CZ20023051A3 - Nukleosidový analog a jeho použití - Google Patents
Nukleosidový analog a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023051A3 CZ20023051A3 CZ20023051A CZ20023051A CZ20023051A3 CZ 20023051 A3 CZ20023051 A3 CZ 20023051A3 CZ 20023051 A CZ20023051 A CZ 20023051A CZ 20023051 A CZ20023051 A CZ 20023051A CZ 20023051 A3 CZ20023051 A3 CZ 20023051A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- group
- acid
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 36
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 26
- -1 vinyl halide Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N cis-2-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- PMOWTIHVNWZYFI-UHFFFAOYSA-N o-Coumaric acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052711 selenium Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical group NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 49
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 49
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 abstract description 8
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 abstract description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 26
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 17
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 17
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 17
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 10
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 10
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 10
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 1-[(2s,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 7
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 6
- 150000001842 cholic acids Chemical class 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 4
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNRUVTCUIPOZBF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC(C)=O UNRUVTCUIPOZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FADPJHHKLFFATK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxypentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)OC(C)=O FADPJHHKLFFATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC(C)=O WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 101710167005 Thiol:disulfide interchange protein DsbD Proteins 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNN=1 ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYKLQMNSFPAPLZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)C(C)=CC1=O MYKLQMNSFPAPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108091058560 IL8 Proteins 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 101150097524 Mccc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N NBMPR Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(SCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C2N=C1 DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940033350 aclovate Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N alclometasone dipropionate Chemical compound C([C@H]1Cl)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N diflorasone diacetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(C)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical class C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940063190 flagyl Drugs 0.000 description 1
- 229940085863 florone Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940087973 lomotil Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063175 lotrimin Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- FPTPAIQTXYFGJC-UHFFFAOYSA-N metronidazole hydrochloride Chemical group Cl.CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO FPTPAIQTXYFGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229940027035 oxsoralen Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940097191 phazyme Drugs 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- SDWIOXKHTFOULX-PDNLFSCWSA-N ribavirin monophosphate Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](COP(O)(O)=O)O1 SDWIOXKHTFOULX-PDNLFSCWSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- 229940035306 topicort Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Nukleosidový analog a jeho použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nukleosidových analogů a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Ribavirin™ (1-S-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboxamid) je nukleosidový analog, který vykazuje svoji účinnost při léčení virových onemocnění jak při monoterapii [viz např. Halí C. B. a spol.: Aerolised ribavirin treatment of infants with respirátory syncytial viral infection, /V. Eng/. J. /Wed. 1983, 308,1443 až 1447] tak při kombinované terapii s interferonem a [Reichard O. a spol.: Randomized, double blind, placebo controlled trial of interferon alpha 2B with and without ribavirin for chronic hepatitis C, Lancet 1998, 351, 83 až 87.].
Vedle jeho dobře známé role jako přímého protivirového činidla, Ribavirin™ vykazuje také imunomodulační vlastnosti [Hultgren C. a spol.: The antiviral compound ribavirin modulates the T helper Type 1/Type 2 subset balance in hepatitis B and C virus-specific immune responses, J. Gen. Virol. 1998, 79, 2381 až 2391.], což bylo demonstrováno in vitro měřením koncentrací cytokinů typu 1 produkovaného aktivovanými T buňkami jak u lidí tak u myší [Tam R. a spol.: Ribavirin polarizes human T cell responses towards a Type 1 cytokine profile, J. Hepatol. 1999, 30, 376 až 382.]. Tyto imunomodulační vlastnosti se s výhodou používají při léčení rozmanitých onemocnění.
O Ribavirinu™ je však také známo, že vykazuje významnou toxicitu [viz např. Joksic G. a spol.: Influence of Ribavirin™ on the micronucleus formation and in vitro proliferation of human lymphocytes, Neoplasma 2000, 47(5), 283 až 287] a zvláště hematotoxicitu [viz např. Jarvis S. a spol.: Ribavirin uptake by human erythrocytes and the involvement of nitrobenzylthioinosine-sensitive (es)-nucleoside transporters, * · ·· · • · • · · ·
Br. J. Pharmacol. 1998 (duben), 123(8), 1587 až 1592], což podstatně snižuje jeho užitečnost při dlouhodobých léčeních a/nebo léčeních v relativně vysokých dávkách.
Pro snížení alespoň některých cytotoxických účinků Ribavirinu™ se pacientovi může podávat L-isomer Ribavirinu™ (Levovirin). Například zatímco orální podávání Ribavirinu™ krysám v dávce 180 mg/kg po dobu delší než čtyři týdny produkuje významnou hemolytickou anemii a leukopenii, Levovirin neprodukuje žádnou pozorovatelnou klinickou pathologii. Podávání L-isomeru Ribavirinu™ snižuje alespoň některé aspekty cytotoxicity, avšak konverze Ribavirinu™ na odpovídající L-isomer obecně selhává pň zlepšení cílové specifičnosti vzhledem k cílové buňce a/nebo cílovému orgánu.
I když jsou v oblasti techniky pro použití při protivirovém a protinovotvarovém léčení známy různé nukleosidové analogy triazolového typu, všechny, nebo téměř všechny z nich, trpí jednou nebo více nevýhodami. Existuje tedy stále ještě potřeba získat způsoby a prostředky s nukleosidy se zlepšenou snášenlivostí a specifičností.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nukleosidových analog a jejich odpovídajících proléčiv. Předložené nukleosidové analogy obsahují cukernou část a část heterocyklické báze. Mezi zvláště výhodně cukerné části patří ribofuranosa. Mezi zvláště výhodné bázické části patří diazol a triazol.
V jednom aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 1 • · · · · ·
• ···
(1), v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž A, C a D jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu dusíku nebo skupiny C-Rg, v níž R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl, alkenyl, alkynyl, aminovou skupinu, skupinu CN, SH, CHO, COOH, CH2OH, vinylhalogenid nebo hydroxyl, B znamená atom dusíku nebo atom uhlíku, Z znamená atom kyslíku, skupinu CH2 nebo atom síry, R2' a R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo atom halogenu, Ri, R2, R3, R4 a R5 znamenají atom vodíku, atom halogenu, skupinu CN, skupinu CH2OH, nižší alkyl, vinyl nebo acetylen s tím, že jestliže R2 znamená hydroxyl, potom R2 neznamená atom halogenu, a dále s tím, že jestliže R3 znamená hydroxyl, potom R3 neznamená atom halogenu, R6 znamená atom vodíku, hydroxyl, chráněný hydroxyl, skupinu -CH2OH, -CH2PO(OH)2-, O-aminovou kyselinu, O-retinovou kyselinu, O-cholesterol, O-cholovou kyselinu, O-kumarinovou kyselinu, O-salicylovou kyselinu, O-jantarovou kyselinu, O-žlučovou kyselinu, O-lipid, skupinu O-P(O)-(O-CH2-CH2-S-CO-CH3)2, O-steroid, O-monofosfátový derivát, O-difosfátový derivát nebo O-trifosfátový derivát, R7 znamená atom vodíku, alkyl, skupinu CH3COO-, CH3COO-fenyl-CH2-O-CO- fenyl-, skupinu -(CH2)n-COOH, kyselinu kumarinovou, kyselinu salicylovou, dithiosukcinoylový derivát, reduktasou štěpitelnou kyselinu, fosfonomravenčí kyselinu nebo fosforamidátovou skupinu, a R8 znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, skupinu CH3COO-, CH3COO-fenyl-CH2-O-COfenyl nebo skupinu -(CH2)n-COOH, nebo R7 a R8 spolu dohromady jsou vybrány z cyklické struktury nebo aminokyseliny, a dále s tím, že i) jestliže R1, R2, R3, R4, R5, R7 a R8 znamenají atom vodíku a jestliže R2' a R3' znamenají hydroxyl, potom R6 • ·
neznamená hydroxyl, a ii) jestliže Ri, R2, R3, R+ Rs a Re znamenají atom vodíku a jestliže R2, R3 a Re znamenají hydroxyl, potom R7 neznamená atom vodíku.
V jiném aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 2
v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, Ri znamená maskující skupinu aminové skupiny, R2 znamená atom vodíku, skupinu -CHO-, -C(O)R a -P(O)(OR')2, kde R znamená alkyl s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkynyl a R' znamená maskující skupinu fosfátové skupiny a R3 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo acyl s 1 až 18 atomy uhlíku s tím, že Ri a R2 současně neznamenají atom vodíku.
V dalším aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 3
v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a • fcfc • · « · · · v němž Ri znamená maskující skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin • · · · · · • fc • fcfcfc
R-C— S— (CH2)r-O-C—
O
II
R— S— S— C— ,
O
II
R— S—S— (CH2)z—O—C— ,
O
II
R—C—X—CHt— v nichž X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl.
V ještě jiném aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 4
v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž Ri znamená atom vodíku nebo maskující skupinu aminové skupiny a R2 znamená maskující skupinu fosfátu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin •4 4 44 4 • 0 • ··· • · ·· · ·
444 4
R—S—S—(CH2)2—
O
II
R—C—X—CHz— přičemž X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl.
V dalším aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 5
v němž cukr má bud L- nebo D-konfiguraci a v němž R1 znamená atom vodíku nebo maskující skupinu aminové skupiny a R2 znamená maskující skupinu fosfátu, která má strukturu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin
OO o
II II JI
R-C-S— (CH2)2-O—P— t R—O—PR—C— S— (CH2)j— O R-Ο o
«4 ··· ·
4
40·
v nichž R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl a M znamená alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo hydrofobní skupinu.
V jiném aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 6
v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž R znamená atom vodíku, hydroxyl, atom halogenu, alkyl, fenyl, vinyl, acetylen, amid nebo amidin.
V ještě jiném aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 7
v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu NR a R znamená atom vodíku, acetyl nebo alkyl.
V ještě dalších aspektech předmětu vynálezu farmaceutický prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství jakékoliv jedné sloučeniny nebo kombinace slou• ·
♦ tt · tttt · tt tttt tt tttttt čenin obecných vzorců 1 až 7 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí smíchaných s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem. Předložené prostředky jsou užitečné pň léčení různých onemocnění, zvláště pak mezi tato onemocnění patří virové infekce a rakovina.
V následující části bude tento vynález popsán podrobně.
Jestliže se v tomto spisu používají následující pojmy, používají se v níže definovaných významech. Pojmy nukleosid a nukleosidový analog jsou používány vzájemně zaměnitelně, a znamenají sloučeninu, která obsahuje cukernou část kovalentně kondenzovanou s heterocyklem. Mezi zvláště výhodné heterocykly patří aromatické heterocykly. Mezi ještě výhodnější heterocykly patří purin, pyrimidin nebo purin/pyrimidinový analog. Mezi nejvýhodnější heterocykly patří triazol. Pojem nukleotid znamená nukleosid, který je kondenzován s alespoň jednou fosfátovou skupinou.
Pojem heterocyklus znamená karbocyklickou skupin, která má alespoň jeden heteroatom v kruhu (např. atom dusíku, kyslíku nebo síry), přičemž každá poloha v heterocyklu může být nezávisle substituována funkční nebo nefunkční skupinou. Mezi funkční skupiny patří nukleofilní skupiny, elektrofilní skupiny, polární skupiny (např. hydroxylová skupina, oxoskupina, aminová skupina a iminová skupina) a mezi nefunkční skupiny patří alkylové skupiny a atomy halogenů.
Pojem chránící skupina nebo maskující skupina označuje chemickou skupinu, která je kovalentně navázána na atom kyslíku nebo dusíku předložených sloučenin, aby se zabránilo další reakci atomu kyslíku nebo dusíku během derivatizace dalších funkčních skupin v předložených sloučeninách. Rozmanité chránící skupiny kyslíku, fosfátu a dusíku jsou známy zručným odborníkům z oblasti techniky organické syntézy (viz např. Protecting Groups in Organic Synthesis od Jamese R. Hansona, Blackwell Science Inc., ISBN: 063204506X, nebo Activating Agents and Protecting Groups, Handbook of Reagents for Organic Synthesis od Williama R.
• to toto·· • toto t to·· • <
• · ·««· ·«·
Roushe a Anthonyho J. Pearsona, John Wiley & Sons Ltd., ISBN: 0471979279, obě jsou zde zahrnuty jako odkaz).
Mezi zvláště výhodné maskující skupiny aminové skupiny patří skupiny následujících obecných vzorců o o
II II
R— C— O— (CH2)4-C— o
R-C-X// °
-ch2-o— C-
O
II II
R—C—S—(CHzL-O—Co
II
R— S— S— C— i
o
II
R— S— S— (CHzh-O-C—
O
II
R— C-X— CHrMezi další uvažované maskující skupiny aminové skupiny patří maskující skupiny typu alifatického esteru (např. acetyloxypentanová kyselina, acetyloxyhexanová kyselina nebo acetyloxypropanová kyselina), maskující skupiny typu 4-acetyloxybenzyloxykarbonylu (např. 4-hydraxybenzyloxykarbonyl nebo 4-acetyloxybenzyloxykarbonyl) nebo 4-acetyldisulfidkarbonylové maskující skupiny.
Podobně - i když pro fosfátové skupiny jsou vhodné různé maskující skupiny, zvláště uvažované maskující skupiny mají následující obecné vzorce
R—S—S—(CH2)2
O
II
R— C-X-CHr·· φφφφ • φ φ • φφφ • · • · φφφφ Φ·« •Φ φφφφ
V dalších alternativních aspektech mezi vhodné maskující skupiny patří také maskující skupiny typu alifatického esteru (např. acetyloxypentanová kyselina, acetyloxyhexanová kyselina nebo acetyloxypropanová kyselina), maskující skupiny typu 4-acetyloxybenzyloxykarbonylu (např. 4-hydroxybenzyloxykarbonyl nebo 4-acetyloxybenzyloxykarbonyl) nebo 4-acetyldisulfidkarbonylové maskující skupiny.
Pojem nižší alkyl znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, řerc-butyl, isobutyl nebo hexyl a dále zahrnuje cyklický, větvený nebo přímý řetěz s jedním až šesti atomy uhlíku. Pojem aryl znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu, která má jeden kruh (např. fenyl) nebo dva kondenzované kruhy (např. naftyl), které mohou být substituovány funkční nebo nefunkční skupinou.
Pojem L-nukleosid znamená nukleosidové sloučeniny, které mají cukernou část s L-konfigurací. Podobně pojem D-nukleosid znamená nukleosidové sloučeniny, které mají cukernou část s D-konfigurací. Sloučeniny obecných vzorců 1 až 7 mohou mít násobná asymetrická centra. Mohou se připravovat buď v opticky aktivní formě nebo jako racemická směs. Rozsah vynálezu, jak je popsán a nárokován, zahrnuje jednotlivé optické isomery a jejich neracemické směsi stejně jako racemické formy sloučenin obecných vzorců 1 až 7. Podobně pojem a a β znamená specifickou stereochemickou konfiguraci substituentu na asymetrickém atomu uhlíku v chemické struktuře, když je nakreslena.
Pojem farmaceuticky přijatelná sůl znamená jakoukoliv sůl odvozenou od anorganické a/nebo organické kyseliny nebo báze.
Pojmy imunomodulační a modulátor, jak se zde používají, se používají vzájemně zaměnitelně a znamenají přírodní nebo syntetické produkty, které jsou schopny modifikovat normální nebo aberantní imunitní systém stimulací nebo potlačením. Mezi zvláště uvažované modulace patří stimulace a/nebo inhibice exprese cytokinů. Ještě výhodnější je případ, že modulace zahrnuje změnu rovnováhy mezi cytokiny typu 1 a cytokiny typu 2 (např. relativní nebo absolutní zvýšení cytokinů typu 1 proti cytokinům • · ·*· 4 ·· ··«« • ··· ··· >·· typu 2, relativní nebo absolutní zvýšení cytokinů typu 2 proti cytokinům typu 1 nebo potlačení jak cytokinů typu 1 tak typu 2).
Předložený vynález se týká nukleosidových analogů a jejich odpovídajících proléčiv. Obecně může následující struktura obecně representovat předložené sloučeniny obecného vzroce
R-Nu, kde Nu znamená nukleosid nebo nukleosidový analog (s výhodou Levovirin nebo Viramidin), v nichž cukerná část má D- nebo L-konfiguraci a v nichž R (který může nebo nemusí být přítomen) obsahuje ligand nebo jinak označený substituent, který je navržen tak, aby modifikoval nukleosid na cukru, bázi nebo v některých případech jak cukr tak bázi.
Podrobněji - předložené nukleosidové analogy mají strukturu obecného vzorce
v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž A, C a D jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu dusíku nebo skupiny C-Rg, v níž Rg znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl, alkenyl, alkynyl, aminovou skupinu, skupinu CN, SH, CHO, COOH, CH2OH, vinylhalogenid nebo hydroxyl, B znamená atom uhlíku nebo atom dusíku, Z znamená atom kyslíku, skupinu CH2 nebo atom síry, R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo atom halogenu, Ri, R2, R3, R4 a Rs znamenají atom vodíku, • 9 ·
•9 9999
9 • 999
9999 999 • 9
9 • 9
99·· atom halogenu, skupinu CN, skupinu CH2OH, nižší alkyl, vinyl nebo acetylen s tím, že jestliže R2 znamená hydroxyl, potom R2' neznamená atom halogenu a dále s tím, že jestliže R3 znamená hydroxyl, potom R3 neznamená atom halogenu, R6 znamená atom vodíku, hydroxyl, chráněný hydroxyl, skupinu -CH2OH, -CH2PO(OH)2-, O-aminovou kyselinu, O-retinovou kyselinu, O-cholesterol, O-cholovou kyselinu, O-kumarinovou kyselinu, O-salicylovou kyselinu, O-jantarovou kyselinu, O-žlučovou kyselinu, O-lipid, skupinu O-P(O)-(O-CH2-CH2-S-CO-CH3)2, O-steroid, O-monofosfátový derivát, O-difosfátový derivát nebo O-trifosfátový derivát, R7 znamená atom vodíku, alkyl, skupinu CH3COO-, CH3COO-fenyl-CH2-O-CO-, fenyl-, skupinu -(CH2)n-COOH, kyselinu kumarínovou, kyselinu salicylovou, dithiosukcinoylový derivát, reduktasou štěpitelnou kyselinu, fosfonomravenčí kyselinu nebo fosforamidátovou skupinu, a R8 znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, skupinu CH3COO-, CH3COO-fenyl-CH2-O-CO-, fenyl nebo skupinu -(CH2)n-COOH, nebo R7 a R8 spolu dohromady jsou vybrány z cyklické struktury nebo aminokyseliny, a dále s tím, že i) jestliže R1( R2, R3, R4, R5, R7 a R8 znamenají atom vodíku a jestliže R2' a R3 znamenají hydroxyl, potom R6 neznamená hydroxyl, a ii) jestliže R1t R2, R3, R4, R5 a R8 znamenají atom vodíku a jestliže R2, R3 a Re znamenají hydroxyl, potom R7 neznamená atom vodíku.
Alternativně a zvláště tehdy, jestliže je žádoucí, aby předložené sloučeniny obsahovaly triazolovou bázickou část (např. báze Ribavirinu), navržené nukleosidové analogy mají strukturu obecného vzorce 2
v němž cukr má bud L- nebo D-konfiguraci a • 4 ·· 4449 • 4 • 4 44 v němž X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, Ri znamená maskující skupinu aminové skupiny, R2 znamená atom vodíku, skupinu -CHO-, -C(O)R a -P(O)(OR')2, kde R znamená alkyl s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkynyl a R' znamená maskující skupinu fosfátové skupiny, a R3 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo acyl s 1 až 18 atomy uhlíku s tím, že Ri a R2 současně neznamenají atom vodíku.
Navíc, jestliže nukleosidové analogy obecného vzorce 2 mají karboxamidinovou část na triazolové bázické části, předložené nukleosidové analogy mají strukturu obecného vzorce 3
Rl
HO
HO
OH v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž Ri znamená maskující skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin
R-C-O-(CH2)4-C— , o
R-C-S—(CH^O-C—
o o
II
R— S— S—Co
II
R_S_S—(CHjJr-O-C—
• 9 ·< ·« * · · ···· ··· a*» » v nichž X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl.
V ještě jiném aspektu předmětu vynálezu, a zvláště tehdy, jestliže nukleosidové analogy mají fosfátovou skupinu, předložené nukleosidové analogy mají strukturu obecného vzorce 4
v němž cukr má bud1 L- nebo D-konfiguraci a v němž Ri znamená atom vodíku nebo maskující skupinu aminové skupiny a R2 znamená maskující skupinu fosfátu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin
R—S—S—(CH2)2 ,
O
II
R— C— X—CHt— přičemž X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl.
Pokud se týká C5 substituentů, a zvláště u C5 substituentů obsahujících atom fosforu, předložené nukleosidové analogy mají strukturu obecného vzorce 5
0* ·· • ·<*·
v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž Ri znamená atom vodíku nebo maskující skupinu aminové skupiny a R2 znamená maskující skupinu fosfátu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin 0 ' 9 li κ
R-C— S— (CHjh-O-PR—C—S—(0¾¼-O II o o
II
R-O-P— ,
R—O
O
Uo
R-
O
II
M-C— v nichž R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl a M znamená alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo hydrofobní skupinu (např. cholesterol nebo cholesterolový derivát, žlučovou kyselinu nebo derivát žlučové kyseliny, vitamin E, D, A nebo K, steroidy atd.).
Alternativně a zvláště tehdy, jestliže triazolová část je substituována diazolovou částí, předložené nukleosidové analogy mají strukturu obecného vzorce 6 • · · · • ·
v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž R znamená atom vodíku, hydroxyl, atom halogenu, alkyl, fenyl, vinyl, acetylen, amid nebo amidin.
Navíc předložené nukleosidové analogy mohou obsahovat také modifikovanou diazolovou část a obecně budou mít strukturu obecného vzorce 7
v němž cukr má bud L- nebo D-konfiguraci a v němž X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu NR a R znamená atom vodíku, acetyl nebo alkyl.
V další části popisu bude popsáno použití předložených sloučenin.
Předpokládá se, že sloučeniny obecných vzorců 1 až 7 se mohou používat pro léčení rozmanitých stavů a ve skutečnosti jakéhokoliv stavu, který positivně odpovídá na podávání jedné nebo více takových sloučenin. Mimo jiné se specificky předpokládá, že sloučeniny podle předmětu vynálezu se mohou používat pro léčení infekce, • · · · · • ··· · · ···· napadení parazity, rakoviny nebo nádoru nebo autoimunitního onemocnění. Dále se předpokládá, že předložené sloučeniny se mohou používat pro cílené stavy nebo onemocnění ve specifických orgánech pacienta (typicky savce, s výhodou člověka), jako jsou játra nebo srdce.
Mezi infekce, o kterých se předpokládá, že budou léčeny sloučeninami podle předloženého vynálezu, patří respirační syncyciální virus (RSV), virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV), herpes simplex typu 1 a 2, herpes progenitalis, herpes keratitis, herpes encefalitis, herpes zoster, virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), virus chřipky A, hantann virus (hemoragická horečka), lidský papilloma virus (HPV), spalničky a houby. Mezi napadení parazity, která mají být léčena sloučeninami podle předloženého vynálezu, patří protozoální infekce stejně jako napadení helminty a parazity.
Mezi rakoviny nebo nádory, o kterých se předpokládá, že budou léčeny sloučeninami podle předloženého vynálezu, patří ty, které jsou způsobeny viry. Tento účinek může zahrnovat inhibování transformace buněk infikovaných virem na novotvarový stav, inhibování rozšiřování virů z transformovaných buněk na jiné normální buňky a/nebo ukončení růstu buněk transformovaných virem. Mezi autoimunitní a další onemocnění, o kterých se předpokládá, že budou léčeny, patří artritida, lupénka, onemocnění střev, juvenilní diabetes, lupus, sklerosa multiplex, dna a dnová artritida, revmatická artritida, odmítnutí transplantace, arteritida obrovských buněk, alergie a astma.
Způsob léčení savce (s výhodou člověka), který má rakovinu, virovou infekci, napadení parazity, rakovinu nebo autominunitní onemocnění, zahrnuje tedy podávání terapeuticky a/nebo profylakticky účinného množství farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu podle předmětu předloženého vynálezu.
Podle jiného aspektu způsob léčení savce (s výhodou člověka) zahrnuje podávání terapeuticky a/nebo profylakticky účinného množství farmaceutického prostřed4 · · · · · t 4 • 4 ku, který obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu. V tomto aspektu se tento účinek může týkat modulace některé části savčího imunitního systému, zvláště modulace cytokinových profilů typu 1 a typu 2 vůči sobě navzájem. Jestliže se vyskytuje modulace cytokinů typu 1 a typu 2, předpokládá se, že tato modulace může zahrnovat potlačení jak typu 1 tak typu 2, snížení exprese cytokinů typu 1 a stimulaci exprese cytokinů typu 2.
Obecně jsou nejvýhodnějšími použitími podle předloženého vynálezu ta použití, v nichž účinné sloučeniny jsou relativně méně toxické vůči necílovým hostitelským buňkám a relativně účinnější vůči cíli. V tomto směru je tedy zvláště výhodné, aby předložené L-nukleosidy měly zvýšenou stabilitu vůči D-nukleosidům, což by mohlo vést k lepším farmakokinetikám. Tento výsledek může být dosažen, protože L-nukleosidy nemusí být rozpoznávány enzymy a tedy mohou mít delší poločas života.
Dále se předpokládá, že sloučeniny podle předloženého vynálezu budou podávány v jakémkoliv příslušném farmaceutickém přípravku a podle jakéhokoliv příslušného protokolu. K podávání tedy může docházet orálně, parenterálně (včetně subkutánních injekcí, intravenózně, intramuskulárně, intrastemální injekcí nebo infuzními způsoby), inhalačním sprejem nebo rektálně, místně a tak dále, v jednotkových dávkových přípravcích, které obsahují konvenční netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a ředidla.
Na příkladu lze ukázat, že se předpokládá, že sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou připravovat jako přípravky smícháním s farmaceuticky přijatelným nosičem. Například sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podávat orálně jako farmakologicky přijatelné soli. Jelikož sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou většinou rozpustné ve vodě, mohou se podávat intravenózně ve fýsiologickém solném roztoku (např. pufrovaném na pH asi 7,2 až 7,5). Pro tento účel se mohou používat konvenční pufry, jako jsou fosforečnany, hydrogenuhličitany nebo citráty. Ovšem, že zručný odborník z oblasti techniky může přípravky modifikovat v ·· ·· • · · · • · • · · · • « • · • · · • · · · · · rámci popisu tohoto spisu, takže se získají četné přípravky a příslušné způsoby podávání, aniž by prostředky podle předloženého vynálezu byly nestálé nebo aniž by se to dotýkalo jejich aktivity. Zvláště pak modifikace předložených sloučenin, které způsobují, že jsou rozpustnější ve vodě nebo jiném ředidle, se například mohou snadno provést menšími modifikacemi (tvorbou soli, esterifikací atd.), které jsou v možnostech odborníka z oblasti techniky. V možnostech odborníka z oblasti techniky je také modifikovat způsob podávání a dávkový režim příslušné sloučeniny, aby se upravily farmakokinetické vlastnosti předložených sloučenin na maximálně příznivý účinek u pacientů.
Předložené sloučeniny jsou tedy předkládány buňce (nebo cílové buňce) in vivo nebo in vitro v koncentračním rozmezí mezi 10 nM až 1 mM, s výhodou mezi 100 nM a 500 mM a nejvýhodněji mezi 5 mM a 500 mM. Jestliže se podávání předložených sloučenin provádí in vitro, provádí se smíchání na jakoukoliv vhodnou formu. Například jestliže sloučeniny podle předloženého předmětu vynálezu jsou pevné, smíchání se může provádět přidáváním pevné látky (např. jako prášek nebo tableta) k mediu. Jestliže uvažované látky jsou rozpuštěny nebo jsou kapalné, smíchání se může provádět také kontinuálně nebo diskontinuálně (např. pipetováním). Podobně jestliže předložené sloučeniny se podávají in vivo, předložené sloučeniny se předkládají v jakékoliv vhodné formě a/nebo v jakémkoliv vhodném prostředku (viz výše). Například jestliže sloučeniny podle předmětu předloženého vynálezu jsou pevné, může se pacientovi podávat tableta. Pevná látka se také může rozpustit a může být pacientem polknuta, nebo jestliže sloučenina je kapalná, předložené sloučeniny nebo přípravky obsahující takové sloučeniny mohou být podány injekčně, polknuty nebo jinak lokálně a/nebo systémově podávány.
Mělo by být zvláště vzato v úvahu, že příslušný režim předložených sloučenin in vitro a in vivo (včetně dávkování, frekvence a cesty) může být stanoven bez nepatřičného experimentování sledováním žádaného biologického účinku. Například jestliže biologický účinek znamená protivirový účinek, množství viru a/nebo jeho množení mohou být jednoduše sledovány četnými způsoby dobře známými v oblasti • · . :
techniky (např. RT-PCR). V jiném příkladu, když žádaným účinkem je imunomodulační účinek, změny v expresi cytokinů typu 1 a/nebo typu 2 lze sledovat ELISA testem nebo jinými způsoby dobře známými zručným odborníkům z oblasti techniky.
Navíc se předpokládají také kombinační terapie s podáváním alespoň jedné z předložených sloučenin a alespoň jedné jiné farmaceuticky aktivní složky. Předložená sloučenina a farmaceuticky účinná činidla se mohou podávat odděleně nebo společně a jestliže se podávají odděleně, může se to provádět současně nebo odděleně v jakémkoliv pořadí.
Příklady jiných léčiv nebo účinných složek, o nichž se předpokládá, že jsou účinné v kombinaci s modulátorem vybraným ze vzorce 1 nebo vzorce 2, jsou protivirová činidla, jako je interferon, mezi která patří, ale bez omezení na ně, interferon a a γ, ribavirin, acyklovir a AZT™, protihoubová činidla, jako je tolnaftát, Fungizone™, Lotrimin™, Mycelex™, Nystatin a Amfoteracin, protiparazitická činidla, jako je Mintezol™, Niclocide™, Vemrox™ a Flagyl™, střevní činidla, jako je Immodium™, Lomotil™ a Phazyme™, protinádorová činidla, jako je interferon a a γ, Adriamycin™, Cytoxan™, Imuran™, methotrexát, Mithracin™, Tazofurin™ a Taxol™, dermatologická činidla, jako je Aclovate™, Cyclocort™, Denorex™, Florone™ a Oxsoralen™, uhelný dehet a kyselina salicylová, migrénové přípravky, jako jsou ergotaminové sloučeniny, a shora neuvedené steroidy a imunosupresiva, mezi které patří cyklosporiny, Diprosone™, hydrokortison, Floron™, Lidex™, Topicort™ a Valisone™, a metabolická činidla, jako je inzulín, a další léčiva, která nemusí dobře spadat do shora uvedených kategorií, včetně cytokinů, jako je IL2, IL4, IL6, IL8, IL10 a IL12. Zvláště výhodnými primárními léčivy jsou AZT, 3TC, 8-substituované guanosinové analogy, 2,3-dideoxynuklosidy, interleukin II, interferony, jako jsou ΙαΒ-interferony, tukaresol, levamisol, isopronisin a cyklolignany.
Mezi zvláštní příklady takových předložených terapeutických činidel patří činidla, která jsou účinná pro modulaci imunitního systému nebo souvisejících stavů, • 9 «4 • 9 9 t * * i 9 9
9 9
9999 jako je AZT, 3TC, 8-substituované guanosinové analogy, 2',3'-dideoxynukleosidy, interleukin II, interferony, jako je α-interferon, tukaresol, levamisol, isopronisin a cyklolignany. Některé sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být účinné pro zvýšení biologické aktivity jistých činidel podle předloženého vynálezu snížením metabolismu nebo deaktivací jiných sloučenin, a jako takové se pro tento zamýšlený účinek podávají současně.
Mezi ještě další předpokládaná použití těchto sloučenin patří použití jako meziprodukty při chemické syntéze dalších nukleosidových nebo nukleotidových analog, která jsou dále užitečná jako terapeutická činidla pro další účely.
V další části popisu bude popsána syntéza předložených sloučenin.
Následující syntetická schémata poskytují příklady syntetických cest pro výrobu předložených sloučenin, v nichž se mohou zaměnitelně používat Levovirin a Viramidin jak v D- tak v L-konfiguraci a v nichž Levovirin a/nebo Viramidin mohou dále obsahovat další substituenty a/nebo ligandy.
Příklad syntetického schématu pro acylované předložené sloučeniny (zde tri-O-acylované, které mohou nebo nemusí být modifikovány maskující skupinou aminové skupiny) je uveden níže.
NH NH
HO OH
AcÓ ÓAc ·· ··· · > 1 · * · ·· • ·
Alternativně se 5'-retinoylový derivát předložených sloučenin (které mohou být modifikovány maskující skupinou aminové skupiny) vyrábí způsobem, který je uveden v následujícím schématu:
kyselina retinová
O-(kyselina retinová)
Následující další 5'-deriváty předložených sloučenin se mohou vyrábět podobným postupem, jako je postup popsaný v C. Sergheraert, C. Pierlot, A. Tartar, Y. Henin a M. Lemaitre: J. Med. Chem. 1993, 36, 826 až 830.
R=CH2-(CH2)13CH3
R=O-CH2-(CH2)i3CH3
R=N-CH2-(CH2)i:iCH3
R= n^n
R- w
R = cholesterol nebo derivát cholesterolu
Mezi další skupiny R patří kyseliny, lipidy, kyselina cholová a vitaminy.
Proléčiva předložených sloučenin na základě salicylové kyseliny se mohou získávat následujícím způsobem:
• · · · fc ·· • · ·· ·· fc · fcfc fc fc * • « v fc · « · · · · · • · · · · «·· ·· · * ····
Podobně se mohou 5'-deriváty esterů aminokyselin (v nichž alespoň jedna z 2'- nebo 3'-hydroxylové nebo karboxamidinové skupiny může být dále modifikována) vyrábět tak, jak je níže uvedeno:
Z-aminokyselina
0-(aminokyselina)
Jestliže je žádoucí specifické dodávání předložených sloučenin do jatemího a žlučového systému, atraktivním kandidátem je zacílení endogenního transportního systému žlučových kyselin. Zvláště vhodné jsou tedy konjugáty žlučové kyseliny (nebo kyseliny cholové) předložených sloučenin (v nichž alespoň jedna z 2- a 3'-hydroxylové nebo karboxamidinové skupiny může být dále modifikována). Jejich syntéza se může provádět podle následujícího schématu:
NH
H2N
N.
kyselina cholová
DCC/PMAP/Viramidiii
HCl/Dioxan
N.
'N
O-(kyselina cholová)
HO OH • tt • * ♦ · · · tt · • « « ·♦ tttt • · · · tt · • · · tt · • ♦ · f ··*···· « · « « ♦ ·
Níže je uvedena příprava chráněných 5'-monofosfátových derivátů. Zvláště se předpokládá, že chránění negativních nábojů jedné nebo více fosfátových skupin neutrálními substituenty může vytvořit lipofilní deriváty, o nichž se očekává, že přejdou zpět na odpovídající fosfáty, jakmile jsou uvnitř buňky.
v nichž mezi Ri patří takové alkylové skupiny, jako je skupina CH3C(O)S-CH2CH2-, skupina (CH3)2CHC(O)S-CH2-CH2-, (CH3)2CC(O)S-CH2CH2-, (CH3)3CC(O)OCH2CeH5C(O)S-CH2CH2- nebo HOCH2CH2SS-CH2CH2-.
Aminokyselinové fosforamidáty jsou ještě další skupinou předložených proléčiv, které by se mohly syntetizovat podle níže popsaného postupu:
NH
HO OH
O II
O— P— OH I
OH
HCl/Dioxan
IL NH, MccÁ0
DCC/BuOH, H2O
HO OH
O
II
O—P—NH s-r
MeO' • · · · ♦ ♦ * · • · ·· kde R znamená alkyl, alkenyl, aryl nebo alkaryl, z nichž všechny mohou obsahovat jednu nebo více funkčních skupin nebo substituentů. Ještě další formy předložených sloučenin typu monofosfátových proléčiv jsou uvedeny níže:
S—S-R
Nukleotidová proléčiva na bázi salicylátů předložených sloučenin se mohou získávat následujícím způsobem:
kde Ri může znamenat methyl, fenyl, atom vodíku nebo cukernou část (např. glukopyranosu). Mělo být být dále vzato v úvahu, že předložené formy proléčiv zahrnují také formy difosfátů a trifosfátů, které mohou obejít jeden nebo více metabolických stupňů v buňce.
Následující příklady ilustrují lipofilní nukleotidová proléčiva, která se mohou připravovat tak, jak je uvedeno níže (a v nichž alespoň jedna z 2'- a 3'-hydroxylové a/nebo karboxamidinové skupiny může být dále chráněna/modifikována):
HO OH kde X znamená atom kyslíku nebo skupinu CH2 a M znamená skupinu MBu4 +.
Fosfonátová proléčiva předložených sloučenin (v nichž alespoň jedna z 2'- a 3'-hydroxylové a/nebo karboxamidinové skupiny může být dále chráněna/modifikována) se mohou připravovat podle následujícího postupu, jak je níže uveden:
NH η,ν-Λ
O
N
O //
P-OPh \
OPh
CHO
NH
NH
H2N h2n
o.
O
II ř-OH \
OH
Pd/C/HCVDioxan -«o, o
//
P-OPh \
OPh
•0 «·
0 t « ♦ « ♦:
/’,Γ’ .< »<
·*·· 000
Mezi další možná proléčiva předložených sloučenin patří kombinace skupin uvedených v PCT patentové přihlášce WO 98/39342, WO 98/39343, WO 98/39344 a WO 99/45016.
Ještě dále je výhodné, aby v případě, kdy se předložené sloučeniny podávají orálně, zůstávaly takové sloučeniny v podstatě nezměněny (tj. více než 75 %, s výhodou více než 85 % a nejvýhodněji více než 95 % jich zůstává nezměněno) během projití intestinálním traktem. Ještě výhodnější je, aby takové sloučeniny byly transportovány (aktivně nebo pasivně) intestinální stěnou a nakonec, jakmile jsou v systémovém oběhu, aby se přeměnily zpět na rodičovský nukleosid nebo nukleotid. Enzymem aktivovaná proléčiva jsou tedy zvláště vhodná. Mezi zvláště výhodné enzymy patří intracelulámí a extracelulámí esterasy, enzymy s aktivitou disulfidové reduktasy a proléčiva aktivovaná ras-Famesyl proteinovou tamsferasou.
Mezi předložená proléčiva patří například proléčiva na bázi kumarinu, proléčiva na bázi salicylátů, proléčiva na bázi dithiosukcinoylové skupiny (Dts), proléčiva uvolňovaná reduktasami, proléčiva na bázi 4-acyloxybenzyloxykarbonylové skupiny, proléčiva s ras-famesyl proteinovou transferasou, proléčiva na bázi kyseliny salicylové a proléčiva na bázi homoserinu:
·♦ <·<· • » • tototo
Taková proléčiva na bázi kumarinu se snadno štěpí esterasami, načež následuje laktonizace, čímž se uvolní předložené sloučeniny. Ri může znamenat methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny nebo žlučové kyseliny. Alternativně se může pro maskování karboxamidinové funkce předložených sloučenin použít kyselina kumarinová, takže se vyrobí následující proléčivo:
Podobně se předpokládá, že proléčiva na bázi salicylátu mohou zahrnovat aktivační stupeň, který zahrnuje mechanismus katalyzovaný sousední skupinou. Níže je uvedena jak hydroxylová skupina tak amidová skupina Levovirinu maskované salicyláty. Předpokládá se, že jejich syntéza bude v podstatě sledovat shora uvedené syntetické schéma pro kumarinovou kyselinu s nahrazením kumarinové kyseliny ky« ♦· « φφφ
9944 414 • ΦΦ selinou salicylovou. Ri může znamenat methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny a žlučové kyseliny.
44 44
14 1 • 9 4 9 • · 4 1 ♦ » ΦΦΦ
944 94 ΦΦΦΦ
Jestliže jsou výhodná proléčiva aktivovaná disulfidovou reduktasou, mohou být syntetizovány formy proléčiva na bázi dithiosukcinoylové (Dts) skupiny, která povedou k odpovídajícímu nukleosidu redukcí aktivovanou enzymem (která může dále zahrnovat působení esterasy).
Další předložená proléčiva uvolňovaná reduktasou jsou štěpena kombinací esteras a reduktas. Předpokládá se, že poskytují odpovídající nukleosid. Příklady proléčiv jsou uvedeny níže, kde Ri může znamenat methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny a žlučové kyseliny.
·♦ ♦♦>· »
·»·
9 t
4444 444
Proléčiva na bázi 4-acyloxybenzyloxykarbonylové skupiny se mohou vyrábět použitím strategie chránící skupiny použité pro blokování aminové skupiny aminokyselin. Tato reakce je uvedena ve schématu níže. Tato proléčiva jsou štěpena esterasami poskytujícími zpět volný nukleosid. R4 může znamenat methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny a žlučové kyseliny.
• φ · φ «φφφφ φ · · φ φ · · φφφφ φφφ φφφ φφ* φφ φφφφ
Proléčiva aktivovaná ras-Famesyl proteinovou transferasou mohou být zvláště výhodná tehdy, když jsou cílem nádorové buňky nebo nádorová hmota. Příklady proléčiv tohoto typu jsou uvedeny níže.
Proléčiva na bázi jantarové kyseliny jsou representována následující strukturou, v níž Ri znamená methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny a žlučové kyseliny.
NH h2n NV
C—Rl
HO OH ·« <·*· • ♦ · • ·** • · • 4 • 444 ·44
4
4 4 4
4 4
4444
Podobně se proléčiva na bázi homoserinu mohou připravovat z Levovirinu.
Taková proléčiva jsou uvedena níže. Skupina Rt znamená methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny a žlučové kyseliny.
Podle dalších předložených aspektů předmětu tohoto vynálezu jsou níže uvedeny příklady nukleosidů a nukleotidů na bázi fosfoamidátu, nukleosidů a nukleotidů na bázi fosfonomravenčí kyseliny, dimerů nukleosidů a nukleotidů a dále pak proléčiv aktivovaných ras-famesyl proteinovou transferasou (v nichž Ri může znamenat methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny a žlučové kyseliny):
HO OH
HO OH » ·· to to * · • · to « » ··* · «« ♦-♦*· • · * * to · «<
to to· • to • ««to <«» >
NH o l^Níf-O-ÁOEE-s-sN-{
OH
HO OH
HO OH
Dále je třeba si uvědomit, že všechna předložená proléčiva mohou být syntetizována v jejich mono-, di- a tri-fosfátové formě a v jejich příslušných fosfonátových formách.
Podle ještě dalších předložených aspektů předmětu tohoto vynálezu se mohou předložené sloučeniny získávat derivatizováním amidové nebo amidinové funkce karboxamidové nebo karboxamidinové skupiny. Následující příklady ilustrují příklady forem proléčiv Viramidinu modifikovaných aminovou skupinou:
RO OR
HO OH
9 9-9-9 9
9 • ···
Níže je uveden další předložený příklad tvorby předložených proléčiv, v nichž linker může obsahovat takové ligandy, jako jsou lipidy, alkylové skupiny, žlučová kyselina a vitaminy, a v nichž je maskující část kovalentně navázána na linker
maskující část
Například mezi příslušné předložené linkery patří alkyl, cholesterol, žlučová kyselina, různé lipidy a vitaminy rozpustné v tucích (např. A, D, E a K). Příklady forem proléčiv Levovirinu jsou uvedeny níže:
H2N
Ií '>
N'N o—l—r
HO OH
R znamená alkyl, cholesterol, žlučovou kyselinu, vitamin rozpustný v tucích nebo jiné lipidy L znamená skupinu -C(O)- nebo -OOCCH2CH2CO
99
9 9 • 9 9
9 9
9*·
9994 • · χ»« * 9 9 9 ·♦
9 9
9
9*9 ··· « ϊ
•
9
Ri = R2 = R3 = atom vodíku nebo Ac deriváty kyseliny cholové derivát cholesterolu derivát vitaminu D
Fosfonátová proléčiva Levovirinu mohou mít také níže uvedené struktury:
X znamená atom kyslíku, atom síry
R2 znamená atom vodíku, Ac
R1 znamená alkyl, lipidy, žlučové kyseliny, vitamin rozpustný v tucích atd.
Ri = R2 = R3 = atom vodíku nebo Ac
L znamená HOOCCH2CH2COO žlučová kyselina nebo deriváty derivát cholesterolu derivát vitaminu D
V ještě dalších alternativních aspektech mohou mít monofosfátová proléčiva
Levovirinu následující struktury:
♦♦#· *
4 ··
4 • 4 • 4 4« 44 ·♦ 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 *
4 4 4 ·
4 4 4« 4 44 4 4 4 4
R znamená alkyl, cholesterol, žlučovou kyselinu, vitamin rozpustný v tucích nebo jiné lipidy
Rj = R2 = R3 = atom vodíku nebo Ac deriváty kyseliny cholové derivát cholesterolu derivát vitaminu D
0 0* ·· ♦ » ·· 9 0 ·
4 4 4 9 • 9 4 4 9 4
0 4 4 4
444 9 9 4 «* »··· ·· ···« · · • 4 94 • 0
9
V ještě dalších předložených aspektech se proléčiva Levovirinu mohou polymerovat fosfátovými skupinami, které kondenzují příslušnou 2'- nebo 3-hydroxylovou skupinu ribosy s 5'-OH skupinou další ribosy. Příklady těchto struktur jsou uvedeny níže (v nichž nukleosid má L-konfiguraci):
RCOO
RCOO ORi
R1=R2=R3=H Rl=R2 = R3 = Ac R] =H,R2 = Ac,R3 = Ac Rl=AcR2“H,R3=Ac R1 =R2=Ac, R3 = H
R] =Ac «
«4 444· * · · ·♦·
Λ 4 ·
tr* 44 • 4
4
4
4
4444
Ve zvláště výhodném aspektu jsou nukleosidové analoga kondenzována disulfidovou vazbou na lipofilní část. Příklady takových proléčiv mají níže uvedenou strukturu (s Levovirinem v L-konfiguraci):
RCOO ORt
Rl=Ac
deriváty kyseliny cholové
R1=R2 = R3 = H Rl=R2 = R3 = Ac Rl = H,R2 = Ac,R3 = Ac Rl = Ac R2 = H, R3 = Ac Rl =R2 = Ac,R3 = H toto to··· • · · • ··· • · > *
Mezi ještě další předložená proléčiva Levovirinu patří fosfátové estery s lipofilními sloučeninami, jak je uvedeno níže (s Levovirínem v L-konfiguraci):
• to ·· ·· ·· ·· · · « to · · · to • totototo to to · · · · ··· »·· ·· ····
X znamená atom kyslíku, atom síry
R2 znamená atom vodíku, Ac
Ri znamená alkyl, lipidy, žlučové kyseliny, vitamin rozpustný v tucích atd.
R-i = R2 = R3 = atom vodíku nebo Ac
L znamená skupinu HOOCCH2CH2COO žlučová kyselina nebo deriváty derivát cholesterolu derivát vitaminu D ·< V··» • » · • ··· • · · • · • 4 • · ···
Jestliže je zvláště žádoucí, aby lipofilní část byla kondenzována s Levovirinem disulfidovou vazbou, předložená proléčiva Levovirinu mohou mít níže uvedenou strukturu (s Levovirinem v L-konfiguraci):
·· • 4 • · • · • · • · 444· o
HO OH
R znamená alkyl, cholesterol, žlučovou kyselinu, vitamin rozpustný v tucích nebo jiné lipidy
Ri = R2 = R3 = atom vodíku nebo Ac deriváty kyseliny cholové derivát cholesterolu derivát vitaminu D • · • · · · · · • « · · • · · · * ·
Obecně se předpokládá, že na shora uvedená syntetická schémata pro všechna předložená nukleosidová proléčiva lze aplikovat biotransformace, jak je níže uvedeno (s Levovirinem v L-konfiguraci):
ch3
CHj o
o tl
ΡΟΗ
HO OR2
R1 = lipidy, alkyl, žlučová kyselina
R2 = H, Ac
R| — SH glutathion <0
HO OH
CHj O N.J
I « h-s-4—o-p-o CH3 OH x=o,s
O
HO OH • · · · « ♦ · • · ·
Alternativně mohou předložené biotransformace probíhat podle následujícího obecného schématu (s Levovirinem v L-konfiguraci):
Ribavirin
R = H, acyl, derivát lipidů biotransformace 1
biotransformace 2 o
h’nÁY\
HO OH monofosfát Ribavirinu inhibitor IMP dehydrogenasy
Podle dalších alternativních aspektů mohou biotransformace pobíhat podle následujících způsobů:
x=o,s
R1 = lipidy, alkyl, žlučová kyselina R2 = H, Ac o
o ch3 » i
R, — C-X-ch3
HO OR2 lipasy, esterasy
a podle ještě dalších alternativních aspektů mohou biotransformace pobíhat tak, jak je uvedeno níže:
»· · · · · • · • · · · • · ·
HO OH
R = alkyl, lipidy, vitaminy, žlučová kyselina atd.
Glutathion, neenzymaticky o
nebo
HO OH
λ v, o,
R = alkyl, lipidy, vitamin, žlučová kyselina atd.
lipasy, esterasy o
HO OH ·♦ ·♦·· » · · • · · · • · ·
Pokud jde o syntézu předložených sloučenin obsahujících diazolový nebo modifikovaný diazolový kruh, předpokládá se, že syntetický postup postupuje v podstatě podle popsaného protokolu syntézy Ribavirinu (např. USA patent č. 3 798 209, Witkowski a spol., a USA patentu č. 3 976 545, Witkowski a spol.), v nichž je triazolová část nahrazena modifikovanou nebo nemodifikovanou diazolovou částí.
Jsou tedy popsána specifická provedení a aplikace proléčiv nukleosidových analog. Zručnému odborníkovi by mělo být zřejmé, že je možných mnohem více modifikací, než je těch, které jsou již popsány, aniž by se tyto odchýlily od zde popsaného vynálezeckého konceptu. Předmět tohoto vynálezu tedy není omezen kromě omezení duchem připojených nároků. Navíc, pň interpretaci jak spisu tak nároků by měly být všechny pojmy interpretovány nejširším možným způsobem, který vyplývá ze souvislosti. Zvláště pojmy obsahuje, zahrnuje a obsahující by měly být interpretovány jako odkazující na prvky, složky nebo stupně nevýlučným způsobem, což znamená, že uvedené prvky, složky nebo stupně mohou být přítomny nebo použity nebo kombinovány s jinými prvky, složkami nebo stupni, na které zde není výslovně odkazováno.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nukleosidový analog obecného vzorce 1 v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž A, C a D jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu dusíku nebo skupiny C-Rg, v níž R9 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl, alkenyl, alkynyl, aminovou skupinu, skupinu CN, SH, CHO, COOH, CH2OH, vinylhalogenid nebo hydroxyl, B znamená atom dusíku nebo atom uhlíku,Z znamená atom kyslíku, skupinu CH2 nebo atom síry,R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo atom halogenu,Ri, R2, R3, R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, skupinu CN, skupinu CH2OH, nižší alkyl, vinyl nebo acetylen s tím, že jestliže R2 znamená hydroxyl, potom R2 neznamená atom halogenu, a dále s tím, že jestliže R3 znamená hydroxyl, potom R3 neznamená atom halogenu,R6 znamená atom vodíku, hydroxyl, chráněný hydroxyl, skupinu -CH2OH, skupinu -CH2PO(OH)2-, O-aminovou kyselinu, O-retinovou kyselinu, O-cholesterol, O-cholovou kyselinu, O-kumarinovou kyselinu, O-salicylovou kyselinu, O-jantarovou kyselinu, O-žlučovou kyselinu, O-lipid, skupinu O-P(O)-(O-CH2-CH2-S-CO-CH3)2, O-steroid, O-monofosfátový derivát, O-difosfátový derivát nebo O-trifosfátový derivát,R7 znamená atom vodíku, alkyl, skupinu CH3COO-, skupinu CH3COO-fenyl-CH2-O-CO-, fenyl-, skupinu -(CH2)n-COOH, kyselinu kumarinovou, kyšeφ φ φ• φφφ φφφφ * φφφ φφφ linu salicylovou, dithiosukcinoylový derivát, reduktasou štěpitelnou kyselinu, fosfonomravenčí kyselinu nebo fosforamidátovou skupinu, aRe znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, skupinu CH3COO-, skupinuCH3COO-fenyl-CH2-O-CO-, fenyl nebo skupinu -(CH2)n-COOH, neboR7 a R8 spolu dohromady jsou vybrány z cyklické struktury nebo aminokyseliny s tím, že i) jestliže R1( R2, R3, R4, R5, R7 a R8 znamenají atom vodíku, a jestliže R2 a R3' znamenají hydroxyl, potom R6 neznamená hydroxyl, a ii) jestliže Rt, R2, R3i R4i R5 a Re znamenají atom vodíku, a jestliže R2, R3 a Re znamenají hydroxyl, potom R7 neznamená atom vodíku.
- 2. Nukleosidový analog obecného vzorce 2 v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,Ri znamená maskující skupinu aminové skupiny,R2 znamená atom vodíku, skupinu -CHO-, skupinu -C(O)R, -P(O)(OR')2, kde R znamená alkyl s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenyl nebo aikynyl a R' znamená maskující skupinu fosfátové skupiny, a R3 a R8 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo acyl s 1 až 18 atomy uhlíku s tím, že R-ι a R2 současně neznamenají atom vodíku.
- 3. Nukleosidový analog obecného vzorce 3 ·♦ ···· ♦ 4 ·· ·· • φ* ·· ♦♦ ·»· • ··· 4 · 4 4 4 • · 4 · ····· • · ♦ · · · · ···· ·*· ··· ··· ·* 4··· v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž Ri znamená maskující skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin o oII IIR-C— O— (CH2)4-C— ,R— C— S— (CHzh-O— C—R— S— S— C— >oII > R— S— S— (CH2)2-O— C— ,OIIR-C-X-CHz— v nichž X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl.
- 4. Nukleosidový analog obecného vzorce 4 v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a4 44 4 44 • *4 4 444 44444 4 4 · v němž Ri znamená atom vodíku nebo maskující skupinu aminové skupiny a R2 znamená maskující skupinu fosfátu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin θ _7=\_R—C—X—ó ύ—CH2— ( R— S—S—(CHjh— tR—S—S—Z \—CHsr- a R—C—X—CHz— v nichž X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl.
- 5. Nukleosidový analog obecného vzorce 5 v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž Ri znamená atom vodíku nebo maskující skupinu aminové skupiny a R2 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin oIIR—O—PR—OOIIM-Cto·I to toto · • · • to ·· * · • to • •totoΛO 0-M v nichž R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl a M znamená alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo hydrofobní skupinu.
- 6. Nukleosidový analog obecného vzorce 6 v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž R znamená atom vodíku, hydroxyl, atom halogenu, alkyl, fenyl, vinyl, acetylen, amid nebo amidin.
- 7. Nukleosidový analog obecného vzorce 7 (7),HOOH • 9 ·* » 4 • 9 • · 49 • 9 99 9999 9« 9 9 99 9 4 4 «9 9· 9 949999 9 9 9 9 9 99999 999 999 999 ·♦ 99*9 v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu NR a R znamená atom vodíku, acetyl nebo alkyl.
- 8. Způsob léčení savce, který má virovou infekce, vyznačující se tím, že se získává farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající ze sloučeniny podle nároku 1, sloučeniny podle nároku 2, sloučeniny podle nároku 3, sloučeniny podle nároku 4, sloučeniny podle nároku 5, sloučeniny podle nároku 6 a sloučeniny podle nároku 7, a podávání tohoto farmaceutického prostředku savci.
- 9. Způsob léčení savce podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající ze sloučeniny podle nároku 1, sloučeniny podle nároku 2 a sloučeniny podle nároku 3.
- 10. Způsob léčení savce podle nároku 8, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající ze sloučeniny podle nároku 4, sloučeniny podle nároku 5, sloučeniny podle nároku 6 a sloučeniny podle nároku 7.
- 11. Způsob léčení savce podle nároku 8, vyznačující se tím, že virová infekce zahrnuje infekci virem HCV nebo virem HBV, přičemž savcem je člověk.
- 12. Způsob modulace profilu cytokinů u savce, v y z n a č u j í c í se tím, že se získává farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající ze sloučeniny podle nároku 1, sloučeniny podle nároku 2, sloučeniny podle nároku 3, sloučeniny podle nároku 4, sloučeniny podle nároku 5, sloučeniny podle nároku 6 a sloučeniny podle nároku 7, a tento farmaceutický • · · 0 4 00 · 0 · 0 0440 0 · • · ••40400 · ·· 000 0 00 0 ·0 0 0 40 0 0 • 0 0 0 0 0 prostředek se podává savci v takové dávce, která je účinná pro snížené exprese cytokinů typu 1 a pro stimulaci exprese cytokinů typu 2.
- 13. Způsobpodlenároku 12, vyznačuj ící se t í m, že farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající ze sloučeniny podle nároku 1, sloučeniny podle nároku 2 a sloučeniny podle nároku 3.
- 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající ze sloučeniny podle nároku 4, sloučeniny podle nároku 5, sloučeniny podle nároku 6 a sloučeniny podle nároku 7.
- 15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m, že savcem je člověk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18967200P | 2000-03-15 | 2000-03-15 | |
| US09/594,410 US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2000-06-16 | Nucleoside compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023051A3 true CZ20023051A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=26885400
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023119A CZ20023119A3 (cs) | 2000-03-15 | 2001-03-15 | Antivirová proléčiva |
| CZ20023051A CZ20023051A3 (cs) | 2000-03-15 | 2001-03-15 | Nukleosidový analog a jeho použití |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023119A CZ20023119A3 (cs) | 2000-03-15 | 2001-03-15 | Antivirová proléčiva |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6495677B1 (cs) |
| EP (2) | EP1268504A1 (cs) |
| JP (2) | JP2004505889A (cs) |
| KR (2) | KR20030032927A (cs) |
| CN (2) | CN1424913A (cs) |
| AU (2) | AU5088101A (cs) |
| BR (2) | BR0109143A (cs) |
| CA (2) | CA2400370A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ20023119A3 (cs) |
| DE (1) | DE20121305U1 (cs) |
| HU (2) | HUP0301730A2 (cs) |
| IL (1) | IL151073A0 (cs) |
| MX (2) | MXPA02008608A (cs) |
| NO (2) | NO20024355L (cs) |
| PL (2) | PL366038A1 (cs) |
| RU (2) | RU2002121631A (cs) |
| SK (2) | SK11522002A3 (cs) |
| WO (2) | WO2001068034A2 (cs) |
Families Citing this family (98)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
| EP1964569A3 (en) | 2000-04-13 | 2009-07-22 | Pharmasset, Inc. | 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| EP1736478B1 (en) * | 2000-05-26 | 2015-07-22 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| US6815542B2 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
| DE10112926B4 (de) * | 2001-03-13 | 2005-11-10 | Schebo Biotech Ag | Verwendung von Aminooxyacetat zur Tumorbehandlung |
| EP1435974A4 (en) * | 2001-09-28 | 2006-09-06 | Idenix Cayman Ltd | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES |
| JP2005524662A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-08-18 | ビオタ インコーポレーティッド | ヌクレオシド５’−一リン酸模倣物およびこれらのプロドラッグ |
| NZ536116A (en) * | 2002-04-03 | 2007-01-26 | Topotarget Uk Ltd | Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors |
| CN1678326A (zh) | 2002-06-28 | 2005-10-05 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| WO2004013300A2 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Pharmasset Inc. | Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections |
| LT1576138T (lt) | 2002-11-15 | 2017-06-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija |
| TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
| CN1742018A (zh) * | 2002-12-10 | 2006-03-01 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒的核苷衍生物 |
| AU2003300901A1 (en) | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
| NZ540913A (en) * | 2002-12-23 | 2008-02-29 | Idenix Cayman Ltd | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
| WO2004075903A1 (en) * | 2003-02-25 | 2004-09-10 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Combined use of ribavirin and interferon beta in demyelinating diseases |
| WO2004084796A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmasset Ltd. | Compounds for the treatment of flaviviridae infections |
| HUE029877T2 (en) | 2003-05-30 | 2017-04-28 | Gilead Pharmasset Llc | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| US6930093B2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-08-16 | Valeant Research & Development | Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases |
| US20050075309A1 (en) | 2003-07-25 | 2005-04-07 | Richard Storer | Purine nucleoside analogues for treating Flaviviridae including hepatitis C |
| WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
| JP2007505070A (ja) * | 2003-09-11 | 2007-03-08 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルス性ヌクレオシド誘導体を製造する方法 |
| WO2005023826A2 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Polymorphic nucleoside compounds |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| CA2568379A1 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| CA2571675A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Idenix (Cayman) Limited | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
| CA2571079A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-02-02 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| US8492539B2 (en) | 2004-09-14 | 2013-07-23 | Gilead Pharmasset Llc | Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
| CN1314702C (zh) * | 2004-11-11 | 2007-05-09 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 核苷类似物胆固醇衍生物 |
| AU2006242475B2 (en) | 2005-05-02 | 2011-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| TWI387603B (zh) | 2005-07-20 | 2013-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑 |
| BRPI0614205A2 (pt) | 2005-08-01 | 2016-11-22 | Merck & Co Inc | composto, composição farmacêutica, e, uso de composto |
| ES2422290T3 (es) | 2005-12-23 | 2013-09-10 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados |
| GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| CA2663618A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-06-05 | Southern Research Institute | Azole nucleosides and use as inhibitors of rna and dna viral polymerases |
| US8138164B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| CN101583372A (zh) | 2006-10-24 | 2009-11-18 | 默克公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
| JP2010507656A (ja) | 2006-10-24 | 2010-03-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
| WO2008057209A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| AU2007318164B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-02-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CN103224506A (zh) | 2006-12-20 | 2013-07-31 | P.安杰莱蒂分子生物学研究所 | 抗病毒的吲哚 |
| GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| JP2010515680A (ja) * | 2007-01-05 | 2010-05-13 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| AU2008277440A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections |
| AU2008277377B2 (en) | 2007-07-19 | 2013-08-01 | Msd Italia S.R.L. | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
| CN101970012A (zh) | 2007-09-14 | 2011-02-09 | 日东电工株式会社 | 药物载体 |
| AU2009241445A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| PT2540350E (pt) | 2008-07-22 | 2014-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv |
| CN102282155B (zh) | 2008-12-02 | 2017-06-09 | 日本波涛生命科学公司 | 磷原子修饰的核酸的合成方法 |
| AU2009329872B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-07-07 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| PA8855601A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
| NZ593649A (en) | 2008-12-23 | 2013-11-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
| GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| JP2012521359A (ja) | 2009-03-20 | 2012-09-13 | アリオス バイオファーマ インク． | 置換されたヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログ |
| TWI583692B (zh) * | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| RU2612521C2 (ru) | 2009-07-06 | 2017-03-09 | Онтории, Инк. | Новые пролекарства нуклеиновых кислот и способы их применения |
| US8828930B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors |
| EP2459211A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-06-06 | Medtronic, Inc. | Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients |
| WO2011076923A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Inhibitor for inosine monophosphate (imp) dehydrogenase and/or viral rna polymerase for treatment of hepatitis e |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| SG184324A1 (en) | 2010-03-31 | 2012-11-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| NZ607996A (en) | 2010-09-22 | 2014-07-25 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleotide analogs |
| JP5868324B2 (ja) | 2010-09-24 | 2016-02-24 | 株式会社Wave Life Sciences Japan | 不斉補助基 |
| CA2818853A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus |
| CN103796657B (zh) | 2011-07-19 | 2017-07-11 | 波涛生命科学有限公司 | 合成官能化核酸的方法 |
| EP2709613B2 (en) | 2011-09-16 | 2020-08-12 | Gilead Pharmasset LLC | Methods for treating hcv |
| US9328138B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-05-03 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| SG10201913554YA (en) | 2011-12-22 | 2020-03-30 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| CA2860234A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
| WO2013106344A1 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5' |
| HK1206362A1 (zh) | 2012-03-21 | 2016-01-08 | Alios Biopharma, Inc. | 硫代氨基磷酸酯核苷酸前藥的固體形式 |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| WO2013142157A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| MX2014014323A (es) | 2012-05-25 | 2015-02-12 | Janssen R & D Ireland | Nucleosidos de espirooxetano de uracilo. |
| PL2872485T3 (pl) | 2012-07-13 | 2021-05-31 | Wave Life Sciences Ltd. | Asymetryczna grupa pomocnicza |
| BR112015014457A2 (pt) | 2012-12-21 | 2017-11-21 | Alios Biopharma Inc | composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica e respectivos usos e processos para melhorar ou tratar infecção de hcv, para inibir a atividade da ns5b polimerase do vírus da hepatite c e a replicação de vírus da hepatite c |
| EP2950786B1 (en) | 2013-01-31 | 2019-11-27 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
| WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| PT3038601T (pt) | 2013-08-27 | 2020-06-30 | Gilead Pharmasset Llc | Formulação combinada de dois compostos antivirais |
| WO2015054465A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| BR112016016400A2 (pt) | 2014-01-16 | 2017-10-03 | Wave Life Sciences Ltd | Composições de oligonucleotídeos quiralmente controlados, seu uso, sua composição farmacêutica, e métodos |
| AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| CA3087932A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| CN115210229A (zh) | 2020-01-03 | 2022-10-18 | 博格有限责任公司 | 多环酰胺作为治疗癌症的ube2k调节剂 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
| US3991078A (en) | 1971-06-01 | 1976-11-09 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted 1,2,4-triazoles |
| US3984396A (en) | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
| USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
| US4093624A (en) | 1977-01-31 | 1978-06-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione |
| JPS6426593A (en) | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Asahi Glass Co Ltd | Nucleoside derivative |
| ATE238328T1 (de) | 1996-10-16 | 2003-05-15 | Ribapharm Inc | Monozyklische l-nukleoside, analoga und ihre anwendungen |
-
2000
- 2000-06-16 US US09/594,410 patent/US6495677B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-15 CA CA002400370A patent/CA2400370A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-15 PL PL01366038A patent/PL366038A1/xx unknown
- 2001-03-15 RU RU2002121631/15A patent/RU2002121631A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-03-15 KR KR1020027012034A patent/KR20030032927A/ko not_active Withdrawn
- 2001-03-15 HU HU0301730A patent/HUP0301730A2/hu unknown
- 2001-03-15 MX MXPA02008608A patent/MXPA02008608A/es unknown
- 2001-03-15 MX MXPA02008609A patent/MXPA02008609A/es unknown
- 2001-03-15 CN CN01806350A patent/CN1424913A/zh active Pending
- 2001-03-15 JP JP2001567753A patent/JP2004505889A/ja active Pending
- 2001-03-15 EP EP01920509A patent/EP1268504A1/en not_active Withdrawn
- 2001-03-15 CN CN01806351A patent/CN1416431A/zh active Pending
- 2001-03-15 RU RU2002121628/04A patent/RU2002121628A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-03-15 WO PCT/US2001/008769 patent/WO2001068034A2/en not_active Ceased
- 2001-03-15 CZ CZ20023119A patent/CZ20023119A3/cs unknown
- 2001-03-15 KR KR1020027012033A patent/KR20030062227A/ko not_active Withdrawn
- 2001-03-15 SK SK1152-2002A patent/SK11522002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-15 PL PL01365985A patent/PL365985A1/xx unknown
- 2001-03-15 SK SK1150-2002A patent/SK11502002A3/sk unknown
- 2001-03-15 EP EP01924208A patent/EP1207890A4/en not_active Withdrawn
- 2001-03-15 CA CA002400043A patent/CA2400043A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-15 CZ CZ20023051A patent/CZ20023051A3/cs unknown
- 2001-03-15 JP JP2001566501A patent/JP2003530322A/ja active Pending
- 2001-03-15 WO PCT/US2001/008713 patent/WO2001068663A1/en not_active Ceased
- 2001-03-15 HU HU0302334A patent/HUP0302334A2/hu unknown
- 2001-03-15 AU AU50881/01A patent/AU5088101A/en not_active Abandoned
- 2001-03-15 BR BRPI0109143-3A patent/BR0109143A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 BR BRPI0109144-1A patent/BR0109144A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 DE DE20121305U patent/DE20121305U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 AU AU47556/01A patent/AU4755601A/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-08-05 IL IL151073A patent/IL151073A0/en unknown
- 2002-09-12 NO NO20024355A patent/NO20024355L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-13 NO NO20024385A patent/NO20024385L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023051A3 (cs) | Nukleosidový analog a jeho použití | |
| US6815542B2 (en) | Nucleoside compounds and uses thereof | |
| ES2528429T3 (es) | Análogos nucleosídicos con base monocíclica de carboxamidina modificada | |
| US20060074035A1 (en) | Dinucleotide inhibitors of de novo RNA polymerases for treatment or prevention of viral infections | |
| EP2928876B1 (en) | Nucleoside kinase bypass compositions and methods | |
| MX2007006961A (es) | Analogos nucleosidos de ciclobutilo 2' y 3'-sustituidos para el tratamiento de infeccciones virales y proliferacion celular anormal. | |
| WO2006121820A1 (en) | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection | |
| JP2005524662A (ja) | ヌクレオシド５’−一リン酸模倣物およびこれらのプロドラッグ | |
| EP3505527A1 (en) | Cyclic dinucleotides for cytokine induction | |
| Calogeropoulou et al. | Strategies in the design of prodrugs of anti-HIV agents | |
| Ariza | Current prodrug strategies for the delivery of nucleotides into cells | |
| CZ20022112A3 (cs) | Prostředky a způsoby, týkající se L-nukleosidů, L-nukleotidů, a jejich analog | |
| SI9820003A (sl) | Zdravljenje bolezni povezano s citokini | |
| CZ2003308A3 (cs) | Farmaceutický přípravek pro léčení virové nebo neoplastické nemoci hepatocitu | |
| Hong et al. | 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine-Phospholipid Conjugates As Prodrugs of Ara-C | |
| US20040158054A1 (en) | Di-ribonucleotides as specific viral RNA-polymerase inhibitors for the treatment or prevention of viral infections | |
| Kiuru | Nucleotides as Antiviral Compounds. On the Feasibility of an Esterase-dependent Prodrug Strategy for 2-5A | |
| CN1817349A (zh) | 具有甲脒修饰的单环碱基的核苷类似物 |