CZ20023647A3 - Způsob přípravy sulfonylbenzoylguanidiniové soli - Google Patents
Způsob přípravy sulfonylbenzoylguanidiniové soli Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023647A3 CZ20023647A3 CZ20023647A CZ20023647A CZ20023647A3 CZ 20023647 A3 CZ20023647 A3 CZ 20023647A3 CZ 20023647 A CZ20023647 A CZ 20023647A CZ 20023647 A CZ20023647 A CZ 20023647A CZ 20023647 A3 CZ20023647 A3 CZ 20023647A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- -1 sulfonylbenzoyl quinidine salt Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 4
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- TWFMLLLHFSYCPO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C TWFMLLLHFSYCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWQVUFCWBALQJW-UHFFFAOYSA-N S1(=O)(=O)CCCC1.[Li] Chemical compound S1(=O)(=O)CCCC1.[Li] WWQVUFCWBALQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGJGWGBDKKIQX-UHFFFAOYSA-O [amino(benzamido)methylidene]-sulfonylazanium Chemical class S(=O)(=O)=[N+]=C(NC(C1=CC=CC=C1)=O)N LAGJGWGBDKKIQX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVIBPRTWFCEOJU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NC(N)=N CVIBPRTWFCEOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGJGWGBDKKIQX-UHFFFAOYSA-N n-[amino-(sulfonylamino)methylidene]benzamide Chemical class O=S(=O)=NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LAGJGWGBDKKIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- JDWCUDYOWWEXAQ-UHFFFAOYSA-M potassium;methanesulfinate Chemical compound [K+].CS([O-])=O JDWCUDYOWWEXAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHJWSRRHTXRLAQ-UHFFFAOYSA-N tetramethoxymethane Chemical compound COC(OC)(OC)OC AHJWSRRHTXRLAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- CWLNAJYDRSIKJS-UHFFFAOYSA-N triethoxymethoxyethane Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)OCC CWLNAJYDRSIKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy sulfonylbenzoylguanidiniové soli
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy adiδηí soli s kyselinou sloučeniny obecného vzorce I
( I) kde znamená
R1, R2 a R3 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, při kterém se ve stupni A převádí sloučenina obecného vzorce II
( II) kde R1 a R2 maj i shora uvedený význam, a kde znamená X atom fluoru, chloru qebo bromu nebo skupinu alky1fonátovou nebo arylfonátovou nebo skupinu perfluoralkylfonátovou obvyklými způsoby na ester obecného vzorce III
( III) kde R1, R2 a X maj í shora uvedený význam, a kde znamená R4 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a ve stupni B se získaná sloučenina převádí v přítomnosti alkylsulfinátu na sloučeninu obecného vzorce IV
< IV) kde R1 , R2 R3 a R4 mají shora uvedený význam a získaná sloučenina obecného vzorce IV se ve stupni C převádí reakcí s guanidinem na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I a ve stupni D se získaná sloučenina reakcí s přijatelnou kyselinou převádí na svoji adiční sul s kyselinou.
Dosavadní stav techniky
Sulfonylbenzoylguanidiny jsou známy a jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP O 758644 Al. Popsané látky jsou inhibitory buněčného Na+/H+-antiporteru, to znamená, že to jsou účinné látky, které inhibují mechanismus výměny Na+/H+ v buňkách (Dúsing a kol., Med; Kliň. 87, str.367 až 384, 1992) a tím představují antiarytmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování arytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Tyto sloučeniny mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování akutního infarktu myokardu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování po infarktu, pro ošetřování chronické nedostatečnosti srdce a pro ošetřování angíny pektoris. Kromě toho jsou sloučeniny vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárně a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.
Na základě chránícího působení těchto sloučenin při patologických hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bránění esenciální hypertonie.
Kromě toho se může těchto sloučenin používat jako terapeutických činidel při onemocněních způsobených buněčnou proliferací, jako jsou arteriosklerosa, diabet a diabetické pozdější komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofie a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporteru, například v erythrocytech, thrombocytech nebo leukocytech.
Sloučeniny se proto mohou používat jako léčiva v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jako meziprodukty pro výrobu dalších léčivě účinných látek.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat například způsobem popsaným v evropském patentovém spise číslo EP O 758644. Dosud známé způsoby přípravy jsou založeny na zavádění alkyl sulfonových skupin do kruhu odpovídající aromatické karboxylové kyseliny a zahrnují několik jednotlivých stupňů v mnoha případech s nedostatečnými výtěžky. Známé způsoby se kromě toho provádějí za reakčních podmínek, které jsou nevýhodné pro průmyslovou výrobu. Například zavádění alkylsulfonových skupin do kruhu odpovídající aromatické karboxylové kyseliny nukleofilní substitucí vhodných odstupujících skupin za použití alkylsulfanů s následnou oxidací je problematické pro mimořádný a dlouho zatěžující obtížný zápach alkylsulfanů i když se uvolňují toliko ve stopách.
V případě přímého zavádění alkylsulfonylové skupiny do kruhu aromatické karboxylové kyseliny nukleofilní substitucí vhodné uvolňované skupiny za použití alkylsulfinátu jsou nutné o
teploty alespoň 120 C i při použití vysoce polárních rozpouštědel k dosažení přiměřené reakční rychlosti. Zjistilo se, že ačkoliv v takovém oboru teplot dochází k nízkému rozkladu, vzrůstá rozklad značně při zvýšených teplotách s vysokým vývojem tepla. Pro vysoký vývoj tepla při tomto rozkladu je při velkých objemech nebezpečí, že se tepelné hodpodářství vymkne kontrole. Proto z bezpečnostních důvodů není možné používyt této reakce při průmyslové výrobě.
Úkolem vynálezu je proto vyvinout zlepšený způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinou, který obchozí shora uvedené probleraatické reakce a vyznačuje se nadto vyššími výtěžky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je shora popsaný způsobu přípravy adiční soli s kyselinou sloučeniny obecného vzorce I. S pře kvapením se totiž zjistilo, že výměna odstupující skupiny X v esterech obecného vzorce III probíhá výrazně rychlej i nebo při nižší teplotě než odpovídající volné kyseliny, používané podle známého stavu techniky, za značně zlepšeného výtěžku. Způsob podle vynálezu proto také umožňuje použití nenákladných výchozích sloučenin s chlorem jakožto substituenty aromatického kruhu jakožto odtupujícími skupinami s velmi dobrými výsledky. Kromě toho se zjistilo, že způsobem podle vynálezu je možné provádět stupně A a B a stupně C a D jeden po druhém bez zpracování reakčních směsí, čímž je možné vyhnout se ztrátám na výtěžku a komplexním zpracovatelským stupňům.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, II, III a IV mají jednotlivé symboly následující význam:
Symboly R1 , R2, R3 a R4 znamenají na sobě nezávisle skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou nebo n-pentylovou. Obzvláště s výhodou znamenají skupinu methylovou a ethylovou a především znamenají skupinu methylovou.
Symbol X znamená se výhodou atom fluoru, skupinu CF3SO2 nebo atom chloru, především však atom chloru.
Způsob podle vynálezu je obzvláště vhodný pro přípravu adičních solí s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, kde znamenají R1, R2 a R3 vždy skupinu methylovou (sloučeniny vzorce IA). Velmi zvláště výhodnými adičními solemi s kyselinou jsou hydrochloridy.
Způsob podle vynálezu je proto zvláště vhodný pro přípravu sloučenin vzorce V
Reakce způsobu podle vynálezu se snadno provádějí, přičemž se odpovídající výchozí sloučeniny obecného vzorce II převádějí ve stupni A na odpovídající estery o sobě známými způsoby esterifikace, popsanými v literatuře, například kysele katalyzovanou esterifikací za použití odpovídajícího alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti nadbytku alkoholu jakožto rozpouštědla nebo v přítomnosti vhodného korozpouštědla, reakcí solí karboxylových kyselin sloučenin obecného vzorce II se vhodným alkylačním činidlem například s dialkylsulfátem, nebo reakcí volných kyselin s ortoestery.
Další možnou esterifikační reakcí je konverze kyseliny na halogenid kyseliny a následná reakce s odpovídajícím alkoholem 2a získání esteru.
Esterifikace se s výhodou provádí reakcí solí karboxylové kyseliny obecného vzorce II s alkylačními činidly, jako je například dialkylsulfát, nebo reakcí sloučenin obecného vzorce II s ortoestery.
Reakce solí karboxylové kyseliny s alkylačními činidly se s výhodou provádí přidáním dialkylsulfátu do odpovídající soli karboxylové kyseliny, rozpuštěné v inertním rozpouštědle, přičemž se sůl s výhodou připravuje in šitu přidáním zásady, jako je například uhličitan, hydrogenuhličitan, hydroxid nebo alkoxid alkalického kovu, zvláště alkoxid alkalického kovu, například terc-butoxid draselný, nebo hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný a reakce se provádí při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě za tlaku okolí. Dimethylsulfát a diethylsulfát jsou obzvláště výhodnými alkylačními činidly.
Karboxylová kyselina obecného vzorce II nebo její sůl se pro esterifikaci s výhodou používají v molárním poměru k alkylační mu činidlu 1=1 až 1=8, zvláště 1:2 až 1=4.
Esterifikace se zvláště výhodně dosahuje reakcí odpovídajících kyselin s ortoesterem, například s trialkylortoacetátem, s tetraalkylortokarbonátem nebo s ortosi 1 ikátem. Jakožto výhodné ortoestery se uvádějí trimethylortoacetát, triethylortoacetát, tetramethylortokarbonát nebo tetraethylortokarbonát nebo ortosilíkát. Tetramethylortoacetát je zvláště výhodný. Esterifikační reakce se s výhodou prováí při zvýšené teplotě, s výhodou pří teplotě 30 až 180 C, zvláště při teplotě 80 aš β
120 C, v inertním rozpouštědle.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce II se pro esterifikaci s výhodou používají v molárním poměru k ortoesteru 1 = 1 až 1=5, zv 1 áště 1:1,5 až 1:3.
Výhodnými inertními rozpouštědly pro stupeň A jsou amidy, například dimethylfromamid, dimethylacetamid, tetramethylmočoviny, cyklická močovina, například N,N-dimethylimidazolidinon, nebo triamid hexamethy1fosforeéné kyseliny nebo 1-methyl-2pyrrolidon ( N-methylpyrrolidon, NMP) . Jestliže se esterifikace provádí za použití ortoesteru, jsou dále vhodné ethery, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo uhlovodíky například, toluen, benzen, hexan nebo heptan. Obzvláště výhodným rozpouštědlem je N-methylpyrrolidon. Mohou se také použít směsi těchto rozpouštědel.
Trvání reakce ve stupni A závisí na zvolených reakčních podmínkách. Obecně reakce trvá půl hodiny až dva dny, s výhodou 1 až 15 hodin.
Ve stupni B se sloučeniny obecného vzorce III nechávají reagovat s alkylsulfinátem, s výhodou s alkylsulfináteffl alkalického kovu, s výhodou v polárních aprotických rozpouštědlech s výhodou při teplotě 30 až 150 C, zvláště 50 až 110 Ca β
především při teplotě 80 až 90 C. Používaným alkylsulfinátem alkalického kovu je s výhodou alkylsulfinát sodný nebo draselný a zvláště methylsulfinát sodný nebo methylsulfinát draselný
Sloučeniny obecného vzorce III se s výhodou používají v molárním poměru k alkylsulfinátu alkalického kovu 1:1 až 1=4 a zvláště 1:1,5 až 1:3.
Vhodnými polárními aprotickými rozpouštědly pro stupeň B jsou zvláště dimethylsulfoxid, sulfolan ítetrahydrothiofen- 1, 1-dioxid) , dimethylformanid, dimethylacetamid, tetramethylmočovina, cyklické močoviny, jako například, N,N-dimethyliraidazolidinon, triamid hexamethylfosforečné kyseliny nebo N-methylpyrroli don (NMP). N-Methylpyrrolidon je zvláště vhodným rozpouštědlem. Může se také použít směsi těchto rozpouštědel.
Trvání reakce ve stupni B závisí na zvolených reakčních podmínkách. Obecně reakce trvá půl hodiny až dva dny, s výhodou 1 až 25 hodin.
Obzvláště s výhodou se stupeň B provádí bez zpracování reakční směsi po stupni A. V takovém případě se esterifikace sloučenin obecného vzorce II provádí, jak shora popsáno, reakcí s alkylačními činidly nebo s výhodou reakcí s ortoestery v polárním aprotickém rozpouštědle, které se může použít také pro stupeň B, s výhodou v N-methy1pyrrolidonu. Následně se přidává alkylsulfinát do reakční směsi a směs se nechává dále reagovat shora popsaným způsobem B.
Ve stupni C se sloučeniny obecného vzorce IV nechávají reagovat s guanidinem, s výhodou v organickém rozpouštědle při teplotě -20 až +60 C, zvláště při teplotě -10 až +30 C, za tlaku okolí. Organickými rozpouštědly pro tuto reakci jsou s výhodou ethery, jako tetryhydrofuran nebo dioxan, nebo alkoholy jeko methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol. Také se mohou používat směsi těchto rozpouštědle. Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se guanidin uvolňuje ze své adiční soli s kyselinou, například z guanidiniumchloridu v jednom z uvedených rozpouštědel přidáním zásady, například hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu, zvláště methoxidu sodného a následně se nechává reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce IV se s výhodou používají v molárním poměru ke guanidinu 1:1 až 1;6, zvláště 1=2 až 1=4.
Trvání reakce ve stupni C závisí na zvolených reakčních podmínkách. Obecně reakce trvá půl hodiny až 20 hodin, s výhodou 1 až 5 hod i n.
Ve stupni D se adiční sůl s kyselinou připravuje zpracováním sloučeniny obecného vzorce I odpovídající kyselinou. Vhodnými kyselinami jsou zvláště kyseliny, které vytvářejí fyziologicky přijatelné a snášené soli sloučenin obecného vzorce I.
Pro tento účel se může používat anorganických kyselin, jako jsou například kyseliny sírová, dusičná, halogenovodíkové jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná,sulfami nová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklícké, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová nebo 3-feny 1propionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Obzvláště výhodnou je chlorovodíková kyselina.
Zpracování kyselinou se zpravidla provádí rozpuštěním sloučenin obecného vzorce I v rozpouštědle a přidáním ekvimolárního množství plynné nebo kapalné kyseliny nebo roztoku kyseliny ve vhodném rozpouštědle.
Podle výhodného provedení se stupeň D nuže provádět po stupni C bez zpracování reakční směsi, to je bez izolace sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se pro vytvoření adiční soli s kyselinou odpovídající kyselina přidává přímo do reakční směsi, získané ve stuponi C. V takovém případě adiční sůl s kyselinou sloučenin obecného vzorce I se 2 roztoku vysráží v krystalické formě.
Množství rozpouštědel v jednotlivých stupních A, B, C a D nemá rozhodující význam, s výhodou se však přidává 10 až 500 g rozpouštědla na 1 g reagující sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV.
Sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV se mohou získat o sobě známým zpracováním, například přidáním vody do reakční směsi a extrakcí po odstranění rozpouštědla. Může být výhodné použít destilace nebo krystalizace pro další čištění produktu.
I bez dalších výkladů se předpokládá, že pracovník v obpdu může shora uvedené skutečnosti v nejširší míře využívat. Dále popsaná výhodná provedení neznamenají jakékoliv omezení vynálezu. Vynález objasňují, nijak však tedy neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy o
ve C. Případně používané zkratky mají následující význam:
THF tetrahydrofuran
KOtBu terc-butoxid draselný
RT teplota místnosti
MTBE methyl-terc-butylether h hodina nebo hodiny d den nebo dny
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Roztok se 29,5 g 4-chlor-5-methansulfonyl-2-methyl)benzoové kyseliny a 18,39 g trimethylortoacetátu ve 100 ml dioxanu se vaří pod zpětným chladičem až do dokonalého zreagování. Přidá se 150 ml toluenu a rozpouštědlo se odstraní do takové míry, že směs zůstane stále míchatelná. Následně se přidá 150 ml 1-methyl-2-pyrrolidonu (NMP) a 15,8 g methansulfinátu sodněho a směs se míchá při teplotě 80 C po dobu pěti hodin. Po přidání dalších 5,3 g methansulfinátu sodného se směs míchá po dobu 25 hodin. Obvyklým zpracováním se získá methyl-4,5-bismethansulfonyl-2-methylbenzoát.
Př í k1 ad 2
Roztok 100,0 g 4-chlor-5-methansulfonyl-2-methyl)benzoové kyseliny a 68,1 g trimethylortoacetátu ve 322 ml NMP se vaří pod zpětným chladičem až do dokonalého zreagování kyseliny. Nadbytek ortoesteru se oddestiluje, přidá se 96,5 g meto hansulfinátu sodného a směs se míchá při teplotě 90 C po dobu 18 hodin. Obvyklým zpracováním se získá methyl-4,5-bismethansulfonyl-2-methylbenzoát.
Příklad 3
Přidá se 87,4 ml THF za míchání do 50,4 g 30% roztoku methoxidu sodného v methanolu. Následně se zavede 28,95 g guanidiniumchloridu. Suspenze se míchá při teplotě 16 až 24 C o
po dobu dvou hodin a ochladí se na teplotu 10 C před přidáním 30,8 g methy1 -4,5-bismethansulfonyl-2-methy1)benzoátu do reako ční směsi. Směs se míchá při teplotě 10 C po dobu jedné hodiny, načež se do reakční směsi přidá odpovídající množství roztoku chlorovodíkové kyseliny. Obvyklým zpracováním se získá N-(4,5-b ismethansulfonyl- 2-methylbenzoyl)guan i di n i umchlor id.
Průmyslová využitelnost
Zjednodušený způsob výroby N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrátu vhodného pro výrobu farmaceut i ckých prostředků.
Claims (10)
- PATENTOVENÁROKY1. Způsob becného vzorce přípravy adiční soli s kyselinou sloučeniny o- kde znamenáR1 , R2 a R3 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku .'vyznačující se tím, že se ve stupni A převádí sloučenina obecného vzorce II kde R1 a R2 maj í shora uvedený význam, a kde znamená X atom fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu alkylfonátovou nebo arylfonátovou nebo skupinu perf1uoralkylfonátovou obvyklými způsoby na ester obecného vzorce III ( III) kde R1, R2 a X mají shora uvedený význam, a kde znamená R4 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a ve stupni B se získaná sloučenina převádí v přítomnosti alkylsulfinátu na sloučeninu obecného vzorce IV kde R1, R2 R3 a R4 mají shora uvedený význam a získaná sloučenina obecného vzorce IV se ve stupni C převádí reakcí s guanidinem na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I a ve stupni D se získaná sloučenina reakcí s přijatelnou kyselinou převádí na svoji adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle nároku 1, v tím, že se ve stupni B konverze III na sloučeniny obecného vzorce reakční směsi ze stupně A, ve sloučenina obecného vzorce II.yznačující se sloučenin obecného vzorce IV provádí bez zpracování kterém se esterifikuje
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m, že se stupeň D, což je zpracování sloučenin obecného vzorce I vhodnou kyselinou k získání adiční soli s kyselinou, provádí po stupni C, přičemž se konverze sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce I provádí bez předběžného zpracování reakční směsi.
- 4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačuj i cí se tím, že symbol X v obecném vzorci II znamená atom chloru.
- 5. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že se ve stupni A esterifikace provádí reakcí odpovídá14 jících kyselin obecného vzorce II s ortoesteren.
- 6. Způsob podle nároku 1 až 5, vyznačující se t í m, že se ve stupni A a B používá jako rozpouštědlo 1-methyl -2-pyrrolidon.
- 7. Způsob podle nároku 1 až 6, vyznačuj ící se tím, že se stupeň B provádí při teplotě 50 až 110 C.
- 8. Způsob podle nároku 1 až 7, vyznačující se t í m, že kyselinou, používanou ve stupni D, je kyselina ch1orovod i ková.
- 9. Způsob podle nároku 1 až 8, vyznačující se t í m, že se připravují adiční soli sloučeniny vzorce IA (IA)
- 10.Způsob podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina vzorce V ch,so2CH3SO2 * HCI (V)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10023405A DE10023405A1 (de) | 2000-05-12 | 2000-05-12 | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023647A3 true CZ20023647A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=7641866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023647A CZ20023647A3 (cs) | 2000-05-12 | 2001-04-17 | Způsob přípravy sulfonylbenzoylguanidiniové soli |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6706921B2 (cs) |
| EP (1) | EP1282598B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003532704A (cs) |
| KR (1) | KR20030007599A (cs) |
| CN (1) | CN1193011C (cs) |
| AR (1) | AR028442A1 (cs) |
| AT (1) | ATE280151T1 (cs) |
| AU (1) | AU783369B2 (cs) |
| BR (1) | BR0110642A (cs) |
| CA (1) | CA2408640A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023647A3 (cs) |
| DE (2) | DE10023405A1 (cs) |
| DK (1) | DK1282598T3 (cs) |
| ES (1) | ES2228897T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0301936A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA02011069A (cs) |
| MY (1) | MY133941A (cs) |
| NO (1) | NO20025385D0 (cs) |
| PL (1) | PL358690A1 (cs) |
| PT (1) | PT1282598E (cs) |
| RU (1) | RU2258699C2 (cs) |
| SK (1) | SK15812002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001085679A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200210050B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003272967A1 (en) * | 2002-10-28 | 2004-05-13 | Kaneka Corporation | Processes for producing optically active n-(2,3-epoxypropan-1-yl)phthalimide |
| WO2009135583A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction |
| CA3228796A1 (en) * | 2016-02-08 | 2017-08-17 | Merck Patent Gmbh | Crystalline modifications of n-(4,5-bismethanesulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidine hydrochloride and n-(4,5-bismethanesulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidine salts |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6248648A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジアルコキシ酢酸エステル化合物の製造法 |
| DK0589336T3 (da) * | 1992-09-22 | 1997-06-16 | Hoechst Ag | Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika |
| DE4437874A1 (de) * | 1994-10-22 | 1996-04-25 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19502644A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19526381A1 (de) * | 1995-07-19 | 1997-01-23 | Hoechst Ag | 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19529612A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19621482A1 (de) * | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19951418A1 (de) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid |
| JP2001247557A (ja) * | 1999-12-27 | 2001-09-11 | Sagami Chem Res Center | ５−オキシ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボン酸エステルの製造方法 |
-
2000
- 2000-05-12 DE DE10023405A patent/DE10023405A1/de active Pending
-
2001
- 2001-04-17 EP EP01947223A patent/EP1282598B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 BR BR0110642-2A patent/BR0110642A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 ES ES01947223T patent/ES2228897T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 US US10/275,484 patent/US6706921B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 RU RU2002133235/04A patent/RU2258699C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 PT PT01947223T patent/PT1282598E/pt unknown
- 2001-04-17 CZ CZ20023647A patent/CZ20023647A3/cs unknown
- 2001-04-17 DE DE50104219T patent/DE50104219D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 CN CNB018094058A patent/CN1193011C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 CA CA002408640A patent/CA2408640A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 KR KR1020027015038A patent/KR20030007599A/ko not_active Withdrawn
- 2001-04-17 HU HU0301936A patent/HUP0301936A2/hu unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02011069A patent/MXPA02011069A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 PL PL01358690A patent/PL358690A1/xx unknown
- 2001-04-17 AT AT01947223T patent/ATE280151T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 SK SK1581-2002A patent/SK15812002A3/sk unknown
- 2001-04-17 JP JP2001582280A patent/JP2003532704A/ja active Pending
- 2001-04-17 WO PCT/EP2001/004294 patent/WO2001085679A1/de not_active Ceased
- 2001-04-17 DK DK01947223T patent/DK1282598T3/da active
- 2001-04-17 AU AU68969/01A patent/AU783369B2/en not_active Ceased
- 2001-05-09 MY MYPI20012143 patent/MY133941A/en unknown
- 2001-05-11 AR ARP010102230A patent/AR028442A1/es unknown
-
2002
- 2002-11-11 NO NO20025385A patent/NO20025385D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-11 ZA ZA200210050A patent/ZA200210050B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK15812002A3 (sk) | 2003-03-04 |
| NO20025385L (no) | 2002-11-11 |
| AU6896901A (en) | 2001-11-20 |
| NO20025385D0 (no) | 2002-11-11 |
| AU783369B2 (en) | 2005-10-20 |
| EP1282598A1 (de) | 2003-02-12 |
| US6706921B2 (en) | 2004-03-16 |
| JP2003532704A (ja) | 2003-11-05 |
| AR028442A1 (es) | 2003-05-07 |
| WO2001085679A1 (de) | 2001-11-15 |
| BR0110642A (pt) | 2003-03-18 |
| US20030162999A1 (en) | 2003-08-28 |
| CN1429207A (zh) | 2003-07-09 |
| KR20030007599A (ko) | 2003-01-23 |
| PT1282598E (pt) | 2005-03-31 |
| PL358690A1 (en) | 2004-08-09 |
| CA2408640A1 (en) | 2002-11-08 |
| DK1282598T3 (da) | 2005-02-07 |
| ATE280151T1 (de) | 2004-11-15 |
| MY133941A (en) | 2007-11-30 |
| DE50104219D1 (de) | 2004-11-25 |
| ES2228897T3 (es) | 2005-04-16 |
| RU2258699C2 (ru) | 2005-08-20 |
| EP1282598B1 (de) | 2004-10-20 |
| HUP0301936A2 (hu) | 2003-09-29 |
| ZA200210050B (en) | 2003-09-10 |
| CN1193011C (zh) | 2005-03-16 |
| DE10023405A1 (de) | 2001-11-15 |
| MXPA02011069A (es) | 2003-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281766B6 (sk) | Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| MX2011010079A (es) | Proceso para la preparacion de alogliptina. | |
| US10710961B2 (en) | Method for preparing intermediate of 4-methoxypyrrole derivative | |
| CZ289492B6 (cs) | Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SU843749A3 (ru) | Способ получени 4а,9в-транс- гЕКСАгидРО- -КАРбОлиНА | |
| US6673968B1 (en) | Method of producing n-(4,5-bis-methanesulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidine, the hydrochloride thereof | |
| SK15812002A3 (sk) | Spôsob prípravy sulfonylbenzoylguanidínovej soli | |
| US20100174088A1 (en) | Process for the preparation of benzimidazol thienylamine compounds and derivatives thereof useful as sodium/proton exchanger type 3 inhibitors | |
| WO1999040064A1 (de) | Biphenylsulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament | |
| CZ243696A3 (en) | Derivative of alkenylbenzoylguanidine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| KR100496248B1 (ko) | 술폰아미드유도체의 제조방법 및 그의 결정 | |
| US20040053967A1 (en) | 3-(3-Amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| KR20010043304A (ko) | 치환된 설포닐 시안아미드, 이의 제조방법 및 약물로서의이의 용도 | |
| CZ2001176A3 (cs) | Způsob přípravy derivátu benzoové kyseliny alkylovaného v poloze orto | |
| JP2006525247A (ja) | グアニジン塩を結晶化する方法 |