PL204330B1 - Kompleks klatratowy utworzony z pochodnych kwasu hialuronowego, sposób jego otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowania oraz zastosowania pochodnych kwasu hialuronowego - Google Patents
Kompleks klatratowy utworzony z pochodnych kwasu hialuronowego, sposób jego otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowania oraz zastosowania pochodnych kwasu hialuronowegoInfo
- Publication number
- PL204330B1 PL204330B1 PL357557A PL35755701A PL204330B1 PL 204330 B1 PL204330 B1 PL 204330B1 PL 357557 A PL357557 A PL 357557A PL 35755701 A PL35755701 A PL 35755701A PL 204330 B1 PL204330 B1 PL 204330B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- derivative
- cyclodextrin
- clathrate
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 109
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 13
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 74
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 63
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 18
- -1 amantadine hyaluronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N adipic acid dihydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCCC(=O)NN IBVAQQYNSHJXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 8
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 7
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 6
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 5
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- ALEBYBVYXQTORU-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound NNC(=O)CCCCC(O)=O ALEBYBVYXQTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 4
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- IRHWMYKYLWNHTL-UHFFFAOYSA-M sodium 2-(N-morpholino)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCN1CCOCC1 IRHWMYKYLWNHTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims 2
- ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCN=C=N ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 31
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 11
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 5
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 4
- 229940072322 hylan Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- KQFAFFYKLIBKDE-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanesulfonate Chemical compound [Na+].CCS([O-])(=O)=O KQFAFFYKLIBKDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- XWPMJTCUMKDEIW-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2h-pyridine-1-carbonitrile Chemical compound CN(C)C1=CCN(C#N)C=C1 XWPMJTCUMKDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000120569 Streptococcus equi subsp. zooepidemicus Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical group C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007499 fusion processing Methods 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940089982 healon Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008154 viscoelastic solution Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompleks klatratowy utworzony z pochodnych kwasu hialuronowego, sposób jego otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowania oraz zastosowania pochodnych kwasu hialuronowego. Kompleksy te otrzymuje się w wyniku fizyko-chemicznego usieciowania pochodnych kwasu hialuronowego o wysokiej masie cząsteczkowej lub ich soli i stosuje w leczeniu schorzeń w dziedzinie dermatologii, okulistyki, ginekologii, onkologii, angiologii, neurologii, ortopedii i reumatologii oraz do otrzymywania medium kontrastowego.
Artretyzm jest w chwili obecnej jedną z najczęściej występujących chorób wśród ludzi. Spośród około 100 różnych rodzajów artretyzmu, osteoartretyzm (OA) należy do tej grupy, która wymaga dużych wydatków finansowych i jest obciążeniem dla gospodarki państwa [L.S.Simon, Osteoarthritis 25 (1999) 345].
OA charakteryzuje się tym, że w stawach jest więcej płynu maziowego i jest on rzadszy, podczas gdy stężenie hialuronianiu maziowego (synowialnego) (HA) zarówno jak jego masa cząsteczkowa obniżają się. [J.G. Peyron, J. Rheum. 20, Suppl. 39 (1993) 10]. Zmiany te są współodpowiedzialne za powstającą przyspieszoną degradację tkanki kostnej. Wewnątrzstawowe wstrzykiwanie pacjentom (HA) o wysokiej masie cząsteczkowej, (terapia ta obecnie zwana jest, jako uzupełnienie lepkości „viscosupplementation“) opisane zostało, jako skuteczne w leczeniu bolących artretycznych stawów [T. Kikuchi et al., Osteoarthritis and Cartilage 4 (1996) 99].
Przeciętna masa cząsteczkowa maziowego (synowialnego) hialuronianu HA u zdrowych ludzi mieści się w zakresie od (1,6-10,9) x 106, podczas gdy jego stężenie wynosi 2-3 mg/ml [E.A. Balazs et al.; Arthritis Rheum. 10 (1967) 357]. Wartości masy cząsteczkowej dostępnych w handlu preparatów HA otrzymanych z różnych (naturalnych źródeł) takich na przykład jak bakterie Streptococcus zooepidemicus lub Streptococcus equii, z grzebienia koguta, etc., mieszczą się w zakresie od kilkaset tysięcy do około 1-2 milionów (jak pokazano na fig. 1). HA o wysokiej masie cząsteczkowej wiąże aż do 1000 razy więcej wody niż ich własna masa i tworzy pseudoplastyczne, lepko-elastyczne roztwory, mające cechy miękkich żeli, które wykazują tak zwaną gęstniejącą lepkość i elastyczność [N.E. Larsen i E.A. Balazs, Adv. Drug Delivery Rev. 7 (1991) 279]. Przy niskim poziomie napięcia gęstnienia, roztwory HA o wysokiej masie cząsteczkowej wykazują wysoki poziom lepkości i niski poziom elastyczności, podczas gdy przy wzrastającym poziomie napięcia gęstnienia roztwory te stają się bardziej elastyczne [L.S. Simon, Osteoarthritis 25 (1999) 345]. Podobne zjawisko nie newtonowskiego zachowania płynu maziowego (synowialnego) jest niezbędne w procesie natłuszczania stawów przy (szybkim) ruchu. Powierzchnia tkanki kostnej pokryta jest cienką warstwą, która dokładnie wyrównuje nierówności powierzchni stawów. Brak tej warstwy powoduje, że wzrasta współczynnik tarcia pomiędzy ruchomymi częściami stawu, co powoduje wielki ból [M. Nishimura et al.; Biochim. Biophys. Acta 1380 (1998) 1]. Wysokiej czystości preparaty (przygotowane do wstrzyknięcia) z elastolepkich roztworów soli sodowej hialuronianu (HEALON®; Pharmacia, Uppsala, Szwecja) otrzymane z grzebieni kogucich znalazły szerokie zastosowanie, szczególnie w optamologii (viscochirurgii) [A. Nimrod et al., J. Ocular Pharmacol. 8 (1992) 161] jak również w reumatologii (viscosuplamentacji) [J.G. Peyron, J. Rheumatlogy 20, Suppl. 39 (1993) 10; T. Kikuchi et al., Osteoarthristis i Cartilage 4 (1996) 99].
Ostatnio został zatwierdzony w USA i innych krajach kolejny preparat do wstrzykiwania stawowego dla pacjentów z OA. Ten nowy produkt zawiera HA o wysokiej masie cząsteczkowej pochodzący z grzebienia koguta, nazywa się HYLAN® (Biomatrix Inc., Ridgefield, NJ, USA) i zawiera dodatkowo usieciowane HA [L.S. Simon, Osteoarthritis 25 (1999) 345]. Uzasadnieniem tego wynalazku jest fakt, że okres zadziałania od wstrzyknięcia do stawu zastrzyku z hialuronianu jest stosunkowo krótki. Biologiczny półokres życia HA po jego stawowym wstrzyknięciu do stawu kolanowego królika wynosił około 13 godzin [T.J. Brown et al., Exp. Physiol. 76 (1991) 125]. (Przetwarzanie metaboliczne hialuronianu w stawach wynosi 12-48 godzin [J. Drobnik, Adv. Drug Delivery Rev. 7 (1991) 295]). Rozpuszczalne w wodzie HYLANY® o bardzo wysokiej masie cząsteczkowej (przeciętnie około 6 x 106), które otrzymuje się poprzez chemiczne usieciowanie HA z formaldehydem wykazują znacznie dłuższy biologiczny półokres życia [L.S. Simon, Osteoarthritis 25 (1999) 345]. Preparaty HYLANU® otrzymane w wyniku chemicznego usieciowania wykazują najbardziej skuteczną viscosuplemantację (bio)materiałów. W innych nierozpuszczalnych w wodzie preparatach HYLANU® ( ż ele, membrany, mikroczęści), HA jest usieciowany poprzez wprowadzenie grup winylosulfonowych, w wyniku, czego tworzą się „nieskończone” poli(makro)cząsteczkowe sieci [N.E. Larsen i E.A. Balazs, Adv. Drug Deliver Rev. 7 (1991) 279].
PL 204 330 B1
Podsumowując, wszystkie dane literaturowe otrzymane w wyniku prób przedklinicznych i klinicznych, gdzie wstrzykuje się roztwór HYLANU®, opisane przez [N.E. Larsen i E.A. Balazs, Adv. Drug Delivery Rev. 7 (1991) 279; S.Al.-Assaf et al., Radiat. Phys. Chem. 46 (1995) 207; M. Wobig et al., Clin. Ther. 20 (1998) 410; L.S. Simon, Osteoarthritis 25 (1999) 345] należy stwierdzić, że wraz z ich niesamowicie użytecznymi właściwościami takimi jak: biokompatybilność, (bio)degradacja, (całkowite) wchłanianie, nieimmunologiczność, występująca przy tym bardzo niska i rzadka gorączka, mają także wady takie jak: bardzo wysoka lepkość. W związku z tym faktem jest utrudnione administrowane wewnątrzstawowe (poprzez wstrzyknięcie), gdyż hialuroniany (HYLANY®) o bardzo wysokiej masie cząsteczkowej są bardzo lepkimi pseudoplastycznymi żelami i ich przenikanie do wąskich szczelin/szpar uszkodzonej powierzchni stawu jest oczywiście wysoce utrudnione.
Stąd powstała potrzeba, aby otrzymać kwas hialuronowy o wysokiej masie cząsteczkowej, posiadający wyżej wymienione zalety i jednocześnie niemający wysokiego poziomu lepkości.
Nieoczekiwanie okazało się, że można uporać się z tą wadą stosując nowy sposób fizyko-chemicznego usieciowania odpowiednich pochodnych kwasu hialuronowego o wysokiej masie cząsteczkowej lub ich soli.
Celem niniejszego wynalazku są kompleksy klatratowe zawierające:
• pochodną a kwasu hilauronowego, • pochodną b1 kwasu hialuronowego inną niż pochodna a, która tworzy klatrat z pochodną a i/lub • komponent b2 nie zawierający cząstki kwasu hialuronowego, ale tworzący klatrat z pochodną a.
Kompleks klatratowy według wynalazku, charakteryzuje się tym, że zawiera połączenie pochodnej a kwasu hialuronowego, pochodnej b1 kwasu hialuronowego innej niż pochodna a, która może tworzyć klatrat z pochodną a, i/lub komponent b2, który nie zawiera części cząstki kwasu hialuronowego ale może tworzyć klatrat z pochodną a, przy czym kompleks klatratowy jest wybrany z grupy zawierającej:
- klatrat A, w którym pochodna a jest związkiem kwasu hialuronowego z cyklodekstryną, pochodna b1 jest związkiem kwasu hialuronowego z amantadyną;
- klatrat B, w którym pochodna a jest związkiem kwasu hialuronowego z cyklodekstryną a komponent b2 jest rozpuszczalnym w wodzie, naturalnym, półsyntetycznym lub syntetycznym polimerem,
- klatrat C, w którym pochodna a jest związkiem kwasu hialuronowego z amantadyną, a komponent b2 spolimeryzowaną cyklodekstryną; przy czym w klatracie B, gdy komponent b2 jest naturalnym polimerem to jest on wybrany z grupy zawierającej kolagen, koprecipitaty kolagenu i glikozoaminoglikanów, celulozę, polisacharydy, agarozę, ksantan, gellan, estry kwasu alginowego i ich sole, polimannit, poliglikany, skrobię, żywice naturalne; a gdy komponent b2 jest półsyntetycznym polimerem to jest on wybrany z grupy zawierającej kolagen usieciowany z czynnikami sieciującymi, pochodne celulozy, kwas hialuronowy, chitynę, chitozan, gellan, ksantan, pektynę lub kwas pektowy, poliglikany, polimannit, agar, agarozę, żywice naturalne, glikozoaminoglikany i gdy komponent b2 jest syntetycznym polimerem to jest on wybrany z grupy zawierającej polioksamery.
Pochodna kwasu hialuronowego z cyklodekstryną korzystnie jest wybrana z grupy związków, otrzymanych w bezpośredniej estryfikacji grup karboksylowych kwasu hialuronowego z cyklodekstryną oraz ze związków otrzymanych przy użyciu dihydrazydu kwasu adypinowego jako spacera. Cyklodekstryna korzystnie jest wybrana z grupy związków zawierających α-cyklodekstryny, β-cyklodekstryny, γ-cyklodekstryny, propylo-e-cyklodekstryny, sulfobutylo-e-cyklodekstryny, amino lub hydrazyno-e-cyklodekstryny.
Stopień podstawienia karboksylowych grup funkcyjnych w pochodnych kwasu hialuronowego mieści się pomiędzy 0,5 i 50%, korzystnie pomiędzy 2 i 50%.
Pochodne kwasu hialuronowego z amantadyną mają stopień podstawienia pomiędzy 0,5 i 25%, korzystnie pomiędzy 2 i 10%.
3
Kwas hialuronowy jako substrat wyjściowy ma masę cząsteczkową pomiędzy 100 i 2000 x 103.
Kompleks klatratowi korzystnie zawiera klatrat A, którego masa cząsteczkowa wynosi pomiędzy 500 i 25000 x 103, a stosunek molowy pochodnej kwasu hialuronowego z cyklodekstryną do pochodnej kwasu hialuronowego z amantadyną mieści się pomiędzy 10:90 i 90:10, przy czym najkorzystniej masa cząsteczkowa wynosi pomiędzy 2000 i 20000 x 103, a stosunek molowy mieści się pomiędzy 80:20 i 50:50.
Polimery syntetyczne korzystnie są wybrane z grupy związków zawierających polioksamery, korzystnie polietyloglikol o masie cząsteczkowej 2000.
PL 204 330 B1
Jako klatrat C i spolimeryzowaną cyklodekstrynę, kompleks klatratowy korzystnie zawiera spolimeryzowaną β-cyklodekstryną o masie cząsteczkowej 91200.
Kompozycja farmaceutyczna charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera kompleks klatratowy określony jak powyżej i dodatkowo zawiera składnik aktywny o niskiej masie cząsteczkowej, który korzystnie jest wybrany z grupy związków zawierających niesteroidowe lub steroidowe leki przeciwzapalne, antybiotyki, leki przeciwrakowe, korzystnie prioksykam i dodatkowo lub alternatywnie zawiera aktywną biologicznie substancję i/lub materiał komórkowy. Aktywnie biologiczna substancja korzystnie jest wybrana z grupy związków zawierających czynniki wzrostu, cytokiny, a materiał komórkowy jest wybrany z grupy związków zawierających: komórki kostne, chrząstkowe, komórki pnia, komórki tkanki łącznej.
Kompozycja farmaceutyczna określona jak powyżej, charakteryzuje się tym, że stosuje się ją do administrowania doustnego, pozajelitowego i miejscowego.
Pochodna kwasu hialuronowego z cyklodekstryną charakteryzuje się tym, że jest otrzymana przy użyciu hydrazydu kwasu adypinowego jako spacera.
Sposób otrzymywania tej pochodnej kwasu hialuronowego według wynalazku charakteryzuje się tym, że w etapie a) inicjuje się tworzenie grupy hydrazydowej (-CO-NH-NH-CO-) pomiędzy dihydrazydem kwasu adypinowego (NH2-NHCO(CH2)4CONH-NH2) i grupami karboksylowymi wstępnie aktywowanego kwasu hialuronowego, a w etapie b), przeprowadza się reakcję pomiędzy otrzymanym w etapie a) drugim, funkcyjnym hydrazydem (NH2-NHCO-) dihydrazydu kwasu adypinowego pochodnej kwasu hialuronowego i wstępnie aktywowaną cyklodekstryną.
Etap a) korzystnie przeprowadza się w obecności wodnego roztworu buforowego 2(N-morfolino)etanosulfonianu sodowego o pH=5,5, a następnie dodaje się dihydrazyd kwasu adypinowego do kwasu hialuronowego aktywowanego 1-etylo-3(3-dimetylo-aminopropylo)-karbodiimidem, a w etapie b) pochodną kwasu hialuronowego z dihydrazydem kwasu adypinowego otrzymaną w etapie a) korzystnie dodaje się do wodnego roztworu cyklodekstryny, uprzednio aktywowanej 1-cyjano-4-dimetyloaminopirydyno tetrafluoroboranem w acetonitrylu w obecności trietyloaminy i reakcję zatrzymuje się poprzez dodanie etanoloaminy.
Pochodna kwasu hialuronowego, charakteryzuje się tym, że zawiera amantadynę mającą wiązanie amidowe pomiędzy wstępnie aktywowanym kwasem hialuronowym i amantadyną.
Sposób otrzymywania tej pochodnej kwasu hialuronowego zawierającej amantadynę mającą wiązanie amidowe pomiędzy wstępnie aktywowanym kwasem hialuronowym i amantadyną, charakteryzuje się tym, że wiązanie amidowe pomiędzy wstępnie aktywowanym kwasem hialuronowym i amantadyną tworzy się w wodnym roztworze w obecności bufora, przy czym jako aktywator amantadyny stosuje się 1-etylo-3(3-dimetylo-aminopropylo)-karbodiimid, a jako bufor etanosulfonian 2(N-morfolino)sodowy. Kompozycja farmaceutyczna, charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodne kwasu hialuronowego otrzymane przy użyciu hydrazydu kwasu adypinowego jako spacera w połączeniu z odpowiednimi zaróbkami i/lub rozcieńczalnikami.
Kompozycja farmaceutyczna charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera amantadynę mającą wiązanie amidowe pomiędzy wstępnie aktywowanym kwasem hialuronowym i amantadyną w połączeniu z odpowiednimi zaróbkami i/lub rozcieńczalnikami.
Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnej kwasu hialuronowego z cyklodekstryną otrzymanej przez bezpośrednią estryfikację kwasu hialuronowego cyklodekstryną w obecności odpowiednich rozcieńczalników i/lub rozpuszczalników do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako składnik aktywny pochodne kwasu hialuronowego otrzymane przy użyciu hydrazydu kwasu adypinowego jako spacera i/lub zawierającą amandadynę z wiązaniem amidowym pomiędzy wstępnie aktywowanym kwasem hialuronowym i amantadyną w połączeniu z odpowiednimi zaróbkami i rocieńczalnikami do otrzymywania roztworów injekcyjnych lub roztworów dostawowych.
Wynalazek obejmuje zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej określony powyżej kompleks karatowy oraz składnik aktywny o niskiej masie cząsteczkowej, który korzystnie jest wybrany z grupy związków zawierających niesteroidowe lub steroidowe leki przeciwzapalne, antybiotyki, leki przeciwrakowe, korzystnie prioksykam i dodatkowo lub alternatywnie zawiera aktywną biologicznie substancję i/lub materiał komórkowy, przy czym aktywnie biologiczna substancja jest wybrana z grupy związków zawierających czynniki wzrostu, cytokiny, a materiał komórkowy jest wybrany z grupy związków zawierających: komórki kostne, chrząstkowe, komórki pnia, komórki tkanki łącznej, do otrzymywania roztworów iniekcyjnych otrzymanych poprzez połączenie dwóch farmaceutycznych
PL 204 330 B1 kompozycji zawierających jako aktywny składnik odpowiednią pochodną kwasu hialuronowego z cyklodekstryną i pochodną kwasu hialuronowego z amantadyną otrzymane in situ w postaci klatratu B w którym pochodna a jest związkiem kwasu hialuronowego z cyklodekstryną a komponent b2 jest rozpuszczalnym w wodzie, naturalnym, półsyntetycznym lub syntetycznym polimerem, przy czym aktywne substancje i/lub materiał komórkowy korzystnie są połączone z cyklodekstryną.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie tej kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako nośnik pochodną kwasu hialuronowego z cyklodekstryną do otrzymywania kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu aktywnej substancji lub biologicznie aktywnej substancji stosowanej w leczeniu schorzeń w dziedzinie dermatologii, okulistyki, ginekologii, onkologii, angiologii, neurologii, ortopedii i reumatologii.
Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej kwasu hialuronowego z cyklodekstryną zawierającej substancję radioaktywną do otrzymywania medium kontrastowego.
Pożądany wzrost masy cząsteczkowej HA lub tworzenie (trójwymiarowej) sieci polimerowej, w wyniku tworzenia kompleksów klatratowych, korzystnie odbywa się in situ w wyznaczonym miejscu/położeniu. W ten sposób otrzymuje się odpowiedni płynny preparat do uzupełnienia lepkości (viscosupplementation) (na przykład w leczeniu OA), lub otrzymuje się miękki/trwały, a nawet twardy/sztwyny żel (odpowiedni na przykład do ukształtowania na nowo „remodeling” ubytku części tkanki).
Wynalazek dotyczy także sposobu otrzymywania kompleksów klatratowych, który polega na tak zwanym (samo)-łączeniu (self)-associating) związków supracząsteczkowych. Bardziej wydajną terapię uzupełnienia lepkości (viscosupplementation) uzyskuje się stosując oryginalny sposób, który polega na:
i) dwóch kolejnych wewnątrzstawowych wstrzyknięciach połączonych pochodnych a, b1 i/lub komponentu b2. W rezultacie, zwiększa się przenikanie i przepuszczalność wstrzykniętych płynów o niskiej lepkości, co jest wynikiem ich łączenia oraz tworzy się pożądany produkt do uzupełnienia lepkości (viscosupplementation), bezpośrednio w miejscu docelowym, lub ii) wewnątrzstawowym wstrzyknięciu połączonych pochodnych a, b1 i/lub komponenta b2 razem z odpowiednią substancją o niskiej masie cząsteczkowej, a mianowicie składnikiem aktywnym, którego podstawowa rola polega na blokowaniu (konkurencji) procesu łączenia. W wyniku wstrzyknięcia takiej mieszanki („koktajlu”), cząsteczki substancji (leku) o niskiej masie cząsteczkowej, początkowo całkowicie blokują proces łączenia, natomiast w wyniku eliminacji (usunięcia) leku ze stawu, powstają pożądane (in situ) samo-łączące składniki polimerowe). Zatem, wynalazek niniejszy dotyczy dwu różnych kompozycji farmaceutycznych, korzystnie w formie roztworów nadających się do wstrzyknięcia, zawierających jako aktywny składnik pochodne a, b1 i/lub komponent b2 oraz substancje aktywne zawierające taki klatrat, korzystnie mający inny aktywny składnik.
Korzystnie, kompozycję farmaceutyczną otrzymuje się w wyniku połączenia w/w kompozycji farmaceutycznych zawierających klatrat utworzony w działaniu miejscowym in situ, oraz korzystnie może ona zawierać inny aktywny składnik.
Przedmiot wynalazku został uwidoczniony na rysunku na którym fig. 1 przedstawia chemiczną budowę kwasu hialuronowego i β-cyklodekstryny, fig. 2 przedstawia chemiczną budowę a i schematyczny przestrzenny widok A amantadyny, chemiczną budowę b i schematyczny, przestrzenny widok B β-cyklodekstryny oraz schematyczny, przestrzenny widok A-B kompleksu klatratowego.
Figura 3 przedstawia schematyczny, przestrzenny widok kompleksów klatratowych utworzonych z pochodnych kwasu hialuronowego z β-cyklodekstryną i pochodnej kwasu hialuronowego z amantadyną.
Korzystnie, klatraty według niniejszego wynalazku wybiera się z grupy związków zawierających:
• klatrat A, w którym pochodna a jest pochodną kwasu hialuronowego, pochodna b1 jest pochodną kwasu hialuronowego z amantadyną, • klatrat B, w którym pochodna a jest pochodną kwasu hialuronowego z cyklodekstryną, a komponent b2 jest naturalnym rozpuszczalnym w wodzie, półsyntetycznym i syntetycznym polimerem, • klatrat C, w którym pochodna a jest pochodną kwasu hialuronowego z amantadyną a komponent b2 jest spolimeryzowaną cyklodekstryną.
Naturalne polimery, które mogą być użyte jako komponent b2 w klatracie B, zawierają kolagen, strącone kolageny i glikozoaminoglikany, celulozę, polisacharydy takie jak chityna, chitozan, pektyna i kwas pektowy, agarozę, ksantan, gellan, estry kwasu alginowego i ich sole, polimannit lub poliglikany, skrobię, żywice naturalne.
Polimery półsyntetyczne, które mogą być użyte jako komponent b2 w klatracie B wybiera się na przykład z grupy związków zawierających kolagen usieciowany ze składnikami takimi jak aldehydy lub ich prekursorzy, kwasy dwukarboksylowe lub ich halogenki, diaminy, pochodne celulozy, kwas hialuronowy,
PL 204 330 B1 chityna, chitozan, gellan, ksantan, pektyna i kwas pektowy, poliglikany, polimannit, agar, agaroza, żywice naturalne, glikozoaminoglikany.
Ostatecznie, polimery syntetyczne, które mogą być użyte jako komponent b2 w klatracie B, wybiera się na przykład z grupy związków zawierających polioksamery.
Klatrat jest kompleksem włączeniowym, utworzonym poprzez cząsteczkę, zwaną gościem znajdującą się w klatce utworzonej poprzez inną cząsteczkę, zwaną gospodarzem. W teorii, tworzenie się „klatratu”, polega, w szczególności na reakcji kompleksowania pomiędzy cząstkami gospodarza i gościa, według poniższego równania:
GOSPODARZ + GOŚĆ θ GOSPODARZ --- GOŚĆ.
Jeśli stechiometria oddziaływujących cząsteczek [GOSPODARZ]:[GOŚĆ], (w której [] wyraża stężenie molowe) jest równa 1:1, to przy równowadze termodynamicznej, stała kompleksowania - K jest zdefiniowana następująco:
[GOSPODARZ — GOŚĆ]
K=...................
[GOSPODARZ] x [GOŚĆ]
Równanie to dotyczy przypadku równomolowej mieszaniny ([GOSPODARZ]=[GOŚĆ]=1 mol/l), w którym stężenie molowe utworzonego kompleksu [GOSPODARZ---GOŚĆ] zależy całkowicie od wartości stałej K. Logarytmiczna wartość stałej kompleksowania log K klatratu A pomiędzy β-cyklodekstryną (β-CD), w którym (β-CD) jest gospodarzem, z cząsteczką gościa amantadyną, lub w formie chlorowodoru 1-aminoamantadyny (AMANT) - leku należącego do grupy leków przeciw Parkinsonizmowi [C.J. Gean i F.H. Meyers, POCKET DRUG GUIDE - Second Ed., Williams & Wilkins, Baltimore, MD, USA, 19 w temperaturze 25°C, przy pH 7,2) wynosi 3,92 ± 0,02 lub 5,04 [M. Rekharsky i Y. Inoue, Chem. Rev. 98 (1998) 1875]. Proces kompleksowania cząsteczki amantadyny z cząsteczką (β-CD) został pokazany na fig. 2.
Grupa amantadylowa (prawie sferyczna) jest jedną z najlepszych struktur gościa, która ciasno wchodzi we wgłębienia gospodarza cząsteczki β-CD [W.C. Cromwell et al., J. Phys. Chem. 89 (1985) 326; C. Amiel i B. Sebille, J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 25 (1996) 61]. Wartość równowagi kompleksacji stałej kompleksowania K dla różnych pochodnych amantadyny z niepodstawionymi i podstawionymi β-cyklodekstrynami, mieści się w zakresie 104-105 mola/l. (Jedna z najwyższych wartości log K wynosi 7,8 ± 0,1 w temperaturze 25°C, i otrzymuje się ją w kompleksacji indoli z α-CD [M.V. Rekharsky i Y. Inoue, Chem. Rev. 98 (1998) 1875].) Fig. 3 przedstawia (schematycznie) proces łączenia dwóch pochodnych hialuronianu o wysokiej masie cząsteczkowej. Ich makromolekularne łańcuchy mają albo podstawniki gościa typu (AMANT) lub gospodarza typu (β-CD), które mogą zaciskać/spinać razem bardzo ciasno (jak hak i oczko). W przypadku wielokrotnych zacisków/spinań gospodarz-gość między pochodnymi hialuronianu, tak jak to ma miejsce w przypadku kompleksów klatratowych, według niniejszego wynalazku, tworzy się stabilny polimakrocząsteczkowy łącznik/agregat. W klatratach, według niniejszego wynalazku, stosunek molowy pochodnej kwasu hialuronowego z cyklodekstryną do pochodnej kwasu hialuronowego z amantadyną mieści się korzystnie między 10:90 i 90:10, korzystniej między 80:20 i 50:50, podczas gdy masa cząsteczkowa tego klatratu mieści się korzystnie dla miękkich żeli między 500, a 25000 x 103, korzystniej pomiędzy 2000, a 20000 x 103. Jednakże, w przypadku twardych żeli wartość ta przewyższa górną granicę i jest nie do określenia.
Masa cząsteczkowa początkowego kwasu hialuronowego stosowanego do otrzymywania klatratów według niniejszego wynalazku, korzystnie mieści się pomiędzy 100 i 2000 x 103.
Pochodne kwasu hialuronowego z cyklodekstrynami otrzymuje się korzystnie w wyniku bezpośredniej estryfikacji grup karboksylowych kwasu hialuronowego z cyklodekstryną podczas gdy podstawienie odbywa się w podstawowych grupach hydroksylowych (-CH2-OH) jednostek α-D-glukopyranosylowych cyklodekstryny, według procesu opisanego w „Cyclodextrin derivative of hyaluronan” L. Soltes et al. (Carbohydrate Polymers 39 (1999) strony 17-24).
W kolejnym korzystnym wykonaniu według niniejszego wynalazku estry kwasu hialuronowego cyklodekstryny otrzymuje się z cyklodekstryn i kwasów hialuronowych poprzez użycia spacera.
Korzystnie jako spacer stosuje się dihydrazyd kwasu adypinowego.
Sposób otrzymywania pochodnych kwasu hialuronowego z cyklodekstryną według niniejszego wynalazku polega na tym, że w etapie a) inicjuje się tworzenie grupy hydrazydowej (-CO-NH-NH) pomiędzy dihydrazydem kwasu adypinowego (NH2-NHCO(CH2)4CONH-NH2) i grupami karboksylowymi wstępnie aktywowanego kwasu hialuronowego, oraz w etapie b) przeprowadza się reakcję pomiędzy
PL 204 330 B1 drugim funkcyjnym hydrazydem (NH2-NHCO-) dihydrazydu kwasu adypinowego pochodnej kwasu hialuronowego z wstępnie aktywowanymi pierwszorzędowymi grupami wodorotlenowymi cyklodekstryny, w wyniku czego otrzymuje się produkt końcowy jako HA-CO-NH-NH-(CH2)4-CO-NH-NH-COO-CYKLODEKSTRYNA.
W sposobie tym, etap a), korzystnie przeprowadza się w obecności roztworu wodnego buforu przy pH = 5,5, zawierającego etanosulfonian 2(N-morfolino) sodowy i dodaje się dihydrazyd kwasu adypinowego do kwasu hialuronowego aktywowanego 1-etylo-3(3-dimetylo-aminopropylo)-karbodiimidem. Pochodną kwasu hialuronowego z dihydrazydem kwasu adypinowego korzystnie otrzymuje się z mieszaniny reakcyjnej poprzez dializę i liofilizację. Natomiast etap b) korzystnie przeprowadza się dodając dihydrazyd kwasu adypinowego jako pochodną kwasu hialuronowego do wodnego roztworu cyklodekstryny najpierw aktywowanego 1-cyjano-4-dimetylo-aminopirydyno tetrafluoroboranem w acetonitrylu w obecnoś ci trietyloaminy i reakcję zatrzymuje się poprzez dodanie etanoloaminy. Produkt wytrąca się poprzez dializę ultrafiltracyjną i ostateczną liofilizację. Cyklodekstryny do otrzymywania pochodnych kwasu hialuronowego stosowane w klatracie A i B, korzystnie wybiera się z grupy związków zawierających: α-cyklodekstryny, β-cyklodekstryny, γ-cyklodekstryny, propylo-e-cyklodekstryny, sulfobutylo-e-cyklodekstryny, amino lub hydrazyno-e-cyklodekstryny.
Te pochodne kwasu hialuronowego, korzystnie mają współczynnik podstawienia karboksylowych grup funkcyjnych (to jest procentową zawartość karboksylowych grup kwasu hialuronowego reagujących z cyklodekstryną obliczoną na podstawie całkowitej liczby karbosylowych kwasowych grup funkcyjnych obecnych w tej cząsteczce), pomiędzy 0,5 i 50%, oraz korzystniej pomiędzy 2 i 20%.
Sposób otrzymywania pochodnych kwasu hialuronowego z amantadyną stosowany do otrzymywania klatratów A i C, według niniejszego wynalazku, polega przede wszystkim na tworzeniu wiązania amidowego pomiędzy wstępnie aktywowanym kwasem hialuronowym i amantadyną w wodnym roztworze w obecności buforu. W korzystnym wykonaniu według niniejszego wynalazku, aktywatorem amantadyny jest 1-etylo-3(3-dimetylo-aminopropylo)-karbodiimid, a buforem jest etanosulfonian 2(N-morfolino)sodowy.
Pochodne kwasu hialuronowego z amantadyną mają współczynnik podstawienia (to jest procentową zawartość karboksylowych grup kwasu hialuronowego reagujących z amantadyną obliczoną na podstawie całkowitej liczby karbosylowych kwasowych grup funkcyjnych obecnych w tej cząsteczce), korzystnie pomiędzy 0,5 i 25%, oraz korzystniej pomiędzy 2 i 10%.
Dalej wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji farmaceutycznych, zawierających jako składnik aktywny pochodną kwasu hialuronowego z cyklodekstryną lub alternatywnie pochodną kwasu hialuronowego z amantadyną w połączeniu z odpowiednią zaróbką i/lub rozcieńczalnikiem.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku nadają się do leczenia oralnego, pozajelitowego i miejscowego oraz mogą być stosowane w szczególności we wszystkich dziedzinach, w których wymagane jest odbudowanie lepkoelastyczności, oraz gdzie ważna jest łatwość ich wstrzyknięcia. Dotyczy to chirurgii ogólnej (tak jak materiałów do napełniania sztucznych protez), chirurgii szczękowo-twarzowej (jako materiały do wstrzykiwania w celu wypełnienia zmarszczek, do zastąpienia tkanki miękkiej i do wzrostu tkanek), w chirurgii stawowej (jako materiały natłuszczające) lub do uzupełnienia lepkości (viscosupplementation) stawów, nawet tych o mniejszych rozmiarach takich jak paliczki palców, kostek, stawów skroniowo-żuchwowych.
Ponadto pochodne HA z cyklodekstryną mogą być stosowane do otrzymywania farmaceutyków, do ich transportu lub kontrolowanego uwalniania leków i/lub biologicznych aktywnych substancji stosowanych do leczenia zaburzeń z dziedziny dermatologii, okulistyki, ginekologii, onkologii, angiologii, neurologii, ortopedii i reumatologii. Takie aktywne substancje mogą być czynnikami przeciw infekcyjnymi, przeciwbakteryjnymi, przeciwzapalnymi, czynnikami cytostatycznymi, cytotoksycznymi, przeciwwirusowymi, anastatycznymi oraz czynnikami wzrostu. Pochodne te w połączeniu z radioaktywnymi i nie radioaktywnymi substancjami mogą być stosowane w badaniach z użyciem kontrastu, do oznaczenia diagnostyk przeprowadzonych in vivo, do identyfikowania i leczenia rakowych i chorych tkanek.
Preparaty zawierające (bio)materiały na bazie HA, według niniejszego wynalazku z lekami i/lub biologicznie aktywnymi substancjami, stosuje się w innowacyjnych terapeutycznych metodach, w których uwalnianie farmaceutycznie aktywnego składnika następuje w metodzie in situ samo-łączenia składników polimeru. Dlatego też farmaceutyczna aktywność uwolnionej substancji związana jest z natłuszczaniem i ochroną tkanki materiałów usieciowanych in situ. Osiągnięcie to ma dużą zaletę w dermatologii, ortopedii i reumatologii (na przykład w leczeniu osteoporozy i reumatycznego artretyzmu), okulistyce (na przykład w leczeniu zapalenia i infekcji oka).
PL 204 330 B1
Kompozycje farmaceutyczne, według niniejszego wynalazku, korzystnie mają formę roztworów nadających się do wstrzyknięcia, i stosuje się je w połączeniu z lekarstwami, poprzez dodanie do substancji czynnej klatratu otrzymanego według niniejszego wynalazku, który jest utworzony in situ.
Kompozycja farmaceutyczna, według wynalazku może zawierać oprócz klatratu także składnik aktywny, który korzystnie wybiera się z grupy związków zawierających niesteroidowe lub steroidowe leki, antybiotyki, leki przeciwrakowe. Leki te o niskiej masie cząsteczkowej początkowo działają jako blokery łączenia pomiędzy pochodnymi kwasu hialuronowego i są stopniowo wyrzucane umożliwiając tym samym tworzenie klatratu.
Szczególnie korzystnym składnikiem aktywnym jest piroksykam.
Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może dodatkowo lub alternatywnie oprócz składników aktywnych zawierać substancję biologicznie aktywną wybraną z grupy związków zawierających czynniki wzrostu, cytokiny i/lub materiał komórkowy wybrany z grupy komórek kostnych, chrząstkowych, komórek pnia i tkanki łącznej.
W kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku, składniki aktywne korzystnie są połączone z cyklodekstryną. Najbardziej obiecująca dziedzina zastosowania biomateriałów i składników aktywnych z klatratami (na bazie HA) to leczenie pacjentów jak i poprawa ich zdrowia, w przypadkach takich jak zapalenie stawów-artretyzm, zapalenie oka (zapalenie spojówek), rak złośliwy, rany i uszkodzenia skóry, etc.
Otrzymywanie pochodnych kwasu hialuronowego z cyklodekstryną i z amantadyną, zarówno jak i tworzenie klatratów zostało zilustrowane przykładami, które nie mają na celu ograniczenia ochrony niniejszego wynalazku.
W przykł adach 1 i 2 stosuje się kwas hialuronowy o wysokiej masie cząsteczkowej, podczas gdy w przykładach 3-7 stosuje się sól sodową.
Parametry molekularne użytego HA są następujące: średnia liczba masowa (Mn), średnia masa (Mw) i (z) - średnia masa cząsteczkowa (Mz) wynoszą odpowiednio: 350,7 (326,5) x 103, 647,1 (659,4, 666,0) x 103 i 1050,4 (1066,1) x 103.
Parametry <Rgz2>1/2 - to jest średni promień kwadratowy ruchu obrotowego oraz A2 - to jest drugi współczynnik wirialny, określone w wodnym roztworze NaCl (0,15 mola/l) wynoszą odpowiednio 97,4 (97,2) nm i 1,94 x 10-3 mola/ml/g2.
P r z y k ł a d 1.
Otrzymywanie pochodnej ΗΑ-β-CD, przy użyciu spacera.
106 mg HA rozpuszcza się w wodnym roztworze buforu etanosulfonianu 2(N-morfolino)-sodowego (MES), 0,05 mola/l, 57 ml, pH=5,5. Do roztworu dodaje się sukcesywnie spacer - dihydrazyd kwasu adypinowego (ADH w ilości 600 mg) i aktywator (grup karboksylowych HA) - 1-etylo-3(3-dimetylo-aminopropylo)-karbodiimid (EDC) w ilości 127 mg. Po dodaniu całej ilości EDC mieszaninę poddaje się dializie i otrzymuje się produkt pośredni HA-ADH poprzez liofilizację. Do roztworu wodnego β-CD (100 mg/30 ml) dodaje się aktywator grup karboksylowych 1-cyjano-4-dimetylo-amino-pirydyno tetrafluoroboran (CDAP, 20 mg) w roztworze acetonitrylu (2 ml) z dodatkiem trietyloaminy (0,2 mola, pH=7,8). Po dwóch minutach, dodaje się wodny roztwór HA-ADH (90 mg/10 ml). Reakcję zatrzymuje się po 2 godzinach dodając etanoloaminę (2 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się dializie i produkt oczyszcza się poprzez kolejne ultrafiltracje i ostateczną liofilizację. (Proces ten jest odpowiedni do wprowadzenia jakiegokolwiek homobifunkcjonalnego spacera, który zawiera (dwie) końcowe grupy aminowe lub hydrazowe).
P r z y k ł a d 2.
Postępuje się tak jak w przykładzie 1, ale zamiast, β-cyklodekstryn, α-CD, γ-CD, stosuje się jakąkolwiek podstawioną cyklodekstrynę, to jest: hydroksyetylo-e-CD, hydroksypropylo-e-CD, (częściowo podstawioną) sulfobutylo-e-CD, etc.
P r z y k ł a d 3.
Otrzymywanie pochodnej HA-e-CD poprzez wiązanie za pomocą grup aminowych lub hydrazowych.
W przykładzie tym, pochodne aminowe lub hydrazowe β-CD, otrzymuje się w wyniku zamiany na przykład na grupy tosylowe. Reakcję HA z pochodnymi aminowo- lub hydrazowymi β-CD przeprowadza się w warunkach identycznych jak w przykładzie 1, to jest grupy karboksylowe HA aktywuje się EDC.
P r z y k ł a d 4.
Postępuje się jak w przykładzie 3, ale zamiast β-cyklodekstryn, stosuje się α-CD lub γ-CD, etc.
PL 204 330 B1
P r z y k ł a d 5.
Otrzymywanie pochodnej HA-AMANT.
130 mg HA rozpuszcza się w buforze MES (0,05 mola/l, pH=5,5). Do roztworu dodaje się amantadynę, ciągle mieszając, na przykład chlorowodorek 1-amino-amantadanu (AMANT, 270 mg), rozpuszczony w 35 ml tego samego buforu MES i sukcesywnie dodaje się EDC, w ilości 150 mg jako aktywatora grup karboksylowych HA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez około 20 godzin. Wartość pH utrzymuje się w zakresie od 6,0-6,5, stosując rozcieńczony HCl (0,1 mola/l). Po zakończeniu reakcji, roztwór filtruje się (przy użyciu bibuły filtracyjnej „Whatman # 3”), następnie filtrat oczyszcza się poprzez powtórną 5-cio-krotną filtrację (stosując membranę typu „Amicon PM-10”). W wyniku liofilizacji otrzymuje się produkt końcowy (HA-AMANT) o wydajności 105 mg. Molekularne parametry otrzymanej pochodnej HA-AMANT przedstawiono w tabeli 1.
P r z y k ł a d 6.
Łączenie/kompleksacja gospodarz-gość dwu pochodnych HA (o wysokiej masie cząsteczkowej).
HA-AMANT (otrzymany jak opisano w przykładzie 5) zarówno jak ΗΑ-β-CD (otrzymany jak opisuje w „Cyklodextrin derivative of hyaluronan” L. Soltes et al. (Carbohydrate Polymers 39 (1999) strony 17-24) rozpuszcza się w wodnym roztworze NaCl (0,15 mola/l) i miesza w ten sposób, że ich stosunek molowy [HA-AMANT]/HA-e-CD] wynosi 80:20 lub 50:50. Wartość średniej masy cząsteczkowej (Mw), otrzymanej dla równo-molowej mieszaniny dwóch biopolimerów, przy użyciu MALLS wyniosła 556,0 x 103, i jest zasadniczo wyższa niż wartości Mw indywidualnych składników, jak też ich prosta arytmetyczna suma wartości jak podaje tabela 1. Podobnie wartość <Rgz2>1/2=80,6 nm dla równo-molowej mieszaniny i jest zasadniczo wyższa niż ta uzyskana dla oddzielnych czystych makrobiomolekuł i wynosi 23,8 (25,2) nm dla HA-AMANT i 40,2 nm dla HA-p-CD.
P r z y k ł a d 7.
Postępuje się identycznie jak w przykładzie 6, z tym, że roztwór próbki przygotowany jak w przykładzie 6 miesza się z roztworem próbki opisanej w przykładach 1-5.
P r z y k ł a d 8.
Łączenie/kompleksacja gospodarz-gość pochodnej HA-a-CD z dendrymerem glikolu polietylenowego.
HA-a-CD (otrzymany jak w przykładzie 1) o masie cząsteczkowej Mw = 150000 rozpuszcza się w wodnym roztworze NaCl (0,15 mola/l) i miesza z innym 0,15 mola/l roztworem NaCl dendrymeru glikolu polietylenowego (PEG) (produkowanego przez Shearwater, USA) o masie cząsteczkowej Mw = 20000. Średnia masa cząsteczkowa równomolowej mieszaniny dwóch biopolimerów wynosi 820000.
P r z y k ł a d 9.
Łączenie/kompleksacja gospodarz-gość spolimeryzowanego β-CD z HA-AMANT.
Spolimeryzowany β-CD (wyprodukowany przez CYCLOLAB, Węgry o masie cząsteczkowej Mw = 135 000 rozpuszcza się w wodnym roztworze NaCl (0,15 mola/l) i miesza z innym 0,15 mola/l roztworem NaCl HA-AMANT (otrzymanym jak w przykładzie 5) o masie cząsteczkowej = 91200. Średnia masa cząsteczkowa równomolowej mieszaniny dwóch biopolimerów wynosi 427000.
T a b e l a 1
Molekularne parametry biopolimerów syntetyzowanych oddzielnie i po ich połączeniu
| HA-p-CD | HA-AMANT | [HA-AMANT]/[HA-p-CD] 80:20 | [HA-AMANT]/[HA-p-CD] 50:50 | ||
| Parametr | SEC-MALLS | SEC-MALLS | MALLS | MALLS | MALLS |
| Mz x 103 | 302,9 | 156,1 | |||
| Mw x 103 | 185,3 | 86,8 | 91,2 | 293,0 | 556,0 |
| Mn x 103 | 106,2 | 51,0 | |||
| <Rgz2>1/2 (nm) | 40,2 | 23,8 | 25,2 | 69,6 | 80,6 |
Przy czym „SEC” oznacza: rozdział frakcji chromatograficznych; „MALLS” - rozproszone światło laserowe; „SEC-MALLS” - rozdział frakcji chromatograficznych w rozproszonym świetle laserowym.
1/2
Ilościowo, wartości <Rgz2>1/2 zarówno jak Mw, określone dla połączonych po zmieszaniu dwóch biopolimerów, zasadniczo przewyższają wartości mierzone dla oddzielnych/indywidualnych makromolekularych składników. W przypadku prostego dodawania [1]+[1], uzyskuje się następujące wartości:
PL 204 330 B1 <Rgz2>1/2=64,0 (65,4) nm oraz Mw = 272,1 (276,5) x 103 oraz widoczna jest tendencja do tworzenia większych agregatów w wyniku kompleksacji dwóch typów makromolekularnych pochodnych HA.
Claims (36)
1. Kompleks klatratowy, znamienny tym, że zawiera połączenie pochodnej (a) kwasu hialuronowego, pochodnej (b1) kwasu hialuronowego innej niż pochodna (a), która może tworzyć klatrat z pochodną (a), i/lub komponent (b2), który nie zawiera jednej części cząstki kwasu hialuronowego, ale może tworzyć klatrat z pochodną (a), przy czym kompleks klatratowy jest wybrany z grupy zawierającej:
- klatrat (A), w którym pochodna (a) jest związkiem kwasu hialuronowego z cyklodekstryną, pochodna (b1) jest związkiem kwasu hialuronowego z amantadyną;
- klatrat (B), w którym pochodna (a) jest związkiem kwasu hialuronowego z cyklodekstryną, a komponent (b2) jest rozpuszczalnym w wodzie, naturalnym, półsyntetycznym lub syntetycznym polimerem,
- klatrat (C), w którym pochodna (a) jest związkiem kwasu hialuronowego z amantadyną, a komponent (b2) spolimeryzowaną cyklodekstryną; przy czym w klatracie (B), gdy komponent (b2) jest naturalnym polimerem to jest on wybrany z grupy zawierającej kolagen, koprecipitaty kolagenu i glikozoaminoglikanów, celulozę, polisacharydy takie jak agarozę, ksantan, gellan, estry kwasu alginowego i ich sole, polimannit, poliglikany, skrobię, żywice naturalne; a gdy komponent (b2) jest półsyntetycznym polimerem to jest on wybrany z grupy zawierającej kolagen usieciowany z czynnikami sieciującymi, pochodne celulozy, kwas hialuronowy, chitynę, chitozan, gellan, ksantan, pektynę lub kwas pektowy, poliglikany, polimannit, agar, agarozę, żywice naturalne, glikozoaminoglikany i gdy komponent (b2) jest syntetycznym polimerem to jest on wybrany z grupy zawierającej poloksamery.
2. Kompleks klatratowy, według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodna kwasu hialuronowego z cyklodekstryną jest wybrana z grupy związków, otrzymanych w wyniku bezpośredniej estryfikacji grup karboksylowych kwasu hialuronowego z cyklodekstryną oraz ze związków otrzymanych przy użyciu spacera.
3. Kompleks klatratowy, według zastrz. 2, znamienny tym, że spacer zawiera dihydrazyd kwasu adypinowego.
4. Kompleks klatratowy, według zastrz. 1-3, znamienny tym, że cyklodekstryna jest wybrana z grupy związków zawierających α-cyklodekstryny, β-cyklodekstryny, γ-cyklodekstryny, propylo-e-cyklodekstryny, sulfobutylo-e-cyklodekstryny, amino lub hydrazyno-e-cyklodekstryny.
5. Kompleks klatratowy, według zastrz. 1-4, znamienny tym, że stopień podstawienia karboksylowych grup funkcyjnych w pochodnych kwasu hialuronowego mieści się pomiędzy 0,5 i 50%.
6. Kompleks klatratowy, według zastrz. 5, znamienny tym, że stopień podstawienia karboksylowych grup funkcyjnych w pochodnych kwasu hialuronowego mieści się pomiędzy 2 i 50%.
7. Kompleks klatratowy, według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodne kwasu hialuronowego z amantadyną mają stopień podstawienia pomiędzy 0,5 i 25%.
8. Kompleks klatratowy, według zastrz. 7, znamienny tym, że pochodne kwasu hialuronowego są podstawione w stopniu pomiędzy 2 i 10%.
9. Kompleks klatratowy, według zastrz. 1-8, znamienny tym, że kwas hialuronowy jako substrat wyjściowy ma masę cząsteczkową pomiędzy 100 i 2000 x 103.
10. Kompleks klatratowy, według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera klatrat (A).
11. Kompleks klatratowy, według zastrz. 10, znamienny tym, że jego masa cząsteczkowa wynosi pomiędzy 500 i 25000 x 103, a stosunek molowy pochodnej kwasu hialuronowego z cyklodekstryną do pochodnej kwasu hialuronowego z amantadyną mieści się pomiędzy 10:90 i 90:10.
12. Kompleks klatratowy, według zastrz. 11, znamienny tym, że jego masa cząsteczkowa wynosi pomiędzy 2000 i 20000 x 103, a stosunek molowy mieści się pomiędzy 80:20 i 50:50.
13. Kompleks klatratowy, według zastrz. 1, znamienny tym, że poloksamerem jest polietyloglikol o masie cząsteczkowej 2000.
14. Kompleks klatratowy, według zastrz. 1, znamienny tym, że jako klatrat (C) i spolimeryzowaną cyklodekstrynę zawiera spolimeryzowaną β-cyklodekstryną o masie cząsteczkowej 91200.
15. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera kompleks klatratowy określony w zastrz. 1-14.
PL 204 330 B1
16. Kompozycja farmaceutyczna według, zastrz. 15, znamienna tym, że dodatkowo zawiera składnik aktywny o niskiej masie cząsteczkowej.
17. Kompozycja farmaceutyczna według, zastrz. 16, znamienna tym, że składnik aktywny o niskiej masie cząsteczkowej jest wybrany z grupy związków zawierających niesteroidowe lub steroidowe leki przeciwzapalne, antybiotyki, leki przeciwrakowe.
18. Kompozycja farmaceutyczna według, zastrz. 15-17, znamienna tym, że składnikiem aktywnym o niskiej masie cząsteczkowej jest prioksykam.
19. Kompozycja farmaceutyczna według, zastrz. 15-18, znamienna tym, że składnik aktywny o niskiej masie cząsteczkowej zawiera dodatkowo i/lub alternatywnie aktywną biologicznie substancję i/lub materiał komórkowy.
20. Kompozycja farmaceutyczna według, zastrz. 19, znamienna tym, że aktywnie biologiczna substancja jest wybrana z grupy związków zawierających czynniki wzrostu, cytokiny.
21. Kompozycja farmaceutyczna według, zastrz. 20, znamienna tym, że materiał komórkowy jest wybrany z grupy związków zawierających: komórki kostne, chrząstkowe, komórki pnia, komórki tkanki łącznej.
22. Kompozycja farmaceutyczna według, zastrz. 15-21, znamienna tym, że stosuje się ją do administrowania doustnego, pozajelitowego i miejscowego.
23. Pochodna kwasu hialuronowego z cyklodekstryną, znamienna tym, że jest otrzymana przy użyciu hydrazydu kwasu adypinowego jako spacera.
24. Sposób otrzymywania pochodnej kwasu hialuronowego określonej w zastrz. 23, znamienny tym, że w etapie a) inicjuje się tworzenie grupy hydrazydowej (-CO-NH-NH-CO) pomiędzy dihydrazydem kwasu adypinowego (NH2-NHCO(CH2)4CONH-NH2) i grupami karboksylowymi wstępnie aktywowanego kwasu hialuronowego, a w etapie b), przeprowadza się reakcję pomiędzy otrzymanym w etapie a) drugim funkcyjnym hydrazydem (NH2-NHCO-) dihydrazydu kwasu adypinowego pochodnej kwasu hialuronowego i wstępnie aktywowaną cyklodekstryną.
25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że etap a) przeprowadza się w obecności wodnego roztworu buforowego 2(N-morfolino) etanosulfonianu sodowego o pH=5,5, a następnie dodaje się dihydrazyd kwasu adypinowego do kwasu hialuronowego aktywowanego 1-etylo-3(3-dimetylo-aminopropylo)-karbodiimidem.
26. Sposób według zastrz. 24 albo 25, znamienny tym, że w etapie b) pochodną kwasu hialuronowego z dihydrazydem kwasu adypinowego otrzymaną w etapie a) dodaje się do wodnego roztworu cyklodekstryny, uprzednio aktywowanej 1-cyjano-4-dimetylo-aminopirydyno tetrafluoroboranem w acetonitrylu w obecności trietyloaminy i reakcję zatrzymuje się poprzez dodanie etanoloaminy.
27. Pochodna kwasu hialuronowego, znamienna tym, że zawiera amantadynę mającą wiązanie amidowe pomiędzy wstępnie aktywowanym kwasem hialuronowym i amantadyną.
28. Sposób otrzymywania pochodnej kwasu hialuronowego określonej w zastrz. 27, znamienny tym, że wiązanie amidowe pomiędzy wstępnie aktywowanym kwasem hialuronowym i amantadyną tworzy się w wodnym roztworze w obecności bufora, przy czym jako aktywator amantadyny stosuje się 1-etylo-3(3-dimetylo-aminopropylo)-karbodiimid, a jako bufor etanosulfonian 2(N-morfolino) sodowy.
29. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodne kwasu hialuronowego określone w zastrz. 23 w połączeniu z odpowiednimi zaróbkami i/lub rozcieńczalnikami.
30. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną kwasu hialuronowego określoną w zastrz. 27 w połączeniu z odpowiednimi zaróbkami i/lub rozcieńczalnikami.
31. Zastosowanie pochodnej kwasu hialuronowego z cyklodekstryną otrzymanej przez bezpośrednią estryfikację kwasu hialuronowego cyklodekstryną w obecności odpowiednich rozcieńczalników i/lub rozpuszczalników do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej.
32. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 29-30 do otrzymywania roztworów injekcyjnych lub roztworów dostawowych.
33. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 15-21 do otrzymywania roztworów injekcyjnych otrzymanych poprzez połączenie dwóch farmaceutycznych kompozycji zawierających jako aktywny składnik odpowiednią pochodną kwasu hialuronowego z cyklodekstryną i pochodną kwasu hialuronowego z amantadyną otrzymane in situ w postaci klatratu B określonego w zastrz. 1.
PL 204 330 B1
34. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że kompozycja zawiera dodatkowo aktywny składnik, biologicznie aktywne substancje i/lub komórkowy materiał połączony z cyklodekstryną.
35. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako nośnik pochodną kwasu hialuronowego z cyklodekstryną do otrzymywania kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu aktywnej substancji lub biologicznie aktywnej substancji stosowanej w leczeniu schorzeń w dziedzinie dermatologii, okulistyki, ginekologii, onkologii, angiologii, neurologii, ortopedii i reumatologii.
36. Zastosowanie pochodnej kwasu hialuronowego z cyklodekstryną zawierającej substancję radioaktywną do otrzymywania medium kontrastowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK358-2000A SK282717B6 (sk) | 2000-03-10 | 2000-03-10 | Spôsob prípravy ultravysokomolekulových hyalurónanov |
| PCT/EP2001/002722 WO2001066601A1 (en) | 2000-03-10 | 2001-03-12 | Clathrate complexes formed by hyaluronic acid derivatives and use thereof as pharmaceuticals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL357557A1 PL357557A1 (pl) | 2004-07-26 |
| PL204330B1 true PL204330B1 (pl) | 2010-01-29 |
Family
ID=20435814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL357557A PL204330B1 (pl) | 2000-03-10 | 2001-03-12 | Kompleks klatratowy utworzony z pochodnych kwasu hialuronowego, sposób jego otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowania oraz zastosowania pochodnych kwasu hialuronowego |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7563824B2 (pl) |
| EP (1) | EP1272530B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003525980A (pl) |
| AU (2) | AU2001252180B2 (pl) |
| CA (1) | CA2402421C (pl) |
| CZ (1) | CZ20023029A3 (pl) |
| DE (1) | DE60123225T2 (pl) |
| ES (1) | ES2272465T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0300163A3 (pl) |
| NO (1) | NO330340B1 (pl) |
| PL (1) | PL204330B1 (pl) |
| SK (1) | SK282717B6 (pl) |
| WO (1) | WO2001066601A1 (pl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI321054B (en) | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
| JP2004018750A (ja) * | 2002-06-18 | 2004-01-22 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 親水性を向上したヒアルロン酸誘導体の製造方法 |
| ES2377318T3 (es) | 2002-09-06 | 2012-03-26 | Cerulean Pharma Inc. | Polímeros a base de ciclodextrina para el suministro de los agentes terapéuticos enlazados covalentemente a ellos |
| KR20050051686A (ko) | 2002-10-09 | 2005-06-01 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 사이클로덱스트린-기초한 재료, 조성물 및 이의 용도 |
| WO2004060404A1 (ja) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 薬物担体 |
| US20050147584A1 (en) * | 2004-01-05 | 2005-07-07 | Allergan, Inc. | Compositions and methods comprising memantine and polyanionic polymers |
| US20050031652A1 (en) * | 2003-02-25 | 2005-02-10 | Allergan, Inc. | Compositions and methods comprising memantine and polyanionic polymers |
| EP1884231A1 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-06 | Auriga International S.A. | Cosmetic or pharmaceutical composition containing hyaluronic acid |
| US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8966080B2 (en) * | 2007-04-13 | 2015-02-24 | Emc Corporation | Systems and methods of managing resource utilization on a threaded computer system |
| US8658148B2 (en) | 2007-06-22 | 2014-02-25 | Genzyme Corporation | Chemically modified dendrimers |
| US8211450B2 (en) | 2010-05-05 | 2012-07-03 | Senju Usa, Inc. | Ophthalmic composition |
| PH12013500477A1 (en) | 2010-09-13 | 2018-01-17 | Bev Rx Inc | Aqueous drug delivery system comprising off-flavor masking agent |
| US9590913B2 (en) | 2011-02-07 | 2017-03-07 | LiveQoS Inc. | System and method for reducing bandwidth usage of a network |
| KR101383941B1 (ko) * | 2012-03-09 | 2014-04-10 | 동아에스티 주식회사 | 피록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 히알루론산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 안정한 액상 조성물 및 그 제조방법 |
| US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| US20160129134A1 (en) * | 2013-06-14 | 2016-05-12 | Galderma S.A. | Compositions comprising cross-linked hyaluronic acid and cyclodextrin |
| ITMI20132116A1 (it) * | 2013-12-18 | 2015-06-19 | Apharm Srl | Associazione di glicosamminoglicani e ciclodestrine |
| CN105153481B (zh) * | 2015-10-16 | 2017-06-16 | 南开大学 | 一种荧光超分子纳米粒子及其制备方法和应用 |
| EP3475312B1 (en) | 2016-06-23 | 2020-05-27 | Galderma S.A. | Cyclodextrin-grafted cross-linked hyaluronic acid complexed with active drug substances and uses thereof |
| CN106491526B (zh) * | 2016-11-14 | 2019-03-22 | 暨南大学 | 一种药物缓释型复合滴眼液及其制备方法与应用 |
| CN106759942B (zh) * | 2017-03-01 | 2022-07-01 | 邓剑涛 | 一种一体固化的无焊接销锁连接结构及其施工方法 |
| IT201800007683A1 (it) | 2018-07-31 | 2020-01-31 | Altergon Sa | Composizioni cooperative sinergiche utili per aumento del tessuto molle, rilascio di farmaco e campi correlati |
| IT201800009444A1 (it) * | 2018-10-15 | 2020-04-15 | Fidia Farm Spa | Coniugati tra acido ialuronico e amminobisfosfonati e loro impiego terapeutico |
| EP4072590A4 (en) * | 2019-12-13 | 2024-01-03 | Folium Labs Inc. | COMPLEXES COMPRISING A CARBOHYDRATE POLYMER AND AN ACTIVE INGREDIENT AND THEIR PREPARATION PROCESSES |
| CN116806818B (zh) * | 2023-05-19 | 2025-08-29 | 内蒙古农业大学 | 超分子杂化水凝胶及其制备方法、农药及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6309669B1 (en) * | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
| US4636524A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5470512A (en) * | 1990-05-24 | 1995-11-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing microcapsules |
| FR2665158B1 (fr) * | 1990-07-30 | 1993-12-24 | Air Liquide | Clathrates de peroxyacides. |
| US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
-
2000
- 2000-03-10 SK SK358-2000A patent/SK282717B6/sk unknown
-
2001
- 2001-03-12 ES ES01925420T patent/ES2272465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 PL PL357557A patent/PL204330B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 DE DE60123225T patent/DE60123225T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 AU AU2001252180A patent/AU2001252180B2/en not_active Ceased
- 2001-03-12 HU HU0300163A patent/HUP0300163A3/hu unknown
- 2001-03-12 JP JP2001565765A patent/JP2003525980A/ja active Pending
- 2001-03-12 US US10/220,934 patent/US7563824B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 AU AU5218001A patent/AU5218001A/xx active Pending
- 2001-03-12 CZ CZ20023029A patent/CZ20023029A3/cs unknown
- 2001-03-12 WO PCT/EP2001/002722 patent/WO2001066601A1/en not_active Ceased
- 2001-03-12 CA CA002402421A patent/CA2402421C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 EP EP01925420A patent/EP1272530B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-03 NO NO20024192A patent/NO330340B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001066601A8 (en) | 2002-01-03 |
| PL357557A1 (pl) | 2004-07-26 |
| EP1272530A1 (en) | 2003-01-08 |
| JP2003525980A (ja) | 2003-09-02 |
| HUP0300163A2 (hu) | 2003-06-28 |
| NO20024192L (no) | 2002-09-03 |
| AU2001252180B2 (en) | 2005-06-30 |
| SK282717B6 (sk) | 2002-11-06 |
| ES2272465T3 (es) | 2007-05-01 |
| DE60123225D1 (de) | 2006-11-02 |
| CA2402421A1 (en) | 2001-09-13 |
| NO20024192D0 (no) | 2002-09-03 |
| US7563824B2 (en) | 2009-07-21 |
| DE60123225T2 (de) | 2007-09-20 |
| HUP0300163A3 (en) | 2003-09-29 |
| NO330340B1 (no) | 2011-03-28 |
| CA2402421C (en) | 2009-12-22 |
| WO2001066601A1 (en) | 2001-09-13 |
| US20040076680A1 (en) | 2004-04-22 |
| SK3582000A3 (en) | 2002-09-10 |
| AU5218001A (en) | 2001-09-17 |
| EP1272530B1 (en) | 2006-09-20 |
| CZ20023029A3 (cs) | 2003-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL204330B1 (pl) | Kompleks klatratowy utworzony z pochodnych kwasu hialuronowego, sposób jego otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowania oraz zastosowania pochodnych kwasu hialuronowego | |
| AU2001252180A1 (en) | Clathrate complexes formed by hyaluronic acid derivatives and use thereof as pharmaceuticals | |
| Song et al. | Thermoresponsive hydrogel induced by dual supramolecular assemblies and its controlled release property for enhanced anticancer drug delivery | |
| Abasalizadeh et al. | Alginate-based hydrogels as drug delivery vehicles in cancer treatment and their applications in wound dressing and 3D bioprinting | |
| Phan et al. | Cellulose nanocrystals-incorporated thermosensitive hydrogel for controlled release, 3D printing, and breast cancer treatment applications | |
| Nayak et al. | Natural polysaccharides in tissue engineering applications | |
| CA2550718C (en) | Cohesive gels from cross-linked hyaluronan and/or hylan, their preparation and use | |
| Rinaudo | Main properties and current applications of some polysaccharides as biomaterials | |
| KR100674177B1 (ko) | 교차 결합된 히알루론산과 그것의 의학적 용도 | |
| US8524213B2 (en) | Polymeric materials, their preparation and use | |
| JP2018506603A (ja) | エーテル架橋ヒアルロン酸へのアミド結合によるシクロデキストリンのグラフト化およびその使用 | |
| PT104879A (pt) | Hidrogel de dextrino para aplicações biomédicas | |
| CN111686075A (zh) | 一种以纳米胶束为交联剂的原位水凝胶组合物及其应用 | |
| Tonegawa et al. | Emerging nanoassembly of polyrotaxanes comprising acetylated α-cyclodextrins and high-molecular-weight axle polymer | |
| Upadhyay | Use of polysaccharide hydrogels in drug delivery and tissue engineering | |
| Kumar et al. | Polysaccharide nanoconjugates for drug solubilization and targeted delivery | |
| Zhou et al. | Self-assembled biocompatible heparin-based supramolecular hydrogel for doxorubicin delivery | |
| Ruso et al. | Application of natural, semi-synthetic, and synthetic biopolymers used in drug delivery systems design | |
| Laavanya et al. | Polysaccharide-Based Self-Healing Hydrogels | |
| Hackelbusch et al. | Polymeric supramolecular hydrogels as materials for medicine | |
| Chakraborty et al. | Polysaccharide-Based Nanoparticles for the Enhanced Delivery of Poorly Soluble Drugs | |
| Khanra et al. | A Comprehensive Review of Dextran: From Biocompatibility to ECM Mimicking Action | |
| Chakraborty et al. | 7 Polysaccharide-Based Nanoparticles for | |
| Russo | DEVELOPMENT OF NOVEL HYALURONIC ACID BASED SYSTEMS TOWARDS REGENERATIVE MEDICINE AND DRUG DELIVERY | |
| Sartuqui et al. | Semi-synthetic, and Synthetic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130312 |