CZ20023029A3 - Klatrát a farmaceutický prostředek - Google Patents
Klatrát a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023029A3 CZ20023029A3 CZ20023029A CZ20023029A CZ20023029A3 CZ 20023029 A3 CZ20023029 A3 CZ 20023029A3 CZ 20023029 A CZ20023029 A CZ 20023029A CZ 20023029 A CZ20023029 A CZ 20023029A CZ 20023029 A3 CZ20023029 A3 CZ 20023029A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- cyclodextrin
- clathrate
- acid derivative
- group
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 53
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 50
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 17
- -1 cyclodextrin hyaluronic acid derivative Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 15
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 9
- IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N adipic acid dihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCCC(=O)NN IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 5
- IRHWMYKYLWNHTL-UHFFFAOYSA-M sodium 2-(N-morpholino)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCN1CCOCC1 IRHWMYKYLWNHTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 4
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 3
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims description 3
- ALEBYBVYXQTORU-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound NNC(=O)CCCCC(O)=O ALEBYBVYXQTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 18
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 18
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 14
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical group CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229940072322 hylan Drugs 0.000 description 6
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCN=C=N ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000120569 Streptococcus equi subsp. zooepidemicus Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical group C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940089982 healon Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000002669 organ and tissue protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- MLBMCAGVSIMKNT-UHFFFAOYSA-N β-cds Chemical compound O1C(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(OS(O)(=O)=O)C2OS(O)(=O)=O)C(COS(=O)(=O)O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC2C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C1OC2COS(O)(=O)=O MLBMCAGVSIMKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká clathrátových komplexů mezi deriváty kyseliny hyaluronové, získaných pomocí fyzikálně chemického zesítění derivátů hyaluronové kyseliny o vysoké molekulové hmotnosti či jejích solí.
Dosavadní stav techniky
Arthritida je jednou z nejrozšířenejších chorob v lidské populaci. Mezi přibližně stovkou různých typů arthritidy patří osteoarthritida (OA) k těm, jejichž snaha o zvládnutí vyžaduje nejvíce finančních investic a představuje tedy největší ekonomické břemeno (L. S. Simon, Osteoarthritis 25, 345, 1999).
Při osteoarthritidě (OA) se synoviální tekutina stává hojnější a méně viskozní, zatímco koncentrace synoviálního hyaluronanu (HA) a jeho molekulová hmotnost se snižují. (J. G. Peyron, J. Rheum. 20, dodatek 39, 10, 1993). Tyto změny jsou považovány za spoluzodpovědné za následnou urychlenou degradaci chrupavky. Nitrokloubní (injekční) podávání HA o vysoké molekulové hmotnosti pacientům (tato léčba se obvykle nazývá viskodoplnění, viscosupplementation) je popsáno jako jako účinný postup při léčbě traumatizovaných arthritických kloubů (T. Kikuchi se spoluautory, Osteoarthritis and Cartilage 4, 99, 1996).
Průměrná molekulová hmotnost synoviálního HA se u zdravých lidí pohybuje v rozmezí od 1,6 x 106 do 1,9 x 106, zatímco jeho koncentrace se rovná 2 až 3 mg/ml (E. Balazs se spoluautory, Arthritis Rheum.10, 357, 1967). Hodnoty molekufdvýchch hmotností obchodně dostupných HA přípravků, získaných z různých (přírodních) zdrojů, jako například z
- 2 - ···· * .:. ·..··.
bakterií Streptococcus zooepidemicus nebo Streptococcus equii, z kohoutích hřebenů a podobně, se pohybují v rozmezí od stovek tisíc do přibližně 1 až 2 milionů (Obr. 1).
HA o vysoké molekulové hmotnosti váže vzhledem ke své hmotnosti až tisícinásobek vody a vytváří pseudoplastické, elastoviskozní roztoky, které se chovají jako měkké gely, projevující tak zvanou na střihu závislou viskozitu a frekvenčně závislou pružnost (N. E. Larsen a E. A. Balazs, Adv. Drug Delivery Rev.7, 279, 1991). Při malé veličině střihového napětí vykazují roztoky HA o vysoké molekulové hmotnosti vysokou vyskozitu a nízkou pružnost, zatímco při rostoucích hodnotách střihového napětí se tyto roztoky stávají pružnějšími (L. S. Simon, Osteoarthritis 25, 345, 1999). Takové nikoli Newtonovské chování synoviální tekutiny je nezbytné pro mazání kloubů během (rychlého) pohybu. Povrch chrupavky je pokrytý tenkým filmem synoviální tekutiny (SF), která uhlazuje (jemné) nerovnosti kloubní struktury. Nedostatečnost této vrstvy vede ke zvýšení koeficientu tření mezi pohyblivými částmi kloubu, což vyvolává silnou bolest (M. Nishimura se spoluautory, Biochim. Biophys. Acta 1380, 1, 1998).
Ultračisté (připravené pro injekční aplikaci) přípravky elastoviskozních roztoků sodné soli hyaluronanu (HEALON®, Pharmacia, Uppsala, Švédsko) nalezly širší použití zvláště v oftaimologii (viskochirurgie) (A. Nimrod se spoluautory, J. Ocular Pharmacol. 8, 161, 1992) a rovněž v revmatologii (viskodoplnění) (J. G. Peyron, J. Rheumatology 20, doplněk 39, 10, 1993; T. Kokuchi se spoluautory, Osteoarthritis and Cartilage 4, 99, 1996).
Nedávno byl v USA a v některých jiných zemích schválen pro nitrokloubní podávání pacientům s OA jiný přípravek. Tento nový výrobek, obsahující HA o vysoké molekulové hmotnosti, pocházející z kohoutích hřebenů a nazývaný HYLAN® (Biomatrix Inc., Ridgefield, NJ,
- 3 - ···· ΐ *··* .j.
USA), zahrnuje přídavně zesítěný HA (L. S. Simon, Osteoarthritis 25, 345, 1999). Logickým výkladem (tohoto zlepšení) je skutečnost, že časové období, během něhož vykazuje nitrokloubně vložený hyaluronan svou aktivitu, je poměrně krátké. Biologický poločas HA po nitrokloubní aplikaci do kolenního kloubu králíka byl přibližně 13 hodin (T. J. Brown se spoluautory, Exp. Physiol. 76, 125, 1991). (Obrat endogenního hyaluronanu v kloubech představuje 12 až 48 hodin; J. Drobnik, Adv. Drug Delivery Rev. 7, 295, 1991). Vodou rozpustné přípravky HYLAN® s ultravysokou, molekulovou hmotností (průměrně kolem 6 x 106), které byly připraveny chemickým zesítěním HA za pomoci formaldehydu, vykazují významně delší období biologického poločasu (L. S. Simon, Osteoarthritis 25, 345, 1999). Přípravky HYLAN®, připravené tímto způsobem, tj. za použití chemického zesítění, představují nejúčinnější (biologické) materiály pro viskodoplnění. V jiných (vodou nerozpustných) přípravcích HYLAN® (gely, membrány, mikročástice) je HA zesítěný prostřednictvím zavedených vinylsulfonových skupin za vzniku nekonečné poly(makro)molekulární sítě (Ν. E. Larsen a E. A. Balazs, Adv. Drug Delivery Rev.7, 279, 1991).
Ovšem při sumarizaci veškerých údajů z literatury, týkajících se preklinických a klinických zkoušek, zahrnujících injikace roztoků HYLAN® (Ν. E. Larsen a E. A. Balazs, Adv. Drug Delivery Rev.7, 279, 1991; S. Al-Assaf se spoluautory, Radiat. Phys. Chem. 46, 207, 1995; M. Wobig se spoluautory, Clin. Ther. 20, 410, 1998; L. S. Simon, Osteoarthritis 25, 345, 1999), je možné dojít k závěru, že spolu s jejich významnými užitečnými vlastnostmi, jako jsou biologická slučitelnost, biologická odbouratelnost, (úplná) resorpce, nulová imunogennost, velmi malá a zřídka projevovaná pyrogenita, je jejich zřejmou nevýhoodu velmi vysoká viskozita. Vzhledem ke skutečnosti, že nitrokloubně (injekčně) podávané hyaluronany o ultravysoké molekulové hmotnosti (HYLAN®) jsou enormně viskozními pséudoplastickými gely, je jejich prostupnost do úzkých štěrbin a/nebo zářezů v poškozené kloubní struktuře zjevně z velké části snížena.
Existuje proto potřeba dostupné hyaluronové kyseliny, mající vysokou molekulovou hmotnost a poskytující výše zmíněné užitečné vlastnosti, současně však nevykazující nadbytečnou viskozitu.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu neočekávané zjistili, že je možné výše uvedené nevýhody překonat za použití nového postupu fyzikálně chemického zesítění vhodných derivátů hyaluronové kyseliny o vysoké molekulové hmotnosti nebo jejích solí.
Předkládaný vynález se tedy týká clathrátu, vytvořeného:
• derivátem kyseliny hyaluronové (a), • derivátem kyseliny hyaluronové (b1), odlišným od (a) a schopným vytvářet clathrát s (a), a/nebo • složkou (b2), neobsahující částici kyseliny hyaluronové, ale schopnou vytvářet s (a) clathrát.
Požadované zvýšení molekulové hmotnosti HA, nebo vytvoření (třírozměrné) polymerní sítě formováním clathrátových komplexů se bude s výhodou provádět in šitu v místě/poloze požadovaného působení. Tak je možné získat vhodný tekutý přípravek pro viskodoplnění (například pro léčbu OA), a/nebo měkký/pružný a dokonce pevný/neohebný gel (vhodný např. pro remodelaci chybějící (části) tkáně. Postup pro přípravu výše zmíněných clathrátových komplexů se týká tak zvaných (samo)spojujících se supramolekulárních sloučenin (self-associating supramolecu4ar compounds). Účinnější viskodoplňovací léčby je možné dosáhnout za použití původního přístupu, zahrnujícího:
- 5 • · ·# • · · • · · · ► ······
i) dvě následné nitrokloubní injikace spojujících se sloučenin (a), (b1) a/nebo (b2). Jako výsledek zvýšené prostupnosti a propustnosti injikovaných tekutin o nízké viskozitě je během jejich spojování vytvářen požadovaný produkt viskodoplnění přímo v cílovém místě; nebo ii) nitrokloubní podání výše uvedených spojujících se sloučenin spolu s vhodnou sloučeninou o nízké molekulové hmotnosti, jmenovitě s aktivní přísadou, jejíž prvotní rolí je znemožňovat proces spojování, kompetovat s ním. (Během injikace takového koktejlu molekuly činidla (léku) (o nízké molekulové hmotnosti) nejprve úplně znemožňují proces spojování, ovšem během eliminace (exkrece) léku z kloubního prostředí nastane požadované in šitu samospojení polymerních složek).
Předkládaný vynález se tedy týká 2 odlišných typů farmaceutických prostředků, s výhodou ve formě injikovatelných roztoků, obsahujících jako aktivní složku sloučeninu (a), (b1) a/nebo (b2) a lék obsahující uvedený clathrát, volitelně s obsahem další aktivní přísady.
Tento lék je výhodně dán spojením uvedených farmaceutických prostředků a obsahuje clathrát, který je vytvářen in sítu, na místě působení, přičemž uvedený lék volitelně obsahuje jinou aktivní přísadu.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje chemickou strukturu hyaluronové kyseliny a β-cyklodextrinu.
Obr. 2 zobrazuje chemickou strukturu sloučeniny (a), a schématické prostorové znázornění (A) amantadinu; chemickou strukturu sloučeniny (b) a schématické prostorové znázornění (B) β-cyklodextrinu « ·
- 6 a schématické prostorové znázornění (A—B) jejich clathrátového komplexu.
Obr. 3 představuje schématické prostorové znázornění clathrátových komplexů, tvořených derivátem kyseliny hyaluronové s β-cyklodextrinem a derivátem kyseliny hyaluronové s amantadinem.
Upřednostňovanými clathráty podle předkládaného vynálezu jsou ty, zvolené ze skupiny, sestávající z:
• clathrátu (A), přičemž složkou (a) je derivát hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem a složkou (b1) je hyaluronové kyselina s amantadinem;
• clathrátu (B), přičemž složkou (a) je hyaluronové kyselina s cyklodextrinem a složkou (b2) je vodou rozpustný přírodní, polosyntetický anebo syntetický polymer, • clathrátu (C), přičemž složkou (a) je hyaluronové kyselina s amantadinem a složkou (b2) je polymerizovaný cyklodextrin.
Přírodními polymery, které je možné použít jako složku (b2) v clathrátu (B), jsou například kolagen, společné sraženiny kolagenu a gykosaminglykanů, celulóza, polysacharidy jako chitin, chitosan, pektin nebo kyselina pektinová, agaróza, xanthan, gellan, estery kyseliny alginové a její sole, polymannan nebo polyglykany, škrob a přírodní gumy.
Polosyntetické polymery, které lze použít jako složku (b2) v clathrátu (B), mohou být zvoleny například ze skupiny, sestávající z kolagenu zesítěného činidly, jako jsou aldehydy nebo jejich prekursory, z dikarboxylových kyselin nebo jejich halogenidů, diaminů, derivátů celulózy, hyaluronové kyseliny, chitinu, chitosanu, gellanu, xanthanu, ·♦··♦··· pektinu nebo kyseliny pektinové, polyglykanů, polymannanu, agaru, agarózy, přírodní gumy a glykosaminglykanů.
Konečně příklady syntetických polymerů, které lze použít jako složku (b2) v clathrátu (B), jsou například ty, zvolené ze skupiny, sestávající z poloxamerů.
Clathrát je inkluzní komplex, tvořený molekulou, jmenovitě hostující molekulou, uzavřenou v kleci, vytvořené jinou molekulou, a to hostitelskou molekulou.
Konkrétněji teorie vytváření clathrátu zahrnuje komplexaci hostující a hostitelské molekuly, popsanou následující rovnicí:
hostitelská mol. + hostující mol. —> hostitel—host
Pokud se stechiometrie vzájemně reagujících molekul [hostitelské]: [hostující], kde hranaté závorky označují molární koncentraci, rovná poměru 1:1, může být v případě termodynamické rovnováhy komplexační konstanta K definována následovně:
[hostitel—host]
K =-[hostitelská m.] x [hostující m.]
Tato rovnice vyjadřuje, že v případě ekvimolární směsi ( [hostitelská m.] = [hostující m.] = 1 mol x I'1) závisí (molární) koncentrace vytvořeného komplexu [hostitel—host] pouze na velikosti parametru K.
Hodnota log K komplexace clathrátu (A) mezi β-cyklodextrinem (β-CD), kde β-CD představuje hostitelskou molekulu, a hostující molekulou amantadinu, nebo hostující molekulou ve formě hydrochloridu 1-aminoadamantanu (AMANT), tedy lékem, patřícím mezi léky proti
- 8 4 4
Parkinsonově chorobě [C. J. Gean a F. H. Meyers, POCKET DRUG GUIDE- druhé vydání, Williams & Wilkons, Baltimore, MD, USA, (19 při 25 °C, pH 7,2)], se rovná 3,92 ± 0,02 nebo 5,04 ([Μ. V. Rekharsky a Y. Inoue, Chem. Rev. 98, 1875, 1998). Proces komplexace amantadinové molekuly s molekulou β-CD je znázorněn na Obr. 2.
Adamantylová skupina (téměř kulovitého tvaru) je jednou z nejlepších hostujících struktur, která pevně sedí v hostitelské dutině molekuly β-CD (W. C. Cromwell se spoluautory, J. Phys. Chem. 89, 326, 1985; C. Amiel a B. Sébille, J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 25, 61, 1996). Hodnota rovnovážné komplexační konstanty K různých adamantanových derivátů s nesubstituovanými a se substituovanými β-cyklodextriny se pohybuje v rozmezí od 104 do 105 mol χ I'1. Jedna z nejvyšších hodnot log K, a to 7,8 ± 0,1 při 25 °C, se získá komplexací indolu s ct-CD (Μ. V. Rekharsky a Y. Inoue, Chem. Rev. 98, 1875, 1998).
Obr. 3 schématicky znázorňuje proces asociace (spojování) takových dvou derivátů hyaluronanu o vysoké molekulové hmotnosti. Jejich makromolekulární řetězce nesou buď substituenty hostujícího typu (AMANT), nebo hostitelského typu (β-CD), které jsou schopné se do sebe velmi pevně zaklínit (jako háček do očka). V případě mnohočetného zaklínění hostitelské a hostující části hyaluronanových derivátů, jak k tomu dochází v případě clathrátových komplexů podle předkládaného vynálezu, bude vytvořen stálý makromolekulární agregát.
V clathrátu podle předkládaného vynálezu se molární poměr derivátu hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem a hyaluronové kyseliny s amantadinem s výhodou pohybuje od 10:90 do 90:10 a lépe od 80:20 do 50:50, zatímco molekulová hmotnost tohoto komplexu je pro měkké gely s výhodou v rozmezí od 500 jdo 25 000 a lépe od 2 000 do 20 000. U • · · • · · • ··· r\ · ♦
- 9 - ···· · tvrdých gelů ovšem tato hodnota přesahuje horní hranici a není stanovitelná.
Molekulová hmotnost výchozí hyaluronové kyseliny, použité pro přípravu clathrátu podle tohoto vynálezu, je s výhodou v rozmezí od 100 do 2 000.
Deriváty hyaluronové kyseliny s cyklodextriny jsou s výhodou ty, které se získají přímou esterifikací karboxylové skupiny hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem, přičemž k substituci dochází na primárních hydroxylových skupinách (-CH2-OH) ct-D-glukopyranosylových jednotek cyklodextrinu postupem, který je popsaný v publikaci Cyclodextrin derivative of hyaluronan L. Šoltésem a spoluautory (Carbohydrate Polymers 39, 17-24, 1999).
Podle jiného upřednostňovaného ztělesnění jsou cyklodextrinovými estery hyaluronové kyseliny ty, které se získají reakcí cyklodextrinů a hyaluronových kyselin za přítomnosti mezerníkové skupiny (spaceru).
Podle zvláště upřednostňovaného řešení je mezerníkovou skupinou (spacerem) dihydrazid kyseliny adipové. V takovém případě postup přípravy derivátů hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem podle předkládaného vynálezu zahrnuje kroky, v nichž:
a) se vytvoří počáteční hydrazidová skupina (-CO-NH-NH) mezi dihydrazidem kyseliny adipové /NH2-NHCO(CH2)4CONH-NH2/ a karboxylovými skupinami předem aktivované hyaluronové kyseliny; a
b) úspěšnou reakcí druhé hydrazidové funkční skupiny (NH2-NHCO-) dihydrazidového adipátového derivátu hyaluronové kyseliny s předem aktivovanými primárními hydroxyly cyklodextrinu se vytvoří ·· ····
» · · ·» ·· • · · • · · • *·#· 9
-10- .:.. :
konečný produkt, který se může znázornit jako HA-CO-NH-NH-(CH2)4CONH-NH-COO-CYKLODEXTRIN.
V tomto postupu se krok (a) s výhodou provádí v přítomnosti vodného pufračního roztoku při pH 5,5, a sestává z přidání 2(N-morfolino)ethansulfonátu sodného a dihydrazidu kyseliny adipové k hyaluronové kyselině, aktivované 1-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem. Derivát hyaluronové kyseliny s dihydrazidem kyseliny adipové se z reakční směsi s výhodou získává dialýzou a lyofilizací (sublimačním sušením). Krok (b) se s výhodou provádí přidáním adípátového dihydrazidového derivátu kyseliny hyaluronové k vodnému roztoku cyklodextrinu, předem aktivovanému tetrafluorboritanem 1-kyano-4-dimethyl-aminopyridinia v acetonitrilu za přítomnosti triethylaminu a reakce se zastavuje přídavkem ethanolaminu. Produkt se pak získává dialytickou ultrafiltrací a nakonec lyofilizací.
Cyklodextriny pro přípravu derivátů hyaluronové kyseliny, použitých v clathrátu (A) a (B), jsou s výhodou zvoleny ze skupiny, sestávající z: a-cyklodextrinu, β-cyklodextrinu, γ-cyklodextrinu, propyl-p-cyklodextrinu, sulfobutyl-p-cyklodextrinu a amino- nebo hydrazino-p-cyklodextrinu.
Tyto deriváty kyseliny hyaluronové mají s výhodou stupeň substituce karboxylových funkčních skupin (tedy procenta karboxylových skupin hyaluronové kyseliny, reagujících s cyklodextrinem, vypočítaná vzhledem k celkovému počtu funkčních skupin karboxylové kyseliny, přítomných v uvedené molekule) v rozmezí od 0,5 a 50 a ještě lépe od 2 do 20 %.
Způsob výroby derivátů kyseliny hyaluronové s amantadinem, používaných pro přípravu clathrátů (A) a (C) podle předkládaného • 9 99 vynálezu, zahrnuje zejména vytvoření amidové vazby mezi předem aktivovanou hyaluronovou kyselinou a amantadinem ve vodném roztoku v přítomnosti pufru.
Podle upřednostňovaného ztělesnění je amantadinovým aktivátorem 1-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid a pufrem je 2(N-morfolino)-ethansulfonát sodný.
Deriváty hyaluronové kyseliny s amantadinem mají s výhodou stupeň substituce (jmenovitě procentní množství karboxylových skupin hyaluronové kyseliny, které reagovaly s amantadinem, vypočítané z celkového množství karboxylových funkčních skupin, přítomných v uvedené molekule) se v rozmezí od 0,5 do 25 a lépe od 2 do 10 %.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků, obsahujících jako aktivní přísadu derivát hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem, nebo alternativně derivát hyaluronové kyseliny s amantadinem v kombinaci s vhodnými přídavnými látkami a/nebo ředidly.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být vhodné pro orální, parenterální a místní léčbu a mohou být použity zejména ve všech oblastech, v nichž je potřebné obnovení viskoelastičnosti; důležitá je také snadnost injikace. Zahrnují prostředky pro obecnou chirurgii (jako materiály pro výplně umělých protéz), pro maxilofaciální chirurgií (například materiály pro injekce k vyplnění vrásek, materiály používané při náhradě měkkých tkání a pro růst tkání), arthroskopickou chirurgii (například jako lubrikační materiály), nebo pro viskodoplnění kloubů, a to i kloubů o menší velikosti jako jsou klouby článků prstů, kotníků a oblasti spánků a dolní čelisti (temporomandibulární).
• · · ···· ·· · • · · · · · ·· · ······ β · · · · · · · ········
- 12 - ···· · ·· ··· ·· ··
Nadto může být derivát hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem použit k podpoře výroby farmaceutických forem, zahrnujících přenos nebo řízené uvolnění léků a/nebo biologicky aktivních sloučenin, používaných při léčbě poruch v oboru dermatologie, očního lékařství, gynekologie, onkologie, cévního lékařství, neurologie, orthopedie a revmatologie. Takovými aktivními sloučeninami mohou být protiinfekční činidla, protimikrobiální činidla, protizánětlivá činidla, cytostatika, cytotoxické sloučeniny, protivirové sloučeniny a anestetické činidla a růstové faktory. Derivát může být ve spojení s radioaktivními sloučeninami i neradioaktivními sloučeninami použit v kontrastních systémech, jako značka při diagnostice in vivo, k identifikaci a léčbě rakovinných nebo poškozených tkání.
Prostředky, kombinující biologické materiály na bázi hyaluronové kyseliny podle předkládaného vynálezu s léky a/nebo biologicky aktivními sloučeninami, jsou vhodné pro nový léčebný přístup, při němž po uvolnění farmakologicky aktivní přísady následuje samospojení složek polymeru in šitu. Farmakologické aktivita uvolňované sloučeniny je tedy spojena s iubrikačním účinkem a s účinkem chránícím tkáně, které poskytuje materiál zesítěný in šitu. Takový přístup je vhodný v oborech jako je dermatologie, ortopedie a revmatologie (například pro léčbu osteoarthritidy a revmatoidní arthritidy) a oční lékařství (například při léčbě oční infekce a zánětu).
Jak bylo dříve stanoveno, výše uvedené farmaceutické prostředky jsou v rozsahu předkládaného vynálezu s výhodou ve formě injikovatelných roztoků, a s výhodou se používají v přidružení, spojení, tak, aby došlo k vytvoření léčiva s obsahem clathrátu podle předkládaného vynálezu, který je formován in šitu.
Léčivo podle předkládaného vynálezu může kromě clathrátu obsahovat také aktivní přísadu, která je s výhodou zvolena ze skupiny, ··· · · * ······ • · · · · · · · · · ········· ······· · · ·· · ·
Λ O · ········ “ ΙΟ “ ···· · ·· ··· e· ·· sestávající z nesteroidních nebo steroidních protizánětlivých léků, antibiotik a protirakovinných léků. Tyto léky o nízké molekulové hmotnosti mohou na nejprve sloužit jako kompetující látky (blokující látky) spojení dvou derivátů hyaluronové kyseliny a postupně jsou vyplavovány, což umožňuje tvorbu clathrátu.
Zvláště se upřednostňuje lék podle předkládaného vynálezu, který obsahuje piroxicam.
Lék podle předkládaného vynálezu může obsahovat kromě dříve uvedených aktivních přísad, nebo místo nich, biologicky aktivní sloučeninu, zvolenou ze skupiny, sestávající z růstových faktorů, cytokinů a/nebo buněčného materiálu, zvoleného ze skupiny, sestávající z osteocytů, chondrocytů, kmenových buněk a mesenchymálních buněk.
V léku podle předkládaného vynálezu jsou aktivní přísady s výhodou navázány na cyklodextrin.
Nejnadějnější oblastí použití clathrátových (na bázi hyaluronové kyseliny) biologických materiálů a léků je léčba pacientů, stejně jako zlepšení jejich zdravotního stavu při diagnózách jako je zánět kloubů arthritida, jako jsou oční záněty (konjunktivitis), zhoubné nádory, kožní poranění a podobně.
Níže uvedené příklady ozřejmují výrobu derivátů hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem a s amantadinem, stejně jako tvorbu clathrátu, ale neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech 1 a 2 byla použita hyaluronová kyselina o vysoké molekulové hmotnosti, zatímco v příkladech 3 až 7 byla použita její sodná sůl.
- 14 Molekulární parametry, týkající se hodnoty molekulové hmotnosti použité hyaluronové kyseliny, byly následovně: číselně střední molekulová hmotnost (Mn) = 350,7 (326,5); hmotnostně střední molekulová hmotnost (Mw) = 647,1 (659,4 a 666,0) a z-střední molekulová hmotnost (Mz)= 1 050,4 (1 066,1). Parametry < Rgz 2>1/2, a to kvadratický střední poloměr setrvačnosti a A2, jmenovitě druhý viriální koeficient, stanovený ve vodném roztoku chloridu sodného (0,15 mol/l), se rovnaly 97,4 (97,2) nm, respektive 1,94 χ 103 mol.ml/g2.
Příklad 1
Příprava ΗΑ-β-CD derivátu za použití mezerníkové skupiny
Hyaluronová kyselina (106 mg) se rozpustí v vodném roztoku pufru 2-(N-morfolino)-ethansulfonátu sodného (MES; 0,05 mol/l; 57 ml; pH = 5,5). Následně se do roztoku přidají mezerníková skupina, tj. hydrazid kyseliny adipové (AĎH; 600 mg) a aktivátor (karboxylových skupin hyaluronové kyseliny), tj. 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (EDC; 127 mg). Po přidání celého množství EDC se reakční směs podrobí dialýze a meziprodukt HA-ADH se získá lyofilizaci.
K vodnému roztoku β-CD (100 mg/30 ml) se přidá aktivátor hydroxylových skupin, tetrafluorboritan 1 -kyano-4-dimethylaminopyridinia (CDAP; 20 mg) v roztoku acetonitrilu (2 ml) s přídavkem triethylaminu (0,2 mol; pH 7,8). Po uplynutí 2 minut se přidá vodný roztok HA-ADH (90 mg/10 ml). Reakce se zastaví po uplynutí 2 hodin přídavkem ethanoaminu (2 ml). Reakční směs se dialyzuje a produkt se následně čistí opakovanou ultrafiltraci a konečně lyofilizaci (tento postup je vhodný pro zavedení jakékoliv homo-bifunkční mezerníkové skupiny, obsahující (dvě) koncové aminové nebo hydrazinové skupiny).
• · · · • 99 9999 ·· · • 99······ ······· 9 9 99 9 9
Η C · 99999999
- IQ - 9999 9 99 999 99 99 /
Příklad 2
Postup je stejný jako v Příkladu 1, ovšem místo β-cyklodextrinu jsou použity a-CD, γ-CD nebo kterýkoliv ze substituovaných cyklodextrinů, jako hydroxyethyl-p-CD, hydroxypropyl-3-CD, (částečně substituovaný) sulfobutyl-p-CD a podobně.
Příklad 3
Příprava ΗΑ-β-CD derivátu za použití vazby prostřednictvím aminové nebo hydrazinové skupiny
Při tomto použití se aminový nebo hydrazinový derivát β-CD připravuje výměnou například tosylové skupiny. Reakce hyaluronové kyseliny s aminovým nebo hydrazinovým derivátem β-CD probíhá za stejných podmínek, jaké byly popsány v Příkladu 1, tj. za použití aktivace karboxylových skupin hyaluronové kyseliny prostřednictvím EDC.
Příklad 4
Postup je stejný jako v Příkladu 3, ovšem místo β-CD se používá α-CD nebo γ-CD a podobně.
Příklad 5
Příprava derivátů HA-AMANT
Hyaluronové kyselina (130 mg) se rozpustí v pufru MES (0,05 mol/l; 20 ml; pH 5,5). K roztoku se za stálého míchání přidá amantadin, tj. hydrochlorid 1-amino-adamantanu (AMANT; 270 mg), rozpuštěný v 35 • · · ·
- 16 4 ml stejného pufru MES a následně se přidá EDC, aktivátor karboxylových skupin hyaluronové kyseliny (150 mg). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 20 hodin. Hodnota pH se udržuje v rozmezí 6,0 až 6,5 za použití zředěné HCI (0,01 mol/l). Po skončení reakce se roztok zfiltruje (za použití filtračního papíru Whatman č. 3), filtrát se dále čistí opakovanou (pětinásobnou) ultrafiltrací (za použití membrány Amicon PM-10). Výsledný produkt (HA-AMANT) se získá (s výtěžkem 105 mg) lyofilizací. Molekulární parametry připraveného derivátu HA-AMANT jsou uvedeny v Tabulce 1.
Příklad 6
Asociace/komplexace typu host-hostitel dvou derivátů hyaluronové kyseliny (o vysoké molekulové hmotnosti)
HA-AMANT (syntetizovaný tak, jak bylo popsáno v Příkladu 5) a ΗΑ-β-CD (a syntetizovaný tak, jak bylo popsáno v Cyclodextrin derivative of hyaluronan, L. Soltéz se spoluautory, Carbohydrate Polymers 39, 17-24, 1999) byly rozpuštěny ve vodném roztoku chloridu sodného (0,15 mol/l) a smíseny takovým způsobem, že jejich molární poměr [HA-AMANT]/[HA-p-CD] činil 80 : 20 nebo 50 : 50. Hodnota hmotnostně střední molekulové hmotnosti (Mw), získaná pro ekvimolární směs těchto dvou biologických polymerů za použití MALLS, byla 556,0, což bylo významně vyšší než hodnoty Mw jednotlivých složek, stejně jako prostý aritmetický součet jejich hodnot (Tabulka 1). Podobně hodnota < Rgz 2>1/2 = 80,6 nm, stanovená pro ekvimolární směs, byla podstatně vyšší než tato hodnota získaná u oddělených čistých makrobiomolekul, která činidla 23,8 (25,2) nm pro HA-AMANT a 40,2 nm pro ΗΑ-β-CD.
Příklad 7
- 17 • ·
Postup byl shodný s postupem, popsaným v Příkladu 6, ale v tomto zvláštním případě se roztok vzorku, připraveného podle popisu v Příkladu 6, smísí s roztokem vzorku, připraveného postupem popsaným v Příkladech 1 až 5.
Příklad 8
Asociace/komplexace typu host-hostitel derivátu ΗΑ-α-CD s polyethylenglykolovým dendrimerem.
HA-ot-CD (syntetizovaný tak, jak bylo popsáno v Příkladu 1), o molekulové hmotnosti 150 000, se rozpustí se vodném roztoku chloridu sodného (0,15 mol/l) a smísí se s jiným roztokem chloridu sodného (0,15 mol/l) a polyethylenglykolového (PEG) dendrimeru (vyráběného formou Shearwater, USA) o molekulové hmotnosti 20 000. Hmotnostě střední molekulová hmotnost ekvimolární směsi těchto dvou biopolymerů činí 820 000.
Příklad 9
Asociace/komplexace typu host-hostitel polymerizovaného β-CD s
HA-AMANT.
Polymerizovaný β-CD (vyráběný firmou CYCLOLAB, Maďarsko), o molekulové hmotnosti 135 000, se rozpustí ve vodném roztoku chloridu sodného (0,15 mol/l) a smísí se s jiným roztokem chloridu sodného (0,15 mol/l) a HA-AMANT (připraveným tak, jak bylo popsáno v Příkladu 5) o molekulové hmotnosti 91 200. Hmotnostně střední molekulová hmotnost ekvimolární směsi těchto dvou biopolymerů činí 427 000.
Tabulka 1
Molekulární parametry syntetizovaných (bio)polymerů měřených jednotlivě a po jejich spojení/smísení.
| ΗΑ-β-CD | HA-AMANT | [HA-AMANT]/ [ΗΑ-β-CD] 80:20 | [HA-AMANT]/ [ΗΑ-β-CD] 50:50 | ||
| Parametr | SEC-MALLS | SEC-MALLS | MALLS | MALLS | MALLS |
| Mz | 302,9 | 156,1 | |||
| Mw | 185,3 | 86,8 | 91,2 | 293,0 | 556,0 |
| Mn | 106,2 | 51,0 | |||
| <Rgz 2>1/2 (nm) | 40,2 | 23,8 | 25,2 | 69,6 | 80,6 |
Z kvantitativního hlediska hodnoty <Rgz 2>1/2, stejně jako hodnoty Mw, stanovené pro asociáty po smíchání obou biopolymerů, významně překročily tytéž hodnoty, určené pro odděleně měřené makromolekulární složky. Vzhledem k tomu, že v případě jednoduchého sečtení ([1] + [1]), by hodnoty, získané pro parametry, měly velikost: <Rgz2>1/2 = 64,0 (65,4) nm a Mw = 272,1 (276,5), je potom sklon k vytváření větších agregátů po komplexaci obou typů makromolekulárních derivátů hyaluronové kyseliny významný.
Zastupuje:
• ·
......!Μ·
- 19 #
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (43)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Clathrát, vyznačující se tím, že je utvářen spojením derivátu kyseliny hyaluronové (a), derivátu kyseliny hyaluronové, odlišným od (a) a schopným vytvářet clathrát, a/nebo složkou neobsahující částici kyseliny hyaluronové, ale schopnou vytvářet s (a) clathrát.
- 2. Clathrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že je zvolený ze skupiny, sestávající z:clathrátu (A), přičemž složkou (a) je derivát hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem a složkou (b1) je hyaluronové kyselina s amantadinem;clathrátu (B), přičemž složkou (a) je hyaluronové kyselina s cyklodextrinem a složkou (b2) je vodou rozpustný přírodní, polosyntetický anebo syntetický polymer, clathrátu (C), přičemž složkou (a) je hyaluronové kyselina s amantadinem a složkou (b2) je polymerizovaný cyklodextrin.
- 3. Clathrát podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedený derivát hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem je zvolen ze skupiny, sestávající z derivátu hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem, získaného přímou esterifikací karboxylových skupin hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem a derivátu hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem, získaného pomocí mezerníkové skupiny.
- 4. Clathrát podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedenou mezerníkovou skupinou je dihydrazid kyseliny adipové.
- 5. Clathrát podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, vyznačující se t í m, že cyklodextrin je zvolen ze skupiny, sestávající z:- 20 -£ • · ·· · · · · α-cyklodextrinu, β-cyklodextrinu, γ-cyklodextrinu, propyl-p-cyklodextrinu, sulfobutyl-p-cyklodextrinu, amino-p-cyklodextrinu nebo hydrazin-βcyklodextrinu.
- 6. Clathrát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se t í m, že zmíněné deriváty hyaluronové kyseliny mají stupeň substituce karboxylových funkčních skupin v rozmezí od 0,5 do 50 %.
- 7. Clathrát podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedený stupeň substituce je v rozmezí od 2 do 50 %.
- 8. Clathrát podle nároku 2, vyznačující se tím, že derivát hyaluronové kyseliny s amantadinem má stupeň substituce v rozmezí od 0,5 do 25 %.
- 9. Clathrát podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedený derivát hyaluronové kyseliny má stupeň substituce v rozmezí od 2 do 10 %.
- 10. Clathrát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se t í m, že jako výchozí reagující sloučenina je používána hyaluronové kyselina, mající molekulovou hmotnost v rozmezí od 100 do 2 000.
- 11. Clathrát podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že je clathrátem (A).
- 12. Clathrát podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že má molekulovou hmotnost v rozmezí od 500 do 25 000 a molámí poměr derivátu hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem vůči derivátu 'Ss hyaluronové kyseliny s amantadinem v rozmezí od 10 : 90 do 90 : 10.- 21 4 «0 · 00 0 0 0 * 00 0 0 0 00 000000 0 • 0 0 00 0 0 0 * 0 0
- 13. Clathrátový komplex podle nároku 12, vyznačující se t í m, že má molekulovou hmotnost v rozmezí od 2 000 do 20 000 a molární poměr v rozmezí od 80 : 20 do 50 : 50.
- 14. Clathrát podle nároku 2, zvolený z clathrátu (B), vyznačující se t í m, že uvedené přírodní polymery, jež mají být použity jako složka (b2), jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z kolagenu, společných sraženin kolagenu a glykosaminoglykanů, celulózy, polysacharidů, agarózy, xanthanu, gellanu, solí nebo esterů kyseliny alginové, polymannanu, polyglykanů, škrobu a přírodních gum.
- 15. Clathrát podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se t í m, že polosyntetické polymery, jež mají být použity jako složka (b2) v clathrátu (B), jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z kolagenu zesítěného síťovacími činidly, derivátů celulózy, hyaluronové kyseliny, chitinu, chitosanu, gellanu, xanthanu, pektinu nebo pektinové kyseliny, polyglykanů, polymannanu, agaru, agarózy, přírodní gumy a glykosaminoglykanů.
- 16. Clathrát podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se t í m, že syntetické polymery jsou zvoleny ze skupiny sestávající z poloxamerů.
- 17. Clathrát podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m, že poloxamerem je polyethylenglykol o molekulové hmotnosti 2 000.
- 18. Clathrát podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že je zvolen z clathrátu (C) a polymerizovaným cyklodextrinem je polymerizovaný β-cyklodextrin, mající molekulovou hmotnost 91 200.
- 19. Lék, vyznačující se tím, že jako aktivní přísadu obsahuje clathrátový komplex podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18.φφφφ • · · φφφφ · φ · φ φ φ φφ · · · φ φ φφφφ φφφ φφφφ « φ φ φφφ φφφφ
- 20. Lék podle nároku 19, vyznačující se t í m, že dále obsahuje aktivní přísadu o nízké molekulové hmotnosti.
- 21. Lék podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená aktivní přísada je zvolena ze skupiny, sestávající z nesteroidních nebo steroidních protizánětlivých léků, antibiotik a protinádorových léků.
- 22. Lék podle kteréhokoliv z nároků 20 a 21, vyznačující se t í m, že uvedenou aktivní přísadou je piroxicam.
- 23. Lék podle kteréhokoliv z nároků 20 až 22, vyznačující se t í m, že kromě uvedené aktivní přísady, nebo místo ní, obsahuje biologicky aktivní sloučeninu a/nebo buněčný materiál.
- 24. Lék podle nároku 23, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená biologicky aktivní sloučenina je zvolena ze skupiny, sestávající z růstových faktorů, cytokinů.
- 25. Lék podle nároku 24, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedený buněčný materiál je zvolen ze skupiny, sestávající z osteocytů, chondrocytů, kmenových buněk a mesenchymálních buněk.
- 26. Derivát hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem, vyznačující se t í m, že je získán prostřednictvím mezerníkové skupiny.
- 27. Derivát hyaluronové kyseliny podle nároku 26 vyznačuj ιοί se t í m, že uvedenou mezerníkovou skupinou je hydrazid kyseliny adipové.
- 28. Způsob výroby derivátu hyaluronové kyseliny podle nároku 27, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, v nichž :- 23 ··>• * · * » · · · · • ······ · • · · · ···« · ·»a) se vytváří počáteční hydrazidová skupina (-CO-NH-NH) mezi dihydrazidem kyseliny adipové /NH2-NHCO(CH2)4CONH-NH2/ a karboxylovými skupinami předem aktivované hyaluronové kyseliny; ab) druhá hydrazidová funkční skupina (NH2-NHCO-) dihydrazidového adipátového derivátu hyaluronové kyseliny z kroku (a) se ponechá reagovat s předem aktivovaným cyklodextrinem.
- 29. Způsob výroby podle nároku 28, vyznačující se tím, že krok (a) se provádí v přítomnosti vodného roztoku pufru tvořeného 2(N-morfolino)ethansulfonátem sodným při pH 5,5 a k hyaluronové kyselině aktivované 1 -ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem se přidá dihydrazid kyseliny adipové.
- 30. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 28 nebo 29, vyznačující se t i m, že krok (b) se provádí přidáním derivátu hyaluronové kyseliny s dihydrazidem kyseliny adipové, získaným z kroku (a), k vodnému roztoku cyklodextrinu, předem aktivovaného tetrafluorboritanem 1 -kyano-4-dimethylaminopyridinia v acetonitrilu v přítomnosti triethylaminu a reakce se zastaví přídavkem ethanolaminu.
- 31. Derivát hyaluronové kyseliny s amantadinem.
- 32. Způsob výroby derivátu hyaluronové kyseliny podle nároku 31, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, v němž se vytváří amidová vazba mezi předem aktivovanou hyaluronovou kyselinou a amantadinem ve vodném roztoku v přítomnosti pufru.
- 33. Způsob výroby podle nároku 32, vyznačující se tím, že jako amantadinový -aktivátor se používá 1-ethyl-3(3• to tototo toto*· · · · tototo ·· · ·· · • ···· ··· ·*·· · • · ··· to··* dimethylaminopropyl)karbodiimid a jako pufr se používá 2(N-morfolino)ethansulfonát sodný.
- 34. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní přísadu derivát hyaluronové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 26 a 27 v kombinaci s vhodnými přídavnými látkami a/nebo ředidly.
- 35. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní přísadu derivát hyaluronové kyseliny podle nároku 31 v kombinaci v vhodnými pomocnými látkami a/nebo ředidly.
- 36. Farmaceutický prostředek podle nároku 34 nebo 35, v y znáčů j í c í se t í m, že je vhodný pro orální, parenterální a místní podávání.
- 37. Místně nebo parenterálně podávaný farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že v kombinaci s vhodnými přídavnými látkami a/nebo ředidly obsahuje jako aktivní přísadu derivát hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem, získaný přímou esterifikací hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem.
- 38. Farmaceutický prostředek podle nároku 36 a 37, vyznačující se t í m, že je ve formě ínjikovatelného nebo nitrokloubního roztoku.
- 39. Lék podle kteréhokoliv z nároků 19 až 25, vyznačující se t í m, že je získán spojením dvou farmaceutických prostředků ve formě injikovatelných roztoků, obsahujících jako aktivní přísadu derivát hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem, respektive derivát hyaluronové kyseliny s amantadinem, čímž'je in šitu získán clathrát (B) podle nároku 2.φ ·- 25 • 4 · 4 · 4 • 4 · 4 44 4444 44 44 4 4 4 4 44444 4 44 444 44
- 40. Lék podle nároku 39, vyznačující se tím, že dále obsahuje aktivní přísadu, biologicky aktivní sloučeninu a/nebo buněčný materiál, vázané na cyklodextrin.
- 41. Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, vyznačující se t í m, že obsahuje jako nosné činidlo derivát hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem.
- 42. Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním podle nároku 41, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje aktivní přísadu nebo biologicky aktivní sloučeninu pro léčbu poruch v oboru dermatologie, očního lékařství, gynekologie, onkologie, cévního lékařství, neurologie, orthopedie a revmatologie.
- 43. Kontrastní média obsahující radiaktivní sloučeninu, vyznačující se tím, tato radioaktivní sloučenina je sdružena s derivátem hyaluronové kyseliny s cyklodextrinem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK358-2000A SK282717B6 (sk) | 2000-03-10 | 2000-03-10 | Spôsob prípravy ultravysokomolekulových hyalurónanov |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023029A3 true CZ20023029A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=20435814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023029A CZ20023029A3 (cs) | 2000-03-10 | 2001-03-12 | Klatrát a farmaceutický prostředek |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7563824B2 (cs) |
| EP (1) | EP1272530B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003525980A (cs) |
| AU (2) | AU2001252180B2 (cs) |
| CA (1) | CA2402421C (cs) |
| CZ (1) | CZ20023029A3 (cs) |
| DE (1) | DE60123225T2 (cs) |
| ES (1) | ES2272465T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0300163A3 (cs) |
| NO (1) | NO330340B1 (cs) |
| PL (1) | PL204330B1 (cs) |
| SK (1) | SK282717B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001066601A1 (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI321054B (en) | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
| JP2004018750A (ja) * | 2002-06-18 | 2004-01-22 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 親水性を向上したヒアルロン酸誘導体の製造方法 |
| ES2377318T3 (es) | 2002-09-06 | 2012-03-26 | Cerulean Pharma Inc. | Polímeros a base de ciclodextrina para el suministro de los agentes terapéuticos enlazados covalentemente a ellos |
| KR20050051686A (ko) | 2002-10-09 | 2005-06-01 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 사이클로덱스트린-기초한 재료, 조성물 및 이의 용도 |
| WO2004060404A1 (ja) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 薬物担体 |
| US20050147584A1 (en) * | 2004-01-05 | 2005-07-07 | Allergan, Inc. | Compositions and methods comprising memantine and polyanionic polymers |
| US20050031652A1 (en) * | 2003-02-25 | 2005-02-10 | Allergan, Inc. | Compositions and methods comprising memantine and polyanionic polymers |
| EP1884231A1 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-06 | Auriga International S.A. | Cosmetic or pharmaceutical composition containing hyaluronic acid |
| US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8966080B2 (en) * | 2007-04-13 | 2015-02-24 | Emc Corporation | Systems and methods of managing resource utilization on a threaded computer system |
| US8658148B2 (en) | 2007-06-22 | 2014-02-25 | Genzyme Corporation | Chemically modified dendrimers |
| US8211450B2 (en) | 2010-05-05 | 2012-07-03 | Senju Usa, Inc. | Ophthalmic composition |
| PH12013500477A1 (en) | 2010-09-13 | 2018-01-17 | Bev Rx Inc | Aqueous drug delivery system comprising off-flavor masking agent |
| US9590913B2 (en) | 2011-02-07 | 2017-03-07 | LiveQoS Inc. | System and method for reducing bandwidth usage of a network |
| KR101383941B1 (ko) * | 2012-03-09 | 2014-04-10 | 동아에스티 주식회사 | 피록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 히알루론산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 안정한 액상 조성물 및 그 제조방법 |
| US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| US20160129134A1 (en) * | 2013-06-14 | 2016-05-12 | Galderma S.A. | Compositions comprising cross-linked hyaluronic acid and cyclodextrin |
| ITMI20132116A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Apharm Srl | Associazione di glicosamminoglicani e ciclodestrine |
| CN105153481B (zh) * | 2015-10-16 | 2017-06-16 | 南开大学 | 一种荧光超分子纳米粒子及其制备方法和应用 |
| EP3475312B1 (en) | 2016-06-23 | 2020-05-27 | Galderma S.A. | Cyclodextrin-grafted cross-linked hyaluronic acid complexed with active drug substances and uses thereof |
| CN106491526B (zh) * | 2016-11-14 | 2019-03-22 | 暨南大学 | 一种药物缓释型复合滴眼液及其制备方法与应用 |
| CN106759942B (zh) * | 2017-03-01 | 2022-07-01 | 邓剑涛 | 一种一体固化的无焊接销锁连接结构及其施工方法 |
| IT201800007683A1 (it) | 2018-07-31 | 2020-01-31 | Altergon Sa | Composizioni cooperative sinergiche utili per aumento del tessuto molle, rilascio di farmaco e campi correlati |
| IT201800009444A1 (it) * | 2018-10-15 | 2020-04-15 | Fidia Farm Spa | Coniugati tra acido ialuronico e amminobisfosfonati e loro impiego terapeutico |
| EP4072590A4 (en) * | 2019-12-13 | 2024-01-03 | Folium Labs Inc. | COMPLEXES COMPRISING A CARBOHYDRATE POLYMER AND AN ACTIVE INGREDIENT AND THEIR PREPARATION PROCESSES |
| CN116806818B (zh) * | 2023-05-19 | 2025-08-29 | 内蒙古农业大学 | 超分子杂化水凝胶及其制备方法、农药及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6309669B1 (en) * | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
| US4636524A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5470512A (en) * | 1990-05-24 | 1995-11-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing microcapsules |
| FR2665158B1 (fr) * | 1990-07-30 | 1993-12-24 | Air Liquide | Clathrates de peroxyacides. |
| US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
-
2000
- 2000-03-10 SK SK358-2000A patent/SK282717B6/sk unknown
-
2001
- 2001-03-12 ES ES01925420T patent/ES2272465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 PL PL357557A patent/PL204330B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 DE DE60123225T patent/DE60123225T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 AU AU2001252180A patent/AU2001252180B2/en not_active Ceased
- 2001-03-12 HU HU0300163A patent/HUP0300163A3/hu unknown
- 2001-03-12 JP JP2001565765A patent/JP2003525980A/ja active Pending
- 2001-03-12 US US10/220,934 patent/US7563824B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 AU AU5218001A patent/AU5218001A/xx active Pending
- 2001-03-12 CZ CZ20023029A patent/CZ20023029A3/cs unknown
- 2001-03-12 WO PCT/EP2001/002722 patent/WO2001066601A1/en not_active Ceased
- 2001-03-12 CA CA002402421A patent/CA2402421C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 EP EP01925420A patent/EP1272530B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-03 NO NO20024192A patent/NO330340B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001066601A8 (en) | 2002-01-03 |
| PL357557A1 (en) | 2004-07-26 |
| EP1272530A1 (en) | 2003-01-08 |
| JP2003525980A (ja) | 2003-09-02 |
| HUP0300163A2 (hu) | 2003-06-28 |
| NO20024192L (no) | 2002-09-03 |
| AU2001252180B2 (en) | 2005-06-30 |
| SK282717B6 (sk) | 2002-11-06 |
| ES2272465T3 (es) | 2007-05-01 |
| DE60123225D1 (de) | 2006-11-02 |
| CA2402421A1 (en) | 2001-09-13 |
| NO20024192D0 (no) | 2002-09-03 |
| US7563824B2 (en) | 2009-07-21 |
| DE60123225T2 (de) | 2007-09-20 |
| HUP0300163A3 (en) | 2003-09-29 |
| NO330340B1 (no) | 2011-03-28 |
| CA2402421C (en) | 2009-12-22 |
| WO2001066601A1 (en) | 2001-09-13 |
| US20040076680A1 (en) | 2004-04-22 |
| PL204330B1 (pl) | 2010-01-29 |
| SK3582000A3 (en) | 2002-09-10 |
| AU5218001A (en) | 2001-09-17 |
| EP1272530B1 (en) | 2006-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023029A3 (cs) | Klatrát a farmaceutický prostředek | |
| AU2001252180A1 (en) | Clathrate complexes formed by hyaluronic acid derivatives and use thereof as pharmaceuticals | |
| Reis et al. | Natural-based polymers for biomedical applications | |
| CA2550718C (en) | Cohesive gels from cross-linked hyaluronan and/or hylan, their preparation and use | |
| Vercruysse et al. | Hyaluronate derivatives in drug delivery | |
| Kumar et al. | Chitosan chemistry and pharmaceutical perspectives | |
| TWI378941B (cs) | ||
| JP2018506603A (ja) | エーテル架橋ヒアルロン酸へのアミド結合によるシクロデキストリンのグラフト化およびその使用 | |
| Doppalapudi et al. | Biodegradable natural polymers | |
| EP3148600B1 (en) | Cyclodextrin-grafted hyaluronic acid crosslinked with dextran and uses thereof | |
| CA2914765A1 (en) | Compositions comprising cross-linked hyaluronic acid and cyclodextrin | |
| Kumar et al. | Polysaccharide nanoconjugates for drug solubilization and targeted delivery | |
| JP2003504312A (ja) | 生物学的に活性な材料 | |
| Auzely-Velty | Self-assembling polysaccharide systems based on cyclodextrin complexation: Synthesis, properties and potential applications in the biomaterials field | |
| RU2748261C2 (ru) | Композиции, содержащие полисахаридную матрицу для контролируемого высвобождения активных ингредиентов | |
| Ruso et al. | Application of natural, semi-synthetic, and synthetic biopolymers used in drug delivery systems design | |
| Junginger | Polymeric permeation enhancers | |
| Chakraborty et al. | Polysaccharide-Based Nanoparticles for the Enhanced Delivery of Poorly Soluble Drugs | |
| Sartuqui et al. | Semi-synthetic, and Synthetic | |
| Debele et al. | ÔØ Å ÒÙ× Ö ÔØ | |
| IT202000004093A1 (it) | Idrogeli ibridi di acido ialuronico reticolato e processo di produzione | |
| Moreira et al. | Catarina Gonçalves | |
| CZ2007606A3 (cs) | Príprava hyaluronanu modifikovaného cyklodextrinem a jeho aplikace |