CZ2002386A3 - Beta-Karbolinové farmaceutické prostředky - Google Patents
Beta-Karbolinové farmaceutické prostředky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002386A3 CZ2002386A3 CZ2002386A CZ2002386A CZ2002386A3 CZ 2002386 A3 CZ2002386 A3 CZ 2002386A3 CZ 2002386 A CZ2002386 A CZ 2002386A CZ 2002386 A CZ2002386 A CZ 2002386A CZ 2002386 A3 CZ2002386 A3 CZ 2002386A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formulation
- weight
- amount
- present
- sodium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
β-Karbolinové farmaceutické prostředky
Tato přihláška nárokuje prioritu prozatímní US patentové přihlášky číslo 60/164 924, přihlášené 3. srpna 1999.
Oblast techniky
APyná-te-z—s-e—týká—©bl^-shú—a—zahrnuje β-karbolinové sloučeniny, které jsou užitečné při léčbě různých lékařských indikací, kde se požaduje inhibice cGMP-specifické fosfodiesterázy typu 5. Zejména jsou βkarbolinové sloučeniny formulovány způsobem, který poskytuje jednotnou sílu a žádanou stabilitu a biologickou dostupnost.
Dosavadní stav techniky
Biochemické, fyziologické a klinické účinky inhibitorů fosfodiesterázy specifické vůči cyklickému guanosin 3',5'monofosfátu (cGMP-specifické PDE) ukazují na jejich užitečnost při různých chorobných stavech, kde je požadována modulace hladkých svalů, renální, hemostatická, zánětlivá a/nebo endokrinní funkce. cGMP-specifická fosfodiesteráza typu 5 (PDE5) je hlavní cGMP hydrolyzující enzym ve vaskulárním hladkém svalstvu a jeho vylučování v houbovitých tělískách penisu bylo popsáno (A. Taher a kol., J. Urol., 149, str. 285A (1993)). Proto je PDE5 důležitým cílem při léčbě sexuální dysfunkce (K. J. Murray, DN&P 6(3), str. 150-56 (1993)).
Daugan, U.S. patent č. 5 859 006 popisuje třídu βkarbolinů a jejich farmaceutických prostředků, které jsou užitečné při léčbě stavů, kde je žádána inhibice PDE5. Viz také PCT publikaci WO 97/03675 popisující použití takových βkarbolinů pro léčbu sexuální dysfunkce.
Špatná rozpustnost řady β-karbolinů užitečných jako inhibitory PDE5 podněcuje vývoj koprecipitátových prostředků, jak popsal Butler v US patentu č. 5 985 326. Stručně řečeno, připraví se koprecipitáty β-karbolinů s polymerem, například ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy, které se potom melou, smísí se s excipienty a lisují se do tablet pro orální podávání. Nicméně studie odhalily některé problémy při produktu, což činí použití koprecipitátů méně než ideální pro farmaceutické formulace.
Dále, klinické studie, zahrnující podáváni tablet obsahujících takový koprecipitát předběžně naznačily, že maximální koncentrace β-karbolinu v krvi je po 3 a 4 hodinách, přičemž průměrný čas pro počátek terapeutického účinku nebyl dosud určen. Pokud se použije pro léčení sexuální dysfunkce, jako je erektilní dysfunkce u mužů nebo porucha vzrušení u žen, rychlejší dosažení maximální koncentrace v krvi spolu s větší naději na rychlejší nástup terapeutického účinku je žádán pacienty, kteří preferují okamžité účinky. Proto existuje potřeba pro orální dávkové formy β-karbolinů a pro farmaceutické prostředky které je obsahují, které jsou užitečné při léčbě stavů, kde se požaduje inhibice PDE5.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické formulace, obsahující sloučeninu vzorce I:
nazývanou (6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12ahexahydro-2-methylpyrazino-[l', 2 ' : 1, 6]pyrido[3, 4-b]indol-l, 4dion a alternativně nazýván (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino[2 ', 1' : 6, l]pyrido[3,4-b]indol-l, 4-dion, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho solváty, přičemž sloučenina je výhodně poskytována jako volné léčivo, ve-směsi- sřed±d±em·;' mazaďtem, hydToíiiirtrn-pryjirv^m-------vybraným ze skupiny, kterou tvoří derivát celulózy, povidon, a jejich směsi, dezintegrační činidlo, vybrané ze skupiny, kterou tvoří krospovidon, sodná kroskarmělóza a jejich směsi a případně mikrokrystalická celulóza a/nebo smáčedlo. Případně formulace dále obsahuje druhé ředidlo.
Nejvýhodnější formulace podle předkládaného vynálezu obsahuje: (a) okolo 1 do okolo 5, výhodněji okolo 2 do okolo 4 hmotnostních procent sloučeniny obecného vzorce I, ve formě volného léčiva; (b) okolo 50 do okolo 85 %, výhodně okolo 50 do okolo 75 % laktózy; (c) okolo 0,25 do okolo 2 % hmotnostních stearátu hořečnatého; (d) okolo 1 do okolo 5 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy; (e) okolo 3 do okolo 15 % hmotnostních sodné kroskarmelózy; (f) 0 až okolo 40 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy; a (g) 0 až okolo 5 % hmotnostních laurylsulfátu sodného.
Předkládaný vynález se dále týká použití takových formulací pro léčbu sexuálních dysfunkcí u mužů a poruch vzrušivosti u žen. Formulace se mohou podávat orálně jako lisované tablety nebo jako suché, volně tekoucí částice, zapouzdřené v tvrdých pouzdrech, jako jsou například želatinová pouzdra.
Podrobný popis vynálezu
Pro účely předkládaného vynálezu mají dále uvedené výrazy a zkratky následující význam.
Výraz „léčba zahrnuje prevenci, snížení, zastavení nebo obrácení postupu nebo vážnosti stavu nebo symptomu, který se má léčit. Předkládaný vynález zahrnuje jak lékařsky terapeutické a/nebo profylaktické podání, jak je to vhodné.
Výraz „účinné množství je množství farmaceutické fnrmnlar.p, které jp účinné při léčbě žádaného stavu nphn______ symptomu. Účinné množství sloučeniny strukturního vzorce I k léčbě sexuální dysfunkce u mužů je množství, které je dostatečné k poskytnutí a udržení erekce, takže muž je schopen pronikat do své partnerky. Účinné množství sloučeniny strukturního vzorce I k léčbě sexuální dysfunkce u žen, zejména chorob v dosažení vzrušení, jé množství, které zvýší pacientům schopnost dosáhnout nebo udržet vzrušení.
Výraz „volné léčivo se týká pevných částic, obsahujících v podstatě sloučeninu vzorce I, jako protiklad vůči sloučenině, která je bezprostředně uložena v polymerním koprecipitátu.
Výraz „mazadlo se týká farmaceuticky přijatelných činidel, které se obvykle používají v oboru jako mazadla nebo kluzné látky pro přípravu pevných farmaceutických formulací, reprezentativní mazadla zahrnují, nikoli však s omezením, mastek, stearát horečnatý, stearát vápenatý, kyselinu stearovou, koloidní oxid křemičitý, křemičitan vápenatý, škrob, minerální olej, vosk, glycerylbehenát, polyethylenglykol, benzoát sodný, octan sodný, stearylfumarát sodný a hydrogenované rostlinné oleje. Výhodně se mazadlo vybere ze skupiny, kterou tvoří stearát horečnatý, stearylfumarát sodný a kyselina stearová. Nej výhodnějším mazadlem je stearát horečnatý.
Výraz „solvát se týká jedné nebo více molekul solutu spojené s molekulou sloučeniny strukturního vzorce I, spojené s molekulou vody nebo kyseliny octové.
Výraz „pevná orální dávková forma se obecně používá ve smyslu vztahujícím se k farmaceutickým produktům podávaným orálně. Za pevné orální dávkové formy odborník pokládá takové formy, jako jsou například tablety a kapsle.
Výraz „ve vodě rozpustné ředidlo se týká sloučenin, které se typicky používají ve formulaci farmaceutických prostředků, k dodání objemu při přípravě tablety praktické velikosti. Ve ULQdě_U2CLZ.pus±XLá—ř^íiixil^ _niknlu však s omezením, cukry (zahrnující laktózu, sacharózu a dextrózu), polysacharidy (zahrnující dextráty a maltodextrin), polyoly (zahrnující manitol, xylitol a sorbitol) a cyklodextriny.
Výraz „smáčedlo se týká aniontových, kationtových a neiontových povrchově aktivních látek. Neomezující příklady smáčedel zahrnují laurylsulfát sodný, dokusát sodný (tj. bis(2-ethylhexyl)sulfosukcinát sodný), ethoxylovaný ricinový olej, polyglykolyzované glyceridy, acetylované monoglyceridy, sorbitanové estery mastných kyselin, poloxamery, polyoxyethylenové sorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyethylenové deriváty, monoglyceridy a jejich ethoxylované deriváty a diglyceridy a jejich ethoxylované deriváty. Výhodnou povrchově aktivní látkou je laurylsulfát sodný nebo polyoxyethylenový sorbitanový ester mastné kyseliny, zejména polysorbát 80.
Nomenklatura popisující velikost částic se zde obvykle uvádí jako „d90. Hodnota 40 u d90 znamená, že alespoň 90 % částic má velikost menší než 40 mikronů.
Jak bylo uvedeno shora, předkládaný vynález poskytuje farmaceutické formulace, obsahující sloučeninu strukturního vzorce I, jak uvádí Daugan v US patentu č. 5 859 006, a její farmaceuticky přijatelné solváty. Výhodné rozpouštědlo vhodné pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I zahrnuje kyselinu octovou.
Přihlašovatel zjistil, že jednotnost dávky, stabilita a biologická dostupnost se zvýší formulací (6R-trans)-6-(1,3 benzodioxol-5-yl) -2, 3,6,7,12, 12a-hexahydro-2-methylp.yrazino[1', 2 ' : 1, 6]pyrido[3,4-b]indol-l, 4-dionu (tj. sloučeniny obecného vzorce I, také zde nazývané jako sloučenina A), jako aktivní sloučeniny se specifickou kombinací farmaceutických excipientů. Formulace podle předkládaného vynálezu zahrnují směsi aktivní sloučeniny s ředidlem, které je rozpustné ve vodě, mazadlem, hydrofilním pojivém, sodnou kroskarmolózou -nebe—fere^pev-i-denem—j-a-ke—de-z-in-t-e-gra čn im čin i-dl-em—a—p-ř-í-pa-dně----mikrokrystalickou celulózou a/nebo smáčedlem.
Celkové množství aktivní sloučeniny A ve farmaceutické formulaci je okolo 0,1 % až okolo 45 %, výhodně okolo 0,5 % až okolo 10 % hmotnostních formulace. Ve výhodnějším provedení je aktivní sloučenina přítomna v množství okolo 1 % do okolo 4 %, nejvýhodněji od okolo 2 % do 4 % hmotnostních formulace. Sloučenina strukturního vzorce I se může připravit podle ustálených postupů, jako jsou ty, které popsal Daugan v US patentu č. 5 859 006, uváděný zde jako odkaz.
Bylo zjištěno, že velikost částic aktivní sloučeniny také zvyšuje biologickou dostupnost a manipulaci formulací podle předkládaného vynálezu. Velikost částic sloučeniny strukturního vzorce I je před formulací regulována mletím surové sloučeniny (jako je krystal, amorfní sraženina nebo jejich směs) tak, že alespoň 90 % částic má velikost částice menší než okolo 40 mikronů (d90 = 40) a výhodně menší než 30 mikronů. Výhodněji má alespoň 90 % částic velikost menší než okolo 25 mikronů, ještě výhodněji menší než okolo 15 mikronů a nejvýhodněji menší než okolo 10 mikronů.
Metody pro stanovení velikosti částic jsou velmi dobře známé ve stavu techniky. Může se použít následující neomezující metoda popsaná v US patentu č. 4 605 517, uváděný zde jako odkaz. Zejména analýza distribuce velikosti částic využívající rozptylu laseru je účinná na malý vzorek redukovaného materiálu, který je suspendován v přibližně 180 ml dispergačního roztoku. Vzorek se přidá k dispergátoru dokud
se nedosáhne akceptovatelné úrovně zastíněni laserového světla, což je okamžik, kdy se měří distribuce velikosti částic. Suspenzi vzorku předchází příprava dispergačniho roztoku, který se připraví přípravou roztoku 0,1% SPAN 80 (sorbitanoleát) v cyklohexanu , který je předem nasycen sloučeninou. Dispergační roztok se filtruje přes 0,2 mikronový mikropórézní membránový filtr k získání čistého média bez -čásbic__Provádí sa minimálně trojnásobné měření fa) k získání spolehlivých měření a (b) ke kontrole ekvivalentního vzorkování suspendovaného materiálu. Výsledky se automaticky zapisují a graficky zobrazují aby se získaly kumulativní % nedostatečné velikosti vůči průměru a procentové frekvence vůči průměru pro vzorek. Z těchto dat se odvodí hodnoty středního ekvivalentního průměru a d90 se standardní odchylkou distribuce vypočtenou jak je uvedeno shora.
Ve vodě rozpustné ředidlo je přítomné ve formulaci v množství, které je dostatečné k poskytnutí adekvátního objemu formulace a ke zlepšení přípravy tablet. Výhodné ve vodě rozpustné ředidlo je laktóza, která je přítomná v množství od okolo 50 % do okolo 85 % a výhodně od okolo 50 % do okolo 75 % hmotn.
Hydrofilní pojivo je přítomné v množství, které je dostatečné, aby spojilo sloučeninu A a pomocné látky do tablety. Hydrofilní pojivo je také přítomné v práškové formulaci, která se vloží do tvrdých želatinových obalů. V suchých práškových formulacích usnadňuje hydrofilní pojivo přípravu prášku a manipulaci s práškem a zvyšuje stabilitu aktivní sloučeniny.
Výhodné hydrofilní pojivo je derivát celulózy, zahrnující například hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu. Další hydrofilní deriváty zahrnují, nikoli však s omezením, hydroxyethylcelulózu a hydroxybutylmethylcelulózu. Dalším neomezujícím hydrofilním pojivém je povidon. Výhodně je ve formulaci přítomno okolo 1 % do okolo 5 % hmotnostních formulace.
Zatímco pojivá jako povidon poskytují vhodné adhezivní charakteristiky, bylo zjištěno, že pojivo je důležité s ohledem na stabilitu β-karbolinové sloučeniny. Hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza dodává přijatelnou adhezi, přičemž při jejich použití nedochází -k—ex-i-daěn-í—-ne-st a-bá-l-i-feě—apů-s-ebené—pevá-de-n-e-m- a jsou—p-reL©----------výhodnými pojivý.
Kroskarmelóza sodná a krospovidon podporují dezintegraci formulace, zejména tabletové formulace po podání a po kontaktu s vodou. Kroskarmelóza sodná a krospovidon jsou zejména výhodné, pokud se použijí v množství okolo 3 % do okolo 15 %, zejména v množství od okolo 3 % do okolo 10 % hmotnostních formulace. Kroskarmelóza sodná, také známá jako zesítěná karboxymethylcelulóza sodná je výhodné dezintegrační činidlo. Krospovidon je síťovaný povidon.
Mazadlo se použije v množství, které je dostatečné ke snížení tření se stěnou lisovacího zařízení při přípravě tablet. Výhodným mazadlem je stearát hořečnatý, který je přítomen v množství od okolo 0,25 % do okolo 2,0 % hmotnostních formulace. Mazadlo také může usnadňovat manipulaci suché práškové formy formulace.
Mikrokrystalická celulóza je přítomná v množství od okolo 0 do okolo 40 % hmotnostních v prostředku podle vynálezu. Mikrokrystalická celulóza může plnit násobné funkce, například jako dezintegrační činidlo a/nebo jako další ředidlo vedle vody.
Je-li to žádoucí, použije se smáčedlo v množství, které je dostatečné ke snížení interfaciální tenze mezi částicemi léčiva a rozpouštěcím prostředím (například gastrická tekutina) a tím se zvýší rozpuštění a absorpce. Výhodným povrchově aktivním činidlem je laurylsíran sodný nebo polyoxyethylensorbitan mastné kyseliny, zejména polysorbát 80, v množství od 0 % do okolo 5 % a výhodně od okolo 0,1 % do okolo 5 % hmotnostních formulace.
Do formulace mohou být případně začleněny další složky, jako jsou barviva nebo aromáty, v množství, které je dostatečné k tomu, aby splnily požadovanou funkci bez nepříznivých účinků na práškovou formulaci nebo tablety vyráběné za použití této formulace.
-----výhodnýr.h převedenírh_j-gon jednotlivé složky formulané__________ přítomné v následujících procentech (hmotnostně)
| Množství (% hmotnostní) | |
| Sloučenina strukturního vzorce I | 1 až 4 |
| Laktóza (ředidlo) | 50 až 85 |
| Hydrofilní pojivo | 1 až 5 |
| Kroskarmelóza sodná (dezintegrační činidlo) | 1 až 5 |
| Laurylsulfát sodný (smáčedlo) | 0 až 5 |
| Mikrokrystalická celulóza (ředidlo/dezintegrační činidlo) | 0 až 40 |
| Stearát hořečnatý (mazadlo) | 0,25 až 2 |
Formulace podle předkládaného vynálezu se mohou připravit různými technikami známými ve stavu techniky. Takové techniky zahrnují například granulaci za vlhka a následné sušení, mletí a lisování do tablet s nebo bez povlékání filmem, granulaci za sucha následovanou mletím, lisování do tablet s nebo bez povlékání filmem, míšení za sucha a následné lisování do tablet s nebo bez povlékání filmem, tablety formované lisováním, granulaci za vlhka, sušení a plnění do želatinových kapslí, suché směsi plněné do želatinových kapslí nebo suspenze nebo roztoky plněné do želatinových kapslí. Obecně, prostředky mají identifikující značky, které jsou vyznačeny nebo vyraženy na povrchu.
Další důležitá fyzikální vlastnost, vedle zlepšeného rozpouštění a in vivo absorpce, je stabilita. Předkládaný vynález poskytuje formulace se zlepšenou stabilitou vůči formulacím známým ve stavu techniky.
Specifická dávka sloučeniny A, podávaná podle vynálezu je určena na základě konkrétních okolností, zahrnující například cestu podání, dávkovou formu, stav pacienta a patologický -S_tav_,—kfjexý—se. má_léčit-._iypické_ienrd_dávka obsahuj a dávkovou úroveň od okolo 1 do okolo 20 mg/den sloučeniny vzorce I. Výhodné denní dávky jsou obecně od okolo 1 mg do okolo 10 mg/den, zejména od okolo 5 mg nebo okolo 10 mg ve formě tablet nebo kapslí, podávané jednou denně. Nejvýhodnější dávková forma je tableta. Mohou se použít násobné dávky, aby se dosáhlo celkové dávky do 20 mg/den sloučeniny vzorce I. Výběr dávkové úrovně záleží na ošetřujícím lékaři.
Jedna z užitečných dávkových forem je tvrdá kapsle, obsahující práškovou formulaci v tvrdém, rozpustném obalu. V souladu s předkládaným vynálezem, tvrdé kapsle jsou pevné dávkové formy, které jsou volně tekoucí částice léčiva naplněny do tvrdého zásobníku složeného z želatiny, škrobu nebo jiného materiálu pro kapsle, které jsou dobře známé odborníkovi. Dalším příkladem užitečného materiálu pro kapsle je bramborový škrob.
Tvrdé kapsle mají některé výhody, vůči jiným pevným dávkovým formám, jako jsou tablety. Například řada pacientů dává přednost kapslím, vzhledem k jejich snadnějšímu polykání. Tak jsou často dostupné vedle tablet i kapsle obsahující léčivo.
Tvrdé kapsle mají tvrdý obal, který zcela obklopuje práškovou formulaci. Typicky, se suchá formulace léčiva přidá do první sekce kapsle a potom se druhá sekce kapsle překryje přes otevřený konec první sekce a léčivá formulace se tak uzavře. Velikost a tvar tvrdé kapsle se může lišit, obvykle je však válcového tvaru se zaoblenými konci. Velikost kapsle je
závislá na dávkovaném množství léčiva, které je zapouzdřeno obalem a na dávkové formulaci.
Tvrdá kapsle obsahující orální dávkovou formu se připraví obvykle tak, aby k porušení obalu nebo k jeho rozpuštění a tím k uvolnění léčiva došlo v průběhu 5 až 10 minut po požití. Výroba tvrdých obalů a kapsli se provádí způsoby, které jsou známé ve stavu techniky. -----Nás, leduj ící_příklady json nvedpny pnnzp prn ilnstrari a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Zejména se příklady týkají tablet, ale identické formulace se mohou použít ve formě suchých volně tekoucích částí nebo v práškové formě pro tvrdé kapsle.
Příklady provedeni vynálezu
1. Šarže sloučeniny A se připraví za použití 12 palcového kolového tryskového mlýnu, plněného rychlostí 28 až 30 kg/hodinu s dostatečným tlakem při mletí, aby se dosáhlo d90 = 4 mikrony.
K přípravě finální dávkové formy, tj. tablety poskytující 10,0 mg sloučeniny A z první šarže se použije následující materiál:
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| Sloučenina A (d90 = 4) | 10, 0 |
| Monohydrát laktózy | 153, 8 |
| Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 0 |
| Hydroxypropylcelulóza | 4,0 |
| Kroskarmelóza sodná | 9,0 |
| Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,75 |
| Laurylsulfát sodný | 0, 7 |
| Vedlejší prášky | |
| Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37,5 |
| Kroskarmelóza sodná | 7,0 |
| Stearát hořečnatý (rostlinný) | 1,25 |
| Celkem | 250 mg |
Pro přípravu tablet se použije čištěná voda, USP. Voda se odstraní během zpracování a ve finálním produktu zůstává minimální množství vody.
------T-abie-ty—s^-Azy-rábě-j-í—z-a—peiu-ěi^L-vT-h^-------postupu. Postup vyjádřený krok za krokem je následující: Sloučenina A a pomocné látky se řádně prosejí. Selektivní inhibitor PDE5 (tj. sloučenina A) se za sucha smísí s monohydrátem laktózy (sprejově sušený), hydroxypropylcelulózou, kroskarmelózou sodnou a monohydrátem laktózy. Vzniklá prášková směs se granuluje s vodným roztokem hydroxypropylcelulózy a laurylsulfátem sodným za použití Powrex nebo jiného vhodného střihového granulátoru. K dosažení žádaného konečného bodu se může přidat další voda.
K odstranění hrudek vlhkého granulátu a k usnadnění sušení se může použít mlýn. Vlhký granulát se suší za použití sušiče s fluidnim ložem nebo sušárny. Po vysušení se materiál třídí, aby se odstranily velké aglomeráty.
Mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý se řádně prosejí a přidají se k suchým roztříděným granulím. Tyto pomocné látky a suchý granulát se smíchají do homogenní směsi za použití bubnového zásobníku, páskového mixéru nebo jiného vhodného mísícího zařízeni. Mísící postup se může rozdělit do dvou fází: (a) mikrokrystalická celulóza, sodná kroskarmelóza a suchý granulát se přidají do mixéru a smísí se, poté následuje (b) přidání stearátu hořečnatého k tomuto granulátu a provede se druhá fáze míšení.
Směsný granulát se potom lisuje do tablet za použití rotačního lisovacího zařízení. Jádro tablet se může, je-li to žádoucí, povléci filmem vodnou suspenzí vhodná barevné směsi v povlékací pánvi (například Accela Cota). Povlečené tablety se mohou lehce poprášit mastkem, aby charakteristiky.
Tablety se potom mohou plnit do tablet/zásobníček) a doplnit návodem se zlepšily manipulační plastových zásobníčků (30 k použití.
Příklad 2
Analogickými postupy.se.použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 5 mg sloučeniny A šarže 1.
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| Sloučenina A (d90 = 4) | 5, 0 |
| Monohydrát laktózy | 109,655 |
| Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 17,50 |
| Hydroxypropylcelulóza | 2,80 |
| Kroskarmelóza sodná | 6, 30 |
| Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,225 |
| Laurylsulfát sodný | 0, 49 |
| Vedlejší prášky | |
| Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 26, 25 |
| Kroskarmelóza sodná | 4, 90 |
| Stearát hořečnatý (rostlinný) | 0, 88 |
| Celkem | 175 mg |
Příklad 3
Analogickými postupy se použije následující složeni směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 2,5 mg sloučeniny A.
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| Sloučenina A | 2,50 |
| Monohydrát laktózy | 79,395 |
| Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 12,50 |
| Hydroxypropylcelulóza | 2, 00 |
| Kroskarmelóza sodná | 4,50 |
| Hydíoxypiupylcelulózd (EF) | 0,o/3 |
| Laurylsulfát sodný | 0, 35 |
| Vedlejší prášky | |
| Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 18,75 |
| Kroskarmelóza sodná | 3, 75 |
| Stearát hořečnatý (rostlinný) | 0, 63 |
| Celkem | 125 mg |
Přiklad 4
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| Sloučenina A | 10, 00 |
| Monohydrát laktózy | 153,80 |
| Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
| Hydroxypropylcelulóza | 4, 00 |
| Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
| Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,75 |
| Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
| Vedlejší prášky | |
| Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37, 50 |
| Kroskarmelóza sodná | 7, 00 |
| Kyselina stearový (prášek) | 3, 75 |
| Celkem | 252,5 mg |
Přiklad 5
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg ^-l-oučeniny--A—be-z-d^4rmovéh^^------------------------
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| Sloučenina A | 10, 00 |
| Monohydrát laktózy | 153,80 |
| Mannitol | 25, 00 |
| Hydroxypropylcelulóza | 4, 00 |
| Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
| Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,75 |
| Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
| Vedlejší prášky | |
| Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37,50 |
| Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
| Stearát hořečnatý (rostlinný) | 1,25 |
| Celkem | 2 50 mg |
Příklad 6
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| Sloučenina A | 10,00 |
| Monohydrát laktózy | 153,80 |
| Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25,00 |
| Povidon | 4, 00 |
| Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
| Povidin | 1,75 |
| Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
| Vedlejší prášky | |
| Mi k r o k r y s t a1i cka celulóza—(zrnitost 102) | -SV/ÓO--------- |
| Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
| Stearát horečnatý (rostlinný) | 1, 25 |
| Celkem | 250 mg |
Příklad 7
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| Sloučenina A | 10, 00 |
| Monohydrát laktózy | 153,80 |
| Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
| Povidon | 4,00 |
| Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
| Povidin | 1,75 |
| Polysorbát 80 | 0,70 |
| Vedlejší prášky | |
| Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37,50 |
| Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
| Stearát horečnatý (rostlinný) | 1,25 |
| Celkem | 2 50 mg |
Příklad 8
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| -S Lo-uče n i n a A__ | in 00 |
| Monohydrát laktózy | 157,80 |
| Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
| Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 1,75 |
| Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
| Vedlejší prášky | |
| Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37, 50 |
| Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
| Stearát hořečnatý (rostlinný) | 1,25 |
| Celkem | 250 mg |
Příklad 9
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| Sloučenina A | 10, 00 |
| Monohydrát laktózy | 153,80 |
| Sacharóza | 25, 00 |
| Hydroxypropylcelulóza | 4,00 |
| Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
| Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,75 |
| Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
| Vedlejší prášky | |
| Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37,50 |
| Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
| Stearát hořečnatý (rostlinný) | 1,25 |
| Celkem | 2 50 mg |
Ρτ1Ηί1-&ά--ΕΘ·
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| Sloučenina A | 10, 00 |
| Monohydrát laktózy | 153,80 |
| Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
| Hydroxypropylcelulóza | 4,00 |
| Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
| Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,75 |
| Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
| Vedlejší prášky | |
| Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37,50 |
| Kroskarmelóza sodná | 7, 00 |
| Stearylfumarát sodný | 1,25 |
| Celkem | 250 mg |
Příklad 11
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| Sloučenina A | 10, 00 |
| Monohydrát laktózy | 153,80 |
| Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
| Hydroxypropylcelulóza | 4,00 |
| Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
| Hy d roxypr o p ylcelulóza—(EF)---------- | dyVS-------- |
| Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
| Vedlejší prášky | |
| Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
| Stearát hořečnatý (rostlinný) | 1,25 |
| Celkem | 212,50 mg |
Přiklad 12
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| Sloučenina A | 10,00 |
| Monohydrát laktózy | 153,80 |
| Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
| Hydroxypropylcelulóza | 4,00 |
| Krospovidon | 27,00 |
| Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,75 |
| Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
| Vedlejší prášky | |
| Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 19, 50 |
| Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
| Krospovidon | 1,25 |
| Celkem | 2 50 mg |
Přiklad 13
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
| Složka | Množství (mg) |
| Granulace | |
| Sloučenina A | 10, 00 |
| Monohydrát laktózy | 154,50 |
| Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
| Hydroxypropylcelulóza | 4,00 |
| Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
| Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1, 75 |
| Laurylsulfát sodný | 0,70 |
| Vedlejší prášky | |
| Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37, 50 |
| Kroskarmelóza sodná | 7, 00 |
| Stearát hořečnatý | 1,75 |
| Celkem | 250 mg |
Principy, výhodná provedení a pracovní postupy podle vynálezu jsou popsány v předkládaném vynálezu. Tyto konkrétní forma mají však pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Odborník může provést řadu změn, aniž by došlo k odchylce od myšlenky vynálezu.
Claims (27)
1. Farmaceutická formulace, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní sloučeninu mající strukturní vzorec
kde uvedená sloučenina je poskytována jako volné léčivo; hydrofilní pojivo vybrané ze skupiny, kterou tvoří derivát celulózy, povidon a jejich směsi; a dezintegrační činidlo, vybrané ze skupiny, kterou tvoří kroskarmelóza sodná, krospovidon a jejich směs.
2. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje mikrokrystalickou celulózu.
3. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje smáčedlo.
4. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že aktivní sloučenina je přítomná v množství od okolo 0,5 % do okolo 10 % hmotnostních.
5. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že ve vodě rozpustné ředidlo je přítomné v množství od okolo 50 % do okolo 85 % hmotnostních.
6. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustné ředidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří cukr, polysacharid, polyol, cyklodextrin a jejich směs.
7. Formulace podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustné ředidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří laktóza, sacharóza, dextróza, dextrát, ma.lbodexbriny_j%iajani^—sorbitol, cyklodextriri-a_____ jejich směs.
8. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že mazadlo je přítomné v množství od okolo 0,25 % do okolo 2 % hmotnostních.
9. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že mazadlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří mastek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, koloidní oxid křemičitý, křemičitan vápenatý, škrob, minerální olej, vosk, glycerylbehenát, benzoát sodný, octan sodný, stearylfumarát sodný, hydrogenované rostlinné oleje a jejich směsi.
10. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že hydrofilni pojivo je přítomné v množství od okolo 1 % do okolo 5 % hmotnostních.
11. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že derivát celulózy je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a jejich směs.
12. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že dezintegrační činidlo je přítomné v množství od okolo 3 % do okolo 10 % hmotnostních.
13. Formulace podle nároku 2, vyznačující se tím, že mikrokrystalická celulóza je přítomná v množství od okolo 5 % hmotnostních do okolo 40 % hmotnostních.
14. Formulace podle nároku 3, vyznačující se tím, že smáčedlo je přítomné v množství od okolo 0,1 % do okolo 5 % hmotnostních.
15. Formulace podle nároku 14, vyznačující se tím, že smáčedlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, dokusát sodný, ethoxylovaný ricinový olej, polyglykolyzovaný glycerid, acetylovaný monoglycerid, ester sorbitanu a mastné kyseliny, poloxamer, ester polyoxyethylensorbitanu a mastné kyseliny, polyoxyethylen, monoglycerid a jeho ethoxylované deriváty, diglycerid a jeho ethoxylované deriváty a jejich směsi.
16. Formulace podle nároku 3,vyznačující se tím, že smáčedlo se zvolí ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, polysorbát 80 a jejich směs.
17. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní sloučenina je poskytnuta jako částice volného léčiva, kde alespoň 90 % částic má velikost částice menší než 40 mikronů.
18. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní sloučenina je poskytnuta jako částice volného léčiva, kde alespoň 90 % částic má velikost částice menší než 10 mikronů.
19. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) okolo 1 % až okolo 4 % hmotnostních aktivní sloučeniny;
(b) okolo 50 % do okolo 75 % hmotnostních laktózy;
(c) okolo 0,25 % až okolo 2 % hmotnostních stearátu horečnatého;
(d) okolo 1 % do okolo 5 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy; a (e) okolo 3 % do okolo 10 % hmotnostních kroskarmelózy sodné.
20. Formulace podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje okolo 5 % do okolo 40 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy.
21. Formulace podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje okolo 0,1 % do okolo 5 % hmotnostních laurylsulfátu sodného.
22. Tableta, vyznačující se tím, že obsahuje formulaci podle nároku 1, kde aktivní sloučenina je přítomná v množství okolo 1 do okolo 20 mg na tabletu.
23. Tableta, vyznačující se tím, že obsahuje formulaci podle nároku 1, kde aktivní sloučenina je přítomná v množství okolo 5 do okolo 15 mg na tabletu.
24. Tableta, vyznačující se tím, že obsahuje formulaci podle nároku 1, kde aktivní sloučenina je přítomná v množství okolo 5 do okolo 10 mg na tabletu.
25. Kapsle, vyznačující se tím, že obsahuje π .:.·..· : · tvrdý obal, zapouzdřující formulaci podle nároku 1 jako suché, volně tekoucí částice, kde aktivní složka je přítomná v množství okolo 1 do okolo 20 mg na kapsli.
26. Způsob léčení sexuální disfunkce u pacienta v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že se podá pacientovi účinné množství formulace podle kteréhokoli z nároků 1 až 21.
27. Vynález, jak je popsán shora.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14692499P | 1999-08-03 | 1999-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002386A3 true CZ2002386A3 (cs) | 2002-07-17 |
| CZ304624B6 CZ304624B6 (cs) | 2014-08-13 |
Family
ID=22519593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002-386A CZ304624B6 (cs) | 1999-08-03 | 2000-04-26 | Farmaceutická formulace obsahující beta-karbolinovou sloučeninu a její použití pro výrobu léčiva k léčení zejména sexuální dysfunkce |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7182958B1 (cs) |
| EP (3) | EP1200091B1 (cs) |
| JP (2) | JP2003505509A (cs) |
| KR (2) | KR100738861B1 (cs) |
| CN (1) | CN1213754C (cs) |
| AT (1) | ATE399554T1 (cs) |
| AU (2) | AU776722B2 (cs) |
| BR (1) | BR0012863A (cs) |
| CA (1) | CA2379948C (cs) |
| CZ (1) | CZ304624B6 (cs) |
| DE (1) | DE60039357D1 (cs) |
| DK (1) | DK1200090T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3179A1 (cs) |
| EA (1) | EA004872B1 (cs) |
| ES (2) | ES2435816T3 (cs) |
| HK (1) | HK1044277B (cs) |
| HR (1) | HRP20020090B1 (cs) |
| HU (1) | HU230660B1 (cs) |
| IL (2) | IL147641A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02001196A (cs) |
| NO (1) | NO321649B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ516616A (cs) |
| PL (1) | PL199137B1 (cs) |
| PT (1) | PT1200090E (cs) |
| SI (1) | SI1200090T1 (cs) |
| SK (1) | SK287869B6 (cs) |
| UA (1) | UA72922C2 (cs) |
| WO (2) | WO2001008686A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200200823B (cs) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6821975B1 (en) | 1999-08-03 | 2004-11-23 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline drug products |
| ATE399554T1 (de) * | 1999-08-03 | 2008-07-15 | Lilly Icos Llc | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend tadalafil |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| KR20070120617A (ko) | 2001-01-26 | 2007-12-24 | 쉐링 코포레이션 | 치환된 아제티딘온 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 |
| US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| IL156445A0 (en) | 2001-01-26 | 2004-01-04 | Schering Corp | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| MXPA03009750A (es) | 2001-04-25 | 2004-06-30 | Lilly Icos Llc | Compuestos quimicos. |
| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| EP1429756B1 (en) | 2001-09-21 | 2006-11-22 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| DE10207160A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-12-18 | Altana Pharma Ag | Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| CA2504916A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| DE602004018617D1 (de) | 2003-03-07 | 2009-02-05 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| WO2004081002A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| WO2004081004A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| EA009985B1 (ru) | 2003-03-10 | 2008-04-28 | Никомед Гмбх | Новый способ получения рофлумиласта |
| KR20080083071A (ko) | 2003-08-08 | 2008-09-12 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 나테글리니드 함유 제제 |
| ES2421916T3 (es) * | 2005-03-16 | 2013-09-06 | Nycomed Gmbh | Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast |
| CA2616366A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel pharmaceutical compounds |
| FR2898492B1 (fr) * | 2006-03-15 | 2008-06-06 | Pierre Fabre Medicament Sa | Comprimes orodispersibles de domperidone |
| US20080009502A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Access Business Group International Llc | Tadalafil solid composites |
| EP1923053A1 (en) | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
| ES2405787T3 (es) | 2007-04-25 | 2013-06-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Formas de dosificación solidas |
| DE102007028869A1 (de) * | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
| EP2042165A1 (de) * | 2007-09-28 | 2009-04-01 | Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG | Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln |
| WO2009091777A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
| WO2010099323A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystalization of pharmaceutical compounds |
| DE102009033396A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
| DE102009035211A1 (de) | 2009-07-29 | 2011-02-17 | Ratiopharm Gmbh | Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO2011030351A2 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-17 | Rubicon Research Private Limited | Taste - masked pharmaceutical compositions |
| US20110136815A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| EP2517705B1 (en) | 2009-12-21 | 2016-10-19 | Acef S/A | Cubebin as vasodilating agent in the therapy of erectile dysfunction |
| WO2012095151A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-19 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof |
| WO2012107541A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
| WO2012107090A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant |
| WO2012107092A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
| EP2535049A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. | Tadalafil for the treatment of dementia |
| WO2014027979A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Tablet formulations comprising tadalafil and dapoxetine |
| US20150320677A1 (en) | 2012-08-17 | 2015-11-12 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor |
| WO2014027975A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Novel orally administered pharmaceutical formulations |
| WO2014027982A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Novel effervescent sachet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor |
| WO2014125343A1 (en) * | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Tadalafil tablet composition with reduced dose strength |
| BR112015025859A2 (pt) | 2013-04-11 | 2017-07-25 | Ctc Bio Inc | forma de dosagem de filme contendo base livre de tadalafila contendo polímero à base de polietilenoglicol e/ou polímero à base de vinilpirrolidona como estabilizador de dispersão |
| US20160129017A1 (en) | 2013-07-01 | 2016-05-12 | The Research Foundation for the State University New York | Ship inhibition to combat obesity |
| GB201402431D0 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-26 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| AR099416A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-07-20 | Lilly Co Eli | Terapia combinada para la hipertensión resistente |
| WO2015195812A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | The Research Foundation For The State University Of New York | Ship inhibition to induce activation of natural killer cells |
| EP2962684A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-06 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating formulations of tadalafil |
| WO2016001143A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating formulations of tadalafil |
| KR101648051B1 (ko) | 2014-09-01 | 2016-08-12 | 주식회사 인트로팜텍 | 타다라필을 포함하는 휴대용 구강붕해정, 및 이의 제조방법 |
| KR101538985B1 (ko) | 2014-09-02 | 2015-07-24 | 주식회사 서울제약 | 타다라필 구강붕해필름 및 이의 제조방법 |
| CN104758941A (zh) * | 2015-04-27 | 2015-07-08 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种利用羟丙基纤维素为粘合剂实现快速溶出的口服片剂 |
| GB201514760D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds and method of use |
| GB201514758D0 (en) * | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Formulation |
| WO2017104862A1 (ko) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | 동국제약 주식회사 | 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법 |
| KR101716878B1 (ko) * | 2016-05-12 | 2017-03-15 | 주식회사 유유제약 | 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법 |
| EP3554507A1 (en) | 2016-12-14 | 2019-10-23 | Respira Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders |
| IT201700015145A1 (it) * | 2017-02-10 | 2018-08-10 | Altergon Sa | Capsule di gelatina molle ad elevata stabilità |
| CN106821991A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-06-13 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种微粒径他达拉非的制备方法 |
| JP2019065006A (ja) | 2017-09-29 | 2019-04-25 | ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 生産性及び均一性が改善されたタダラフィルを含む固形製剤、及びその製造方法 |
| JP2021509114A (ja) | 2017-12-26 | 2021-03-18 | エフティーエフ ファーマ プライベート リミテッド | Ｐｄｅ ｖ阻害剤のための液体経口処方物 |
| EP3510997B1 (en) | 2018-01-10 | 2020-08-05 | Gap S.A. | Soft gelatin capsules comprising a suspension of tadalafil |
| US20210137919A1 (en) * | 2018-02-07 | 2021-05-13 | Smawa Gmbh | Pharmaceutical formulations, method for producing a pharmaceutical formulation, and medicament comprising same |
| GB201909468D0 (en) | 2019-07-01 | 2019-08-14 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds for treating cancer |
| CN110638770B (zh) * | 2019-10-25 | 2022-04-05 | 株洲千金药业股份有限公司 | 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂 |
| EP4531815A1 (en) | 2022-05-27 | 2025-04-09 | Rontis Hellas S.A. | Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8328929D0 (en) * | 1983-10-29 | 1983-11-30 | Sterwin Ag | Steroid compounds |
| US4721709A (en) * | 1984-07-26 | 1988-01-26 | Pyare Seth | Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions |
| JPH0347124A (ja) * | 1989-04-20 | 1991-02-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 経口吸収用製剤 |
| JPH0818985B2 (ja) * | 1989-05-30 | 1996-02-28 | 吉富製薬株式会社 | 溶出性の改良された製剤組成物 |
| US5294615A (en) * | 1993-04-29 | 1994-03-15 | Abbott Laboratories | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition |
| FR2710153B1 (fr) * | 1993-09-17 | 1995-12-01 | Alpha Mos Sa | Procédés et appareils de détection des substances odorantes et applications. |
| DK1033128T4 (da) * | 1993-09-28 | 2012-03-19 | Scherer Gmbh R P | Blød gelatinekapselfremstilling |
| GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9401090D0 (en) * | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9511220D0 (en) * | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
| GB9514464D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| JP2001504502A (ja) * | 1996-11-28 | 2001-04-03 | ノボ ノルディスク アクティー ゼルスカブ | 薬学的製剤 |
| JP4292588B2 (ja) * | 1997-01-31 | 2009-07-08 | 日産化学工業株式会社 | ピリダジノン化合物類の経口製剤 |
| HUP0003078A3 (en) * | 1997-07-11 | 2002-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders |
| BR9813699A (pt) * | 1997-12-16 | 2000-10-10 | Pfizer Prod Inc | Combinação eficaz para o tratamento da impotência |
| JP2000178204A (ja) * | 1998-10-05 | 2000-06-27 | Eisai Co Ltd | ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤 |
| JP2000191518A (ja) * | 1998-10-19 | 2000-07-11 | Eisai Co Ltd | 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤 |
| AU3724400A (en) | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| EP1173167A4 (en) * | 1999-04-30 | 2004-07-14 | Lilly Icos Llc | TREATMENT OF FEMALE SEXUAL STIMULATION DISORDERS |
| US6943166B1 (en) * | 1999-04-30 | 2005-09-13 | Lilly Icos Llc. | Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction |
| SV2002000055A (es) * | 1999-04-30 | 2002-07-03 | Lilly Icos Llc | Articulos de manufactura ref. n0. 29342/36212 sv |
| ATE399554T1 (de) * | 1999-08-03 | 2008-07-15 | Lilly Icos Llc | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend tadalafil |
| UA71629C2 (en) * | 1999-08-03 | 2004-12-15 | Lilli Icos Llc | Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction |
-
2000
- 2000-04-26 AT AT00926371T patent/ATE399554T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 HK HK02104539.8A patent/HK1044277B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 AU AU44909/00A patent/AU776722B2/en not_active Expired
- 2000-04-26 ES ES00926368T patent/ES2435816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 PT PT926368T patent/PT1200090E/pt unknown
- 2000-04-26 DK DK00926368.2T patent/DK1200090T3/da active
- 2000-04-26 CN CNB008110360A patent/CN1213754C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 DZ DZ003179A patent/DZ3179A1/xx active
- 2000-04-26 HR HRP20020090AA patent/HRP20020090B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 PL PL353304A patent/PL199137B1/pl unknown
- 2000-04-26 AU AU44912/00A patent/AU4491200A/en not_active Abandoned
- 2000-04-26 SK SK173-2002A patent/SK287869B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 HU HU0202513A patent/HU230660B1/hu unknown
- 2000-04-26 SI SI200031076T patent/SI1200090T1/sl unknown
- 2000-04-26 WO PCT/US2000/011130 patent/WO2001008686A1/en not_active Ceased
- 2000-04-26 DE DE60039357T patent/DE60039357D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 EA EA200200118A patent/EA004872B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 UA UA2002010772A patent/UA72922C2/uk unknown
- 2000-04-26 BR BR0012863-5A patent/BR0012863A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-26 US US10/031,464 patent/US7182958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 CA CA002379948A patent/CA2379948C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 US US10/031,531 patent/US6841167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 EP EP00926371A patent/EP1200091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 EP EP00926368.2A patent/EP1200090B1/en not_active Revoked
- 2000-04-26 CZ CZ2002-386A patent/CZ304624B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 EP EP10012886A patent/EP2338491A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-26 KR KR1020027001406A patent/KR100738861B1/ko not_active Ceased
- 2000-04-26 KR KR1020067015696A patent/KR20060093355A/ko not_active Ceased
- 2000-04-26 ES ES00926371T patent/ES2310166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 MX MXPA02001196A patent/MXPA02001196A/es active IP Right Grant
- 2000-04-26 NZ NZ516616A patent/NZ516616A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 JP JP2001513416A patent/JP2003505509A/ja active Pending
- 2000-04-26 WO PCT/US2000/011136 patent/WO2001008687A1/en not_active Ceased
- 2000-04-26 IL IL14764100A patent/IL147641A0/xx unknown
-
2002
- 2002-01-15 IL IL147641A patent/IL147641A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 ZA ZA200200823A patent/ZA200200823B/en unknown
- 2002-02-01 NO NO20020532A patent/NO321649B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-06 JP JP2010106264A patent/JP2010163464A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7182958B1 (en) | β-carboline pharmaceutical compositions | |
| HK1044277A (en) | Pharmaceutical formulation comprising a beta-carboline and its use for treating sexual dysfunction | |
| KR20210147082A (ko) | 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물 | |
| JPH0251402B2 (cs) | ||
| KR102598782B1 (ko) | 알펠리십을 포함하는 제약 조성물 | |
| PL199469B1 (pl) | Pochodna ß-karboliny, sposób wytwarzania pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca | |
| JP2009527554A (ja) | コハク酸メトプロロールｅ．ｒ．の錠剤およびその調製方法 | |
| KR20090086128A (ko) | 메만틴 약학 조성물 | |
| WO2011088152A1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage forms of elinogrel and methods of use thereof | |
| RU2773029C2 (ru) | Галеновые композиции органических соединений | |
| HK40084155A (en) | Pharmaceutical compositions comprising alpelisib | |
| WO2026032974A1 (en) | Formulation of linaprazan glurate | |
| CN121793954A (zh) | 普达芬辛的缓释制剂 | |
| HK40062213B (en) | Orally disintegrating pharmaceutical compositions of apixaban | |
| HK40062213A (en) | Orally disintegrating pharmaceutical compositions of apixaban | |
| HK40038956B (en) | Injectable composition | |
| HK1184690A (en) | Bioavailable solid dosage forms of metaxalone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200426 |