl)-2-thioxotetrahydro-4(1H)pyrimidinon (s výjimkou závěrečného čištění mžikovou chromatografií na silikagelu, které není vždy potřebné):
Ve výše uvedeném vzorci R3 představuje jeden následujících zbytků:
·· · · • 9 9
9 999
9 9
9 9 • · 9 99 ··»· ··
99
9 9 9 • · · • · * • · ·
9999
a R4 představuje jeden z následujících zbytků:
·« ····
- 66 * * *
n3
Příprava (6S)-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-3-(4-methoxyfenyl)-6(4-feny1-1H-imidazol-2-yl)dihydro-2,4(1H,3H)pyrimidindionu .O
4-methoxyfenylisokyanát (40 μΐ, 1,2 ekviv.) se přidá do roztoku benzyl-(3S)-3-[(lH-indol-3-ylmethyl)amino]-3-(4fenyl-lH-imidazol-2-yl)propanoátu (100 mg, 1 ekviv.) v THF (2 ml) . Směs se míchá po dobu 5 hodin a při teplotě přibližně 20°C a potom se zředí 2 ml THF. Přidá se aminomethylpolystyrenová pryskyřice (získaná od společnosti Novabiochem, množství 3,2 mmol/g, 138 mg, 2 ekviv.). Směs se míchá po dobu 3 hodin a při teplotě přibližně 20°C a potom se filtruje na fritě. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku za teploty 40°C. K residuu se přidají 2 ml THF a 2 ml triethylaminu. Směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Čištění residua mžikovou chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát / heptan 8:2) dává požadovanou sloučeninu (80 mg, výtěžek 74 %).
·· ···· • · • ·«· ·· 44 • · ♦ · • 44
4 9 • · · ««·· 9·
9
4 ··
999
99
4 4 4 • · ♦ • · · • · · ·· ·«··
| NMR | (X | 400 | MHz, | CDC13) : | směs 2 atropisomerů | : 9,67-8,96 |
| (2s, | 1H, | NH) ; | 8,49 | (s, 1H, | NH) ; 5,15, 4,36 (AB, | 1H, CH2, Jab |
| = 15 | Hz) | ; 5,08, 4, | 69 (AB, | 1H, CH2, Jab = 15 Hz); | 4,67, 4,57 | |
| (2m, | 1H, | CH) ; | 3,72 | (s, 3H, | OCH3) ; 3,29-2,79 (m, | 2H, CH2CO) . |
MS/LC: Vypočteno MM = 491,2; m/z = 492,3 (M+H).
Následující sloučeniny (v jejich dvou enantiomerních formách) se připraví způsobem analogickým způsobu, který byl popsán pro (6S)-1-(lH-indol-3-ylmethyl)-3-(4methoxyfenyl)-6-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)dihydro2,4(1H,3H)-pyrimidindion (s výjimkou závěrečného čištění mžikovou chromatografií na silikagelu, které není vždy potřebné):
Ve výše uvedeném vzorci R3 představuje jeden z následujících zbytků:
4 * 44 ·
4
444
4 • 4 · 4 4 • 44
4 4 • 4 4
4444 44
4 • 4
4 ···
4» 4· ·
4 ·»··
44 · · · ··
4 ·♦
4 · •••4 ·*
4444
4 « • 4 4 4 4 • 4 4
4 4
444
4«
4
4
4 4
4
4444
• * *« ·· • 4 · · • ** • ·
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady, prováděné podle výše uvedených příkladů syntézy, jsou uvedeny v tabulkách, které následují. Tyto příklady jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených způsobů a v žádném případě nemohou být považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Analytické metody používané pro charakterizaci sloučenin:
Získané sloučeniny byly charakterizovány jejich retenčními časy (rt) a jejich hmotnostními spektry (MH+).
Hmotnostní spektrometrie
Pro hmotnostní spektrometrii byl používán kvadrupólní hmotnostní spektrometr (Micromass, platformový model) vybavený elektrosprejovým zdrojem s rozlišením 0,8 Da při
Kalibrace se provádí měsíčně mezi hmotnostmi 80 a 1000 Da použitím kalibrační směsi jodidu sodíku a rubidia v roztoku ve směsi isopropanol/voda (1/1 objemově).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie (HPLC)
Pro kapalinovou chromatografii byl používán systém HPLC HP 1100 (Hewlett-Packard) obsahující in-line odstraňovač plynů, kvaterní pumpu, kolonovou pec a UV detektor s diodovým polem.
«· «♦· ·· • · ·
··«· ·· ·· ·· ·· ♦ ··* 9 9 9 999 9 9
9 <»·· • ·
9999
Byly používány různé vymývací podmínky v závislosti na příkladech:
- Podmínky (i) :
Vymývací rozpouštědla:
A voda + 0,04 % kyselina trifluoroctová
B acetonitril
| T(minut) | A% | B% |
| 0 | 100 | 0 |
| 1 | 100 | 0 |
| 8 | 30 | 70 |
| 10 | 30 | 70 |
Průtok: 1,1 ml / minutu
Vstřikování: 5 μΐ
Kolona: Uptisphere ODS 3 μιη 33*4,6 mm i.d.
Teplota: 40 °C
- Podmínky (ii):
Vymývací rozpouštědla:
A voda + 0,04 % kyselina trifluoroctová B acetonitril • 4 • · • 4 » 4 ·
I 4 4·· »4 « »4 «
4 4 4 4
T(minut) Ο
ΪΟ
Α%
ΪΟ
Ϊ5
Ϊ5
Β%
ΪΟ
Průtok: 1 ml / minutu
Vstřikování: 5 μΐ
Kolona: Uptisphere ODS 3 μτη 50*4,6 mm i.d.
Teplota: 40 °C
Vymývací podmínky (i) byly použity pro charakterizaci Příkladů 1 až 479, 560 až 572 a 733 až 1040. Vymývací podmínky (ii) byly použity pro charakterizaci Příkladů 480 až 559, 573 až 732 a 1041 až 1234. UV detekce se provádí při vlnové délce 220 nm pro všechny příklady.
Př.č.
. · (I · . ... » ·· ·· . . . · ··· · ·· ;
• · · · ···· · · .····· ···· · • · · · · »···
.... ·· ·· ··· ·· ···<
Vzorec
C26H25N5O2
C30H27N502
C3OH27N5O3
C30H27NS02S
C30H24F3N5O3
C32H31N5O2
C29H24BTN5O2
C29H24CIN502
C29H24N6Q4
C35H37N5O2
C29H23F2N5O2
C30H27N5O2
C31H29N5O2
C29H31N5O2
C26H27N5O2
R1
R2
Čistota
Analýzy rt (min)
cr
476.2
M
M
M
M
,XX ,jO
.xr
Cl
°2N
91.0%
90.1%
91.0%
93.1%
94.9%
91.9%
79.1%
87.3%
94.1%
96.3%
83.7%
94.2%
6.4
6.2
6.6
7.0
7.0
6.7
6.6
7.3
6.4
6.5
6.6
5.9
490.3
506.3
522.2
560.2
518.3
510.2
560.3
490.2
482.3
442.3
• · • · • · · ·
-076-
·· · · »·· · ··
-077-
R2
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota rt(mln) | [M+H]+ | |||
| 46 | C31H32N4O3 | νθ | 87.7% | 6.9 | 509.3 | |||
| 47 | C28H25BrN4O3 | .jCT | 84.2% | 6.6 | 547.1 | |||
| 46 | C28H25CN4O3 | 86.6% | 6.5 | 501.2 | ||||
| 49 | C28H25N5O5 | jr^ | „„jer | 93.9% | 6.3 | 512.2 | ||
| 50 | C34H38N4O3 | 2ě=^- | 96.3% | 7.2 | 551.3 | |||
| 51 | C28H24F2N4O3 | čx: | 98.0% | 6.2 | 503.2 | |||
| 52 | C29H28N4O3 | .„X/ | O'' | 94.8% | 6.4 | 481.2 | ||
| 53 | C30H30N403 | o—' | 91.5% | 6.4 | 495.3 | |||
| 54 | C28H32N4O3 | cr | 85.8% | 6.5 | 473.3 | |||
| 55 | C25H28N4O3 | 89.7% | 5.8 | 433.3 | ||||
| 56 | C28H3CN4O3 | 90.6% | 6.2 | 447.3 | ||||
| 57 | C25H28N4O3 | 87.1% | 5.7 | 431.2 | ||||
| 56 | C27H32N4O3 | ΛΛ/ | 75.3% | 6.5 | 481.3 | |||
| 59 | C25H28N4O3 | >— | 85.1% | 5.9 | 433.3 | |||
| 60 | C31H32N4O6 | op | 83.5% | 6.0 | 557.2 |
• · φ φ φ · · · · · • · φ φ · φ · φ φφ φ φ φφφ • · · · φ φ φ φφφφφ · ••ΦΦ φφ φφ φφφ
-078-
| --- | ||
| —'Ν—— R2 |
| Př.e. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+HJ+ | ||
| 61 | C29H29N5O2 | I | c< | 92.62%* | 5.3 | 400.3 | ||
| 62 | C3OH31N5O2 | jer | 93.25%* | 5.6 | 494.3 | |||
| 63 | C30H31N503 | ..xy | 94.39%* | 5.4 | 510.3 | |||
| 64 | C30H31N5O2S | -,-Q | 95.36%* | 5.8 | 526.3 | |||
| es | C30H28F3N5O3 | ψθ | 4oXX | 89.2% | 6.3 | 564.2 | ||
| 66 | C32H35N5O2 | yCT | 66.35%* | 6.3 | 522.3 | |||
| 67 | C29H2BBrN5O2 | 84.14%· | 5.9 | 560.1 | ||||
| 66 | C28H28CIN5O2 | .-θ' | 85.8% | 5.8 | 514.2 | |||
| 69 | C29H28N6O4 | ,,χχ | 94.4% | 5.6 | 525.3 | |||
| 70 | C35H41N5O2 | I | 95.78%* | 6.8 | 564.3 | |||
| 71 | C29H27F2N5O2 | I | óc: | 96.29%* | 5.5 | 516.3 | ||
| 72 | C3OH31N5O2 | I | cn | 97.59%* | 5.6 | 494.3 | ||
| 73 | C31H33N5O2 | I | 94.87%* | 5.7 | 508.3 | |||
| 74 | C29H35N5O2 | I | 87.63%* | 5.8 | 486.3 | |||
| 75 | C2BH31N5O2 | 87.89%* | 5.0 | 446.3 |
• · • ·
-079-
| R1 ----Ν--- Μ- R2 | ||||||||
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | (Μ+Η]+ | ||
| 76 | C27H33N5O2 | I | 8β,ββ%* | 5.4 | 460.3 | |||
| 77 | C26K29N5O2 | I | 93.78%* | 4.9 | 444.3 | |||
| 78 | C28H3SN5O2 | I | /\/\/ | 85%*. | 5.8 | 474.3 | ||
| 79 | C28H31N5O2 | I | >- | 87.49%* | 5.0 | 446.3 | ||
| Θ0 | C32H35N5O5 | I | 87.9% | 5.3 | 570.3 |
···· • · 4 4 4 ·
44 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 •444 44 44
-080Analýzy
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+HJ·»- |
| 61 | C2BH23N5O2 | cď | cr | 92% | 6.2 | 462.2 |
| 82 | C29H26N5O2 | oú | 93% | 6.5 | 476.2 | |
| 83 | C29H2SN5O3 | Ocý | -.xr | 94% | 6.2 | 492.2 |
| 84 | C29H26N5O2S | Odý | .,ΧΤ | 92% | 6.6 | 508.2 |
| 85 | C29H22F3N5O3 | 92% | 7.0 | 546.2 | ||
| 86 | C31H29N5O2 | Ctý | 92% | 7.1 | 604.3 | |
| 87 | C29H22BfN5O2 | Gx/ | ..xx | 92% | 6.B | 542.1 |
| 88 | C28H22CIN5O2 | Ocý | 92% | 6.7 | 496,2 | |
| 88 | C28H22N8O4 | oď | 82% | 6.5 | 507.2 | |
| 90 | C34H35N5O2 | Ocý | ¢5^- | 92% | 7.3 | 546.3 |
| 91 | C28H21F2N5O2 | Ocý | chx | 90% | 6.2 | 498.2 |
| 92 | C31H29N5O5 | cx/ | 82% | 6.2 | 552.2 | |
| 93 | C29H22F3N5O2 | Cx/ | 92% | 6.9 | 530.2 | |
| 84 | C30H26N503 | Ccý | 89% | 6.1 | 504.2 | |
| 95 | C29H25N5O2 | Cx/ | X' | 92% | 6.4 | 476.2 |
-081-
R2 ·· φφ*· • φ φφ • « φ · φ φ · φ φφ φφφ φ φ φφφ φ • ΦΦΦ
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H]* | ||
| θβ | C30H27N502 | Ccý | 93% | 6.8 | 490.3 | |||
| 97 | C25H25N5O2 | Ocý | 95% | 5.9 | 42B.2 | |||
| 98 | C2BHZ7N5O2 | /\/\ | 95% | 6.3 | 442.3 | |||
| 99 | C26H23N5O2 | Ocý | 95% | 5.8 | 426.2 | |||
| 100 | C27H2SN5O2 | Oný | 94% | 6.6 | 456.3 | |||
| 101 | C24H20N4O2S | O | 92% | 5.9 | 429.2 | |||
| 102 | C25H22N4O2S | 91% | 6.2 | 443.2 | ||||
| 103 | C25H22N4O3S | O'' | -XX | 90% | 6.0 | 459.2 | ||
| 104 | C25H22N4O2S2 | XX | 87% | 6.4 | 475.2 | |||
| 105 | C25H19F3N4O3S | ,yX | 89% | 6.8 | 613.2 | |||
| ιοβ | C27H28N4O2S | 89% | 6.9 | 471.2 | ||||
| 107 | C24H193rt14O2S | 's | xx | 91% | 6.5 | 509.1 | ||
| 10& | C24H19CIN4O2S | „XX | 90% | 6.4 | 463.1 | |||
| 109 | 024H19N504S | 78% | 6.3 | 474.2 | ||||
| 110 | C30H32N402S | o | 90% | 7.1 | 513.3 | |||
·> ·' • 11
1 1 «
-082-
| R i --x yL N— 1 R2 | ||||||||
| Př.č. | Vzorec | Rl | R2 | Čistota rt(mtn) | (M+HJ+ | ||||
| 111 | C24H16F2N4O2S | <7^ | 82% | 8.0 | 465.2 | |||
| 112 | C27H28N4O5S | χχ | 77% | 6.8 | 519.2 | |||
| 113 | C25H19F3N4O2S | <x | -SX | 89% | 8.7 | 487.2 | ||
| 114 | C2BH22N4O3S | cp | 86% | 5.8 | 471.2 | |||
| 115 | C25H22N4O2S | O | 85% | 6.1 | 443.2 | |||
| 118 | C28H24N4O2S | cr7 | 82% | 6.3 | 457.2 | |||
| 117 | C21H22N4O2S | 84% | 5.8 | 395.2 | ||||
| 11B | C22H24N4O2S | <x | AA | 93% | 5.9 | 409.2 | ||
| 119 | C21H20N4O2S | 89% | 5.4 | 393.2 | ||||
| 120 | C23H26N4O2S | << | A/V | 81% | 8.3 | 423.2 | ||
| 121 | C27H24N4O3 | cc | 91% | 8.0 | 453.2 | |||
| 122 | C28H26N4O3 | XX | 92% | 8.3 | 467.2 | |||
| 123 | C28H28N4O4 | -XX | 91% | 8.0 | 483.3 | |||
| 124 | C28H28N4O3S | XX | 88% | 6.4 | 499.2 | |||
| 125 | C2BH23F3N4O4 | 91% | 6.9 | 537.2 | ||||
9
9 » · · ♦ ·
99 9·
-083-
| R1 ----' N / N < N-- R2 | ||||||||
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota rt(mln) | ||||
| 128 | C30H30N403 | 90% | 8.9 | 495.2 | ||||
| 127 | C27H23flřN4O3 | B9% | 6.6 | 533.1 | ||||
| 128 | C27H23CIN4O3 | 81» | 6.5 | 487.2 | ||||
| 129 | C27H23N5O5 | 75% | 6.4 | 498.2 | ||||
| 130 | C33H36N4O3 | Scrp- | 90% | 7.2 | 537.3 | |||
| 131 | C27H22F2N4O3 | ^G | cSc; | 82% | 6.1 | 489.2 | ||
| 132 | C30H30N406 | —o71 | 79% | 6.0 | 543.2 | |||
| 133 | C28H23F3N4O3 | 98% | 6.8 | 521.2 | ||||
| 134 | C29H26N4O4 | 86% | 5.9 | 495.2 | ||||
| 135 | C2QH26N4O3 | 89% | 6.2 | 467.2 | ||||
| 136 | C29H28N4O3 | CT^ | 88% | 6.4 | 481.2 | |||
| 137 | C24H28N4O3 | GG' | /X/ | 88% | 5.7 | 419.3 | ||
| 138 | C25H28N4O3 | ^gt | /\X% | 90% | 8.1 | 433.3 | ||
| 139 | C24H24N4O3 | ^gt | 92% | 5.6 | 417.3 | |||
| 140 | C26H30N403 | -.G' | /W | 87% | 6.4 | 447.3 | ||
·« -»·
Μ 4
44
4 4
4 4
4444 44
444
4 4 · 4 · ·
4 4 ·
• 4 444
-084-
| R1 —N 2—Jf Ο’^Ν'^Ο I R2 | ||||||||
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota rt (mln> | (M+H]+ | |||
| 141 | C2BH27N5O2 | ΰΧ | O | 89% | 5.1 | 466.2 | ||
| 142 | C29H29N5O2 | XX | 89% | 5.5 | 480.3 | |||
| 143 | C29H29N5O3 | -22 | 90% | 5.2 | 496.3 | |||
| 144 | C29H29NSO2S | -22 | -22 | B6% | 5.7 | 512.2 | ||
| 145 | C29H26F3N5O3 | -22 I | B7% | 6.2 | 550.2 | |||
| 14Θ | C31H33N5O2 | -,.XX | 87% | 6.2 | 508.3 | |||
| 147 | C28H26QrN5O2 | -22 | 88% | 5.8 | 546.1 | |||
| 148 | C2BH26CIN5O2 | -22 | 22 | 88% | 5.7 | 500.2 | ||
| 149 | C2SH26N6O4 | 74.7«%· | 5.8 | 511.2 | ||||
| 150 | C34H39N5O2 | -22 | 85% | 6.7 | 550.3 | |||
| 151 | C28H25F2N5O2 | 81% | 5.3 | 502.2 | ||||
| 152 | C31H33N5OS | ,X | 79% | 5.2 | 556.3 | |||
| 163 | C29H2BF3NSO2 | 22 | 88% | 8.1 | 534.2 | |||
| 154 | C30H29N5O3 | -.22 I | 85% | 5.1 | 50B.3 | |||
| 155 | C29H29N5O2 | 30 | CT | 88% | 5.4 | 480.3 | ||
| I |
• 9 • 9 99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
-085• 9 9
9
9 • 999
9*99
9 9
9 9··
9 9 · ·
999
·· »
·«
999· • 9 • *»· «
· • · ·· • ·
| jr* | 2j) | Analýzy | |||||||
| R2 | |||||||||
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+HJ+ | |||
| 181 | C3OH27N5OS | Ocý | ací | 60% | 7.1 | 506.2 | |||
| 162 | C30H26CIN50S | Ocý | 83% | 7.3 | 540.2 | ||||
| 163 | C30H25Ct2N5OS | Ccý | 81% | 7.7 | 574.1 | ||||
| 164 | C31H27N5O3S | Ocý | 81% | 7.0 | 550.2 | ||||
| 165 | C30H26FN5OS | Ocý | 82% | 7.1 | 524.3 | ||||
| 166 | C31H29N5OS | Cc^ | cr | 81% | 7.3 | 520.3 | |||
| 167 | C31H28CW6OS | Ocý | 83% | 7.6 | 554.2 | ||||
| 166 | C33H33N5O3S | Ocý | 80% | 7.0 | 580.3 | ||||
| 169 | C32H31N5OS | Ocý | 7B% | 7.4 | 534.3 | ||||
| 170 | C28H25N5O2S | Cný | 85% | 6.7 | 496.3 | ||||
| 171 | C28H29N5O2S | Ocý | 81% | 6.6 | 500.3 | ||||
| 172 | C28H29N5OS | Ocý | r-S | 71% | 7.1 | 484.3 | |||
| 173 | C29H31N5OS | Ocý | C T3 | 81% | 7.3 | 498.3 | |||
| 174 | C30H33N50S | Ocý | 64% | 7.6 | 512.3 | ||||
| 175 | C29H32N6O2S | Ccý | 84% | 5.0 | 529.3 |
*4 4» • 4 4 1 • 44 • 4 « • 4 4 «444 ·· ** 4·«4 ♦ 4 •
• 4
4 ·· 44
4 4 4
4 4
4 4
4 4 «I 44··
R2
| Př.č. | Vzorec | RI | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H]+ | ||
| 176 | C30H34N602S | 86% | 5.0 | 543.3 | ||||
| 177 | C30H36NBOS | Ocý | 83% | 5.2 | 529.3 | |||
| 176 | C26H27N5O2S | 82% | 6.3 | 474.3 | ||||
| 17β | C27H29N5O2S | Ocý | Y-Y | 80% | 6.4 | 488.3 | ||
| . 100 | C27H29N6OS | 74% | 7.0 | 472.3 | ||||
| 161 | C26H24N4OS2 | oc£> | 77% | 6.6 | 473.2 | |||
| 102 | C26H23CIN4OS2 | Čxc' | 78% | 7.1 | 507.2 | |||
| 183 | C26H22CI2N4OS2 | α~^^=· | 84% | 7.6 | 541.1 | |||
| 184 | C27H24N4O3S2 | s/—-- | 80% | 6.9 | 517.2 | |||
| 185 | C26H23FN4OS2 | o | 75% | 7.0 | 491.2 | |||
| 186 | C27H28N4OS2 | 7^ | 80% | 7.1 | 487.2 | |||
| 187 | C27H25CIN4OS2 | -Y | 85% | 7.4 | 521.2 | |||
| 188 | C29H30N4O3S2 | 87% | 6.8 | 547.2 | ||||
| 18» | C28H28N4OS2 | 77% | 7.3 | 501.2 | ||||
| 190 | C24H22N4O2S2 | 86% | 6.5 | 463.2 | ||||
Β» « 9 •
BBBB
V «
ΒΒ
Β * • ·
ΒΒ
ΒΒ «·»· • · 6 • · ΒΒΒ • Β * » • Β »
ΒΒ ΒΒΒ ··
Β ·
Β ·
Β Β
Β Β ·· »Β • Φ •
Β
Β
ΒΒΒΒ
R2
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt(mln) | [M+HJ+ | ||
| 191 | C24H26N4O2S2 | 58.9% ♦19.8% | 6.4 | 467.2 | ||||
| 192 | C24H26N4OS2 | crSi | 75% | 6.9 | 451.2 | |||
| 193 | C25H28N4OS2 | 77% | 7.2 | 465.2 | ||||
| 194 | C28H30N40S2 | 78% | 7.5 | 479.3 | ||||
| 195 | C25H29N5O2S2 | Γ™* r~e | 81% | 4.8 | 496.3 | |||
| 196 | C26H31N5O2S2 | O | 82% | 4.9 | 510.3 | |||
| 197 | C26H33N5OS2 | 71% | 5.0 | 496.3 | ||||
| 198 | C22H24N4O2S2 | 81% | 6.1 | 441.2 | ||||
| 199 | C23H26N4O2S2 | 78% | 8.2 | 455.2 | ||||
| 200 | C23H26N4OS2 | 79% | 8.8 | 651.2 | ||||
| 201 | C29H28N4O2S | cž | B0% | 7.0 | 497.3 | |||
| 202 | C20H27C1N402S | -,,Χί | cž“ | 81% | 7.2 | 643.2 | ||
| 203 | C2OH26CI2N4O2S | -WX' | 86% | 7.6 | 677.2 | |||
| 204 | C30H28N4O4S | 9x9^ | 82% | 7.0 | 653.2 | |||
| 205 | C29H27FN4O2S | 72% | 7.1 | 627.2 | ||||
» · ·· · « · • · · · • · · · · · • ·· ·
R2
| Př.č. | Vzorec | Rl | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H]+ | ||
| 206 | C30H30N402S | 83% | 7.2 | 511.3 | ||||
| 207 | C3OH29CIN4O2S | 87% | 7.5 | 657.2 | ||||
| 208 | C32H34N4O4S | Π— i | 87% | 6.9 | 571.3 | |||
| 209 | C31H32N4O2S | -„xy | cg | 83% | 7.4 | 637.3 | ||
| 210 | C27H26N4O3S | -„xy | 87% | 6.8 | 599.2 | |||
| 211 | C27H30N403S | 59% +20% | 6.5+6.6 | 491.2 | ||||
| 212 | C27H30N402S | -„xy | 81% | 7.0 | 475.5 | |||
| 213 | C28H32N4O2S | -„xy | 82% | 7.2 | 601.2 | |||
| 214 | C29H34N4O2S | -„xy | 83% | 7.5 | 615.3 | |||
| 215 | C28H33N5O3S | -„xy | 88% | 5.0 | 520.3 | |||
| 216 | C2BH35N5O3S | -„xy | czxE-T | 88% | 5.0 | 646.3 | ||
| 217 | C29H37N5O2S | -„xy | 78% | 5.1 | 632.3 | |||
| 218 | C25H28N4O3S | -„xy | 87% | 8.2 | 677.2 | |||
| 219 | C28H30N403S | -„xy | 80% | 6.4 | 591.3 | |||
| 220 | C26H30N4CJ2S | 85% | 6.9 | 575.2 | ||||
• φ · · φ φ
I Φ · » φφφφ
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H]+ | |||
| 221 | C30H31N50S | 77% | 6.5 | 510.3 | |||||
| 222 | C30H30CN50S | -,Χ^ | cž'“' | ee% | 6.8 | 544.3 | |||
| 223 | C30H28CI2N5OS | —-=' | 69% | 7.3 | 690.2 | ||||
| 224 | C31H31N5O3S | XX | 75% | 6.4 | 666.3 | ||||
| 225 | C30H30FN50S | CC^S. | 52% | 6.6 | 528.5 | ||||
| 226 | C31H33N5OS | 1 | 0=^ | 82% | 6.7 | 636.3 | |||
| 227 | C31H32CIN5OS | -,,ΧΧ | 85% | 7.1 | 670.3 | ||||
| 228 | C33H37NSO3S | 82% | 6.4 | 696.3 | |||||
| 229 | C32H36N6OS | 86% | 7.0 | 650.3 | |||||
| 230 | C28H28N5O2S | 77% | 6.1 | 612.2 | |||||
| 231 | C28H33N5O2S | 26%+4B | 5.8+6.9 | 616.3 | |||||
| 232 | C28H33NSOS | -„XX | A | 76% | 8.4 | 600.3 | |||
| 233 | C2BH35N5OS | c±=> | 78% | 6.7 | 614.3 | ||||
| 234 | C30H37N5OS | -XX 1 | 77% | 4.6 | 645.3 | ||||
| 235 | C29H36N6O2S | -,χχ | 85% | 4.6 | 659.4 |
··· 000 0·0 ••0 · 0000 « « ► 0 000 0 000 0 < · · 0 0 0 0 « *· ·· 00 000 00 0«
RZ
| Pf.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | IM+H]+ | |||
| 236 | C30H38N602S | ...XX | 84% | 4.8 | 532.3 | ||||
| 237 | C30H40N6OS | 36% | 5.5 | 590.3 | |||||
| 236 | C26H31N5O2S | 79.% | 5.7 | 492.3 | |||||
| 239 | CZ7H33N5O2S | -o—. | 69% | 6.3 | 566.3 | ||||
| 240 | C27H33N5OS | 78% | 6.3 | 476.3 | |||||
φ · ·· ·· • φ φ ·
| Př.č. | Vzorec | m | R1 | R2 | Čistota | rl (min) | [M+H]* | ||
| 256 | C20H24N6O3S | 2 | Ocý | O,f-4 | 92% | 6.9 | S37.2 | ||
| 257 | C29H24N6OS | 2 | 92% | 7.1 | 533.2 | ||||
| 258 | C31H30N60S | 2 | Ocý | 67% | 6.7 | 268.2 | |||
| 259 | C30H24N60S | 2 | Ocý | r*»a | 62% | 6.7 | 517.2 | ||
| 260 | C3QH31N5O2S | 2 | Ocý | 86% | 7.6 | 598.2 | |||
| 261 | C29H29N5OS | 2 | O' | 78% | 6.1 | 248.7 | |||
| 262 | C31H31N5O2S | 2 | I | 65% | 6.0 | 269.7 | |||
| 263 | C35H41N5OS | 2 | 53% | 7.5 | 290.8 | ||||
| 264 | C32H35N5OS | 2 | ^JO' | 82% | 7.0 | 269.8 | |||
| 265 | C29H27F2N5OS | 2 | 79% | 6.4 | 266.7 | ||||
| 266 | C29H28FN5OS | 2 | 73% | 6.2 | 257.7 | ||||
| 267 | C29H26CI3N5OS | 2 | 87% | 7.2 | 299.6 | ||||
| 268 | C28H27CI2NSOS | 2 | □5 1 | 70% | 7.1 | 282.6 | |||
| 269 | C29H28Br3N5OS | 2 | — | 78% | 7.3 | 365.5 | |||
| 270 | C31H33N5OS | 2 | NT | 3% | 6.6 | 262.7 | |||
« · · · «-94-
| Př.č. | Vzorec | m | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H]+ |
| 271 | C31H27F6N5OS | 2 | I | 39% | 7.5 | 316.8 | |
| 272 | C3OH28F3N5OS | 2 | 64% | 6.9 | 282.7 | ||
| 273 - | C31H33N5O3S | 2 | -jCť' | 78% | 6.3 | 276.7 | |
| 274 | C30H31N5O2S | 2 | 45% | 6.2 | 283.7 | ||
| 275 | C30H31N5OS2 | 2 | 68% | 6.5 | 271.7 | ||
| 278 | C29H28N6O3S | 2 | 67% | 6.4 | 271.2 | ||
| 277 | C29H28N8OS | 2 | -JO | <ΣΣ> | 62% | 6.5 | 269.2 |
| 278 | C31H34N8OS | 2 | -A | 37% | 6.1 | 270.2 | |
| 279 | C30H28N5OS | 2 | I | ,5-> | 49% | 6.1 | 261.3 |
| 280 | C38H35N5O2S | 2 | <-š=> | 73% | 7.2 | 301.8 | |
| 281 | C24H20N4OS2 | 1 | θ' | o-' | 69% | 6.6 | 445.1 |
| 282 | C26H22N4O2S2 | 1 | 88% | 6.6 | 487.2 | ||
| 283 | C30H32N4O32 | 1 | 66% | 7.9 | 529.2 | ||
| 284 | C27H26N4OS2 | 1 | 96% | 7.5 | 487.2 | ||
| 285 | C24H18F2N4OS2 | 1 | 93% | 6.7 | 461.1 |
• · •·44 ·· ·· • 4 4 4 4
4 4 4 4 · • · · 4 4 <·· 4 · · 4 4 ·
• · · ·
4 ·· ·· ···· ·· 4 4 • · · · 4 4 4 4 4 * 4
444 4 4444 4 4 4
444 4 444 4 4
4*4 44 4 444
444 4 44 44 444 · · 4444
I
F12
| Př.č. | Vzorec | m | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | £M+H]* | |
| 31 β | C27H23N5O4S | 1 | O | 88% | 7.1 | 514.2 | ||
| 317 | C27H23N7O2S | 1 | »4% | 7.2 | 510.2 | |||
| 318 | C29H29N5O2S | 1 | 82%: | 8.7 | 256.7 | |||
| 319 | C28H23N5O2S | 1 | r«JC2 | 90% | 6.8 | 494.2 | ||
| 320 | C34H30N403S | 1 | 89% | 7.7 | 575.2 | |||
* * 4 4 »· • · · · 4 * • ·· 4 4
4 4 4 4 · ••444 444· 4· «»
-984 4 4 ·
4 • 4
4444 • 44
| Analyses | |||||||||
| R'Xx R2 | j7 | ||||||||
| Př.č. | Vzorec | Čistota: | ž | (M+HJ+ | |||||
| 321 | C29H25N5OS | Ccý | 81 | 7.2 | 492.2 | ||||
| 322 | C28H24CIN6OS | cxč | »1 | 7.5 | 5262 | ||||
| 323 | C29H23CI2N5OS | OČ | »1 | 7.9 | 560.1 | ||||
| 324 | C30H25N5O3S | oč | 92 | 7.0 | 536.2 | ||||
| 325 | C29H24FN5O3 | OČ* | tC^ | 93 | 7.3 | 510.2 | |||
| 326 | C30H27N5OS | OČ | 92 | 7.4 | 606.2 | ||||
| 327 | C3OH260N5OS | OXČ | cč1 | »1 | 7.8 | 540.2 | |||
| -Τδ- | |||||||||
| 328 | C32H31N5O3S | OČ | 90 | 7.1 | 566.2 | ||||
| 91 | |||||||||
| 329 | C31H28NSOS | CČ | 91 | 7.6 | 920.2 | ||||
| 330 | C27H23N5O2S | OČ | 92 | 6.8 | 482.2 | ||||
| 331 | C27H27N6O2S | aOxČ | 33+51 | 6.64+6.76 | 486.2 | ||||
| 332 | C27H27N5OS | OcČ | 90 | 7.2 | 470.2 | ||||
| 333 | C2BH29N5OS | Ocý | 89 | 7.4 | 484.3 | ||||
| 334 | C28H31N5OS | CČ | 90 | 7.7 | 498.3 | ||||
| 335 | C28H30N5O2S | oč | crzzsn | »4 | 5.2 | 258.3 | |||
| 336 | C29H32N6O2S | CČ | 93 | 5.1 | 265.3 | ||||
φφφ φ φ
Φ· φφ » φ φ φ φ Φφφφ
| Rd--. s''-- | .ν jC Ν'-- | |||||||
| řM- R2 | ||||||||
| Př.č. | Vzorec | Čistota | .<|Μ+Ή>:·: | |||||
| 337 | C29H34N6OS | Ocý | *5 | 5.3 | 258.3 | |||
| 338 | C26H2SN5O2S | CX^ | 92 | 6.4 | 460.2 | |||
| 339 | C26H27N6O2S | Cx5” | 92 | 6.5 | 474.2 | |||
| 340 | C26H27N5OS | Od | 91 | 7.1 | 458.2 | |||
| 341 | C25H22N4OS2 | θ' | 90 | 7.0 | 459.2 | |||
| 342 | C25H21CIN4OS2 | ť~2-~ | 89 | 7.4 | 493.1 | |||
| 343 | C25H20CI2N4OS2 | 02 | 7.7 | 527.1 | ||||
| 344 | C26H22N4O3S2 | ΊΤΡΖ' | Μ | 6.9 | 503.2 | |||
| 345 | C25H21FN4OS2 | tC^3 | 91 | 7.1 | 477.2 | |||
| 346 | C26H24N4OS2 | cc=S=> | 89 | 7.3 | 473.2 | |||
| 347 | C26H23CIN40S2 | °=^ | 91 | 7.7 | 507.1 | |||
| 348 | C28H28N4O3S2 | Ξ^-ν | 88 | 6.9 | 533.2 | |||
| 349 | C27H26N4OS2 | ο | 85 | 7.5 | 487.2 | |||
| 350 | C23H2ON4O2S2 | 93 | δ.6 | 449.1 | ||||
| 351 | C23H24N4O2S2 | 36+50 | 6.34+6.46 | 453.2 | ||||
| 352 | C23H24N4OS2 | 87 | 7.0 | 437.2 |
4» 4 444 • ♦ · * 4 4··
4 4 4 • 4 4
4 4 · 4
44 • · 4 4
4 ·
4 4
4 4
4444
-100-
| R2 | N-- | XfMtHi* | ||||||
| 353 | C24H26N4OS2 | <C7^ es | 4 | 84 | 7.3 | 451.2 | ||
| 354 | C25H23N4OS2 | U | 7.5 | 465.2 | ||||
| 355 | C24H27N5O2S2 | o | 91 | 5.0 | 241.7 | |||
| 356 | C25H29N5O2S2 | <7S^ | crf^ | 86 | 5.0 | 248.8 | ||
| 357 | C25H31N5OS2 | x | 61 | 5.1 | 241.8 | |||
| 356 | C21H22N4O2S2 | 86 | 6.1 | 427.1 | ||||
| 359 | C22H24N4O2S2 | 67 | 6.3 | 441.1 | ||||
| 360 | C22H24N4OS2 | 84 | 6.9 | 425.2 | ||||
| 361 | C26H26N4O2S | xť | 89 | 7.1 | 483.2 | |||
| 362 | C26H25CIN4O2S | XX | 89 | 7.5 | 517.2 | |||
| 363 | C26H24CI2N4O2S | 91 | 7.8 | 551.1 | ||||
| 364 | C2SH26N4O4S | XX | 89 | 7.0 | 527.2 | |||
| 365 | C28H25FN4O2S | XX | 65 | 7.2 | 501.2 | |||
| 366 | C29H26M4O2S | -xX | 90 | 7.3 | 497.2 | |||
| 367 | C29H27CIN4O2S | XCX | °=Ž= | 89 | 7.7 | 531.2 | ||
| 366 | C31H32N4O4S | XX | 90 | 7.0 | 557.2 |
• 00·
000
Β 0 0 ·
Β · ·
Β 0 0 ► 0 · * 00 0· ·♦ ·· ► * 0 0 • 00
-101-
| R1-—. -- | N | J] | ||||||
| jr~ S·5®—1}|- R2 | ||||||||
| Přň | ||||||||
| 360 | C30H30N402S | 01 | 7.5 | 511.2 | ||||
| 370 | C28H24N4O3S | -,xy | 02 | 6.7 | 473.2 | |||
| 371 | C26H28N4O3S | 30*45 | 6.44*5.56 | 477.2 | ||||
| 372 | C28H28N4O2S | ríS | 60 | 7.1 | 461.2 | |||
| 373 | C27H30N4O2S | -ojG< | C±3 | 00 | 7.3 | 475.2 | ||
| 374 | C28H32N4O2S | cťSí | 00 | 7.6 | 489.3 | |||
| 376 | C27H31NSO3S | 03 | 5.1 | 263.7 | ||||
| 376 | C26H33N6O3S | 00 | 5.1 | 260.8 | ||||
| 377 | C28H35N5O2S | 73 | 5.3 | 263.8 | ||||
| 376 | C24H28N4O3S | .cz | 01 | 6.2 | 451.2 | |||
| 37» | C25H28N4O3S | 01 | 6.4 | 465.2 | ||||
| 380 | C25H28N4O2S | ,jy | y— | 00 | 7.0 | 449.2 | ||
| 361 | C29H28N5OS | γΟ | 83 | 6.4 | 248.7 | |||
| 362 | C29H26ON50S | -per' | C$~ | 83 | Θ.9 | 265.7 | ||
| 363 | C29H27CI2N5OS | yy | 4*- | 84 | 7.3 | 262.6 | ||
| 364 | C30H29N5O3S | -γ-Ο | 85 | 6.3 | 270.7 |
···· • 4 • · « * ♦ 9 ·
9999
99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
-102-
| J] | |||||||||
| R2 ·.·.·.·.·.·.-.04-·- i | «.Říj.·.·.; | >:iM+Mt*:·: | |||||||
| 385 | C29H28FN5OS | 88 | 6.5 | 257.7 | |||||
| 388 | C30H31N6OS | -/X | -Γ—* CT 'Π | 84 | 8.7 | 255.6 | |||
| r—3 | |||||||||
| 387 | C30H30QN5OS | 87 | 7.2 | 272.7 | |||||
| 388 | C32H36N5O3S | rr-1^ | 82 | 8.4 | 285.8 | ||||
| i τ | |||||||||
| 389 | C31H33N5O3 | 81 | 6.9 | 262.7 | |||||
| 390 | C27H27N5O23 | ~χχ | 89 | 5.9 | 243.7 | ||||
| 381 | C27H31N5O2S | 43*43 | 5.88+5.88 | 245.7 | |||||
| 392 | C27H31N5OS | ~χΧ | 83 | 8.4 | 237.7 | ||||
| 393 | C28H33N5OS | '•A | 83 | 9.7 | 244.7 | ||||
| 394 | C2GH35N5OS | ~χχ | Ll !□ | 85 | 7.0 | 251.7 | |||
| 395 | C25H34N9O2S | X | ι--1 c---n | 87 | 4.8 | 259.8 | |||
| 398 | C29H36N6O2S | ux | 84 | 4.6 | 287.2 | ||||
| I | cr~x | ||||||||
| 397 | C25H29N5O2S | -χΧ | 74 | 5.4 | 232.7 | ||||
| 398 | C2BH31NSO2S | 0-^ | 83 | 5.6 | 239.7 | ||||
| 399 | C28H31N5OS | -χΧ | 87 | 8.3 | 231.8 |
··
Φ • · • φ φ φφ φφ • Φ · 4
Φ ΦΦ φφ
-103-
4· ··»·
44 • 4 4 4
4 4
4 4 »
4 4
4444 *4 » 1
4444 44 • 4 4 • 4 444
9 4 · 4
444
-104-
·♦··
-105-
·» φφφφ φφ φ φ φ
• φ
φφ φφ φφφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ φ * φ ·»· φ φ φ · φφφ φφ
-106-
•4 4444
4 ·
4 *
4
4444
-107• 4 4
4 « · ·
4 4
4 4 • 4 4*4
f<i 99*9
99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999 *9 • 9
9· • f ·« « 9
9
9 9
9 «99 • 9 9 • 9 9 ·* 99«
-108-
| Př.č. | Vzorec | m | 1« | R2 | Čistota | rt(rnln) | [WHHJ+ |
| 475 | CZ4H2SN5OS | 1 | y | t | »7% | 4.8 | 324.7 |
| 478 | C25H30N8OS | t | •γΟ | 80% | 4Λ | 231.9 | |
| 477 | C28H32N8O8 | 1 | y | y^N | 84% | 4.» | 238.9 |
| 478 | C27H34NSOS | 1 | y | 80% | «.o | 248.7 | |
| 47» | C28H3WWO8 | 1 | y | 81% | u | 60S.S |
φφ φ · φ
φ φ
φφφφ φφ φ · φ φ φ φ φ φ φ
-109«· * φ φ
φ • ••Φ •Φ φ · φφ • · • φ ·« φφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ ·· φφφ φφ
• 0 • 000
-11000 · 0 0 0 0 0 · • · 0 0 · * ··· 0 · 0 0 0 · • 000 00 00 000 00 ····
• 4 44 4444 44 44
444 4444
444 44444 44 *
444 44 4 444 «444 44 44 444 44 4444
-111-
I
| Př.č. | Vzorec | X | lift | R2 | Čistota | rt(mln) | [M+H]+ | |||
| 610 | C33H33N6O5 | 0 | 77% | 5.1 | 599.3 | |||||
| 511 | C34H40N605 | 0 | 74% | 5.2 | 613.3 | |||||
| 512 | C30H34N6O4 | o | GxP‘ | '-ΥΥ | 90% | 4.9 | 543.3 | |||
| 513 | C31H35N6O4 | o | exp | '~YV | 30% | 5.0 | 557.3 | |||
| 514 | C32H38N6O4 | 0 | cď | Yť | 89% | 5.0 | 571.3 | |||
| 515 | C33H40N6O4 | 0 | exP” | 91% | 5.2 | 585.3 | ||||
| 616 | C31H34N6O5 | o | c^-· | Y°Y | 76% | 4.9 | 571.2 | |||
| 517 | C32H36N6O5 | o | 0 1 | 81% | 5.0 | 585.3 | ||||
| 51B | C33H36N6O5 | 0 | YY | 74% | 5.1 | 599.3 | ||||
| 519 | C34H4ON6O5 | 0 | 78% | 5.2 | 613.3 | |||||
| 520 | C25H26N6QS | 8 | CXp' | { | 93% | 6.8 | 459.2 | |||
| 621 | C26H23N6OS | s | exp | -^-N | 93% | 6.6 | 473.2 | |||
| 522 | C27H30N6OS | s | cxP' | N | 90% | 6.7 | 487.2 | |||
| 623 | C28H32N6OS | s | exp | N | 92% | 6.8 | 501.2 | |||
| 524 | C29H34NBOS | 8 | exp | 1 | x-N | 92.% | 6.9 | 515.2 |
► · · · 4 • · • · · · • · · *
-112-
I
FR2
| PřA | Vzorec | X | R2 | Čistota | rt (min) | ||||
| 525 | C30H28N6QS | 6 | CÓ“ | 89% | 6.8 | 521.2 | |||
| 526 | C26H26N6O2S | s | L-1M | 63% | 7.1 | 4B7.2 | |||
| 527 | C27H28N6O2S | s | 87% | 6.8 | 501.2 | ||||
| 525 | C28H30N8O2S | s | 85% | 6.9 | 515.2 | ||||
| 529 | C29H32N6O2S | s | crý;· | 79% | 7.0 | 529.2 | |||
| 530 | C30H34N602S | s | 91% | 7.2 | 543.2 | ||||
| 531 | C31H28N6O2S | s | crý' | 80% | 7.1 | 549.2 | |||
| 532 | C25H28N6OS | s | cď | L M | 91% | 6.8 | 459.2 | ||
| 533 | C28H2BN6OS | s | CÓ“ | 89% | 6.6 | 473.2 | |||
| 534 | C27H30N6OS | 8 | 93% | 6.7 | 487.2 | ||||
| 535 | C28H32NBOS | s | Ccf | 91% | 6.8 | 501.2 | |||
| 536 | C2BH34N5OS | s | exp | 91% | 6.9 | 515.2 | |||
| 537 | C30H28N60S | s | 87% | 6.8 | 521.2 | ||||
| 538 | C28H28N8O2S | s | t~ | 90% | 7.0 | 487.2 | |||
| 639 | C27H28N8O2S | s | cxS·;’ | 61% | 6.8 | 501.2 |
• · • · · · • · · · • · · • · ·
7/ ~3ίίγ
-113-
| př.e. | Vzorec | X | Rl | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H]+ | ||
| 540 | C28H3ON6O2S | 8 | £3=^7’ | B7% | 6.9 | 515.2 | |||
| 541 | C29H32N6O2S | S | J | 53% | 7.0 | 529.2 | |||
| 542 | C30H34N6O2S | 8 | 0x^7 | 53% | 7.2 | 543.2 | |||
| 543 | G31H28N6O2S | 8 | 76% | 7.1 | 549.2 | ||||
| 544 | C25H26N8O2 | 0 | CÓ | ' | 91% | 6.1 | 443.2 | ||
| 545 | C2BH2BN8O2 | 0 | CÓ | ----- | 90% | 6.1 | 457.2 | ||
| 546 | C27H30NBO2 | 0 | CÓ’ | 97% | 6.1 | 471.2 | |||
| 547 | C28H32N5O2 | 0 | od”’ | 8B% | 6.2 | 465.2 | |||
| 54B | C2SH26NBO3 | 0 | oji' | Ť ISl | 93% | 8.2 | 471.2 | ||
| 549 | C27H28N6O3 | o | 91% | 6.1 | 4B5.2 | ||||
| 550 | C28H30N8O3 | o | »1% | 6.2 | 499.2 | ||||
| 551 | C2SH32N8O3 | 0 | 82% | 6.3 | 513.2 | ||||
| 552 | C25H28N8O2 | 0 | cd | ♦ | 91% | 6.1 | 443.2 | ||
| 653 | C2BH2BNBO2 | 0 | cď | 91% | 8.1 | 457.2 | |||
| 554 | C27H30N602 | 0 | od7’ | 89% | 6.1 | 471.2 | |||
-114-
| Př.?· . | Vzorec | X | R1 | R2 | Čistota | rt(mln) | (M+H3+ | ||
| S5S | C28H32N8O2 | 0 | có | 91% | 6.1 | 485.2 | |||
| 650 | C26H28N6O3 | o | t^.rs. | 93% | 6.2 | 471.2 | |||
| 657 | C27H2BN6O3 | 0 | 95% | 6.1 | 4B5.2 | ||||
| 568 | C28H30N60J | 0 | 86% | 6.2 | 499.2 | ||||
| 659 | C29H32N8O3 | 0 | 85% | 6.3 | 513.2 |
Př.č.
560
661
582
503
868
587
088
589
570
Vzorec
1150 · · · · · 0 0 0 0 · · 0 · > · · « 0 · 0 0«··
000 0 0000 · · * 00 000 0 000 · 0
000 00 0 000 1000 00 ·♦ 000 00 0000
| '''γ—-rf— R2 | N |
C24H24N6QS
C26K28N6O8
C27H30N8OS
C28H32N6OS
C28H28N8OS
C24H24N8O2
C25H26N8O2
C26H28N6O2
C27H30N802
C24H24NBO2
C25H28NBO2
Ml
M2 čistota
Analýzy rt (min)
CR)
<R>
N <R>
(R)
N
CR)
N <R>
(R)
B4%
3.6
445.2 <R>
CR>
<e>
| « | |
| t |
.IM
| * | |
| f | ___.N |
»2% •3%
08%
88%
87%
87% >9%
91%
3.5
3.5
3.7
3.2
3.1
3.1
3.1
3.1
473.3
487.3
501.3
507.2
429.2
457.3
471.3
429.2
443.3
* 1
1191 « ,» · * • · · · • · · • · · · « · » • ·· · ··
-116-
I
R2
| Př.č. | Vzorec | X | Rl | R2 | Čistota | rt(mln) | [M+H]+ | |||
| 571 | C26H28NBO2 | O | Ocý“ | 95% | 3.1 | 457.3 | ||||
| 572 | C27H30N6O2 | 0 | esy. | 3.2 | 471.3 | |||||
-f i' - - Λ
-117«» »· * * ·· · · · · · · « « · ·♦· · * · * • 99 9 9999 · · * « · ··· 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 9 999 ·· ····
• · ♦* ···· ·· · · • 4 · 4 ««« * »4 * • · ♦ ♦ · «* · * * « · 4 4 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9
-118-
«» ·* ·· ···· ·· »t * · ♦ · · ♦ ♦ · « 9 4 • 4« 4 4 · 4· · · *
9 9 9 9 4 4 4 4 4 9
444· · * ·· «·· «· ····
-119-
| Př.č. . | Vzorec | RI | R2 | Čistota | rt (min) | ΪΜ+Η3+ |
| 603 | C21H22N4O2S2 | 79% | 6.6 | 427.1 | ||
| 604 | C22H24N4O2S2 | γ\γ | 78% | 6.9 | 441.2 | |
| BOS | C28H26N4O2S | 83% | 6.8 | 483.2 | ||
| 606 | C28H25CIN4O2S | cí=-“ | 90% | 7.2 | 517.2 | |
| 607 | C2BH24CI2N4O2S | 91% | 7.7 | 551.1 | ||
| 608 | C29H28N4O2S | 88% | 7.0 | 497.3 | ||
| 609 | C28H25FN4O2S | 88% | 6.9 | 501.2 | ||
| 610 | C29H28N4O2S | 87% | 7.0 | 497.3 | ||
| 611 | C29H27C1N4O2S | 90% | 7.5 | 531.2 | ||
| 612 | C31H32N4O4S | Y-v | »1% | 6.5 | 5574 | |
| 613 | C30H30N402S | 87% | 74 | 611.3 | ||
| 614 | C26H24N4O3S | o | 89% | 64 | 473.2 | |
| 615 | C26H2BN4O3S | -.-θ' | 38+43% | 5.7+5.85 | 477.2 | |
| 616 | C27H3INSO3S | CZ Σ7Ι | 34% | 4.5 | 506.3 | |
| 617 | C28H33N5O3S | crST | 79% | 4.4 | 520.3 |
«·· · «· • · ···· ·· * ♦ · φ + ··· · · • · · φ ·
-120-
F=C3>
| Př.č. | Vzorec | Rl | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H]+ | ||
| 618 | C28H35N5O23 | 76% | 4.6 | 606.3 | ||||
| 619 | C24H26N4O3S | -.σ' | 85% | 5.7 | 451.2 | |||
| 620 | C25H2BN4O3S | jnr | 64% | 8.» | 465.2 | |||
| 621 | C29H29N6OS | 89% | 5.9 | 248.8 | ||||
| 622 | C29H28CIN5OS | 89% | 8.4 | 265.7 | ||||
| 623 | C29H27CI2N5OS | 93% | 6.9 | 282.7 | ||||
| 624 | C30H31N5QS | 90% | 6.2 | 255.8 | ||||
| 626 | C29H28FN5OS | jo | cr-xg | 92% | 6.1 | 257.8 | ||
| 626 | C30H31NSOS | -cr1 | 87% | 6.2 | 255.8 | |||
| 627 | C30H30CW50S | γ-Ο | _r—1 d--1 «i. | 90% | 6.8 | 272.7 | ||
| 626 | C32H35N5O3S | Σϋσσ | zra——r | 67% | 5.6 | 285.8 | ||
| 629 | C31H33N5OS | trrSf~ | 88% | 6.4 | 262.8 | |||
| 630 | C27H27NSO2S | 89% | 5.4 | 243.7 | ||||
| 631 | C27H31N5O2S | γίΤ | 31+37% | 5.26+5.33 | 245.6 | |||
| 632 | C28H34N6O2S | —3r c:^ | 79% | 3.7 | 260.3 |
-121« *» 4 ♦ • · ·
• ·· ·
-122···
φφφφ φ
-123Φ· ·* • φ t φ * φφ • φ φ φ · φ · · « φ φ «φ φφ φ φ φ φ • φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ
Analýzy
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+HJ+ |
| 663 | C29H32N8O3S | *-- o · | 68% | 6.4 | 545.3 | |
| 654 | C30H34N8O3S | Cc^ | '~yY 0 ’ | 90% | 6.3 | 559.3 |
| 655 | C31H35N5O3S | cN | O · | 89% | 6.3 | 573.3 |
| 656 | C32H38NBO3S | CE^ | 0 1 | 91% | 6.5 | 587.3 |
| 657 | C33H40N6O3S | cď | ’--yoy | 91% | 6.8 | 601.3 |
| 658 | C25H29N5O3S2 | o 1 | 7B% | 6.7 | 512.3 | |
| 659 | C26H31N5O3S2 | --γγ | 67% | 6.5 | 526.3 | |
| 660 | C27H33N5O3S2 | 86% | 6.6 | 540.3 | ||
| Θ61 | C28H35N5O3S2 | B4% | 6.8 | 554.3 | ||
| 682 | C20H37NSO3S2 | 83% | 7.0 | 568.3 | ||
| 663 | C28H33N5O4S | ογ. o 1 | 83% | 6.7 | 536.3 | |
| 664 | C28H36N5O4S | 88% | 6.6 | 550.3 | ||
| 665 | C30H37N5O4S | x/ | ’·—NY°V o ’ | 84% | 6.6 | 564.3 |
| 666 | C31H38N5O4S | 0 ' | 86% | 6.8 | 576.3 | |
| 667 | C32H41N5O4S | ,XX | 86% | 7.0 | 592.3 |
•9 ·>·· “12499 *
• 9 ♦ * • 9
9 ·
9 9 99 9 • 9 9 • 9 • 9 9
99
9 9 9 • 9 «
9 9
9 9
9999
·· • · «
• t · 4
• ·· · ♦
··· • · «
-125-
| Př.č. . | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H)+ | ||
| 683 | C27H30N8O5S | CS' | o · | 77% | 6.9 | 551.3 | ||
| 664 | C28H32N6O53 | 'ς?/' | 75% | 6.8 | 568.3 | |||
| 685 | C29H34N6O5S | c?' IM<=»a | Β1% | 6.9 | 579.3 | |||
| 688 | C30H36N6O5S | o I | 82% | 7.0 | 593.3 | |||
| 687 | C31H38N8O5S | Yť | <2% | 7.3 | 607.3 | |||
| 688 | C27H37N5O3S | θ' | ‘OrV | 77% | 7.5 | 512.3 | ||
| 689 | C2BK39N5O3S | o | '~Ύγ 0 1 | 71% | 7.3 | 526.4 | ||
| 690 | C29H41N5O3S | CO | ''—γν | 76% | 7.3 | 540.3 | ||
| 691 | C30H43N5O3S | CO | 74% | 7.5 | 554.4 | |||
| 692 | C31H45N5O3S | -γγ- 0 ’ | 74% | 7.7 | 5S8.4 | |||
| 693 | C24H24N6OS | 47% | 4.2 | 445.3 | ||||
| 694 | C25H26N6OS | Ν | 45% | 3.9 | 459.3 | |||
| 695 | C26H28N6OS | ocý | 52% | 4.0 | 473.3 | |||
| ese | C27H30N80S | oo | 43% | 4.1 | 487.3 | |||
| 697 | C28H32N6OS | Ocý | 38% | 4.3 | 501.3 | |||
44 t · « · «4 ·
4 4 • 4
4444 k 4 44 4 ♦
444
-126η ♦ <
· · « • 44
4 4
4 · • ·· 4 4 4
| Př.č. · | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt(mln) | ΙΜ+ΗΪ+ |
| 698 | C2QH21N5OS2 | X | 1 | 78% | 4.1 | 412.2 |
| 699 | C21H23N5OS2 | 81% | 4.0 | 428.3 | ||
| 700 | C22H25N5OS2 | L— | 34% | 4.1 | 440.2 | |
| 701 | C23H27N5OS2 | Χχ^χχ^χχΝ | 33% | 4.2 | 454.3 | |
| 702 | C24H29N5OS2 | LzSzH | 85% | 4.3 | 488.3 | |
| 703 | C23H25N5O2S | -22 | t- IM | 32% | 4.2 | 436.3 |
| 704 | C24H27N5O2S | 84% | 4.1 | 450.3 | ||
| 705 | C25H29N5O2S | -22 | 88% | 4.2 | 484.3 | |
| 700 | C26H31N5O2S | -22 | ——N | 88% | 4.3 | 478.3 |
| 707 | C27H33N5O2S | -22 | ΙζΧΖΧζ | B7% | 4.4 | 402.3 |
| 706 | C24H28N6OS | 22 | 4 -IN | 80% | 3.8 | 440.3 |
| 709 | C25H30N6OS | -22 | 83% | 3.4 | 438.3 | |
| 710 | C26H32N6OS | 22 | A | 84% | 3.5 | 477.3 |
| 711 | C27H34N6OS | -22 | ——N | 84% | 3.8 | 491.3 |
| 712 | C2BH36N6OS | -22 | 85% | 3.8 | 505.3 |
·+ ·* • · « <
• ♦ 4 * « • ·*♦
-127·· ** · · · • ·♦ • · · »··« ·* ♦ · ·**
• 9 99
9 9 · • 9 ·
9 9 9
9 9 «9 9999
9
9 ·*
-1289* * 9 *99 9
• · *
-129-
4· t · ·· • · ř
rt • · ·* ·«»» • · » t 4 t 4 · • · * «4 4
4« 44«
4· 44
4 4 «
4 4
4 4 • 44
4444
-130-
rčsg
| Př.č. . | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H]* | ||
| 748 | C27H31N5OS | O'· | “=ř= | 80% | 4.7 | 474.3 | ||
| 749 | C34H34N6O3S | Ocý | 88% | 6.6 | 593.3 | |||
| 750 | C33H32N6O3S | Ocý | 82% | 6.5 | 607.3 | |||
| 751 | C30H31N503S2 | Φ | 77% | 6.7 | 560.2 | |||
| 752 | C29H29N5O3S2 | 77% | 6.7 | 574.2 | ||||
| 753 | C33H35N5O4S | ίφ | 81% | 6.8 | 584.3 | |||
| 754 | C32H33N5O4S | 78% | 6.7 | 598.3 | ||||
| 76S | C34H38N8O3S | Φ V ίγ | 77% | 5.9 | 597.3 | |||
| 758 | C33H36N6O3S | -/Cď | Φ | 74% | 5.8 | 611.3 | ||
| 767 | C33H32F3N5O4S | Λό-Ο | £> 'ή-’τ | 76% | 7.4 | 638.3 | ||
| 758 | C32H30F3N5O4S | Φ | 74% | 7.3 | 652.3 | |||
| 759 | C34H38N8O4S | A„XX | Φ -Ύ-’ττ | 78% | 6.1 | 611.3 | ||
| 780 | C33H34N8O4S | AnXX | Φ -α-ΦΓ | 76% | 6.0 | €25.3 | ||
| 781 | C32H32N6O5S | NOa | Φ ~V°G!r | 74% | 6.9 | 599.2 | ||
| 762 | C31H30N605S | NO, | =5= ,—-au· | 69% | 6.8 | 613,3 |
-131#*» «9 • · 4 · • ·♦ • « · na· ·»»· ·· »i · φ a 4 • · · • · *·· • · · « · ·
444 a a • 4 • · a · ···«
F^a
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt(mlfi) | [M+H]+ | ||
| 763 | C32H39N5O3S | C< | C±X3 | 7B% | 7.3 | 560.3 | ||
| 764 | C31H37N5O3S | O' | 74% | 7.S | 574.3 | |||
| 765 | C31H34N6O4S | o 1 | 76% | 6.9 | 587.2 | |||
| 766 | C32H36N6O4S | Cx£’' | '—vy 0 1 | 88% | 6.6 | 601.3 | ||
| 767 | C33H36N6O4S | gx<“ | 0 * | 61% | 6.B | 615.3 | ||
| 766 | C34H40N6O4S | ocý<e> cX- | ---,y | 54% | 7.0 | 629.3 | ||
| 769 | C35H42N6O4S | cc£ | '•—-vy | 78% | 7.2 | 643.4 | ||
| 770 | C36H36N6O4S | 83% | 6.8 | 649.3 | ||||
| 771 | C31H34N6O4S | 81% | 6.9 | 587.2 | ||||
| 772 | C32H36NBO4S | 0 1 | 78% | 6.8 | 601.3 | |||
| 773 | C33H38N5O4S | Cc^,R> | ‘--γ°γ o ’ | 82% | 6.8 | 615.3 | ||
| 774 | C34H40N6O4S | Ocf'' o**- | -—vy 0 ’ | 84% | 7.0 | 629.3 | ||
| 775 | 035H42N604S | vy 0 1 | 73% | 7.2 | 643.3 | |||
| 776 | C36H36N5O4S | Cl, | 71% | 6.8 | 649.3 | |||
| 777 | | C26H26N6O2S | t~ | 64% | | 4.4 | | 487.3 |
·· • · ····
-132>· • · ···· ·· » · • · • · ·· • e «··· • · · • 4 ··· • · · • · · «· ··· ·· • · • · • · • ·
I
| Př.č. . | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M*H> | ||
| 778 | C27H28N6O2S | 85% | 4.4 | 501.3 | ||||
| 779 | C2BH30N6O2S | «5% | 4.4 | 515.3 | ||||
| 780 | C29H32N6O2S | crý·’ | 75% | 4.6 | 529.3 | |||
| 781 | C30H34N6O2S | cc£' | 84% | 4.7 | 543.3 | |||
| 782 | C31H28N6O2S | 82% | 4.5 | 549.3 | ||||
| 783 | C28H26N8O2S | Cný'’ | 87% | 4.4 | 4B7.3 | |||
| 784 | C27H2SN6O2S | 87% | 4.4 | 501.3 | ||||
| 785 | C28H30N802S | XX | 83% | 4.4 | 5153 | |||
| 786 | C29H32N6O2S | 91% | 4.5 | 529.3 | ||||
| 787 | C30H34N8O2S | ec<; | 84% | 4.7 | 543.3 | |||
| 788 | C31H28N6O2S | cc<7 | -C=y N | 79% | 4.5 | 549.3 | ||
| 789 | C24H24N6OS | Ccý” | 42% | 4.3 | 445.3 | |||
| 780 | C25H26N6OS | Crý<e> | 72% | 4.1 | 459.3 | |||
| 791 | C26H28N6OS | Crý” | λ | •7% | 4.1 | 473.4 | ||
| 792 | C27H3ON8OS | Ccý” | 88% | 4.3 | 487.4 | |||
-133-
I
1=¾ 32
| Př.č. . | Vzorec | Rl | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H]+ | ||
| 793 | C28H32N6OS | Ccý” | i | 92% | 4.4 | 501.4 | ||
| 784 | C29H26N6O3 | oď | lít | 78% | 4.3 | 507.3 | ||
| 795 | C24H24N6OS | ctý | ▲ im | .-46% | 4.3 | 445.3 | ||
| 796 | C25H26N6OS | Hx5 | 71% | 4.1 | 459.3 | |||
| 797 | C26H28N6OS | y^N | 93% | 4.1 | 473.4 | |||
| 79B | C27H30N60S | Ccý“ | ——n | 94% | 4.3 | 487.4 | ||
| 799 | G28H32N6OS | ey- | 86% | 4.5 | 501.4 | |||
| 800 | C28H26N6OS | Ccý” | 77% | 507.3 | ||||
-134-
• 4 ····
-135-
| Př.č. · | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+HJ+ | ||||
| 016 | C27H32N4O2S | 91% | 6.9 | 477.3 | ||||||
| 817 | C29H27N5O2S | cž | 93% | 6.0 | 510.3 | |||||
| βιβ | C29H26C1N5O2S | ώ | 87% | 6.5 | 544.2 | |||||
| 819 | C29H25CI2N5O2S | 74% | 6.9 | 578.2 | ||||||
| 820 | C30H29N5O2S | 94% | 6.2 | 524.3 | ||||||
| 821 | C28H26FN5O2S | M<=* | 94% | 6.2 | 628.3 | |||||
| 822 | C30H28N5O2S | 93% | 6.3 | 524.3 | ||||||
| 823 | C30H28CIN5O2S | 83% | 6.7 | 558.2 | ||||||
| 824 | C32H33N5O4S | 91% | 5.7 | 584.3 | ||||||
| 825 | C31H31N5O2S | 89% | 6.5 | 538.3 | ||||||
| 828 | C27H25N5O3S | 90% | 5.5 | 500.3 | ||||||
| 827 | C27H29N5O3S | 0 | 27%+24 | 4,99+5,1 | 504.3 | |||||
| 828 | C28H32N6O3S | Φ | 85% | 3.9 | 533.3 | |||||
| 829 | C28H34N6O3S | (ώ | \n Lz 0 u | 87% | 3.9 | 547.3 | ||||
| 830 | C28H36N6O2S | 88% | 4.1 | 533.3 |
-136• * · · · · · · · · · · ·· ·♦·· ··· · · · · • ·· · ···· · · · ······ ···· · • · · ·· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ····
| Př.č. . | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H)+ | ||||
| 031 | C25H27N5O3S | 92% | 4.9 | 476.3 | ||||||
| 832 | C28H29N5O3S | --ťl | 93% | fi.1 | 492.3 | |||||
| / o | ||||||||||
| 833 | C27H23N5O3S | éx„o. | cá | 93% | 7.0 | 498.3 | ||||
| 834 | C27H22C1N5O3S | &- | 88% | 74 | 532.2 | |||||
| 835 | C27H21CI2N5Q3S | 88% | 7.8 | 566.1 | ||||||
| 836 | C28H25NSO3S | é | 90% | 7.3 | 512.3 | |||||
| 837 | C27H22FN5O3S | 88% | 7.1 | 616.2 | ||||||
| 838 | C28H25N5O3S | 90% | 7.3 | 612.3 | ||||||
| 839 | C28H24CINSO3S | 0, | 91% | 7.8 | 546.2 | |||||
| 840 | C30H29N605S | G~^-N0a | 92% | 8.8 | 572.2 | |||||
| 841 | C29H27N5O3S | 94% | 7.5 | 526.3 | ||||||
| 842 | C25H21N5O4S | G-no. | 89% | 6.8 | 486.2 | |||||
| 843 | C25H25N5O4S | 46%+46 | 8.24+8.4 | 492.3 | ||||||
| 844 | C26H28N8O4S | O. | o | 82% | 4.6 | 521.3 | ||||
| 845 | C27H30N6O4S | o.~, | 84% | 4.6 | 535.3 |
• · · · ··· · · · * • ·· · ···· · · · ·· · · · · ··· · · • · · ·· · · · · ···· ·· ·· ·«· ·· ····
-137-
• · ···· ·· ·· • t *
-138-
| Př.č. . | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H)+ | ||||
| 861 | C24H28N8O2S2 | cx | 68% | 3.9 | 497.2 | |||||
| 662 | C24H30N80S2 | cx | 69% | 4.1 | 483.2 | |||||
| 663 | C2OH21N5O2S2 | <x | / o | 68% | 5.0 | 428.1 | ||||
| 864 | C21H23N5O2S2 | cx | K | 66% | 6.3 | 442.1 | ||||
| 865 | C27H30N40S | cS | ds | 97% | 7.4 | 459.2 | ||||
| 866 | C27H29CIN4OS | 98% | 7.9 | 493.2 | ||||||
| . 867 | C27H28C12N4OS | cS | dx | «7% | 8.4 | 527.1 | ||||
| 868 | C28H32N4OS | cS | 98% | 7.6 | 473.2 | |||||
| 869 | C27H29FN4OS | ó) | 96% | 7.6 | 477,2 | |||||
| 870 | C28H32N4OS | cS | i | 94% | 7.7 | 473.2 | ||||
| 871 | C28H31CIN4OS | cS | 86% | 8.3 | 607.2 | |||||
| B72 | C30H36N4O3S | có | o 1 | 94% | 7.2 | 533.2 | ||||
| 873 | C29H34N4OS | cJ | 91% | 7.9 | 487.2 | |||||
| 674 | C25H28N4O2S | // | 95% | 6.9 | 449.2 | |||||
| 875 | C25H32N4O2S | c5 | 38+8% | 6.9+7.04 | 463.2 |
·♦»·
9
4 4 9 • 4 9 4
9 9
4 9 44
4 4
4· 4499
-139-
| . Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H)+ | ||||
| 876 | C26H3SN6O2S | có | có | 84% | 5.0 | 482.2 | ||||
| 877 | C27H37N5O2S | Čá | CÓ3 O— | 93% | 5.0 | 496.3 | ||||
| 878 | C27H39N5OS | có | O'' | 94% l | , 5.2 | 482.3 | ||||
| 879 | C23H30N402S | có | »5% | 6.6 | 427.2 | |||||
| B80 | C24H32M4O2S | có | 97% | 6.7 | 441.2 |
-140Př.č.
Vzorec
C29H27CEN4OS
C29H28N4O5
883
C31H32N4OS
C31H30N402S
885
C32H34N4OS
C31H33N5OS
887
C20H27N6O3S
888
C29H27BrN4OS
C29H26F2N4OS
800
C29H27N7OS
891
C30H27N50S
802
C30H28N403S
8S3
C29H26CIN5O3S
C33H36N4OS
C30H30N40S ·· ♦« ·· ♦ ··· 00 00 *♦·· 000 0000
000 0 0000 0 0 0 00 00« 0 000 0 0
000 00 0 000 0000 00 00 000 00 0000
Analýzy
Čistota rt (min) (M+HJ+
CX.
78%
515.2
II.
59%
83%
8.6
617.2
81%
7.1
523.2
60%
7.9
Ok a~~5E?
28%
53%
68%
82%
64%
66%
55%
69%
87%
6.7
7.8
7.3
7.6
7.3
7.9
524.2
559.1
517.2
506.2
565.2 φ · φφ ·· φφφφ • · φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φφφ φφφφφφ φ φφφφφ φ φ φ φ ♦ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ
-141-
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt(min) | [M+HJ+ | ||
| 896 | C31H32N4OS | A | 57% | 7.7 | 509.2 | |||
| 897 | C28H24CIN5O2S | 4 -Cl | 64% | 6.2 | 530.1 | |||
| 898 | C28H25N5O2S | πζϊχι | 64%.: | 5.6 | 496.2 | |||
| 899 | C30H29N5O2S | 82% | 7.1 | 632.2 | ||||
| 900 | C3OH27N5O3S | «4=» | έ | 57% | 5.5 | 538.2 | ||
| 901 | C31H31N5O2S | tl 1J | 88% | 6.4 | 53B.2 | |||
| 902 | C30H30N602S | crixi | 29% | 5.0 | 539.2 | |||
| 903 | C28H24N6O4S | Φ NOa | 51% | 6.0 | 541.2 | |||
| 904 | C28H24BrN5O2S | °=^. | “Φ | 72% | 6.3 | 574.0 | ||
| 905 | C28H23F2N5O2S | r F | 88% | 5.7 | 532.2 | |||
| 906 | C28H24N8O2S | dis ^,ΚΓ ** | 52% | 6.1 | 537.2 | |||
| 907 | C29H24N6O2S | -t»— —«= | O.=„ | 65% | 5.7 | 521.1 | ||
| 908 | C29H25N5O4S | <=S- | 65% | 5.5 | 540.1 | |||
| 909 | C28H23CIN6O4S | ais | gÍx. | 55% | 6.4 | 575.1 | ||
| 910 | C32H33NSO2S | cin »*j— ---«—» | n--*__ £e? | 64% | 6.6 | 552.2 |
··♦·
-142·· ·· • · t * • · · • · · • t » • · · · · ·
| Př.č. . | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt(mln) | [Mi-Hh- |
| 911 | C29H27N5O2S | k. | 6B% | 6.5 | 580.1 | |
| 812 | C30H2BN602S | »1«—- <=* | 6B% | 6.1 | 524.2 | |
| 813 | C26H20CINSO3S | ik | cih-o, | 60% | 7.0 | 518.1 |
| 914 | C26H21N5O3S | Gx | 63% | 6.6 | 484.2 | |
| 915 | C2BH25N5O3S | ck„„. | 41% | 7.8 | 620.1 | |
| 916 | C26H23N5O4S | y 'NO, | 61% | 6.4 | 526.1 | |
| 917 | C29H27N5O3S | ±. Ί | 64% | 7.3 | 526.2 | |
| 918 | C2BH26N6O3S | y NO, | 21% | 6.2 | 527.2 | |
| 919 | C26H20N6O5S | [yL | φ ÍMOa | 27% | 6.8 | 529.1 |
| 920 | C26H20BrM5O3S | y 'NO, | =φ= | «1% | 7.2 | 562.0 |
| 921 | C26H19F2N5O3S | £k NO, | A | 65% | 6.6 | 520.1 |
| 922 | C26H20N8O3S | ck | ck fxja | 61% | 7.0 | 525.1 |
| 923 | C27H20N6O3S | ck y**^*NO, | -*** ’CSKJ | 59% | 6.6 | 509.1 |
| 924 | C27H21N5O5S | tk | 68% | 6.5 | 528.1 | |
| 925 | C26H19CIN6O5S | ck | Φ-.Ο. Cl | 44% | 7.2 | 563.1 |
• φ ··♦· φφ φφ φ φ * φ φ φ · φφφ φφφ φφ φφφφ
-143φ φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φφφφ
• <·
00*0
-1440 0 0 0 00 00 00 • 0 0 0 0 0 1
0 0 0 0 0 0 4
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
• φ φ φ φ φ
ΦΦ ·· • Φ Φ Φ
Φ Φ Φ
Φ » Φ
Φ Φ Φ
Φ· ΦΦΦΦ
-145• · · « · Φ · • ·· Φ Φ Φ • * Φ # Φ ·
Φ · · · · • ·* · ·φ 9 9 9
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H]+ | ||
| 956 | C27H28N4O3S | do | 63% | 6.9 | 489.2 | |||
| 957 | C26H26CIN5O3S | ώ | Φ-~. οι | 66% | 7.7 | 524.1 | ||
| 958 | C30H36N4OS | 58%~· | - 7.9 | 501.3 | ||||
| 959 | C27H30N4OS | φ. | 64% | 7.7 | 529.2 | |||
| 960 | C28H32N4OS | 46% | 7.5 | 473.2 |
Ύ ·· ····
-146-t
99
9 9 9
99
9 9
9 9 •999 99
Analýzy
9 9
9 999
9 9
9 9
999
99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
| př.e. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+H]* |
| 961 | C3OH3ON403 | 57% | 10.5 | 495.2 | ||
| 962 | C30H27F3N402 | 69% | 11.6 | 533.2 | ||
| 963 | C29H28N4O2 | cr^=3 | 69% | 10.4 | 465.2 | |
| 964 | C29H27N5O4 | rr zxcť | t±x~. | 61% | 11.0 | 510.2 |
| 965 | C30H29CIN4O2 | ar^Xi | °φΐ-„ | 74% | 11.6 | 513.2 |
| 966 | C32H32N4O4 | 52% | 11.0 | 537.2 | ||
| 967 | C29H27BrN4O2 | <= | Φ | 76% | 11.2 | 543.1 |
| 966 | C29H27FN4O2 | CC^=3 | óx. | 80% | 10.7 | 483.2 |
| 969 | C29H26CI2N4O2 | rr~^n 1 | 88% | 11.9 | 533.1 | |
| 970 | C31H30N4O3 | «Ča-T- | 71% | 10.3 | 507.2 | |
| 971 | C30H30N402S | 72% | 10.9 | 511.2 | ||
| 972 | C30H27F3N403 | 77% | 11.6 | 549.2 | ||
| 973 | G29H27B1N4O2 | c±a~.. | 66% | 11.3 | 543.1 | |
| 974 | C32H34N4O2 | or^x» | rr-*—i | 85% | 11.5 | 507.3 |
| 97S | C29H26F2N4O2 | 72% | 10.8 | 501.2 |
-1470 0 00
0 0 0
0·
0 0
0 0
0000 00
0000 00 00 0 0 0 0 0 0 0
0 000 0 0 0
000 0000 0 0· 0 0 0 0
0« 000 »0 0000
| Př.č. | Vzorec | Rd | R2 | Čistota | rt(mln) | IM+H]+ |
| 976 | C32H34N4O5 | 71% | 10.3 | 555.2 | ||
| 977 | C29H27N5O4 | «ča— | 72% | 8.0 | 510.2 | |
| 978 | C29H24F3N5O3 | ř» | 70% | 9.3 | 548.2 | |
| 979 | C28H25N5O3 | 79% | 7.8 | 480.2 | ||
| 980 | C28H24N6O5 | CC^X) | ČL.^ | 82% | 8.6 | 525.2 |
| 981 | C29H28CIN5O3 | χφχ | 71% | 9.1 | 528.2 | |
| 982 | C31H29N5O5 | 88% | 8.6 | 552.2 | ||
| 883 | C28H24&N5O3 | £ | 82% | 8.8 | 558.1 | |
| 984 | C28H24FN5O3 | ccÓd | 73% | 8.2 | 498.2 | |
| 985 | C2BH23CI2N5O3 | tCÓxi iTi | φ~» | 88% | 9.5 | 548.1 |
| 986 | C30H27N5O4 | cC^X) | 81% | 7.7 | 522.2 | |
| 987 | C29H27N5O3S | ccJdd | 79% | 8:4 | 526.2 | |
| 988 | C29H24F3N5O4 | ώ | 83% | 9.3 | 564.2 | |
| 9B9 | C2BH24BfN6O3 | C=L-.. | 69% | 8.8 | 558.1 | |
| 990 | C31H31N5O3 | tc^3 | Φ | 84% | 9.2 | 522.3 |
-148• 4 »4
4 4 4
44
4 4
4 4 · 4 » 4 ·
4*44
4 4
4 4 4 4
4 4 4
4 4
4· 444
44
4 4 4
4 4
4 4
4 4 »4 4444
• R2
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+HJ+ |
| 991 | C28H23F2N5O3 | IY- | kr>F | 88% | 8.1 | 516.2 |
| 992 | C31H31N506 | '•-'írS | 60% | 7.7 | 570.2 | |
| 993 | C27H23N5OS | ck | x„..· | 76% | 9.5 | 498.2 |
| 994 | C27H20F3N504 | 71% | 10.7 | 636.1 | ||
| 995 | C26H21N5O4 | ck ^*-*** *νο3 | c±a | 86% | 9.4 | 468.2 |
| 996 | C26H20NB06 | 88% | 10.0 | 513.2 | ||
| 997 | C27H22CIN5O4 | ck 'r>íe>a | ck— | 77% | 10.7 | 516.1 |
| 998 | C29H25N5O6 | ck | =Ý | 64% | 10.2 | 540.2 |
| nůn 999 | C26H20BrN504 | ck *MOa | Φ | 63% | 10.4 | 546.0 |
| 1000 | C26H20FN504 | ck | CY | 74% | 9.8 | 486.2 |
| 1001 | C26H19CI2N5O4 | ck | cír1^°· | 89% | 11,0 | 536.1 |
| 1002 | C28H23N6O5 | ck | 81% | 9.3 | 510.2 | |
| 1003 | C27H23N5O4S | ér | cr~Y | 79% | 10.1 | 514.1 |
| 1004 | C27H20F3N505 | ck - M«=>, | 74% | 10.8 | 552.1 | |
| 1005 | C28H20BrN504 | ck ^-*^**· ·ΝΟ, | ck-.. | 66% | 10.4 | 546.0 |
4*4*4
-149#· • · • 444
4 » • » 4 44
4 4
4 4
4* 444 «4
4 4 4 • 4 4 « 4 4 4
4 4
4444
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | (M+HJ+ |
| 1006 | C29H27N5O4 | «k | -* | 84% | 10.8 | 510.2 |
| 1007 | C26H19F2N5O4 | ck | Fxirp | 76% | 9.8 | 504.1 |
| 1008 | C29H27N5O7 | ck | 74% | 9.3 | 558.2 | |
| 1009 | C24H21N5O3S | ck | 60% | 8.2 | 460.1 | |
| 1010 | C24H18F3N5O2S | rk | «6% | 9.5 | 498.1 | |
| 1011 | C23H19N5O2S | CK | rc. | 77% | 8.0 | 430.1 |
| 1012 | C23H1BN6O4S | GX„=. | «0% | 8.7 | 475.1 | |
| 1013 | C24H20CIN502S | ck | k« | 62% | 9.4 | 478.1 |
| 1014 | C28H23N5045 | CK | 83% | 8.9 | 502.2 | |
| 1015 | C23H18BrN5O2S | íC | 79% | 9.1 | 508.0 | |
| 1016 | C23H18FN5OZS | kk | cix.. | 63% | 8.4 | 448.1 |
| 1017 | C23H17CÍ2N5O2S | CK | rr-ki | 54% | 93 | 498.1 |
| 1018 | C25H21N5O3S | ťa | 82% | 8,0 | 472.1 | |
| 1019 | C24H21N5O2S2 | CK | 73% | 8.8 | 476.1 | |
| 1020 | C24H13F3N5O3S | CK| | .,^=. | 70% | 9.6 | 514.1 |
-150·»»» ···» »*
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (πιΐη) | [M+HJ+ |
| 1021 | C23H18BrN5O2S | OL | 60% | 9,2 | 508.0 | |
| 1022 | C26H25N5O2S | ( | 74% | 9.6 | 472.2 | |
| 1023 | C23H17F2N5O2S | 82% | 8.3 | 466.1 | ||
| 1024 | C2BH25N5O5S | 84% | 8.0 | 520.1 | ||
| 1025 | C27H22F2N4O3 | ’-c5r | ČXO- | 76% | 9.4 | 489.2 |
| 1026 | C27H19F5N4O2 | 'Thr’ | 77% | 10.6 | 527.1 | |
| 1027 | C26H2OF2N4O2 | 'xbr | C±=3 | 87% | 9.2 | 459.2 |
| 1026 | C26H19F2NSO4 | 0-„ο, | 79% | 9.9 | 504.1 | |
| 1029 | C27H21CF2N4O2 | '-TÓr | tp-=. | 74% | 10.6 | 507.1 |
| 1030 | C2SH24F2N4O4 | .X=ý | 69% | 10.1 | 531.2 | |
| 1031 | C28H19BiF2N4O2 | “φ | 82% | 10.3 | 537.1 | |
| 1032 | C28H19F3N4O2 | Ί0Γ' | 79% | 9.7 | 477.1 | |
| 1033 | C28H18CI2F2N4O2 | '-τάτ' | 'Lir1-'- | 69% | 11.0 | 527.1 |
| 1034 | C28H22F2N4O3 | ’-τάτ’ | Οι^° | 82% | 9.2 | 501.2 |
| 1036 | C27H22F2N4O2S | '-τάτ | φ | 76% | 9.9 | 505.1 |
ΦΦ
Φ · •
β
Φ·Φ· ·· ·
φ
Φ
Φ*·· *« • 6
ΦΦ • Φ • · ·· ·« ··*» • Φ · • · ··«• « · • · ♦
Φ» ··*)
ΦΦ • · • · • · • · ··
-151-
| Př.č. | Vzorec | R1 | R2 | Čistota | rt (min) | [M+HJ* |
| 1038 | C27H19F5N4O3 | ι—·-—«Λ» | 0S% | 10.7 | 543.1 | |
| 1037 | C26H19Blf2N4O2 | -TÓr’ | C±3L-» | 68% | 10.4 | 537.1 |
| 1038 | C29H26F2N4O2 | '-TÓr' | 86% | 10.7 | 501.2 | |
| 1039 | C26H18F4N4O2 | 60% | 9.6 | 495.1 | ||
| 1040 | C29H26F2N4O5 | č | 43% | 9.2 | 549.2 | |
• ·
-152-r ·· ·· ·· ···· • · · · · · · • ·· · ···· • · · · · · · • · · · · * ···· ·· ·· ···
Analýzy
| \=sN | ||
| zN—Z R4 O | n3~~ | Ό |
| Př.č. | Vzorec | R'3 | R4 | čistota | rt (min) | [M+HJ+ | ||||
| 1041 | C26H33N5OS2 | Ji 0 ----- « — | Η,Ο-Ζ^ ch. | 56 | 3.69 | 496.3 | ||||
| 1042 | C29 H37N5O2S | .XT“· | H,C-lý CH, | 74 | 3.78 | 520.3 | ||||
| 1043 | C30H38N6OS | * | H,C~tZ CH, | 76 | 3.77 | 529.3 | ||||
| 1044 | C31 H38N6OS | •CXX | 73 | 3.85 | 543.3 | |||||
| 1045 | C30 H39N5OS | 9H, X. | Η,Ο-^ CH, | 63 | 4.19 | 518.3 | ||||
| 1046 | C30H36N6OS | 71 | 4.01 | 529.3 | ||||||
• · • · · ·
-153-
• · · · · « > · · » · · · ·
-154-
| Analýzy | ||||||||
| TXI -****=“<=» F^-4. | ||||||||
| Př.č. | Vzorec | R*3 | R4 | Čistota | rt(mln) | |||
| 1052 | C30 H36 N6OS | ciX 4 | 83.38 | 4.71 | 529.3 | |||
| 1053 | C26H33N5OS2 | O' s—' | 72.31 | 4.41 | 496.3 | |||
| 1054 | C29 H37 M5 02 S | 71.47 | 4.5 | 520.3 | ||||
| 1055 | C30H40N60S | -rJO' | 62.38 | 3.86 | 533.3 | |||
| 1056 | C25H32N6OS2 | N t | 25.6 | 3.9 | 497.2 | |||
| 1057 | C28H33F2N6OS | ! * | 63.2 | 4.5 | 526.3 | |||
| 1058 | C31 H41 N5OS | CH, | 69.01 | 5,17 | 532.4 | |||
| 1059 | C28 H34 N6 03 S | X~! | 73,01 | 4.58 | 535.3 | |||
| 1060 | C28 H41 N5OS | 0' | 44.6 | 4.9 | 496.4 | |||
| 1061 | C29H34F3N5O2S | χθ'' | X“i | 80.9 | 5.1 | 574.2 | ||
| 1062 | C30 H39 N5 0 S | X HjC | ! A | 58.84 | 4.91 | 518.3 | ||
| 1063 | 036 H42 N6 0 3 | Oxí' HaC— | 54.23 | 5.3 | 607.3 | |||
| 1064 | C28H34BrN5O5 | „O | Ί—> | 76.51 | 4.66 | 568.2 | ||
| 1065 | C28 H33 C12 N5 0 S | 74.91 | 5.03 | 558.2 | ||||
| 1056 | C29H34F3N5OS | 66.26 | 4.93 | 558.2 |
• · · ·
-155-
t
1=¾^¾.
| Př.č. | Vzorec | R’3 | R4 | Čistota | rt(mln) | (M+H1+ | |||||
| 1067 | C28 H34 NS 03 S | O.---. dí- | * | 40 | 4.6 | 535.2 | |||||
| 1068 | C32 H37 N5 0 S | 73.1 | 4.9 | 540.3 | |||||||
| 1069 | C29H34NGO5S | °Y'°' CO | ?-, | 1.55.8 | 4.58 | 579.2 | |||||
| 1070 | C34 H39 N5 0 S | Gr° | 64.6 | 5.2 | 566.3 | ||||||
| 1071 | C29 K34 M6 0 S | >> | 70.75 | 4.38 | 515.3 | ||||||
| 1072 | C29H37 N5 0S | * | 64.36 | 4.68 | 504.3 | ||||||
| 1073 | C35H41 N5O2S | i | 40.5 | 5 | 596.3 | ||||||
| 1074 | C31 H38 N6 0 S | z1·— HaC | 80.4 | 4 | 543.3 |
-156·· ·· ···· ·· · « · 4 4 4 · «4«4
4 · 4 4 ·
4 4 4 4
4 4 4 4 4
Ι· 44 44 4 · 4 4« 4444
-1574444 ·4 • 4 4 4 4 • 4 4 · 4 4 • 444
| Př.č. | Vzorec | R'3 | R4 | Čistota | rt (min) | [M+HJ+ | |||
| 1090 | C33H40BfN5O3S | 37.14%+37.1% | 7.88+B.O | 666.3 | |||||
| 1091 | C29H34BrN5O3S | i | x°V O ' | 71.9% | 7.3 | 612.2 | |||
| 1092 | C30H36BrN503S | cp) ‘ | 0 1 | 78J% | 7.4 | 626.2 | |||
| 1093 | C31H38BrN5O3S | '-γν | 77.0% | 7.6 | 640.3 | ||||
| 1094 | C33H40BrN5O3S | 39.4+39.64%m | 7.8+8.0 | 666.3 | |||||
| 1095 | C29H33CI2N6O3S | „,-JCp | i | 0 z ) | 72.1% | 7.6 | 602.2 | ||
| 1096 | C30H35CI2N5O3S | Ol | 0 1 | 74.9% | 7.7 | 616.3 | |||
| 1097 | C31H37CI2NSO3S | '‘'Z? | 1 | 78.4% | 7.9 | 830.3 | |||
| 1098 | C33H39CI2NSO3S | =.UC^· Ol | ί | 39.6%+39.16% | 8.1+8.4 | 856.3 | |||
| 1099 | C30H34F3N5O3S | JS3'· F=— -F5· | f | VÝ O 1 | 64.3% | 7.3 | 602.3 | ||
| 1100 | C31H38F3N5O3S | 0 1 | 71.3% | 7.5 | 616.3 | ||||
| 1101 | C32H38F3N5O3S | t | ~~Y'Í | 77.6% | 7.8 | 630J | |||
| 1102 | C34H40F3NS03S | F»-' | 34.8+34.91% | 8.0+7.8 | 656.4 | ||||
| 1103 | C29H34N6OSS | ord, | » | ^YY O 1 | 63.2% | 6.9 | 579.3 | ||
| 1104 | C30H38N8O5S | X/s | ~ Yý 0 1 | 88.1% | 7.1 | 593.3 |
φφ φφ φ φ φ « • φ « φ φ φ
-158-
• · • · · ·
-159-
-160-
| Př.č. | Vzorec | R’3 | R4 | Čistota | rt (min) | [M+H]+ | ||
| 1135 | C24H25CI2N5OS | O.-JQ3' ' Cl | * | 79.9% | 5.1 | 502.2 | ||
| 1136 | C25H27CI2N5OS | 81.2% | 5.2 | 516.2 | ||||
| 1137 | C26H29CI2N5OS | =,-JCp' | ♦ | 80.1% | 5.3 | 530.2 | ||
| 1133 | C28H31Ct2N5OS | 33.B3%+28.8% | 5.4+5.6 | 556.2 | ||||
| 1139 | C25H2BF3N5OS | A 1 | 73.7% | 4.9 | 502.3 | |||
| 1140 | C26H28F3N5OS | ÍSS | V/\ZX/N | 80.8% | 6.1 | 515.2 | ||
| 1141 | C27H30F3N5OS | GtXi- * =·—/«_ f=·- «.pr | i | 76.88%* | 5.2 | 530.3 | ||
| 1142 | C29H32F3N5OS | fsr j-a· | A | 27.7%+27.3 | 5.3+8.4 | 556.3 | ||
| 1143 | C24H28N8O3S | cx;. | A A | 70.7% | 4.6 | 479.3 | ||
| 1144 | C25H28N6O3S | ocl, | x/\/\/N | 72.3% | 4.7 | 493.3 | ||
| 1145 | C26H30N603S | cC | A | 72.4% | 4.8 | 507.3 | ||
| 1146 | C2BH32NBO3S | oc. | 27.5%+26.5% | 4.9+5.3 | 533.3 | |||
| 1147 | C2BH29N5OS | * | 88.2% | 4.8 | 484.3 | |||
| 1148 | C29H31N5OS | x/X^-x^N | 89.1% | 5.0 | 498.3 | |||
| 1149 | C30H33N5OS | ^55· | ; | 89.9% | 5.1 | 512.3 |
9 * · «
9999
-161-
| Př.č. | Vzorec | R’3 | R4 | Čistota | rt (min) | [M+H]* | ||||
| 1160 | C32H35N5OS | 46.67%+31.0 | 5.3+5.5 | 538.3 | ||||||
| 1151 | C31H33N5O2S | * 1 | 46.0% | S.O | 540.3 | |||||
| 1152 | C32H35N5O2S | 40% | 5.1 | 554.2 | ||||||
| 1153 | C33H37N5O2S | 64.2% | 5.2 | 568.3 | ||||||
| 1154 | C35H39N5O2S | 28+21% | 5.3+5.5 | 594,3 |
-162-
| Analýzy | ||||||||
| f^-4- | ||||||||
| Př.č. | Vzorec | R’3 | R4 | čistota | rt (min) | [M+HJ+ | ||
| ttss | C29H34N6O5S | 1----r=-y O 1 | 82% | 6.5 | 579.3 | |||
| 1156 | C30H36N6O5S | NIQa | —Yf 0 1 | 88% | 6.7 | 593.3 | ||
| 1157 | C31H38N6O5S | φ | O 1 | 64% | 6.9 | 607.4 | ||
| 1158 | C33H40N805S | 42+42% | 7.1+7.28 | 633.4 | ||||
| 1159 | C30H34N8O7S | '—vt O ’ | 78% | 6.5 | 623.3 | |||
| 1160 | C30H36N6O7S | -Yý 0 1 | 82% | 6.7 | 637.3 | |||
| 1161 | C32H38N6O7S | ,l—Yt | 80% | 6.9 | 651.3 | |||
| 1162 | C34H40N607S | 4=5™' | ‘ jT | 34+41% | 7.1+7.2 | 677.4 | ||
| 1163 | C35H39N5O3S | cX | (~vý O 1 | 83% | 7.1 | 610.4 | ||
| 1164 | C36H41N5O3S | cX | .^.χ·^γ»γ 0 1 | 84% | 7.3 | 624.4 | ||
| 1165 | C37H43N5O3S | vy | 85% | 7.5 | 638.4 | |||
| 1166 | C39H45N5O3S | Cr°” | X * L | 41+42% | 7.7+7.S | 664.4 | ||
| 1167 | C33H37N5O3S | y°Y O 1 | 91% | 6.9 | 584.4 | |||
| 1168 | C34H38N5O3S | K/Wy^ 0 ’ | 90% | 7.1 | 598.4 | |||
| 1169 | C35H41N5O3S | Χ^-Υγ o 1 | 69% | 7.3 | 612.4 |
44 44
4 4 4 4 4
44 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 ·4
-163··♦· • 44
4
4444
| Př.č. | Vzorec | R'3 | R4 | Čistota | rt(min) | [Μ+Η]+ |
| 1170 | C37H43N5O3S | ’ x^ ’-'ζ'-'N-^s-o | 41+42% | 7.5+-7.7 | 636.4 | |
| 1171 | C30H34N603S | „.ct. | ’Ύ'Ϋ Ó 1 | 85% | 6.4 | 559.3 |
| ,172 | C31H36N6O3S | 0 1 | 87%: | 6.5 | 573.3 | |
| 1173 | C32H38N6O3S | Λ. | o ’ | 81% | 6.8 | 587.4 |
| 1174 | C34H40N603S | χχ | 42+43% | 6.9+7.1 | 613.4 | |
| 1175 | C37H43N5O5S | Or~oJ? | <~·γγ o 1 | Ββ% | 6.9 | 670.4 |
| , 1176 | C38H45N5O5S | Cr-“'? | 0 1 | 82% | 7.1 | 684.5 |
| 1177 | C39H47N5O5S | C''? | ~·γγ 0 1 | 86% | 7.3 | 698.5 |
| 1178 | C41H49N5O5S | Cr'0'? | 38.3+38.4% | 7.5+7.62 | 724.4 | |
| 1179 | C31K39N5O3S | -cp-- | Αγγ Ο 1 | 86% | 6.9 | 562.4 |
| 1160 | C32H41N5O3S | '~~Yý 0 1 | 87% | 7.1 | 576.4 | |
| 1181 | C33H43NSO3S | Ο 1 | 88% | 7.3 | 590.4 | |
| 1182 | C3SH4SNBO3S | 38+39% | 7.5+7.64 | 616.4 | ||
| 1183 | C37H42NBO3S | OkyXUl | ο ’ | 85% | 7.2 | 651.4 |
| 1184 | C38H44N6O3S | OcXT | 0 1 | 88% | 7.3 | 665.4 |
0 0 0 • 0 *
0 0 0
0 0 «0 0000
0000
-164• 0 0·
0 0 0
00
0 0
0 0
0 0 00
0 ♦
0·0·
0 ·
0 · ·*· ··
| Př.č. | Vzorec | R’3 | R4 | Čistota | rt(mln) | [M+Hf* | ||
| 1185 | C39H46N6O3S | w o 1 | 88% | 7.5 | 679.4 | |||
| 1186 | C41H48N6O3S | [εΧΟ I > | 38.4*38.5% | 7.8+7.98 | 705.4 | |||
| 1187 | C36H39N5O3S | OtXk | o ’ | 88% | 7.2 | 622.4 | ||
| 1188 | C37H41N5O3S | QjXX | 0 ' | 87% | 7.4 | 636.4 | ||
| 1189 | C38H43N5O3S | pkXx | yv | 82% | 7.6 | 650.4 | ||
| 1190 | C40H45N5O3S | OkXx | i J^· j** N | 40.6*40.9% | 7.8+8.01 | 676.4 | ||
| 1191 | C31H38N8O3S | Y oJr O * | 8B.41%* | 6.6 | 573.3 | |||
| 1192 | C32H38N6O3S | U—132 | Χ/\ν/\/Νγθγ' o 1 | 89% | 6.8 | 587.4 | ||
| 1193 | C33H40N803S | 0 ’ | 90% | 7.0 | 601.4 | |||
| 1194 | C35H42N6O3S | U | 43.1*44.5% | 7.3+7.45 | 627.4 | |||
| 1195 | C24H26N6O3S | <=> | O ’ | 87% | 4.3 | 479.3 | ||
| 1195 | C25H28N6O3S | Yf 0 1 | 92% | 4.4 | 493.3 | |||
| 1197 | C26H30NBQ3S | rijc=a | γΥ | 92% | 4.6 | 507.3 | ||
| 1198 | C28H32N6O3S | ‘γ^γ^Ν'^ο | 35*33.9% | 4.7+4.8 | 533.3 | |||
| 1199 | C25H26N6O5S | * | 82% | 4.3 | 523.2 |
-165 ·· ·· > · · i > · ·
| Př.č. | Vzorec | R'3 | R4 | Čistota | rt(mln) | [M+H]+ | |||
| 1200 | C28H28N8O5S | 88% | 4.5 | 537.3 | |||||
| 1201 | C27H30N8O5S | 83% | 4.6 | 551.3 | |||||
| 1202 | C29H32N8O5S | φ^Γ- O —·—»****’ | * | 33+3319% | 4.7+4.8 | 577.3 | |||
| 1203 | C30H31N50S | Cr°' | 80% | 4.9 | 510.3 | ||||
| 1204 | C31H33N5OS | cX' | 90% | 5.0 | 524.3 | ||||
| 1205 | C32H35N5OS | qV' | 89% | 5.2 | 538.3 | ||||
| 1206 | C34H37N5OS | qXS | 43+31% | 5.3+5.4 | 564.3 | ||||
| 1207 | C28H29N5OS | * | 92% | 4.7 | 484.3 | ||||
| 1208 | C29H31N5OS | 93% | 4.8 | 498.3 | |||||
| 1209 | C30H33N5OS | 92% | 4.9 | 512.3 | |||||
| 1210 | C32H35N5OS | 43+30.1% | 5.1 | 538.3 | |||||
| 1211 | C28H28N8OS | XX. | 87%” | 4.1 | 459.3 | ||||
| 1212 | C26H2BN6OS | XX. | N | 88% | 4.2 | 473.3 | |||
| 1213 | C27H30N60S | XX. | ' N | 82% | 4.4 | 487.3 | |||
| 1214 | C29H32N6OS | xx . | 40+36% | 4.5+4.6 | 513.3 |
aa aa a < a · a a a • a a a a a a • · a a · a
-166·· ·« • · · * » ·· ♦ · · • · · ·♦<· ·* ·· *··· » ♦ * * · ··· «a a • « a ♦ · ··»
| Př.č. | Vzorec | R*3 | R4 | Čistota | rt(mln) | (M+H]+ | |
| 1215 | C32H3SN5O3S | 87% | 4.8 | 570.3 | |||
| 1210 | C33H37N5O3S | O''“''? | > | 84% | 4.9 | 584.3 | |
| 1217 | C34H3SN5O3S | Cr~oJ? | 88% | 5.0 | 598.3 | ||
| 121a | C36H41N5O3S | O''0'*? | 32%+29% | 5.2+5.3 | 624.4 | ||
| 1219 | C26H31N5OS | * | 90% | 4.6 | 4S2.3 | ||
| 1220 | C27H33N5OS | 92% | 4.7 | 476.4 | |||
| 1221 | C28H35N5OS | 91% | 4.9 | 490.4 | |||
| 1222 | C30H37N50S | X' | 42+29.8% | 5.0+5.2 | 516.3 | ||
| 1223 | C32H34N5OS | 80% | 5.0 | 551.3 | |||
| 1224 | C33H35N5OS | OkO | 90% | 5.1 | 565.3 | ||
| 1225 | C34H38N6OS | Ceď | G | 88% | 5.3 | 579.4 | |
| 1225 | C36H40N6OS | OcpO' | 37%+27 | 5.45.6 | 605.4 | ||
| 1227 | C31H31N5OS | A | 90% | 5.0 | 522.3 | ||
| 1226 | C32H33N5OS | OjG. | 91% | 5.1 | 536.3 | ||
| 1229 | C33H35N5OS | OoOx | Vv^-N | 90% | 5.2 | 550.3 |
»» ·Φ·· φ ·
9 99
·· 9999
| Př.č. | Vzorec | R’3 | R4 | Čistota | rt (min) | [M+HJ* | |
| 1230 | C35H37N5OS | OxO- | 42%+30.8 | 5.4+5.5 | 576.3 | ||
| 1231 | C26H28N6OS | Εχςί | 68% | 4.4 | 473.4 | ||
| 1232 | C27H30N6OS | 56% | 4.5 | 487.4 | |||
| 1233 | C2BH32N6OS | 1 | 40% | 4.7 | 613.2 | ||
| 1234 | C30H34N60S | txo ▼ | 40% | 4.8 | 527.4 |
- 168 + » φφ • φ φ * · 9
Φ Φ · ·
Φ · · • ΦΦΦ ΦΦ
Φ* ΦΦ*« • · Φ
Φ Φ · * * • Φ · • · · • Φ ΦΦΦ • Φ *Φ
Φ φ Φ ·
Φ Φ ·
ΦΦΦ Φ ΦΦΦ • Φ »Ι*ί
Farmakologické vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být a byly testovány na jejich afinitu k různým podtypům receptorů somatostatinu způsoby, které jsou popsány dále.
Studie afinity k podtypům receptorů lidského somatostatinu:
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k podtypům rěcepťorů somatostatinu 1 až 5 (ssti, sst2, sst3, sst4 a ssts) se určuje měřením inhibice vazby [125I-Tyr1:L] SRIF-14 k transfektovaným buňkám CHO-K1.
Gen receptoru sstj lidského somatostatinu byl klonován ve formě genomického fragmentu. Segment Pstl-Xmnl o velikosti 1,5 Kb, obsahující 100 párů bází netranskribované 5' oblasti, 1,17 Kb kódující oblasti celkově a 230 párů bází netranskribované 3' oblasti, se modifikuje přidáním linkeru BglII. Výsledný DNA fragment se subkíonuje do místa BamHI v pCMV-81 pro získání plasmidu exprese v savčích buňkách (poskytl Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor ssti se získá transfekcí v buňkách CHO-Kl (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s fosforečnanem vápenatým. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční markér. Selekce klonovaných buněčných linií byla prováděna v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco), s následujícím cirkulárním klonováním a multiplikací v kultuře.
169 i* ·ο ··* + • · « * · · · • ·· · · ··· ·«···· · « · · 4 · · ···· ·· ·4 ”· •e »φ · · • t · »· »<*·
Gen receptoru sst2 lidského somatostatinu, izolovaný ve formě genomického -fragmentu DNA o velikosti 1,7 Kb BamHIHindlII a subklonovaný do plasmidového vektoru pGEM3Z (Promega), poskytl Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Vektor exprese v savčích buňkách byl zkonstuován vložením fragmentu BamHI-HindlII o 1,7 Kb do endonukleázových restrikčních míst slučitelných s plasmidem pCMV5. Klonovaná buněčná linie byla získána transfekcí do buněk CHO-K1 použitím koprecipitačního způsobu s fosforečnanem vápenatým. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční mářkér*.
Receptor sst3 se isoluje jako genomický fragment a úplná kódující sekvence je obsažena ve fragmentu BamHI/HindlII o 2,4 Kb. Plasmid exprese v savčích buňkách, pCMV-h3, se zkonstruuje vložením fragmentu Ncol-Hindlll o 2,0 Kb do místa EcoRI vektoru pCMV po modifikaci zakončení a přidání linkerů EcoRI. Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor sst3 se získá transfekcí do buněk CHO-K1 (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s fosforečnanem vápenatým. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční markér. Selekce klonovaných buněčných linií byla prováděna v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco), s následujícím cirkulárním klonováním a multiplikací v kultuře.
Plasmid exprese lidského receptoru sst4, pCMV-ΗΧ, poskytl Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Tento vektor obsahuje genomický fragment kódující lidský sst4 receptor o 1,4 Kb Nhel-Nhel, 456 párů bází netranskribované oblasti 5' a 200 • · ·
- 170 • 4 4 ·
44
4 4 4 párů bází netranskribované oblasti 3', klonovaný v místě Xbal/ScoRl v PCMV-ΉΧ. Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor sst4 se získá transfekcí do buněk CHO-K1 (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s fosforečnanem vápenatým. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční markér. Selekce klonovaných buněčných linií byla prováděna v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco), s následujícím cirkulárním klonováním a multiplikací v kultuře.
Gěrř odpovídající lidskému ssts receptoru, získaný pomocí PCR použitím genomického klonu jako sondy, poskytl Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Výsledný PCR fragment o 1,2 Kb obsahuje 21 párů bází netranskribované oblasti 5', celou kódující oblast a 55 párů bází netranskribované oblasti 3'. Klon se vloží do místa EcoRl plasmidu pBSSK(+). Insert se získá ve formě fragmentu Hindlll-Xbal o 1,2 Kb pro subklonování do vektoru exprese v savčích buňkách, pCVM5. Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor sst5 se získá transfekcí do buněk CHO-Kl (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s fosforečnanem vápenatým. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční markér. Selekce klonovaných buněčných linií byla prováděna v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco), s následujícím cirkulárním klonováním a multiplikací v kultuře.
Buňky CHO-Kl, které exprimují stabilním způsobem lidské sst receptory se kultivují v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10% fetálního telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Buňky byly • · · ·
- 171 izolovány pomocí 0,5 mM EDTA a centrifugovány při 500 g po dobu přibližně 5 minut za teploty přibližně 4°C. Pelet byl resuspendován v Tris 50 mM při pH 7,4 a centrifugován dvakrát při 500 g po dobu přibližně 5 minut za teploty přibližně 4°C. Buňky byly lýzovány sonikací a centrifugovány při 39000 g po dobu přibližně 10 minut za teploty 4°C. Pelet byl resuspendován ve stejném pufru a byl centrifugován při 50000 g po dobu přibližně 10 minut za teploty přibližně 4°C a membrány v získaném peletu byly uchovávány za teploty -80°C.
-r i . - a
Kompetitivní inhibiční testy vazby s [125I-Tyr13·] SRIF-14 se provádí dvojmo použitím 96-jamkových polypropylenových destiček. Buněčné membrány (10 ng proteinu na jamku) se inkubují s [125i-Tyr1:L] SRIF-14 (0,05 nM) po dobu přibližně 60 minut za teploty přibližně 37 °C v pufru 50 mM HEPES (pH 7,4), obsahujícím BSA 0,2 %, MgCl2 5 mM, Trasylol 200 KlU/ml, bacitricin 0,02 mg/ml, fenylmethylsulfonylfluorid 0,02 mg/ml.
Vázaný [125I-Tyr1:L] SRIF-14 se separuje od volného [125ITyr11] SRIF-14 okamžitou filtrací přes filtrační desky GF/C ze skelných vláken (Unifilter, Packard) předem impregnované 0,1 % polyethyleniminu (P.E.L), používajíce přístroj
Filtermate 196 (Packard). Filtry se promývají pufrem 50 mM HEPES za teploty přibližně 0-4 °C po dobu přibližně 4 sekund a jejich radioaktivita se určuje počítačem (Packard Top Count).
• · » 4 » 4 • · • · ·
172
Specifická vazba se získá odečtením nespecifické vazby (určené v přítomnosti 0,1 μΜ SRIF-14) od celkové vazby. Data vztahující se k vazbě se analyzují počítačově podporovanou nelineární regresní analýzou (MDL) a určí se hodnoty inhibičních konstant (Kj.) .
Určení agonistického nebo antagonistického charakteru sloučeniny podle předloženého vynálezu se provádí použitím níže popsaného testu.
F&ňkčrii test: Inhibice produkce mezibuněčného cAMP:
Buňky CHO-K1 exprimující podtypy lidských receptorů somatostatinu (SRIF-14) se kultivují v 24-jamkových destičkách v médiu RPMI 1640 s 10% fetálního telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Médium se vymění v den předcházející experimentu.
Buňky v množství 105 buněk/jamku se promývají dvakrát 0,5 ml nového média RPMI obsahujícího 0,2 % BSA doplněného o 0,5 mM 3-isobutyl-l-methylxanthinu (IBMX) a inkubují se po dobu přibližně 5 minut za teploty přibližně 37 °C.
Tvorba cyklického AMP se stimuluje přidáním 1 mM forskolinu (FSK) po dobu 15-30 minut za teploty přibližně 37 °C.
Inhibiční účinek somatostatinu agonistické sloučeniny se měří současným přidáním FSK (1 μΜ) , SRIF-14 (10~12 to 10“6 M) a testované sloučeniny (10”10 M to 10-5 M) .
173 • · · · *··· *· · ·
Antagonistický účinek sloučeniny se měří současným přidáním FSK (1 μΜ) , SRIF-14 (1 až 10 nM) a testované sloučeniny (1O~10 M to 105 M) .
Reakční médium se odstraní a přidá se 200 ml 0,1 N HC1. Množství cAMP se měří radioimunologickým testem (souprava FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).
Výsledky:
-t j . - A
Testy prováděné způsobem podle popsného protokolu prokázaly, že sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše mají dobrou afinitu pro alespoň jeden z podtypů receptorů somatostatinu, přičemž inhibiční konstanta K± je nižší než mikromolární pro jisté příklady sloučenin a obzvláště pro sloučeniny uvedené v Tabulkách I a II podaných níže.
| R' 3 | R'4 | Ki |
···
- 174 • · · · · ·
| * kz^N | (CH2)3NH2 | < 1 μΜ |
| (CH2)4NH2 | < 1 μΜ | |
| (CH2)5NH2 | < 1 μΜ | |
| (CH2) 6nh2 | < 1 μΜ | |
| * | (CH2)3NH2 | < 1 μΜ |
| (CH2)4NH2 | < 1 μΜ | |
| (CH2)5NH2 | < 1 μΜ | |
| (CH2) 6nh2 | < 1 μΜ |
Tabulka I
| R' 3 | R' 4 | κ |
| (CH2)4NH2 | < 1 μΜ | |
| (ch2)5nh2 | < 1 μΜ |
• · · ·
- 175
| (CH2)4NH2 | < 1 μΜ | |
| (CH2)BNMg2 | < 1 μΜ | |
| (CH2) 6nh2 | < 1 μΜ | |
| * 9 no2 | (CH2) 5nh2 | < 1 μΜ |
| (CH2)6NH2 | < 1 μΜ | |
| (CH2) 6NMe2 | < 1 μΜ | |
| (CH2)5NH2 | < 1 μΜ | |
| (ch2)6nh2 | < 1 μΜ | |
| (CH2) 6NMe2 | < 1 μΜ | |
| (CH2)5NH2 | < 1 μΜ | |
| (CH2)6NH2 | < 1 μΜ | |
| (CH2) 6NMe2 | < 1 μΜ | |
| (CH2)5NH2 | < 1 μΜ | |
| (CH2)6NH2 | < 1 μΜ | |
| (CH2) 6NMe2 | < 1 μΜ | |
| * | (CH2)6NMe2 | < 1 μΜ |
Tabulka II
Zastupuj e:
• · · · • * • ♦ · • 4 4 4 4
- 176 • 4 4
4 4 •444 44
4 4 4 ···4 dr. O. Švorěík
JUDr. Otakar Švorčík - 177 advokát
Hálkova 2,120 00 Praha 2
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (I)σ) v racemické, enantiomerní formě nebo ve všech kombinacích těchto forem, ve kterém:R1 představuje (C1-C12) alkyl, (C0-C6) alkyl-C (0)-O-Zl, (Co-C6) alkyl-C (0)-NH-(CH2) p-Z2 nebo arylový zbytek, který je popřípadě substituovaný,Zl představuje Η, (Οχ-Οβ) alkyl, - (CH2)p-aryl;• 0- 178 • 0 ··0 0 0 0 • · · • · 0Z2 představuje zbytky amino, (C1-C12) alkylamino, (C3-C8) cykloalkylarrtino, N, N-di-(Ci-C12) alkylamino, NH-C(O)0-(CH2) p-fenyl, NH-C (0)-0-(CH2) p-(Ci-C6) alkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek nebo popřípadě substituovaný heterocyklický nearomatický zbytek;R2 představuje H, (Ci-CX2) alkyl nebo aryl, který je popřípadě substituovaný;R3 představuje H nebo (CH2)P-Z3;Z3 představuje (Ci-Ci2) alkyl, (Ci-Ci2) alkenyl, (C3-C8) cykloalkyl, Yl-(CH2) p-fenyl-(XI) n, -S- (Cx-Ci2) alkyl, -S-(Ci-Ci2) alkyl-S-S-(Ci~Ci2) alkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, a obzvláště jeden ze zbytků uvedených níže4 4 ♦4 ·4444 • ·4 444 • ·- 17944 ·· • · · 4 • 444 4 44444 44 popřípadě substituovaný heterocyklický nearomatický zbytek, zbytek bis-arylalkyl nebo di-arylalkyl nebo také zbytekYl představuje 0, S, NH nebo není přítomen;Ί -í' » * ΛR4 představuje (CH2)P-Z4;Z4 představuje amino, (Ci~Ci2) alkyl, (C3-Cg) cykloalkyl, (Ci-Ci2) alkylamino, N, N-di- (Ci-Ci2) alkylamino, amino (C3-Cg) cykloalkyl, amino (Οχ-Ο6) alkyl (C3-C6) cykloalkyl(C].—Cg) alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aminoaryl, (Ci~Ci2) alkoxy, (Ci~Ci2) alkenyl, N-C (O) O (Ci~Cg) alkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, popřípadě substituovaný heterocyklický nearomatický zbytek, bis-arylalkyl, di-arylalkyl nebo jeden ze zbytků uvedených nížeI180 • 494 9 4 nebo také Z4 představuje zbytek N(R6)(R7), ve kterém R6 a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí pěti až sedmičlenný heterocyklus;R5 představuje H, - (CH2) p-C (O) - (CH2) P-Z5, -(CH2)p-Z5,-(CH2)P-OZ5 nebo - (C0-C6) alkyl-C (O)-NH-(CH2) p-Z5,Z5 představuje popřípadě substituovaný zbytek vybraný ze souboru, zahrnujícího zbytky - (Cx~Cx2) alkyl, benzo [b]thíofen, fenyl, naftyl, benzo[b]furanyl, thiofen, isoxazelyl, indolyl a nebo I přičemž popřípadě substituovaný zbytek nebo popřípadě substituovaný fenyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je výhodně vybrán nezávisle ze souboru, zahrnujícího Cl, F, Br, I a zbytky CF3, NO2, OH, NH2, CN, n3, -ocf3, (Cx-C12) alkyl, (C1-C12) alkoxy, - (CH2)P-fenyl-(XI) q, -NH-CO- (Ci-C6) alkyl, NH-C (O) 0- (Ci-C6) alkyl, -S-(Ci-C6) alkyl, -S-fenyl-(XI) q, -0(CH2) p-fenyl-(XI) q, - (CH2) P-C (0)-0-(Cx-Cg) alkyl, - (CH2)P-C (0)(Cx-Cg)alkyl, -0-(CH2) P-NH2, -0-(CH2) p-NH-(Οχ-Cg) alkyl, -0(CH2)p-N-di-( (Cx-Cg) alkyl) a - (C0-Cx2) alkyl-(XI) q;XI je ve všech svých výskytech nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího H, Cl, F, Br, I a zbytky CF3, N02, OH, NH2, CN, »» · ·· * φ φ φ φ*· •Φ φφ • φ φ • ·· • φ φ · φ φφφφ ·· φ φ φ181Ν3, -OCF3, (C1-C12) alkyl, (C1-C12) alkoxy, -S-(Οι-Οθ) alkyl,- (CH2) p-amino, (CH2) p-NH- (Ci-C6) alkyl, - (CH2) p-N-di( (Ci-C6) alkyl) , - (CH2) p-fenyl a - (CH2) P-NH- (C3-C6) cykloalkyl;p je ve všech svých výskytech nezávisle rovno 0 nebo celému číslo v rozmezí od 1 do 6;q je ve všech svých výskytech nezávisle rovno celému číslo v rozmezí od 1 do 5.X2představuje 0 nebo S;n se rovná 0 nebo 1; a nakonec pokud n se rovná 0, m se rovná 1, 2 nebo 3, a pokud n se rovná 1, m se rovná 0 nebo 1.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které:R1 představuje popřípadě substituovaný arylový zbytek;R2 představuje H nebo alkylový zbytek;R3 představuje jeden z následujících zbytků:4 «4 49 44 4- 182 ·· ·· • ♦ · · φ * +4 9 44 4 44444 9444 44944 9 ·Φ · 9 449 9 9 « · ·ΦΦ 9444 · •99 4 918344 44 • 4 4 ·4 444 4 44 4 44444 *44« ··»♦ • · » «·· ·« 444 4 4 · • 4 44 4 44 4 4 •4 4444NN99 999 9 9 99 9 99 9 99 9 999 9999- 184 ·· 999 9 9 99 999 9 9 99 9 99999 99 *« ···· • φ 9 999R4 představuje jeden z následujících zbytků:44 ·44 4 • 4 444 4 4 44 444 4 44 · «4444 44 *- 186 4 4 4 44 «4 4 · « 4 4 444 4 4 44 4 444 4444 4 •4 4444R5 představuje H nebo alkylový zbytek.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které:R1 představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytek (C1-C12) alkyl, (C1-C12) alkoxy nebo nitro;R2 a R5 představuji H nebo alkyl;R3 představuje H nebo (CH2)p-Z3;Z3 představuje (C1-C12) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, Y1-(CH2)Pfenyl-(Xl)nr popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, popřípadě substituovaný heterocyklický nearomatický zbytek, his-arylalkyl, diarylalkyl nebo jeden ze zbytků uvedených níže188Y1 představuje O, S, NH nebo není přítomen;R4 představuje (CH2)P-Z4;Z4 představuje zbytek (C1-C12) alkylamino, amino, (C3-C8)cykloalkyl,N,N-di- (C1-C12) alkylamino, amino (C3-C6) cykloalkyl, amino (Ci-Cg) alkyl (C3-C6) cykloalkyl(C1-C6)alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aminoaryl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, popřípadě substituovaný heterocyklický něařoirtcttický zbytek, bís-arylalkyl, di-arylalkyl nebo jeden ze zbytků uvedených níže nebo přičemž popřípadě substituovaný zbytek nebo popřípadě substituovaný fenyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je výhodně vybrán nezávisle ze souboru, zahrnujícího Cl, F, Br, I a zbytky CF3, N02, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (CrCn) alkyl, (C1-C12) alkoxy, - (CH2)p-fenyl- (XI) q, -NH-CO- (Ci-C6) alkyl, NH-C (0) 0-(Ci-C6) alkyl, -S- (Ci-C6) alkyl, -S-f enyl-(XI) q, -0(CH2) p-fenyl-(XI) q, - (CH2) P-C (0)-0-(Ci-C6) alkyl, - (CH2)p-C (0) (Ci-Ce) alkyl, -0-(CH2) p-NH2, -0- (CH2) p-NH- (Ο3-Ο6) alkyl, -0(CH2)p-N-di-( (Ci-C6) alkyl) a - (C0-C12) alkyl-(XI) q, • ·- 189XI je ve všech svých výskytech nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího H, Cl,- F, Br, I a zbytky CF3, N02, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1-C12) alkyl, (C1-C12) alkoxy, -S-(Ci-C6) alkyl, - (CH2) p-amino, - (CH2) P~NH- (Ci~C6) alkyl, - (CH2) p-N-di( (Cx-Cg) alkyl) , - (CH2) p-fenyl a - (CH2) P-NH-(C3-C6) cykloalkyl;p je ve všech svých výskytech nezávisle rovno 0 nebo celému číslo v rozmezí od 1 do 6;a q je ve všech svých výskytech nezávisle rovno celému čřslo ý rozmezí od 1 do 5.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které:Rl představuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytek (C1-C12) alkyl, (C1-C12) alkoxy nebo nitro;R2 a R5 představují H nebo alkyl;R3 představuje (CH2)P-Z3,Z3 představuje a (C3-C8)cykloalkylový zbytek nebo popřípadě substituovaný zbytek, zvolený ze souboru, zahrnujícího zbytky fenyl, naftyl, furanyl, thiofen, indolyl, pyrrolyl a benzothiofen;R4 představuje (CH2)p-Z4;• · • ·- 190Z4 představuje amino, (Ci-C12) alkylamino, N,N-di(Ci-C12) alkylamino -nebo amino (Ci-C6) alkyl (C3-C6) cykloalkyl(Ci-C6) alkyl;X představuje S;p je ve všech svých výskytech nezávisle rovno 0 nebo celému číslo v rozmezí od 1 do 6;m představuje 0, 1 nebo 2; a nakonec-j- i . - A n se rovná 0 nebo 1.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je sloučenina:- obecného vzorce (I)a:R’4 (I)a • ·- 191 ve kterém:R'3 představuje j eden ze zbytků uvedených níže:a R’4 představuje jeden ze zbytků uvedených níže:* • · · · • · • · · ·- 192- obecného vzorce (I)b:(I)b ve kterém:R'3 představuje jeden ze zbytků uvedených níže:a R'4 představuje jeden ze zbytků uvedených níže:* ·- obecného vzorce (I)c:R'4 (I)c ve kterém:44 444·4 · ♦ • · · · · • · · ·4 4194R'3 představuje jeden ze zbytků uvedených níže:a R'4 představuje jeden ze zbytků uvedených níže:*
- 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém n představuje 0, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce (II)- 195 - ve .ktejsém m, Rl, R2, R3 a R5 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) v nároku 1, a zbytek O-GP je odštěpitelná ochranná skupina, odvozená od alkoholu a obzvláště benzyloxy, methoxy nebo terč.-butoxy, zpracovává v aprotickém rozpouštědle s isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce (III)R4-N=C=X (III) ve kterém R4 a X mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) v nároku 1, výhodně v přítomnosti terciární báze po dobu přibližně 1 až 24 hodin a při teplotě výhodně v rozmezí mezi 20 a 70 °C.
- 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém n představuje 1, vyznačující se tím., že196 • · · ·· ·· ·· · 9 9 9 · 9999 99 9999999 99 se zpracovává v aprotickém rozpouštědle sloučenina obecného vzorce (IV) (IV) ve kterém m, Rl, R2, R3 a R5 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) v nároku odštěpitelná ochranná skupina, obzvláště benzyloxy, methoxy1, a zbytek O-GP je odvozená od alkoholu a nebo terč.-butoxy, se zpracovává v aprotickém rozpouštědle s isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce (III)R4-N=C=X (III) ve kterém R4 a X mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) v nároku 1,+ výhodně v přítomnosti terciární báze po dobu přibližně 1 až 48 hodin a při teplotě výhodně v rozmezí mezi 20 a 70 °C.Φ»- 197
- 8. Sloučenina obecného vzorce (V) (V)-í i *» ve kterém:Rl, R2, R5, man mají stejný význam jako v obecném vzorci (i) ;a zbytek O-GP je odštěpitelná ochranná skupina, odvozená od alkoholu a obzvláště benzyloxy, methoxy nebo terč.-butoxy, jako nový průmyslový produkt a meziprodukt pro způsob syntézy sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1.
- 9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je:- benzyl-(2S)-2-amino-3-[(4-fenyl)-lH-imidazol2-yl]propanoát;- benzyl-(2R)-2-amino-3-[(4-fenyl)-lH-imidazol2-yl]propanoát;- 198 ·· ·· • · · • · · • · • · ·*·· *·- benzyl-(2S)-2-amino-4-[(4-fenyl)-lH-imidazol2-yl]butanoát; nebo- benzyl-(2R)-2-amino-4-[(4-fenyl)-lH-imidazol2-yl]butanoát.
- 10. Sloučenina podle jednoho z nároků 1 až 5 nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny jako léčivo.
- 11. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou složku sloučeninu podle jednoho z nároků 1 až 5 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny.
- 12. Použití sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 5 nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedené sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, ve kterých hraje roli jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
- 13. Použití podle nároku 12, vyznačující se tím, že patologické stavy nebo onemocnění, které mají být léčeny, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy, Cushingova nemoc, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokorticoidů, na inzulínu závislý diabetes, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, syndrom X, dawnův fenomén, angiopatie, angioplastika, hyperthyroidismus, gígantísmus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidního syndromu, VlPom, inzulínom, nesidioblastom,44 444 4 4 44 4 ♦199 • 4 ·> 4 · 4 4 • 4 4 4 44 hyperinzulínemie, glukagonom, gastrinom a ZollingerEllisonův syndrom,'GRFom stejně tak jako akutní krvácení z esofageálních varixů, vředy, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitida, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, refrakterní průjmy při syndromu získané imunitní nedostatečnosti, chronické sekreční průjmy, průjem související se syndromem dráždivého trakčníku, průjmy vyvolané chemoterapií, poruchy související s peptidem uvolňujícím gastrin, sekundární patologie s intestinálními štěpy, portální hypertenze stejně* jako krvácení z varixů u pacientů s cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení z gastroduodenálního vředu, krvácení z cév štěpu, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma a medulární karcinom štítné žlázy, nemoci vztahující se k hyperproliferaci buněk jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a v dalších terapeutických oblastech jako jsou bolesti hlavy včetně bolesti hlavy související s nádory hypofýzy, bolest, zánětlivé poruchy jako je artritida, panické ataky, chemoterapie, jizvaní ran, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, hyperlipidemie, obezita a opožděný vývoj vztahující se k obezitě, opožděný vývoj dělohy, dysplázie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, polycystické onemocnění vaječníků, • Φ ·Φ- 200 ·« ··»· • 9 99 9 9 999 9 ΦΦ Φ ΦΦΦΦ pankreatické pseudocysty a ascites, leukemie, meningiom, rakovinná kachexie/ inhibice H. pylori, psoriáza, chronická rejekce alloštěpů stejně jako Alzheimerova nemoc a nakonec osteoporóza.
- 14. Použití podle nároku 13, vyznačující se tím, že patologické stavy nebo onemocnění, které mají být léčeny, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy nebo endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidního syndromu a gastrointestinální krvácení.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9909886A FR2796945B1 (fr) | 1999-07-30 | 1999-07-30 | Nouveaux derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinones, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002301A3 true CZ2002301A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=9548689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002301A CZ2002301A3 (cs) | 1999-07-30 | 2000-07-28 | Nové deriváty hydantoinů, thiohydantoinů, pyrimidindionů a thioxopyrimidinonů, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6759415B1 (cs) |
| EP (1) | EP1246807B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003518011A (cs) |
| KR (1) | KR100712587B1 (cs) |
| CN (1) | CN1177828C (cs) |
| AR (1) | AR024939A1 (cs) |
| AT (1) | ATE308525T1 (cs) |
| AU (1) | AU779357B2 (cs) |
| BR (1) | BR0012852A (cs) |
| CA (1) | CA2380070C (cs) |
| CZ (1) | CZ2002301A3 (cs) |
| DE (1) | DE60023747T2 (cs) |
| DK (1) | DK1246807T3 (cs) |
| ES (1) | ES2252051T3 (cs) |
| FR (1) | FR2796945B1 (cs) |
| HK (1) | HK1052510B (cs) |
| HU (1) | HUP0202989A3 (cs) |
| IL (1) | IL147744A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02001016A (cs) |
| NO (1) | NO323605B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ516718A (cs) |
| PL (1) | PL364726A1 (cs) |
| RU (1) | RU2277093C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001009090A2 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011071D0 (en) * | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4711523B2 (ja) * | 2001-02-13 | 2011-06-29 | 日本臓器製薬株式会社 | 低アルブミン血症改善剤 |
| MXPA03012042A (es) * | 2001-06-25 | 2006-05-22 | Il Consorzio Ferrara Richerche | Composiciones farmaceuticas que inhiben la proliferacion de adenomas pituitarios y metodos de uso de las mismas. |
| FR2832710B1 (fr) * | 2001-11-28 | 2004-09-03 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que medicaments |
| NZ533397A (en) * | 2001-11-28 | 2005-12-23 | Sod Conseils Rech Applic | 5-sulphanyl-4H-1,2,4-triazole derivatives and their use as a medicament |
| US7189856B2 (en) | 2001-12-28 | 2007-03-13 | Gideon Shapiro | Non-peptide somatostatin receptor ligands |
| HRP20050053A2 (en) * | 2002-09-19 | 2005-04-30 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1 h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands |
| FR2850652B1 (fr) * | 2003-01-31 | 2008-05-30 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases |
| US7354933B2 (en) * | 2003-01-31 | 2008-04-08 | Aventis Pharma Sa | Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
| DE10325813B4 (de) * | 2003-06-06 | 2007-12-20 | Universitätsklinikum Freiburg | Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie |
| EP1621539A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
| EP1621536A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
| EP1621535A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
| NZ564223A (en) * | 2005-05-13 | 2011-03-31 | Univ California | Diarylhydantoin compounds for treating hormone refractory prostate cancer |
| FR2896504B1 (fr) * | 2006-01-23 | 2012-07-13 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases |
| FR2896503B1 (fr) * | 2006-01-23 | 2012-07-13 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases |
| EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
| US9277737B2 (en) | 2006-09-21 | 2016-03-08 | Probiodrug Ag | Mouse models carrying a knock-out mutation of the QPCTL-gene |
| EA016584B1 (ru) | 2006-09-21 | 2012-06-29 | Пробиодруг Аг | Новые гены, родственные гену глутаминилциклазы |
| US8889709B2 (en) | 2006-09-21 | 2014-11-18 | Probiodrug Ag | Use of isoQC inhibitors in the treatment and prevention of inflammatory diseases or conditions |
| US8710086B2 (en) | 2009-04-09 | 2014-04-29 | Medivation Technologies, Inc. | Substituted di-arylhydantoin and di-arylthiohydantoin compounds and methods of use thereof |
| CN103917529B (zh) * | 2011-11-11 | 2016-08-17 | 辉瑞大药厂 | 2-硫代嘧啶酮类 |
| US20170281641A1 (en) * | 2014-09-03 | 2017-10-05 | Genzyme Corporation | CYCLIC UREA COMPOUNDS AS TROPOMYOSIN-RELATED KINASE (TRK) iNHIBITORS |
| WO2022206742A1 (zh) * | 2021-03-30 | 2022-10-06 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2693461B1 (fr) * | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| WO1997043278A1 (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-20 | Novo Nordisk A/S | Somatostatin agonists and antagonists |
| AU699728B2 (en) * | 1996-09-24 | 1998-12-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cancerous metastasis inhibitors containing uracil derivatives |
| US6025372A (en) * | 1997-04-04 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Somatostatin agonists |
| EP1019050B1 (en) | 1997-06-24 | 2002-03-20 | Novo Nordisk A/S | Use of somatostatin agonists and antagonists for treating diseases related to the eye |
| DK1086086T3 (da) * | 1998-06-12 | 2005-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Imidazolylderivater og anvendelse deraf som somatostatinreceptorligander |
| HUP0302962A2 (hu) | 1998-06-12 | 2003-12-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Béta-karbolinszármazékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületek alkalmazása |
| PL345037A1 (en) | 1998-06-16 | 2001-11-19 | Sod Conseils Rech Applic | Cyclic somatostatin analogs |
-
1999
- 1999-07-30 FR FR9909886A patent/FR2796945B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-25 AR ARP000103851A patent/AR024939A1/es active IP Right Grant
- 2000-07-28 WO PCT/FR2000/002164 patent/WO2001009090A2/fr not_active Ceased
- 2000-07-28 HK HK03104848.3A patent/HK1052510B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 CZ CZ2002301A patent/CZ2002301A3/cs unknown
- 2000-07-28 MX MXPA02001016A patent/MXPA02001016A/es active IP Right Grant
- 2000-07-28 DK DK00958634T patent/DK1246807T3/da active
- 2000-07-28 AU AU70091/00A patent/AU779357B2/en not_active Ceased
- 2000-07-28 JP JP2001514294A patent/JP2003518011A/ja active Pending
- 2000-07-28 AT AT00958634T patent/ATE308525T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 CA CA2380070A patent/CA2380070C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-28 KR KR1020027001224A patent/KR100712587B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-28 NZ NZ516718A patent/NZ516718A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 ES ES00958634T patent/ES2252051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-28 DE DE60023747T patent/DE60023747T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-28 RU RU2002105024/04A patent/RU2277093C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 BR BR0012852-0A patent/BR0012852A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-07-28 HU HU0202989A patent/HUP0202989A3/hu unknown
- 2000-07-28 CN CNB008110654A patent/CN1177828C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-28 IL IL14774400A patent/IL147744A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 PL PL00364726A patent/PL364726A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-28 US US10/048,144 patent/US6759415B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-28 EP EP00958634A patent/EP1246807B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-29 NO NO20020463A patent/NO323605B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-30 US US10/813,139 patent/US7199145B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-06-01 US US11/444,769 patent/US7332517B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2002301A3 (cs) | Nové deriváty hydantoinů, thiohydantoinů, pyrimidindionů a thioxopyrimidinonů, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv | |
| RU2233841C2 (ru) | Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта | |
| US7638546B1 (en) | Imidazolyl derivatives | |
| EP1086086B1 (en) | Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands | |
| MXPA05000336A (es) | Antagonistas del receptor 1 de hormona de concentracion de melanina (mchir). | |
| RS52321B (sr) | Disupstituisani derivati indol-2-ona u položaju 3, njihovo dobijanje i njihova upotreba u lečenju | |
| TW200533656A (en) | Therapeutic agents | |
| CZ302455B6 (cs) | Pyrido-thieno-diazepiny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| HK1031873B (en) | Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands | |
| MXPA00012308A (en) | Imidazolyl derivatives |